ES2317244T3 - Derivados de pirrolopiridina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** en dónde X1 es NR 12 y X2 y X3 conjuntamente forman un grupo -CR 13 =CR 11 - o X3 es NR 12 y X2 y X1 conjuntamente forman un grupo -CR 13 =CR 11 -; R 1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-6 sustituido con halo; R 2 es hidrógeno o (CH2)mR 3 donde m es 0 ó 1; o R 1 y R 2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático opcionalmente sustituido; R 3 es un grupo heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático, un grupo cicloalquilo C3-8, alquilo C1-10 lineal o ramificado, un alquenilo C 2-10, un cicloalquenilo C 3-8, un alquinilo C 2-10, un cicloalquinilo C 3-8 o un grupo fenilo, pudiendo estar cualquiera de ellos sin sustituir o sustituido, o R 5 ; R 4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6 sustituido con halo, COCH3 y SO2Me; R 5 es ** ver imagen** donde p es 0, 1 ó 2, y X es CH2, O, S, o SO2; R 6 es fenilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo C 3-6 sin sustituir o sustituido o un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático sin sustituir o sustituido; o R 4 y R 6 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático opcionalmente sustituido; R 7 es OH, alcoxi C1-6, NR 8a R 8b , NHCOR 9 , NHSO2R 9 o SOqR 9 ; R 8a es H o alquilo C1-6; R 8b es H o alquilo C 1-6; R 9 es alquilo C1-6; R 10 es hidrógeno, alquilo (C 1-6) sustituido o sin sustituir o cloro; R 11 es hidrógeno o alquilo C1-6; R 12 es hidrógeno o alquilo C 1-6; R 13 es hidrógeno o alquilo C1-6; q es 0, 1 ó 2; o una sal, éster, sal de dicho éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto no es (tetrahidropiran-4-il)amida del ácido 3-metil-7-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico o (tetrahidropiran- 4-ilmetil)amida del ácido 3-metil-7-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico.
Description
Derivados de pirrolopiridina.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de pirrolopiridina, a composiciones farmacéuticas que
contienen estos compuestos y a su uso en el tratamiento de
enfermedades, particularmente dolor, que se producen directa o
indirectamente por un aumento o reducción de la actividad del
receptor de cannabinoides.
Los cannabinoides son una clase específica de
compuestos psicoactivos presentes en el cannabis indio (Cannabis
sativa) que incluye aproximadamente 60 moléculas diferentes,
siendo las más representativas cannabinol, cannabidiol y varios
isómeros de tetrahidrocannabinol. El conocimiento de la actividad
terapéutica del cannabis data de las antiguas dinastías de China,
donde, hace 5000 años, el cannabis se usaba para el tratamiento del
asma, la migraña y algunos trastornos ginecológicos. Posteriormente,
estos usos llegaron a estar de tal manera establecidos que, en
torno a 1850, se incluyeron los extractos de cannabis en la
Farmacopea de Estados Unidos y allí permanecieron hasta 1947.
Se sabe que los cannabinoides producen
diferentes efectos sobre diversos sistemas y/u órganos, siendo los
más importantes sobre el sistema nervioso central y sobre el sistema
cardiovascular. Estos efectos incluyen alteraciones en la memoria y
en la cognición, euforia y sedación. Los cannabinoides también
aumentan el ritmo cardiaco y varían la presión arterial sistémica.
También se han observado efectos periféricos relacionados con
constricción bronquial, inmunomodulación e inflamación. La capacidad
de los cannabinoides de reducir la presión intraocular y afectar a
los sistemas respiratorio y endocrino también está bien documentada.
Véase, por ejemplo, L.E. Hollister, "Health Aspects of
Cannabis", Pharmacological Reviews, vol. 38, páginas
1-20, (1986). Más recientemente, se ha encontrado
que los cannabinoides suprimen las respuestas inmunitarias celulares
y humorales y presentan propiedades antiinflamatorias. Wirth et
al., "Antiinflammatory Properties of Cannabichrome",
Life Science, Vol. 26, pág.1991-1995,
(1980).
A pesar de los efectos beneficiosos antes
indicados, el uso terapéutico del cannabis es polémico, tanto debido
a sus efectos psicoactivos relevantes (que producen dependencia y
adicción), como debido a múltiples efectos secundarios que aún no
se han esclarecido completamente. Aunque el trabajo en este campo se
ha continuado desde los años 40, las pruebas que indican que los
efectos periféricos de los cannabinoides están mediados
directamente y no son secundarios a un efecto sobre el SNC, han
estado limitadas por la falta de caracterización del receptor, la
falta de información en relación con un ligando endógeno de
cannabinoides y, hasta hace poco, la falta de compuestos selectivos
para subtipos del receptor.
Se descubrió que el primer receptor de
cannabinoides estaba localizado principalmente en el cerebro, en
líneas de células neurales y, sólo en una menor medida, a nivel
periférico. En vista de su localización, se le denominó el receptor
central ("CB1"). Véase Matsuda et al., "Structure of a
Cannabinoid Receptor and Functional Expression of the Cloned
cDNA", Nature, Vol. 346, pág. 561-564 (1990). El
segundo receptor de cannabinoides ("CB2") se identificó en el
bazo, y se supuso que modulaba los efectos no psicoactivos de los
cannabinoides. Véase Munro et al., "Molecular
Characterization of a Peripheral Receptor for Cannabinoids",
Nature, Vol. 365, páginas 61-65 (1993).
Recientemente se han preparado algunos
compuestos que pueden actuar como agonistas sobre los dos receptores
de cannabinoides. Por ejemplo, se conoce el uso de derivados de
dihidroxipirrol-(1,2,3-d,e)-1,4-benzoxazina
en el tratamiento de glaucoma y el uso de derivados de
1,5-difenilpirazol como inmunomoduladores o agentes
psicotrópicos en el tratamiento de diversas neuropatologías,
migraña, epilepsia, glaucoma, etc. Véanse la patente de Estados
Unidos nº 5.112.820 y el documento EP 576357, respectivamente. Sin
embargo, como estos compuestos son activos tanto sobre el receptor
CB1 como sobre el receptor CB2, pueden producir efectos psicoactivos
graves.
Las indicaciones anteriores y la localización
preferente del receptor CB2 en el sistema inmunitario confirman un
papel específico de CB2 en la modulación de la respuesta inmunitaria
y antiinflamatoria frente a estímulos de diferentes fuentes.
El tamaño total de la población de pacientes que
padece dolor es amplio (casi 300 millones), dominado por los que
padecen dolor de espalda, dolor osteoartítrico y dolor
postoperatorio. Se produce dolor neuropático (asociado a lesiones
neuronales tales como las inducidas por la diabetes, VIH, infección
por herpes o apoplejías) con una prevalencia menor pero aún
sustancial, así como el dolor de cáncer.
Los mecanismos patogénicos que producen síntomas
de dolor pueden agruparse en dos categorías principales:
- -
- aquellos que son componentes de respuestas tisulares inflamatorias (dolor inflamatorio);
- -
- aquellos que resultan de una lesión neuronal de alguna forma (dolor neuropático).
El dolor inflamatorio crónico consiste
predominantemente en osteoartritis, dolor lumbar crónico y artritis
reumatoide. El dolor resulta de una lesión y/o inflamación aguda y
continua. Puede ser tanto dolor espontáneo como provocado.
Existe una hipersensibilidad patológica
subyacente como resultado de una hiperexcitabilidad fisiológica y
de la liberación de mediadores inflamatorios que potencian
adicionalmente esta hiperexcitabilidad. Los receptores CB2 se
expresan en células inflamatorias (células T, células B, macrófagos,
mastocitos) y median la inmunosupresión por medio de la inhibición
de la interacción celular/liberación de mediadores inflamatorios.
Los receptores CB2 también pueden expresarse en terminales de
nervios sensoriales y por lo tanto inhibir directamente la
hiperalgesia.
Más recientemente, los datos sugieren un papel
para la activación del receptor CB2 en el SNC. Hasta hace poco, se
pensó que el receptor CB2 se restringía a la periferia, sin embargo
los datos que están apareciendo sugieren una inducción mediada por
el dolor inflamatorio de la expresión del receptor CB2 en médula
espinal de rata que coincide con la aparición de microglía activada
(Zhang et. al., 2003). Además, se ha demostrado que los
agonistas del receptor CB2 reducen las respuestas evocadas
mecánicamente y la hiperexcitación de neuronas de amplio intervalo
dinámico en el cuerno dorsal de la médula espinal en modelos
animales de dolor inflamatorio (Zhang et. al., 2003, Eur J.
Neurosci. 17: 2750-2754, Nackley et. al.,
2004, J. Neurophys. 92: 3562-3574, Elmes et.
al., 2004, Eur. J. Neurosci. 20:
2311-2320).
2311-2320).
Ahora se está examinando el papel de CB2 en la
inmunomodulación, la inflamación, la osteoporosis, en enfermedades
cardiovasculares, renales y otras patologías.
Basándose en lo anterior, existe la necesidad de
compuestos que tengan actividad contra el receptor CB2. De esta
manera, se cree que los moduladores de CB2 ofrecen una estrategia
única dirigida hacia la farmacoterapia de trastornos inmunes,
inflamación, osteoporosis, isquemia renal y otros estados
patofisiológicos.
La presente invención proporciona nuevos
derivados de pirrolopiridina de fórmula (I) y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones
farmacéuticas que contienen estos compuestos o derivados y su uso
como moduladores del receptor CB2, que son útiles en el tratamiento
de una diversidad de trastornos.
La presente invención comprende adicionalmente
un método para tratar enfermedades mediadas por receptores CB2 en
un animal, incluyendo seres humanos, que comprende administrar a un
animal que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
En vista del hecho de que los cannabinoides
actúan sobre los receptores capaces de modular diferentes efectos
funcionales, y en vista de la baja homología entre CB2 y CB1, es
deseable una clase de fármacos selectivos para el subtipo de
receptor específico. Los cannabinoides naturales o sintéticos
disponibles actualmente no satisfacen esta función porque son
activos sobre los dos receptores.
En una realización de la presente invención se
incluyen compuestos que son capaces de modular selectivamente los
receptores para los cannabinoides y, por lo tanto, las patologías
asociadas con tales receptores.
La invención proporciona compuestos de fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
X_{1} es NR^{12} y X_{2} y X_{3}
conjuntamente forman un grupo -CR^{13}=CR^{11}- o X_{3} es
NR^{12} y X_{2} y X_{1} conjuntamente forman un grupo
-CR^{13}=CR^{11}-;
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} o
alquilo C_{1-6} sustituido con halo;
R^{2} es hidrógeno o
(CH_{2})_{m}R^{3} donde m es 0 ó 1;
o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de N al
que están unidos forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros
no aromático opcionalmente sustituido;
R^{3} es un grupo heterociclilo de 4 a 8
miembros no aromático, un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, alquilo C_{1-10}
lineal o ramificado, un alquenilo C_{2-10}, un
cicloalquenilo C_{3-8}, un alquinilo
C_{2-10}, un cicloalquinilo
C_{3-8} o un grupo fenilo, pudiendo estar
cualquiera de ellos sin sustituir o sustituido, o R^{5};
R^{4} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{1-6} sustituido con halo, COCH_{3},
y SO_{2}Me;
en
donde
p es 0, 1 ó 2, y X es CH_{2,} O, S, o
SO_{2};
R^{6} es fenilo sin sustituir o sustituido,
cicloalquilo C_{3-6} sin sustituir o sustituido o
un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático sin
sustituir o sustituido;
o R^{4} y R^{6} junto con el átomo de N al
que están unidos forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros
no aromático opcionalmente sustituido;
R^{7} es OH, alcoxi C_{1-6},
NR^{8a}R^{8b}, NHCOR^{9}, NHSO_{2}R^{9} o
SO_{q}R^{9};
R^{8a} es H o alquilo
C_{1-6};
R^{8b} es H o alquilo
C_{1-6};
R^{9} es alquilo
C_{1-6};
R^{10} es hidrógeno, alquilo
(C_{1-6}) sustituido o sin sustituir o cloro;
R^{11} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{12} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{13} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
q es 0, 1 ó 2;
y derivados farmacéuticamente aceptables de los
mismos, donde el compuesto no es
(tetrahidropiran-4-il)amida
del ácido
3-metil-7-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico
o
(tetrahidropiran-4-ilmetil)amida
del ácido
3-metil-7-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico.
Los compuestos
(tetrahidropiran-4-il)amida
del ácido
3-metil-7-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico
o
(tetrahidropiran-4-ilmetil)amida
del ácido
3-metil-7-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico,
(Ejemplos 22 y 23) no parecen tener actividad CB2 en el ensayo
usado.
En una realización, los compuestos de fórmula
(I) son compuestos de fórmula (Ia) o (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{6}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido para
los compuestos de fórmula
(I).
En una realización, R^{1} es hidrógeno.
En una realización R^{13} es hidrógeno.
En una realización R^{2} es
(CH_{2})_{m}R^{3} en donde m es 0 ó 1.
Cuando R^{3} o R^{6} se seleccionan
independientemente entre un grupo heterociclilo no aromático, el
anillo puede contener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos. En una realización,
los heteroátomos se seleccionan entre oxígeno, nitrógeno o azufre.
Son ejemplos de grupos de 4 miembros 2- o
3-azetidinilo, oxetanilo, tioxetanilo, S-óxido de
tioxetanilo y S,S-dióxido de tioxetanilo. Los
ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros en este caso
incluyen dioxolanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotiofenilo y
tetrahidrotiofenil-s,s-dióxido. Un
ejemplo adicional es tetrahidrotiofenil-s-óxido. Son
ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros morfolinilo,
piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrotiopiranil-s,s-dióxido,
tiomorfolinilo,
tiomorfolinil-s,s-dióxido,
tetrahidropiridinilo, dioxanilo, y
tetrahidrotiopiran-1,1-dióxido. Un
ejemplo adicional es tetrahidrotiopiran-1-óxido.
Son ejemplos de anillos heterociclilo de 7 miembros azapina u
oxapina. Son ejemplos de grupos de 8 miembros azacicloctanilo,
azaoxacicloctanilo o azatiacicloctanilo, oxacicloctanilo, o
tiacicloctanilo. Son ejemplos adicionales de grupos de 8 miembros
azatiacicloctanil-s-óxido,
azatiacicloctanil-s,s-dióxido,
tiacicloctanil-s,s-dióxido, y
tiacicloctanil-s-óxido.
En una realización R^{3} es un grupo
heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático, un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, un alquilo C_{1-10}
lineal o ramificado, un alquenilo C_{2-10}, un
cicloalquenilo C_{3-8}, un alquinilo
C_{2-10}, o un cicloalquinilo
C_{3-8}, cualquiera de los cuales puede estar sin
sustituir o sustituido o R^{5}.
En una realización R^{3} es un grupo
heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático sin sustituir o
sustituido, un grupo cicloalquilo C_{3-8} sin
sustituir o sustituido o un alquilo C_{1-6} sin
sustituir o sustituido.
En una realización R^{3} es un grupo
heterociclilo no aromático de 4 a 8 miembros sin sustituir o
sustituido, o un grupo cicloalquilo C_{3-8} sin
sustituir o sustituido.
En una realización, cuando R^{3} es un grupo
heterociclilo de 4 a 8 miembros, no aromático, sin sustituir o
sustituido, dicho grupo se selecciona entre tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, piperidinilo o morfolinilo.
En una realización R^{3} se selecciona entre
tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, un grupo cicloalquilo
C_{3-6}, un alquilo C_{1-6}
lineal o ramificado, o un grupo fenilo, donde cualquiera de ellos
puede estar sin sustituir o sustituido;
En una realización R^{3} es
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, o cicloalquilo
C_{3-6}, por ejemplo, ciclobutilo o
ciclopropilo.
En una realización R^{3} es
tetrahidrofuranilo, o cicloalquilo C_{3-6}, por
ejemplo ciclobutilo o ciclopropilo.
En una realización, R^{4} es alquilo
C_{1-6} o hidrógeno, por ejemplo metilo o
hidrógeno.
En una realización, R^{4} es hidrógeno.
Cuando R^{1} y R^{2} tomados junto con el
átomo de N al que están unidos forman un anillo heterociclilo no
aromático opcionalmente sustituido, o cuando R^{4} y R^{6}
tomados junto al átomo de N al que están unidos forman un anillo
heterociclilo aromático opcionalmente sustituido, el anillo puede
contener opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos adicionales. El
anillo puede estar saturado o insaturado. En una realización, los
heteroátomos adicionales se seleccionan entre oxígeno, nitrógeno o
azufre. Un ejemplo de un anillo heterociclilo de 4 miembros es
azetidinilo. Son ejemplos de anillos heterociclilo de 5 miembros
pirrolidinilo y pirazolidinilo. Son ejemplos de anillos
heterociclilo de 6 miembros morfolinilo, piperazinilo o
piperidinilo. Son ejemplos adicionales tetrahidropiridinilo,
tiomorfolina-s,s-dióxido. Son
ejemplos adicionales tiomorfolinilo y
tiomorfolinil-s-óxido. Son ejemplos de anillos
heterociclilo de 7 miembros azapina u oxapina. Son ejemplos de
anillos heterociclilo de 8 miembros azaciclooctanilo,
azaoxaciclooctanilo o azatiaciclooctanilo.
En una realización, R^{1} y R^{2} junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, azapina, o
tiomorfolinil-s,s-dióxido.
En una realización, R^{1} y R^{2} junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo o azapina.
En una realización, R^{1} y R^{2} junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
morfolinilo, pirrolidinilo o piperidinilo.
En una realización R^{6} es fenilo,
cicloalquilo C_{3-6} o tetrahidropiranilo,
cualquiera de los cuales puede estar sin sustituir o
sustituido.
En una realización R^{6} es fenilo
sustituido, ciclohexilo o tetrahidropiranilo.
En una realización R^{6} es un fenilo
sustituido.
En una realización, R^{4} y R^{6} junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
morfolinilo, pirrolidinilo o piperidinilo.
En una realización R^{7} es OH.
En una realización R^{10} es hidrógeno.
En una realización R^{11} es metilo o
hidrógeno.
En una realización R^{12} es metilo o
hidrógeno.
En una realización R^{13} es metilo o
hidrógeno.
En una realización X es CH_{2}.
Cuando R^{6} está sustituido, puede estar
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, pudiendo seleccionarse el
sustituyente o sustituyentes entre: alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido con halo, por ejemplo, trifluorometilo, alcoxi
C_{1-6}, un grupo hidroxi, un grupo ciano, halo,
un grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, -CONH_{2},
-NHCOCH_{3}, -COOH, alcoxi C_{1-6} sustituido
con halo, por ejemplo, trifluorometoxi y SO_{2}NR^{8a}R^{8b},
en donde R^{8a} y R^{8b} son como se han definido
anteriormente.
En una realización R^{6} está sustituido con
1 ó 2 sustituyentes.
En una realización R^{6} está sustituido con
halo, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi.
Cuando R^{1} y R^{2} o R^{4} y R^{6}
junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo
heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático que está sustituido, o
cuando R^{3} está sustituido, el sustituyente o sustituyentes
puede seleccionarse entre: alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, un grupo hidroxi, alquilo
C_{1-6} sustituido con halo, por ejemplo
trifluorometilo, alcoxi C_{1-6} sustituido con
halo, por ejemplo, trifluorometoxi, un grupo ciano, halo o un grupo
sulfonilo, metilsulfonilo, NR^{8a} R^{8b}, CONH_{2},
NHCOCH_{3}, (=O), COOH, CONHCH_{3},
CON(CH_{3})_{2} y NHSO_{2}CH_{3,} en donde
R^{8a} y R^{8b} son como se han definido anteriormente.
Cuando R^{1} y R^{2} o R^{4} y R^{6}
junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo
heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático que está sustituido, o
cuando R^{3} está sustituido, puede haber 1, 2 ó 3
sustituyentes.
Cuando R^{10} está sustituido, los
sustituyentes pueden seleccionarse entre halógenos.
En una realización, la invención se refiere a
compuestos de fórmula (Ic) o (Id);
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en
donde
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es (CH_{2})_{m}R^{3} en la
que m es 0 ó 1;
o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de N al
que están unidos forman un anillo morfolinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo,
tiomorfolina-s,s-dióxido,
azetidinilo o azapina, pudiendo estar cualquiera de ellos sin
sustituir o sustituido;
R^{3} se selecciona entre tetrahidropiranilo,
tetrahidrofuranilo, un grupo cicloalquilo C_{3-6},
un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado y
fenilo,_{ }pudiendo_{ }estar cualquiera de ellos sin sustituir
o sustituido;
R^{4} es hidrógeno o metilo,
R^{6} es fenilo, cicloalquilo
C_{3-6} o tetrahidropiranilo, pudiendo estar
cualquiera de ellos sin sustituir o sustituido;
R^{11} es hidrógeno o metilo;
R^{12} es hidrógeno o metilo;
y derivados farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
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En una realización, el compuesto se selecciona
entre:
1-[7-(3-Clorofenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-morfolin-4-ilmetanona;
1-[4-(3-Clorofenilamino)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1-piperidin-1-ilmetanona;
1-[4-(3-Clorofenilamino)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1-morfolin-4-ilmetanona;
1-[4-(3-Clorofenilamino)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1-pirrolidin-1-ilmetanona;
Hidrocloruro de
N-(3-bromofenil)-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-4-amina;
N-(3,4-Diclorofenil)-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina;
1-Metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-N-{3-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina;
N-(3-Fluorofenil)-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridinamina;
N-4-(Bromo-3-clorofenil)-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina;
N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-metil-7-(1-piperidinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina;
1-Metil-7-(1-piperidinilcarbonil)-N-{3-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina;
N-(3-Clorofenil)-1-etil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina;
N-(3,5-Difluorofenil)-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina
y derivados farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
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En ciertas realizaciones, los compuestos de
fórmula (I) muestran selectividad por CB2 con respecto a CB1.
En una realización, los compuestos de fórmula
(I) tienen un valor de CE50 en el receptor CB2 de cannabinoides
humano clonado de al menos 50 veces los valores de CE50 en el
receptor CB1 de cannabinoides humano clonado y/o tienen una
eficacia menor que 10% en el receptor CB1.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser más
potentes y/o más solubles y/o más biodisponibles y/o producir un
aumento más lineal en la exposición cuando se administran por vía
oral a un mamífero que ciertos compuestos publicados anteriormente
que son agonistas de CB2.
La invención se describe usando las siguientes
definiciones a menos que se indique otra cosa.
La expresión "derivado farmacéuticamente
aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de dicho éster o
solvato farmacéuticamente aceptable de los compuestos de fórmula
(I). En una realización, el derivado farmacéuticamente aceptable es
una sal o solvato de un compuesto de fórmula (I).
El experto en la técnica apreciará que se pueden
modificar los compuestos de fórmula (I) para proporcionar derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos en cualquiera de los
grupos funcionales de los compuestos, y que se pueden derivatizar
los compuestos de fórmula (I) en más de una posición.
Se apreciará que, para uso farmacéutico, las
sales antes mencionadas serán sales fisiológicamente aceptables,
pero pueden encontrar utilidad otras sales, por ejemplo en la
preparación de compuestos de fórmula (I) y sus sales
fisiológicamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables
incluyen las descritas por Berge, Bighley and Monkhouse, J.
Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. La expresión
"sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales preparadas
a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyendo
bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases
inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre,
férricas, ferrosas, de litio, magnesio, sales mangánicas,
manganosas, de potasio, sodio, cinc y similares. Las sales
derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables
incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias,
aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural,
aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como
arginina, betaína, cafeína, colina,
N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina,
glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina,
metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de
poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina,
trimetilamina, trishidroxilmetilaminometano, tripropilamina,
trometamina y similares. Cuando el compuesto de la presente
invención es básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no
tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos
y orgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético,
bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico,
etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico,
clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico,
metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico,
succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico
y similares.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables incluyen las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio
y sodio, y aquellas formadas a partir de ácidos maleico, fumárico,
benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, clorhídrico, sulfúrico,
bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, propiónico,
tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico,
palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico,
glutámico, bencenosulfónico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y
nítrico.
Los términos "halógeno o halo" se usan para
representar flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" como un grupo o como
parte de un grupo significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada o combinaciones del mismo, por ejemplo un grupo metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, s-butilo,
t-butilo, i-butilo, pentilo, hexilo,
1,1-dimetiletilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo o
combinaciones de los mismos.
El término "alcoxi" como un grupo o como
parte de un grupo significa un grupo alquilo de cadena lineal,
ramificada o cíclica que tiene un átomo de oxígeno unido a la
cadena, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, s-butoxi,
t-butoxi, i-butoxi, pentoxi,
hexiloxi, ciclopentoxi o ciclohexiloxi.
El término "cicloalquilo" significa un
anillo saturado cerrado, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
El término "alquenilo", como un grupo o
parte de un grupo significa una cadena carbonada de cadena lineal o
ramificada o combinaciones de la misma que contiene uno o más dobles
enlaces, por ejemplo butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo u
octenilo.
El término "cicloalquenilo" significa un
anillo de carbono no aromático cerrado que contiene 1 o más dobles
enlaces, por ejemplo ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o
cicloheptenilo, o ciclooctenilo.
El término "alquinilo", como un grupo o
parte de un grupo significa una cadena carbonada de cadena lineal o
ramificada o combinaciones que contiene 1 o más triples enlaces de
carbono, por ejemplo etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo,
hexinilo o combinaciones de los mismos.
El término "cicloalquinilo" significa un
anillo de carbono no aromático cerrado que contiene uno o más
triples enlaces de carbono, por ejemplo ciclopropinilo,
ciclobutinilo, ciclopentinilo, ciclohexinilo o combinaciones de los
mismos.
El término "arilo" significa un anillo
aromático de 5 ó 6 miembros, por ejemplo fenilo, o un sistema de
anillo bicíclico de 7 a 12 miembros en el que al menos uno de los
anillos es aromático, por ejemplo naftilo.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Los compuestos de fórmula (I) donde X_{1} es
NR^{12} pueden prepararse como se indica en el Esquema 1:
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Esquema
1
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donde LG^{1} es un grupo
saliente, por ejemplo halo, por ejemplo cloro, LG^{2} es un grupo
saliente, por ejemplo halo, por ejemplo cloro, bromo o yodo,
PG^{1} es un grupo protector tal como
t-butildimetilsilanilo o éster
t-butílico, o R^{12}, PG^{2} es un grupo
protector tal como etilo, y R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{6},
R^{10}, R^{11} R^{12} y R^{13} son como se han definido para
los compuestos de fórmula
(I).
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) donde X_{3} es
NR^{12} pueden prepararse como se indica en el Esquema 2:
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Esquema
2
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donde LG es un grupo saliente, por
ejemplo halo, LG^{2} es un grupo saliente, por ejemplo halo o
OSO_{2}W donde W puede ser trifluorometilo, metilo o fenilo, PG
es un hidrógeno o etilo y R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{6},
R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido
para los compuestos de fórmula
(I).
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) en la que X_{3}
es NR^{12} pueden prepararse como se indica en el Esquema 3:
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Esquema
3
donde LG es un grupo saliente, por
ejemplo halo, PG es un hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, por ejemplo metilo, y R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{6}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como
se han definido para los compuestos de fórmula (I). En el esquema
anterior, cuando R^{12} es metilo, se podría usar metilamina y
2-cloropropionaldehído en lugar de
R^{12}-NH_{2}.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I)
en la que X^{3} es NR^{12} pueden prepararse como se indica en
el Esquema 4:
Esquema
4
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donde PG es alquilo
C_{1-6}, por ejemplo metilo o etilo, PG^{1} es
parametoxi bencilo, y R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{6},
R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido
para los compuestos de fórmula
(I).
Se entenderá que la presente invención incluye
todos los isómeros de los compuestos de fórmula (I) y sus derivados
farmacéuticamente aceptables, incluyendo todas las formas
geométricas, tautoméricas y ópticas, y mezclas de las mismas (por
ejemplo mezclas racémicas). Cuando hay más centros quirales en los
compuestos de la fórmula (I), la presente invención incluye dentro
de su alcance todos los posibles diastereoisómeros, incluidas sus
mezclas. Las diferentes formas isoméricas se pueden separar o
resolver entre sí mediante métodos convencionales, o cualquier
isómero dado se puede obtener mediante métodos sintéticos
convencionales o mediante síntesis estereoespecífica o
asimétrica.
La presente invención también incluye compuestos
marcados isotópicamente, que son idénticos a los que se han
indicado en la fórmula (I) y siguientes, pero en los que uno o más
átomos se reemplazan con un átomo que tiene una masa atómica o
número másico diferente de la masa atómica o número másico que se
encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos
que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen
isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor,
yodo y cloro, tales como ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F,
^{123}I y ^{125}I.
Dentro del alcance de la presente invención se
encuentran compuestos de la presente invención y sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los
isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros
átomos. Los compuestos marcados con isótopos de la presente
invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos
radioactivos tales como ^{3}H o ^{14}C, son útiles en ensayos de
distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren
particularmente los isótopos tritio, es decir ^{3}H, y
carbono-14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de
preparación y detectabilidad. Los isótopos ^{11}C y ^{8}F son
particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones),
y los isótopos ^{125}I son particularmente útiles en SPECT
(tomografía computarizada de emisión de un solo fotón), todos útiles
en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con
isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede
proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor
estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor semivida in
vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto,
pueden preferirse en algunas circunstancias. En general, los
compuestos marcados con isótopos de fórmula (I) y siguientes de esta
invención pueden prepararse realizando los procedimientos descritos
en los Esquemas y/o en los Ejemplos presentados más adelante,
sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo
marcado con isótopos fácilmente adquirible.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
en forma cristalina o no cristalina, y si es en forma cristalina
opcionalmente pueden estar hidratados o solvatados. Esta invención
incluye dentro de su alcance hidratos o solvatos esteoquiométricos
así como compuestos que contienen cantidades variables de agua y/o
de disolvente.
En vista de su capacidad para unirse al receptor
CB2, se cree que los compuestos de la invención serán útiles en el
tratamiento de los siguientes trastornos. De esta manera, los
compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles como analgésicos. Por
ejemplo, pueden ser útiles en el tratamiento del dolor inflamatorio
crónico (por ejemplo dolor asociado a artritis reumatoide,
osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis
juvenil) incluyendo la propiedad de modificación de la enfermedad y
conservación de la estructura de la articulación; dolor
musculoesquelético; dolor lumbar y cervical; torceduras y esguinces;
dolor neuropático; dolor mantenido por el simpático; miositis;
dolor asociado a cáncer y fibromialgia; dolor asociado con migraña;
dolor asociado con gripe u otras infecciones víricas tales como el
resfriado común; fiebre reumática; dolor asociado con trastornos
funcionales del intestino tales como dispepsia sin úlcera, dolor de
pecho no cardiaco y síndrome del intestino irritable; dolor
asociado a isquemia de miocardio; dolor postoperatorio; dolor de
cabeza; dolor de muelas y dismenorrea.
Los compuestos de la invención también pueden
tener propiedades de modificación de la enfermedad o de conservación
de la estructura de las articulaciones en esclerosis múltiple,
artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide,
artritis gotosa y artritis juvenil.
Los compuestos de la invención pueden ser
particularmente útiles en el tratamiento del dolor neuropático. Los
síndromes de dolor neuropático se pueden desarrollar después de una
lesión neuronal, y el dolor resultante puede persistir durante
meses o años, incluso después de que se haya curado la lesión
original. Puede producirse lesión neuronal en los nervios
periféricos, raíces dorsales, médula espinal o ciertas regiones del
cerebro. Los síndromes de dolor neuropático se clasifican
tradicionalmente según la enfermedad o acontecimiento que los ha
provocado. Los síndromes de dolor neuropático incluyen: neuropatía
diabética; ciática; dolor lumbar no específico; dolor de la
esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada con VIH;
neuralgia posherpética; neuralgia del trigémino; y dolor debido a
un traumatismo físico, amputación, cáncer, toxinas o afecciones
inflamatorias crónicas. Estas afecciones son difíciles de tratar y,
aunque se sabe que varios fármacos tienen una eficacia limitada,
rara vez se consigue un control completo del dolor. Los síntomas del
dolor neuropático son increíblemente heterogéneos y a menudo se
describen como dolor punzante y penetrante espontáneo o quemazón
continua. Además, existe el dolor asociado a sensaciones normalmente
no dolorosas tales como "hormigueos" (parestesias y
disestesias), una mayor sensibilidad al tacto (hiperestesia),
sensación dolorosa después de un estímulo inocuo (alodinia
dinámica, estática o térmica), mayor sensibilidad a estímulos
nocivos (hiperalgesia térmica, al frío o mecánica), sensación de
dolor continuado después de la eliminación del estímulo (hiperpatía)
o una ausencia o déficit en rutas sensoriales selectivas
(hipoalgesia).
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser
útiles en el tratamiento de la fiebre.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser
útiles en el tratamiento de la inflamación, por ejemplo en el
tratamiento de afecciones cutáneas (por ejemplo quemaduras solares,
quemaduras, eccemas, dermatitis, psoriasis); enfermedades
oftálmicas tales como glaucoma, retinitis, retinopatías, uveítis y
de lesiones agudas en el tejido ocular (por ejemplo conjuntivitis);
trastornos pulmonares (por ejemplo asma, bronquitis, enfisema,
rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria,
enfermedad del criador de palomas, pulmón del granjero, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC); trastornos del tracto
gastrointestinal (por ejemplo, úlcera aftosa, enfermedad de Crohn,
gastritis atópica, gastritis varialiforme, colitis ulcerosa,
enfermedad celíaca, ileítis regional, síndrome del intestino
irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de
reflujo gastroesofágico); trasplante de órganos; otras afecciones
con un componente inflamatorio tales como enfermedad vascular,
migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica,
enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, miastenia grave, esclerosis
múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet,
polimiositis, gingivitis, isquemia de miocardio, pirexia, lupus
sistémico eritematoso, tendinitis, bursitis y síndrome de
Sjogren.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser
útiles en el tratamiento de hiperreflexia de la vejiga después de
una inflamación de la vejiga.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser
útiles en el tratamiento de enfermedades inmunológicas tales como
enfermedades autoinmunes, enfermedades de deficiencia inmunológica o
transplante de órganos. Los compuestos de fórmula (I) también
pueden ser eficaces para aumentar la latencia de la infección por
VIH.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser
útiles en el tratamiento de enfermedades de una función plaquetaria
anormal (por ejemplo, enfermedades vasculares oclusivas).
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser
útiles en el tratamiento de neuritis, acidez estomacal, disfagia,
hipersensibilidad pélvica, incontinencia urinaria, cistitis o
prurito.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser
útiles para la preparación de un fármaco con acción diurética.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser
útiles en el tratamiento de la impotencia o disfunción eréctil.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser
útiles para atenuar los efectos secundarios hemodinámicos de
fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) e
inhibidores de la ciclooxigenasa-2
(COX-2).
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser
útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y en la
neurodegeneración tales como demencia, particularmente demencia
degenerativa (incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson y
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de
motoneuronas); demencia vascular (incluyendo demencia multiinfarto);
así como demencia asociada a lesiones que ocupan el espacio
intracraneal; traumatismos; infecciones y afecciones relacionadas
(incluyendo infección por HIV); demencia en la enfermedad de
Parkinson; metabolismo; toxinas; anoxia y deficiencia de vitaminas;
y deterioro cognitivo leve asociado con el envejecimiento,
particularmente pérdida de memoria asociada con la edad. Los
compuestos también pueden ser útiles para el tratamiento de la
esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y la neuroinflamación.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser
útiles en la neuroprotección y en el tratamiento de la
neurodegeneración después de una apoplejía, paro cardiaco, bypass
pulmonar, lesión traumática cerebral, lesión de la médula espinal o
similares.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser
útiles en el tratamiento de acúfenos.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser
útiles en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas, por ejemplo
esquizofrenia, depresión (cuyo término se usa en este documento para
incluir depresión bipolar, depresión unipolar, episodios de
depresión mayor aislados o recurrentes con o sin rasgos psicóticos,
rasgos catatónicos, rasgos melancólicos, rasgos atípicos o de
aparición posparto, trastorno afectivo estacional, trastornos
distímicos de aparición temprana o tardía y con o sin rasgos
atípicos, depresión neurótica y fobia social, depresión que
acompaña a la demencia, por ejemplo de tipo Alzheimer, trastorno
esquizoafectivo o del tipo deprimido y trastornos depresivos que
resultan de afecciones médicas generales incluyendo, pero sin
limitar, infarto de miocardio, diabetes, aborto natural o aborto,
etc.), trastornos de ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad
generalizado y trastorno de ansiedad social), trastorno de pánico,
agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno
de estrés postraumático, trastornos de la memoria incluida la
demencia, trastornos amnésicos y deterioro de la memoria asociado a
la edad, trastornos del comportamiento alimentario incluidas la
anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa, disfunción sexual,
trastornos del sueño (incluidos alteraciones del ritmo circadiano,
disomnio, insomnio, apnea del sueño y narcolepsia), síndrome de
abstinencia de toxicomanías tales como cocaína, etanol, nicotina,
benzodiazepinas, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos de tipo
fenciclidina), opiáceos (p. ej. heroína, morfina), anfetamina o
fármacos relacionados con la anfetamina (p. ej., dextroanfetamina,
metilanfetamina) o una combinación de las mismas.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser
útiles para prevenir o reducir la dependencia o para prevenir o
reducir la tolerancia o invertir la tolerancia a un agente inductor
de dependencia. Los ejemplos de agentes inductores de dependencia
incluyen opiáceos (por ejemplo morfina), depresores del CNS (por
ejemplo etanol), psicoestimulantes (por ejemplo cocaína) y
nicotina.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser
útiles en el tratamiento de la disfunción renal (nefritis,
particularmente glomerulonefritis proliferativa, mensagial, síndrome
nefrítico), disfunción hepática (hepatitis, cirrosis), disfunción
gastrointestinal (diarrea) y cáncer de colon.
Los compuestos de la invención pueden unirse
selectivamente al receptor CB2; tales compuestos pueden ser
particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas
por el receptor CB2.
El término "tratamiento" o "tratar",
tal como se usa en este documento, incluye el tratamiento de
trastornos establecidos y también incluye su profilaxis. El término
"profilaxis" se usa en este documento para hacer referencia a
la prevención de los síntomas en un sujeto que ya padece la
enfermedad o prevenir la recurrencia de los síntomas en un sujeto
que padece la enfermedad y no se limita a la prevención completa de
una enfermedad.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en medicina humana o
veterinaria.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de
una afección que está mediada por la actividad de receptores 2 de
cannabinoides.
En una realización, el dolor se selecciona entre
dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor de cáncer, dolor
neuropático, dolor lumbar, dolor musculoesquelético, dolor
postoperatorio, dolor agudo y migraña. Por ejemplo, el dolor
inflamatorio es dolor asociado a artritis reumatoide u
osteoartritis.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un
agente terapéutico para el tratamiento o prevención de una afección
tal como un trastorno inmune, un trastorno inflamatorio, dolor,
artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis u
osteoporosis.
Para usar un compuesto de fórmula (I) o un
derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento
de seres humanos y otros mamíferos, normalmente se formula de
acuerdo con la práctica farmacéutica convencional como una
composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto de la
invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo adaptado para uso en medicina humana o
veterinaria.
Como se usa en este documento, "modulador"
significa antagonista, agonista parcial o completo o agonista
inverso. En una realización, los presentes moduladores son
agonistas.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados
farmacéuticamente aceptables pueden administrarse de una manera
convencional para el tratamiento de las enfermedades indicadas, por
ejemplo por vía oral, parenteral, sublingual, dérmica, intranasal,
transdérmica, rectal, por inhalación o por administración bucal.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados
farmacéuticamente aceptables que son activos cuando se administran
por vía oral pueden formularse en forma de líquidos, comprimidos,
cápsulas y pastillas masticables. Una formulación líquida
generalmente consistirá en una suspensión o disolución del compuesto
o sal en un portador líquido, por ejemplo, etanol, aceite de oliva,
glicerina, glucosa (jarabe) o agua con un agente aromatizante, de
suspensión o colorante. Cuando la composición está en forma de un
comprimido, puede usarse cualquier vehículo farmacéutico que se
emplea habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Los
ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, terra
alba, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón,
lactosa y sacarosa. Cuando la composición está en forma de una
cápsula, es adecuada cualquier encapsulación rutinaria, por ejemplo,
usando los vehículos mencionados anteriormente o un semisólido, por
ejemplo mono o di-glicéridos de ácido cáprico,
Gelucire^{TM} y Labrasol^{TM}, o una cubierta de cápsula dura,
por ejemplo de gelatina. Cuando la composición está en forma de una
cápsula de cubierta blanda, por ejemplo, de gelatina, puede
considerarse cualquier portador farmacéutico usado rutinariamente
para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo gomas
acuosas o aceites, y se incorporan en una cubierta de cápsula
blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten
en una disolución o suspensión de un compuesto o derivado en un
vehículo acuoso o no acuoso estéril, que opcionalmente contiene un
aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo, polietilenglicol,
polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de
sésamo.
Las composiciones típicas para inhalación están
en forma de una solución, suspensión o emulsión que puede
administrarse en forma de un polvo seco o en forma de un aerosol
usando un propulsor convencional tal como diclorodifluorometano o
triclorofluorometano.
Una formulación de supositorio típica comprende
un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo que es activo cuando se administra de esta
forma, con un agente aglutinante y/o lubricante, por ejemplo,
glicoles poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras
vegetales de bajo punto de fusión o grasas o sus análogos
sintéticos.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas
típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por
ejemplo, una crema, pomada, loción o pasta, o están en forma de un
emplasto, parche o membrana con medicamento.
En una realización, la composición está en una
forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido, cápsula
o dosis de aerosol medida, de forma que el paciente puede
administrar una dosis única.
Cada unidad de dosificación para administración
oral contiene convenientemente de 0,001 mg a 500 mg, por ejemplo de
0,01 mg a 500 mg, tal como de 0,01 mg a 100 mg, y cada unidad de
dosificación para la administración parenteral contiene
convenientemente de 0,01 mg a 100 mg, de un compuesto de fórmula (I)
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo calculado como
ácido libre. Cada unidad de dosificación para la administración de
supositorios contienen convenientemente de 0,001 mg a 500 mg, por
ejemplo de 0,01 mg a 500 mg tal como de 0,01 mg a 100 mg. Cada
unidad de dosificación para administración intranasal contiene
convenientemente 1-400 mg y de manera adecuada de
10 a 200 mg por persona. Una formulación tópica convenientemente
contiene de 0,01 a 5,0% de un compuesto de fórmula (I).
El régimen de dosificación diario para la
administración oral es convenientemente de aproximadamente 0,01
mg/kg a 1000 mg/kg de un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como el ácido
libre. El régimen de dosificación diario para la administración
parenteral es convenientemente de aproximadamente 0,001 mg/kg a 200
mg/kg de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo, calculado como el ácido libre. El régimen de
dosificación diario para la administración de supositorios
convenientemente es de aproximadamente 0,01 mg/Kg a 1000 mg/Kg, de
un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo, calculado como el ácido libre. El régimen de
dosificación diario para la administración intranasal y la
inhalación oral es adecuadamente de aproximadamente 10 a
aproximadamente 500 mg/persona. El ingrediente activo puede
administrarse de 1 a 6 veces al día, suficiente para presentar la
actividad deseada.
Puede ser ventajoso preparar los compuestos de
la presente invención como nanopartículas. Esto puede mejorar la
biodisponibilidad oral de los compuestos. Para los fines de la
presente invención, "nanoparticulado" se define como
partículas sólidas teniendo 50% de las partículas un tamaño menor
que 1 \mum, por ejemplo menor que 0,75 \mum.
El tamaño de partícula de las partículas sólidas
del compuesto (I) puede determinarse por difracción láser. Es una
máquina adecuada para determinar el tamaño de partícula por
difracción láser un analizador láser de tamaño de partícula
Lecotrac, que usa un banco óptico HELOS equipado con una unidad de
dispersión QUIXEL.
Se conocen numerosos procesos para la síntesis
de partículas sólidas en forma nanoparticulada. Típicamente, estos
procesos implican un proceso de molido, por ejemplo un proceso de
molido en húmedo en presencia de un agente de modificación de la
superficie que inhibe la agregación y/o el crecimiento de los
cristales de las nanopartículas una vez creados. Como alternativa,
estos procesos pueden implicar un proceso de precipitación, por
ejemplo, un proceso de precipitación en un medio acuoso de una
disolución del fármaco en un disolvente no acuoso.
Por consiguiente, en otro aspecto, la presente
invención proporciona un proceso para preparar el compuesto (I) en
forma nanoparticulada como se ha definido anteriormente,
comprendiendo el proceso la trituración o precipitación.
En las patentes y publicaciones indicadas a
continuación se describen procesos representativos para la
preparación de partículas sólidas en forma nanoparticulada.
Patente de EE.UU. nº 4,826,689 de Violanto y
Fischer, Patente de EE.UU. nº 5,145,684 de Liversidge et al.,
Patente de EE.UU. nº 5,298,262 de Na y Rajagopalan, Patente de
EE.UU. nº 5,302,401 Liversidge et al., Patente de EE.UU. nº
5,336,507 de Na y Rajagopalan, Patente de EE.UU. nº 5,340,564 de
Illig y Sarpotdar, Patente de EE.UU. nº 5,346,702 de Na
Rajagopalan, Patente de EE.UU. nº 5,352,459 de Hollister et
al., Patente de EE.UU. nº 5,354,560 de Lovrecich, Patente de
EE.UU. nº 5,384,124 de Courteille et al., Patente de EE.UU.
nº 5,429,824 de June, Patente de EE.UU. nº 5,503,723 de Ruddy et
al., Patente de EE.UU. nº 5,510 118 de Bosch et al.,
Patente de EE.UU. nº 5.518 de Bruno et al., Patente de EE.UU.
nº 5,518,738 de Eickhoff et al., Patente de EE.UU. nº
5,534,270 de De Castro, Patente de EE.UU. nº 5,536,508 de Canal
et al., Patente de EE.UU. nº 5,552,160 de Liversidge et
al., Patente de EE.UU. nº 5,560,931 de Eickhoff et al.,
Patente de EE.UU. nº 5,560,932 de Bagchi et al., Patente de
EE.UU. nº 5,565,188 de Wong et al., Patente de EE.UU. nº
5,571,536 de Eickhoff et al., Patente de EE.UU. nº 5,573,783
de Desieno y Stetsko, Patente de EE.UU. nº 5,580,579 de Ruddy et
al., Patente de EE.UU. nº 5,585,108 de Ruddy et al.,
Patente de EE.UU. nº 5,587,143 de Wong, Patente de EE.UU. nº
5,591456 de Franson et al., Patente de EE.UU. nº 5,622,938
de Wong, Patente de EE.UU. nº 5,662,883 de Bagchi et al.,
Patente de EE.UU. nº 5,665,331 de Bagchi et al., Patente de
EE.UU. nº 5,718,919 de Ruddy et al., Patente de EE.UU. nº
5,747,001 de Wiedmann et al., documentos WO93/25190,
WO96/24336, WO 97/14407, WO 98/35666, WO 99/65469, WO 00/18374, WO
00/27369, WO 00/30615 y WO 01/41760.
Tales procesos pueden adaptarse fácilmente para
la preparación del compuesto (I) en forma nanoparticulada. Dichos
procesos constituyen un aspecto adicional de la invención.
El proceso de la presente invención puede usar
una etapa de trituración en húmedo realizada en un molino tal como
un molino de dispersión para producir una forma nanoparticulada del
compuesto. La presente invención puede ponerse en práctica usando
una técnica de molido en húmedo convencional, tal como la descrita
por Lachman et al., "The Theory and Practice of Industrial
Pharmacy", capítulo 2, "Milling", página 45 (1986).
En otra mejora, la solicitud de patente
internacional WO 02/00196 (SmithKline Beecham plc) describe un
procedimiento de molienda en húmedo que emplea un molino en el cual
al menos algunas de las superficies están hechas de nilon
(poliamida) que comprende uno o más lubricantes internos, para uso
en la preparación de partículas sólidas de un fármaco en forma
nanoparticulada.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un proceso para preparar compuestos de la invención en
forma nanoparticulada, que comprende triturar en húmedo una
suspensión de compuesto en un molino que tiene al menos una cámara
y medios de agitación, comprendiendo dicha cámara o cámaras y/o
dichos medios de agitación un nylon lubricado, como se describe en
el documento WO02/00196.
La suspensión de un compuesto de la invención
para uso en trituración en húmedo típicamente es una suspensión
líquida del compuesto grueso en un medio líquido. Por
"suspensión" se hace referencia a que el compuesto es
esencialmente insoluble en el medio líquido. Los medios líquidos
representativos incluyen un medio acuoso. Usando el proceso de la
presente invención, el tamaño medio de partícula del compuesto
grueso de la invención puede ser de hasta 1 mm de diámetro. Esto
ventajosamente evita la necesidad de preprocesar el compuesto.
En otro aspecto de la invención, el medio acuoso
que va a someterse a la trituración comprende el compuesto (I)
presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 40%
p/p, convenientemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%
p/p, por ejemplo aproximadamente 20% p/p.
El medio acuoso puede comprender además uno o
más vehículos solubles en agua farmacéuticamente aceptables que
sean adecuados para la estabilización estérica y la posterior
elaboración del compuesto (I) después de la molienda, en una
composición farmacéutica, por ejemplo mediante secado por
pulverización. Los excipientes farmacéuticamente aceptables más
adecuados para la estabilización estérica y el secado por
pulverización son tensioactivos tales como poloxámeros,
laurilsulfato sódico y polisorbatos, etc; estabilizantes tales como
celulosas, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa; y portadores
tales como carbohidratos, por ejemplo manitol.
En otro aspecto de la invención el medio acuoso
a someter a la trituración puede comprender además
hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) presente en una cantidad de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% p/p.
El proceso de la presente invención puede
comprender la etapa posterior de secar el compuesto de la invención,
proporcionando un polvo.
Por consiguiente, en otro aspecto, la presente
invención proporciona un proceso para preparar una composición
farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invención,
comprendiendo dicho proceso producir un compuesto de fórmula (I) en
forma nanoparticulada opcionalmente seguido del secado para producir
un polvo.
Otro aspecto de la invención es una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o un
derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la que el
compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable
del mismo está presente en partículas sólidas en forma
nanoparticulada, en mezcla con uno o más vehículos o excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Por "secado" se entiende la eliminación del
agua u otro vehículo líquido usado durante el proceso para mantener
el compuesto de fórmula (I) en suspensión o solución líquida. Esta
etapa de secado puede ser cualquier proceso para secar conocido en
la técnica, incluyendo liofilización, granulación por pulverización
o secado por pulverización. De estos métodos, se prefiere
particularmente el secado por pulverización. Todas estas técnicas
son bien conocidas en la técnica. El secado por
pulverización/granulación en lecho fluido de composiciones molidas
se lleva a cabo de la manera más adecuada usando un secador por
pulverización tal como un Mobile Minor Spray Dryer [Niro,
Dinamarca], o un secador de lecho fluido, tal como los fabricados
por Glatt, Alemania.
En otro aspecto, la invención proporciona una
composición farmacéutica como se ha definido anteriormente en este
documento, en forma de un polvo seco, que se puede obtener por
trituración en húmedo de partículas sólidas de un compuesto de
fórmula (I) seguido de secado por pulverización de la suspensión
resultante.
En una realización, la composición farmacéutica
como se ha definido anteriormente en este documento comprende
adicionalmente HPMC presente a menos de 15% p/p, por ejemplo, en el
intervalo de 0,1 a 10% p/p.
Los compuestos para el receptor CB2 para usar en
la presente invención se pueden usar combinados con otros agentes
terapéuticos, por ejemplo, inhibidores de COX-2
tales como celecoxib, deracoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib o
COX-189; inhibidores de la
5-lipooxigenasa; AINE tales como aspirina,
diclofenaco, indometacina, nabumetona o ibuprofeno; antagonistas de
receptores de leucotrienos; FARME tales como metotrexato; agonistas
del receptor A1 de adenosina; bloqueantes de los canales de sodio,
tales como lamotrigina; moduladores del receptor de NMDA, tales
como antagonistas de receptor de glicina; gabapentina y compuestos
relacionados; antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina;
fármacos antiepilépticos estabilizadores neuronales; inhibidores de
la captación monoaminérgica tales como venlafaxina; analgésicos
opiáceos; anestésicos locales; agonistas de 5HT_{1} tales como
triptanos, por ejemplo sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán,
eletriptán, frovatriptán, almotriptán o rizatriptán; ligandos del
receptor EP_{1}, ligandos del receptor EP_{4}; ligandos del
receptor EP_{2}; ligandos del receptor EP_{3}; antagonistas de
EP_{4}; antagonistas de EP_{2} y antagonistas de EP_{3};
ligandos del receptor de bradiquinina y ligandos del receptor de
vanilloides, fármacos contra la artritis reumatoide, por ejemplo
fármacos anti-TNF, por ejemplo, enbrel, remicade,
fármacos anti-IL-1, DMARDS, por
ejemplo, leflunamida o compuestos 5HT_{6}. Cuando los compuestos
se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los
compuestos se pueden administrar secuencial o simultáneamente por
cualquier vía conveniente.
En la Patente de Estados Unidos número
5,474,995; en los documentos US 5,633,272; US 5.466.823, US
6.310.099 y US 6.291.523; y en los documentos WO 96/25405, WO
97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691, WO 99/12930, WO 00/26216, WO
00/52008, WO 00/38311, WO 01/58881 y WO 02/18374 se describen
inhibidores de COX-2 adicionales.
Los compuestos que actúan sobre 5HT6 adecuados
para una combinación conveniente para el tratamiento, por ejemplo,
de la enfermedad de Alzheimer o el aumento cognitivo, puede
seleccionarse entre SGS518 (Saegis), BGC
20 761 (BTG descrito en WO00/34242), WAY466 (Wyeth), PO4368554 (Hoffman le Roche), BVT5182 (Biovitron) y LY483518 (Lily), SB742457 (GSK) y/o compuestos descritos como los Ejemplos 1 a 50 en el documento WO03/
080580.
20 761 (BTG descrito en WO00/34242), WAY466 (Wyeth), PO4368554 (Hoffman le Roche), BVT5182 (Biovitron) y LY483518 (Lily), SB742457 (GSK) y/o compuestos descritos como los Ejemplos 1 a 50 en el documento WO03/
080580.
El compuesto de la presente invención puede
administrarse en combinación con otras sustancias activas tales
como antagonistas de 5HT3, antagonistas de NK-1,
agonistas de serotonina, inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de noradrenalina
(SNRI), antidepresivos tricíclicos y/o antidepresivos
dopaminérgicos.
Los antagonistas de 5HT3 adecuados que pueden
usarse en combinación del compuesto de la invención incluyen, por
ejemplo, ondansetron, granisetron, metoclopramida.
Los agonistas de serotonina adecuados que pueden
usarse en combinación con el compuesto de la invención incluyen
sumatriptán, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida.
Los SSRI adecuados que pueden usarse en
combinación con el compuesto de la invención incluyen fluoxetina,
citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina,
sertralina, zimeldina.
Los SNRI adecuados que pueden usarse en
combinación con el compuesto de la invención incluyen venlafaxina y
reboxetina.
Los antidepresivos tricíclicos adecuados que
pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención
incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y
nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que
pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención
incluyen bupropión y amineptina.
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse en combinación con inhibidores de PDE4. El inhibidor de PDE4
útil en esta invención puede ser cualquier compuesto que se sepa que
inhibe la enzima PDE4 o que se haya descubierto que actúa como
inhibidor de PDE4, y que es sólo o esencialmente sólo un inhibidor
de PDE4, sin incluir los compuestos que inhiben hasta el grado de
presentar un efecto terapéutico sobre otros miembros de la familia
de PDE además de PDE4. Generalmente, se prefiere usar un antagonista
de PDE4 que tenga una proporción de CI_{50} de aproximadamente
0,1 o mayor por lo que respecta a la CI_{50} para la forma
catalítica de PDE4 que se une a rolipram con una alta afinidad
dividido por la CI_{50} para la forma que se une a rolipram con
una baja afinidad. Los compuestos de la presente invención o
combinaciones con PDE4 pueden usarse para tratar la inflamación y
como bronco-
dilatadores.
dilatadores.
Hay al menos dos formas de unión sobre la PDE4
recombinante de monocitos humanos (hPDE 4) a las que se unen los
inhibidores. Una explicación de estas observaciones es que la hPDE4
existe en dos formas distintas. Una se une a rolipram y denbufilina
con una alta afinidad mientras que la otra se une a esos compuestos
con una baja afinidad. Los inhibidores de PDE4 preferidos para uso
en esta invención serán aquellos compuestos que tienen una relación
terapéutica saludable, es decir, compuestos que preferiblemente
inhiben la actividad catalítica de AMPc cuando la enzima está en la
forma que se une a rolipram con baja afinidad, reduciéndose de esta
manera los efectos secundarios que aparentemente se asocian a la
inhibición de la forma que se une a rolipram con alta afinidad.
Otra forma de indicar esto es que los compuestos preferidos tendrán
una proporción de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor con
respecto a la CI_{50} para la forma catalítica de PDE 4 que se une
a rolipram con alta afinidad dividido por la CI_{50} para la
forma que se une a rolipram con baja afinidad.
Se hace referencia a la Patente de Estados
Unidos 5.998.428, que describe estos métodos con más detalle.
Convenientemente, los inhibidores de PDE4 son
los inhibidores de PDE4 que tienen una relación de CI_{50} mayor
de 0,5, y particularmente los compuestos que tienen una relación
mayor de 1,0.
Es un aspecto adicional de la invención un
modulador de CB2 en combinación con un inhibidor de PDE4 y
composiciones farmacéuticas que comprenden dicha combinación.
Es un aspecto adicional de la invención un
método para tratar trastornos pulmonares, por ejemplo asma,
bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia
respiratoria, enfermedad del criador de palomas, pulmón de
granjero, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y tos o un
trastorno que puede tratarse con un broncodilatador, que comprende
administrar a un mamífero, incluyendo un ser humano, una cantidad
eficaz de un modulador de CB o un derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo y una cantidad eficaz de un inhibidor de PDE4 o
un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
Es un aspecto adicional de la invención el uso
de una cantidad eficaz de un modulador de CB2 o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad eficaz de un
inhibidor de PDE4 o un derivado farmacéuticamente aceptable del
mismo en la fabricación de un medicamento en el tratamiento de
trastornos pulmonares, por ejemplo, asma, bronquitis, enfisema,
rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, enfermedad
del criador de palomas, pulmón de granjero, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC y tos o para la fabricación de un
broncodilatador.
Cuando se usa en este documento, la tos puede
tener varias formas e incluye tos productiva, no productiva,
hiper-reactiva, asma y asociada con COPD.
Otro aspecto de la invención es un envase para
el paciente que comprende una cantidad eficaz de un modulador de CB
2 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad
eficaz de un inhibidor de PDE4 o un derivado farmacéuticamente
aceptable.
Son posibles compuestos de actuación sobre PDE4
cis-[ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxilato]
también conocido como cilomilast o Ariflo®,
2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona
y
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol].
Pueden prepararse mediante los procesos descritos en las Patentes
de Estados Unidos números 5.449.686 y 5.552.438. Son otros
inhibidores de PDE4, inhibidores específicos que pueden usarse en
esta invención, AWD-12-281 de ASTA
MEDICA (Hofgen, N. et al. "15th EFMC Int. Symp. Med.
Chem." (6-10 de sept., Edimburgo) 1998, Res.
P.98); un derivado de 9-benciladenina denominado
NCS-613 (INSERM); D-4418 de
Chiroscience y Schering-Plough; una benzodiazepina
inhibidora de PDE4 identificada como CI-1018
(PD-168787;
Parke-Davis/Warner-Lambert); un
derivado de benzodioxol de Kyowa Hakko dado a conocer en el
documento WO 9916766; V-11294A de Napp (Landells,
L.J. et al. Eur. Resp. J. ["Annu. Cong. Eur. Resp.
Soc." (19-23 de sept., Ginebra) 1998] 1998, 12
(Supl.28: Res. P2393); roflumilast (nº de referencia CAS
162401-32-3) y una ftalazinona
(documento WO 99/47505) de Byk-Gulden (ahora
Altana); o un compuesto identificado como T-440
(Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,
1998,284(1): 162).
En las páginas 2 a 15 del documento WO01/13953
se describen otros inhibidores de PDE4. Se seleccionan
específicamente arofilina, atizoram,
BAY-19-8004, benafentrina,
BYK-33043, CC-3052,
CDP-840, cipamfilina, CP-220629,
CP-293121, D-22888,
D-4396, denbufilina, filaminast,
GW-3600, ibudilast, KF-17625,
KS-506-G, laprafilina,
NA-0226A, NA-23063A,
ORG-20241, ORG-30029,
PDB-093, pentoxifilina, piclamilast, rolipram,
RPR-117658, RPR-122818,
RPR-132294, RPR-132703,
RS-17597,
RS-25344-000,
SB-207499, SB210667, SB211572,
SB-211600, SB212066, SB212179,
SDZ-ISQ-844,
SDZ-MNS-949,
SKF-107806, SQ-20006,
T-2585, tibenelast, tolafentrina,
UCB-29646, V-1 1294A, YM-58997, YM-976 y zardaverina.
UCB-29646, V-1 1294A, YM-58997, YM-976 y zardaverina.
En una realización, el inhibidor de PDE4 se
selecciona entre cilomilast,
AWD-12-281, NCS-613,
D-4418, CI-1018,
V-11294A, roflumilast o T-440.
Los compuestos de la presente invención también
pueden ser de utilidad en el tratamiento de la aterosclerosis en
combinación con un agente hiperlipidémico, antiaterosclerótico,
antidiabético, antianginal, antihipertensión o un agente para
reducir Lp(a). Los ejemplos de los anteriores incluyen
inhibidores de la síntesis de colesterol tales como estatinas,
antioxidantes tales como probucol, sensibilizadores a la insulina y
antagonistas de los canales de calcio. Los ejemplos de agentes para
reducir Lp(a) incluyen los aminofosfonatos descritos en los
documentos WO 97/02037, WO 98/ 28310, WO 98/28311 y WO 98/28312
(Symphar SA y SmithKline Beecham). Son ejemplos de agentes contra
la hipertensión inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina, antagonistas del receptor de
angiotensina-II, inhibidores
de ACE/NEP, bloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores de PDE y bloqueantes de aldosterona.
de ACE/NEP, bloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores de PDE y bloqueantes de aldosterona.
Una terapia de combinación preferida será el uso
de un compuesto de la presente invención y una estatina. Las
estatinas son una clase bien conocida de agentes reductores del
colesterol e incluyen atorvastatina, simvastatina, pravastatina,
cerivastatina, fluvastatina, lovastatina y ZD 4522 (también
denominada S-4522, Astra Zeneca). Los dos agentes
pueden administrarse sustancialmente al mismo tiempo o en tiempos
diferentes, de acuerdo con la discreción del médico.
Otra terapia de combinación preferida será el
uso de un compuesto de la presente invención y un agente
antidiabético o un sensibilizador a la insulina. Dentro de esta
clase, los compuestos preferidos para uso con un compuesto de la
presente invención incluyen los activadores de PPARgamma, por
ejemplo G1262570 (Glaxo Wellcome) y también la clase de compuestos
de glitazona tales como rosiglitazona (Avandia, SmithKline Beecham),
troglitazona y pioglitazona.
Se apreciará que los compuestos de cualquiera de
las combinaciones o composiciones anteriores pueden administrarse
simultáneamente (en la misma o diferentes formulaciones
farmacéuticas), por separado o secuencialmente.
De esta manera, la invención proporciona, en un
aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de
fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo
junto con un agente o agentes terapéuticos adicionales.
Las combinaciones mencionadas anteriormente
pueden presentarse conveniente para uso en forma de una formulación
farmacéutica, y de esta manera las formulaciones farmacéuticas que
comprenden una combinación tal como se ha definido anteriormente
junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable
constituyen otro aspecto de la invención. Los componentes
individuales de tales combinaciones se pueden administrar secuencial
o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o
combinadas.
Cuando un compuesto de la fórmula (I) o uno de
sus derivados farmacéuticamente aceptables se usa en combinación
con un segundo agente terapéutico activo contra la misma enfermedad,
la dosis de cada compuesto puede diferir de la que se administra
cuando el compuesto se usa solo. Las dosis apropiadas se apreciarán
fácilmente por los expertos en la técnica.
La actividad agonista de los compuestos de
fórmula (I) sobre el receptor CB1 de cannabinoides se determinó de
acuerdo con el siguiente método experimental.
Se generaron células de levadura
(Saccharomyces cerevisiae) que expresan el receptor CB1 de
cannabinoides humano por integración de un casete de expresión en
el locus cromosómico ura3 de la cepa de levaduras MMY23.
Este casete consistía en una secuencia de ADN que codificaba el
receptor CB1 humano flanqueada por el promotor de levaduras GPD en
el extremo 5' de CB1 y una secuencia terminadora de la transcripción
de levadura en el extremo 3' de CB1. MMY23 expresa una subunidad
alfa de la proteína G quimérica de levadura/mamífero en la que los
5 aminoácidos C-terminales de Gpa1 están
reemplazados por los 5 aminoácidos C-terminales de
G\alphai3 humano (tal como describen Brown et al. (2000),
Yeast 16:11-22). Las células se hicieron
crecer a 30ºC en medio para levaduras sintético completo (SC)
líquido (Guthrie y Fink (1991), "Methods in Enzymology", vol.
194) que carecía de uracilo, triptófano, adenina y leucina hasta una
fase logarítmica tardía (aproximadamente 6 DO_{600}/ml).
Se prepararon los agonistas como soluciones
madre 10 mM en DMSO. Los valores de CE_{50} (la concentración
requerida para producir un 50% de la respuesta máxima) se estimaron
usando diluciones entre 3 y 5 veces (BiomekFX, Beckman) en DMSO.
Las soluciones de agonista en DMSO (volumen de ensayo final 1%) se
transfirieron a placas de microtitulación negras, de fondo
transparente, de NUNC (96 ó 384 pocillos). Las células se
suspendieron con una densidad 0,2 DO_{600}/ml en medio SC que
carecía de histidina, uracilo, triptófano, adenina y leucina y
estaba complementado con 3-aminotriazol 10 mM,
fosfato sódico 0,1 M pH 7,0, y
di-\beta-D-glucopiranósido
de fluoresceína (FDGlu) 20 \muM. Se añadió esta mezcla (50 \mul
por pocillo para placas de 384 pocillos, 200 \mul por pocillo
para placas de 96 pocillos) al agonista en las placas de ensayo
(Multidrop 384, Labsystems). Después de incubación a 30ºC durante
24 horas, se determinó la fluorescencia resultante de la degradación
de FDGlu en fluoresceína debido a la exoglucanasa, una enzima de
levadura endógena producida durante el crecimiento celular
estimulado con agonista, usando un lector de placas de
microtitulación Spectrofluor (Tecan; longitud de onda de
excitación: 485 nm; longitud de onda de emisión: 535 nm). Se
representó la fluorescencia frente a la concentración de compuesto
y se ajustó la curva iterativamente usando un ajuste de cuatro
parámetros para generar un valor de efecto frente a concentración.
La eficacia (E_{max}) se calculó a partir de la ecuación
E_{max} =
Max_{[compuesto \ X]} - Min_{[compuesto \ X]} \ / \ Max_{[HU210]}
- Min_{[HU210]} \ x \
100%
donde Max_{[compuesto \ X]} y
Min_{[compuesto \ X]} son el máximo y el mínimo ajustados
respectivamente a partir de la curva del efecto de concentración
para el compuesto X, y Max_{[HU210]} y Min_{[HU210]} son el
máximo y el mínimo ajustados respectivamente a partir de la curva
del efecto de concentración para
(6aR,10aR)-3-(1,1'-dimetilheptil)-6a,7,10,10a-tetrahidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-9-metanol
(HU210; disponible en Tocris). Los valores de la relación molar
equiefectiva (RME) se calcularon a partir de la
ecuación
EMR = CE_{50
\ [compuesto \ X]} \ / \ CE_{50 \
[HU210]}
donde CE_{50 \ [compuesto \ X]}
es la CE_{50} del compuesto X y CE_{50 [HU210]} es la CE_{50}
de
HU210.
Los compuestos de los Ejemplos ensayados de
acuerdo con este método tenían valores de CE_{50} >1.000 nM
y/o una eficacia de <30% en el receptor de cannabinoides CB1
humano clonado, excepto por el Ejemplo 124 (508 nM, 75%), Ejemplo
130 (897 nM, 30%), Ejemplo 237 (738 nM, 92%) y Ejemplo 162 (801 nM,
33%).
La actividad agonista sobre el receptor de
cannabinoides CB2 de los compuestos de fórmula (I) se determinó de
acuerdo con el siguiente método experimental.
Se generaron células de levadura
(Saccharomyces cerevisiae) que expresan el receptor de
cannabinoides CB2 humano por integración de un casete de expresión
en el locus cromosómico ura3 de la cepa de levadura MMY23.
Este casete consistía en una secuencia de ADN que codificaba el
receptor CB2 humano flanqueada por el promotor GPD de levadura
hacia el extremo 5' de CB2 y una secuencia terminadora de la
transcripción de levadura hacia el extremo 3' de CB2. MMY23 expresa
una subunidad alfa de la proteína G quimérica de levadura/mamífero
en la que los 5 aminoácidos C-terminales de Gpa1
están reemplazados por los 5 aminoácidos
C-terminales de G\alphai3 humano (tal como
describen Brown et al. (2000), Yeast
16:11-22). Las células se hicieron crecer a 30ºC en
medio para levaduras sintético completo (SC) líquido (Guthrie y Fink
(1991), "Methods in Enzymology", vol. 194) que carecía de
uracilo, triptófano, adenina y leucina hasta una fase logarítmica
tardía (aproximadamente 6 DO_{600}/ml).
Los agonistas se prepararon como soluciones 10
mM en DMSO. Los valores de CE_{50} (la concentración requerida
para producir un 50% de la respuesta máxima) se estimaron usando
diluciones entre 3 y 5 veces (BiomekFX, Beckman) en DMSO. Las
soluciones de agonista en DMSO (volumen de ensayo final 1%) se
transfirieron a placas de microtitulación de fondo negro
transparente de NUNC (384 pocillos). Las células se suspendieron a
una densidad de 0,2 DO_{600}/ml en medio SC que carecía de
histidina, uracilo, triptófano, adenina y leucina y se suplementaron
con 3-aminotriazol 10 mM, fosfato sódico 0,1 M, pH
7,0, y fluoresceína
di-\beta-D-glucopiranósido
(FDGlu) 20 M. Esta mezcla (50 ul por pocillo) se añadió al agonista
en las placas de ensayo (Multidrop 384, Labsystems). Después de la
incubación a 30ºC durante 24 horas, se determinó la fluorescencia
resultante de la degradación de FDGlu a fluoresceína debida a la
exoglucanasa, una enzima de levaduras endógena producida durante el
crecimiento celular estimulado por agonistas, usando un lector de
placas de microtitulación de fluorescencia (Tecan Spectrofluor o
LJL Analyst, longitud de onda de excitación: 485 nm; longitud de
onda de emisión: 535 nm). Se representó la fluorescencia frente a
la concentración de compuesto y se ajustó la curva iterativamente
usando un ajuste de cuatro parámetros para generar un valor de
efecto frente a concentración. La eficacia (E_{max}) se calculó a
partir de la ecuación
E_{max} =
Max_{[compuesto \ X]} - Min_{[compuesto \ X]} \ / \ Max_{[HU210]}
- Min_{[HU210]} \ x \
100%
donde Max_{[compuesto \ X]} y
Min_{[compuesto \ X]} son el máximo y el mínimo ajustados
respectivamente a partir de la curva del efecto de concentración
para el compuesto X, y Max_{[HU210]} y Min_{[HU210]} son el
máximo y el mínimo ajustados respectivamente a partir de la curva
del efecto de concentración para
(6aR,10aR)-3-(1,1'-Dimetilheptil)-6a,7,10,10a-tetrahidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-9-metanol
(HU210; disponible en Tocris). Los valores de la relación molar
equiefectiva (RME) se calcularon a partir de la
ecuación
EMR = CE_{50 \
[compuesto \ X]} \ / \ CE_{50 \
[HU210]}
donde CE_{50 \ [compuesto \ X]}
es la CE_{50} del compuesto X y CE_{50 [HU210]} es la CE_{50}
de
HU210.
Los compuestos de los Ejemplos 1 a 6, 24 a 36 y
51 a 62, 64 a 66, 73 a 87, 101 a 182, 188 a 205 y 222 a 246
ensayados de acuerdo con este métodos tuvieron valores de CE_{50}
de <300 nM y valores de eficacia de >50% en el receptor de
cannabinoides CB2 humano clonado.
Los compuestos de los Ejemplos 7 a 9, 37 a 40,
67 y 72, 88 a 92, 183, 184, 206 a 214 ensayados de acuerdo con este
método tuvieron valores de CE_{50} entre 300 nM y 1000 nM y
valores de eficacia >50% en el receptor de cannabinoides CB2
humano clonado.
Los compuestos de los Ejemplos 10 a 21, 41 a 50,
63, 68 a 71, 93 a 100, 185 a 187, 215 a 221 ensayados de acuerdo
con este método tuvieron valores de CE_{50} >1000 nM y/o
valores de eficacia <50% en el receptor de cannabinoides CB2
humano clonado.
Los compuestos de los Ejemplos 22 y 23 fueron
inactivos en el receptor de cannabinoides CB2 humano clonado.
Medición de los efectos agonistas sobre CB2 en
un ensayo de gen indicador. Los efectos agonistas de CB2 se
determinaron usando un ensayo de gen indicador. Estos estudios se
realizaron usando una línea celular CHO-K1 que
expresaba receptores CB2 humanos recombinantes (células
CHO-K1 CB2 CRE-LUC). Estas células
además expresan una construcción de gen indicador
"CRE-LUC" que comprende el gen de la luciferasa
bajo el control de múltiples promotores de la proteína de unión al
elemento de respuesta de AMPc. En estas células, los aumentos de los
niveles de AMPc intracelulares conducen a la transcripción del gen
de la luciferasa y la posterior producción de luciferasa. La
expresión de luciferasa se mide por adición a las células de una
mezcla patentada que contiene luciferina, el sustrato de la
luciferasa (Luclite, Perkin Elmer, Nº de Cat. 6016919). La reacción
resultante conduce a la generación de luz, que se mide en un
contador de centelleo TopCount. En las células
CHO-K1 CB2 CRE-LUC, la forskolina
produce un notable aumento de la expresión de luciferasa y los
agonistas de CB2 inhiben esta respuesta. Las células
CHO-K1 CB2 CRE-LUC expresan
rutinariamente un alto nivel de actividad del receptor CB2
constitutivo. Esto se solucionó en estos experimentos
pre-tratando las células con el agonista inverso,
SR144528, durante 30-60 minutos antes del uso. Se ha
demostrado que este tratamiento elimina la actividad constitutiva
del receptor CB2 (Bouaboula et al., 1999).
Se cultivaron células CHO-K1 CB2
CRE-LUC en DMEM/F12 más medio glutamax I (Gibco, Nº
Cat. 31331-028), suplementado con FBS al 9% (Gibco,
Nº Cat. 16000-040) y 0,5 mg.ml^{-1} de G418
(Gibco, Nº Cat. 10131-027) y 0,5 mg.ml^{-1} de
Higromicina (Invitrogen, Nº Cat. 10687-010). Las
células se cultivaron en forma de cultivo en monocapa en matraces
Nunclon ventilados de 162 cm^{2} (NUNC, Nº Cat. 178883) en 27,5 ml
de medio en una atmósfera humidificada de 95% de aire y 5% de
CO_{2} a 37ºC. Cuando fueron confluyentes, se remplazaron los
medios de crecimiento con medio DMEM/F12 (Gibco, Nº Cat.
31331-028) que contenía agonista inverso de CB2,
SR144528, 100 nM y las células se incubaron a 37ºC durante
30-60 minutos. Los matraces se aclararon dos veces
con 25 ml de solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco
(PBS, Gibco, Nº Cat. 14190-094) y después se
recogieron por incubación durante 10 minutos en 10 ml de Versene
(Gibco, Nº Cat. 15040-033). Las células se separaron
del matraz por un golpe rápido y la suspensión celular se llevó a
50 ml con PBS y se centrifugó a 250 x g durante 5 minutos. El
sedimento celular se re-suspendió en 24 ml de tampón
de ensayo DMEM/F12 libre de rojo fenol (Gibco, Nº Cat.
11039-021) y 50 l de suspensión celular
(aproximadamente 50.000 células) añadido a placas de 96 pocillos
(Costar, Nº Cat. 3904 - placas de pocillos con fondo negro
transparente) que contenían 50 l de agonista de ensayo en
forskolina 2 M (concentración de ensayo final de FSK 1 M). Los
agonistas de ensayo se prepararon como soluciones 10 mM en DMSO y
se diluyeron en tampón de ensayo DMEM/F12 libre de rojo fenol que
contenía forskolina 2 \muM para producir una solución 20 \muM de
agonista de ensayo. Después se prepararon diluciones en serie de
agonista de ensayo en el tampón de ensayo que contenía forskolina y
cada agonista de ensayo se examinó rutinariamente en un intervalo
de concentraciones de ensayo final de 10\muM a 10 nM (o menor si
se requiere). Las placas se mezclaron en un agitador de placas
durante 5 minutos (800-1000 rpm) y después se
centrifugaron brevemente (5-10 s) a 250 x g, se
pusieron en una Bioplate sin sus bordes, y se incubaron durante
4-5 h en una atmósfera humidificada de 95% de aire y
5% de CO_{2} a 37ºC. Las placas de 96 pocillos se retiraron del
incubador y se pusieron a TA durante 10-15 minutos
antes de la adición de 25 \mul de solución de Luclite, preparada
de acuerdo con la instrucciones del fabricante. Las placas se
precintaron con Topseal A (Perkin Elmer, Nº Cat. 6005185), se
mezclaron en un agitador de placas durante 5 minutos
(800-1000 rpm) y después se centrifugaron
brevemente (5-10 s) a 250 x g. Finalmente, se midió
la luminiscencia usando un contador de centelleo Packard
TopCount.
Para cada compuesto, se determinó la inhibición
máxima de la respuesta de forskolina y la CE50 para este efecto. En
cada experimento, se incluyó el agonista de referencia HU210 y el
efecto máximo de cada agonista de ensayo se expresó con respecto al
efecto máximo producido por HU210 para proporcionar una estimación
de la actividad intrínseca. Además, la CE50 de cada compuesto se
dividió por la CE50 para HU210 para calcular la relación molar
equipotente (EMR) para el compuesto de ensayo.
Los compuestos de los Ejemplos 1 y 24 ensayados
de acuerdo con este método tuvieron valores medios de pEC_{50} de
>7,4. Se descubrió que otros compuestos de los Ejemplos que se
ensayaron eran activos excepto los compuestos de los Ejemplos 22 y
23.
Bouaboula M. Dussossoy D.
Casellas P. Regulation of peripheral cannabinoid receptor CB2
fosforilation by the inverse agonist SR 144528. Implications for
receptor biological responses. Journal of Biological
Chemistry. 274(29):20397-405,
1999
Los siguientes Ejemplos son ilustrativos pero no
limitantes de las realizaciones de la presente invención.
Abreviaturas:
AcOH (ácido acético), Bn (bencilo), Bu, Pr, Me,
Et (butilo, propilo, metilo, etilo), DMSO (dimetil sulfóxido), DCM
(diclorometano), DME (1,2-dimetoxietano), DMF
(N,N-dimetilformamida), EDC
(1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida),
EtOAc (acetato de etilo), EtOH (etanol), HPLC (Cromatografía
líquida de alta presión), LC/MS (Cromatografía
líquida/Espectroscopía de masas), MDAP (Autopurificación dirigida a
masas), MeCN (acetonitrilo), MeOH (metanol), RMN (Resonancia
magnética nuclear (espectro)), NMP (N-metil
pirrolidona), SPE (Extracción en fase sólida), TFA (ácido
trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), s, d, t, q, m, a
(singlete, doblete, triplete, cuadruplete, multiplete, ancho).
Bomba de gradiente Waters 600, tratamiento de
muestra Waters 2700, tratamiento de reactivo Waters, espectrómetro
de masas Micromass ZMD, recolector de fracciones Gilson 202
-colector de desechos Gilson Aspec.
\vskip1.000000\baselineskip
Micromass Masslynx versión 3.5
\vskip1.000000\baselineskip
La columna usada típicamente es una columna
Supelco ABZ+ cuyas dimensiones son 10 mm de diámetro interno por
100 mm de longitud. El tamaño de partícula de la fase estacionaria
es 5 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
A. Disolvente acuoso = agua + 0,1% de ácido
fórmico
B. Disolvente orgánico = MeCN: agua 95:5 + 0,05%
de ácido fórmico
disolvente de preparación = MeOH: agua 80:20 +
acetato amónico 50 mM
disolvente de aclarado de la aguja = MeOH: agua:
DMSO 80:10:10
\vskip1.000000\baselineskip
Se usan cinco métodos dependiendo del tiempo de
retención analítico del compuesto de interés.
Todos tienen un caudal de 20 ml/min y un tiempo
de 15 minutos, que comprende un gradiente de 10 minutos seguido de
un lavado de columna de 5 minutos y una etapa de
re-equilibrio.
Método 1 MDP 1,5-2,2 =
0-30% de B
Método 2 MDP 2,0-2,8 =
5-30% de B
Método 3 MDP 2,5-3,0 =
15-55% de B
Método 4 MDP 2,8-4,0 =
30-80% de B
Método 5 MDP 3,8-5,5 =
50-90% de B
\vskip1.000000\baselineskip
Bomba de gradiente Agilent 1100
Autoinyector Agilent 1100
Detector PDA Agilent 1100
Desgasificador Agilent 1100
Espectrómetro de masas Micromass ZQ
PL-ELS 1000
\vskip1.000000\baselineskip
Micromass Masslynx versiones 3.5/4.0
\vskip1.000000\baselineskip
La columna usada es una Supelcosil ABZ+PLUS,
cuyas dimensiones son 4,6 mm x 33 mm. El tamaño de partículas de la
fase estacionaria es 3 mm.
\vskip1.000000\baselineskip
A: Disolvente acuoso = acetato amónico 10 mM +
0,1% de ácido fórmico
B: Disolvente orgánico = acetonitrilo al 95% +
0,05% de ácido fórmico
\vskip1.000000\baselineskip
El método genérico usado tiene un tiempo de
proceso de 5,5 minutos que comprende un gradiente de
4,7-minutos (0-100% B) seguido de
un lavado de la columna de 0,6 minutos y una etapa de reequilibrio
de 0,2 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
El método anterior tiene un caudal de 3
ml/min
\vskip1.000000\baselineskip
Bruker 400 MHz Ultrashield
Autoinyector Bruker B-ACS60
Consola Bruker Advance 400
\vskip1.000000\baselineskip
Interfaz del usuario - RMNKiosk
Programa informático de control - XWin
RMNversión 3.0
\vskip1.000000\baselineskip
Columna: Biotage C18HS 25+S
Volumen de fracción: 9 ml Umbral UV:
0,03AU
Disolvente A= Agua, B= Acetonitrilo
Gradiente:
-
1000
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron instrumentos Personal Chemistry
Creator o Personal Chemistry Optimiser.
\vskip1.000000\baselineskip
Temperatura de calentamiento hasta 250ºC
Radiación de microondas 50-300 W
a 2,45 GHz.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 y
1a
Método
1
Una suspensión de
5-bromo-2-hidroxi-3-nitropiridina
(10 g; vendida por Maybridge) en oxicloruro de fósforo (10 ml) se
calentó a 130ºC para dar una solución roja. La solución se calentó a
130ºC durante 2,5. La mezcla de reacción se vertió en agua
enfriada con hielo y después se neutralizó por la adición en
porciones de bicarbonato sódico sólido. La fase acuosa se extrajo
dos veces con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto
del título en forma de un sólido amarillo (10,28 g).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
8,93 (2H, s).
LC/MS t = 2,6 min, [MH^{+}] + acetonitrilo 279
coherente con la fórmula molecular
C_{5}H_{2}^{81}Br^{35}ClN_{2}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina,
(10,28 g) en tetrahidrofurano seco (450 ml) a -78ºC en una
atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una solución de
bromuro de 1-propenilmagnesio (0,5 M en
tetrahidrofurano; 305 ml), manteniendo al temperatura interna por
debajo de -70ºC. La solución se dejó calentar a -40ºC durante 1 h y
después se inactivó con cloruro amónico saturado (350 ml). La capa
acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 200 ml) y los
extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron para dar un aceite pardo. La mezcla se disolvió en éter y
el sólido retirado por filtración se evaporó. El residuo se
disolvió en éter, se cargó en cuatro muestras de sílice Biotage y
se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice (4 x 100
g), eluyendo con acetato de etilo al 10%/isohexano (1 l) seguido de
acetato de etilo al 15%/isohexano (1 l). Las fracciones que
contenían el producto de las cuatro columnas se combinaron y se
evaporaron para producir un sólido naranja. El sólido naranja se
trituró con isohexano, se filtró y se lavó con isohexano y se secó
para dar el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino. (1,07 g).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,45
(3H, s), 7,58 (1H, d), 7,97 (1H, s), 12,10 (1H, s).
LC/MS t = 3,1 min, [MH^{+}] 247 coherente con
la fórmula molecular C_{8}H_{6}^{81}Br^{35}ClN_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-bromo-7-cloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
(1,07 g) en tetrahidrofurano seco (50 ml) a 0ºC en una atmósfera de
nitrógeno se le añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al
60% en aceite mineral, 384 mg). Después de la adición, la solución
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución
después se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadió gota a gota una
solución de trifluorometanosulfonato de
terc-butildimetilsililo (2 ml) en tetrahidrofurano
seco (10 ml). La solución se almacenó a 5ºC durante una noche. La
solución se repartió entre acetato de etilo y agua y se lavó con
agua dos veces. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
para dar un aceite pardo (2 g). El residuo se usó en la siguiente
etapa (d) sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Se burbujeó monóxido de carbono a través de una
mezcla de
4-bromo-1-(terc-butildimetilsilanil)-7-cloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
bruta (2 g) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II)
(155 mg) en etanol (20 ml) y trietilamina (7,5 ml) durante 15
minutos. Después se acopló un condensador de reflujo con un globo de
monóxido de carbono y la mezcla se agitó a 80ºC una noche. Se
añadieron 160 mg más de catalizador y se saturó de nuevo en gas
monóxido de carbono y se agitó a 80ºC durante una noche. La mezcla
se evaporó a sequedad y se disolvió de nuevo en acetato de etilo y
la solución se absorbió en gel de sílice. El residuo se purificó por
cromatografía Biotage sobre gel de sílice (100 g), eluyendo con
acetato de etilo al 10%/isohexano (2 l) seguido de acetato de etilo
al 15%/isohexano. Las fracciones puras se evaporaron y se secaron
para dar el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo pálido. (185 mg). RMN (d^{6}-DMSO)
\delta 1,35 (3H, t) 2,35 (3H, s), 4,38 (2H, q), 7,65 (1H, d), 8,32
(1H, s), 12,10 (1H, s). LC/MS t = 2,7 min, [MH^{+}] 239 coherente
con la fórmula molecular C_{11}H_{11}^{35}ClN_{2}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster del ácido
7-cloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico
(180 mg), 3-cloroanilina (160 \mul), y ácido
metanosulfónico (98 \mul) en 1,4-dioxano (5 ml) se
calentó en condiciones de microondas a 180ºC durante 30 minutos. La
masa sólida obtenida se suspendió en etanol (6 ml) y se trató con
una solución de hidróxido potásico (170 mg) en etanol (2 ml) y
después se calentó a reflujo durante una noche. El etanol se
evaporó y se remplazó con metanol (8 ml) y se añadió hidróxido
potásico (56 mg) y después la mezcla se calentó a reflujo durante
una noche. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió
en agua, que se lavó dos veces con éter dietílico. La fase acuosa
se acidificó después con ácido clorhídrico concentrado para
producir un precipitado. El precipitado se retiró por filtración y
se lavó con agua. El sólido se secó por succión y se secó
adicionalmente para producir el compuesto del título (178
mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,40
(3H, s), 7,32 (1H, d), 7,50-7,57 (3H, m), 7,74 (1H,
s), 7,83 (1H, s), 8,00 (1H, s), 11,00 (1H, s), 12,55 (1H, s).
LC/MS t = 2,6 min, [MH^{+}] 302 coherente con
la fórmula molecular C_{15}H_{12}^{35}ClN_{3}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
7-(3-clorofenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico
(34 mg) en dimetilformamida (2 ml) se le añadió
4-etilmorfolina (57 \mul), morfolina (19 \mul),
1-hidroxibenzotriazol hidrato (24 mg) e
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(26 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una
noche. La dimetilformamida se evaporó y el residuo se trituró con
bicarbonato sódico al 5% para dar un sólido blanquecino. El sólido
se filtró, se lavó minuciosamente con agua y se secó sobre
hidróxido sódico a 50ºC para producir
1-[7-(3-clorofenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-morfolin-4-ilmetanona
(22 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
2,14 (3H, s), 3,25-3,67 (8H, m a), 6,96 (1H, dd),
7,32 (1H, t), 7,39 (1H, s), 7,58 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 8,23 (1H,
t), 8,99 (1H, s), 11,15 (1H, s).
LC/MS t = 2,3 min, [MH^{+}] 371 coherente con
la fórmula molecular C_{19}H_{19}^{35}ClN_{4}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Método
2
Una suspensión de
2-hidroxi-3-nitropiridina
(puede adquirirse de Aldrich) (51,4 g) en ácido acético (230 ml),
agua (50 ml), ácido sulfúrico concentrado (7 ml) y ácido peryódico
(17,6 g) se agitó a 90ºC durante 15 minutos, después de lo cual se
obtuvo una solución. Se añadieron en porciones cristales de yodo
(38,25 g) y 20 minutos después se formó un precipitado amarillo
denso. La mezcla se enfrió y se añadió tiosulfato sódico saturado
(250 ml). El sólido se filtró y se lavó con tiosulfato sódico
saturado (250 ml) seguido de agua. El sólido se secó por succión y
después se secó adicionalmente sobre hidróxido sódico a 50ºC al
vacío para producir el compuesto del título (91,4 g).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
8,14 (1H, d), 8,53 (1H, d), 13,10 (1H, s).
LC/MS t = 1,6 min, [MH^{+}] 267 coherente con
la fórmula molecular C_{5}H_{3}^{127}IN_{2}O_{3}
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
5-yodo-3-nitropiridin-2-ol
(20 g) en diclorofosfato de fenilo (60 ml) se calentó a 180ºC
durante 30 minutos, después de lo cual se obtuvo una solución parda.
La solución se dejó enfriar y se vertió en hielo/agua, se
neutralizó por la adición en porciones de hidrogenocarbonato sódico
sólido y se extrajo con acetato de etilo (300 ml) que después se
lavó dos veces con una solución de hidrogenocarbonato sódico al 5%
(250 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y se evaporó para
dar un sólido pardo pálido. El sólido se agitó en isohexano durante
2 h, se retiró por filtración, se lavó con isohexano y se secó para
producir el compuesto del título (18,4 g).
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,49 (1H, d), 8,81
(1H, d).
LC/MS t = 2,8 min, [M-I^{-}]
158 coherente con la fórmula molecular
C_{5}H_{2}^{35}Cl^{127}IN_{2}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de bromuro de
1-propenilmagnesio (solución 0,5 M en
tetrahidrofurano, 264 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se le
añadió gota a gota durante 45 minutos una solución de
2-cloro-5-yodo-3-nitropiridina
(11 g) en tetrahidrofurano seco (225 ml). Después de 10 minutos a
0ºC, la reacción se interrumpió con cloruro amónico saturado (300
ml). Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 ml) que
se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar
un sólido oleoso rojo. El residuo se trituró con éter dietílico y
se refrigeró durante una noche. Después, el sólido se filtró en un
sinterizador, se secó por succión y después se secó adicionalmente
a 60ºC al vacío para producir el compuesto del título (3,27
g). El filtrado se evaporó, se disolvió en la cantidad mínima de
éter dietílico y se sembró con el producto anterior, se refrigeró
durante una noche, se filtró y se secó al vacío a 60ºC para
producir una extracción adicional (345 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,44
(3H, s), 7,58 (1H, d), 8,12 (1H, s), 12,00 (1H, s).
LC/MS t = 3,4 min, [MH^{+}] 293 coherente con
la fórmula molecular C_{8}H_{6}^{35}ClIN_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Se burbujeó gas monóxido de carbono a través de
una mezcla de
7-cloro-4-yodo-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
(1 g) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (250
mg) en etanol (40 ml) y trietilamina (15 ml) durante 20 minutos.
Después se acopló un condensador de reflujo con un globo de monóxido
de carbono y la mezcla se agitó a 80ºC una noche. La mezcla se
evaporó a sequedad y se disolvió de nuevo en acetato de etilo y la
solución se absorbió en gel de sílice. El residuo se purificó por
cromatografía Biotage sobre gel de sílice (100 g), eluyendo con
acetato de etilo al 10%/isohexano (2 l) seguido de acetato de etilo
al 15%/isohexano para dar el compuesto del título en forma
de un sólido blanquecino. (158 mg). RMN
(d^{6}-DMSO) \delta 1,35 (3H, t) 2,35 (3H, s),
4,38 (2H, q), 7,65 (1H, d), 8,32 (1H, s), 12,10 (1H, s). LC/MS t =
2,9 min, [MH^{+}] 239 coherente con la fórmula molecular
C_{11}H_{11}^{35}ClN_{2}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster etílico del ácido
7-cloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico
(150 mg), 3-cloroanilina (133 \mul), y ácido
metanosulfónico (81 \mul) en 1,4-dioxano se
calentó en condiciones de microondas a 180ºC durante 30 minutos. La
masa sólida obtenida se disolvió en metanol (6 ml) y se trató con
una solución de hidróxido potásico (212 mg) en metanol (2 ml) y
después se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió una
solución de hidróxido potásico (106 mg) en metanol (1 ml). Se añadió
una solución adicional de hidróxido potásico (212 mg) en metanol (2
ml) y después se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se
evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en agua, que se lavó
dos veces con éter dietílico. La fase acuosa después se acidificó a
pH 1 con ácido clorhídrico concentrado para producir un precipitado.
El precipitado se filtró y se lavó con agua. El sólido después se
secó
por succión y se secó adicionalmente sobre hidróxido sódico a 50ºC para producir el compuesto del título (154 mg).
por succión y se secó adicionalmente sobre hidróxido sódico a 50ºC para producir el compuesto del título (154 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,40
(3H, s), 7,32 (1H, d), 7,50-7,57 (3H, m), 7,74 (1H,
s), 7,83 (1H, s), 8,00 (1H, s), 11,00 (1H, s), 12,55 (1H, s).
LC/MS t = 2,6 min, [MH^{+}] 302 coherente con
la fórmula molecular C_{15}H_{12}^{35}ClN_{3}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
7-(3-clorofenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico
(150 mg) en dimetilformamida (4 ml) se le añadió
4-etilmorfolina (253 \mul), morfolina (88
\mul), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (105 mg) e
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(115 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una
noche. La dimetilformamida se evaporó y el residuo se disolvió en
acetato de etilo (40 ml). Después, la capa orgánica se lavó con una
solución de hidrogenocarbonato sódico al 5% (25 ml) y dos veces con
agua (2x25 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
para dar un aceite naranja. El residuo se purificó por
cromatografía Biotage sobre gel de sílice (50 g), eluyendo con
metanol al 2%/diclorometano y después se trituró con éter dietílico
para dar un sólido blanco que se retiró por filtración, se secó por
succión y después se secó adicionalmente para producir la base libre
(107 mg). Se disolvió una muestra de la base libre (50 mg) en
acetato de etilo caliente (10 ml) y se trató con una solución de
ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). El precipitado
sólido resultante después se filtró sobre un sinterizador y se secó
por succión para producir el compuesto del título (42
mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,16
(3H, s), 3,30 (4H, s a), 3,69 (4H, s a), 7,34 (1H, d), 7,49 (3H, m),
7,74 (2H, s), 11,00 (1H, s a), 12,55 (1H, s a).
LC/MS t = 2,8 min, [MH^{+}] 371 coherente con
la fórmula molecular C_{19}H_{19}^{35}ClN_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
1 Método 1(f) usando pirrolidina (18 \mul) en lugar de
morfolina. El compuesto del título se purificó adicionalmente
usando una columna Biotage Horizon para producir un sólido
blanquecino (20 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
1,79 (2H, m), 1,88 (2H,m), 2,10 (3H, s), 3,12 (2H, t), 3,50 (2H, t),
6,96 (1H, dd), 7,32 (1H, t), 7,37 (1H, s), 7,59 (1H, dd), 7,66 (1H,
s), 8,21 (1H, t), 8,96 (1H, s), 11,10 (1H, s).
LC/MS t = 2,5 min, [MH^{+}] 355 coherente con
la fórmula molecular C_{19}H_{19}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3a y
3b
a) Se preparó de una forma similar
a la del Ejemplo 1 Método 1(f) usando ciclopropilmetilamina
(19 \mul) en lugar de morfolina. El compuesto del título
se purificó adicionalmente usando una columna Biotage Horizon para
producir un sólido blanquecino (20
mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
0,25 (2H, m), 0,43 (2H,m), 1,05 (1H, m), 2,24 (3H, s), 3,33 (2H, t),
6,96 (1H, dd), 7,32 (1H, t), 7,37 (1H, d), 7,58 (1H, dd), 7,84 (1H,
s), 8,24 (1H, t), 8,34 (1H, t), 8,99 (1H, s), 11,10 (1H, s).
LC/MS t = 2,7 min, [MH^{+}] 355 coherente con
la fórmula molecular C_{19}H_{19}^{35}ClN_{4}O
b) Además se preparó una sal hidrocloruro del
Ejemplo 3 por tratamiento de una solución del compuesto del Ejemplo
3a (12 mg) en etanol (2 ml) con 2 gotas de ácido clorhídrico
concentrado, dando un precipitado blanco. La solución se evaporó a
sequedad para producir la sal hidrocloruro de la
ciclopropilmetilamida del ácido
7-(3-clorofenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico.
(12 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
0,25 (2H, m), 0,43 (2H,m), 1,03 (1H, m), 2,25 (3H, s), 3,16 (2H, t),
7,34 (1H, s a), 7,50 (3H, m), 7,73 (2H, s a), 8,64 (1H, s), 11,10
(1H, s), 12,40 (1H, s).
LC/MS t = 2,9 min, [MH^{+}] 355 coherente con
la fórmula molecular C_{19}H_{19}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
7-cloro-4-yodo-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
(2 g) en tetrahidrofurano seco (100 ml) a 0ºC en una atmósfera de
nitrógeno se le añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al
60% en aceite mineral, 600 mg). Después de la adición, la solución
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución
después se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadió gota a gota una
solución de dicarbonato de
di-terc-butilo (1,8 g) en
tetrahidrofurano seco (20 ml). La solución se agitó durante 1 h
dejando que se calentara a la temperatura ambiente, después de lo
cual se añadió gota a gota una porción adicional de dicarbonato de
di-terc-butilo (375 mg) en
tetrahidrofurano seco (4 ml). La solución se agitó durante 1 h
dejando que alcanzara la temperatura ambiente y después se repartió
entre acetato de etilo y agua y se lavó con agua hasta que el pH de
la fase acuosa fue neutro. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó para dar un aceite pardo que solidificó. El sólido se
trituró con isohexano, se retiró por filtración, se secó por succión
y después se secó adicionalmente a 40ºC al vacío para producir el
compuesto del título (1,27 g). El filtrado se evaporó, y se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (100 g), eluyendo
con isohexano seguido de acetato de etilo al 5%/isohexano para dar
más cantidad del compuesto del título en forma de un sólido
amarillo pálido.
(890 mg).
(890 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 1,60
(9H, s), 2,50 (3H, d), 8,44 (1H, s), 7,91 (1H, s).
LC/MS t = 4,1 min, [M-^{t}Bu]
337 coherente con la fórmula molecular
C_{13}H_{14}^{35}ClIN_{2}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster
terc-butílico del ácido
7-cloro-4-yodo-3-metil-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
(200 mg) en tetrahidrofurano seco (4 ml) a -40ºC en una atmósfera
de nitrógeno, se le añadió gota a gota una solución de cloruro de
isopropilmagnesio (2 M en tetrahidrofurano, 600 ul) y La solución se
agitó a 40ºC durante 15 minutos. La solución se saturó con una
corriente de gas dióxido de carbono y después se diluyó con acetato
de etilo. La capa orgánica se extrajo con cloruro amónico saturado
seguido de una solución de hidróxido sódico 1 N. La fase acuosa
combinada después se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico
concentrado para producir un precipitado. El precipitado se filtró
y se lavó con agua hasta que fue neutro. El sólido después se secó
por succión y se secó adicionalmente sobre hidróxido sódico a 50ºC
para producir el compuesto del título (86 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
1,61 (9H, s), 2,50 (3H, t), 7,92 (1H, d), 8,50 (1H, s), 13,60 (1H,
s).
LC/MS t = 2,9 min, [M-^{t}Bu]
255 coherente con la fórmula molecular
C_{14}H_{15}^{35}ClN_{2}O_{4}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster
1-terc-butílico del ácido
7-cloro-3-metil-pirrolo[2,3-c]piridina-1,4-dicarboxílico
(80 mg) en dimetilformamida (2 ml) se le añadió
4-etilmorfolina (131 \mul), morfolina (46 \mul),
1-hidroxibenzotriazol hidrato (54 mg) e
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(60 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente una noche. La
dimetilformamida se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de
etilo (20 ml). Después, la capa orgánica se lavó con una solución
de hidrogenocarbonato sódico al 5% (2 x 4 ml) y agua (2 x 10 ml).
La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un
aceite amarillo (107 mg) que se usó sin purificación adicional.
LC/MS t = 2,8 min, [MH^{+}] 380 coherente con
la fórmula molecular C_{18}H_{19}^{35}ClN_{3}O_{4}
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster
terc-butílico del ácido
7-cloro-3-metil-4-(1-morfolin-4-ilmetanoil)-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico,
3-bromoanilina (56 \mul), y ácido metanosulfónico
(33 \mul) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó en
condiciones de microondas a 180ºC durante 30 minutos. La masa
sólida obtenida se disolvió en metanol, se transfirió a un matraz
de fondo redondo y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de
etilo y se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico al 5%
y agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar
un sólido blanquecino. El sólido se trituró con éter dietílico, se
retiró por filtración y se secó por succión. Después, el sólido se
disolvió en acetato de etilo caliente (10 ml) y se trató con una
solución de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). El
precipitado sólido resultante después se retiró por filtración, se
secó por succión y después se secó adicionalmente a 40ºC al vacío
para producir el compuesto del título (58 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,16
(3H, s), 3,30-3,69 (8H, a),
7,42-7,55 (4H, m), 7,73 (1H, s), 7,86 (1H, s),
11,00 (1H, s a), 12,55 (1H, s a).
LC/MS t = 2,8 min, [MH^{+}] 417 coherente con
la fórmula molecular C_{19}H_{19}^{81}BrN_{4}O_{2}.
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
4 (d) a partir de éster terc-butílico del ácido
7-cloro-3-metil-4-[(tetrahidropiran-4-ilmetil)carbamoil)]-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
(Ejemplo 8a) y 3-bromoanilina para producir el
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (43
mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
1,20 (2H, m), 1,62 (2H, d), 1,79 (1H,m), 2,22 (3H, s), 3,17 (2H, t),
3,27 (2H, t), 3,85 (2H, dd), 7,46-7,55 (4H, m a),
7,73-7,83 (2H, d), 8,59 (1H, s), 11,10 (1H, s a),
12,55 (1H, s a). LC/MS t = 2,9 min, [MH^{+}] 445 coherente con la
fórmula molecular C_{21}H_{23}^{81}BrN_{4}O_{2}.
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
4 (d) usando el compuesto del Ejemplo 17 (a) y
3-bromoanilina. La masa sólida bruta se disolvió en
la cantidad mínima de metanol y se absorbió en gel de sílice. El
residuo se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice
(50 g), eluyendo con metanol al 2%/diclorometano seguido de metanol
al 5%/diclorometano. El residuo se disolvió en acetato de etilo
caliente y se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M en
éter dietílico (10 gotas). La solución se evaporó y se trituró con
éter dietílico y el sólido resultante se retiró por filtración, se
secó por succión y después se secó adicionalmente a 40ºC al vacío
para producir el compuesto del título (30 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
0,25 (2H, m), 0,43 (2H,m), 1,05 (1H, m), 2,24 (3H, s), 3,16 (2H, t),
7,48 (4H, m), 7,76 (2H, d), 8,68 (1H, t), 11,10 (1H, s), 12,70 (2H,
s a).
LC/MS t = 3,3 min, [MH^{+}] 401 coherente con
la fórmula molecular C_{19}H_{19}^{81}BrN_{4}O.
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
1 Método 1(f) usando ciclopropilamina (16 \mul) en lugar
de morfolina. El compuesto del título se purificó
adicionalmente usando una columna Biotage Horizon para producir un
sólido blanquecino (18 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
0,55 (2H, m), 0,68 (2H,m), 2,22 (3H, s), 2,85 (1H,m), 6,96 (1H, dd),
7,32 (1H, t), 7,37 (1H, d), 7,55 (1H, dd), 7,80 (1H, s), 8,24 (1H,
t), 8,28 (1H, d), 8,98 (1H, s), 11,10 (1H, s). LC/MS t = 2,4 min,
[MH^{+}] 341 coherente con la fórmula molecular
C_{18}H_{17}^{35}ClN_{4}O.
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
11 (b) usando
tetrahidropiran-4-ilmetilamina (222
mg) en lugar de morfolina para dar el compuesto del título
en forma de una espuma blanquecina (413 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
1,20 (2H, m), 1,60 (9H, s), 1,65 (2H, s), 1,79 (1H,m), 2,16 (3H, s),
3,19 (2H, t), 3,27 (2H, t), 3,85 (2H, dd), 7,84 (1H, s), 8,16 (1H,
s), 8,71 (1H, t).
LC/MS t = 2,9 min, [MH^{+}] 408 coherente con
la fórmula molecular C_{20}H_{26}^{35}ClN_{3}O_{4}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
11 (c) a partir de éster terc-butílico del ácido
7-cloro-3-metil-4-[(tetrahidropiran-4-ilmetil)carbamoil)]-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
y usando 3-cloroanilina (42 ul) en lugar de
morfolina y se aisló como se describe en el Ejemplo 14 (b) para dar
el compuesto del título (57 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
1,20 (2H, m), 1,62 (2H, d), 1,79 (1H,m), 2,22 (3H, s), 3,16 (2H, t),
3,27 (2H, t), 3,85 (2H, dd), 7,33 (1H, s a),
7,49-7,54 (3H, d a), 7,73 (2H, s), 8,61 (1H, s),
11,50 (1H, s a), 12,85 (1H, s a).
LC/MS t = 2,7 min, [MH^{+}] 399 coherente con
la fórmula molecular C_{21}H_{23}^{35}ClN_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de ácido
7-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico
de una forma similar a la del Ejemplo 19 (e) usando morfolina en
lugar de
tetrahidropiran-4-ilmetilamina para
dar el compuesto del título (32 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
3,33-3,67 (8H, ancha), 6,62 (1H, d), 7,78 (1H, d),
7,94 (1H, s), 12,35 (1H, s).
LC/MS t = 1,7 min, [MH^{+}] 266 coherente con
la fórmula molecular C_{12}H_{12}^{35}ClN_{3}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
19 (f) con la excepción de que se purificó por MDAP para dar el
compuesto del título (17 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 3,51
(4H, s ancho), 3,61 (4H, s ancho), 6,55 (1H, s), 7,10 (1H, s), 7,40
(1H, t), 7,65 (1H, d), 7,75 (2H, d), 8,13 (1H, s), 9,80 (1H, s
ancho), 11,85 (1H, s ancho).
LC/MS t = 2,6 min, [MH^{+}] 357 coherente con
la fórmula molecular C_{18}H_{17}^{35}ClN_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
1 Método 1(f) usando hidrocloruro de dimetilamina (18 mg) en
lugar de morfolina. El compuesto del título se purificó
adicionalmente usando una columna Biotage Horizon para producir un
sólido blanquecino (18 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,08
(3H, s), 2,81 (3H, s), 3,04 (3H, s), 6,97 (1H, dd), 7,32 (1H, t),
7,38 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,60 (1H, s), 8,21 (1H, t), 8,97 (1H,
s), 11,10 (1H, s).
LC/MS t = 2,32 min, [MH^{+}] 329 coherente con
la fórmula molecular C_{17}H_{17}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster
terc-butílico del ácido
7-cloro-4-yodo-3-metil-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
(2 g) en tetrahidrofurano seco (40 ml) se le añadieron tamices
moleculares de 4 A. La solución se agitó a temperatura ambiente
durante 15 minutos y después se enfrió a -40ºC. En una atmósfera de
nitrógeno, se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (2 M
en tetrahidrofurano, 5,4 ml) y la solución se agitó a -40ºC durante
10 minutos. La solución se saturó con una corriente de gas dióxido
de carbono que se pasó a través de una columna de Drierite y
después se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo
con una solución de hidróxido sódico 1 M hasta que se completó la
extracción y la capa acuosa después se acidificó a pH 1 con ácido
clorhídrico concentrado. La capa acuosa ácida se extrajo dos veces
con acetato de etilo, se combinó y se lavó con agua hasta que fue
neutra. Después, la capa de acetato de etilo se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó para dar un sólido. El sólido se trituró con isohexano,
se retiró por filtración y se lavó con isohexano. El sólido se secó
por succión y después se secó adicionalmente a 50ºC al vacío para
producir el compuesto del título (1,22 g).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
1,61 (9H, s), 2,50 (3H, t), 7,92 (1H, d), 8,50 (1H, s), 13,60 (1H,
s).
LC/MS t = 3,0 min, [M-^{t}Bu]
255 coherente con la fórmula molecular
C_{14}H_{15}^{35}ClH_{2}O_{4}
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster
terc-butílico del ácido
7-cloro-3-metil-pirrolo[2,3-c]piridina-1,4-dicarboxílico
(300 mg) en dimetilformamida (4 ml) se le añadieron
4-etilmorfolina (492 \mul), morfolina (172
\mul), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (204 mg) e
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(223 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una
noche. La solución se diluyó con acetato de etilo (50 ml). Después,
la capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato
sódico al 5% (2 x 10 ml) y agua (2 x 20 ml). La capa orgánica se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar una espuma blanquecina (107
mg) que se usó sin purificación adicional.
LC/MS t = 2,8 min, [MH^{+}] 380 coherente con
la fórmula molecular C_{18}H_{19}^{35}ClN_{3}O_{4}
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster
terc-butílico del ácido
7-cloro-3-metil-4-(1-morfolin-4-ilmetanoil)-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
(70 mg), morfolina (64 \mul), y ácido metanosulfónico (48 \mul)
en 1,4-dioxano (1 ml) se calentó en condiciones de
microondas a 180ºC durante 30 minutos. La masa sólida obtenida se
disolvió en metanol, se transfirió a un matraz de fondo redondo y
se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano (40 ml) y se
lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico al 5% (4 ml). La
capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar una espuma
parda pálida. El residuo se purificó por cromatografía Biotage sobre
gel de sílice (50 g), eluyendo con metanol al 2%/diclorometano
seguido de metanol al 5%/diclorometano. El residuo se disolvió en
diclorometano y se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M
en éter dietílico (10 gotas). La solución se evaporó y se trituró
con éter dietílico y el sólido resultante se retiró por filtración,
se secó por succión y después se secó adicionalmente a 40ºC al
vacío para producir el compuesto del título (36 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,15
(3H, s), 3,23-3,83 (16H, ancha), 7,62 (1H, s), 7,70
(1H, s), 12,30 (1H, s ancho), 13,40 (1H, s ancho).
LC/MS t = 1,5 min, [MH^{+}] 331 coherente con
la fórmula molecular C_{17}H_{22}N_{4}O_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster
terc-butílico del ácido
7-cloro-3-metil-4-(1-morfolin-4-ilmetanoil)-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
(66 mg), ciclohexilamina (80 \mul), y ácido metanosulfónico (45
\mul) en 1,4-dioxano (1 ml) se calentó en
condiciones de microondas a 180ºC durante 30 minutos. Se añadió
ciclohexilamina (600 \mul en total) y la mezcla se calentó en
condiciones de microondas a 180ºC durante 2,5h. La masa sólida
obtenida se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 11(c)
para producir el compuesto del título (31 mg). RMN
(d^{6}-DMSO) \delta 1,23-1,39
(5H, m), 1,65 (1H, d), 1,77 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,10 (3H, s),
3,39-3,92 (9H, ancha), 7,40 (1H, s), 7,45 (1H, s),
12,00 (1H, s ancho), 12,65 (1H, s ancho).
LC/MS t = 1,8 min, [MH^{+}] 343 coherente con
la fórmula molecular C_{19}H_{26}N_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
12 usando tetrahidropiran-4-ilamina
(270 mg) en lugar de ciclohexilamina para producir el compuesto
del título en forma de un sólido blanquecino (8 mg).
LC/MS t = 1,5 min, [MH^{+}] 345 coherente con
la fórmula molecular C_{18}H_{24}N_{4}O_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
11 (b) a partir de éster
1-terc-butílico del ácido
7-cloro-3-metil-pirrolo[2,3-c]piridina-1,4-dicarboxílico
y usando tetrahidropiran-4-ilamina
(195 mg) en lugar de morfolina. El compuesto del título se
purificó adicionalmente por trituración con éter/isohexano para dar
un sólido blanquecino (324 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
1,49-1,56 (2H, m), 1,60 (9H, s), 1,84 (2H, d), 2,18
(3H, s), 3,41 (2H, t), 3,86 (2H, d), 4,03 (1H, m), 7,84 (1H, s),
8,14 (1H, s), 8,66 (1H, d).
LC/MS t = 2,8 min, [MH^{+}] 394 coherente con
la fórmula molecular C_{19}H_{24}^{35}ClN_{3}O_{4}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
11 (c) usando 3-cloroanilina (43 \mul) en lugar de
morfolina, con la excepción de que el compuesto del título
permaneció como un sólido en la interfase cuando se repartió entre
una solución de hidrogenocarbonato sódico al 5% y diclorometano. El
sólido se retiró por filtración y la sal hidrocloruro se formó por
disolución del sólido anterior en metanol, tratamiento con HCl 1 N
(pocas gotas), evaporación y trituración con éter dietílico para
producir el compuesto del título (37 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
1,49-1,58 (2H, m), 1,83 (2H, d), 2,23 (3H, s), 3,41
(2H, t), 3,87 (2H, d), 4,01 (1H, m), 7,35-7,74 (6H,
ancha), 8,55 (1H, d), 11,10 (1H, s ancho), 12,60 (1H, s ancho).
LC/MS t = 2,71 min, [MH^{+}] 385 coherente con
la fórmula molecular C_{20}H_{21}^{35}ClN_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
12, a partir de éster terc-butílico del ácido
7-cloro-3-metil-4-(tetrahidropiran-4-ilcarbamoil)-pirrolo[2,3-c]
piridina-1-carboxílico, con la
excepción de que se omitió el ácido metanosulfónico. Se usó
ciclohexilamina (900 \mul) y el tiempo de reacción fue de 15 h.
Se usó acetato de etilo en lugar de diclorometano como disolvente
de tratamiento, no se requirió cromatografía y se usó acetato de
etilo en lugar de diclorometano en la formación de sal, para dar el
compuesto del título (13 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
1,23-1,45 (5H, m), 1,45-1,70 (3H,
m), 1,79 (4H, m), 2,00 (2H, m), 2,17 (3H, s), 3,39 (2H, t),
3,85-3,88 (4H, m), 7,48 (2H, s), 8,35 (1H, s), 12,70
(1H, s).
LC/MS t = 1,9 min, [MH^{+}] 357 coherente con
la fórmula molecular C_{20}H_{28}N_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
12, a partir de éster terc-butílico del ácido
7-cloro-3-metil-4-[(tetrahidropiran-4-ilmetil)carbamoil)]-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico,
con la excepción de que se omitió el ácido metanosulfónico. Se usó
ciclohexilamina (1,5 \mul) y el tiempo de reacción fue de 10 h.
La masa sólida se disolvió en la cantidad mínima de metanol y se
absorbió sobre gel de sílice. El residuo se purificó como se
describe en el Ejemplo 6 para producir el compuesto del
título (28 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
1,17-1,30 (3H, m), 1,33-150 (4H, m),
1,60-1,70 (3H, m), 1,8 (3H, m), 2,00 (2H, s), 2,17
(3H, s), 3,16 (2H, t), 3,24 (2H, t), 3,84-3,87 (3H,
m), 7,40 (1H, s), 7,61 (1H, s), 8,58 (1H, t), 9,00 (1H, s), 12,70
(2H, d).
LC/MS t = 1,9 min, [MH^{+}] 371 coherente con
la fórmula molecular C_{21}H_{30}N_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
11 (b) a partir de éster
1-terc-butílico del ácido
7-cloro-3-metil-pirrolo[2,3-c]piridina-1,4-dicarboxílico
usando ciclopropilmetilamina (167 \mul) en lugar de morfolina
para dar el compuesto del título en forma de una espuma de
color pardo pálido (389 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 0,25
(2H, m), 0,45 (2H, m), 0,98 (1H, m), 1,61 (9H, s), 2,19 (3H, s),
3,17 (2H, t), 7,84 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,79 (1H, t).
LC/MS t = 3,2 min, [MH^{+}] 364 coherente con
la fórmula molecular C_{18}H_{22}^{35}ClN_{3}O_{3}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
12, con la excepción de que se omitió el ácido metanosulfónico. Se
usó ciclohexilamina (1,5 \mul) y el tiempo de reacción fue de 10
h. La masa sólida se disolvió en la cantidad mínima de metanol y se
absorbió sobre gel de sílice. El residuo se purificó como se
describe en el Ejemplo 6 para producir el compuesto del
título (58 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 0,24
(2H, m), 0,45 (2H, m), 1,01 (1H, m), 1,23 (1H, m), 1,42 (4H, m),
1,64 (1H, d), 1,80 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,19 (3H, s), 3,14 (2H,
t), 3,19 (1H, s a), 7,39 (1H, d), 7,63 (1H, d), 8,66 (1H, t), 9,11
(1H, d), 12,80 (2H, t).
LC/MS t = 2,1 min, [MH^{+}] 327 coherente con
la fórmula molecular C_{19}H_{26}N_{4}O.
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
11 (c) a partir de éster terc-butílico del ácido
7-cloro-4-(ciclopropilmetilcarbamoil)-3-metil-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico.
La masa sólida se disolvió en la cantidad mínima de metanol y se
absorbió sobre gel de sílice. El residuo se purificó por
cromatografía Biotage como se describe en el Ejemplo 6, para
producir el compuesto del título (14 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 0,25
(2H, m), 0,43 (2H,m), 1,05 (1H, m), 2,21 (3H, s), 3,16 (2H, t), 3,74
(4H, s a), 3,84 (4H, m), 7,60 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,76 (1H, t),
12,50 (1H, s), 13,75 (1H, s a).
LC/MS t = 1,7 min, [MH^{+}] 315 coherente con
la fórmula molecular C_{17}H_{22}N_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
5-bromo-2-hidroxi-3-nitropiridina
(19,2 g; vendida por Maybridge) en diclorofosfato de fenilo (40 ml)
se calentó a 180ºC durante 30 minutos para dar un aceite rojo. La
mezcla de reacción después se purificó como se ha descrito en el
Ejemplo 1 Método 1(a) para dar el compuesto del título
en forma de un sólido amarillo pálido (20,4 g).
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1H, d), 8,69
(1H, d).
LC/MS t = 2,6 min, [MH^{+}] 239 coherente con
la fórmula molecular
C_{5}H_{2}^{81}Br^{35}ClN_{2}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina
(7 g) en tetrahidrofurano seco (150 ml) a -70ºC en una atmósfera de
nitrógeno se le añadió gota a gota una solución de bromuro de
vinilmagnesio (1,0 M en tetrahidrofurano; 94,5 ml) durante 1 h. La
solución se agitó a -70ºC durante 1 h y después se inactivó con
cloruro amónico saturado (150 ml) y la fase acuosa se extrajo dos
veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite de color rojo
oscuro. El residuo se trituró con éter dietílico (100 ml) y el
sólido después se retiró por filtración, se secó por succión a 40ºC
al vacío para producir el compuesto del título (1,75 g).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 6,61
(1H, d), 7,82 (1H, d), 8,07 (1H, s), 12,50 (1H, s).
LC/MS t = 2,9 min, [MH^{+}] 233 coherente con
la fórmula molecular C_{7}H_{4}^{81}Br^{35}ClN_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-bromo-7-clorometil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
(1,64 g) en tetrahidrofurano seco (80 ml) a 0ºC en una atmósfera de
nitrógeno se le añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al
60% en aceite mineral, 625 mg). Después de la adición, la solución
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución
después se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadió gota a gota una
solución de trifluorometanosulfonato de
terc-butildimetilsililo (3,75 g) en tetrahidrofurano
seco (20 ml). La solución se repartió entre acetato de etilo (100
ml) y agua (100 ml) y se lavó con agua hasta que el pH de la fase
acuosa fue neutro. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó para dar un aceite pardo (2 g). El residuo se purificó por
cromatografía Biotage sobre gel de síliced (100 g), eluyendo con
acetato de etilo al 10%/isohexano para dar el compuesto del
título en forma de un aceite rojo. (1,63 g).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 0,62
(6H, s), 0,87 (9H, s), 6,64 (1H, d), 7,45 (1H, d), 8,03 (1H, s).
LC/MS t = 4,0 min, [MH^{+}] 347 coherente con
la fórmula molecular C_{13}H_{18}^{81}Br^{35}ClN_{2}Si
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-bromo-1-(terc-butildimetilsilanil)-7-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
(500 mg) en tetrahidrofurano seco (25 ml) a -78ºC en una atmósfera
de nitrógeno se le añadió
terc-butil-litio (1,7 M en pentano,
1,88 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó
durante 15 minutos a -78ºC y después se vertió en gránulos
triturados de dióxido de carbono. La mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente y después se evaporó. El residuo se disolvió
en agua y la fase acuosa se lavó dos veces con éter dietílico. La
fase acuosa después se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se
extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título en
forma de un sólido amarillo (120 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 0,62
(6H, s), 0,87 (9H, s), 6,64 (1H, d), 7,45 (1H, d), 8,03 (1H, s).
LC/MS t = 1,8 min, [MH^{+}] 197 coherente con
la fórmula molecular C_{8}H_{5}^{35}ClN_{2}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
7-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico
(110 mg) en dimetilformamida (4 ml) se le añadieron
4-etilmorfolina (187 \mul),
tetrahidropiran-4-ilmetilamina (97
mg), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (118 mg) e
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(129 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una
noche. La dimetilformamida se evaporó y el residuo se disolvió en
acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica después se lavó con una
solución de hidrogenocarbonato sódico al 5% (4 ml) y salmuera (4
ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y se evaporó para dar un
sólido pardo naranja. El sólido se trituró con éter dietílico y
después se retiró por filtración, se secó por succión y después se
secó adicionalmente a 40ºC al vacío para producir el compuesto
del título (93 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 1,21
(2H, m), 1,63 (2H, d), 1,83 (1H,m), 3,21 (2H, t), 3,27 (2H, t), 3,85
(2H, dd), 6,92 (1H, d), 7,76 (1H, d), 8,29 (1H, s), 8,53 (1H, t),
12,20 (1H, s).
LC/MS t = 1,9 min, [MH^{+}] 294 coherente con
la fórmula molecular C_{14}H_{16}^{35}ClN_{3}O
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
(tetrahidropiran-4-il)amida
del ácido
7-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico
(20 mg), 3-cloroanilina (15 \mul), y ácido
metanosulfónico (9 \mul) en 1,4-dioxano (0,5 ml)
se calentó en condiciones de microondas a 180ºC durante 30 minutos.
La masa sólida obtenida se disolvió en metanol, se transfirió a un
matraz de fondo redondo y se evaporó. El residuo se repartió entre
acetato de etilo y una solución de hidrogenocarbonato sódico al 5%,
por lo que el compuesto del título permaneció como un sólido
en la interfase. El sólido se retiró por filtración, se lavó con
una solución de hidrogenocarbonatoi sódico al 5%, agua y éter
dietílico, después se secó por succión y se secó adicionalmente a
60ºC al vacío para producir el compuesto del título (17
mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 1,21
(2H, m), 1,62 (2H, d), 1,80 (1H,m), 3,19 (2H, t), 3,27 (2H, t), 3,85
(2H, dd), 7,10 (1H, s), 7,32 (1H, s), 7,51 (2H, d), 7,85 (1H, s),
7,91 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,50 (1H, s), 11,85 (1H, s a), 12,45
(1H, s a).
LC/MS t = 2,7 min, [MH^{+}] 385 coherente con
la fórmula molecular C_{20}H_{21}^{35}ClN_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
19 (e) a partir de ácido
7-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico
usando hidrocloruro de ciclobutilmetilamina (46 mg) en lugar de
tetrahidropiran-4-ilmetilamina para
dar el compuesto del título (39 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
1,72-1,88 (4H, m), 1,99 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,33
(2H, t), 6,91 (1H, s), 7,76 (1H, t), 8,27 (1H, s), 8,48 (1H, t),
12,25 (1H, s).
LC/MS t = 2,4 min, [MH^{+}] 264 coherente con
la fórmula molecular C_{13}H_{14}^{35}ClN_{3}O
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
19 (f) con la excepción de que el compuesto del título se
aisló por trituración con una solución de hidrogenocarbonato sódico
al 5% seguido de lavado con agua y éter dietílico para dar el
compuesto del título (29 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
1,72-1,86 (4H, m), 2,01 (2H, m), 2,55 (1H, m), 3,30
(2H, t), 6,90 (1H, s), 7,08 (1H, s a), 7,38 (1H, t), 7,58 (1H, d),
7,68 (1H, s), 8,19 (3H, d), 9,60 (1H, s a), 11,70 (1H, s a). LC/MS
t = 3,5 min, [MH^{+}] 355 coherente con la fórmula molecular
C_{19}H_{19}^{35}ClN_{4}O.
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
19 (e) a partir de ácido
7-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico
usando isobutilamina (28 mg) en lugar de
tetrahidropiran-4-ilmetilamina para
dar el compuesto del título (38 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 0,92
(6H, d), 1,87 (1H, m), 3,12 (2H, t), 6,91 (1H, d), 7,76 (1H, t),
8,29 (1H, s), 8,50 (1H, t), 12,25 (1H, s).
LC/MS t = 2,3 min, [MH^{+}] 252 coherente con
la fórmula molecular C_{12}H_{14}^{35}ClN_{3}O
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
19 (f) con la excepción de que el compuesto del título se
aisló por trituración con una solución de hidrogenocarbonato sódico
al 5% seguido de lavado con agua y éter dietílico para dar el
compuesto del título (34 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 0,91
(6H, m), 1,85 (1H, m), 3,11 (2H, t), 7,00 (1H, s), 7,30 (1H, s a),
7,51 (2H, s), 7,88 (2H, s), 8,00 (1H, s), 8,45 (1H, s), 12,20 (1H,
s a).
LC/MS t = 3,3 min, [MH^{+}] 343 coherente con
la fórmula molecular C_{18}H_{19}ClN_{4}O.
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
11 (c) a partir de éster terc-butílico del ácido
7-cloro-3-metil-4-(tetrahidropiran-4-ilcarbamoil)-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
y morfolina (71 mg) con la excepción de que la sal hidrocloruro se
formó usando metanol en lugar de diclorometano como disolvente,para
dar el compuesto del título (40 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
1,48-1,57 (2H, m), 1,81 (2H, d), 2,20 (3H, s),
3,40-3,51 (6H, m), 3,81-3,88 (6H,
m), 4,00 (1H, m), 7,55 (1H, s), 7,67 (1H, s), 8,45 (1H, s), 11,80
(1H, s a), 13,40 (1H, s a).
LC/MS t = 1,5 min, [MH^{+}] 345 coherente con
la fórmula molecular C_{18}H_{24}N_{4}O_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
11 (c) a partir de éster terc-butílico del ácido
7-cloro-3-metil-4-[(tetrahidropiran-4-ilmetil)carbamoil)]-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
y morfina (68 mg) para dar el compuesto del título (33
mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 1,23
(2H, m), 1,62 (2H, d), 1,79 (1H,m), 2,19 (3H, s), 3,17 (2H, t),
3,27 (2H, t), 3,66 (4H, s a), 3,82-3,87 (6H, m),
7,63 (1H, s), 7,71 (1H, s a), 8,64 (1H, s a), 12,30 (1H, s a), 13,50
(1H, s a).
LC/MS t = 1,6 min, [MH^{+}] 359 coherente con
la fórmula molecular C_{19}H_{26}N_{4}O_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió bromuro de vinilmagnesio (44 ml, 1 M
en THF) a THF seco (40 ml) y la solución se enfrió a 0ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de
2,5-dibromo-4-nitropiridina
(preparada por el Método de: Lee, Bang-Lin;
Yamamoto, Takakazu, Macromolecules (1999), 32(5),
1375-1382), (3,53 g) en THF (80 ml) durante 40 mins
a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y
después se enfrió a 0ºC y se añadió una solución saturada de
cloruro amónico (60 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 15 min y después se añadió a una mezcla de acetato de etilo
(200 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua y se
evaporó. El residuo se disolvió en una mezcla de metanol (20 ml) y
ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml). Después de dejar en reposo
a temperatura ambiente durante 30 min, la solución se evaporó y el
residuo se añadió a acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) y se
basificó con hidróxido sódico. La capa orgánica se lavó con agua
(2x50 ml) y después con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó.
El residuo se trituró con éter (20 ml) para dar un sólido que se
retiró por filtración. El filtrado se evaporó y se trituró con éter
para producir una segunda extracción que, después de combinar con el
producto anterior, dio el compuesto del título (0,97 g). El
filtrado se evaporó y se disolvió en DCM y se purificó por
cromatografía Biotage eluyendo con DCM/Et_{2}O 20:1 y se evaporó
para dar un sólido blanco (0,38 g)
RMN (DMSO-d6) \delta 6,60 (1H,
d), 7,66 (1H, d), 8,13 (1H, s), 12,3 (1H, s).
Una mezcla de
4,7-dibromo-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
(1,35 g), yodometano (609 \mul) y carbonato potásico anhidro
(1,35 g) en acetona seca (90 ml) se calentó a reflujo durante una
noche. La mezcla se evaporó y el residuo se añadió a acetato de
etilo (60 ml) y agua (60 ml). La capa orgánica se lavó con agua y
después con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La
purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con diclorometano, dio el compuesto del título (0,99
g).
RMN (DMSO-d6) \delta 4,13 (3H,
s), 6,54 (1H, d), 7,64 (1H, d), 8,10 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4,7-dibromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
(290 mg), 3-cloroanilina (153 mg), carbonato de
cesio (652 mg),
tris(dibencilidinoacetona)-dipaladio(0)
(10 mg) y
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
(6 mg) en dioxano (5 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de
nitrógeno durante una noche. Se realizó una adición más de
tris(dibencilidinoacetona)dipaladio(0) (10 mg)
y
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
(6 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, después se
repitió la adición y se continuó a reflujo durante 2 horas. La
mezcla se diluyó con acetato de etilo (5 ml), se filtró a través de
Celite usando acetato de etilo y se evaporó. El residuo se disolvió
en acetato de etilo y se pasó a través de gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo y se evaporó. La purificación del residuo por
cromatografía sobre una columna Biotage, eluyendo con
isohexano/diclorometano 1:1, y la evaporación dieron el compuesto
del título (199 mg)
RMN (DMSO-d6) \delta 4,08 (3H,
s), 6,94 (1H, dd), 6,98 (1H, d), 7,30 (1H, t), 7,34 (1H, d), 7,77
(1H, dd), 7,89 (1H, s), 8,13 (1H, t), 8,99 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(7-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)-(3-clorofenil)amina
(96 mg) en THF seco (5 ml) y la solución se enfrió a aprox. -70ºC
en un baño de hielo seco/acetona en una atmósfera de nitrógeno. Se
añadió n-butil-litio (450 \mul,
1,6 Molar en hexanos) durante 1 minuto y después se burbujeó dióxido
de carbono a través de la mezcla durante 5 minutos. La mezcla se
agitó a aprox. -70ºC durante 10 minutos y se dejó calentar a
temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el
residuo se añadió a acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml) y las
capas se separaron. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (10
ml) y después se acidificó con ácido clorhídrico a aprox. pH 5,5. Se
extrajo con acetato de etilo (2x10 ml), los extractos se secaron
sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar el compuesto del
título en forma de una goma (23 mg).
RMN (DMSO-d6) \delta 3,94 (3H,
s), 7,01 (2H, m), 7,30 (2H, m), 7,83 (1H, m), 8,17 (1H, s), 8,34
(1H, s), 9,20 (1H, s), 12,6 (1H, s a).
Una mezcla de ácido
4-(3-clorofenilamino)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-carboxílico
(29 mg), morfolina (36 \mul), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(76 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (54 mg) y
N,N-diisopropiletilamina (140 \mul) en
dimetilformamida (2 ml) se agitó durante una noche y después se
añadió a una mezcla de acetato de etilo (20 ml), agua (20 ml) y
bicarbonato sódico saturado (10 ml). Las capas se separaron y la
capa orgánica se lavó 3 veces con agua, con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó para dar una goma. Se purificó sobre MDAP
y el producto se repartió en dos fracciones. La priemra fracción se
evaporó, se disolvió en acetato de etilo y se lavó como se ha
indicado anteriormente, se secó y se evaporó para dar un sólido.
Éste se trituró con éter y se purificó por MDAP y por cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol, 20:1, para
dar la base libre que se recogió en DCM tratado con HCl etéreo, se
evaporó y se trituró con éter para dar el compuesto del
título en forma de un sólido (11 mg)
RMN (DMSO-d6) \delta
3,4-3,9 (11H, m), 7,21 (1H, d), 7,38 (1H, s a),
7,5-7,6 (3H, m), 7,64 (1H, s), 7,75 (1H, s a), 7,89
(1H, s), 10,9 (1H, s a), 13,0 (1H, s a).
LC/MS t = 2,14 min, Ion molecular observado
(MH+) = 371 coherente con la fórmula molecular
C_{19}H_{19}^{35}ClN_{4}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta
2
Una solución de metilamina (40% en peso en agua,
496 ml) en agua (200 ml) se enfrió a 10ºC y se añadió en porciones
ácido 1,3-acetonadicarboxílico (90 g) manteniendo la
temperatura por debajo de 15ºC. Después de completarse la adición,
la reacción se enfrió a 10ºC antes de la adición gota a gota de
cloroacetaldehído (50% en agua, 135 ml), manteniendo la temperatura
de reacción por debajo de 18ºC. Después, la reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas. La
solución se enfrió y se acidificó con ácido clorhídrico 5 N (500
ml), seguido de ácido clorhídrico hasta que la solución alcanzó un
valor de pH de 1. La suspensión se filtró. Después, el sólido se
calentó a reflujo en ácido acético glacial (400 ml), se agitó
durante diez minutos y se dejó enfriar a temperatura ambiente, se
filtró antes de la suspensión y el sólido se lavó con la cantidad
mínima de ácido acético. El sólido se secó al vacío para producir el
compuesto del título en bruto (63,7 g).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO)
\delta 3,53 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,32 (1H, d), 6,70 (1H, d),
12,03 (2H, s, ancho).
El filtrado se redujo al vacío a aproximadamente
½ y filtró de nuevo. El sólido recogido se secó al vacío para
producir el compuesto del título en bruto (7,55 g).
Una solución de ácido
2-(carboximetil)-1-metil-1H-pirrol-3-carboxílico
(63,7 g), y ácido p-toluenosulfónico (33,09 g) en
metanol anhidro (600 ml) se calentó a reflujo durante 44 horas.
Después de enfriar, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se
disolvió en acetato de etilo (600 ml) y se lavó con bicarbonato
sódico saturado (2 x 250 ml). Las capas acuosas se combinaron y se
extrajeron con acetato de etilo (250 ml). Las capas orgánicas se
combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró para
producir el compuesto del título en forma de un sólido de
color pardo pálido (65,6 g).
LC/MS [MH^{+}] 212 coherente con la fórmula
molecular C_{10}H_{13}NO_{4}.
Se prepararon 5,84 g más del compuesto del
título como se ha indicado anteriormente (calentamiento a
reflujo durante 35 horas) usando 7,55 g de material de partida.
Se preparó un lote adicional del compuesto
del título (40,4 g de material de partida) como se ha indicado
anteriormente, calentando a reflujo durante 2 días. Después de
enfriar, la mezcla se evaporó al vacío, se trató con bicarbonato
sódico acuoso (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 200
ml). Los extractos orgánicos combinados secos (Na_{2}SO_{4}) se
extrajeron para dar cristales blancos. Se usaron 2,4 g de este
producto. El material de partida ácido
2-(carboximetil)-1-metil-1H-pirrol-3-carboxílico
se preparó como para (a), sin embargo, la adición inicial de ácido
1,3-acetona dicarboxílico se realizó en una
atmósfera de argón a 10-15ºC. El cloroacetaldehído
se añadió mientras la temperatura se mantenía por debajo de 10ºC y
se continuó agitando durante 15 horas. Cuando el precipitado se
retiró por filtración, se secó al vacío a 60ºC durante 2 horas.
Después de enfriar, se mantuvo a reflujo con ácido acético durante
20 minutos. El sólido se retiró por filtración.
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida para esta etapa de
reacción (37,9 g y 35,5 g) se obtuvo de tres preparaciones de
1-metil-2-[2-(metiloxi)-2-oxoetil]-1H-pirrol-3-carboxilato
de metilo.
A una suspensión de
1-metil-2-[2-(metiloxi)-2-oxoetil]-1H-pirrol-3-carboxilato
de metilo (37,9 g) en THF (anhidro, 300 ml), en una atmósfera de
argón, se le añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al 60%
en aceite mineral, 37,9 g). Después de completarse la adición, la
reacción se agitó a 22ºC durante 15 minutos antes de la adición
gota a gota de formiato de metilo (16,6 ml). Se agitó la reacción a
18ºC durante 50 minutos. Durante este periodo, la temperatura se
incrementó a aproximadamente 21,5ºC antes de un rápido incremento
de la temperatura con desprendimiento de gas. Se aplicó
refrigeración (dióxido de carbono sólido) a la cara exterior del
matraz. La temperatura alcanzó un máximo de 30ºC antes de la adición
gota a gota a 20ºC. El refrigerante se retiró y la reacción se
agitó durante 17 horas más. La mezcla de reacción se enfrió con un
baño de hielo/agua antes de la adición cuidadosa de metanol (100
ml). La mezcla de reacción después se combinó con el producto de
otra segunda mezcla preparada de una forma similar (el peso de
partida del
1-metil-2-[2-(metiloxi)-2-oxoetil]-1H-pirrol-3-carboxilato
de metilo fue de 35,5 g). La solución se concentró al vacío. El
residuo se trató con una solución de cloruro amónico saturado (600
ml), después se acidificó a pH 1 por la adición cuidadosa de ácido
clorhídrico concentrado. Se añadió hielo para enfriar la asolución
y se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 ml). Los extractos
combinados se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró para
producir un sólido oleoso negro. El aceite se decantó y el residuo
se trituró con hexano (2 x 200 ml), éter dietílico (200 ml) y hexano
(200 ml). Esto produjo el compuesto del título en forma de
un sólido pardo (65,2 g).
LC/MS [MH^{-}] 238 coherente con la fórmula
molecular C_{11}H_{13}NO_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-{2-hidroxi-1-[(metiloxi)carbonil]etenil}-1-metil-1H-pirrol-3-carboxilato
de metilo (65,2 g) y acetato amónico (105 g) en metanol (800 ml) se
calentó a reflujo durante 7 horas. La reacción se enfrió y el
metanol se retiró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y
agua. Se usaron grandes cantidades de acetato de etilo (>2 l)
para disolver el residuo. La solución orgánica se lavó con agua, se
secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró para producir el
compuesto del título en forma de un sólido pardo (58,4
g).
LC/MS [MH^{+}] 239 coherente con la fórmula
molecular C_{11}H_{14}N_{2}O_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-{2-amino-1-[(metiloxi)carbonil]etenil}-1-metil-1H-pirrol-3-carboxilato
de metilo (2 g) y t-butóxido sódico (160 mg) en
dimetilformamida (18 ml) se irradió con un reactor de microondas a
160ºC durante 20 minutos. La reacción se repitió 28 veces. Las
mezclas de reacción se combinaron (56,4 g) y después de enfriar se
formó un precipitado que se filtró, se lavó con agua y se secó al
vacío para producir el compuesto del título
(17,1 g).
(17,1 g).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO)
\delta 3,82 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,57 (1H, d), 7,12 (1H d), 7,68
(1H, d), 11,41 (1H, s, ancho).
El filtrado se redujo al vacío y el residuo se
trituró con agua (100 ml) y HCl 2 N (150 ml). El sólido se filtró y
se lavó con agua y éter dietílico para producir un sólido pardo
(18,38 g). Éste se agitó en éter dietílico (100 ml) durante 15
minutos y se filtró de nuevo y se secó al vacío para producir el
compuesto del título (16,29 g). Rendimiento total 33,39
g.
Se prepararon lotes adicionales de una forma
similar a la usada en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato
de metilo (47,4 g) en oxicloruro de fósforo (64,4 ml) se calentó a
reflujo y se agitó durante 50 minutos y después se dejó enfriar. El
oxicloruro de fósforo se retiró al vacío y el residuo se repartió
entre diclorometano (600 ml) y carbonato sódico saturado (600 ml).
La capa acuosa se separó y se extrajo adicionalmente con
diclorometano (600 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se
secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre una columna de sílice
Biotage (800 g) eluyendo con diclorometano para producir el
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (42,7
g). ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO) \delta 3,91 (3H,
s), 3,93 (3H, s), 6,72 (1H, d), 7,65 (1H, d), 8,39
(1H, s).
(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato
de metilo (23,1 g) en 1,4-dioxano (300 ml) se le
añadió 3-cloroanilina (27 ml). La reacción se
calentó a 110ºC durante 17 horas, tiempo durante el cual se formó
rápidamente una solución después del calentamiento, seguido de la
precipitación de un sólido. La reacción se dejó enfriar y después
se repartió entre diclorometano (700 ml) y carbonato sódico
saturado (500 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo
adicionalmente con diclorometano (300 ml). Los extractos orgánicos
se combinaron y se secaron (MgSO_{4}). Éstos se combinaron con
otro extracto de diclorometano de una reacción realizada como se ha
descrito anteriormente (el peso de
4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato
de metilo es de 22,9 g). El disolvente se retiró para producir un
sólido naranja/pardo. Éste se calentó en metanol (650 ml) e
hidróxido sódico 2 N (350 ml) hasta 80ºC y se agitó durante 3
horas. La reacción se enfrió y después se redujo al vacío. El
residuo se agitó con éter dietílico (400 ml) durante 15 minutos. El
líquido naranja se decantó y el residuo sólido se trituró con éter
dietílico (400 ml). El sólido se filtró y después se añadió a agua
(400 ml). El pH de la solución se alteró hasta un valor de
aproximadamente 7 con ácido clorhídrico 5 N. El precipitado se
filtró, sin embargo estuvo en forma de una goma pegajosa. Todo el
material se transfirió a un matraz con metanol (>1 l en total).
La solución se redujo al vacío. Se formó un precipitado después de
que se retirase el metanol. Éste se filtró y se secó al vacío para
producir el compuesto del título (60,23 g).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO)
\delta 3,97 (3H, s), 7,02-7,09 (2H, m),
7,32-7,40 (2H, m), 7,80 (1H, d), 8,11 (1H, s), 8,31
(1H, s), 9,42 (1H, s, ancho), 12,79 (1H, s, ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
4-[(3-clorofenil)amino]-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
(25,0 g) en dimetilformamida seca (300 ml), se trató con
1-hidroxibenzotriazol (14,00 g),
N-etilmorfolina (42 ml), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(19,03 g) y morfolina (14,4 ml) a 23ºC en una atmósfera de argón
con agitación. Después de 24 h, la solución se evaporó y se trató
con carbonato sódico acuoso saturado (200 ml) y agua (300 ml). La
mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 x 200 ml), y los extractos
orgánicos combinados secos se evaporaron al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre una columna de sílice
Biotage (800 g) eluyendo con acetato de etilo-hexano
(1:1 a 7:3) para dar la base libre del compuesto del título
(26,9 g). Se trató una porción de la base libre (21,9 g) en metanol
(250 ml) con ácido clorhídrico 1,0 M en éter dietílico a pH 1 y
después se evaporó al vacío. La trituración del residuo con éter
seguido de filtración produjo el compuesto del título (22,75
g).
LC/MS [MH^{+}] 371 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{19}^{35}ClN_{4}O_{2}.
^{1}H-RMN (400 MHz, MeOD)
\delta 3,49-3,59 (2H, m),
3,59-3,74 (2H, m), 3,73-3,92 (7H,
m), 7,1 (1H, d), 7,40-7,60 (6H, m).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Módulo de gradiente binario Waters 2525, bomba
de constitución Waters 515, módulo de control de la bomba Waters,
recolector de inyección Waters 2767, gestor de fluidos de la columna
Waters, detector de matriz de fotodiodos Waters 2996, espectrómetro
de masas Waters ZQ, recolector de fracciones Gilson 202, recolector
de desechos Gilson Aspec.
\vskip1.000000\baselineskip
Waters Masslynx version 4
\vskip1.000000\baselineskip
Las columnas usadas son Waters Atlantis, cuyas
dimensiones son 19 mm x 100 mm (escala pequeña) y 30 mm x 100 mm
(escala grande). El tamaño de partícula de la fase estacionaria es 5
\mum.
\vskip1.000000\baselineskip
A: disolvente acuoso = agua + ácido fórmico al
0,1%
B: disolvente orgánico = acetonitrilo + ácido
fórmico al 0,1%
disolvente de preparación = metanol: agua
80:20
disolvente de aclarado de agujas = metanol
\vskip1.000000\baselineskip
Se usan cuatro métodos dependiendo del tiempo de
retención analítico del compuesto de interés. Todos tienen un
tiempo de ejecución de 13,5 minutos, que comprende un gradiente de
10 minutos seguido de un lavado abundante de la columna de 13,5
minutos y una etapa de re-equilibrado.
Escala Grande/Pequeña 1,0-1,6 =
0-20% B
Escala Grande/Pequeña 1,5-2,1 =
15-55% B
Escala Grande/Pequeña 2,0-2,7 =
30-85% B
Escala Grande/Pequeña 2,6-4,0 =
50-99% B
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los métodos anteriores tienen un caudal de
20 ml/min (Escala Pequeña) o de 40 ml/min (Escala Grande)
Las LCMS para los Ejemplos 24 Ruta 2, 25 a 246
se realizaron en uno de los siguientes sistemas,
MS3-2, MS3-1,
MS2-2, MS2-1, MS1-3,
MS1-2 o MS1-1,
\vskip1.000000\baselineskip
MS3-2
Bomba de Gradiente Agilent 1100, Autoinyector
Agilent 1100, Detector Agilent 1100 DAD, Desgasificador Agilent
1100, Estufa Agilent 1100, Controlador Agilent 1100, Agilent 1100
ALSTherm, Espectrómetro de Masas Waters ZQ, Sedere Sedex 85
\vskip1.000000\baselineskip
MS3-1
Waters Alliance 2795, Detector de Serie de
Fotodiodos Waters 2996, Espectrómetro de Masas Waters ZQ Sedere
Sedex 75
\global\parskip1.000000\baselineskip
MS2-2
Bomba de Gradiente Agilent 1100, Detector
Agilent 1100 DAD, Desgasificador Agilent 1100, Estufa Agilent 1100,
Controlador Agilent 1100, Espectrómetro de Masas Waters ZQ,
Tratamiento de Muestras Waters 2777 Sedere Sedex 75
\vskip1.000000\baselineskip
MS2-1
Bomba de Gradiente Agilent 1100, Detector
Agilent 1100 DAD, Desgasificador Agilent 1100, Estufa Agilent 1100,
Controlador Agilent 1100, Espectrómetro de Masas Waters ZMD, Bomaba
de Jeringa Gilson 402, Soporte de Muestras Gilson 2333XL, Sedere
Sedex 75
\vskip1.000000\baselineskip
MS1-3
Waters Alliance 2795, Detector de Serie de
Fotodiodos Waters 996, Espectrómetro de Masas Waters ZQ Sedere
Sedex 75
\vskip1.000000\baselineskip
MS1-2
Bomba de Gradiente Agilent 1100, Detector
Agilent 1100 DAD, Desgasificador Agilent 1100, Estufa Agilent 1100,
Controlador Agilent 1100, Espectrómetro de Masas Waters ZMD, Bomaba
de Jeringa Gilson 402, Soporte de Muestras Gilson 233XL, Sedere
Sedex 75
\vskip1.000000\baselineskip
MS1-1
Waters Alliance 2795, Detector de Serie de
Fotodiodos Waters 996, Espectrómetro de Masas Waters ZQ Sedere
Sedex 75
El software, la columna y el sistema de
disolventes usados en los sistemas anteriores fueron los mismos y
se muestran a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Waters Masslynx versiones 4,0
\vskip1.000000\baselineskip
La columna usada es una Waters Atlantis, cuyas
dimensiones son 4,6 mm x 50 mm. El tamaño de partícula de la fase
estacionaria es 3 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
A: disolvente acuoso = agua + ácido fórmico al
0,05%
B: disolvente orgánico = acetonitrilo + ácido
fórmico al 0,05%
\vskip1.000000\baselineskip
El método genérico usado tiene un tiempo de
ejecución de 4 minutos, que comprende un gradiente de 3 minutos
(0-100% B) seguido de 1 minuto de lavado abundante
de la columna.
\vskip1.000000\baselineskip
El método anterior tiene un caudal de 1,5
ml/mins.
\newpage
Ejemplo 25a y
25b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
11 (b) a partir del Ejemplo 11 (a) usando piperidina (191 \mul)
en lugar de morfolina para dar el compuesto del título en
forma de una espuma blanca (366 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
1,36-1,45 (6H, m), 1,61 (9H, s), 2,12 (3H, s), 3,15
(2H, m), 3,56 (1H, m), 3,75 (1H, m), 7,84 (1H, s), 8,08 (1H,
s).
LC/MS [MH^{+}] 378 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{24}^{35}ClN_{3}O_{3}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
4 (d) a partir de éster terc-butílico del ácido
7-cloro-3-metil-4-(1-piperidin-1-ilmetanoil)-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
(90 mg) y usando 3-cloroanilina (50 \mul) en
lugar de 3-bromoanilina y calentamiento durante 15
en lugar de 30 minutos. Se aisló por MDAP en lugar de por
trituración con éter dietílico para dar el compuesto del
título (67 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 1,38
(2H, s a), 1,60 (4H, s a), 2,13 (3H, s), 3,22 (1H,s a), 3,67 (2H, d
a), 4,05 (1H, s a), 6,95 (1H, m), 7,34 (2H, m), 7,60 (2H, m), 8,20
(1H, m) 8,97 (1H, s), 11,1 (1H, s).
LC/MS [MH^{+}] 369 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}^{35}ClN_{4}O
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
1-[7-(3-clorofenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-piperidin-1-ilmetanona
(60 mg) en acetato de etilo caliente (10 ml) y se trató con una
solución de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). La
mezcla se evaporó y se secó a 40ºC al vacío para producir el
compuesto del título (56 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 1,41
(2H, s a), 1,61 (4H, s a), 2,15 (3H, s), 3,26 (2H,s a), 3,67 (2H, s
a), 7,36 (1H, d), 7,40 (1H, s), 7,52 (2H, m), 7,73 (2H, d), 11,1
(1H, s), 12,68 (1H, s).
LC/MS [MH^{+}] 369 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
4 (d) a partir de éster terc-butílico del ácido
7-cloro-3-metil-4-(1-piperidin-1-ilmetanoil)-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
(90 mg) y usando 3-fluoroanilina (46 \mul) en
lugar de 3-bromoanilina y calentando durante 15 en
lugar de 30 minutos. Se aisló por MDAP en lugar de por trituración
con éter dietílico y después se disolvió en éter dietílico (10 ml)
y se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter
dietílico (10 gotas). La mezcla se evaporó y se secó a 40ºC al
vacío para producir el compuesto del título (17 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 1,39
(2H, s a), 1,60 (4H, s a), 2,14 (3H, s), 3,24 (2H,s a), 3,66 (2H, d
a), 6,95 (1H, s), 7,41 (2H, m), 7,50 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,82
(1H, s a), 10,0 (1H, s a), 11,85 (1H, s a). LC/MS [MH^{+}] 353
coherente con la fórmula molecular C_{20}H_{21}FN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27a y
27b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se preparó de una forma similar
a la del Ejemplo 4 (d) a partir de éster
terc-butílico del ácido
7-cloro-3-metil-4-(1-piperidin-1-il-metanoil)-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
(90 mg) y usando 3-metoxianilina (54 \mul) en
lugar de 3-bromoanilina y calentando durante 15 en
lugar de 30 minutos. Se aisló por MDAP en lugar de por trituración
con éter dietílico para dar
1-[7-(3-metoxifenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-piperidin-1-ilmetanona
(65 mg).
(65 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) 1,37 (2H, s
a), 1,60 (4H, s a), 2,12 (3H, s), 3,23 (2H,s a), 3,61 (2H, d a),
3,76 (3H, s), 6,52 (1H, dd), 7,20 (1H, t), 7,36 (2H, d), 7,55 (1H,
s), 7,62 (1H, t), 8,72 (1H, s), 11,1 (1H, s). LC/MS [MH^{+}] 365
coherente con la fórmula molecular
C_{21}H_{24}N_{4}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
1-[7-(3-metoxifenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-piperidin-1-ilmetanona
(50 mg) en acetato de etilo caliente (10 ml) y se trató con una
solución de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). La
mezcla se evaporó y se secó a 40ºC al vacío para producir el
compuesto del título (47 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 1,39
(2H, s a), 1,61 (4H, s a), 2,15 (3H, s), 3,26 (2H,s a), 3,66 (2H, s
a), 3,76 (3H, s), 6,87 (1H, d), 7,12 (1H, d), 7,22 (1H, s), 7,35
(1H, s), 7,39 (1H,t), 7,69 (1H, s), 10,75 (1H, s), 12,50 (1H,
s).
LC/MS [MH^{+}] 365 coherente con la fórmula
molecular C_{21}H_{24}N_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
4 (d) a partir de éster terc-butílico del ácido
7-cloro-3-metil-4-(1-piperidin-1-ilmetanoil)-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
(90 mg) y usando 3-cianoanilina (56 mg) en lugar de
3-bromoanilina y calentamiento durante 15 en lugar
de 30 minutos. Se aisló por MDAP en lugar de por trituración con
éter dietílico y después se suspendió en acetato de etilo (10 ml) y
se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico
(10 gotas). La mezcla se evaporó y se secó a 40ºC al vacío para
producir el compuesto del título
(25 mg).
(25 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 1,39
(2H, s a), 1,60 (4H, s a), 2,15 (3H, s), 3,24 (2H,s a), 3,66 (2H, d
a), 7,53-7,62 (4H, m), 7,91 (1H, d), 8,33 (1H, s),
10,0 (1H, s a), 11,90 (1H, s a).
LC/MS [MH^{+}] 359 coherente con la fórmula
molecular C_{21}H_{21}N_{5}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29a y
29b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster
terc-butílico del ácido
7-cloro-3-metil-pirrolo[2,3-c]piridina-1,4-dicarboxílico
(200 mg) y 3-cloroanilina (0,68 ml) en
1,4-dioxano (3 ml) se calentó a 110ºC durante 16
horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se basificó con
NaOH 1 M, la capa acuosa se extrajo y se acidificó a pH 1 usando HCl
1 M para producir un precipitado. El precipitado se retiró por
filtración y se lavó con agua hasta que fue neutro. El sólido
después se secó por succión y se secó adicionalmente sobre hidróxido
sódico a 50ºC al vacío para producir el compuesto del título
(197 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,38
(3H, s), 7,02 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,43 (1H, s), 7,44 (1H, d),
8,19 (1H, s), 8,32 (1H, s), 9,18 (1H, s), 11,30 (1H, s a), 12,33
(1H, s a).
LC/MS [MH^{+}] 302 coherente con la fórmula
molecular C_{15}H_{12}^{35}ClN_{3}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
7-(3-clorofenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico
(150 mg) en dimetilformamida (4 ml) se le añadieron
4-etilmorfolina (253 \mul), hidrocloruro de
tiomorfolina 1,1-dióxido (90, mg),
1-hidroxibenzotriazol hidrato (105 mg) e
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(115 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una
noche. La dimetilformamida se evaporó y el residuo se disolvió en
acetato de etilo (40 ml) y se lavó con una solución de
hidrogenocarbonato sódico al 5% (25 ml) y agua (25 ml).
La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó para dar un aceite naranja. El residuo se trituró con éter
dietílico para dar un sólido blanco que se retiró por filtración, se
secó por succión y después se secó adicionalmente a 40ºC al vacío
para producir el compuesto del título (75 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,11
(3H, s), 2,49-2,57 (8H, m), 6,94 (1H, d), 7,31 (1H,
t), 7,38 (1H, s), 7,73 (1H, d), 7,82 (1H, s), 8,32 (1H, s), 9,45
(1H, s), 11,65 (1H, s ancho).
LC/MS [MH^{+}] 419 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{19}^{35}ClN_{4}O_{3}S.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió una muestra de la base libre (70 mg)
en acetato de etilo caliente (10 ml) y se trató con una solución de
ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). El precipitado
sólido resultante después se filtró en un sinterizador, se secó por
succión y después se secó adicionalmente a 40ºC al vacío para
producir el compuesto del título (52 mg).
RMN (MeOD) \delta 2,24 (3H, s),
2,97-3,93 (8H, m), 7,42-7,71 (6H,
m).
LC/MS [MH^{+}] 419 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{19}^{35}ClN_{4}O_{3}S.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30a y
30b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se preparó de una forma similar
a la del Ejemplo 29 (a) a partir del compuesto del Ejemplo 29 (i)
usando hidrocloruro de ciclobutilmetilamina (63,8 mg) en lugar de
hidrocloruro de tiomorfolina 1,1-dióxido, para
producir ciclobutilmetilamida del ácido
7-(3-clorofenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c
]piridina-4-carboxílico (69
mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
1,73-1,84 (4H, m), 1,99-2,03 (2H,
m), 2,21 (3H, s), 2,50-2,55 (1H, m), 3,29 (2H, t),
6,95 (1H, d), 7,31 (1H, t), 7,34 (1H, s), 7,70 (1H, d), 7,82 (1H,
s), 7,85 (1H, t), 8,26 (1H, s), 9,33 (1H, s ancho), 11,51 (1H, s
ancho).
LC/MS [MH^{+}] 369 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
29 (b).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
1,72-3,54 (12H, m), 7,29-8,51 (9H,
m).
LC/MS [MH^{+}] 369 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}^{35}ClN_{4}O.
\newpage
Ejemplo 31a y
31b
a) Se preparó de una forma similar
a la del Ejemplo 29 (a) a partir del compuesto del Ejemplo 29 (i),
usando ciclobutilamina (37,3 mg) en lugar de hidrocloruro de
tiomorfolina 1,1-dióxido y el producto bruto se
purificó usando una columna ultrarrápida Biotage 25 M con amoniaco
al 2% en metanol: diclorometano como eluyente, antes de, por
ejemplo, la trituración, para producir ciclobutilamida del ácido
7-(3-clorofenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico
(36
mg).
RMN(d^{6}-DMSO)
\delta 1,66-1,67 (2H, m),
2,01-2,07 (2H, m), 2,21-2,24 (5H,
m), 4,42 (1H, m), 6,96 (1H, d), 7,32 (1H, t), 7,37 (1H, s), 7,55
(1H, d), 7,83 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,48 (1H, d), 8,98 (1H, s),
11,11 (1H, s).
LC/MS [MH^{+}] 355 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{19}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
29 (b).
RMN(d^{6}-DMSO)
\delta 1,68-2,22 (9H, m), 4,42 (1H, m),
7,47-7,72 (7H, m), 8,79 (1H, s), 12,40 (1H, s
ancho).
LC/MS [MH^{+}] 355 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{19}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32a y
32b
a) Se preparó de una forma similar
a la del Ejemplo 29 (a) usando 4-fluoroanilina (58,3
mg) en lugar de hidrocloruro de tiomorfolina
1,1-dióxido, para producir el compuesto del
título (32
mg).
RMN(MeOH) \delta 2,31 (3H, s), 7,01
(1H, d), 7,13 (2H, t), 7,28 (2H, t), 7,49 (1H, d),
7,70-7,72 (2H, m), 7,94 (1H, s), 8,02 (1H, s).
LC/MS [MH^{+}] 395 coherente con la fórmula molecular
C_{21}H_{16}^{35}ClFN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
29 (b).
RMN(MeOH) \delta 2,34 (3H, s),
7,11-7,73 (10H, m).
LC/MS [MH^{+}] 395 coherente con la fórmula
molecular C_{21}H_{16}^{35}ClFN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
1 Método 2(f) a partir del compuesto del Ejemplo 2 (e) usando
N-metilisobutilamina (45,7 mg) en lugar de
morfolina, para producir el compuesto del título (16 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
0,71-3,62 (15H, m), 7,29-7,83 (6H,
m), 10,72 (1H, s a), 12,28 (1H, s a).
LC/MS [MH^{+}] 371 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{23}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
1 Método 2(f) usando homopiperidina (52 mg) en lugar de
morfolina con la excepción de que el tiempo de reacción se extendió
durante 24 h. Se añadieron 52 mg extra de homopiperidina después de
las 16 h iniciales de agitación y la mezcla se calentó a 110ºC para
producir el compuesto del título (18 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
1,52-3,61 (15H, m), 7,33-7,73 (6H,
m), 11,28 (1H, s ancho), 12,78 (1H, s ancho).
LC/MS [MH^{+}] 383 coherente con la fórmula
molecular C_{21}H_{23}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
11 (b) usando hidrocloruro de
metil(tetrahidropiran-4-ilmetil)amina
(280 mg) en lugar de morfolina para dar el compuesto del
título en forma de un aceite amarillo (540 mg). LC/MS
[MH^{+}] 422 coherente con la fórmula molecular
C_{21}H_{28}^{35}ClN_{3}O_{4}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
4 (d) a partir de éster dimetiletílico del ácido
7-cloro-3-metil-4-[metil(tetrahidropiran-4-ilmetil)carbamoil]-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
(120 mg) y 3-bromoanalina. Se purificó por
cromatografía Biotage sobre gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo en lugar de trituración con éter dietílico. La formación de la
sal se realizó como en el Ejemplo 4 (d) para producir el
compuesto del título
(66 mg).
(66 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 0,94
(1H, m), 1,30 (1H, m), 1,42 (1H, s a), 1,62 (1H, d),
1,85-2,04 (1H,m), 2,11 (3H, d),
2,87-3,04 (3H, d), 3,20 (2H, t), 3,34 (2H, t),
3,73-3,90 (2H, m), 7,38-7,57 (4H,
m), 7,74-7,85 (2H, d), 11,15 (1H, s a), 12,65 (1H,
s a).
LC/MS [MH^{+}] 459 coherente con la fórmula
molecular C_{22}H_{25}^{81}BrN_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
4 (d) a partir de éster dimetiletílico del ácido
7-cloro-3-metil-4-[metil(tetrahidropiran-4-ilmetil)carbamoil]-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
(120 mg) y 3-cloroanilina en lugar de
3-bromoanilina. Se purificó por cromatografía
Biotage sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en lugar
de trituración con éter dietílico. La formación de la sal se realizó
como en el Ejemplo 4 (d) para producir el compuesto del
título (70 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 0,92
(1H, m), 1,33 (1H, m), 1,42 (1H, s a), 1,62 (1H, d),
1,85-2,04 (1H,m), 2,11 (3H, d),
2,87-3,04 (3H, d), 3,20 (2H, t), 3,34 (2H, t),
3,73-3,90 (2H, m), 7,28 (1H, s a),
7,42-7,56 (3H, m), 7,67-7,83 (2H,
d), 10,80 (1H, s a), 12,40 (1H, s a).
LC/MS [MH^{+}] 413 coherente con la fórmula
molecular C_{22}H_{25}^{35}ClN_{4}O_{2}.
\newpage
Ejemplo 37a) y
37b)
a) Se preparó de una forma similar
a la del Ejemplo 29 (a) usando
(2-metoxietil)metilamina (45,7 mg) en lugar
de hidrocloruro de tiomorfolina 1,1-dióxido, para
producir (2-metoxietil)metilamida del ácido
7-(3-clorofenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico
(36
mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
1,99-4,11 (13H, m), 6,97 (1H, d), 7,32 (1H, t), 7,38
(1H, s), 7,60 (1H, d), 7,62 (1H, s), 8,19 (1H, d), 8,97 (1H, s),
11,12 (1H, s a).
LC/MS [MH^{+}] 373 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{21}^{35}ClN_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
29 (b).
RMN (MeOH) \delta 1,90-4,60
(13H, m), 7,13-8,10 (6H, m).
LC/MS [MH^{+}] 373 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{21}^{35}ClN_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
29 (a) usando azetidina (29,9 mg) en lugar de hidrocloruro de
tiomorfolina 1,1-dióxido con la excepción de que el
tiempo de reacción se extendió por 24 h. Se añadieron 52 mg extra
de azetidina después de las 16 h iniciales de agitación y la mezcla
se calentó a 110ºC para producir el compuesto del título (20
mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 1,38
(3H, s), 1,40-1,50 (2H, m), 3,16 (2H, t), 3,32 (2H,
t), 6,05 (1H, d), 6,35 (2H, t), 6,56, (1H, d), 6,85, (1H, s), 7,03
(1H, d).
LC/MS [MH^{+}] 341 coherente con la fórmula
molecular C_{18}H_{17}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39a y
39b
a) Se preparó de una forma similar
a la del Ejemplo 29 (a) usando 4-fluorobenzilamina
(65,6 mg) en lugar de hidrocloruro de tiomorfolina
1,1-dióxido, para producir
4-fluorobenilamida del ácido
7-(3-clorofenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico
(74
mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,17
(3H, s), 4,47 (2H, d), 6,96 (1H, d), 7,15-7,32 (6H,
m), 7,81 (1H, d), 7,92 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,83 (1H, t), 9,67
(1H, s), 11,88 (1H, s).
LC/MS [MH^{+}] 409 coherente con la fórmula
molecular C_{22}H_{18}^{35}ClFN_{4}O
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
29 (b).
RMN (MeOH) \delta 2,23 (3H, s), 4,57 (2H, s),
7,06-7,69 (10H, m).
LC/MS [MH^{+}] 409 coherente con la fórmula
molecular C_{22}H_{18}^{35}ClFN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40a y
40b
a) Se preparó de una forma similar
a la del Ejemplo 29 (a), usando hidrocloruro de neopentilamina (45,7
mg) en lugar de hidrocloruro de tiomorfolina
1,1-dióxido, para producir
(2,2-dimetilpropil)amida del ácido
7-(3-clorofenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico
(64
mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 0,94
(9H, s), 2,21 (3H, s), 3,11 (2H, d), 6,93 (1H, d), 7,29 (1H, t),
7,34, 1H, s), 7,69 (1H, d), 7,88 (1H, s), 8,22 (1H, t), 8,33 (1H,
s), 9,34 (1H, s), 11,51 (1H, s).
LC/MS [MH^{+}] 371 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{23}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
29 (b).
RMN (MeOH) \delta 1,009 (9H, s), 2,32 (3H, s),
3,25 (2H, d), 7,39-7,71 (6H, m), 8,63, (1H, t).
LC/MS [MH^{+}] 371 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{23}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
11 (b) usando ^{t}butilamina (203 ul) en lugar de morfolina. Se
purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice cargando con
diclorometano y eluyendo con acetato de etilo al 10%/hexano y
después con acetato de etilo al 20%/hexano para dar el compuesto
del título en forma de una espuma blanca (203 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 1,39
(9H, s), 1,60 (9H, s), 2,20 (3H, s), 7,81 (1H, d), 8,08 (1H, s),
8,28 (1H, s). LC/MS [MH^{+}] 366 coherente con la fórmula
molecular C_{18}H_{24}^{35}ClN_{3}O_{3}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
4 (d) a partir de éster terc-butílico del ácido
4-terc-butilcarbamoil-7-cloro-3-metil-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
(68 mg) y usando 3-cloroanilina (39 \mul) en
lugar de 3-bromoanilina. Se aisló por MDAP en lugar
de por trituración con éter dietílico para dar el compuesto del
título (34 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 1,39
(9H, s), 2,23 (3H, s), 6,95 (1H, dd), 7,32 (2H, m), 7,57 (1H, d),
7,78 (2H, d), 8,25 (1H, s), 8,98 (1H, s), 11,05 (1H, s).
LC/MS [MH^{+}] 357 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{21}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
4 (d) a partir de éster terc-butílico del ácido
4-terc-butilcarbamoil-7-cloro-3-metil-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
(68 mg) y usando 2,4-difluoroanilina (38 \mul) en
lugar de 3-bromoanilina. Se aisló por trituración
con metanol en lugar de por trituración con éter dietílico para dar
el compuesto del título (28 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 1,38
(9H, s), 2,23 (3H, s), 7,05 (1H, t), 7,32 (2H, m), 7,65 (1H, s),
7,76 (1H, s), 8,25 (1H, m), 8,35 (1H, s), 11,30 (1H, s).
LC/MS [MH^{+}] 359 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{20}F_{2}N_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
4 (d) a partir de éster terc-butílico del ácido
4-terc-butilcarbamoil-7-cloro-3-metil-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
(68 mg) y usando 3,5-difluoroanilina (38 \mul) en
lugar de 3-bromoanilina. Se aisló por MDAP en lugar
de por trituración con éter dietílico para dar el compuesto del
título (28 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 1,39
(9H, s), 2,23 (3H, s), 6,70 (1H, t), 7,37 (1H, s), 7,59 (2H, d),
7,78 (1H, s), 7,83 (1H, s), 9,25 (1H, s), 11,10 (1H, s).
LC/MS [MH^{+}] 359 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{20}F_{2}N_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44d y
44e
A una solución de
7-cloro-4-yodo-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
(2 g) en tetrahidrofurano seco (100 ml) a 0ºC en una atmósfera de
argón se le añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en
aceite mineral 603 mg). Después de la adición, el baño de hielo se
retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La solución se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadió gota a
gota una solución de yoduro de metilo (3,41 ml) en tetrahidrofurano
seco (40 ml). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y
se agitó durante una noche. La solución se evaporó y el residuo se
repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). Se lavó
con agua (2 x 100 ml, pH 7), después se secó (MgSO_{4}), se filtró
y se evaporó para dar un sólido de color naranja/amarillo. El
sólido se agitó en hexano durante 2 h, después se retiró por
filtración y se secó para dar el compuesto del título (1,19
g).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,43
(3H, s), 4,05 (3H, s), 7,54 (1H, d), 8,11 (1H, s).
LC/MS [MH^{+}] 307 coherente con la fórmula
molecular C_{9}H_{8}^{35}ClIN_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
7-cloro-4-yodo-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
(1,19 g) en tetrahidrofurano seco (30 ml) a temperatura ambiente en
una atmósfera de argón, se le añadieron tamices moleculares de 4 A.
Se agitó durante 15 minutos y después se enfrió a -40ºC
(temperatura interna). Después se añadió gota a gota una solución
de cloruro de isopropilmagnesio (2 M en tetrahidrofurano, 4,1 ml) y
la solución se agitó a -40ºC durante 5 minutos. La solución se
saturó con una corriente de gas dióxido de carbono (pasada a través
de Drierite) y después se diluyó con acetato de etilo (50 ml). La
capa orgánica se extrajo con una solución de hidróxido sódico 1 N
(2 x 100 ml). Los extractos acuosos combinados después se
acidificaron a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y se
extrajeron con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos
combinados se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), después se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para producir el
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (738
mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,30
(3H, s), 4,09 (3H, s), 7,57 (1H, d), 8,23 (1H, s), 13,2 (1H, s
a).
LC/MS [MH^{+}] 225 coherente con la fórmula
molecular C_{10}H_{9}^{35}ClN_{2}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
11 (b) usando ácido
7-cloro-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico
(730 mg), con la excepción de que el compuesto se purificó por
trituración con éter dietílico para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanquecino (463 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,12
(3H, s), 3,10 (2H, d a), 3,45 (2H, d a), 3,67 (3H, s a), 3,75 (1H,
db), 4,08 (3H, s), 7,50 (1H, d), 7,78 (1H, s).
LC/MS [MH^{+}] 294 coherente con la fórmula
molecular C_{14}H_{16}^{35}ClN_{3}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
4 (d) a partir de
1-(7-cloro-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-il)-1-morfolin-4-ilmetanona
(100 mg) y usando 3-cloroanilina (72 \mul) en
lugar de 3-bromoanilina. Se aisló por MDAP en lugar
de por trituración con éter dietílico para dar
1-[7-(3-clorofenilamino)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-morfolin-4-ilmetanona
(69 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,15
(3H, s), 3,16-3,67 (8H, c a), 4,02 (3H, s), 6,88
(1H, dd), 7,26 (3H, m), 7,47 (1H, s), 7,62 (1H, s), 8,49 (1H,
s).
LC/MS [MH^{+}] 385 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}^{35}ClN_{4}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-[7-(3-clorofenilamino)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-morfolin-4-ilmetanona
(55 mg) en etanol caliente (10 ml) y se trató con una solución de
ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). La mezcla se
evaporó, se trituró con éter dietílico y se retiró por filtración y
después se secó a 40ºC al vacío para producir el compuesto del
título (54 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,15
(3H, s), 3,25-3,67 (8H, c a), 4,14 (3H, s), 7,19
(1H, dd), 7,34 (1H,dd), 7,42 (1H, t), 7,50 (1H, t), 7,61 (1H, s),
7,72 (1H, s), 9,80 (1H, s a).
LC/MS [MH^{+}] 385 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}^{35}ClN_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45a y
45b
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se preparó de una forma similar
a la del Ejemplo 4 (d) a partir de
1-(7-cloro-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-il)-1-morfolin-4-ilmetanona
(100 mg) y usando 3-fluoroanilina (130 ul) en lugar
de 3-bromoanilina y calentando durante 15 en lugar
de 30 minutos para dar
1-[7-(3-fluorofenilamino)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-morfolin-4-ilmetanona
(89
mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,10
(3H, s), 3,22 (2H, s a), 3,50 (2H,s a), 3,67 (4H, s a), 4,02 (3H,
s), 6,65 (1H, dt), 7,13 (1H, dd), 7,24 (3H, m), 7,62 (1H, s), 8,52
(1H, s).
LC/MS [MH^{+}] 369 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}FN_{4}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-[7-(3-fluorofenilamino)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-morfolin-4-i-metanona
(73 mg) en etanol caliente (12 ml) y se trató con una solución de
ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). La mezcla se
evaporó, se trituró con éter dietílico y se retiró por filtración y
después se secó al vacío a 40ºC para producir el compuesto del
título (65 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,15
(3H, s), 3,25-3,70 (8H, t a), 4,14 (3H, s), 6,96
(1H, t), 7,24 (1H,dd), 7,29 (1H, dt), 7,45 (1H, q), 7,62 (1H, s),
7,75 (1H, s), 9,90 (1H, s a).
LC/MS [MH^{+}] 369 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}FN_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46a y
46b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se preparó de una forma similar
a la del Ejemplo 4 (d) a partir de
1-(7-cloro-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-il)-1-morfolin-4-ilmetanona
(100 mg) y 3-bromoanilina (74 \mul) para dar
1-[7-(3-bromofenilamino)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-morfolin-4-ilmetanona
(93
mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,10
(3H, s), 3,25 (2H, s a), 3,50 (2H,s a), 3,67 (4H, s a), 4,02 (3H,
s), 7,03 (1H, d), 7,18 (1H, t), 7,27 (1H, t), 7,33 (1H, d), 7,61
(2H, t), 8,47 (1H, s).
LC/MS [MH^{+}] 429 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}^{79}BrN_{4}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-[7-(3-bromofenilamino)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-morfolin-4-ilmetanona
(78 mg) en etanol caliente (12 ml) y se trató con una solución de
ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). La mezcla se
evaporó, se trituró con éter dietílico y se retiró por filtración y
después se secó a 40ºC al vacío para producir el compuesto del
título (65 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,15
(3H, s), 3,25-3,70 (8H, t a), 4,15 (3H, s), 7,40
(3H, m), 7,61 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,74 (1H, s), 9,90 (1H, s
a).
LC/MS [MH^{+}] 369 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}^{79}BrN_{4}O_{2}.
\newpage
Ejemplo 47a y
47b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se preparó de una forma similar
a la del Ejemplo 4 (d) a partir de
1-(7-cloro-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-il)-1-morfolin-4-ilmetanona
(100 mg) y usando 3,5-difluoroanilina (88 mg) en
lugar de 3-bromoanilina y calentando durante 15 en
lugar de durante 30 minutos para dar
1-[7-(3,5-difluorofenilamino)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-morfolin-4-ilmetanona
(33
mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,10
(3H, s), 3,25 (2H, s a), 3,50 (2H,s a), 3,67 (4H, s a), 4,01 (3H,
s), 6,62 (1H, m), 7,05 (2H, dd), 7,30 (1H, d), 7,67 (1H, s), 8,76
(1H, s).
LC/MS [MH^{+}] 387 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{20}F_{2}N_{4}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-[7-(3,5-difluorofenilamino)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-morfolin-4-ilmetanona
(24 mg) en etanol caliente (5 ml) y se trató con una solución de
ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). La mezcla se
evaporó, se trituró con éter dietílico y se retiró por filtración y
después se secó a 40ºC al vacío para producir el compuesto del
título (20 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,15
(3H, s), 3,25-3,70 (8H, t a), 4,11 (3H, s), 6,87
(1H, t), 7,10 (2H, t), 7,75 (2H, d), 10,00 (1H, s a).
LC/MS [MH^{+}] 387 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{20}F_{2}N_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
29 (a) usando bis (2,2,2-trifluoroetil)amina
(110 mg) en lugar de hidrocloruro de tiomorfolina
1,1-dióxido, para producir el compuesto del
título (5 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,38
(3H, s), 3,32 (7H, s), 7,10 (1H, d), 7,40 (1H, t), 7,53 (1H, d),
7,58 (1H, s), 7,68 (1H,t), 7,93 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,38 (1H,
s), 8,91 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
1 Método 2(f) usando
(R)-1-(tetrahidrofuran-2-il)metilamina
(53,0 mg) en lugar de morfolina, para producir el compuesto del
título (18 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta
1,62-1,93 (4H, m), 2,23 (3H, s),
3,32-4,01 (5H, m), 7,00-8,54 (9H,
m).
LC/MS [MH^{+}] 385 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}^{35}ClN_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una solución de éster
terc-butílico del ácido
7-cloro-3-metil-4-[(tetrahidropiran-4-ilmetil)carbamoil)]-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
(100 mg) en NMP (1 ml) y
3-cloro-N-metilanilina
(0,5 ml) en condiciones de microondas a 180ºC durante 10 h. Se
purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice cargando la
mezcla de reacción directamente en la columna y eluyendo con hexano
y después con metanol al 2-5%/diclorometano. Se
purificó adicionalmente por cromatografía Biotage sobre gel de
sílice eluyendo con metanol al 3%/diclorometano. La sal hidrocloruro
se formó disolviendo en diclorometano seguido por tratamiento con
una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas).
Se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un
sólido blanquecino
(31 mg).
(31 mg).
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 1,25
(2H, m), 1,65 (2H, dd), 1,81 (1H,m), 2,21 (3H, s), 3,20 (2H, t),
3,28 (2H, t), 3,61 (3H, s), 3,87 (2H, dd), 7,00 (1H, d), 7,23 (2H,
t), 7,38 (1H, t), 7,61 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,69 (1H, t), 11,35
(1H, s).
LC/MS [MH^{+}] 413 coherente con la fórmula
molecular C_{22}H_{25}^{35}ClN_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51h y
51i
Se calentaron a reflujo ácido
2-carboximetil-1-metil-1H-pirrol-3-carboxílico
(17,67 g) preparado como se describe por Bottaccio, Giorgio;
Campolmi, Stefano; Carletti, Vittorio; Marchi, Marcello; documento
EP 105664, ácido para-toluenosulfónico (9,17 g) y
metanol (250 ml) a reflujo en una atmósfera de argón durante 48
horas. El disolvente se evaporó y el residuo se lavó con etanol para
producir el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino
(15,75 g)
(15,75 g)
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 3,55
(3H, s), 3,65 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,11 (2H, s), 6,37 (1H, d),
6,77 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó éster metílico del ácido
2-metoxicarbonilmetil-1-metil-1H-pirrol-3-carboxílico
(5,7 g) en tetrahidrofurano seco (100 ml) a temperatura ambiente en
una atmósfera de argón. Se añadió en porciones hidruro sódico
(dispersión al 60% en aceite mineral, 7,13 g) seguido de formiato
de metilo (2,5 ml) y la mezcla se dejó en agitación durante una
noche. La reacción se enfrió en hielo y se inactivó por la adición
de la cantidad mínima de metanol. La solución se enfrió de nuevo y
se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico acuoso 5 N. La reacción se
diluyó con acetato de etilo y agua, la fase acuosa se separó y se
extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas después se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4})
y se filtraron. El disolvente se evaporó para producir un aceite
que consistía en dos capas. La capa superior se desechó y la capa
inferior solidificó tras un periodo de reposo para dar el
compuesto del título bruto en forma de un sólido pardo (8,62
g).
LC/MS [M+Na] 262 coherente con isómeros de
fórmula molecular C_{11}H_{13}NO_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron a reflujo éster metílico del ácido
2-(2-hidroxi-1-metoxicarbonil-vinil)-1-metil-1H-pirrol-3-carboxílico
(12,46 g), acetato amónico (20,09 g) y metanol (200 ml) en una
atmósfera de argón durante 5 horas. Después de enfriar, el
disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y
se lavó con agua, la fase acuosa se separó y se extrajo tres veces
con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una
solución saturada de salmuera y la capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo después se recogió
en la cantidad mínima de acetato de etilo y se formó un precipitado
que se retiró por filtración para producir el compuesto del
título en forma de un sólido blanquecino (3,3 g). El filtrado se
evaporó para producir el compuesto del título en forma de un
sólido pardo (6,36 g). Se tomaron ambos sin purificación
adicional.
LC/MS [M+Na] 261 coherente con isómeros de
fórmula molecular C_{11}H_{14}N_{2}O_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster metílico del ácido
2-(2-amino-1-metoxicarbonilvinil)-1-metil-1H-pirrol-3-carboxílico
(3,3 g), terc-butóxido sódico (0,267 g) y dimetilformamida
(22 ml) se repartió en partes iguales entre 2 recipientes cerrados
herméticamente de 20 ml y se irradió con microondas a 160ºC durante
5 minutos. Las soluciones enfriadas se combinaron y se añadieron
lentamente a agua enfriada con hielo y se agitaron durante 10
minutos. Se formó un precipitado que se retiró por filtración y se
secó para producir el compuesto del título en forma de un
sólido blanquecino (1,12 g). El filtrado de la fase acuosa se
extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos combinados
se lavaron con una solución saturada de salmuera. La capa orgánica
seca (Na_{2}SO_{4}) se evaporó para producir un aceite amarillo
que se trituró con alcohol isopropílico caliente para producir el
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,66
g). Peso total de producto (1,78 g).
LC/MS [MH^{+}] 207 coherente con la fórmula
molecular C_{10}H_{10}N_{2}O_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron éster metílico del ácido
1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
(1,25 g) y diclorofosfato de fenilo (12 ml) a 180ºC en una
atmósfera de argón durante 30 minutos. La reacción se dejó enfriar,
momento en el que se formó un precipitado. Éste se retiró por
filtración y se lavó con éter dietílico para producir el
compuesto del título en forma de un sólido gris (1,2 g).
LC/MS [MH^{+}] 225 coherente con la fórmula
molecular C_{10}H_{9}^{35}ClN_{2}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se irradiaron éster metílico del ácido
4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
(1,04 g), 3-cloroanilina (0,97 ml) y ácido
metanosulfónico (0,60 ml) en 1,4-dioxano (10 ml) a
180ºC durante 30 minutos con microondas. La masa sólida obtenida se
disolvió en metanol y el disolvente se evaporó. El residuo se
disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua seguido de una
solución saturada de salmuera, después se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó para producir un aceite pardo (1,6 g). El aceite
pardo se purificó por cromatografía en columna sobre una columna
Biotage® 40M eluyendo con acetato de etilo al 20%/iso-hexano,
para dar el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino (0,62 g).
LC/MS [MH^{+}] 316 coherente con la fórmula
molecular C_{16}H_{14}^{35}ClN_{3}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se irradiaron éster metílico del ácido
4-(3-clorofenilamino)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
(0,6 g) e hidróxido sódico 2 N (2 ml) en metanol a 120ºC durante 3
minutos con microondas. El disolvente se evaporó y el residuo se
repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con
una solución diluida de ácido cítrico y con una solución saturada
de salmuera, después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó
para producir el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino (0,48 g).
LC/MS [MH^{+}] 302 coherente con la fórmula
molecular C_{15}H_{12}^{35}ClN_{3}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron ácido
4-(3-clorofenilamino)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
(100 mg), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(127 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (89 mg),
iso-butilamina (67 \mul) y N-etilmorfolina
(85 ul) en dimetilformamida (2 ml) en una atmósfera de argón
durante 72 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se
lavó tres veces con agua y una vez con una solución saturada de
salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir un
sólido pardo (140 mg). Éste se purificó sobre MDAP para producir el
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (86
mg).
LC/MS [MH^{+}] 357 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{21}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió isobutilamida del ácido
4-(3-clorofenilamino)-1-metil-H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
(60 mg) en acetato de etilo y se añadieron unas pocas gotas de
ácido clorhídrico 1,0 M en éter dietílico y el disolvente se
evaporó para producir el compuesto del título en forma de un
sólido blanquecino (60 mg).
^{1}H-RMN (MeOD) \delta 1,00
(6H, d), 1,92-2,00 (1H, m), 3,23 (2H, d), 3,86 (3H,
s), 6,92 (1H, d), 7,13 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,35 (1H, t), 7,50
(1H, d), 7,76 (2H, d).
LC/MS [MH^{+}] 357 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{21}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52a y
52b
a) Se preparó de una forma similar
a la del Ejemplo 51 (h), usando hidrocloruro de ciclobutilmetilamina
para producir ciclobutilmetilamida del ácido
4-(3-clorofenilamino)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
en forma de un sólido blanquecino (79
mg).
LC/MS [MH^{+}] 369 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
51 (i) para producir el compuesto del título en forma de un
sólido blanquecino (60 mg).
^{1}H-RMN (MeOD)
1,80-1,87 (2H, m), 1,90-1,95 (2H,
m), 2,11-2,16 (2H, m), 2,63-2,67
(1H, m), 3,43 (2H, d), 3,90 (3H, s), 7,03 (1H, d),
7,35-7,52 (4H, m), 7,60-7,62 (2H,
m).
LC/MS [MH^{+}] 369 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53a y
53b
a) Se preparó de una forma similar
a la del Ejemplo 51 (h), usando aminometilciclopropano para
producir ciclopropilmetilamida del ácido
4-(3-clorofenilamino)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
en forma de un sólido blanquecino (70
mg).
LC/MS [MH^{+}] 355 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{19}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
51 (i) para producir el compuesto del título en forma de un
sólido blanquecino (44 mg).
^{1}H-RMN (DMSO) \delta
0,25-0,28 (2H, m), 0,45-0,48 (2H,
m), 1,04-1,08 (1H, m), 3,16 (2H, d), 3,84 (3H, s),
7,19-7,26 (2H, m), 7,44-7,48 (2H,
m), 7,60 (1H, t), 7,72-7,73 (1H, m),
7,87-7,91 (1H, m), 8,88 (1H, s a).
LC/MS [MH^{+}] 355 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{19}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54a y
54b
a) Se preparó de una forma similar
a la del Ejemplo 51 (h), usando hidrocloruro de
4-aminometiltetrahidropirano y se purificó por
trituración con diclorometano para producir
(tetrahidropiran-4-ilmetil)amida
del ácido
4-(3-clorofenilamino)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
en forma de un sólido blanquecino (56
mg).
LC/MS [MH^{-}] 397 coherente con la fórmula
molecular C_{21}H_{23}^{35}ClN_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
51 (i) con la excepción de que el disolvente usado fue metanol,
para producir el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino (61 mg).
^{1}H-RMN (MeOD) \delta
1,29-1,42 (2H, m), 1,71-1,74 (2H,
m), 1,89-1,95 (1H, m), 3,3-3,34 (2H,
m), 3,40-3,45 (2H, t), 3,93-3,98
(5H, m), 7,09 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,47-7,49 (2H,
m), 7,54-7,59 (3H, m). LC/MS [MH^{-}] 397
coherente con la fórmula molecular
C_{21}H_{23}^{35}ClN_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55a y
55b
a) Se preparó de una forma similar
a la del Ejemplo 51 (h), usando ciclopentilamina y se purificó por
cromatografía en columna sobre Flashmaster II eluyendo con un
gradiente de acetato de etilo al 20%-70%/n-hexano
durante 20 minutos para producir ciclopentilamida del ácido
4-(3-clorofenilamino)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
en forma de un sólido naranja pálido (90
mg).
LC/MS [MH^{+}] 369 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
51(i) para producir el compuesto del título en forma
de un sólido blanquecino (95 mg).
^{1}H-RMN (MeOD) \delta
1,59-1,67 (4H, m), 1,69-1,79 (2H,
m), 2,02-2,09 (2H, m), 3,90 (3H, s),
4,32-4,35 (1H, m), 7,01-7,02 (1H,
d), 7,32-7,34 (1H, m), 7,38 (1H, d),
7,42-7,50 (2H, m), 7,60-7,62 (2H,
m). LC/MS [MH^{+}] 369 coherente con la fórmula molecular
C_{20}H_{21}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56a y
56b
a) Se preparó de una forma similar
a la del Ejemplo 51 (h), usando ciclobutilamina y se purificó por
cromatografía en columna sobre Flashmaster II eluyendo con un
gradiente de acetato de etilo al 20%-70%/n-hexano
durante 20 minutos para producir ciclobutilamida del ácido
4-(3-clorofenilamino)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
en forma de un sólido blanquecino (73
mg).
LC/MS [MH^{+}] 355 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{19}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
51(i) para producir el compuesto del título en forma
de un sólido blanquecino (89 mg).
^{1}H-RMN (MeOD) \delta
1,78-1,86 (2H, m), 2,06-2,16 (2H,
m), 2,36-2,44 (2H, m), 3,91 (3H, s),
4,48-4,52 (1H, m), 7,07 (1H, d),
7,40-7,42 (1H, m), 7,48 (2H, m),
7,49-7,59 (3H, m).
LC/MS [MH^{+}] 355 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{19}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57a y
57b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se preparó de una forma similar
a la del Ejemplo 51 (h), usando ciclohexilamina para producir el
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (73
mg)
LC/MS [MH^{+}] 383 coherente con la fórmula
molecular C_{21}H_{23}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
51(i) con la excepción de que se usó metanol para producir
el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (90
mg).
^{1}H-RMN (MeOD) \delta
1,19-1,45 (5H, m), 1,68-1,71 (1H,
m), 1,81-1,84 (2H, m), 2,01-2,04
(2H, m), 3,85-3,91 (1H, m), 3,93 (3H, s), 7,07 (1H,
d), 7,40-7,42 (1H, m), 7,47-7,57
(5H, m).
LC/MS [MH^{-}] 381 coherente con la fórmula
molecular C_{21}H_{23}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58a y
58b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
51 (h), usando ciclohexilmetilamina y se purificó por cromatografía
en columna sobre Flashmaster II eluyendo con un gradiente de acetato
de etilo al 0%-50%/n-hexano durante 20 minutos para
producir el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino (84 mg).
LC/MS [MH^{-}] 395 coherente con la fórmula
molecular C_{22}H_{25}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
51 (i) para producir el compuesto del título en forma de un
sólido blanquecino (93 mg). ^{1}H-RMN (MeOD)
\delta 1,02-1,08 (2H, m),
1,22-1,32 (3H, m), 1,63-1,85 (6H,
m), 3,25 (2H, d), 3,90 (3H, s), 7,01 (1H, d),
7,33-7,35 (1H, m), 7,39 (1H, d),
7,43-7,50 (2H, m), 7,63 (2H, s).
LC/MS [MH^{+}] 397 coherente con la fórmula
molecular C_{22}H_{25}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59a y
59b
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se preparó de una forma similar
a la del Ejemplo 51 (h), usando pirrolidina y se purificó por
cromatografía en columna sobre Flashmaster II eluyendo con un
gradiente de acetato de etilo al 30%-80%/n-hexano
durante 20 minutos para producir
1-[4-(3-clorofenilamino)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1-pirrolidin-1-ilmetanona
en forma de un sólido blanquecino (89
mg).
LC/MS [MH^{+}] 355 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{19}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
51i con la excepción de que el disolvente usado fue metanol para
producir el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino (78 mg).
^{1}H-RMN (400 MHz, MeOD)
\delta 1,96-2,06 (4H, m), 3,42 (2H, t), 3,67 (2H,
t), 3,85 (3H, s), 7,08 (1H, d), 7,42-7,44 (1H, m),
7,48-7,50 (2H, m), 7,56-7,59 (3H,
m).
LC/MS [MH^{-}] 353 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{19}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60a y
60b
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se preparó de una forma similar
a la del Ejemplo 51 (h) usando piperidina y se purificó por
cromatografía en columna sobre Flashmaster II eluyendo con un
gradiente de acetato de etilo al 50%-100%/n-hexano
durante 20 minutos para producir
1-[4-(3-clorofenilamino)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1-piperidin-1-ilmetanona
en forma de un sólido blanquecino (89
mg).
LC/MS [MH^{+}] 369 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}^{35}ClN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
51 (i) con la excepción de que el disolvente usado fue metanol para
producir el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino (92 mg).
^{1}H-RMN (MeOD) \delta
1,56-1,59 (2H, m), 1,72-1,78 (4H,
m), 3,44-3,48 (2H, m), 3,72-3,76
(1H, m), 3,86 (3H, s), 3,87-3,91 (1H, m), 7,08 (1H,
d), 7,42-7,44 (1H, m), 7,47 (1H, s),
7,48-7,50 (2H, m), 7,55-7,59 (2H,
m).
LC/MS [MH^{-}] 367 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}^{35}ClN_{4}O.
\newpage
Ejemplo 61a y
61b
a) Se preparó de una forma similar
a la del Ejemplo 51 (h) y se purificó por cromatografía en columna
sobre Flashmaster II eluyendo con un gradiente de acetato de etilo
al 30%-80%/n-hexano durante 20 minutos para producir
1-[4-(3-clorofenilamino)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1-(1,1-dioxo-1l^{6}-tiomorfolin-4-il)metanona
en forma de un sólido blanquecino (78
mg).
LC/MS [MH^{-}] 417 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{19}^{35}ClN_{4}O_{3}S.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
51 (i) con la excepción de que el disolvente usado fue metanol,
para producir el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino (65 mg).
^{1}H-RMN (MeOD) \delta
3,05-3,08 (1H, m), 3,30-3,32
(2H+MeOH, m), 3,41-3,44 (1H, m), 3,85 (3H, s),
3,90-3,95 (2H, m), 4,01-4,03 (1H,
m), 4,67-4,70 (1H, m), 7,09 (1H, d),
7,42-7,44 (1H, m), 7,47-7,51 (2H,
m), 7,55-7,59 (2H, m), 7,73 (1H, s).
LC/MS [MH^{-}] 417 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{19}^{35}ClN_{4}O_{3}S.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62a y
62b
a) Se preparó de una forma similar
a la del Ejemplo 51 (h) usando 2-metoxietilamina e
intentando la purificación por cromatografía en columna sobre
Flashmaster II eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al
30%-80%/n-hexano durante 20 minutos seguido de
80%-100% durante 5 minutos más y, sin embargo, no se consiguió
purificar el compuesto. Sin embargo, la purificación sobre MDAP
produjo el compuesto del título en forma de una goma incolora
(138
mg).
LC/MS [MH^{+}] 359 coherente con la fórmula
molecular C_{18}H_{19}^{35}ClN_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
51 (i) con la excepción de que el disolvente usado fue metanol,
para producir el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino (66 mg).
^{1}H-RMN (DMSO) \delta 3,29
(3H, s), 3,35-3,60 (4H+MeOH, m), 3,85 (3H, s), 7,27
(1H, d, J=4Hz), 7,41-7,65 (6H, m), 8,96 (1H, s
ancho), 11,11 (1H, s ancho).
LC/MS [MH^{+}] 359 coherente con la fórmula
molecular C_{18}H_{19}^{35}ClN_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63a y
63b
a) Se preparó de una forma similar
a la del Ejemplo 51 (h) y se purificó sobre MDAP para producir el
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (33
mg).
LC/MS [MH^{+}] 409 coherente con la fórmula
molecular C_{22}H_{18}^{35}ClFN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
51 (i) con la excepción de que el disolvente usado fue 1:1 de
diclorometano/metanol para producir el compuesto del título
en forma de un sólido blanquecino (28 mg).
^{1}H-RMN (DMSO) \delta 3,77
(3H, s), 4,48 (2H, d, J=6Hz), 7,17-7,21 (2H, m),
7,28 (1H, s), 7,38-7,50 (4H, m),
7,53-7,72 (4H, m), 9,49 (1H, s ancho), 11,21 (1H, s
ancho).
LC/MS [MH^{+}] 409 coherente con la fórmula
molecular C_{22}H_{18}^{35}ClFN_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster metílico del ácido
4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
(0,5 g) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadieron
3-cloro-N-metilanilina
(0,629 g) y ácido metanosulfónico (0,289 ml). La mezcla se irradió
en condiciones de microondas a 180ºC durante 30 minutos. Se retiró
el 1,4-dioxano al vacío y el residuo se purificó
por MDAP para dar el compuesto del título (350 mg).
LC/MS [MH^{+}] 330 coherente con la fórmula
molecular C_{17}H_{16}^{35}ClN_{3}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster metílico del ácido
4-[(3-clorofenil)metilamino]-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
(350 mg) en metanol (20 ml), se le añadió una solución acuosa de
hidróxido sódico 2 M (2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo
durante 4 horas. El metanol se retiró al vacío y el residuo se
recogió en agua (50 ml) y se acidificó a pH 1 con ácido
clorhídrico. Se añadió cloruro sódico sólido para saturar la fase
acuosa y la solución se extrajo con tetrahidrofurano (2x50 ml). Las
capas de tetrahidrofurano se combinaron y se evaporaron al vacío
para dar el compuesto del título (332 mg).
LC/MS [MH^{+}] 316 coherente con la fórmula
molecular C_{16}H_{14}^{35}ClN_{3}O_{2}
RMN (d^{6}-DMSO) \delta 3,64
(3H, s), 3,87 (3H, s), 5,11 (1H, d), 7,21 (1H, d),
7,37-7,40 (1H, m), 7,43-7,60 (3H,
m), 8,27 (1H, s), 13,00-13,80 (1H, pico ancho de
protón ácido)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
4-[(3-clorofenil)metilamino]-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
(50 mg), en dimetilformamida (1 ml) se le añadieron
1[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(35 mg), 1-hidroxibenzotriazol (26 mg),
N-etilmorfolina (250 \mul), y morfolina (30
\mul). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una
noche. La dimetilformamida se evaporó y el residuo se purificó por
MDAP para dar el compuesto del título. Éste se trató con HCl
4 M y después se liofilizó para dar el hidrocloruro (23 mg).
LC/MS [MH^{+}] 385 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}N_{4}^{35}ClO_{2}
RMN (MeOD) \delta 3,49-3,88
(14H, m), 5,37 (1H, d), 6,93(1H, d),
7,10-7,31 (3H, m), 7,34(1H, t), 7,81 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
64 (c) usando ácido
4-[(3-clorofenil)metilamino]-1-metil-1H-pirrolo[3,2-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
(50 mg) y piperidina (32 ul) para dar el compuesto del
título (31 mg).
LC/MS [MH^{+}] 383 coherente con la fórmula
molecular C_{21}H_{23}^{35}ClN_{4}O
RMN (MeOD) \delta 1,56-1,58
(2H, m), 1,72-1,78 (4H, m),
3,41-3,48 (2H, m) 3,56 (3H, s), 3,70 (4H, m),
3,76-3,91(1H, m), 5,39-5,40
(1H, d), 6,97-6,98(1H, d),
7,13-7,23 (3H, m), 7,33-7,35 (1H,
t), 7,77(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
64 (c) usando ácido
4-[(3-clorofenil)metilamino]-1-metil-1H-pirrolo[3,2-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
(50 mg) y ciclobutilamina (27 \mul) para dar el compuesto del
título (38 mg).
LC/MS [MH^{+}] 369 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}^{35}ClN_{4}O
RMN (MeOD) \delta 1,80-1,83
(2H, m), 2,08-2,14 (2H, m), 2,382,41 (2H, m),
3,56(3H, s), 3,75 (3H, s), 4,50-4,54 (1H, m)
5,41-5,42 (1H, d), 6,96-6,97 (1H,
d), 7,12-7,23 (3H, m), 7,33-7,37
(1H, t), 7,92(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
64 (c) usando ácido
4-[(3-clorofenil)metilamino]-1-metil-1H-pirrolo[3,2-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
(50 mg) y ciclobutilmetilamina (27 \mul) para dar el compuesto
del título (38 mg).
LC/MS [MH^{+}] 383 coherente con la fórmula
molecular C_{21}H_{23}^{35}ClN_{4}O
RMN (MeOD) \delta
1,81-1,95(4H, m), 2,11-2,15
(2H, m), 3,64-2,68 (1H, m),
3,43-3,45(2H, d), 3,54 (3H, s), 3,76 (3H,
s), 5,41-5,42 (1H, d), 6,94-6,95
(1H, d), 7,08-7,19 (3H, m),
7,31-7,33 (1H, t), 7,94 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
64 (c) usando ácido
4-[(3-clorofenil)metilamino]-1-metil-1H-pirrolo[3,2-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
(50 mg) y
tetrahidropiran-4-ilmetilamina (37
mg) para dar el compuesto del título (39 mg).
LC/MS [MH^{+}] 413 coherente con la fórmula
molecular C_{22}H_{25}^{35}ClN_{4}O_{2}
RMN (MeOD) \delta 1,33-1,43
(2H, m), 1,72-1,76 (2H, m),
1,92-1,94 (1H, m), 3,29-3,33 (2H, m
+ MeOH), 3,40-3,46 (2H, m), 3,56 (3H, s), 3,77 (3H,
s), 3,96-3,99 (2H, m), 5,41-5,42
(1H, d), 6,96-6,97 (1H, d),
7,12-7,16 (3H, m), 7,33-7,37 (1H,
m), 7,95 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
64 (c) usando ácido
4-[(3-clorofenil)metilamino]-1-metil-1H-pirrolo[3,2-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
(50 mg) y tiomorfolina 1,1-dióxido (43 mg) para dar
el compuesto del título (24 mg).
LC/MS [MH^{+}] 433 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}^{35}ClN_{4}O_{3}S
RMN (\delta^{6}-DMSO)
3,65-3,67 (6H, m), 3,75-4,25 (4H,
m), 3,00-3,50 (4H, m), 5,12 (1H, d), 7,31 (1H, d),
7,46-7,64 (4H, m), 8,07 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster
terc-butílico del ácido
7-cloro-3-metil-4-[(tetrahidropiran-4-ilmetil)carbamoil)]-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
(100 mg) y
3-cloro-N-metilanilina
(0,5 ml) en 1,4-dioxano (1 ml) se calentó en
condiciones de microondas a 180ºC durante 10 horas. La mezcla de
reacción se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice
(40 g), eluyendo con hexano seguido de metanol al 2%/diclorometano
y seguido de metanol al 5%/diclorometano. El residuo se purificó
por cromatografía Biotage sobre gel de sílice (50 g), eluyendo con
metanol al 3%/diclorometano. El residuo se disolvió en
diclorometano y se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M
en éter dietílico (10 gotas). La solución se evaporó para producir
el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino
(31 mg).
LC/MS [MH^{+}] 413 coherente con la fórmula
molecular C_{22}H_{23}^{35}ClN_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-cloro-N-metilanilina
(187 mg) en 1,4-dioxano (1 ml) se le añadió en
porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 53
mg). Cuando cesó la efervescencia, se añadió una solución de éster
terc-butílico del ácido
7-cloro-3-metil-4-(1-morfolin-4-ilmetanoil)-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
en 1,4-dioxano (1 ml) y la solución se calentó en
condiciones de microondas a 180ºC durante 1 hora. El
1,4-dioxano se evaporó y el residuo se disolvió en
acetato de etilo (40 ml). Después, la capa orgánica se lavó con una
solución de hidrogenocarbonato sódico al 5% (25 ml) y agua (2 x 25
ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo
se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice (50 g),
eluyendo con hexano seguido de acetato de etilo al 50%/hexano
seguido de acetato de etilo. El residuo se disolvió en acetato de
etilo (10 ml) y se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M
en éter dietílico (10 gotas). La solución se evaporó para producir
el compuesto del título en forma de un sólido naranja (9
mg).
LC/MS [M-H] 383 coherente con
la fórmula molecular C_{20}H_{21}^{35}ClN_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster
terc-butílico del ácido
7-cloro-3-metil-4-(1-morfolin-4-ilmetanoil)-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico
(120 mg), o-anisidina (71 \mul), y ácido
metanosulfónico (41 \mul) en 1,4-dioxano (2 ml) se
calentó en condiciones de microondas a 180ºC durante 30 minutos. La
masa sólida obtenida se disolvió en metanol, se transfirió a un
matraz de fondo redondo y se evaporó. El residuo se disolvió en
diclorometano (40 ml) y se lavó con una solución de
hidrogenocarbonato sódico al 5% (2 x 10 ml) y agua (2 x 10 ml). La
capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un aceite
pardo (2 g). El residuo se purificó por cromatografía Biotage sobre
gel de sílice (9 g), eluyendo con hexano seguido de acetato de etilo
al 25%/hexano seguido de acetato de etilo al 50%/hexano. El residuo
se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se trató con una solución
de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). El
precipitado sólido resultante después se retiró por filtración, se
secó por succión y después se secó adicionalmente a 40ºC al vacío
para producir el compuesto del título (56 mg).
LC/MS [MH^{+}] 367 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{22}N_{4}O_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
72 usando 2-cloroanilina y calentando durante 1
hora. Se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice (9
g), eluyendo con acetato de etilo al 50%/hexano.
LC/MS [MH^{+}] 371 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{19}^{35}ClN_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
72 usando
5-cloro-2-metoxianilina
con la excepción de que se purificó por trituración con éter
dietílico y de que la sal hidrocloruro se formó por disolución en
metanol y el tratamiento con una solución de ácido clorhídrico 1 M
en éter dietílico (10 gotas). La mezcla se evaporó, se trituró con
éter dietílico y se retiró por filtración y después se secó a 40ºC
al vacío.
LC/MS [MH^{+}] 401 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}^{35}ClN_{4}O_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
72 usando 3-isopropilanilina. Se purificó por
cromatografía Biotage sobre gel de sílice (9 g), eluyendo con
acetato de etilo.
LC/MS [MH^{+}] 379 coherente con la fórmula
molecular C_{22}H_{26}N_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
72 usando m-anisidina y calentando durante 1 hora.
Se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice (9 g),
eluyendo con acetato de etilo al 80%/hexano.
LC/MS [MH^{+}] 367 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{22}N_{4}O_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
72 usando 3-cianoanilina y calentando durante 1
hora. Se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice (9
g), eluyendo con acetato de etilo al 80%/hexano.
LC/MS [MH^{+}] 362 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{19}N_{5}O_{2}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
72 usando 3-trifluorometilanilina. Se purificó por
cromatografía Biotage sobre gel de sílice (9 g), eluyendo con
acetato de etilo al 70%/hexano.
LC/MS [MH^{+}] 405 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
72 usando
2-metoxi-5-trifluorometilanilina.
Se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice (9 g),
eluyendo con acetato de etilo al 75%/hexano. La formación de la sal
se realizó de una forma similar a la del Ejemplo 74.
LC/MS [MH^{+}] 435 coherente con la fórmula
molecular C_{21}H_{21}F_{3}N_{4}O_{3}.
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Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
72 usando
5-fluoro-2-metoxianilina.
La purificación y formación de la sal se realizó de una forma
similar a la del Ejemplo 74.
LC/MS [MH^{+}] 385 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}FN_{4}O_{3}.
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Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
1 Método 2(c) usando bromuro de
1-metil-1-propenilmagnesio
(solución 0,5 M en tetrahidrofurano) (142 ml) y se purificó por
cromatografía Biotage eluyendo con acetato de etilo al
10%/hexano.
LC/MS [MH^{+}] 307 coherente con la fórmula
molecular C_{9}H_{8}^{35}ClIN_{2}
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Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
4 (b) usando tres equivalentes de cloruro de isopropilmagnesio y
realizando la reacción a 0ºC.
LC/MS [MH^{+}] 225 coherente con la fórmula
molecular C_{10}H_{9}ClN_{2}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
4 (c).
LC/MS [MH^{+}] 294 coherente con la fórmula
molecular C_{14}H_{16}^{35}ClN_{3}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
4 (d) usando 3-choloroanilina. Se usó metanol en
lugar de acetato de etilo para la formación de la sal.
LC/MS [MH^{+}] 385 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}^{35}ClN_{4}O_{2}.
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Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
4 (c) a partir de ácido
7-cloro-2,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico
y 1-ciclobutilmetanamina.
LC/MS [MH^{+}] 292 coherente con la fórmula
molecular C_{15}H_{18}^{35}ClN_{3}O
\vskip1.000000\baselineskip
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Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
4 (d) usando 3-cloroanilina. Se usó metanol en lugar
de acetato de etilo para la formación de la sal.
LC/MS [MH^{+}] 383 coherente con la fórmula
molecular C_{21}H_{23}^{35}ClN_{4}O
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una
forma similar a la del Ejemplo 51 (h) usando ácido
4-(3-clorofenilamino)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
y la amina apropiada, con la excepción de que la mezcla de acetato
de etilo se lavó primero con bicarbonato sódico al 5% y después
tres veces con agua y una vez con una solución saturada de salmuera
y después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La formación de la sal
se realizó de una forma similar a la del Ejemplo 51i con la
excepción de que la sal se formó por disolución en metanol antes del
tratamiento con ácido clorhídrico 1,0 M en éter dietílico.
El Ejemplo 84 fue demasiado insoluble para MDAP
y se purificó por trituración con éter dietílico y se suspendió en
metanol para formar la sal hidrocloruro.
El Ejemplo 89 precipitó durante el tratamiento y
se retiró por filtración y se lavó con agua y acetato de etilo.
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A una solución de éster metílico del ácido
4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
(0,5 g), en metanol (20 ml) se le añadió una solución acuosa 2 M de
hidróxido sódico (2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4
horas. El metanol se evaporó y el residuo se disolvió en agua (50
ml) y se acidificó a pH 1 usando ácido clorhídrico acuoso 2 M. Se
añadió cloruro sódico sólido para saturar la fase acuosa y la
solución se extrajo con tetrahidrofurano (2x 50 ml). Las capas de
tetrahidrofurano se combinaron y se evaporaron para producir el
compuesto del título
(460 mg).
(460 mg).
RMN (MeOD) \delta 3,95 (3H, s), 6,69 (1H, d),
7,62 (1H, d), 8,37 (1H, s), 13,60 (1H, s a).
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A una solución de ácido
4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
(660 mg) en dimetilformamida (10 ml) se le añadieron
1-[3-(diemetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(1,21 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,86 g),
N-etilmorfolina (0,8 ml) y morfolina (0,55 ml). La
solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de
etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con
una solución saturada de cloruro sódico y se secaron (MgSO_{4}) y
después se evaporaron para producir el compuesto del título
en forma de un sólido blanquecino (783 mg). Éste se utilizó sin
purificación adicional.
LC/MS [MH^{+}] 280 coherente con la fórmula
molecular C_{13}H_{14}^{35}ClN_{3}O_{2}.
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Una mezcla de
4-cloro-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
(100 mg),
3-cloro-4-(trifluoro-
metoxi)anilina (152 mg) y ácido metano sulfónico (47 \mul) en 1,4-dioxano (1,5 ml) se calentó en condiciones de microondas a 180ºC durante 30 minutos. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por MDAP para producir la base libre en forma de un sólido blanquecino (97 mg). Éste se disolvió en metanol y una solución de ácido clorhídrico 1,0 M en éter dietílico (0,3 ml) y después de la evaporación, se produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (100 mg).
metoxi)anilina (152 mg) y ácido metano sulfónico (47 \mul) en 1,4-dioxano (1,5 ml) se calentó en condiciones de microondas a 180ºC durante 30 minutos. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por MDAP para producir la base libre en forma de un sólido blanquecino (97 mg). Éste se disolvió en metanol y una solución de ácido clorhídrico 1,0 M en éter dietílico (0,3 ml) y después de la evaporación, se produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (100 mg).
LC/MS [MH^{+}] 455 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{18}^{35}ClF_{3}N_{4}O_{3}.
Los Ejemplos mostrados en la siguiente Tabla se
prepararon de una forma similar a la del Ejemplo 101 (c) a partir
de
4-cloro-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
y la apropiada anilina disponible en el mercado. Los tiempos de
reacción de microondas fueron 30 ó 60 min. Podría usarse
diclorometano o acetato de etilo en el tratamiento de la fase
acuosa, que podrían lavarse con bicarbonato sódico saturado antes
de lavar con salmuera y/o agua y antes de secar con un agente
secante. Los ejemplos podrían purificarse por MDAP sin el
tratamiento acuoso y antes del tratamiento con ácido clorhídrico 1,0
M en éter dietílico, los compuestos podrían disolverse en metanol,
etanol, acetato de etilo, metanol/diclorometano o diclorometano. El
Ejemplo 162 se purificó por cromatografía en columna de fase inversa
sobre Flashmaster II eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al
5%-55%/agua.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Descripción 1
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Una solución de cloruro de oxalilo (3,43 ml) en
DCM (40 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió en porciones ácido
4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
(3,75 g) seguido de la adición de DMF (4 gotas). La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 90 minutos, se añadió DCM (5 ml) y
se continuó agitando durante 30 minutos más. La mezcla de reacción
se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y
dimetilformamida (10 ml). Se añadieron
N-etilmorfolina (9,09 ml) seguido de piperidina
(3,53 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 45 minutos. La mezcla
de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc (150 ml).
La capa orgánica se lavó con agua (100 ml), bicarbonato sódico (3x
100 ml) y salmuera (30 ml), después se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó para dar un aceite amarillo. El aceite
se trituró con éter dietílico y el sólido se filtró y se secó a 60ºC al vacío, para producir el compuesto del título (3,95 g).
se trituró con éter dietílico y el sólido se filtró y se secó a 60ºC al vacío, para producir el compuesto del título (3,95 g).
LC/MS [MH^{+}] 278 coherente con la fórmula
molecular C_{14}H_{16}^{35}ClN_{3}O.
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Descripción 2
A una solución de ácido
4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
(726 mg) en dimetilformamida (12 ml) se le añadieron
1-[3-(diemetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(0,73 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,52 g),
N-etilmorfolina (0,48 ml) e hidrocloruro de
tiomorfolina 1,1-dióxido (0,66 g). La solución se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se
diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las
capas de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con una solución
saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO_{4}) y después se
evaporaron. El residuo se trituró con éter dietílico/n-hexano
y se filtró para producir el compuesto del título en forma
de un sólido blanquecino (0,907 g).
LC/MS [MH^{+}] 328 coherente con la fórmula
molecular C_{13}H_{14}^{35}ClN_{3}O_{3}S.
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Descripción 3
A una solución de ácido
4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
(0,84 mg) en dimetilformamida (20 ml) se le añadieron
1-[3-(diemetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(0,92 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,65 g),
N-etilmorfolina (0,61 ml) y pirrolidina (0,4 ml). La
solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de
etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con
una solución saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO_{4}) y
después se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre una columna de sílice Biotage 25M eluyendo con
97:3:0,3 de diclorometano/etanol/amoniaco para producir el
compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido
(0,72 g).
LC/MS [MH^{+}] 264 coherente con la fórmula
molecular C_{13}H_{14}^{35}ClN_{3}O.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos mostrados en la siguiente Tabla se
prepararon de una forma similar a la del Ejemplo 101 a partir de
4-cloro-1-metil-7-(1-piperidinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
o
4-cloro-7-[(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)carbonil]-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
o
4-cloro-1-metil-7-(1-pirrolidinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
y la anilina apropiada disponible en el mercado. Los tiempos de
reacción de microondas fueron de 30 ó 60 min. Puede usarse
diclorometano o acetato de etilo en la fase de tratamiento acuoso.
Antes del tratamiento con ácido clorhídrico 1,0 M en éter dietílico,
los compuestos podrían disolverse en metanol, acetato de etilo,
metanol/diclorometano, diclorometano o acetato de etilo/etanol. El
Ejemplos 195 se purificó adicionalmente por cromatografía en columna
sobre Flashmaster II eluyuendo con un gradiente de acetato de etilo
al 50%-100%/n-hexano.
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A una solución de ácido
4-[(3-clorofenil)amino]-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
(0,2 g) en dimetilformamida (5 ml) se le añadieron
1-[3-(diemetilamino)-propil]-3-etilcarbodiimida
(0,15 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,14 g),
N-etilmorfolina (0,34 ml) y tiomorfolina (0,13 ml).
La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de
etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con
una solución saturada de bicarbonato sódico seguido de una solución
saturada de cloruro sódico, después se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron. El residuo se purificó por MDAP para producir el
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (236
mg).
LC/MS [MH^{+}] 387 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{19}^{35}ClN_{4}OS.
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Una solución de
N-(3-clorofenil)-1-metil-7-(4-tiomorfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina
(100 mg) en DCM (3 ml) se enfrió a -78ºC y se añadió ácido
meta-cloroperoxibenzoico (58 mg) y la reacción se agitó en
una atmósfera de argón durante 30 minutos. La reacción se repartió
entre diclorometano y agua y la capa orgánica se separó. La capa
orgánica se lavó tres veces con agua y con una solución acuosa de
sulfito sódico, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo
se purificó por MDAP para producir la base libre en forma de un
sólido blanquecino (84 mg). Éste se disolvió en metanol y una
solución de ácido clorhídrico 1,0 M en éter dietílico (0,5 ml) y
después de la evaporación, se produjo el compuesto del título
en forma de un sólido blanquecino (85 mg).
LC/MS [MH^{+}] 403 coherente con la fórmula
molecular C_{19}H_{19}^{35}ClN_{4}O_{2}S.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-cloro-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
(100 mg),
2-metil-4-trifluorometilanilina
(60 \mul), carbonato de cesio (163 mg),
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (7 mg) y
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
(5 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó a 100ºC en
una atmósfera de argón durante una noche. La mezcla de reacción se
diluyó con diclorometano y se lavó con agua seguido de una solución
saturada de cloruro sódico, después se secó (MgSO_{4}), se filtró
y se evaporó. La purificación y la formación de la sal fueron como
se ha descrito en el Ejemplo 101, para producir el compuesto del
título en forma de un sólido blanquecino (52 mg). LC/MS
[MH^{+}] 419 coherente con la fórmula molecular
C_{21}H_{21}F_{3}N_{4}O_{2}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-cloro-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
(100 mg),
4-amino-3-metilbenzonitrilo
(57 mg), carbonato de cesio (163 mg),
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (7 mg) y
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
(5 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó a 100ºC
en una atmósfera de argón durante una noche. La mezcla de reacción
se diluyó con diclorometano y se lavó con agua seguido de una
solución saturada de cloruro sódico, después se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con 2:1:1 de
metanol/dimetilsulfóxido/éter dietílico para producir un sólido
blanquecino. Éste se disolvió en 1:1 de metanol/diclorometano y una
solución de ácido clorhídrico 1,0 M en éter dietílico (1,4 ml) y el
disolvente se evaporó para producir el compuesto del título
en forma de un sólido blanquecino (36 mg).
LC/MS [MH^{+}] 376 coherente con la fórmula
molecular C_{21}H_{21}N_{5}O2.
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Una mezcla de
4-cloro-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
(100 mg),
2-cloro-4-trifluorometilanilina
(80 mg), carbonato de cesio (168 mg),
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (3,4 mg) y
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
(2,3 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó a 100ºC
en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Se añadieron
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (10 mg) y
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
(7 mg) y se continuó calentando a 100ºC en una atmósfera de
nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano y se lavó con agua, después se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó. La purificación y la formación de la sal
fueron como se ha descrito en el Ejemplo 101, para producir el
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (64
mg).
LC/MS t = 2,14 min, [MH^{+}] 439 coherente con
la fórmula molecular
C_{20}H_{18}^{35}ClF_{3}N_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-cloro-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
(100 mg),
2-cloro-4-cianoanilina
(60 mg), carbonato de cesio (168 mg),
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (15 mg) y
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
(10 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó a 100ºC en
una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Se añadieron
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (15 mg) y
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
(10 mg) y se continuó calentando a 100ºC en una atmósfera de
nitrógeno durante una noche. Se añadieron
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (15 mg) y
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
(10 mg) y se continuó calentando a 100ºC en una atmósfera de
nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano y se lavó con agua, después se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó. Se purificó por trituración con 1:1 metanol:
DMSO, lavando el sólido filtrado con metanol. La formación de la sal
se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 101, para producir el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido
(27 mg).
LC/MS t = 1,89 min, [MH^{+}] 396 coherente con
la fórmula molecular C_{20}H_{18}^{35}ClN_{5}O_{2}.
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Una solución de ácido
dietil-1,3-acetonadicarboxílico
(27,0 ml) en 1,4 dioxano (60 ml) se añadió a
4-metoxibencilamina (104,1 ml) a 10ºC y la mezcla
de reacción se dejó calentar a 5ºC. Después se añadió gota a gota
cloroacetaldehído frío (32,1 ml) durante 1,5 h manteniendo la
temperatura entre 15 y 17ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar
a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de
reacción se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo
y una solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico. La capa acuosa se
retiró y se extrajo dos veces con acetato de etilo y después las
capas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}).
La solución se evaporó y el residuo se purificó usando Biotage Flash
75L eluyendo con acetato de etilo al 20%/n-hexano
para producir el compuesto del título en forma de agujas
blancas (9,44 g).
LCMS [MH^{+}] 346 coherente con isómeros de
fórmula molecular C_{19}H_{23}NO_{5}
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
2-[2-(etiloxi)-2-oxoetil]-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1H-pirrol-3-carboxilato
de etilo (6,1 g) en tetrahidrofurano seco (100 ml) a temperatura
ambiente en una atmósfera de argón. Se añadió en porciones hidruro
sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 23,0 g) y se continuó
agitando durante 20 minutos después de completarse la adición. A la
mezcla de reacción se le añadió formiato de etilo (3 ml) y se agitó
for 45 minutos, tiempo después del cual se observó una exotermia y
se controló por refrigeración de la mezcla de reacción a
temperatura ambiente con un baño de hielo. La mezcla de reacción se
agitó durante 90 minutos más, después se añadió formiato de etilo
(3 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción
se enfrió en un baño de hielo y se inactivó por la adición de la
cantidad mínima de etanol y después se evaporó. El residuo se
repartió entre acetato de etilo y cloruro amónico saturado, la capa
acuosa se retiró y se acidificó a pH 1 con una solución 2 M de
ácido clorhídrico acuoso. La capa acuosa se extrajo tres veces con
acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó para
producir un aceite que consistía en dos capas. La capa superior se
desechó y la capa inferior se aisló para producir el compuesto
del título en forma de un aceite pardo (6,59 g).
LC/MS [MH^{+}] 374 coherente con isómeros de
fórmula molecular C_{20}H_{23}NO_{6}
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-{1-[(etiloxi)carbonil]-2-hidroxietenil}-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1H-pirrol-3-carboxilato
de eitlo (6,59 g), acetato amónico (6,47 g) y etanol (80 ml) se
agitó a 60ºC en una atmósfera de argón durante 4 h, después se
mantuvo a temperatura ambiente durante 4h, y después se calentó a
60ºC durante una hora más. Después de enfriar, el disolvente se
evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua,
extrayendo la capa acuosa separada tres veces con acetato de etilo.
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se
agitó en n-hexano durante 1 h y la mezcla se dejó
sedimentar. El n-hexano se retiró por decantación y
el aceite se secó para producir el compuesto del título en
forma de un aceite pardo (4,99 g).
LC/MS [MH^{+}] 373 coherente con isómeros de
fórmula molecular C_{20}H_{24}N_{2}O_{5}
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-{2-amino-1-[(etiloxi)carbonil]etenil}-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1H-pirrol-3-carboxilato
de etilo (0,2 g), terc-butóxido sódico (26 mg) y
dimetilformamida (2 ml) se irradió con microondas a 160ºC durante 8
minutos. El procedimiento se repitió en una escala de 2 g y de 3 g,
las soluciones enfriadas se combinaron, se añadieron lentamente a
agua y después se agitaron durante 25 minutos. Se formó un
precipitado que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua.
La capa acuosa se separó y se extrajo tres veces con acetato de
etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para producir el
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (3,00
g).
LC/MS. [MH^{+}] 327 coherente con la fórmula
molecular C_{18}H_{18}N_{2}O_{4}
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron
1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato
de etilo (2,90 g) y diclorofosfato de fenilo (18 ml) a 180ºC en una
atmósfera de argón durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
dejó enfriar, se vertió en agua enfriada con hielo y se neutralizó a
pH 7 usando bicarbonato sódico sólido. A la mezcla de reacción se
le añadió acetato de etilo y el material insoluble se retiró por
filtración. La fase acuosa se separó y se extrajo tres veces con
acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para
producir el compuesto del título en forma de un aceite
transparente (2,0 g).
LC/MS [MH^{+}] 345 coherente con la fórmula
molecular C_{18}H_{17}^{35}ClN_{2}O_{3}
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
4-cloro-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato
de etilo (2,00 g) en TFA (30 ml), anisol (1,84 ml), y ácido
sulfúrico (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La solución se añadió a una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico a 0ºC y se extrajo con acetato de etilo. La capa
acuosa se separó y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para producir el
compuesto del título en forma de un sólido pardo (0,49
g).
LC/MS [MH^{+}] 225 coherente con la fórmula
molecular C_{10}H_{9}^{35}ClN_{2}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato
de etilo (0,49 g), 3-cloroanilina (0,46 ml) y ácido
metanosulfónico (0,28 ml) en 1,4-dioxan (10 ml) se
irradió a 180ºC con microondas durante 30 minutos. El residuo se
repartió entre acetato de etilo y agua, la capa acuosa se separó, se
basificó con una solución acuosa 2 M de bicarbonato sódico y se
extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se evaporaron para producir el compuesto del
título en forma de un sólido pardo (0,91 g).
LC/MS [MH^{+}] 316 coherente con la fórmula
molecular C_{16}H_{14}^{35}ClN_{3}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato
de etilo (0,34 g) e hidróxido sódico 2 M (1 ml) en metanol (3 ml)
se irradió con microondas a 120ºC durante 3 minutos. El disolvente
se evaporó, el residuo se disolvió en una solución acuosa 2 M de
hidróxido sódico y se lavó tres veces con éter dietílico. La capa
acuosa se separó y se acidificó con una solución acuosa 2 M de ácido
clorhídrico. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico y después
las capas acuosa y orgánica se combinaron y se evaporaron para
producir el compuesto del título en forma de un sólido pardo
(0,175 g).
LC/MS [MH^{+}] 288 coherente con la fórmula
molecular C_{14}H_{10}^{35}ClN_{3}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
4-[(3-clorofenil)amino]-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
(175 mg), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(140 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (108 mg),
morfolina (106 \mul) y N-etilmorfolina (309
\mul) en dimetilformamida (3 ml) se agitó en una atmósfera de
argón durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter
dietílico y se lavó con agua. La capa acuosa se acidificó con una
solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico y después se extrajo con
éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para producir un
aceite pardo. La purificación por MDAP produjo el compuesto del
título en forma de un aceite transparente (86 mg).
LC/MS [MH^{+}] 357 coherente con la fórmula
molecular C_{18}H_{17}^{35}ClN_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
2-[2-(etiloxi)-2-oxoetil]-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1H-pirrol-3-carboxilato
de etilo (18,51 g) en tetrahidrofurano seco (300 ml) a temperatura
ambiente en una atmósfera de argón. Se añadió en porciones hidruro
sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 70,0 g) y se continuó
agitando durante 15 minutos después de completarse la adición. A la
mezcla de reacción se le añadió formiato de etilo (9,12 ml) y se
agitó durante 30 minutos, tiempo después del cual se observó una
exotermia y se controló por refrigeración de la mezcla de reacción
a temperatura ambiente con un baño de hielo. La mezcla de reacción
se agitó durante 3,5 h más. La mezcla de reacción se enfrió en un
baño de hielo y se inactivó por la adición de la cantidad mínima de
metanol y después se evaporó. El residuo se repartió entre acetato
de etilo y cloruro amónico saturado, la capa acuosa se retiró y se
acidificó a pH 1 con una solución 2 M de ácido clorhídrico acuoso.
La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las
capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron
(MgSO_{4}). El disolvente se evaporó para producir un aceite que
consistía en dos capas. La capa superior se desechó y la capa
inferior se aisló para producir el compuesto del título en
forma de un aceite pardo (17,6 g).
LC/MS [MH^{+}] 374 coherente con isómeros de
fórmula molecular C_{19}H_{21}NO_{6}
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-{1-[(etiloxi)carbonil]-2-hidroxietenil}-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1H-pirrol-3-carboxilato
de metilo (17,6 g), acetato amónico (17,2 g) y etanol (200 ml) se
agitó a 60ºC en una atmósfera de argón durante 5 h y después se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se
evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua,
extrayendo la capa acuosa separada tres veces con acetato de etilo.
Las capas orgánicas separadas se lavaron con salmuera y después se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para producir el
compuesto del título en forma de un aceite pardo (17,7
g).
LC/MS [MH^{+}] 359 coherente con isómeros de
la fórmula molecular C_{19}H_{22}N_{2}O_{5}
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-{2-amino-1-[(etiloxi)carbonil]etenil}-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1H-pirrol-3-carboxilato
de
metilo (2,95 g), terc-butóxido sódico (0,38 g) y dimetilformamida (20 ml) se irradió con microondas a 180ºC durante 2,5 h. Los procedimientos se repitieron cinco veces, las soluciones enfriadas se combinaron, se añadieron lentamente a agua enfriada con hielo y después se agitaron durante 25 minutos. Se formó un precipitado que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido pardo (14,45 g).
metilo (2,95 g), terc-butóxido sódico (0,38 g) y dimetilformamida (20 ml) se irradió con microondas a 180ºC durante 2,5 h. Los procedimientos se repitieron cinco veces, las soluciones enfriadas se combinaron, se añadieron lentamente a agua enfriada con hielo y después se agitaron durante 25 minutos. Se formó un precipitado que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido pardo (14,45 g).
LC/MS [MH^{+}] 327 coherente con la fórmula
molecular C_{18}H_{18}N_{2}O_{4}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
243 (e) usando
1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato
de etilo (14,45 g) y diclorofosfato de fenilo (100 ml) para
producir el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo (7,2 g).
LC/MS [MH^{+}] 345 coherente con la fórmula
molecular C_{18}H_{17}^{35}ClN_{2}O_{3}
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
4-cloro-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato
de etilo (1,00 g) en TFA (15 ml) y anisol (0,92 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 h. Se añadió ácido sulfúrico (5
gotas) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante 2 h,
se añadió ácido sulfúrico (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó
durante 24 h a temperatura ambiente. La solución se añadió a
bicarbonato sódico a 0ºC y se extrajo con acetato de etilo. La capa
acuosa se separó y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para producir el
compuesto del título en forma de un sólido pardo (0,50
g).
LC/MS [MH^{+}] 225 coherente con la fórmula
molecular C_{10}H_{9}^{35}ClN_{2}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato
de etilo (0,10 g) en dimetilformamida (2 ml), se enfrió a 0ºC y se
añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite) (0,027 g). La
mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a 0ºC, se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos. La
mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se añadió yoduro de etilo (0,039
ml), la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente
y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre
acetato de etilo y agua, la fase acuosa se separó y se extrajo tres
veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron para producir el compuesto del título en forma de
un aceite amarillo (0,095 g).
LC/MS [MH^{+}] 253 coherente con la fórmula
molecular C_{12}H_{13}^{35}ClN_{2}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-cloro-1-etil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato
de etilo (0,095 g), 3-cloroanilina (0,079 ml) y
ácido metanosulfónico (0,049 ml) en 1,4-dioxano (2,5
ml) se irradió con microondas a 180ºC durante 30 minutos. El
residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase acuosa se
separó, se basificó con una solución acuosa 2 M de bicarbonato
sódico y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para producir el
compuesto del título en forma de un aceite pardo (0,160
g).
LC/MS [MH^{+}] 344 coherente con la fórmula
molecular C_{18}H_{18}^{35}ClN_{3}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-[(3-clorofenil)amino]-1-etil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato
de etilo (0,160 g) e hidróxido sódico 2 M (0,5 ml) en metanol (1,5
ml) se irradió con microondas a 120ºC durante 3 minutos.El
disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de
etilo y agua. La capa acuosa se retiró, se acidificó a pH 1 y se
extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se evaporaron para producir el compuesto del
título en forma de un aceite blanco (0,020 g).
LC/MS [MH^{+}] 316 coherente con la fórmula
molecular C_{16}H_{14}^{35}ClN_{3}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
4-[(3-clorofenil)amino]-1-etil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
(20 mg), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(15 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (11 mg),
morfolina (11 ul) y N-etilmorfolina (32 ul) en
dimetilformamida (2 ml) se agitó en una atmósfera de argón durante
una noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se
lavó con agua. La capa acuosa se acidificó con una solución acuosa
2 M de ácido clorhídrico y después se extrajo con éter dietílico.
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron para producir el compuesto del
título en forma de un aceite amarillo (14 mg).
LC/MS [MH^{+}] 385 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}^{35}ClN_{4}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N-(3-clorofenil)-1-etil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina
(14 mg) en éter dietílico (2 ml) y se añadió una solución de ácido
clorhídrico 2 M en éter dietílico para dar un precipitado blanco.
El éter dietílico se retiró por decantación y el sólido se secó por
evaporación para producir el compuesto del título en forma
de un polvo blanco (9 mg).
LC/MS [MH^{+}] 385 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}^{35}ClN_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
244 (f) usando
4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato
de etilo (500 mg) y 1-yodopropano (0,48 ml). La
purificación se realizó por cromatografía sobre Flashmaster II
eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al
30%-70%/n-hexano para producir el compuesto del
título en forma de un aceite amarillo (110 mg).
LC/MS [MH^{+}] 281 coherente con la fórmula
molecular C_{14}H_{17}^{35}ClN_{2}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
244 (g) usando
4-cloro-1-propil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato
de propilo (110 mg) para producir el compuesto del título en
forma de un aceite amarillo (200 mg).
LC/MS [MH^{+}] 372 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{22}^{35}ClN_{3}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
244 (h) usando
4-[(3-clorofenil)amino]-1-propil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato
de propilo (200 mg). La purificación se realizó por MDAP para
producir el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino (16 mg).
LC/MS [MH^{+}] 330 coherente con la fórmula
molecular C_{17}H_{16}^{35}ClN_{3}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
244 (i) usando ácido
4-[(3-clorofenil)amino]-1-propil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico
(16 mg) y agitando durante un fin de semana en lugar de durante una
noche, para producir el compuesto del título en forma de un
sólido blanquecino (11 mg).
LC/MS [MH^{+}] 399 coherente con la fórmula
molecular C_{21}H_{23}^{35}ClN_{4}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo
244 (j) usando
N-(3-clorofenil)-7-(4-morfolinilcarbonil)-1-propil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina
(11 mg) para producir el compuesto del título en forma de un
sólido blanquecino (11 mg).
LC/MS 399 coherente con la fórmula molecular
C_{21}H_{23}^{35}ClN_{4}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-cloro-1,1-bis(metiloxi)propano
(31 ml), 1,4-dioxano (20 ml), agua (20 ml) y ácido
clorhídrico concentrado (7,2 ml) se calentó a reflujo durante 30
minutos. Después se enfriar en un baño de hielo se añadió
bicarbonato de sodio (7,2 g) en porciones. La mezcla que contenía
2-cloropropionaldehído se agitó durante 30 minutos
más. Mientras tanto, se enfriaron en un baño de hielo metilamina
(40% en agua, 110 ml) y agua (20 ml) y se añadió ácido
1,3-diacetonadicarboxílico (20 g) en porciones
mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20ºC. Después de
enfriar a 10ºC, se añadió lentamente la solución que contenía el
2-cloropropionaldehído mientras se mantenía la
temperatura por debajo de 15ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante a 15ºC durante una hora y después a temperatura ambiente
durante dieciseis horas. La mezcla de reacción se enfrió, se aciduló
a pH 1 por adición de ácido clorhídrico 5 N y el sólido resultante
se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua fría y
después con éter dietílico. Después de secar, el sólido se lavó con
éter dietílico y después se secó, para producir el compuesto del
título en forma de un sólido ante 11,85 g.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,15 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 6,09 (s, 1H),
11,98 (s a, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
2-(carboximetil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
(11,85 g), ácido p-toluenosulfónico
hidratado (5,7 g) y metanol (200 ml) se calentó a reflujo durante
treinta horas y después se evaporó. El residuo se disolvió en
acetato de etilo y se lavó dos veces con bicarbonato sódico
saturado. Las capas acuosas se combinaron y extrajeron con acetato
de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y
después con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El
producto bruto se cristalizó en metil terc-butil éter para
dar el compuesto del título como un sólido ante 2,63 g. Las
aguas madres se evaporaron y purificaron por cromatografía
instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar
3,38 g más del compuesto del título.
^{1}H RMN (MeOD-d_{4})
\delta 2,19 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H),
4,12 (s, 2H), 6,21 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
1,5-dimetil-2-[2-(metiloxi)-2-oxoetil]-1H-pirrol-3-carboxilato
de metilo (2,37 g) en tetrahidrofurano (30 ml), a 20ºC, se le
añadió en porciones hidruro sódico (2,29 g, dispersión al 60% en
aceite mineral). Después de quince minutos, la mezcla de reacción se
enfrió a 10ºC y se añadió formiato de metilo (1,0 ml). Después de
diez minutos se añadió una mezcla de metanol (0,05 ml) y
tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante dieciseis horas. Tras enfriar a 10ºC,
se añadió metanol (0,1 ml) y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante dos horas. Después de enfriar en un baño de hielo,
se añadió metanol (8,4 ml) gota a gota, se agitó la mezcla durante
quince minutos más y después se evaporó. El residuo se repartió
entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso y después se
aciduló por adición de ácido clorhídrico 5 N. La fase acuosa se
extrajo con una segunda porción de acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con agua y después con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo sólido se lavó con
hexano y después se secó para dar el compuesto del título
(2,59 g) en forma de una mezcla tautómera.
^{1}H RMN (MeOD-d_{4})
\delta 2,21, 2,22 (s+s, 3H), 3,31, 3,34 (s+s, 3H), 3,65 (s, 3H),
3,67, 3,71 (s+s, 3H), 6,26, 6,28 (s+s, 1H), 7,22, 7,92 (s+s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-[1-formil-2-[(metiloxi)-2-oxoetil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato
de metilo (2,59 g), acetato amónico (4,0 g) y metanol (50 ml) se
calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, el disolvente
se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua.
La fase acuosa se extrajo con otras dos porciones de acetato de
etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para producir el
compuesto del título en forma de una mezcla tautómera.
^{1}H RMN (MeOD-d_{4})
\delta 2,18, 2,22 (s+s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,66, (s,
3H), 6,21, 6,31 (s+s, 1H), 6,87, 7,78 (s+s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-{2-amino-1-[(metiloxi)carbonil]etenil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato
de metilo (1,42 g), t-butóxido potásico (0,13 mg) y
dimetilformamida (10 ml) se calentó en condiciones de microondas a
160ºC durante veinte minutos. Se evaporó el disolvente y después se
suspendió el residuo en agua (20 mL). Se añadieron ácido
clorhídrico 2 N (0,5 ml), después bicarbonato sódico acuoso saturado
(1 ml) y la mezcla se agitó durante una hora. El sólido se lavó con
éter dietilíco, se lavó con agua, después con éter dietílico y se
secó para producir el compuesto del título 0,789 g. ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,32 (s, 3H), 3,67 (s,
3H), 3,81 (s, 3H), 6,38 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 11,33 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
1,2-dimetil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato
de metilo (1,311 g) en oxicloruro de fósforo (7 ml) se calentó a
reflujo durante cuatro horas y después se evaporó a presión
reducida. El líquido residual se añadió a una mezcla de acetato de
etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa acuosa se
extrajo con una porción adicional de acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuoso
saturado y después con agua. Después de filtrar la mezcla de acetato
de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. La purificación por cromatografía en gel
de sílice (acetato de etilo/tolueno) dio el compuesto del
título como un sólido crema claro.
LC/MS [MH^{+}] 239 coherente con la fórmula
molecular C_{11}H_{11}^{35}ClN_{2}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
4-cloro-1,2-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-carboxilato
de metilo (1,027 g) en ácido clorhídrico 5 N se calentó en
condiciones de microondas a 120ºC durante una hora y media, después
se evaporó a sequedad para dar 1,087 g del compuesto del
título como un sólido blanco.
LC/MS [MH^{+}]+ 225 coherente con la fórmula
molecular C_{10}H_{9}^{35}ClN_{2}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de hidrocloruro de ácido
4-cloro-1,2-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-carboxílico
(60 mg), N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml) y
morfolina (0,04 ml) en dimetilformamida seca (2 ml) se añadió
hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(131 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante una hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de
etilo, se lavó dos veces con bicarbonato de sodio saturado y agua,
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar 68 mg del
compuesto del título como una espuma blanca.
LC/MS [MH^{+}] 294 coherente con la fórmula
molecular C_{14}H_{16}^{35}ClN_{3}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-cloro-1,2-dimetil-7-metil-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
(68 mg), 3-cloroanilina (0,05 ml), y ácido
metanosulfónico (0,03 ml) en 1,4-dioxano seco se
calentó en condiciones de microondas a 180ºC durante quince
minutos. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo
redondo y se sometió a evaporación. El residuo se repartió entre
acetato de etilo (10 ml) y una solución saturada de bicarbonato de
sodio y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y
agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar
un aceite pardo. El aceite se purificó por cromatografía Biotage
sobre gel de sílice cargando la columna usando diclorometano y
eluyendo con 5% de acetato de etilo/hexano (200 ml) incrmentando el
porcentaje de acetato de etilo a 20%, 50% y 100% para dar una espuma
blanca. La espuma se disolvió en acetato de etilo templado y se
trató con ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico. La mezcla se
evaporó, el residuo se trituró con éter dietílico para dar un
sólido blanco que se retiró por filtración, se lavó con éter
dietílico y se secó a 40ºC al vacío para producir el compuesto
del título
(59 mg).
(59 mg).
LC/MS [MH^{+}]+ 385 coherente con la fórmula
molecular C_{20}H_{21}^{35}ClN_{4}O_{2}
Las formulaciones para uso farmacéutico que
incorporan compuestos de la presente invención pueden prepararse de
diversas formas y con numerosos excipientes. A continuación se
proporcionan Ejemplos de tales formulaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo, (de 1 mg a 100 mg) se
aerosoliza desde un inhalador de dosis medidas para suministrar la
cantidad deseada de fármaco por uso.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan los ingredientes 1, 2, 3 y 4 en un
mezclador adecuado. A la mezcla se le añade suficiente agua por
porciones mezclando cuidadosamente después de cada adición hasta que
la masa tenga la consistencia adecuada para permitir su conversión
en gránulos húmedos. Se convierte la masa húmeda en gránulos
pasándola a través de un granulador de oscilación usando un tamiz
de malla nº 8 (2,38 mm). Después, se secan los gránulos húmedos en
una estufa a 60ºC hasta que están secos. Se lubrican los gránulos
secos con el ingrediente nº 5 y se comprimen los gránulos
lubricados en una prensa de comprimidos adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una composición farmacéutica para
administración parenteral disolviendo una cantidad apropiada de un
compuesto de fórmula (I) en polietilenglicol con calentamiento.
Después, se diluye esta disolución con agua para inyecciones de la
Ph. Eur. (hasta 100 ml). Después, se esteriliza la disolución por
filtración a través de un filtro de membrana de 0,22 micrómetros y
se envasa herméticamente en recipientes estériles.
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en
donde:
X_{1} es NR^{12} y X_{2} y X_{3}
conjuntamente forman un grupo -CR^{13}=CR^{11}- o X_{3} es
NR^{12} y X_{2} y X_{1} conjuntamente forman un grupo
-CR^{13}=CR^{11}-;
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} o
alquilo C_{1-6} sustituido con halo;
R^{2} es hidrógeno o
(CH_{2})_{m}R^{3} donde m es 0 ó 1;
o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de N al
que están unidos forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros
no aromático opcionalmente sustituido;
R^{3} es un grupo heterociclilo de 4 a 8
miembros no aromático, un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, alquilo C_{1-10}
lineal o ramificado, un alquenilo C_{2-10}, un
cicloalquenilo C_{3-8}, un alquinilo
C_{2-10}, un cicloalquinilo
C_{3-8} o un grupo fenilo, pudiendo estar
cualquiera de ellos sin sustituir o sustituido, o R^{5};
R^{4} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{1-6} sustituido con halo, COCH_{3} y
SO_{2}Me;
R^{5} es
donde
p es 0, 1 ó 2, y X es CH_{2,} O, S, o
SO_{2};
R^{6} es fenilo sin sustituir o sustituido,
cicloalquilo C_{3-6} sin sustituir o sustituido o
un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático sin
sustituir o sustituido;
o R^{4} y R^{6} junto con el átomo de N al
que están unidos forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros
no aromático opcionalmente sustituido;
R^{7} es OH, alcoxi C_{1-6},
NR^{8a}R^{8b}, NHCOR^{9}, NHSO_{2}R^{9} o
SO_{q}R^{9};
R^{8a} es H o alquilo
C_{1-6};
R^{8b} es H o alquilo
C_{1-6};
R^{9} es alquilo
C_{1-6};
R^{10} es hidrógeno, alquilo
(C_{1-6}) sustituido o sin sustituir o cloro;
R^{11} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{12} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{13} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
q es 0, 1 ó 2;
o una sal, éster, sal de dicho éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto no es
(tetrahidropiran-4-il)amida
del ácido
3-metil-7-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico
o
(tetrahidropiran-4-ilmetil)amida
del ácido
3-metil-7-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde el compuesto es de fórmula (Ia) o (Ib):
en donde R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{6}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido para
los compuestos de fórmula
(I).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, donde R^{1} es hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que R^{13} es
hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} es un grupo
heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático, sin sustituir o
sustituido, o un grupo cicloalquilo C_{3-8} sin
sustituir o sustituido.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que R^{4} es metilo o
hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2, 4 y 6, en el que R^{1} y R^{2} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, azapina, o
tiomorfolinil-s,s-dióxido.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que R^{6} es fenilo
sustituido, ciclohexilo o tetrahidrofuranilo.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1, 3 a 8, en el que R^{10} es hidrógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{11} es metilo o
hidrógeno.
11. Un compuesto de fórmula (Ic) o (Id):
en
donde
R^{1} se selecciona entre hidrógeno;
R^{2} es (CH_{2})_{m}R^{3} en la
que m es 0 ó 1;
o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de N al
que están unidos forman un anillo morfolinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo,
tiomorfolina-s,s-dióxido,
azetidinilo o azapina, pudiendo estar cualquiera de ellos sin
sustituir o sustituido;
R^{3} se selecciona entre tetrahidropiranilo,
tetrahidrofuranilo, un grupo cicloalquilo C_{3-6},
un alquilo C_{1-6} lineal o ramificado o un grupo
fenilo, pudiendo estar cada uno de ellos sin sustituir o
sustituido;
R^{4} es hidrógeno o metilo;
R^{6} es fenilo, cicloalquilo
C_{3-6}, tetrahidropirano, pudiendo estar
cualquiera de ellos sin sustituir o sustituido;
R^{11} es hidrógeno o metilo;
R^{12} es hidrógeno o metilo;
o una sal, éster, sal de dicho éster o solvato
del mismo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto seleccionado entre los Ejemplos
1 a 21 y 24 a 245.
13. Un compuesto seleccionado de
1-[7-(3-Clorofenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-morfolin-4-ilmetanona;
1-[4-(3-Clorofenilamino)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1-piperidin-1-ilmetanona;
1-[4-(3-Clorofenilamino)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1-morfolin-4-ilmetanona;
1-[4-(3-Clorofenilamino)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1-pirrolidin-1-ilmetanona;
Hidrocloruro de
(3-bromofenil)-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-4-amina;
N-(3,4-Diclorofenil)-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina;
1-Metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-N-{3-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina;
N-(3-Fluorofenil)-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina;
N-(4-Bromo-3-clorofenil)-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina;
N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-metil-7-(1-piperidinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina;
1-Metil-7-(1-piperidinilcarbonil)-N-{3-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina;
N-(3-Clorofenil)-1-etil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina
o
N-(3,5-Difluorofenil)-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina
y una sal, éster, sal de dicho
éster o solvato del mismo farmacéuticamente
aceptable.
14. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según cualquier reivindicación precedente o una sal,
éster, sal de dicho éster o solvato del mismo farmacéuticamente
aceptable.
15. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 14, que además comprende un vehículo o diluyente
farmacéutico del mismo.
16. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 14 ó 15, que además comprende un segundo agente
terapéutico.
17. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, o una sal, éster, sal de dicho éster o
solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para uso en medicina
humana o veterinaria.
18. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, o una sal, éster, sal de dicho éster o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el
tratamiento de una afección que está mediada por la actividad del
receptor 2 de cannabinoides.
19. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, éster, sal de dicho éster o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de
un agente terapéutico para el tratamiento de una afección que está
mediada por la actividad del receptor 2 de cannabinoides.
20. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 18, o el uso según la reivindicación 19, donde la
afección que está mediada por la actividad del receptor 2 de
cannabinoides es un trastorno inmune, un trastorno inflamatorio,
dolor, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis u
osteoporosis.
21. El compuesto o uso de acuerdo con la
reivindicación 20, donde el dolor se selecciona entre dolor
inflamatorio, dolor visceral, dolor de cáncer, dolor neuropático,
dolor lumbar, dolor musculoesquelético, dolor postoperatorio, dolor
agudo y migraña.
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