MXPA06014471A

MXPA06014471A - Derivados de pirrolopiridina.

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Publication number: MXPA06014471A
Application number: MXPA06014471A
Authority: MX
Inventors: Andrew John Eatherton; Gerard Martin Paul Giblin; Matthew Russell Johnson; William Leonard Mitchell; Alcide Perboni; Brian Peter Slingsby
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2004-06-09
Filing date: 2005-06-07
Publication date: 2007-03-21
Also published as: WO2005121140A1; NO20070067L; TW200611695A; JP2008501758A; UY28945A1; PE20060430A1; US20070219229A1; ATE412651T1; MA28686B1; ES2317244T3; KR20070034049A; EP1753764A1; PL1753764T3; CA2569887A1; DE602005010698D1; HRP20090034T3; IL179603A0; RU2006147278A; EP1753764B1; AR050158A1

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de pirrolopiridina, a composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos y a su uso en el tratamiento de enfermedades, particularmente dolor, que se produce directa o indirectamente por un aumento o reduccion de la actividad del receptor de cannabinoides.

Description

DERIVADOS DE PIRROLOPIRIDINA La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirrolopiridina, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso en el tratamiento de enfermedades, particularmente dolor, que se produce directa o indirectamente por un aumento o reducción de la actividad del receptor de cannabinoides. Los cannabinoides son una clase específica de compuestos psicoactivos presentes en el cannabis indio (Cannabis sativa), que incluye aproximadamente 60 moléculas diferentes, siendo las más representativas cannabinol, cannabidiol y varios isómeros de tetrahidrocannabinol. El conocimiento de la actividad terapéutica del cannabis data de las antiguas dinastías de China, donde, hace 5000 años, el cannabis se usaba para el tratamiento del asma, la migraña y algunos trastornos ginecológicos. Estos usos posteriormente se establecieron de tal manera que, aproximadamente en 1850, se incluyeron extractos de cannabis en la Farmacopea de Estados Unidos y permanecieron allí hasta 1947. Se sabe que los cannabinoides producen diferentes efectos sobre diversos sistemas y/u órganos, siendo los más importantes sobre el sistema nervioso central y sobre el sistema cardiovascular. Estos efectos incluyen alteraciones en la memoria y en la cognición, euforia y sedación. Los cannabinoides también aumentan el ritmo cardiaco y varían la presión arterial sistémica. También se han observado efectos periféricos relacionados con constricción bronquial, inmunomodulación e inflamación. La capacidad de los cannabinoides de reducir la presión intraocular y afectar a los sistemas respiratorio y endocrino también está bien documentada. Véase, por ejemplo, L.E. Hollister, Health Aspects of Cannabis, Pharmacoloqical Reviews, Vol. 38, pág. 1-20, (1986). Más recientemente, se descubrió que los cannabinoides suprimen las respuestas inmunes celulares y humorales y presentan propiedades anti-inflamatorias. Wirth et al., Antiinflammatory Properties of Cannabichrome, Life Science. Vol. 26, pág. 1991-1995, (1980). A pesar de los efectos beneficiosos anteriores, el uso terapéutico del cannabis es polémico, tanto debido a sus efectos psicoactivos relevantes (produciendo dependencia y adicción), como debido a múltiples efectos secundarios que aún no se han esclarecido completamente. Aunque el trabajo en este campo se ha continuado desde los años 40, las pruebas que indican que los efectos periféricos de los cannabinoides están mediados directamente y no son secundarios a un efecto sobre el SNC, han estado limitadas por la falta de caracterización del receptor, la falta de información en relación con un ligando endógeno de cannabinoides y, hasta hace poco, la falta de compuestos selectivos por subtipos del receptor. Se descubrió que el primer receptor de cannabinoides estaba localizado principalmente en el cerebro, en líneas de células neurales y, sólo en una menor medida, a nivel periférico. En vista de su localización, se denominó el receptor central ("CB1"). Véase Matsuda et al., "Structure of a Cannabinoid Receptor and Functional Expression of the Cloned cDNA," Nature, Vol. 346, pág. 561-564 (1990). El segundo receptor de cannabinoides ("CB2") se identificó en el bazo, y se supuso que modulaba los efectos no psicoactivos de los cannabinoides. Véase Munro et el., "Molecular Characterization of a Peripheral Receptor for Cannabinoids," Nature, Vol. 365, pág. 61-65 (1993). Recientemente se han preparado algunos compuestos que pueden actuar como agonistas sobre los dos receptores de cannabinoides. Por ejemplo, se conoce el uso de derivados de dihidroxipirrol-(1 ,2,3-d,e)-1 ,4-benzoxazina en el tratamiento de glaucoma y el uso de derivados de 1 ,5-difenil-pirazol como inmunomoduladores o agentes psicotrópicos en el tratamiento de diversas neuropatologías, migraña, epilepsia, glaucoma, etc. Véanse las Patentes de Estados Unidos N° 5.112.820 y el documento EP 576357, respectivamente. Sin embargo, como estos compuestos son activos tanto sobre el receptor CB1 como sobre el receptor CB2, pueden producir efectos psicoactivos graves. Las indicaciones anteriores y la localización preferente del receptor CB2 en el sistema inmune confirma un papel específico de CB2 en la modulación de la respuesta inmune y anti-inflamatoria frente a estímulos de diferentes fuentes. Las dimensiones totales de la población de pacientes que padecen dolor son grandes (casi 300 millones), dominadas por los que padecen dolor de espalda, dolor osteoartrítico y dolor postoperatorio. También se produce dolor neuropático (asociado con lesiones neuronales tales como las inducidas por la diabetes, VIH, infección por herpes o apoplejías) con una prevalencia menor pero aún sustancial así como el dolor de cáncer. Los mecanismos patogénicos que producen síntomas de dolor pueden agruparse en dos categorías principales: - los que son componentes de respuestas inflamatorias de tejidos (Dolor Inflamatorio); - los que se producen por una lesión neuronal de alguna forma (Dolor Neuropático). El dolor inflamatorio crónico consiste predominantemente en osteoartritis, dolor lumbar crónico y artritis reumatoide. El dolor se debe a una lesión y/o inflamación aguda y en curso. Puede ser dolor espontáneo y provocado. Existe una hipersensibilidad patológica subyacente como resultado de una hiperexcitabilidad fisiológica y la liberación de mediadores inflamatorios que potencian adicionalmente esta hiperexcitabilidad. Los receptores CB2 se expresan en células inflamatorias (células T, células B, macrófagos, mastocitos) y median la supresión inmune por medio de la inhibición de la interacción celular/liberación de mediadores inflamatorios . Los receptores CB2 también pueden expresarse en terminales de nervios sensoriales y, por lo tanto, inhibir directamente la hiperalgesia. Más recientemente, los datos sugieren un papel para la activación del receptor CB2 en SNC. Hasta hace poco, se pensó que el receptor CB2 se restringía a la periferia, sin embargo los datos que están apareciendo sugieren una inducción mediada por el dolor inflamatorio de la expresión del receptor CB2 en médula espinal de rata que coincide con la aparición de microglía activada (Zhang et. al., 2003). Además, se ha demostrado que los agonistas del receptor CB2 reducen respuestas evocadas mecánicamente y el "wind-up" de neuronas de amplio intervalo dinámico en el cuerno dorsal de la médula espinal en modelos animales de dolor inflamatorio (Zhang et. al., 2003, Eur J. Neurosci. 17: 2750-2754, Nackley et. al., 2004, J.

Neurophys. 92: 3562-3574, Elmes et. al., 2004, Eur. J. Neurosci. 20: 2311- 2320,) Ahora se está examinando el papel de CB2 en inmunomodulación, inflamación, osteoporosis, enfermedades cardiovasculares, renales y otros estados de enfermedad. Basándose en lo anterior, existe la necesidad de compuestos que tengan actividad contra el receptor CB2. De esta manera, se cree que los moduladores de CB2 ofrecen una estrategia única dirigida hacia la farmacoterapia de trastornos inmunes, inflamación, osteoporosis, isquemia renal y otros estado patofisiológicos. La presente invención proporciona nuevos derivados de pirrolopiridina de fórmula (I) y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos o derivados y su uso como moduladores del receptor CB2, que son útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos.

La presente invención también comprende un método para tratar enfermedades mediadas por receptores CB2 en un animal, incluyendo seres humanos, que comprende administrar a un animal que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. En vista del hecho de que los cannabinoides actúan sobre receptores capaces de modular diferentes efectos funcionales, y en vista de la baja homología entre CB2 y CB1 , es deseable una clase de fármacos selectivos para el subtipo de receptor específico. Los cannabinoides naturales o sintéticos disponibles actualmente no satisfacen esta función porque son activos sobre los dos receptores. En una realización de la presente invención se incluyen compuestos que son capaces de modular selectivamente los receptores para los cannabinoides y, por lo tanto, las patologías asociadas con tales receptores. La invención proporciona compuestos de fórmula (I): en donde: Xi es NR12 y X2 y X3 conjuntamente forman un grupo -CR13=CR11- o X3 es NR12 y X2 y Xi conjuntamente forman un grupo -CR13=CR11-; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C?-6) cicloalquilo C3-6 y alquilo C?-6 sustituido con halo; R2 es hidrógeno o (CH2)mR3 donde m es 0 ó 1 ; o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático opcionalmente sustituido; R3 es un grupo heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático, un grupo cicloalquilo C3.8, alquilo Ci.io lineal o ramificado, un alquenilo C2-?o, un cicloalquenilo C3.8, un alquinilo C2.?o, un cicloalquinilo C3-8 o un grupo fenilo, pudiendo estar cualquiera de ellos sin sustituir o sustituido, o R5; R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C3-6, alquilo d-6 sustituido con halo, COCH3, y SO2Me; R5 es en donde p es 0, 1 ó 2, y X es CH2, 0, S, o SO2; R6 es fenilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo C3-6 sin sustituir o sustituido o un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático sustituido; o R4 y R6 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático opcionalmente sustituido; R7 es OH, alcoxi C1-6, NR8aR8b, NHCOR9, NHSO2R9 o SOqR9; R8a es H o alquilo C?-6; R8b es H o alquilo C1-6; R9 es alquilo C?-6; R10 es hidrógeno, alquilo (d-ß) sustituido o sin sustituir o cloro; R 1 es hidrógeno o alquilo C?-6; R12 es hidrógeno o alquilo C ?, R13 es hidrógeno o alquilo C?-6; q es O, 1 ó 2; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el compuesto no es (tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 3-metil-7-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico o (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido 3-metil-7-morfolin-4-il-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico. Los compuestos (tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 3-metil-7-morfolin-4-il-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico o (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido 3-metil-7-morfolin-4-il-1 H-pirrolo[2,3-c]pihdina-4-carboxílico, (Ejemplos 22 y 23) no parecen tener actividad CB2 en el ensayo usado. En una realización, los compuestos de fórmula (I) son compuestos de fórmula (la) o (Ib): en donde R1, R2 R4, R6 R11, R 2 y R13 son como se han definido para los compuestos de fórmula (I). En una realización R1 es hidrógeno. En una realización R13 es hidrógeno. En una realización R2 es (CH2)mR3 en donde m es 0 ó 1 , Cuando R3 o R6 se seleccionan independientemente entre un grupo heterociclilo no aromático, el anillo puede contener 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos. En una realización los heteroátomos se seleccionan entre oxígeno, nitrógeno o azufre. Son ejemplos de grupos de 4 miembros 2- o 3-azetidinilo, oxetanilo, ttiooxetanilo, tioxetanil-s-óxido y tioxetanil-s,s-d¡óxido. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros en este caso incluyen dioxolanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidrotiofenil-s,s-dióxido. Un ejemplo adicional es tetrahidrotiofenil-s-óxido. Son ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiranil-s.s-dióxido, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-s,s-dióxido, tetrahidropiridinilo, dioxanilo, y tetrahidrotiopiran-1 ,1 -dióxido. Un ejemplo adicional es tetrahidrotiopiran-1 -óxido. Son ejemplos de anillos heterociclilo de 7 miembros azapina u oxapina.

Son ejemplos de grupos de 8 miembros azacicloctanilo, azaoxacicloctanilo o azatiacicloctanilo, oxacicloctanilo, o tiacicloctanilo. Son ejemplos adicionales de grupos de 8 miembros azatiacicloctanil-s-óxido, azatiacicloctan¡l-s,s-dióxido, tiac¡cloctanil-s,s-dióxido, y tiacicloctanil-s-óxido. En una realización R3 es un grupo heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático, un grupo cicloalquilo C3-8, un alquilo C1-10 lineal o ramificado, un alquenilo C2-?o, un cicloalquenilo C3.8, un alquinilo C2-?0, o un cicloalquinilo C3-8, cualquiera de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido o R5. En una realización R3 es un grupo heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático sin sustituir o sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 sin sustituir o sustituido o un alquilo C?_6 sin sustituir o sustituido. En una realización R3 es un grupo heterociclilo de 4 a 8 miembros, no aromático, sin sustituir o sustituido, o un grupo cicloalquilo C3-8 sin sustituir o sustituido. En una realización, cuando R3 es un grupo heterociclilo de 4 a 8 miembros, no aromático, sin sustituir o sustituido, dicho grupo se selecciona entre tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo o morfolinilo. En una realización R3 se selecciona entre tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, un grupo cicloalquilo C3-6, un alquilo C1.6 lineal o ramificado, o un grupo fenilo, donde cualquiera de ellos puede estar sin sustituir o sustituido; En una realización R3 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, o cicloalquilo C3-6, por ejemplo, ciclobutilo o ciclopropilo. En una realización R3 es tetrahidrofuranilo, o cicloalquilo C3-6, por ejemplo ciclobutilo o ciclopropilo. En una realización R4 es alquilo C ?.6 o hidrógeno, por ejemplo metilo o hidrógeno. En una realización R4 es hidrógeno. Cuando R1 y R2 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido, o cuando R4 y R6 tomados junto al átomo de N al que están unidos forman un anillo heterociclilo aromático opcionalmente sustituido, el anillo puede contener opcionalmente 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos adicionales. El anillo puede estar saturado o insaturado. En una realización los heteroátomos adicionales se seleccionan entre oxigeno, nitrógeno o azufre. Un ejemplo de un anillo heterociclilo de 4 miembros es azetidinilo. Son ejemplos de anillos heterociclilo de 5 miembros pirrolidinilo y pirazolidinilo. Son ejemplos de anillos heterociclilo de 6 miembros morfolinilo, piperazinilo o piperidinilo. Son ejemplos adicionales tetrahidropiridinilo, tiomorfolina-s,s-dióxido. Son ejemplos adicionales tiomorfolinilo y tiomorfolinil-s-óxido. Son ejemplos de anillos heterociclilo de 7 miembros azapina u oxapina. Son ejemplos de anillos heterociclilo de 8 miembros azacicloctanilo, azaoxacicloctanilo o azatiacicloctanilo.

En una realización, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, azapina, o tiomorfolinil-s,s-dióxido. En una realización, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolinilo, pirrolidinilo, pipe dinilo, azetidinilo o azapina. En una realización , R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolinilo, pirrolidinilo o piperidinilo. En una realización R6 es fenilo, cicloalquilo C3-6 o tetrahidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido. En una realización R6 es fenilo sustituido, ciciohexilo o tetrahidropiranilo. En una realización R6 es un fenilo sustituido. En una realización , R4 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolinilo, pirrolidinilo o piperidinilo. En una realización R7 es OH. En una realización R10 es hidrógeno. En una realización R11 es metilo o hidrógeno. En una realización R12 es metilo o hidrógeno. En una realización R13 es metilo o hidrógeno. En una realización X es CH2.

Cuando R6 está sustituido, puede estar sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, pudiendo seleccionarse el sustituyente o sustituyentes entre: alquilo C^, alquilo C1-6 sustituido con halo, por ejemplo, trifluorometilo, alcoxi Ci. 6l un grupo hidroxi, un grupo ciano, halo, un grupo alquilsulfonilo C1-6, -CONH2)-NHCOCH3, -COOH, alcoxi C-i-ß sustituido con halo, por ejemplo, trifluorometoxi y S02NR8aR8b, en donde R8a y R8 son como se han definido anteriormente. En una realización R6 está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes. En una realización R6 está sustituido con halo, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi. Cuando R1 y R2 o R4 y R6 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático que está sustituido, o cuando R3 está sustituido, el sustituyente o sustituyentes puede seleccionarse entre: alquilo C?-6, alcoxi C1-6, un grupo hidroxi, alquilo C1-6 sustituido con halo, por ejemplo trifluorometilo, alcoxi C1-6 sustituido con halo, por ejemplo, trifluorometoxi, un grupo ciano, halo o un grupo sulfonilo metiisulfonilo, NR8a R8b, CONH2, NHCOCH3. (=0), COOH, CONHCH3 CON(CH3) 2 y NHSO2CH3, en donde R8a y R8b son como se han definido anteriormente. Cuando R1 y R2 o R4 y R6 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático que está sustituido o cuando R3 está sustituido, puede haber 1 , 2 ó 3 sustituyentes. Cuando R10 está sustituido, los sustituyentes pueden seleccionarse entre halógenos.

En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (le) o (Id); en donde: R1 es hidrógeno; R2 e (CH2)mR3, en donde m es 0 ó 1 ; o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolina-s,s-dióxido, azetidinilo o azapina, pudiendo estar cualquiera de ellos sin sustituir o sustituido; R3 se selecciona entre tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado y fenilo, pudiendo estar cualquiera de ellos sin sustituir o sustituido; R4 es hidrógeno o metilo R6 es fenilo, cicloalquilo C3-6 o tetrahidropiranilo, pudiendo estar cualquiera de ellos sin sustituir o sustituido; R1 1 es hidrógeno o metilo; R12 es hidrógeno o metilo; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, el compuesto se selecciona entre: 1-[7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-morfolin-4-il-metanona; 1 -[4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1-piperidin-1 -il-metanona; 1-[4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1 -morfolin-4-il-metanona; 1 -[4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1 -pirrolidin-1 -il-metanona; hidrocloruro de ?/-(3-bromofenil)-1 -metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1 /-/-pirrolo[3,2-c]piridina-4-amina; ?/-(3,4-diclorofenil)-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina; 1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-?/-{3-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1 /-/-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina; ?/-(3-fluorofenil)-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina; ?/-(4-bromo-3-clorofenil)-1 -metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina; ?/-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-7-(1-piperidinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]pihdin-4-amina; 1 -metil-7-(1 -piperidinilcarbonil)-?/-{3-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina; N-(3-clorofenil)-1-etil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1 H-pirrolo[3,2-c]pihdin-4-amina; ?/-(3,5-difluorofenil)-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1/-/-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. En ciertas realizaciones, los compuestos de fórmula (I) muestran selectividad por CB2 con respecto a CB1 , En una realización, los compuestos de fórmula (I) tiene un valor de CE50 en el receptor CB2 de cannabinoides humano clonado de al menos 50 veces los valores de CE50 en el receptor CB1 de cannabinoides humano clonado y/o tienen una eficacia menor de 10% en el receptor CB1. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser más potentes y/o más solubles y/o más biodisponibles y/o producir un aumento más lineal en la exposición cuando se administran por vía oral a un mamífero que ciertos compuestos publicados anteriormente que son agonistas de CB2, La invención se describe usando las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa. La expresión "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster, sal de dicho éster o solvato de los compuestos de fórmula (I), o cualquier otro compuesto que tras la administración al receptor sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito activo o residuo del mismo. En una realización, el derivado farmacéuticamente aceptable es una sal o solvato de un compuesto de fórmula (I). Los especialistas en la técnica apreciarán que los compuestos de fórmula (I) pueden modificarse para proporcionar derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos en cualquiera de los grupos funcionales de los compuestos, y que los compuestos de fórmula (I) pueden modificarse en más de una posición. Se apreciará que, para uso farmacéutico, las sales mencionadas anteriormente serán sales fisiológicamente aceptables, pero pueden encontrar utilidad otras sales, por ejemplo en la preparación de compuestos de fórmula (I) y sus sales fisiológicas aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse , J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" ¡ncluye sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de cinc y similares. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, trishidroxilmetil amino metano, tripropil amina, trometamina, y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen el ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio y las formadas a partir del ácido maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, clorhídrico, sulfúrico, bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico. Los término 'halógeno o halo' se usan para representar flúor, cloro, bromo o yodo. El término 'alquilo', como grupo o parte de un grupo, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada o combinaciones del mismo, por ejemplo un metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, 1 ,1-dimetiletilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo o combinaciones de los mismos. El término 'alcoxi', como un grupo o parte de un grupo, significa un grupo alquilo de cadena lineal ramificada o cíclica que tiene un átomo de oxígeno unido a la cadena, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, i-butoxi, pentoxi, hexiloxi, ciclopentoxi o ciclohexiloxi. El término 'cicloalquilo' significa un anillo saturado cerrado, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo, o ciclooctilo. El término 'alquenilo', como un grupo o parte de un grupo, significa una cadena carbonada de cadena lineal o ramificada o combinaciones de la misma que contiene uno o más dobles enlaces, por ejemplo butenilo, pentenilo, hexenilo o heptenilo, u octenilo. El término 'cicloalquenilo' significa un anillo de carbono no aromático cerrado que contiene 1 o más dobles enlaces, por ejemplo ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo o cicloheptenilo, o ciclooctenilo. El término 'alquinilo', como un grupo o parte de un grupo, significa una cadena carbonada de cadena lineal o ramificada o combinaciones que contiene 1 o más triples enlaces de carbono, por ejemplo etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo o combinaciones de los mismos. El término 'cicloalquinilo' significa un anillo de carbono no aromático cerrado que contiene uno o más triples enlaces de carbono, por ejemplo ciclopropinilo, ciclobutinilo, ciclopentinilo, ciclohexinilo o combinaciones de los mismos. El término 'arilo' significa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, por ejemplo fenilo, o un sistema de anillo bicíciclo de 7 a 12 miembros donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo naftilo. Los compuestos de fórmula (I) donde Xi es NR12 pueden prepararse como se indica en el esquema 1 : ESQUEMA 1 donde LG1 es un grupo saliente, por ejemplo halo, por ejemplo cloro, LG2 es un grupo saliente, por ejemplo halo, por ejemplo cloro, bromo o yodo, PG1 es un grupo protector tal como t-butildimetilsilanilo o éster t-butílico, o R12, PG2 es un grupo protector tal como etilo, y R1, R2, R4, R6, R10 , R11 R12 y R13 son como se han definido para los compuesto de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) donde X3 es NR12 pueden prepararse como se indica en el esquema 2: ESQUEMA 2 ( (X) donde LG es un grupo saliente, por ejemplo halo, LG2 es un grupo saliente, por ejemplo halo o OSO2W donde W puede ser trifluorometilo, metilo o fenilo, PG es un hidrógeno o etilo y R1, R2, R4, R6, R10 , R11 , R12 y R13 son como se han definido para los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) en la que X3 es NR12 pueden prepararse como se indica en el esquema 3: ESQUEMA 3 donde LG es un grupo saliente, por ejemplo halo, PG es un hidrógeno o alquilo C?-6, por ejemplo metilo, y R1, R2, R4, R6, R10, R11, R12 y R13 son como se han definido para los compuestos de fórmula (I).

Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) en la que X3 es NR12 pueden prepararse como se indica en el esquema 4: ESQUEMA 4 donde PG es alquilo C?-6, por ejemplo metilo o etilo, PG1 es parametoxi bencilo, y R1, R2, R4, R6, R10, R11, R12 y R13 son como se han definido para los compuestos de fórmula (I). Se entenderá que la presente invención incluye todos los isómeros de los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo todas las formas geométricas, tautoméricas y ópticas, y mezclas de las mismas (por ejemplo, mezclas racémicas). Cuando hay más centros quirales en los compuestos de fórmula (I), la presente invención incluye dentro de su alcance todos los posibles diastereoisómeros, incluidas sus mezclas. Las diferentes formas isoméricas pueden separarse o resolverse entre sí por métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecífica o asimétrica. La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los indicados en la fórmula (I) y más adelante, excepto por el hecho de que uno o más átomos se han remplazado por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como 3H, 11C, 14C, 18F, 123l y 125l. Dentro del alcance de la presente invención se encuentran compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H o 14C son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos 11C y 8F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones), y los isótopos 125l son particularmente útiles en SPECT (tomografía computerizada de emisión de un solo fotón), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor vida media in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I) y siguientes de esta invención generalmente pueden prepararse realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos presentados más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente adquirible. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina, y si es en forma cristalina, opcionalmente pueden estar hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos o solvatos esteoquiométricos asi como compuestos que contienen cantidades variables de agua y/o disolvente. En vista de su capacidad para unirse al receptor CB2, se cree que los compuestos de la invención serán útiles en el tratamiento de los siguientes trastornos. De esta manera, los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles como analgésicos. Por ejemplo, pueden ser útiles en el tratamiento del dolor inflamatorio crónico (por ejemplo, dolor asociado con artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil) incluyendo la propiedad de modificación de la enfermedad y conservación de la estructura de la articulación; dolor musculoesquelético; dolor lumbar y cervical; torceduras y esguinces; dolor neuropático; dolor mantenido por el simpático; miositis; dolor asociado con cáncer y fibromialgia; dolor asociado con migraña; dolor asociado con influenza u otras infecciones virales tales como el resfriado común; fiebre reumática; dolor asociado con trastornos funcionales del intestino tales como dispepsia sin úlcera, dolor de pecho no cardiaco y síndrome del intestino irritable; dolor asociado con isquemia de miocardio; dolor postoperatorio; dolor de cabeza; dolor de muelas; y dismenorrea. Los compuestos de la invención también pueden tener propiedades de modificación de la enfermedad o de conservación de la estructura de las articulaciones en esclerosis múltiple, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil.

Los compuestos de la invención pueden ser particularmente útiles en el tratamiento del dolor neuropático. Se pueden desarrollar síndromes de dolor neuropático después de una lesión neuronal y el dolor resultante puede persistir durante meses o años, incluso después de que se haya curado la lesión original. Puede producirse lesión neuronal en los nervios periféricos, raíces dorsales, médula espinal o ciertas regiones del cerebro. Los síndromes de dolor neuropático se clasifican tradicionalmente de acuerdo con la enfermedad o caso que hizo que precipitaran. Los síndromes de dolor neuropático incluyen: neuropatía diabética; ciática; dolor lumbar no específico; dolor de esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada con VIH; neuralgia post-herpética; neuralgia del trigémino; y dolor debido a un traumatismo físico, amputación, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas. Estas afecciones son difíciles de tratar y aunque se sabe que varios fármacos tienen una eficacia limitada, rara vez se consigue un control completo del dolor. Los síntomas del dolor neuropático son increíblemente heterogéneos y a menudo se describen como dolor punzante y penetrante espontáneo o quemazón en curso. Además, existe el dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas tales como "alfileres y agujas" (parestesias y disestesias), una mayor sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de un estímulo inocuo (alodinia dinámica, estática o térmica), mayor sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, al frió o mecánica), sensación de dolor continuada después de la eliminación del estímulo (hiperpatía) o una ausencia o déficit en rutas sensoriales selectivas (hipoalgesia). Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de la fiebre. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de la inflamación, por ejemplo en el tratamiento de afecciones cutáneas (por ejemplo quemaduras solares, quemaduras, eccemas, dermatitis, psoriasis); enfermedades oftálmicas tales como glaucoma, retinitis, retinopatías, uveítis y de lesiones agudas en el tejido del ojo (por ejemplo conjuntivitis); trastornos pulmonares (por ejemplo, asma, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica , síndrome de insuficiencia respiratoria, enfermedad de colombófilo, pulmón del granjero, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, (COPD); trastornos del tracto gastrointestinal (por ejemplo ulcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atópica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, ileítis regional, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de reflujo gastroesofágico); transplante de órganos; otras afecciones con un componente inflamatorio tal como enfermedad vascular, migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia plástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, miastenia gravis, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, isquemia de miocardio, pirexia, lupus sistémico eritematoso, tendinitis, bursitis y síndrome de Sjogren.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de hiperreflexia de la vejiga después de una inflamación de la vejiga. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades inmunológicas tales como enfermedades autoinmunes, enfermedades de deficiencia inmunológica o transplante de órganos. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser eficaces para aumentar la latencia de la infección por VIH. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades de una función plaquetaria anormal (por ejemplo, enfermedades vasculares oclusivas). Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de neuritis, acidez estomacal, disfagia, hipersensibilidad pélvica, incontinencia urinaria, cistitis o prurito. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles para la preparación de un fármaco con acción diurética. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de la impotencia o disfunción eréctil. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles para atenuar los efectos secundarios hemodinámicos de fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) e inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y en la neurodegeneración tales como demencia, particularmente demencia degenerativa (incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de motoneuronas); demencia vascular (incluyendo demencia multi-infarto); así como demencia asociada con lesiones que ocupan el espacio intracraneal; traumatismo; infecciones y afecciones relacionadas (incluyendo infección por VIH); demencia en la enfermedad de Parkinson; metabolismo; toxinas; anoxia y deficiencia de vitaminas; y lesión cognitiva leve asociada con el envejecimiento, particularmente pérdida de memoria asociada con la edad. Los compuestos también pueden ser útiles para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y neuroinflamación. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en la neuroprotección y en el tratamiento de la neurodegeneración después de una apoplejía, paro cardiaco, bypass pulmonar, lesión traumática cerebral, lesión de la médula espinal o similares. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de tinnitus. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas, por ejemplo, esquizofrenia, depresión (término que se usa para incluir depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos mayores individuales o recurrentes con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o inicio después del parto, trastorno afectivo estacional, trastornos distímicos con un inicio temprano o tardío y con o sin características atípicas, depresión neurótica y fobia social, depresión que acompaña a la demencia, por ejemplo, del tipo Alzheimer, trastorno esquizoafectivo o de tipo deprimido, y trastornos depresivos debidos a afecciones médicas generales (que incluyen, pero sin limitación, infarto de miocardio, diabetes, interrupción del embarazo o aborto, etc.), trastornos de ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de ansiedad social), trastorno de pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de estrés post-traumático, trastornos de memoria incluyendo demencia, trastornos amnésicos y pérdida de memoria asociada con la edad, trastornos de comportamiento de la alimentación, incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, disfunción sensual, trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del ritmo circadiano, disomnio, insomnio, anea del sueño y narcolepsia), síndrome de abstinencia por abuso de drogas tales como cocaína, etanol, nicotina, benzodiazepinas, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos del tipo de fenciclidina), opiáceos (por ejemplo cannabis, heroína, morfina), anfetamina o fármacos relacionados con anfetamina (por ejemplo, dextroanfetamina, metilanfetamina) o una combinación de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles para prevenir o reducir la dependencia o para prevenir o reducir la tolerancia o invertir la tolerancia a un agente inductor de dependencia. Los ejemplos de agentes inductores de dependencia incluyen opiáceos (por ejemplo morfina), depresores del SNC (por ejemplo, etanol), psicoestimulantes (por ejemplo cocaína) y nicotina. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de la disfunción renal (nefritis, particularmente glomerulonefritis proliferativa mensagial, síndrome nefrítico), disfunción hepática (hepatitis, cirrosis), disfunción gastrointestinal (diarrea) y cáncer de colon. Los compuestos de la invención pueden unirse selectivamente al receptor CB2; tales compuestos pueden ser particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor CB2. El término "tratamiento" o "tratar", como se usa en este documento, incluye el tratamiento de trastornos establecidos y también incluye su profilaxis. El término " profilaxis" se usa en este documento para hacer referencia a la prevención de los síntomas en un sujeto que ya padece la enfermedad o prevenir la recurrencia de los síntomas en un sujeto que padece la enfermedad y no se limita a la prevención completa de una enfermedad. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en medicina humana o veterinaria. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una afección que está medida por la actividad de los receptores de cannabinoides 2.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar a un mamífero, por ejemplo un ser humano que padece una afección que está mediada por la actividad de receptores de cannabinoides 2, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar a un mamífero, por ejemplo un ser humano que padece un trastorno inmune, un trastorno inflamatorio, dolor, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis u osteoporosis, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el dolor se selecciona entre dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor de cáncer, dolor neuropático, dolor lumbar, dolor musculoesquelético, dolor postoperatorio, dolor agudo y migraña. Por ejemplo, el dolor inflamatorio es dolor asociado con la artritis reumatoide o la osteoartritis. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento o prevención de una afección tal como un trastorno inmune, un trastorno inflamatorio, dolor, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis u osteoporosis.

Para usar un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de seres humanos y otros mamíferos, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional como una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo adaptado para uso en medicina humana o veterinaria. Como se usa en este documento, "modulador" significa antagonista, agonista parcial o completo o agonista inverso. En una realización, los presentes moduladores son agonistas. Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables pueden administrarse de una manera convencional para el tratamiento de las enfermedades indicadas, por ejemplo por via oral, parenteral, sublingual, dérmica, intranasal, transdérmica, rectal, por inhalación o por administración bucal. Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables que son activos cuando se administran por vía oral pueden formularse como líquidos, comprimidos, cápsulas y grageas. Una formulación líquida generalmente constará de una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido, por ejemplo etanol, aceite de oliva, glicerina, glucosa (jarabe) o agua con un agente aromatizante, de suspensión o colorante. Cuando la composición está en forma de un comprimido, puede usarse cualquier vehículo farmacéutico usado rutinariamente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, térra alba, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa. Cuando la composición está en forma de una cápsula, es adecuada cualquier encapsulación rutinaria, por ejemplo, usando los vehículos mencionados anteriormente o un semisólido, por ejemplo mono o di-glicéridos de ácido cáprico, Gelucire™ y Labrasol™, o una cubierta de cápsula dura, por ejemplo de gelatina. Cuando la composición está en forma de una cápsula de cubierta blanda, por ejemplo, de gelatina, puede considerarse cualquier vehículo farmacéutico usado rutinariamente para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo gomas o aceites acuosos, y se incorporan en una cubierta de cápsula blanda. Las composiciones parenterales típicas constan de una solución o suspensión de un compuesto o derivado en un vehiculo acuoso o no acuoso estéril, que opcionalmente contiene un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de arachis o aceite de sésamo. Las composiciones típicas para inhalación están en forma de una solución, suspensión o emulsión que puede administrarse como un polvo seco o en forma de un aerosol usando un propulsor convencional tal como diclorodifluorometano o triclorofluorometano. Una formulación de supositorio típica comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo que es activo cuando se administra de esta forma, con un agente aglutinante y/o lubricante, por ejemplo, glicoles poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras vegetales de bajo punto de fusión o grasas o sus análogos sintéticos. Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo una crema, pomada, loción o pasta, o están en forma de un emplasto medicado, parche o membrana. En una realización, la composición está en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido, cápsula o dosis de aerosol medida, de forma que el paciente puede administrar una sola dosis. Cada unidad de dosificación para administración oral contiene convenientemente de 0,001 mg a 500 mg, por ejemplo de 0,01 mg a 500 mg, tal como de 0,01 mg a 100 mg, y cada unidad de dosificación para la administración parenteral contiene convenientemente de 0,01 mg a 100 mg, de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo calculado como ácido libre. Cada unidad de dosificación para la administración de supositorios contiene convenientemente de 0,001 mg a 500 mg, por ejemplo de 0,01 mg a 500 mg, tal como de 0,01 mg a 100 mg. Cada unidad de dosificación para administración intranasal contiene convenientemente 1-400 mg y de manera adecuada de 10 a 200 mg por persona. Una formulación tópica convenientemente contiene de 0,01 a 5,0% de un compuesto de fórmula (I).

El régimen de dosificación diario para la administración oral convenientemente es de aproximadamente 0,01 mg/kg a 1000 mg/kg, de un compuesto de fórmula (I) o un derivado de farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como el ácido libre. El régimen de dosificación diario para la administración parenteral convenientemente es de aproximadamente 0,001 mg/Kg a 200 mg/Kg, de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo calculado como el ácido libre. El régimen de dosificación diario para la administración de supositorios convenientemente es de aproximadamente 0,01 mg/Kg a 1000 mg/Kg, de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como el ácido libre. El régimen de dosificación diario para la administración intranasal y la inhalación oral convenientemente es de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg/persona. El ingrediente activo puede administrarse de 1 a 6 veces al día, suficiente para presentar la actividad deseada. Puede ser ventajoso preparar los compuestos de la presente invención como nanopartículas. Esto puede mejorar la biodisponibilidad oral de los compuestos. Para los fines de la presente invención, "nanoparticulado" se define como partículas sólidas, teniendo 50% de las partículas un tamaño menor de 1 µm, por ejemplo menor de 0,75µm. El tamaño de las partículas sólidas del compuesto (I) puede determinarse por difracción láser. Una máquina adecuada para determinar el tamaño de las partículas por difracción láser es un analizador del tamaño de las partículas láser Lecotrac, que usa un banco óptico HELOS equipado con una unidad de dispersión QUIXEL. Se conocen numerosos procesos para la síntesis de partículas sólidas en forma nanoparticulada. Típicamente, estos procesos implican un proceso de trituración, por ejemplo un proceso de trituración en húmedo en presencia de un agente de modificación de la superficie que inhibe la agregación y/o el crecimiento de los cristales de las nanopartículas una vez creados. Como alternativa, estos procesos pueden implicar un proceso de precipitación, por ejemplo, un proceso de precipitación en un medio acuoso de una solución del fármaco en un disolvente no acuoso. Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar el compuesto (I) en forma nanoparticulada como se ha definido anteriormente, comprendiendo el proceso la trituración o precipitación. En las patentes y publicaciones indicadas a continuación se describen procesos representativos para la preparación de partículas sólidas en forma nanoparticulada. Patente de Estados Unidos N° 4.826.689 de Violanto & Fischer, Patente de Estados Unidos N° 5.145.684 de Liversidge et al Patente de Estados Unidos N° 5.298.262 de Na & Rajagopalan, Patente de Estados Unidos N° 5.302.401 de Liversidge et al Patente de Estados Unidos N° 5.336.507 de Na & Rajagopalan, Patente de Estados Unidos N° 5.340.564 de lllig & Sarpotdar Patente de Estados Unidos N° 5,346,702 de Na Rajagopalan, Patente de Estados Unidos N° 5,352,459 de Hollister et al Patente de Estados Unidos N° 5.354.560 de Lovrecich, Patente de Estados Unidos N° 5.384.124 de Courteille et al, Patente de Estados Unidos N° 5.429.824 de June, Patente de Estados Unidos N° 5.503.723 de Ruddy et al, Patente de Estados Unidos N° 5.510.118 de Bosch et al, Patente de Estados Unidos N° 5.518 de Bruno et al, Patente de Estados Unidos N° 5.518.738 de Eickhoff et al, Patente de Estados Unidos N° 5.534.270 de De Castro, Patente de Estados Unidos N° 5.536.508 de Canal et al, Patente de Estados Unidos N° 5.552.160 de Liversidge et al, Patente de Estados Unidos N° 5.560.931 de Eickhoff et al, Patente de Estados Unidos N° 5.560.932 de Bagchi et al, Patente de Estados Unidos N° 5.565.188 de Wong et al, Patente de Estados Unidos N° 5.571.536 de Eickhoff et al, Patente de Estados Unidos N° 5.573.783 de Desieno & Stetsko, Patente de Estados Unidos N° 5.580.579 de Ruddy et al, Patente de Estados Unidos N° 5.585.108 de Ruddy et al, Patente de Estados Unidos N° 5.587.143 de Wong, Patente de Estados Unidos N° 5.591456 de Franson et al, Patente de Estados Unidos N° 5.622.938 de Wong, Patente de Estados Unidos N° 5.662.883 de Bagchi et al, Patente de Estados Unidos N° 5.665.331 de Bagchi et al, Patente de Estados Unidos N°. 5.718.919 de Ruddy et al, Patente de Estados Unidos N° 5.747.001 de Wiedmann et al, documentos WO93/25190, WO96/24336, WO 97/14407, WO 98/35666, WO 99/65469, WO 00/18374, WO 00/27369, WO 00/30615 y WO 01/41760.

Tales procesos pueden adaptarse fácilmente para la preparación del compuesto (I) en forma nanoparticulada. Tales procesos constituyen un aspecto adicional de la invención. El proceso de ia presente invención puede usar una etapa de trituración en húmedo realizada en un molino tal como un molino de dispersión para producir una forma nanoparticulada del compuesto. La presente invención puede ponerse en práctica usando una técnica de trituración en húmedo convencional, tal como la descrita en Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Capítulo 2, "Milling" pág.45 (1986). En otra mejora, el documento WO02/00196 (SmithKIine Beecham pie) describe un procedimiento de trituración en húmedo usando un molino en el que al menos algunas de las superficies están hechas de nylon (poliamida) que comprende uno o más lubricantes internos, para uso en la preparación de partículas sólidas de un fármaco en forma nanoparticulada. En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar compuestos de la invención en forma nanoparticulada, que comprende triturar en húmedo una suspensión de compuesto en un molino que tiene al menos una cámara y medios de agitación, comprendiendo dicha cámara o cámaras y/o dichos medios de agitación un nylon lubricado, como se describe en el documento WO02/00196. La suspensión de un compuesto de la invención para uso en trituración en húmedo típicamente es una suspensión líquida del compuesto grueso en un medio líquido. Por "suspensión" se entiende que el compuesto es esencialmente insoluble en el medio líquido. Los medios líquidos representativos incluyen un medio acuoso. Usando el proceso de la presente ¡nvención, el tamaño medio de partículas del compuesto grueso de la invención puede ser de hasta 1 mm de diámetro. Esto ventajosamente evita la necesidad de pre-procesar el compuesto. En otro aspecto de la invención, el medio acuoso que va a someterse a la trituración comprende el compuesto (I) presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 40% p/p, convenientemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% p/p, por ejemplo aproximadamente 20% p/p. El medio acuoso puede comprender además uno o más vehículos solubles en agua farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la estabilización estérica y el posterior procesamiento del compuesto (I) después de la trituración para dar una composición farmacéutica por ejemplo, por secado por pulverización. Los excipientes farmacéuticamente aceptables más adecuados para la estabilización estérica y el secado por pulverización son tensioactivos tales como poloxámeros, lauril sulfato sódico y polisorbatos, etc; estabilizantes tales como celulosas, por ejemplo hidroxipropilmetil celulosa; y vehículos tales como carbohidratos, por ejemplo manitol. En otro aspecto de la invención, el medio acuoso a someter a la trituración puede comprender además hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% p/p.

El proceso de la presente invención puede comprender la etapa posterior de secar el compuesto de la invención para producir un polvo. Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invención, comprendiendo dicho proceso producir un compuesto de fórmula (I) en forma nanoparticulada opcionalmente seguido del secado para producir un polvo. Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la que el compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en partículas sólidas en forma nanoparticulada, en mezcla con uno o más vehículo o excipientes farmacéuticamente aceptables. Por "secado" se entiende la eliminación del agua u otro vehículo líquido usado durante el proceso para mantener el compuesto de fórmula (I) en suspensión o solución líquida. Esta etapa de secado puede ser cualquier proceso para secar conocido en la técnica, incluyendo liofilización, granulación por pulverización o secado por pulverización. De estos métodos se prefiere particularmente el secado por pulverización. Todas estas técnicas son bien conocidas en la técnica. El secado por pulverización/granulación en lecho fluido de composiciones trituradas se realiza de la manera más adecuada usando un secador por pulverización tal como un Mobile Minor Spray Dryer [Niro, Dinamarca], o un secador de lecho fluido, tal como los fabricados por Glatt, Alemania. En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica como se ha definido anteriormente en este documento, en forma de un polvo seco, que se puede obtener por trituración en húmedo de partículas sólidas de un compuesto de fórmula (I) seguido de secado por pulverización de la suspensión resultante. En una realización, la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente en este documento, comprende además HPMC presente en menos de 15% p/p, por ejemplo, en el intervalo de 0,1 a 10% p/p. Los compuestos para el receptor COX-2 para uso en la presente invención pueden usarse en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo inhibidores de la COX-2, tales como celecoxib, deracoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib o COX-189; inhibidores de la 5-lipooxigenasa; AINE, tales como aspirina, diclofenaco, indometacina, nabumetona o ibuprofeno; antagonistas de receptores de leucotrienos; DMARD tales como metotrexato; agonistas del receptor de adenosina A1 ; bloqueantes de los canales de sodio, tales como lamotrigina; moduladores del receptor de NMDA, tales como antagonistas del receptor de glicina; gabapentina y compuestos relacionados; antidepresivos tricíclicos tales como amitriptina; antiepilépticos estabilizadores de neuronas; inhibidores de la captación monoaminérgica tales como venlafaxina; analgésicos opiáceos; anestésicos locales; agonistas de 5HTt tales como triptanos, por ejemplo sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, eletriptan, frovatriptan, almotriptan o rizatriptan; ligandos del receptor EPi, ligandos del receptor EP ; ligandos del receptor EP2; ligandos del receptor EP3; antagonistas de EP4; antagonistas de EP2 y antagonistas de EP3; ligandos del receptor de bradiquinina y ligandos del receptor de vanilloides, fármacos contra la artritis reumatoide, por ejemplo fármacos anti-TNF, por ejemplo enbrel, remicade, fármacos anti-IL-1 , DMARDS por ejemplo leflunamida o compuestos 5HT6. Cuando los compuestos se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos pueden administrarse secuencial o simultáneamente por cualquier vía conveniente. En las Patentes de Estados Unidos N° 5.474.995; en los documentos US5.633.272; US5.466.823, US6.310.099 y US6.291.523; y en los documentos WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691 , WO99/12930, WO00/26216, WO00/52008, WO00/3831 1 , WO01/58881 y WO02/18374, se describen otros inhibidores de la COX-2. Los compuestos que actúan sobre 5HT6 adecuados para una combinación conveniente para el tratamiento, por ejemplo, de la enfermedad de Alzheimer o el aumento cognitivo, puede seleccionarse entre SGS518 (Saegis), BGC20 761 (BTG descrito en WO00/34242), WAY466 (Wyeth), PO4368554 (Hoffman le Roche), BVT5182 (Biovitron) y LY483518 (Lily), SB742457 (GSK) y/o compuestos descritos como los Ejemplos 1 a 50 en el documento WO03/080580. El compuesto de la presente invención puede administrarse en combinación con otras sustancias activas tales como antagonistas de 5HT3, antagonistas de NK-1 , agonistas de serotonina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclicos y/o antidepresivos dopaminérgicos. Los antagonistas de 5HT3 adecuados que pueden usarse en combinación del compuesto de la invención incluyen, por ejemplo, ondansetron, granisetron, metoclopramida. Los agonistas de serotonina adecuados que pueden usarse en combinación con el compuesto de la invención incluyen sumatriptan, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida. Los SSRI adecuados que pueden usarse en combinación con el compuesto de la invención incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina, zimeldina. Los SNRI que pueden usarse en combinación con el compuesto de la invención incluyen venlafaxina y reboxetina. Los antidepresivos tricíclicos adecuados que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención incluyen imipramina, amitriptilina, chlomipramina y nortriptilina. Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención incluyen bupropión y aminaptina. Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con inhibidores de PDE4. El inhibidor de PDE4 útil en esta invención puede ser cualquier compuesto que se sepa que inhibe la enzima PDE4 o que se ha descubierto que actúa como inhibidor de PDE4, y que es sólo o esencialmente sólo un inhibidor de PDE4, sin incluir los compuestos que inhiben hasta el grado de presentar un efecto terapéutico otros miembros de la familia de PDE además de PDE4. Generalmente se prefiere usar un antagonista de PDE4 que tenga una relación de Cl50 de aproximadamente 0,1 o mayor por lo que respecta a la CI50 para la forma catalítica de PDE4 que se une a rolipram con una alta afinidad dividido por la CI50 para la forma que se une a rolipram con una baja afinidad. Los compuestos de la presente invención o combinaciones con PDE4 pueden usarse para tratar la inflamación y como broncodilatadores. Hay al menos dos formas de unión sobre la PDE4 recombinante de monocitos humanos (hPDE 4) a las que se unen los inhibidores. Una explicación de estas observaciones es que la hPDE 4 existe en dos formas distintas. Una se une a rolipram y denbufilina con una alta afinidad mientras que la otra se une a esos compuestos con una baja afinidad. Los inhibidores de PDE4 preferidos para uso en esta invención serán los compuestos que tienen una relación terapéutica conveniente, es decir compuestos que preferiblemente inhiben la actividad catalítica de AMPc cuando la enzima está en la forma que se une a rolipram con baja afinidad, reduciéndose de esta manera los efectos secundarios que aparentemente se asocian con la inhibición de la forma que se une a rolipram con alta afinidad. Otra forma de indicar esto es que los compuestos preferidos tendrán una relación de CI50 de aproximadamente 0,1 o mayor con respecto a la Cl50 para la forma catalítica de PDE 4 que se une a rolipram con alta afinidad dividido por la Cl50 para la forma que se une a rolipram con baja afinidad. Se hace referencia a la Patente de Estados Unidos 5.998.428, que describe estos métodos con más detalle. Se incorpora en este documento como si se indicara con detalle. Convenientemente, los inhibidores de PDE4 son los inhibidores de PDE4 que tienen una relación de CI50 mayor de 0,5, y particularmente los compuestos que tienen una relación mayor de 1 ,0. Otro aspecto de la invención es un modulador de CB2 en combinación con un inhibidor de PDE4 y composiciones farmacéuticas que comprenden dicha combinación. Otro aspecto de la invención es un método para tratar trastornos pulmonares, por ejemplo asma, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, enfermedad de colombófilo, pulmón de granjero, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y tos o un trastorno que puede tratarse con un broncodilatador, que comprende administrar a un mamífero, incluyendo un ser humano, una cantidad eficaz de un modulador de CB o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad eficaz de un inhibidor de PDE4 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención es el uso de una cantidad eficaz de un modulador de CB2 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad eficaz de un inhibidor de PDE4 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento en el tratamiento de trastornos pulmonares, por ejemplo, asma, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, enfermedad del colombófilo, pulmón de granjero, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y tos o para la fabricación de un broncodilatador. Cuando se usa en este documento, la tos puede tener varias formas e incluye tos productiva, no productiva, hiper-reactiva, asma y asociada con COPD. Otro aspecto de la invención es un envase para el paciente que comprende una cantidad eficaz de un modulador de CB2 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad eficaz de un inhibidor de PDE4 o un derivado farmacéuticamente aceptable. Son posibles compuestos de actuación sobre PDE4 cis [ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1 -carboxilato] también conocido como cilomilast o Ariflo®, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona, y cis [4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1 -ol]. Pueden fabricarse por los procesos descritos en las Patentes de Estados Unidos N° 5.449.686 y 5.552.438. Son otros inhibidores de PDE4, inhibidores específicos, que pueden usarse en esta invención AWD-12-281 de ASTA MEDICA (Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98); un derivado de 9-benciladenina denominado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience y Schering-Plough; una benzodiazepina inhibidora de PDE4 identificada como CI-1018 (PD-168787; Parke-Davis/Warner-Lambert); un derivado de benzodioxol Kyowa Hakko descrito en el documento WO 9916766; V-11294A de Napp (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); roflumilast (N° de referencia CAS 162401-32-3) y una ftalazinona (documento WO 99/47505) de Byk-Gulden (ahora Altana); o un compuesto identificado como T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162). En las páginas 2 a 15 del documento WO01/13953 se describen otros inhibidores de PDE4. Se seleccionan específicamente arofilina, atizoram, BAY-19-8004, benafentrina, BYK-33043, CC-3052, CDP-840, cipamfilina, CP-220629, CP-293121 , D-22888, D-4396, denbufilina, filaminast, GW-3600, ibudilast, KF-17625, KS-506-G, laprafilina, NA-0226A, NA-23063A, ORG-20241 , ORG-30029, PDB-093, pentoxifilina, piclamilast, rolipram, RPR-117658, RPR-122818, RPR-132294, RPR-132703, RS-17597, RS-25344-000, SB-207499, SB210667, SB211572, SB-211600, SB212066, SB212179, SDZ-ISQ-844, SDZ-MNS-949, SKF-107806, SQ-20006, T-2585, tibenelast, tolafentrina, UCB-29646, V-11294A, YM-58997, YM-976 y zardaverina. En una realización, el inhibidor de PDE4 se selecciona entre cilomilast, AWD-12-281 , NCS-613, D-4418, CI-1018, V-11294A, roflumilast o T-440. Los compuestos de la presente invención también pueden ser de utilidad en el tratamiento de la aterosclerosis en combinación con un agente hiperlipidémico, antiaterosclerótico, antidiabético, antianginal, antihipertensión o un agente para reducir Lp(a). Los ejemplos de los anteriores incluyen inhibidores de la síntesis de colesterol tales como estatinas, antioxidantes tales como probucol, sensibilizadores a la insulina y antagonistas de los canales de calcio. Los ejemplos de agentes para reducir Lp(a) incluyen los aminofosfonatos descritos en los documentos WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 y WO 98/28312 (Symphar SA y SmithKIine Beecham). Son ejemplos de agentes contra la hipertensión inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina-ll, inhibidores de ACE / NEP, bloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores de PDE y bloqueantes de aldosterona. Una terapia de combinación preferida será el uso de un compuesto de la presente invención y una estatina. Las estatinas son una clase bien conocida de agentes reductores del colesterol e incluyen atorvastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina y ZD 4522 (también denominada S-4522, Astra Zeneca). Los dos agentes pueden administrarse sustancialmente al mismo tiempo o en tiempos diferentes, de acuerdo con la discreción del médico. Otra terapia de combinación preferida será el uso de un compuesto de la presente invención y un agente antidiabético o un sensibilizador a la insulina. Dentro de esta clase, los compuestos preferidos para uso con un compuesto de la presente invención incluyen los activadores de PPARgamma, por ejemplo G1262570 (Glaxo Wellcome) y también la clase de compuestos de glitazona tales como rosiglitazona (Avandia, SmithKIine Beecham), troglitazona y pioglitazona. Se apreciará que los compuestos de cualquiera de las combinaciones o composiciones anteriores pueden administrarse simultáneamente (en la misma o diferentes formulaciones farmacéuticas), por separado o secuencialmente. De esta manera, la invención proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente o agentes terapéuticos adicionales. Las combinaciones mencionadas anteriormente pueden presentarse conveniente para uso en forma de una formulación farmacéutica, y de esta manera las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente junto con un vehiculo o excipiente farmacéuticamente aceptable constituyen otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Cuando un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado de enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de la que se administra cuando el compuesto se usa solo. Las dosis apropiadas se apreciarán fácilmente por los especialistas en la técnica.

Determinación de la actividad agonista del receptor de cannabionides CB1 La actividad agonista del receptor de cannabinoides CB1 de los compuestos de fórmula (I) se determinó de acuerdo con el siguiente método experimental.

Método experimental Se generaron células de levadura (Saccharomyces cerevisiae) que expresan el receptor de cannabinoides CB1 humano por integración de un cassette de expresión en el locus cromosómico ura 3 de la cepa de levaduras MMY23. Este cassette constaba de una secuencia de ADN que codificaba el receptor CB1 humano flanqueada por el promotor de levadura GPD en el extremo 5' de CB1 y una secuencia terminadora de la transcripción en el extremo 3' de CB1 . MMY23 expresa una subunidad alfa de la proteína G quimérica de levadura/mamífero en la que los 5 aminoácidos C-terminales de Gpa1 se remplazan por los 5 aminoácidos C-terminales de Gai3 humana (como se describe en Brown eí al. (2000), Yeast 16:1 1-22). Las células se cultivaron a 30°C en medio de levaduras Synthetic Complete (SC) líquido (Guthrie y Fink (1991 ), Métodos en Enzymology, Vol. 194) que carecía de uracilo, triptófano, adenina y leucina hasta una fase logarítmica tardía (aproximadamente 6 DO6oo/ml). Los agonistas se prepararon como soluciones madre 10 mM en DMSO. Los valores de CE50 (la concentración requerida para producir 50% de la respuesta máxima) se estimaron usando diluciones entre 3 y 5 veces (BiomekFX, Beckman) en DMSO. Las soluciones de agonista en DMSO (volumen de ensayo final 1 %) se transfirieron a placas de microtitulación de fondo negro transparente de NUNC (96 ó 384 pocilios). Las células se suspendieron a una densidad de 0,2 DO6oo/ml en medio SC que carecía de histidina, uracilo, triptófano, adenina y leucina y se suplementaron con 3-aminotriazol 10 mM, fosfato sódico 0,1 M, pH 7,0, y fluoresceína di-ß-D-glucopiranósido (FDGIu) 20 µM. Esta mezcla (50 µl por pocilio para placas de 384 pocilios, 200 µl por pocilio para placas de 96 pocilios), se añadió al agonista en las placas de ensayo (Multidrop 384, Labsystems). Después de la incubación a 30DC durante 24 horas, se determinó la fluorescencia resultante de la degradación de FDGIu a fluoresceína debido a la exoglucanasa, una enzima de levadura endógena producida durante el crecimiento celular estimulado por agonistas, usando un lector de placas de microtitulación Spectrofluor (Tecan; longitud de onda de excitación: 485 nm; longitud de onda de emisión: 535 nm). La fluorescencia se representó contra la concentración de compuesto y la curva iterativamente se ajustó usando un ajuste de cuatro parámetros para generar un valor de efecto de la concentración. La eficacia (Emax) se calculó a partir de la ecuación Emax = MaX[compuesto X] " MÍn[COmpuesto X] MaX[HU210] " MÍn[HU210] * 100% donde Max[COmpuesto x] y Min[compuesto X] son el máximo y el mínimo ajustados respectivamente a partir de la curva del efecto de concentración para el compuesto X, y Max[ u2io] y Min[Hu2io] son el máximo y el mínimo ajustados respectivamente a partir de la curva del efecto de concentración para (6aR,10aR)-3-(1 ,1'-Dimetilheptil)-6a,7,10,10a-tetrahidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-9-metanol (HU210; disponible en ToCris). Los valores de la relación molar equieficaz (EMR) se calcularon a partir de la ecuación EMR = CE50 [compuesto X] / CEso [HU210] Donde CE50 [compuesto x] es la CE50 del compuesto X y CE50 [HU210] es la CE50 e HU210. Los compuestos de los Ejemplos ensayados de acuerdo con este método tenían valores de CE50 > 1.000 nM y/o una eficacia de <30% en el receptor de cannabinoides CB1 humano clonado, excepto por el ejemplo 124 (508 nM, 75%), Ejemplo 130 (897nM, 30%), Ejemplo 237 (738 nM, 92%) y Ejemplo 162 (801 nM, 33%) Determinación de la actividad agonista del receptor de cannabinoides CB2 La actividad agonista del receptor de cannabinoides CB2 de los compuestos de fórmula (I) se determinó de acuerdo con el siguiente método experimental.

Método experimental Se generaron células de levadura (Saccharomyces cerevisiae) que expresan el receptor de cannabinoides CB2 humano por integración de un cassette de expresión en el locus cromosómico ura3 de la cepa de levaduras MMY23. Este cassette constaba de una secuencia de ADN que codificaba el receptor CB2 humano flanqueada por el promotor de levadura GPD en el extremo 5' de CB2 y una secuencia terminadora de la transcripción en el extremo 3' de CB2. MMY23 expresa una subunidad alfa de la proteína G quimérica de levadura/mamífero en la que los 5 aminoácidos C-terminales de Gpa1 se remplazan por los 5 aminoácidos C-terminales de GDi3 humana (como se describe en Brown eí al. (2000), Yeast 16:1 1 -22). Las células se cultivaron a 30DC en medio de levaduras Synthetic Complete (SC) líquido (Guthrie y Fink (1991 ), Métodos en Enzymology, Vol. 194) que carecía de uracilo, triptófano, adenina y leucina hasta una fase logarítmica tardía (aproximadamente 6 Doßoo/ml). Los agonistas se prepararon como soluciones madre 10 mM en DMSO. Los valores de CE 0 (la concentración requerida para producir 50% de la respuesta máxima) se estimaron usando diluciones entre 3 y 5 veces (BiomekFX, Beckman) en DMSO. Las soluciones de agonista en DMSO (volumen de ensayo final 1 %) se transfirieron a placas de microtitulación de fondo negro transparente de NUNC (384 pocilios). Las células se suspendieron a una densidad de 0,2 DO6oo/ml en medio SC que carecía de histidina, uracilo, triptófano, adenina y leucina y se suplementaron con 3-aminotriazol 10 mM, fosfato sódico 0,1 M, pH 7,0, y fluoresceina di-ß-D-glucopiranósido (FDGIu) 20 M. Esta mezcla (50 µl por pocilio) se añadió al agonista en las placas de ensayo (Multidrop 384, Labsystems). Después de la incubación a 30°C durante 24 horas, se determinó la fluorescencia resultante de la degradación de FDGIu a fluoresceína debido a la exoglucanasa, una enzima de levaduras endógena producida durante el crecimiento celular estimulado por agonistas, usando un lector de placas de microtitulación de fluorescencia (Tecan Spectrofluor o LJL Analyst, longitud de onda de excitación: 485 nm; longitud de onda de emisión: 535 nm). La fluorescencia se representó contra la concentración de compuesto y la curva iterativamente se ajustó usando un ajuste de cuatro parámetros para generar un valor de efecto de la concentración. La eficacia (Emax) se calculó a partir de la ecuación Emax = MaX[COmpueslo X] - MÍn[compuesto X] MaX[HU210] " M¡n[HU210] * 100% donde Max(COmpuesto x] y Min(COmpuesto x] son el máximo y el mínimo ajustados respectivamente a partir de la curva del efecto de concentración para el compuesto X, y Max[ u2io] y Min[ u2io] son el máximo y el mínimo ajustado respectivamente a partir de la curva del efecto de concentración para (6aR, 10aR)-3-( 1 , 1 '-Dimetilheptil)-6a,7, 10, 10a-tetrahidro-1 -hidroxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-9-metanol (HU210; disponible en ToCris). Los valores de la relación molar equieficaz (EMR) se calcularon a partir de la ecuación EMR = EC50 [compuesto X] CE50 [HU210] Donde CE50 [compuesto x] es la CE50 del compuesto X y CE50 [HU210] es la CE50 e HU210. Los compuestos de los Ejemplos 1 a 6, 24 a 36 y 51 a 62, 64 a 66, 73 a 87, 101 a 182, 188 a 205 y 222 a 245 ensayados de acuerdo con este método tuvieron valores de CE50 de <300 nM y valores de eficacia de >50% en el receptor de cannabinoides CB2 humano clonado. Los compuestos de los Ejemplos 7 a 9, 37 a 40, 67 y 72, 88 a 92, 183, 184, 206 a 214 ensayados de acuerdo con este método tuvieron valores de CE50 entre 300 nM y 1000 nM y valores de eficacia >50% en el receptor de cannabinoides CB2 humano clonado. Los compuestos de los Ejemplos 10 a 21 , 41 a 50, 63, 68 a 71 , 93 a 100, 185 a 187, 215 a 221 ensayados de acuerdo con este método tuvieron valores de CE50 >1000 nM y/o valores de eficacia <50% en el receptor de cannabinoides CB2 humano clonado. Los compuestos de los Ejemplos 22 y 23 fueron inactivos en el receptor de cannabinoides CB2 humano clonado.

Método experimental Medición de los efectos agonistas de CB2 en un ensayo de gen indicador Se determinaron los efectos agonistas sobre CB2 usando un ensayo de gen indicador. Estos estudios se realizaron usando una línea celular CHO-K1 que expresaba receptores CB2 humanos recombinantes (células CHO-K1 CB2 CRE-LUC). Estas células además expresan una construcción de gen indicador "CRE-LUC" que comprende el gen de la luciferasa bajo el control de múltiples promotores de la proteina de unión al elemento de respuesta de AMPc. En estas células, los aumentos de los niveles de AMPc intracelulares conducen a la transcripción del gen de la luciferasa y la posterior producción de luciferasa. La expresión de luciferasa se mide por adición a las células de una mezcla patentada que contiene luciferina, el sustrato de la luciferasa (Luclite, Perkin Elmer, N° de Cat. 6016919). La reacción resultante conduce a la generación de luz, que se mide en un contador de centelleo TopCount. En las células CHO-K1 CB2 CRE-LUC, la forskolina produce un notable aumento de la expresión de luciferasa y los agonistas de CB2 inhiben esta respuesta. Las células CHO-K1 CB2 CRE-LUC expresan rutinariamente un alto nivel de actividad del receptor CB2 constitutivo. Esto se solucionó en estos experimentos pre-tratando las células con el agonista inverso SR144528, durante 30-60 minutos antes del uso. Se ha demostrado que este tratamiento elimina la actividad constitutiva del receptor CB2 (Bouaboula et al., 1999).

Métodos Se cultivaron células CHO-K1 CB2 CRE-LUC en medio DMEM/F12 más glutamax I (Gibco N° de Cat. 31331-028), suplementado con FB al 9% FBS (Gibco, N° de Cat. 16000-040) y 0,5 mg.mr1 de G418 (Gibco, N° de Cat. 10131-027) y 0,5 mg.ml"1 de Higromicina (Invitrogen, N° de Cat. 10687-010). Las células se cultivaron como un cultivo de monocapa en matraces Nunclon ventilados de 162 cm2 (NUNC, N° de Cat. 178883) en 27,5 ml de medio en un atmósfera humidificada con 95% de aire y 5% de CO2 a 37°C. Cuando se llegó a la confluencia, el medio de crecimiento se remplazó por medio de DMEM/F12 (Gibco, N° de Cat. 31331-028) que contenía 100 nM del agonista inverso de CB2, SR144528, y las células se incubaron a 37°C durante 30-60 minutos. Los matraces se aclararon dos veces con 25 ml de solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (PBS, Gibco N° de Cat. 14190-094) y después se recogieron por incubación durante 10 minutos en 10 ml de Versene (Gibco, N° de Cat. 15040-033). Las células se separaron del matraz por un golpe rápido y la suspensión celular se llevó a 50 ml con PBS y se centrifugó a 250 x g durante 5 minutos. El sedimento celular se resuspendió en 24 ml de tampón de ensayo DMEM/F12 sin rojo de fenol (Gibco, N° de Cat. 1 1039-021) y se añadieron 50 µl de suspensión celular (aproximadamente 50.000 células) a placas de 96 pocilios (Costar, N° de Cat. 3904 - placas de pocilios negros de fondo transparente) que contenían 50 µl del agonista de ensayo en forskolina 2 µM (concentración de ensayo final de FSK 1µM). Los agonistas de ensayo se prepararon como soluciones 10 mM en DMSO y se diluyeron en tampón de ensayo DMEM/F12 sin rojo de fenol que contenía forskolina 2 µM para producir una solución 20 µM de agonista de ensayo. Después se prepararon diluciones en serie de agonista de ensayo en el tampón de ensayo que contenía forskolina y cada agonista de ensayo se examinó rutinariamente en un intervalo de concentraciones de ensayo final de 10 µM a 10 nM (o menor si se requiere). Las placas se mezclaron en un agitador de placas durante 5 minutos (800-1000 rpm) y después se centrifugaron brevemente (5-10 s) a 250 x g, se pusieron en una Bioplate sin sus bordes, y se incubaron durante 4-5 h en una atmósfera humidificada con 95% de aire y 5% de CO2 a 37°C. Las placas de 96 pocilios se retiraron del incubador y se pusieron a TA durante 10-15 minutos antes de la adición de 25 µl de solución de Luclite, preparada de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las placas se cerraron herméticamente con Topseal A (Perkin Elmer, N° de Cat. 6005185), se mezclaron en un agitador de placas durante 5 minutos (800-1000 rpm) y después se centrifugaron brevemente (5-10 s) a 250 x g. Finalmente, se midió la luminiscencia usando un contador de centelleo Packard TopCount.

Análisis de los Datos Para cada compuesto se determinó la inhibición máxima de la respuesta de forskolina y la CE50 para este efecto. En cada experimento, se incluyó el agonista de referencia HU210 y el efecto máximo de cada agonista de ensayo se expresó con respecto al efecto máximo producido por HU210 para proporcionar una estimación de la actividad intrínseca. Además, la CE50 de cada compuesto se dividió por la CE50 para HU210 para calcular la relación molar equipotente (EMR) para el compuesto de ensayo. Los compuestos de los Ejemplos 1 y 24 ensayados de acuerdo con este método tuvieron valores medios de pEC50 de >7,4. Se descubrió que otros compuestos de los Ejemplos que se ensayaron eran activos excepto los compuestos de los Ejemplos 22 y 23.

Referencia Bouaboula M. Dussossoy D. Casellas P. Regulation of periferal cannabinoid receptor CB2 phosphorilation by the inverse agonist SR 144528, Implications for receptor biological responses. Journal of Biological Chemistry. 274(29):20397-405, 1999 Los siguientes ejemplos son ilustrativos pero no limitantes de las realizaciones de la presente invención.

Abreviaturas AcOH (ácido acético), Bn (bencilo), Bu, Pr, Me, Et (butilo, propilo, metilo, etilo), DMSO (dimetil sulfóxido), DCM (diclorometano), DME (1 ,2-dimetoxietano), DMF (N,N-dimetilformamida), EDC (1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), EtOAc (acetato de etilo), EtOH (etanol), HPLC (Cromatografía líquida de alta presión), LC/MS (Cromatografia líquida/Espectroscopia de masas), MDAP (Autopurificación dirigida a masas), MeCN (acetonitrilo), MeOH (metanol), RMN (Resonancia magnética nuclear (espectro)), NMP (N-metil pirrolidona), SPE (Extracción en fase sólida), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), s, d, t, q, m, a (singlete, doblete, triplete, cuadruplete, multiplete, ancho.) Condiciones, Hardware y Software usados para la Autopurificación dirigida a masas usada para los Ejemplos 1 a 24 Ruta 1 Hardware Bomba de gradiente Waters 600, tratamiento de muestra Waters 2700, Tratamiento de Reactivo Waters, espectrómetro de masas Micromass ZMD, recolector de fracciones Gilson 202 -colector de desechos Gilson Aspee.

Software Micromass Masslynx versión 3.5 Columna La columna usada típicamente es una columna Supelco ABZ+ cuyas dimensiones son 10 mm de diámetro interno por 100 mm de longitud. El tamaño de partículas en fase estacionaria es 5 µm.

Disolventes A. Disolvente acuoso= Agua + Ácido Fórmico al 0,1% B. Disolvente orgánico = MeCN: Agua 95:5 + Ácido Fórmico al 0,05% Disolvente de constitución = MeOH: Agua 80:20 + Acetato Amónico 50 mM Disolvente de aclarado de la aguja = MeOH: Agua: DMSO 80:10:10 Métodos Se usan cinco métodos dependiendo del tiempo de retención analítico del compuesto de interés. Todos tienen un caudal de 20 ml/min y un tiempo de 15 minutos, que comprende un gradiente de 10 minutos seguido de un lavado de columna de 5 minutos y una etapa de re-equilibrio. Método 1 MDP 1 ,5-2,2 = 0-30%B Método 2 MDP 2,0-2,8 = 5-30% B Método 3 MDP 2,5-3,0 = 15-55%B Método 4 MDP 2,8-4,0 = 30-80% B Método 5 MDP 3,8-5,5 = 50-90% B Condiciones usadas para los Sistemas de LCMS Analíticos Hardware Bomba de gradiente Agilent 1100 Automuestreador Agilent 1100 Detector PDA Agilent 1100 Desgasificador Agilent 1100 Espectrómetro de masas Micromass ZQ PL-ELS 1000 Software Micromass Masslynx versiones 3.5/4.0 Columna La columna usada es una Supelcosil ABZ+PLUS, cuyas dimensiones son 4,6 mm x 33 mm. El tamaño de partículas de la fase estacionaria es 3 mm.

Disolventes A: Disolvente acuoso= Acetato Amónico 10 mM + Ácido Fórmico al 0,1% B: Disolvente orgánico =Acetonitrilo al 95 % + Ácido Fórmico al 0,05% Método El método genérico usado tiene un tiempo de proceso de 5,5 minutos, que comprende un gradiente de 4,7-minutos (0-100% B) seguido de un lavado de la columna de 0,6 minutos y una etapa de re-equilibrio de 0,2 minutos.

Caudal El método anterior tiene un caudal de 3 ml/mins Condiciones usadas para la RMN Hardware Bruker 400 MHz Ultrashield Automuestreador Bruker B-ACS60 Consola Bruker Advance 400 Software Interfase del usuario - RMN Kiosk Software de control - XWin RMN versión 3.0 Condiciones usadas para el Biotaqe Horizon Volumen de fracción: 9 ml Umbral UV: 0.03AU Disolvente A= Agua , B= Acetonitrilo Gradiente: Volumen ( ml) A B 0 70% 30% 240 0% 100% Condiciones usadas para el Microondas Hardware Se usaron instrumentos Personal Chemistry Creator o Personal Chemistry Optimiser.

Especificaciones Temperatura de calentamiento hasta 250°C Radiación de microondas 50-300 W a 2,45 GHz EJEMPLO 1 Y 1A 1 -r7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 H-pirrolof2.3-clpiridin-4-in-1 -morfolin-4- il-metanona y su sal hidrocloruro Método 1 (a) 5-Bromo-2-cloro-3-nitro-piridina Una suspensión de 5-bromo-2-hidroxi-3-nitro-piridina (10 g; ej. Maybridge) en oxicloruro de fósforo (10 ml) se calentó a 130°C para dar una solución roja. La solución se calentó a130°C durante 2,5, La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y después se neutralizó por la adición en porciones de bicarbonato sódico sólido. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron (MgSO ), se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (10,28 g). RMN (d6-DMSO) d 8,93 (2H, s).

LC/MS t = 2,6min, [MH+] + acetonitrilo 279 coherente con la fórmula molecular C5H281Br35CIN2?2 (b) 4-Bromo-7-cloro-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina A una solución de 5-bromo-2-cloro-3-nitro-piridina, (10,28 g) en tetrahidrofurano seco (450 ml) a -78°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una solución de bromuro de 1-propenilmagnesio (0,5 M en tetrahidrofurano;305 ml), manteniendo al temperatura interna por debajo de - 70°C. La solución se dejó calentar a -40°C durante 1h y después se inactivo con cloruro amónico saturado (350 ml). La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 200 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para dar un aceite pardo. La mezcla se disolvió en éter y el sólido retirado por filtración se evaporó. El residuo se disolvió en éter, se cargó en cuatro muestras de sílice Biotage y se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice (4 x 100 g), eluyendo con acetato de etilo al 10%/isohexano (1 I) seguido de acetato de etilo al 15%/isohexano (1 I).

Las fracciones que contenían el producto de las cuatro columnas se combinaron y se evaporaron para producir un sólido naranja. El sólido naranja se trituró con isohexano, se filtró y se lavó con isohexano y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. (1 ,07 g).

RMN (d6-DMSO) d 2,45 (3H, s), 7,58 (1 H, d), 7,97 (1 H, s), 12,10 (1 H, s). LC/MS t = 3,1 min, [MH+] 247 coherente con la fórmula molecular C8H681Br35CI N2 (c) 4-Bromo-1 -(terc-butil-dimetil-silanil)-7-cloro-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina A una solución de 4-bromo-7-cloro-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-cjpiridina (1 ,07 g) en tetrahidrofurano seco (50 ml) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 384 mg). Después de la adición, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución después se enfrió de nuevo a 0°C y se añadió gota a gota una solución de trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo (2 ml) en tetrahidrofurano seco (10 ml). La solución se almacenó a 5°C durante una noche. La solución se repartió entre acetato de etilo y agua y se lavó con agua dos veces. La capa orgánica se secó (MgSO ) y se evaporó para dar un aceite pardo (2 g). El residuo se usó en la siguiente etapa (d) sin purificación adicional. (d) éster etílico del ácido 7-cloro-3-metil-1 H-pirroloí2,3-c]p¡ridina-4-carboxílico Se burbujeó monóxido de carbono a través de una mezcla de 4-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-7-cloro-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina bruta (2 g) y diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) (155 mg) en etanol (20 ml) y trietilamina (7,5 ml) durante 15 minutos. Después se acopló un condensador de reflujo con un globo de monóxido de carbono y la mezcla se agitó a 80°C una noche. Se añadieron 160 mg más de catalizador y se saturó de nuevo en gas monóxido de carbono y se agitó a 80°C durante una noche. La mezcla se evaporó a sequedad y se disolvió de nuevo en acetato de etilo y la solución se absorbió en gel de sílice. El residuo se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice (100 g), eluyendo con acetato de etilo al 10%/isohexano (2 I) seguido de acetato de etilo al 15%/isohexano. Las fracciones puras se evaporaron y se secaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. (185 mg).

RMN (d6-DMSO) d 1 ,35 (3H, t) 2,35 (3H, s), 4,38 (2H, q), 7,65 (1 H, d), 8,32 (1 H, s), 12,10 (1 H, s). LC/MS t = 2,7 min, [MH+] 239 coherente con la fórmula molecular CnH??35CIN202 (e) ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico Una mezcla de éster del ácido 7-cloro-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico (180 mg), 3-cloroanilina (160 µl), y ácido metanosulfónico (98 µl) en 1 ,4-dioxano (5 ml) se calentó en condiciones de microondas a 180°C durante 30 minutos. La masa sólida obtenida se suspendió en etanol (6 ml) y se trató con una solución de hidróxido potásico (170 mg) en etanol (2 ml) y después se calentó a reflujo durante una noche. El etanol se evaporó y se reemplazó con metanol (8 ml) y se añadió hidróxido potásico (56 mg) y después la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en agua, que se lavó dos veces con éter dietilico. La fase acuosa se acidificó después con ácido clorhídrico concentrado para producir un precipitado. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con agua. El sólido se secó por succión y se secó adicionalmente para producir el compuesto del título (178 mg). RMN (d6-DMSO) d 2,40 (3H, s), 7,32 (1 H, d), 7,50-7,57 (3H, m), 7,74 (1 H, s), 7,83 (1H, s), 8,00 (1 H, s), 11 ,00 (1 H, s), 12,55 (1 H, s). LC/MS t = 2,6 min, [MH+] 302 coherente con la fórmula molecular C15H1235CIN3O2 (f) 1-f7-(3-cloro-fenilam¡no)-3-metil-1 H-pirrolof2,3-c]pirídin-4-il1-1-morfolin-4-il-metanona A una solución de ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico (34 mg) en dimetilformamida (2 ml) se le añadió 4-etilmorfolina (57 µl), morfolina (19 µl), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (24 mg) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (26 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La dimetilformamida se evaporó y el residuo se trituró con bicarbonato sódico al 5% para dar un sólido blanquecino. El sólido se filtró, se lavó minuciosamente con agua y se secó sobre hidróxido sódico a 50°C para producir 1-[7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1 -morfolin-4-il-metanona (22 mg). RMN (d6-DMSO) d 2,14 (3H, s), 3,25-3,67 (8H, m a), 6,96 (1 H, dd), 7,32 (1 H, t), 7,39 (1 H, s), 7,58 (1 H, dd), 7,64 (1 H, s), 8,23 (1 H, t), 8,99 (1 H, s), 11 ,15 (1 H, s).

LC/MS t = 2,3 min, [MH+] 371 coherente con la fórmula molecular C19H1935CIN4O2 Método 2 Sal hidrocloruro de 1-f7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 H-pirrolof213-clpiridin-4-¡n-1-morfol¡n-4-il-metanona (a) 5-Yodo-3-nitro-piridin-2-ol o Una suspensión de 2-hidroxi-3-nitropiridina (puede adquirirse de Aldrich) (51 ,4 g) en ácido acético (230 ml), agua (50 ml), ácido sulfúrico concentrado (7 ml) y ácido peryódico (17,6 g) se agitó a 90°C durante 15 minutos, después de lo cual se obtuvo una solución. Se añadieron en porciones cristales de yodo (38,25 g) y 20 minutos después se formó un precipitado amarillo denso. La mezcla se enfrió y se añadió tiosulfato sódico saturado (250 ml). El sólido se filtró y se lavó con tiosulfato sódico saturado (250 ml) seguido de agua. El sólido se secó por succión y después se secó adicionalmente sobre hidróxido sódico a 50°C al vacío para producir el compuesto del título (91 ,4 g). RMN (d6-DMSO) d 8,14 (1 H, d), 8,53 (1 H, d), 13,10 (1 H, s).

LC/MS t = 1 ,6 min, [MH+] 267 coherente con la fórmula molecular C5H3127IN2O3 o-5-yodo-3-nitro-piridina Una suspensión de 5-yodo-3-nitro-piridin-2-ol (20 g) en di clorofosfato de fenilo (60 ml) se calentó a 180°C durante 30 minutos, después de lo cual se obtuvo una solución parda. La solución se dejó enfriar y se vertió en hielo/agua, se neutralizó por la adición en porciones de hidrogenocarbonato sódico sólido y se extrajo con acetato de etilo (300 ml) que después se lavó dos veces con una solución de hidrogenocarbonato sódico al 5% (250 ml). La capa orgánica se secó (MgSO ), y se evaporó para dar un sólido pardo pálido. El sólido se agitó en isohexano durante 2 h, se retiró por filtración, se lavó con isohexano y se secó para producir el compuesto del título (18,4 g). RMN (CDCI3) d 8,49 (1H, d), 8,81 (1 H, d). LC/MS t = 2,8 min, [M-l ] 158 coherente con la fórmula molecular C5H235CP27IN2O2 (c) 7-cloro-4-yodo-3-metil-1 H-pirrolof2,3-c]piridina A una solución de bromuro de 1-propenilmagnesio (solución 0,5 M en tetrahidrofurano, 264 ml) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota durante 45 minutos una solución de 2-cloro-5-yodo-3-nitro-piridina (11 g) en tetrahidrofurano seco (225 ml). Después de 10 minutos a 0°C, la reacción se interrumpió con cloruro amónico saturado (300 ml). Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 ml) que se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar un sólido oleoso rojo. El residuo se trituró con éter dietilico y se refrigeró durante una noche. Después, el sólido se filtró en un sinterizador, se secó por succión y después se secó adicionalmente a 60°C al vacío para producir el compuesto del título (3,27 g). El filtrado se evaporó, se disolvió en la cantidad mínima de éter dietílico y se sembró con el producto anterior, se refrigeró durante una noche, se filtró y se secó al vacío a 60°C para producir una extracción adicional (345 mg). RMN (d6-DMSO) d 2,44 (3H, s), 7,58 (1 H, d), 8,12 (1 H, s), 12,00 (1 H, s). LC/MS t = 3,4 min, [MH+] 293 coherente con la fórmula molecular C8H635CIIN2 (d) éster etílico del ácido 7-cloro-3-metil-1 H-pirrolof2,3-c]piridina-4-carboxílico Se burbujeó gas monóxido de carbono a través de una mezcla de 7-cloro-4-yodo-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina (1 g) y diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) (250 mg) en etanol (40 ml) y trietilamina (15 ml) durante 20 minutos. Después se acopló un condensador de reflujo con un globo de monóxido de carbono y la mezcla se agitó a 80°C una noche. La mezcla se evaporó a sequedad y se disolvió de nuevo en acetato de etilo y la solución se absorbió en gel de sílice. El residuo se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice (100 g), eluyendo con acetato de etilo al 10%/isohexano (2 I) seguido de acetato de etilo al 15%/isohexano para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blanquecino. (158 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,35 (3H, t) 2,35 (3H, s), 4,38 (2H, q), 7,65 (1 H, d), 8,32 (1 H, s), 12,10 (1 H, s). LC/MS t = 2,9 min, [MH+] 239 coherente con la fórmula molecular C11H1135CIN202 (e) ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 7-cloro-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico (150 mg), 3-cloroanilina (133 µl), y ácido metanosulfónico (81 µl) en 1 ,4-dioxano se calentó en condiciones de microondas a 180°C durante 30 minutos. La masa sólida obtenida se disolvió en metanol (6 ml) y se trató con una solución de hidróxido potásico (212 mg) en metanol (2 ml) y después se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió una solución de hidróxido potásico (106 mg) en metanol (1 ml). Se añadió una solución adicional de hidróxido potásico (212 mg) en metanol (2 ml) y después se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en agua, que se lavó dos veces con éter dietílico. La fase acuosa después se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado para producir un precipitado. El precipitado se filtró y se lavó con agua. El sólido después se secó por succión y se secó adicionalmente sobre hidróxido sódico a 50°C para producir el compuesto del título (154 mg). RMN (d6-DMSO) d 2,40 (3H, s), 7,32 (1 H, d), 7,50-7,57 (3H, m), 7,74 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,00 (1 H, s), 11 ,00 (1 H, s), 12,55 (1H, s).

LC/MS t = 2,6 min, [MH+] 302 coherente con la fórmula molecular C?5H1235CIN3O2 (f) sal hidrocloruro de 1-[7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1H-pirrolof2,3-c1piridin-4-il]-1-morfolin-4-il-metanona A una solución de ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico (150 mg) en dimetilformamida (4 ml) se le añadió 4-etilmorfolina (253 µl), morfolina (88 µl), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (105 mg) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (115 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La dimetilformamida se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (40 ml). Después, la capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico al 5% (25 ml) y dos veces con agua (2x25 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para dar un aceite naranja. El residuo se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice (50 g), eluyendo con metanol al 2%/diclorometano y después se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco que se retiró por filtración, se secó por succión y después se secó adicionalmente para producir la base libre (107 mg). Se disolvió una muestra de la base libre (50 mg) en acetato de etilo caliente (10 ml) y se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). El precipitado sólido resultante después se filtró sobre un sinterizador y se secó por succión para producir el compuesto del título (42 mg).

RMN (d6-DMSO) d 2,16 (3H, s), 3,30 (4H, s a), 3,69 (4H, s a), 7,34 (1 H, d), 7,49 (3H, m), 7,74 (2H, s), 11 ,00 (1 H, s a), 12,55 (1 H, s a). LC/MS t = 2,8 min, [MH+] 371 coherente con la fórmula molecular C19H1935CIN4O2 EJEMPLO 2 1 -r7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 H-pirrolof2,3-c]piridin-4-in-1 -pirrolidin-1 - il-metanona Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1 Método 1(f) usando pirrolidina (18 µl) en lugar de morfolina. El compuesto del título se purificó adicionalmente usando una columna Biotage Horizon para producir un sólido blanquecino (20 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,79 (2H, m), 1 ,88 (2H,m), 2,10 (3H, s), 3,12 (2H, t), 3,50 (2H, t), 6,96 (1 H, dd), 7,32 (1 H, t), 7,37 (1 H, s), 7,59 (1 H, dd), 7,66 (1 H, s), 8,21 (1 H, t), 8,96 (1 H, s), 1 1 ,10 (1 H, s). LC/MS t = 2,5 min, [MH+] 355 coherente con la fórmula molecular C19H1935CIN4O EJEMPLO 3A Y 3B ciclopropilmetilamida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1H- pirrolo[2,3-clpiridina-4-carboxílico y la sal hidrocloruro a) Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1 Método 1 (f) usando ciclopropilmetilamina (19 µl) en lugar de morfolina. El compuesto del título se purificó adicionalmente usando una columna Biotage Horizon para producir un sólido blanquecino (20 mg). RMN (d6-DMSO) d 0,25 (2H, m), 0,43 (2H,m), 1 ,05 (1 H, m), 2,24 (3H, s), 3,33 (2H, t), 6,96 (1 H, dd), 7,32 (1 H, t), 7,37 (1 H, d), 7,58 (1 H, dd), 7,84 (1 H, s), 8,24 (1 H, t), 8,34 (1 H, t), 8,99 (1H, s), 11 ,10 (1 H, s). LC/MS t = 2,7 min, [MH+] 355 coherente con la fórmula molecular C19H1935CIN4O b) Además se preparó una sal hidrocloruro del ejemplo 3 por tratamiento de una solución del compuesto del Ejemplo 3a (12 mg) en etanol (2 ml) con 2 gotas de ácido clorhídrico concentrado, dando un precipitado blanco. La solución se evaporó a sequedad para producir la sal hidrocloruro de la ciclopropilmetilamida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico. (12 mg).

RMN (d6-DMSO) d 0,25 (2H, m), 0,43 (2H,m), 1 ,03 (1 H, m), 2,25 (3H, s), 3,16 (2H, t), 7,34 (1 H, s a), 7,50 (3H, m), 7,73 (2H, s a), 8,64 (1 H, s), 1 1 ,10 (1 H, s), 12,40 (1 H, s). LC/MS t = 2,9 min, [MH+] 355 coherente con la fórmula molecular C?9H1935CIN4O EJEMPLO 4 Sal hidrocloruro de 1-f7-(3-Bromo-fenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il]-1-morfolin-4-il-metanona (a) éster terc-butilico del ácido 7-cloro-4-yodo-3-metil-pirrolof2,3-clpiridina-1 -carboxilico A una solución de 7-cloro-4-yodo-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina (2 g) en tetrahidrofurano seco (100 ml) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 600 mg). Después de la adición, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución después se enfrió de nuevo a 0°C y se añadió gota a gota una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (1 ,8 g) en tetrahidrofurano seco (20 ml). La solución se agitó durante 1 h dejando que se calentara a la temperatura ambiente, después de lo cual se añadió gota a gota una porción adicional de dicarbonato de di-terc-butilo (375 mg) en tetrahidrofurano seco (4 ml). La solución se agitó durante 1 h dejando que alcanzara la temperatura ambiente y después se repartió entre acetato de etilo y agua y se lavó con agua hasta que el pH de la fase acuosa fue neutro. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para dar un aceite pardo que solidificó. El sólido se trituró con isohexano, se retiró por filtración, se secó por succión y después se secó adicionalmente a 40°C al vacío para producir el compuesto del título (1 ,27 g). El filtrado se evaporó, y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (100 g), eluyendo con isohexano seguido de acetato de etilo al 5%/isohexano para dar más cantidad del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. (890 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,60 (9H, s), 2,50 (3H, t), 7,91 (1 H, d), 8,44 (1 H, s). LC/MS t = 4,1 min, [M-'Bu] 337 coherente con la fórmula molecular C13H?435CIIN2O2 (b) éster terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-pirrolof2,3-clpiridina-1 ,4-dicarboxílico A una solución de éster terc-butílico del ácido 7-cloro-4-yodo-3-metil-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxílico (200 mg) en tetrahidrofurano seco (4 ml) a -40°C en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota una solución de cloruro de isopropilmagnesio (2 M en tetrahidrofurano, 600 µl) y La solución se agitó a -40°C durante 15 minutos. La solución se saturó con una corriente de gas dióxido de carbono y después se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con cloruro amónico saturado seguido de una solución de hidróxido sódico 1 N. La fase acuosa combinada después se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado para producir un precipitado. El precipitado se filtró y se lavó con agua hasta que fue neutro. El sólido después se secó por succión y se secó adicionalmente sobre hidróxido sódico a 50°C para producir el compuesto del título (86 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,61 (9H, s), 2,50 (3H, t), 7,92 (1 H, d), 8,50 (1 H, s), 13,60 (1 H, s). LC/MS t = 2,9 min, [M-lBu] 255 coherente con la fórmula molecular C?4H?535CIN2O4 (c) éster terc-butilico del ácido 7-cloro-3-metil-4-(1-morfolin-4-metanoil)-pirrolof2,3-c]piridina-1 -carboxilico A una solución de éster 1 -terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-pirrolo[2,3-c]piridina-1 ,4-dicarboxílico (80 mg) en dimetilformamida (2 ml) se le añadió 4-etilmorfolina (131 µl), morfolina (46 µl), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (54 mg) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (60 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente una noche. La dimetilformamida se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml). Después, la capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico al 5% (2 x 4 ml) y agua (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO ) y se evaporó para dar un aceite amarillo (107 mg) que se usó sin purificación adicional. LC/MS t = 2,8 min, [MH+] 380 coherente con la fórmula molecular C18H1935CIN3O4 (d) sal hidrocloruro de 1-f7-(3-bromo-fenilamino)-3-metil-1 H-pirrolof213-c1piridin-4-in-1-morfolin-4-il-metanona Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-4-(1-morfolin-4-il-metanoil)-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxílico, 3-bromoanilina (56 µl), y ácido metanosulfónico (33 µl) en 1 ,4-dioxano (2 ml) se calentó en condiciones de microondas a 180°C durante 30 minutos. La masa sólida obtenida se disolvió en metanol, se transfirió a un matraz de fondo redondo y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico al 5% y agua. La capa orgánica se secó (MgSO ) y se evaporó para dar un sólido blanquecino. El sólido se trituró con éter dietílico, se retiró por filtración y se secó por succión. Después, el sólido se disolvió en acetato de etilo caliente (10 ml) y se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). El precipitado sólido resultante después se retiró por filtración, se secó por succión y después se secó adicionalmente a 40°C al vacío para producir el compuesto del título (58 mg). RMN (d6-DMSO) d 2,16 (3H, s), 3,30-3,69 (8H, b), 7,42-7,55 (4H, m), 7,73 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 11 ,00 (1 H, s a), 12,55 (1 H, s a). LC/MS t = 2,8 min, [MH+] 417 coherente con la fórmula molecular C19H1981BrN4O2 EJEMPLO 5 Sal hidrocloruro de (tetrahidro-piran-4-ilmetil)amida del ácido 7-(3-bromo- fenilamino)-3-metil-1H-pirrolor2,3-c]piridina-4-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4 (d) a partir de éster terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-4-[(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-carbamoil)]-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxílico (Ejemplo 8a) y 3-bromoanilina para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (43 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,20 (2H, m), 1 ,62 (2H, d), 1 ,79 (1 H,m), 2,22 (3H, s), 3,17 (2H, t), 3,27 (2H, t), 3,85 (2H, dd), 7,46-7,55 (4H, m a), 7,73-7,83 (2H, d), 8,59 (1 H, s), 11 ,10 (1 H, s a), 12,55 (1 H, s a). LC/MS t = 2,9 min, [MH+] 445 coherente con la fórmula molecular C2?H2381BrN4O2 EJEMPLO 6 Sal hidrocloruro de ciclopropilmetil-amida del ácido 7-(3-bromo- fenilamino)-3-metil-1H-pirrolof213-clpiridina-4-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4 (d) usando el compuesto del Ejemplo 17(a) y 3-bromoanilina. La masa sólida bruta se disolvió en la cantidad mínima de metanol y se absorbió en gel de sílice. El residuo se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice (50 g), eluyendo con metanol al 2%/diclorometano seguido de metanol al 5%/diclorometano. El residuo se disolvió en acetato de etilo caliente y se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). La solución se evaporó y se trituró con éter dietílico y el sólido resultante se retiró por filtración, se secó por succión y después se secó adicionalmente a 40°C al vacío para producir el compuesto del título (30 mg). RMN (d6-DMSO) d 0,25 (2H, m), 0,43 (2H,m), 1 ,05 (1 H, m), 2,24 (3H, s), 3,16 (2H, t), 7,48 (4H, m), 7,76 (2H, d), 8,68 (1 H, t), 11 ,10 (1 H, s), 12,70 (2H, s a). LC/MS t = 3,3 min, [MH+] 401 coherente con la fórmula molecular C19H1981BrN4O EJEMPLO 7 Ciclopropilamida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1H-pirrolor2,3- clpiridina-4-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1 Método 1 (f) usando ciclopropilamina (16 µl) en lugar de morfolina. El compuesto del título se purificó adicionalmente usando una columna Biotage Horizon para producir un sólido blanquecino (18 mg). RMN (d6-DMSO) d 0,55 (2H, m), 0,68 (2H,m), 2,22 (3H, s), 2,85 (1 H,m), 6,96 (1 H, dd), 7,32 (1 H, t), 7,37 (1H, d), 7,55 (1 H, dd), 7,80 (1 H, s), 8,24 (1 H, t), 8,28 (1 H, d), 8,98 (1 H, s). 11 ,10 (1 H, s). LC/MS t = 2,4 min, [MH+] 341 coherente con la fórmula molecular C18H1735CIN4O EJEMPLO 8 Sal hidrocloruro de (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido 7-(3-cloro- fenilamino)-3-metil-1H-pirrolor2.3-c1piridina-4-carboxílico (a) Éster terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-4-[(tetrahidro-p¡ran-4-ilmetil)-carbamoil)l-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 11 (b) usando tetrahidro-piran-4-ilmetilamina (222 mg) en lugar de morfolina para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina (413 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,20 (2H, m), 1 ,60 (9H, s), 1 ,65 (2H, s), 1 ,79 (1 H,m), 2,16 (3H, s), 3,19 (2H, t), 3,27 (2H, t), 3,85 (2H, dd), 7,84 (1 H, s), 8,16 (1 H, s). 8,71 (1 H, t). LC/MS t = 2,9 min, [MH+] 408 coherente con la fórmula molecular C20H2635CIN3O4 (b) Sal hidrocloruro de (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c1p¡ridina-4-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 11 (c) a partir de éster terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-4-[(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-carbamoil)]-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxilico y usando 3-cloroanilina (42 µl) en lugar de morfolina y se aisló como se describe en el Ejemplo 14 (b) para dar el compuesto del título (57 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,20 (2H, m), 1 ,62 (2H, d), 1 ,79 (1H,m), 2,22 (3H, s), 3,16 (2H, t), 3,27 (2H, t), 3,85 (2H, dd), 7,33 (1 H, s a), 7,49-7,54 (3H, d a), 7,73 (2H, s), 8,61 (1 H, s), 11 ,50 (1 H, s a), 12,85 (1 H, s a). LC/MS t = 2,7 min, [MH+] 399 coherente con la fórmula molecular C2?H2335CIN4O2 EJEMPLO 9 1-[7-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirrolof2,3-c]piridin-4-¡n-1-morfolin-4-il- metanona (al 1-(7-cloro-1 H-pirrolo[2,3-c1piridin-4-il)-1-morfolin-4-il-metanona Se preparó a partir de ácido 7-cloro-1 H-pirrolo[2,3-c]pirid¡na-4-carboxilico de una forma similar a la del Ejemplo 19 (e) usando morfolina en lugar de tetrahidro-piran-4-ilmetilamina para dar el compuesto del título (32 mg). RMN (d6-DMSO) d 3,33-3,67 (8H, b), 6,62 (1 H, d), 7,78 (1 H, d), 7,94 (1 H, s), 12,35 (1 H, s). LC/MS t = 1 ,7 min, [MH+] 266 coherente con la fórmula molecular C12H1235CIN3O2 (b) 1-[7-(3-cloro-fenilamino)-1 H-pirrolo[2,3- c1piridin-4-il]-1-morfolin-4-il-metanona Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 19 (f) con la excepción de que se purificó por MDAP para dar el compuesto del título (17 mg). RMN (d6-DMSO) d 3,51 (4H, s a), 3,61 (4H, s a), 6,55 (1 H, s), 7, 10 (1 H, s), 7,40 (1 H, t), 7,65 (1H, d), 7,75 (2H, d), 8,13 (1 H, s), 9,80 (1H, s a), 11 ,85 (1 H, s a). LC/MS t = 2,6 min, [MH+] 357 coherente con la fórmula molecular C18H1735CIN4O2 EJEMPLO 10 Dimetil amida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1H-pirrolof2.3- clpiridina-4-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1 Método 1 (f) usando hidrocloruro de dimetilamina (18 mg) en lugar de morfolina. El compuesto del título se purificó adicionalmente usando una columna Biotage Horizon para producir un sólido blanquecino (18 mg).

RMN (d6-DMSO) d 2,08 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,04 (3H, s), 6,97 (1 H, dd), 7,32 (1 H, t), 7,38 (1 H, s), 7,59 (1 H, s), 7,60 (1 H, s), 8,21 (1 H, t), 8,97 (1 H, s), 11 ,10 (1 H, s). LC/MS t = 2,32 min, [MH+] 329 coherente con la fórmula molecular C17H1735CIN4O EJEMPLO 11 Sal hidrocloruro de 1-(3-metil-7-morfol¡n-4-il-1H-pirrolor2,3-c]piridin-4-il)- 1 -morfolin-4-il-metanona HCl (a) Éster terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-pirrolo[2.3-c]piridina-1 ,4-dicarboxílico A una solución de éster terc-butílico 7-cloro-4-yodo-3-metil-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxílico (2 g) en tetrahidrofurano seco (40 ml) se le añadieron tamices moleculares de 4 A. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se enfrió a -40°C. En una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (2 M en tetrahidrofurano, 5,4 ml) y la solución se agitó a -40°C durante 10 minutos. La solución se saturó con una corriente de gas dióxido de carbono que se pasó a través de una columna de Drierite y después se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con una solución de hidróxido sódico 1 M hasta que se completó la extracción y la capa acuosa después se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado. La capa acuosa acida se extrajo dos veces con acetato de etilo, se combinó y se lavó con agua hasta que fue neutra. Después, la capa de acetato de etilo se secó (MgSO ) y se evaporó para dar un sólido. El sólido se trituró con isohexano, se retiró por filtración y se lavó con isohexano. El sólido se secó por succión y después se secó adicionalmente a 50°C al vacío para producir el compuesto del título (1 ,22 g). RMN (d6-DMSO) d 1 ,61 (9H, s), 2,50 (3H, t), 7,92 (1 H, d), 8,50 (1 H, s), 13,60 (1 H, s). LC/MS t = 3,0 min, [M-'Bu] 255 coherente con la fórmula molecular C?4H1535CIN2O4 (b) Ester terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-4-(1-morfolin-4-metanoil)-pirrolof2,3-c]piridina-1 -carboxílico A una solución de éster terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-pirrolo[2,3-c]piridina-1 ,4-dicarboxílico (300 mg) en dimetilformamida (4 ml) se le añadieron 4-etilmorfolina (492 µl), morfolina (172 µl), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (204 mg) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (223 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se diluyó con acetato de etilo (50 ml). Después, la capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico al 5% (2 x 10 ml) y agua (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO ) y se evaporó para dar una espuma blanquecina (107 mg) que se usó sin purificación adicional. LC/MS t = 2,8 min, [MH+] 380 coherente con la fórmula molecular C18H1935CIN3O4 (c) Sal hidrocloruro de 1-(3-metil-7-morfolin-4-il-1 H-pirrolo[2,3-c1piridin-4-il)-1-morfolin-4-il-metanona Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-4-(1-morfolin-4-il-metanoil)-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxílico (70 mg), morfolina (64 µl), y ácido metanosulfónico (48 µl) en 1 ,4-dioxano (1 ml) se calentó en condiciones de microondas a 180°C durante 30 minutos. La masa sólida obtenida se disolvió en metanol, se transfirió a un matraz de fondo redondo y se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano (40 ml) y se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico al 5% (4 ml). La capa orgánica se secó (MgSO ) y se evaporó para dar una espuma parda pálida. El residuo se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice (50 g), eluyendo con metanol al 2%/diclorometano seguido de metanol al 5%/diclorometano. El residuo se disolvió en diclorometano y se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). La solución se evaporó y se trituró con éter dietílico y el sólido resultante se retiró por filtración, se secó por succión y después se secó adicionalmente a 40°C al vacío para producir el compuesto del título (36 mg). RMN (d6-DMSO) d 2,15 (3H, s), 3,23-3,83 (16H, b), 7,62 (1 H, s), 7,70 (1 H, s), 12,30 (1H, s a), 13,40 (1H, s a).

LC/MS t = 1 ,5 min, [MH+] 331 coherente con la fórmula molecular C17H22N4O3 EJEMPLO 12 Sal hidrocloruro de 1-(7-ciclohexilamino-3-metil-1H-pirrolof2,3-c]piridin-4- il)-1 -morfolin-4-il-metanona HCl Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-4-(1-morfolin-4-il-metanoil)-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxílico (66 mg), ciclohexilamina (80 µl), y ácido metanosulfónico (45 µl) en 1 ,4-dioxano (1 ml) se calentó en condiciones de microondas a 180°C durante 30 minutos. Se añadió ciclohexilamina (600 µl en total) y la mezcla se calentó en condiciones de microondas a 180°C durante 2,5h. La masa sólida obtenida se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 11(c) para producir el compuesto del título (31 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,23-1 ,39 (5H, m), 1 ,65 (1H, d), 1 ,77 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,10 (3H, s), 3,39-3,92 (9H, b), 7,40 (1 H, s), 7,45 (1 H, s), 12,00 (1 H, s a), 12,65 (1 H, s a).

LC/MS t = 1 ,8 min, [MH+] 343 coherente con la fórmula molecular C-?9H28N O2 EJEMPLO 13 Sal hidrocloruro de 1-r3-metil-7-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-1H pirrolof2,3-c]pir¡d¡n-4-il]-1-morfolin-4-il-metanona HCl Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 12 usando tetrahidro-piran-4-ilamina (270 mg) en lugar de ciclohexilamina para producir el compuesto del titulo en forma de un sólido blanquecino (8 mg). LC/MS t = 1 ,5 min, [MH+] 345 coherente con la fórmula molecular C18H24N4O3 EJEMPLO 14 (Sal hidrocloruro de (tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 7-(3-cloro- fenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-clp¡ridina-4-carboxílico HCl (a) éster terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-4-(tetrahidro-piran-4-ilcarbamoil)-pirrolo[2l3-c]pir¡dina-1 -carboxilico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 11 (b) a partir de éster 1 -terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-pirrolo[2,3-c]piridina-1 ,4-dicarboxilico y usando tetrahidro-piran-4-ilamina (195 mg) en lugar de morfolina. El compuesto del título se purificó adicionalmente por trituración con éter/isohexano para dar un sólido blanquecino (324 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,49-1 ,56 (2H, m), 1 ,60 (9H, s), 1 ,84 (2H, d), 2, 18 (3H, s), 3,41 (2H, t), 3,86 (2H, d), 4,03 (1 H, m), 7,84 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,66 (1 H, d).

LC/MS t = 2,8 min, [MH+] 394 coherente con la fórmula molecular C?9H2435CIN3O4 (b) (Sal hidrocloruro de (tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c1piridina-4-carboxilico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 11 (c) usando 3-cloroanilina (43 µl) en lugar de morfolina, con la excepción de que el compuesto del título permaneció como un sólido en la interfase cuando se repartió entre una solución de hidrogenocarbonato sódico al 5% y diclorometano. El sólido se retiró por filtración y la sal hidrocloruro se formó por disolución del sólido anterior en metanol, tratamiento con HCl 1 N (pocas gotas), evaporación y trituración con éter dietílico para producir el compuesto del título (37 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,49-1 ,58 (2H, m), 1 ,83 (2H, d), 2,23 (3H, s), 3,41 (2H, t), 3,87 (2H, d), 4,01 (1 H, m), 7,35-7,74 (6H, b), 8,55 (1H, d), 11 ,10 (1 H, s a), 12,60 (1 H, s a). LC/MS t = 2,71 min, [MH+] 385 coherente con la fórmula molecular C20H2135CIN4O2 EJEMPLO 15 Sal hidrocloruro de (tetrahidro-piran-4-il-)-amida del ácido 7- ciclohexilamino-3-metil-1H-pirrolof2,3-clpiridina-4-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 12, a partir de éster terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-4-(tetrahidro-piran-4-ilcarbamoil)-pirrolo[2,3-c] piridina-1 -carboxílico, con la excepción de que se omitió el ácido metanosulfónico. Se usó ciclohexilamina (900 µl) y el tiempo de reacción fue de 15 h. Se usó acetato de etilo en lugar de diclorometano como disolvente de tratamiento, no se requirió cromatografía y se usó acetato de etilo en lugar de diclorometano en la formación de sal, para dar el compuesto del título_(13 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,23-1 ,45 (5H, m), 1 ,45-1 ,70 (3H, m), 1 ,79 (4H, m), 2,00 (2H, m), 2,17 (3H, s), 3,39 (2H, t), 3,85-3,88 (4H, m), 7,48 (2H, s), 8,35 (1 H, s), 12,70 (1 H, s). LC/MS t = 1 ,9 min, [MH+] 357 coherente con la fórmula molecular C20H28N4O2 EJEMPLO 16 Sal hidrocloruro de (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido 7- ciclohexilam¡no-3-metil-1H-p¡rtolo[2,3-clpirid»na-4-carboxíl¡co Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 12, a partir de éster terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-4-[(tetrahidro-p¡ran-4-ilmetil)-carbamoil)]-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxílico, con la excepción de que se omitió el ácido metanosulfónico. Se usó ciclohexilamina (1 ,5 µl) y el tiempo de reacción fue de 10 h. La masa sólida se disolvió en la cantidad mínima de metanol y se absorbió sobre gel de sílice. El residuo se purificó como se describe en el Ejemplo 6 para producir el compuesto del titulo (28 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,17-1 ,30 (3H, m), 1 ,33-150 (4H, m), 1 ,60- 1 ,70 (3H, m), 1 ,8 (3H, m), 2,00 (2H, s), 2,17 (3H, s), 3,16 (2H, t), 3,24 (2H, t), 3,84-3,87 (3H, m), 7,40 (1H, s), 7,61 (1H, s), 8,58 (1H, t), 9,00 (1H, s), 12,70 (2H, d). LC/MS t = 1 ,9 min, [MH+] 371 coherente con la fórmula molecular C21H30N4O2 EJEMPLO 17 Sal hidrocloruro de ciclopropilmetil-amida del ácido 7-ciclohexilamino-3- metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico (a) Éster terc-butílico del ácido 7-cloro-4-(ciclopropilmetil-carbamoil)-3-metil-pirrolof2,3-c]piridina-1 -carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 11 (b) a partir de éster 1 -terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-pirrolo[2,3-c]piridina-1 ,4-dicarboxilico usando ciclopropilmetilamina (167 µl) en lugar de morfolina para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color pardo pálido (389 mg). RMN (d6-DMSO) d 0,25 (2H, m), 0,45 (2H, m), 0,98 (1 H, m), 1 ,61 (9H, s), 2,19 (3H, s), 3,17 (2H, t), 7,84 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,79 (1 H, t). LC/MS t = 3,2 min, [MH+] 364 coherente con la fórmula molecular C18H2235CIN3O3 (b) Sal hidrocloruro de ciclopropilmetil-amida del ácido 7-ciclohexilamino-3-metil-1 H-pirrolo[2.3-clpiridina-4-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 12, con la excepción de que se omitió el ácido metanosulfónico. Se usó ciclohexilamina (1 ,5 µl) y el tiempo de reacción fue de 10 h. La masa sólida se disolvió en la cantidad mínima de metanol y se absorbió sobre gel de sílice. El residuo se purificó como se describe en el Ejemplo 6 para producir el compuesto del título (58 mg). RMN (d6-DMSO) d 0,24 (2H, m), 0,45 (2H, m), 1 ,01 (1 H, m), 1 ,23 (1 H, m), 1 ,42 (4H, m), 1 ,64 (1 H, d), 1 ,80 (2H, m), 1 ,99 (2H, m), 2,19 (3H, s), 3,14 (2H, t), 3,19 (1 H, s a), 7,39 (1 H, d), 7,63 (1 H, d), 8,66 (1H, t), 9,11 (1H, d), 12,80 (2H, t). LC/MS t = 2,1 min, [MH+] 327 coherente con la fórmula molecular C19H26N4O EJEMPLO 18 Sal hidrocloruro de ciclopropilmetil-amida del ácido 3-metil-7-morfolin-4- il-1H-pirrolor2,3-c1piridina-4-carboxílico HCl Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 11 (c) a partir de éster terc-butílico del ácido 7-cloro-4-(ciclopropilmetil-carbamoil)-3-metil-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxílico. La masa sólida se disolvió en la cantidad mínima de metanol y se absorbió sobre gel de sílice. El residuo se purificó por cromatografía Biotage como se describe en el Ejemplo 6, para producir el compuesto del título (14 mg). RMN (d6-DMSO) d 0,25 (2H, m), 0,43 (2H,m), 1 ,05 (1 H, m), 2,21 (3H, s), 3,16 (2H, t), 3,74 (4H, s a), 3,84 (4H, m), 7,60 (1 H, s), 7,76 (1 H, s), 8,76 (1 H, t), 12,50 (1 H, s), 13,75 (1 H, s a). LC/MS t = 1 ,7 min, [MH+] 315 coherente con la fórmula molecular C17H22N4O2 EJEMPLO 19 (Tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-1H- pirrolof2,3-clpiridina-4-carboxílico (a) 5-Bromo-2-cloro-3-nitro-piridina o Una suspensión de 5-bromo-2-hidroxi-3-nitro-piridina (19,2g; ej.

Maybridge) en diclorofosfato de fenilo (40 ml) se calentó a 180°C durante 30 minutos para dar un aceite rojo. La mezcla de reacción después se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1 Método 1(a) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo pálido (20,4 g). RMN (CDCI3) d 8,36 (1 H, d), 8,69 (1 H, d). LC/MS t = 2,6min, [MH+] 239 coherente con la fórmula molecular C5H281Br35CIN2O2 (b) 4-Bromo-7-cloro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina A una solución de 5-bromo-2-cloro-3-nitro-piridina (7 g) en tetrahidrofurano seco (150 ml) a -70°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una solución de bromuro de vinilmagnesio (1 ,0 M en tetrahidrofurano; 94,5 ml) durante 1 h. La solución se agitó a -70°C durante 1 h y después se inactivo con cloruro amónico saturado (150 ml) y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dar un aceite de color rojo oscuro. El residuo se trituró con éter dietílico (100 ml) y el sólido después se retiró por filtración, se secó por succión a 40°C al vacio para producir el compuesto del título (1 ,75 g). RMN (d6-DMSO) d 6,61 (1 H, d), 7,82 (1 H, d), 8,07 (1 H, s), 12,50 (1 H, s). LC/MS t = 2,9min, [MH+] 233 coherente con la fórmula molecular C7H481Br35CIN2 (c) 4-Bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-7-cloro-1 H-pirrolo[2,3-cjpiridina A una solución de 4-bromo-7-cloro-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (1 ,64 g) en tetrahidrofurano seco (80 ml) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 625 mg). Después de la adición, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución después se enfrió de nuevo a 0°C y se añadió gota a gota una solución de trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo (3,75 g) en tetrahidrofurano seco (20 ml). La solución se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) y se lavó con agua hasta que el pH de la fase acuosa fue neutro. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para dar un aceite pardo (2 g). El residuo se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice (100 g), eluyendo con acetato de etilo al 10%/isohexano para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite rojo. (1 ,63 g). RMN (d6-DMSO) d 0,62 (6H, s), 0,87 (9H, s), 6,64 (1 H, d), 7,45 (1 H, d), 8,03 (1 H, s). LC/MS t = 4,0min, [MH+] 347 coherente con la fórmula molecular C13H1881Br35CIN2S¡ (d) Ácido 7-cloro-1 H-pirrolo[2,3-c]p¡ridina-4-carboxilico A una solución de 4-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-7-cloro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina (500 mg) en tetrahidrofurano seco (25 ml) a -78°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió terc-butillitio (1 ,7 M en pentano, 1 ,88 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a -78°C y después se vertió en granulos triturados de dióxido de carbono. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después se evaporó. El residuo se disolvió en agua y la fase acuosa se lavó dos veces con éter dietilico. La fase acuosa después se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo (120 mg). RMN (d6-DMSO) d 0,62 (6H, s), 0,87 (9H, s), 6,64 (1 H, d), 7,45 (1 H, d), 8,03 (1 H, s). LC/MS t = 1 ,8min, [MH+] 197 coherente con la fórmula molecular C8H535CIN2O2 (e) (tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 7-cloro-1 H-pirrolo[2,3-clpiridina-4-carboxílico A una solución de ácido 7-cloro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico (110 mg) en dimetilformamida (4 ml) se le añadieron 4-etilmorfolina (187 µl), tetrahidro-piran-4- ¡Imetilamina (97 mg), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (1 18 mg) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (129 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La dimetilformamida se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica después se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico al 5% (4 ml) y salmuera (4 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), y se evaporó para dar un sólido pardo naranja. El sólido se trituró con éter dietilico y después se retiró por filtración, se secó por succión y después se secó adicionalmente a 40°C al vacío para producir el compuesto del título (93 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,21 (2H, m), 1 ,63 (2H, d), 1 ,83 (1 H,m), 3,21 (2H, t), 3,27 (2H, t), 3,85 (2H, dd), 6,92 (1 H, d), 7,76 (1 H, d), 8,29 (1 H, s), 8,53 (1 H, t), 12,20 (1 H, s). LC/MS t = 1 ,9 min, [MH+] 294 coherente con la fórmula molecular C14H1635CIN3O2 (f) (Tetrahidro-piran-4-¡l)-am¡da del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico Una mezcla de (tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 7-cloro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico (20 mg), 3-cloroanilina (15 µl), y ácido metanosulfónico (9 µl) en 1 ,4-dioxano (0,5 ml) se calentó en condiciones de microondas a 180°C durante 30 minutos. La masa sólida obtenida se disolvió en metanol, se transfirió a un matraz de fondo redondo y se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución de hidrogenocarbonato sódico al 5%, por lo que el compuesto del título permaneció como un sólido en la interfase. El sólido se retiró por filtración, se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico al 5%, agua y éter dietílico, después se secó por succión y se secó adicionalmente a 60°C al vacío para producir el compuesto del título (17 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,21 (2H, m), 1 ,62 (2H, d), 1 ,80 (1 H,m), 3,19 (2H, t), 3,27 (2H, t), 3,85 (2H, dd), 7,10 (1 H, s), 7,32 (1 H, s), 7,51 (2H, d), 7,85 (1 H, s), 7,91 (1 H, s), 7,98 (1 H, s), 8,50 (1 H, s), 11 ,85 (1 H, s a), 12,45 (1 H, s a). LC/MS t = 2,7 min, [MH+] 385 coherente con la fórmula molecular C20H2135CIN4O2 EJEMPLO 20 Ciclobutilmetil-amida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirrolof2t3- clpiridina-4-carboxílico (a) ciclobutilmetil-amida del ácido 7-cloro-1 H-pirrolo[2.3-clpiridina-4-carboxilico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 19 (e) a partir de ácido 7-cloro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico usando hidrocloruro de ciclobutilmetilamina (46 mg) en lugar de tetrahidro-piran-4-ilmetilamina para dar el compuesto del titulo (39 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,72-1 ,88 (4H, m), 1 ,99 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,33 (2H, t), 6,91 (1 H, s), 7,76 (1 H, t), 8,27 (1 H, s), 8,48 (1 H, t), 12,25 (1 H, s). LC/MS t = 2,4 min, [MH+] 264 coherente con la fórmula molecular C13H1435CIN3O (b) ciclobutilmetil-amida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 19 (f) con la excepción de que el compuesto del título se aisló por trituración con una solución de hidrogenocarbonato sódico al 5% seguido de lavado con agua y éter dietílico para dar el compuesto del titulo (29 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,72-1 ,86 (4H, m), 2,01 (2H, m), 2,55 (1 H, m), 3,30 (2H, t), 6,90 (1 H, s), 7,08 (1 H, s a), 7,38 (1 H, t), 7,58 (1 H, d), 7,68 (1 H, s), 8,19 (3H, d), 9,60 (1 H, s a), 11 ,70 (1 H, s a). LC/MS t = 3,5 min, [MH+] 355 coherente con la fórmula molecular C19H1935CIN4O EJEMPLO 21 Isobutil-amida del ácido 7-(3-cloro-fenilamipo)-1H-pirrolor2,3-c|piridina-4- carboxílico (a) isobutil-amida del ácido 7-cloro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 19 (e) a partir de ácido 7-cloro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico usando isobutilamina (28 mg) en lugar de tetrahidro-piran-4-ilmetilamina para dar el compuesto del título (38 mg). RMN (d6-DMSO) d 0,92 (6H, d), 1 ,87 (1 H, m), 3,12 (2H, t), 6,91 (1 H, d), 7,76 (1 H, t), 8,29 (1 H, s), 8,50 (1H, t), 12,25 (1 H, s). LC/MS t = 2,3 min, [MH+] 252 coherente con la fórmula molecular C12H1435CIN3O (b) isobutil-amida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-1 H -pirrolo[2,3-c 1piridina-4-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 19 (f) con la excepción de que el compuesto del título se aisló por trituración con una solución de hidrogenocarbonato sódico al 5% seguido de lavado con agua y éter dietílico para dar el compuesto del título (34 mg). RMN (d6-DMSO) d 0,91 (6H, m), 1 ,85 (1 H, m), 3,11 (2H, t), 7,00 (1 H, s), 7,30 (1H, s a), 7,51 (2H, s), 7,88 (2H, s), 8,00 (1 H, s), 8,45 (1 H, s), 12,20 (1 H, s a). LC/MS t = 3,3 min, [MH+] 343 coherente con la fórmula molecular C18H19CIN4O EJEMPLO 22 Sal hidrocloruro de (tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 3-metil-7- morfolin-4-il-1H-pirrolof2,3-clpiridina-4-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 11 (c) a partir de éster terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-4-(tetrahidro-piran-4-ilcarbamoil)-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxílico y morfolina (71 mg) con la excepción de que la sal hidrocloruro se formó usando metanol en lugar de diclorometano como disolvente, para dar el compuesto del título (40 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,48-1 ,57 (2H, m), 1 ,81 (2H, d), 2,20 (3H, s), 3,40-3,51 (6H, m), 3,81-3,88 (6H, m), 4,00 (1 H, m), 7,55 (1H, s), 7,67 (1 H, s), 8,45 (1 H, s), 11 ,80 (1 H, s a), 13,40 (1 H, s a). LC/MS t = 1 ,5 min, [MH+] 345 coherente con la fórmula molecular C18H24N4O3 EJEMPLO 23 Sal hidrocloruro de (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido 3-metil-7- morfolin-4-il-1H-pirrolof2,3-clpiridina-4-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 11 (c) a partir de éster terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-4-[(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-carbamoil)]-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxílico y morfina (68 mg) para dar el compuesto del título (33 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,23 (2H, m), 1 ,62 (2H, d), 1 ,79 (1H,m), 2,19 (3H, s), 3,17 (2H, t), 3,27 (2H, t), 3,66 (4H, s a), 3,82-3,87 (6H, m), 7,63 (1 H, s), 7,71 (1H, s a), 8,64 (1H, s a), 12,30 (1 H, s a), 13,50 (1 H, s a).

LC/MS t = 1 ,6 min, [MH+] 359 coherente con la fórmula molecular C?9H26N O3 EJEMPLO 24 Hidrocloruro de 1-r4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolof3,2-clpiridin-7- ill-1 -morfolin-4-il-metanona a) 4,7-Dibromo-1 H-pirrolof3,2-c1piridina Se añadió bromuro de vinil magnesio (44 ml, 1 M en THF) a THF seco (40 ml) y la solución se enfrió a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de 2,5-dibromo-4-nitropiridina (preparada por el Método de: Lee, Bang-Lin; Yamamoto, Takakazu, Macromolecules (1999), 32(5), 1375-1382,) (3,53 g) en THF (80 ml) durante 40 mins a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se enfrió a 0°C y se añadió una solución saturada de cloruro amónico (60 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se añadió a una mezcla de acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua y se evaporó. El residuo se disolvió en una mezcla de metanol (20 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml). Después de dejar en reposo a temperatura ambiente durante 30 min, la solución se evaporó y el residuo se añadió a acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) y se basificó con hidróxido sódico. La capa orgánica se lavó con agua (2x50 ml) y después con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo se trituró con éter (20 ml) para dar un sólido que se retiró por filtración. El filtrado se evaporó y se trituró con éter para producir una segunda extracción que, después de combinar con el producto anterior, dio el compuesto del título (0,97 g). El filtrado se evaporó y se disolvió en DCM y se purificó por cromatografía Biotage eluyendo con DCM/Et2O 20:1 y se evaporó para dar un sólido blanco (0,38 g) RMN (DMSO-d6) d 6,60 (1 H, d), 7,66 (1 H, d), 8, 13 (1 H, s), 12,3 (1 H. s). b) 4, 7-Dibromo-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin CH, Una mezcla de 4,7-dibromo-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina (1 ,35 g), yodometano (609 µl) y carbonato potásico anhidro (1 ,35 g) en acetona seca (90 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se evaporó y el residuo se añadió a acetato de etilo (60 ml) y agua (60 ml). La capa orgánica se lavó con agua y después con salmuera, se secó (MgSO ) y se evaporó. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, dio el compuesto del título (0,99 g) RMN (DMSO-d6) d 4,13 (3H, s), 6,54 (1 H, d), 7,64 (1 H, d), 8,10 (1 H, s). c) (7-Bromo-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-¡l)-(3-cloro-fenil)-amina Una mezcla de 4, 7-dibromo-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina (290 mg), 3-cloroanilina (153 mg), carbonato de cesio (652 mg), tris(dibencilidinoacetona)dipaladio(0) (10 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (6 mg) en dioxano (5 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se realizó una adición más de tris(dibencilidinoacetona)dipaladio(0) (10 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (6 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, después se repitió la adición y se continuó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (5 ml), se filtró a través de Celite usando acetato de etilo y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se pasó a través de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y se evaporó. La purificación del residuo por cromatografía sobre una columna Biotage, eluyendo con isohexano/diclorometano 1:1 , y la evaporación dieron el compuesto del título (199 mg) RMN (DMSO-d6) d 4,08 (3H, s), 6,94 (1 H, d of d), 6,98 (1 H, d), 7,30 (1 H, t), 7,34 (1 H, d), 7,77 (1H, d of d), 7,89 (1 H, s), 8,13 (1 H, t), 8,99 (1 H, s). d) ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-carboxílico Se disolvió (7-bromo-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)-(3-cloro-fenil)-amina (96 mg) en THF seco (5 ml) y la solución se enfrió a aprox. -70°C en un baño de hielo seco/acetona en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió n-butillitio (450µl, 1 ,6 Molar en hexanos) durante 1 minuto y después se burbujeó dióxido de carbono a través de la mezcla durante 5 minutos. La mezcla se agitó a aprox. -70°C durante 10 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el residuo se añadió a acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (10 ml) y después se acidificó con ácido clorhídrico a aprox. pH 5,5. Se extrajo con acetato de etilo (2x10 ml), los extractos se secaron sobre MgSO y se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de una goma (23 mg). RMN (DMSO-d6) d 3,94 (3H, s), 7,01 (2H, m), 7,30 (2H, m), 7,83 (1 H, m), 8,17 (1H, s), 8,34 (1H, s), 9,20 (1 H, s), 12,6 (1H, s a). e) Hidrocloruro de 1-[4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolof3, 2-clpir¡din-7-il1-1-morfolin-4-il-metanonaUna mezcla de ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-carboxílico (29 mg), morfolina (36 µl), hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (76 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (54 mg) y N,N-diisopropiletilamina (140 µl) en dimetilformamida (2 ml) se agitó durante una noche y después se añadió a una mezcla de acetato de etilo (20 ml), agua (20 ml) y bicarbonato sódico saturado (10 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó 3 veces con agua, con salmuera, se secó (MgSO ) y se evaporó para dar una goma. Se purificó sobre MDAP y el producto se repartió en dos fracciones. La primera fracción se evaporó, se disolvió en acetato de etilo y se lavó como se ha indicado anteriormente, se secó y se evaporó para dar un sólido. Éste se trituró con éter y se purificó por MDAP y por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol, 20:1, para dar la base libre que se recogió en DCM tratado con HCl etéreo, se evaporó y se trituró con éter para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido (11 mg) RMN (DMSO-d6) d 3,4 - 3,9 (11 H, m), 7,21 (1 H, d), 7,38 (1H, s a), 7,5 - 7,6 (3H, m), 7,64 (1 H, s), 7,75 (1 H, s a), 7,89 (1 H, s), 10,9 (1 H, s a), 13,0 (1 H, s a). LC/MS t = 2,14 min, Ion molecular observado (MH+) = 371 coherente con la fórmula molecular C-|gH-|g 5ciN4?2 Ruta 2 Hidrocloruro de 1-f4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c1p¡ridin-7-ill-1-morfolin-4-il-metanona a) ácido 2-(carboximetil)-1 -metil-1 /-/-pirrol-3-carboxílico Una solución de metilamina (40% en peso en agua, 496 ml) en agua (200 ml) se enfrió a 10°C y se añadió en porciones ácido 1 ,3-acetona dicarboxílico (90 g) manteniendo la temperatura por debajo de 15°C. Después de completarse la adición, la reacción se enfrió a 10°C antes de la adición gota a gota de cloroacetaldehído (50% en agua, 135 ml), manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 18°C. Después, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas. La solución se enfrió y se acidificó con ácido clorhídrico 5 N (500 ml), seguido de ácido clorhídrico hasta que la solución alcanzó un valor de pH de 1. La suspensión se filtró. Después, el sólido se calentó a reflujo en ácido acético glacial (400 ml), se agitó durante diez minutos y se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró antes de la suspensión y el sólido se lavó con la cantidad mínima de ácido acético. El sólido se secó al vacío para producir el compuesto del título en bruto (63,7 g). 1H-RMN (400MHz, DMSO) d 3,53 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,32 (1 H, d), 6,70 (1 H, d), 12,03 (2H, s, ancho). El filtrado se redujo al vacío a aproximadamente A y filtró de nuevo. El sólido recogido se secó al vacío para producir el compuesto del título en bruto (7,55 g). b) 1-metil-2-f2-(metilox¡)-2-oxoetil]-1/-/-pirrol-3-carbox¡lato de metilo Una solución de ácido 2-(carboximetil)-1 -metil-1 H-pirrol-3-carboxilico (63,7 g), y ácido p-toluenosulfónico (33,09 g) en metanol anhidro (600 ml) se calentó a reflujo durante 44 horas. Después de enfriar, el disolvente se retiró al vacio. El residuo se disolvió en acetato de etilo (600 ml) y se lavó con bicarbonato sódico saturado (2 x 250 ml). Las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con acetato de etilo (250 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO ) y el disolvente se retiró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo pálido (65,6 g). LC/MS [MH+] 212 coherente con la fórmula molecular C10H?3NO4. Se prepararon 5,84g más del compuesto del título como se ha indicado anteriormente (calentamiento a reflujo durante 35 horas) usando 7,55 g de material de partida. Se preparó un lote adicional del compuesto del título (40, 4g de material de partida) como se ha indicado anteriormente, calentando a reflujo durante 2 días. Después de enfriar, la mezcla se evaporó al vacío, se trató con bicarbonato sódico acuoso (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados secos (Na2SO ) se extrajeron para dar cristales blancos. Se usaron 2,4g de este producto. El material de partida ácido 2-(carboximetil)-1 -metil-1 H-pirrol-3-carboxílico se preparó como para (a), sin embargo, la adición inicial de ácido 1 ,3-acetona dicarboxílico se realizó en una atmósfera de argón a 10-15°C. El cloroacetaldehído se añadió mientras la temperatura se mantenía por debajo de 10°C y se continuó agitando durante 15 horas. Cuando el precipitado se retiró por filtración, se secó al vacío a 60°C durante 2 horas. Después de enfriar, se mantuvo a reflujo con ácido acético durante 20 minutos. El sólido se retiró por filtración. c) 2-(2-hidroxi-1-[(metiloxi)carbonil]etenil)-1 -metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de metilo El material de partida para esta etapa de reacción (37,9 g y 35,5 g) se obtuvo de tres preparaciones de 1-metil-2-[2-(metiloxi)-2-oxoetil]-1/-/-pirrol-3-carboxilato de metilo. A una suspensión de 1-metil-2-[2-(metiloxi)-2-oxoetil]-1/- -pirrol-3-carboxilato de metilo (37,9 g) en THF (anhidro, 300 ml), en una atmósfera de argón, se le añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 37,9 g). Después de completarse la adición, la reacción se agitó a 22°C durante 15 minutos antes de la adición gota a gota de formiato de metilo (16,6 ml). La reacción se agitó a 18°C durante 50 minutos. Durante este periodo, la temperatura se incrementó a aproximadamente 21 ,5°C antes de un rápido incremento de la temperatura con desprendimiento de gas. Se aplicó refrigeración (dióxido de carbono sólido) a la cara exterior del matraz. La temperatura alcanzó un máximo de 30°C antes de la adición gota a gota a 20°C. El refrigerante se retiró y la reacción se agitó durante 17 horas más. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo/agua antes de la adición cuidadosa de metanol (100 ml). La mezcla de reacción después se combinó con el producto de otra segunda mezcla preparada de una forma similar (el peso de partida del 1-metil-2-[2-(metiloxi)-2-oxoetil]-1 -/-pirrol-3-carboxilato de metilo fue de 35,5 g). La solución se concentró al vacío. El residuo se trató con una solución de cloruro amónico saturado (600 ml), después se acidificó a pH 1 por la adición cuidadosa de ácido clorhídrico concentrado. Se añadió hielo para enfriar la solución y se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 ml). los extractos combinados se secaron (MgSO4) y el disolvente se retiró para producir un sólido oleoso negro. El aceite se decantó y el residuo se trituró con hexano (2 x 200 ml), éter dietílico (200 ml) y hexano (200 ml). Esto produjo el compuesto del título en forma de un sólido pardo (65,2 g). LC/MS [MH"] 238 coherente con la fórmula molecular CnH13NO5. d) 2-((Z)-2-amino-1-f(metiloxi)carbonil]etenil)-1 -metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de metilo Una solución de 2-{2-hidroxi-1-[(metiloxi)carbonil]etenil}-1-metil- 1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (65,2 g) y acetato amónico (105 g) en metanol (800 ml) se calentó a reflujo durante 7 horas. La reacción se enfrió y el metanol se retiró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Se usaron grandes cantidades de acetato de etilo (>2 I) para disolver el residuo. La solución orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO ) y el disolvente se retiró para producir el compuesto del título en forma de un sólido pardo (58,4 g). LC/MS [MH+] 239 coherente con la fórmula molecular CnH14N2O4. e) 1 -metil-4-oxo-4,5-dihidro-1 /-/-pirrolof3,2-c]piridina-7-carboxilato de metilo Una mezcla de 2-{2-amino-1-[(metiloxi)carbonil]etenil}-1 -metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de metilo (2 g) y t-butóxido sódico (160 mg) en dimetilformamida (18 ml) se irradió con un reactor de microondas a 160°C durante 20 minutos. La reacción se repitió 28 veces. Las mezclas de reacción se combinaron (56,4 g) y después de enfriar se formó un precipitado que se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para producir el compuesto del título (17,1 g). 1H-RMN (400MHz, DMSO) d 3,82 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,57 (1 H, d), 7,12 (1 H d), 7,68 (1H, d), 11 ,41 (1 H, s, ancho). El filtrado se redujo al vacío y el residuo se trituró con agua (100 ml) y HCl 2 N (150 ml). El sólido se filtró y se lavó con agua y éter dietílico para producir un sólido pardo (18,38 g). Éste se agitó en éter dietílico (100 ml) durante 15 minutos y se filtró de nuevo y se secó al vacío para producir el compuesto del título (16,29 g). Rendimiento total 33,39g.

Se prepararon lotes adicionales de una forma similar a la usada en la siguiente etapa. f) 4-cloro-1 -metil-1 H-p¡rrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de metilo Una suspensión de 1 -metil-4-oxo-4,5-dihidro-1 /-/-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de metilo (47,4 g) en oxicloruro de fósforo (64,4 ml) se calentó a reflujo y se agitó durante 50 minutos y después se dejó enfriar. El oxicloruro de fósforo se retiró al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (600 ml) y carbonato sódico saturado (600 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo adicionalmente con diclorometano (600 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO ) y el disolvente se retiró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre una columna de sílice Biotage (800 g) eluyendo con diclorometano para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (42,7 g). 1 H-RMN (400MHz, DMSO) d 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,72 (1 H, d), 7,65 (1 H, d), 8,39 (1 H, s). q) ácido 4-[(3-clorofenil)amino]-1 -metil-1 /-/-pirrolof3,2-clpiridina-7-carboxílico A una suspensión de 4-cloro-1 -metil-1 /-/-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de metilo (23,1 g) en 1 ,4-dioxano (300 ml) se le añadió 3-cloroanilina (27 ml). La reacción se calentó a 110°C durante 17 horas, tiempo durante el cual se formó rápidamente una solución después del calentamiento, seguido de la precipitación de un sólido. La reacción se dejó enfriar y después se repartió entre diclorometano (700 ml) y carbonato sódico saturado (500 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo adicionalmente con diclorometano (300 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron (MgSO4). Éstos se combinaron con otro extracto de diclorometano de una reacción realizada como se ha descrito anteriormente (el peso de 4-cloro-1 -metil-1 H-pirrolo[3, 2-c]piridina-7-carboxilato de metilo es de 22,9 g). El disolvente se retiró para producir un sólido naranja/pardo. Éste se calentó en metanol (650 ml)e hidróxido sódico 2 N (350 ml) hasta 80°C y se agitó durante 3 horas. La reacción se enfrió y después se redujo al vacío. El residuo se agitó con éter dietílico (400 ml) durante 15 minutos. El líquido naranja se decantó y el residuo sólido se trituró con éter dietílico (400 ml). El sólido se filtró y después se añadió a agua (400 ml). El pH de la solución se alteró hasta un valor de aproximadamente 7 con ácido clorhídrico 5 N. El precipitado se filtró, sin embargo estuvo en forma de una goma pegajosa. Todo el material se transfirió a un matraz con metanol (>1 I en total). La solución se redujo al vacío. Se formó un precipitado después de que se retirase el metanol. Éste se filtró y se secó al vacío para producir el compuesto del titulo (60,23 g). 1H-RMN (400MHz, DMSO) d 3,97 (3H, s), 7,02-7,09 (2H, m), 7,32-7,40 (2H, m), 7,80 (1 H, d), 8,11 (1 H, s), 8,31 (1 H, s), 9,42 (1 H, s, ancho), 12,79 (1 H, s, ancho). h) ?/-(3-clorofenil)-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1/-/-pirrolof3,2-clpiridin-4-amina Una solución de ácido 4-[(3-clorofenil)amino]-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (25,0 g) en dimetilformamida seca (300 ml), se trató con 1 -hidroxibenzotriazol (14,00 g), N-etilmorfolina (42 ml), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (19,03 g) y morfolina (14,4 ml) a 23°C en una atmósfera de argón con agitación. Después de 24 h, la solución se evaporó y se trató con carbonato sódico acuoso saturado (200 ml) y agua (300 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 x 200 ml), y los extractos orgánicos combinados secos se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografia en columna sobre una columna de sílice Biotage (800 g) eluyendo con acetato de etilo-hexano (1 :1 a 7:3) para dar la base libre del compuesto del título (26,9 g). Se trató una porción de la base libre (21 ,9 g) en metanol (250 ml) con ácido clorhídrico 1 ,0 M en éter dietílico a pH 1 y después se evaporó al vacío. La trituración del residuo con éter seguido de filtración produjo el compuesto del título (22,75 g). LC/MS [MH+] 371 coherente con la fórmula molecular C19H1935CIN4O2. 1H-RMN (400MHz, MeOD) d 3,49-3,59 (2H, m), 3,59-3,74 (2H, m), 3,73-3,92 (7H, m), 7,1 (1 H, d), 7,40-7,60 (6H, m).

Condiciones, Hardware y software usados para los sistemas de Auto-Purificación Dirigida de Masas en los Ejemplos 24 Ruta 2, 25 a 245 Hardware Módulo de Gradiente Binario Waters 2525, Bomba de Constitución Waters 515, Módulo de Control de la Bomba Waters Waters 2767 Inject Collect, Waters Column Fluidics Manager, Detector de Serie de Fotodiodos Waters 2996, Espectrómetro de Masas Waters ZQ, recolector de fracciones Gilson 202, recolector de residuos Gilson Aspee Software Waters Masslynx versión 4 Columna Las columnas usadas son Waters Atlantis, cuyas dimensiones son 19 mm x 100 mm (escala pequeña) y 30 mm x 100 mm (escala grande). El tamaño de partículas de la fase estacionaria es de 5 µm.

Disolventes A: Disolvente acuoso = agua + ácido fórmico al 0,1 % B: Disolvente orgánico = Acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1% Disolvente de preparación = Metanol : agua 80:20 Disolvente de aclarado de agujas = Metanol Métodos Se usan cuatro métodos dependiendo del tiempo de retención analítico del compuesto de interés. Todos tienen un tiempo de ejecución de 13,5-minutos, que comprende un gradiente de 10 minutos seguido de un lavado abundante de la columna de 13,5 minutos y una etapa de reequilibrado. Escala Grande/Pequeña 1 ,0-1 ,6 = 0-20% B Escala Grande/Pequeña 1 ,5-2,1 = 15-55% B Escala Grande/Pequeña 2,0-2,7 = 30-85% B Escala Grande/Pequeña 2,6-4,0 = 50-99% B Caudal Todos los métodos anteriores tienen un caudal de 20 mls/min (Escala Pequeña) o de 40 mls/min (Escala Grande) Las LCMS para los ejemplos 24 Ruta 2, 25 a 245 se realizaron en uno de los siguientes sistemas, MS3-2. MS3-1. MS2-2, MS2-1 , MS1-3, MS1-2 o MS1-1 Hardware MS3-2 Bomba de Gradiente Agilent 1100, Automuestreador Agilent 1 100, Detector Agilent 1100 DAD, Desgasificador Agilent 1100, Estufa Agilent 1 100, Controlador Agilent 1100, Agilent 1100 ALSTherm, Espectrómetro de Masas Waters ZQ, Sedere Sedex 85 MS3-1 Waters Alliance 2795, Detector de Serie de Fotodiodos Waters 2996, Espectrómetro de Masas Waters ZQ Sedere Sedex 75 MS2-2 Bomba de Gradiente Agilent 1100, Detector Agilent 1100 DAD, Desgasificador Agilent 1100, Estufa Agilent 1100, Controlador Agilent 1100, Espectrómetro de Masas Waters ZQ, Tratamiento de Muestras Waters 2777 Sedere Sedex 75 MS2-1 Bomba de Gradiente Agilent 1100, Detector Agilent 1100 DAD, Desgasificador Agilent 1100, Estufa Agilent 1100, Controlador Agilent 1100, Espectrómetro de Masas Waters ZMD, Bomba de Jeringa Gilson 402, Soporte de Muestras Gilson 233XL, Sedere Sedex 75 MS1-3 Waters Alliance 2795, Detector de Serie de Fotodiodos Waters 996, Espectrómetro de Masas Waters ZQ Sedere Sedex 75 MS1-2 Bomba de Gradiente Agilent 1100, Detector Agilent 1100 DAD, Desgasificador Agilent 1100, Estufa Agilent 1100, Controlador Agilent 1100, Espectrómetro de Masas Waters ZMD, Bomba de Jeringa Gilson 402 Soporte de Muestra Gilson 233XL, Sedere Sedex 75 MS1-1 Waters Alliance 2795, Detector de Serie de Fotodiodos Waters 996, Espectrómetro de Masas Waters ZQ Sedere Sedex 75 El software, la columna y el sistema de disolventes usados en los sistemas anteriores fueron los mismos y se muestran a continuación Software Waters Masslynx versiones 4,0 Columna La columna usada es una Waters Atlantis, cuyas dimensiones son 4,6 mm x 50 mm. El tamaño de partículas de la fase estacionaria es de 3 µm.

Disolventes A: Disolvente acuoso = agua + ácido fórmico al 0,05% B: Disolvente orgánico = Acetonitrilo + ácido fórmico al 0,05% Método El método genérico usado tiene un tiempo de ejecución de 4 minutos, que comprende un gradiente de 3 minutos (0-100% B) seguido de 1 minuto de lavado abundante de la columna.

Caudal El método anterior tiene un caudal de 1 ,5 ml/min.

EJEMPLO 25A Y 25B 1 -r7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c1piridin-4-iH-1 -piperidin-1 - il-metanona y su sal hidrocloruro i) Ester terc-butilico del ácido 7-cloro-3-metil-4-(1-piperidin-1-il-metanoil)-pirrolof2,3-c]piridina-1 -carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 11 (b) a partir del Ejemplo 11 (a) usando piperidina (191 µl) en lugar de morfolina para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (366 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,36-1 ,45 (6H, m), 1 ,61 (9H, s), 2,12 (3H, s), 3, 15 (2H, m), 3,56 (1 H, m), 3,75 (1 H, m), 7,84 (1H, s), 8,08 (1H, s). LC/MS [MH+] 378 coherente con la fórmula molecular C19H2435CIN3O3 (a) 1-[7-(3-cloro-fen¡lam¡no)-3-metil-1 H-pirrolof2.3-c]piridin-4-il1-1-piperidin-1 -il-metanon Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(d) a partir de éster terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-4-(1-piperidin-1-il-metanoil)-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxílico (90 mg) y usando 3-cloroanilina (50 µl) en lugar de 3-bromoanilina y calentamiento durante 15 en lugar de 30 minutos. Se aisló por MDAP en lugar de por trituración con éter dietílico para dar el compuesto del título (67 mg).

RMN (d6-DMSO) d 1 ,38 (2H, s a), 1 ,60 (4H, s a), 2,13 (3H, s), 3,22 (1 H,s a), 3,67 (2H, d a), 4,05 (1 H, s a), 6,95 (1 H, m), 7,34 (2H, m), 7,60 (2H, m), 8,20 (1 H, m) 8,97 (1 H, s), 11 ,1 (1 H, s). LC/MS [MH+] 369 coherente con la fórmula molecular C20H2?35CIN4O b) Sal hidrocloruro de 1-[7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1r7-pirroloí2,3-c]piridin-4-il1-1-piperidin-1-il-metanona Se suspendió 1-[7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-piperidin-1 -il-metanona (60 mg) en acetato de etilo caliente (10 ml) y se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). La mezcla se evaporó y se secó a 40°C al vacío para producir el compuesto del título (56 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,41 (2H, s a), 1 ,61 (4H, s a), 2,15 (3H, s), 3,26 (2H,s a), 3,67 (2H, s a), 7,36 (1 H, d), 7,40 (1 H, s), 7,52 (2H, m), 7,73 (2H, d), 11 ,1 (1 H, s), 12,68 (1 H, s). LC/MS [MH+] 369 coherente con la fórmula molecular C20H2?35CIN4O EJEMPLO 26 Sal hidrocloruro de 1-|7-(3-fluoro-fenilamino)-3-metil-1H-pirrolor2,3- clpiridin-4-ill-1 -piperidin-1 -il-metanona Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(d) a partir de éster terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-4-(1-piperidin-1-il-metanoil)-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxílico (90 mg) y usando 3-fluoroanilina (46 µl) en lugar de 3-bromoanilina y calentando durante 15 en lugar de 30 minutos. Se aisló por MDAP en lugar de por trituración con éter dietílico y después se disolvió en éter dietílico (10 ml) y se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). La mezcla se evaporó y se secó a 40°C al vacío para producir el compuesto del título (17 mg). RMN (d6-DMSO) d 1,39 (2H, s a), 1 ,60 (4H, s a), 2,14 (3H, s), 3,24 (2H,s a), 3,66 (2H, d a), 6,95 (1 H, s), 7,41 (2H, m), 7,50 (1 H, s), 7,55 (1 H, s), 7,82 (1 H, s a), 10,0 (1 H, s a), 11 ,85 (1 H, s a). LC/MS [MH+] 353 coherente con la fórmula molecular C20H2?FN4O EJEMPLO 27A Y 27B 1 -r7-(3-Metoxi-fenilamino)-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-clpiridin-4-¡p-1 -piperidin- 1 -il-metanona y su sal hidrocloruro a) Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(d) a partir de éster terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-4-(1-piperidin-1-il-metanoil)-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxílico (90 mg) y usando 3-metoxianilina (54 µl) en lugar de 3-bromoanilina y calentando durante 15 en lugar de 30 minutos. Se aisló por MDAP en lugar de por trituración con éter dietílico para dar 1-[7-(3-metoxi-fenilamino)-3-metil-1 -/-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1 -piperidin- 1 -il-metanona (65 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,37 (2H, s a), 1 ,60 (4H, s a), 2,12 (3H, s), 3,23 (2H,s a), 3,61 (2H, d a), 3,76 (3H, s), 6,52 (1 H, dd), 7,20 (1 H, t), 7,36 (2H, d), 7,55 (1 H, s), 7,62 (1 H, t), 8,72 (1 H, s), 11 ,1 (1 H, s). LC/MS [MH+] 365 coherente con la fórmula molecular C21H24N4O2 b) sal hidrocloruro de 1-f7-(3-metoxi-fenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c1piridin-4-il]-1-piperidin-1 -il-metanona Se suspendió 1-[7-(3-metoxi-fenilamino)-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-piperidin-1 -il-metanona (50 mg) en acetato de etilo caliente (10 ml) y se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). La mezcla se evaporó y se secó a 40°C al vacío para producir el compuesto del título (47 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,39 (2H, s a), 1 ,61 (4H, s a), 2,15 (3H, s), 3,26 (2H,s a), 3,66 (2H, s a), 3,76 (3H, s), 6,87 (1 H, d), 7,12 (1 H, d), 7,22 (1 H, s), 7,35 (1 H, s), 7,39 (1 H,t), 7,69 (1 H, s), 10,75 (1 H, s), 12,50 (1 H, s). LC/MS [MH+] 365 coherente con la fórmula molecular C2?H24N O2 EJEMPLO 28 Sal hidrocloruro de 1-r7-(3-ciano-fenilamino)-3-metil-1H-pirrolor2.3- clpiridin-4-ill-1 -piperidin-1 -il-metanona Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(d) a partir de éster terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-4-(1-piperidin-1-il-metanoil)-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxílico (90 mg) y usando 3-cianoanilina (56 mg) en lugar de 3-bromoanilina y calentamiento durante 15 en lugar de 30 minutos. Se aisló por MDAP en lugar de por trituración con éter dietílico y después se suspendió en acetato de etilo (10 ml) y se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). La mezcla se evaporó y se secó a 40°C al vacío para producir el compuesto del título (25 mg).

RMN (d6-DMSO) d 1 ,39 (2H, s a), 1 ,60 (4H, s a), 2,15 (3H, s), 3,24 (2H,s a), 3,66 (2H, d a), 7,53-7,62 (4H, m), 7,91 (1H, d), 8,33 (1H, s), 10,0 (1 H, s a), 11 ,90 (1 H, s a). LC/MS [MH+] 359 coherente con la fórmula molecular C2?H21N5O EJEMPLO 29A Y 29B 1-r7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1H-pirrolof2,3-c 1piridin-4-in-1-(1,1-dioxo- 1/ 6-tiomorfolin-4-il)-metanona y su sal hidrocloruro i) ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1/-/-pirrolo[2,3- dpiridina-4-carboxílico Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-pirrolo[2,3-c]piridina-1 ,4-dicarboxílico (200 mg) y 3-cloroanilina (0,68 ml) en 1 ,4-dioxano (3 ml) se calentó a 110°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se basificó con NaOH 1 M, la capa acuosa se extrajo y se acidificó a pH 1 usando HCl 1 M para producir un precipitado. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con agua hasta que fue neutro. El sólido después se secó por succión y se secó adicionalmente sobre hidróxido sódico a 50°C al vacío para producir el compuesto del título (197 mg). RMN (d6-DMSO) d 2,38 (3H, s), 7,02 (1 H, d), 7,37 (1 H, t), 7,43 (1 H, s), 7,44 (1 H, d), 8,19 (1 H, s), 8,32 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 11 ,30 (1 H, s a), 12,33 (1 H, s a). LC/MS [MH+] 302 coherente con la fórmula molecular C?5H1235CIN3O2. (a) 1-[7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c ]piridin-4-¡n-1-(U-dioxo-l^-tiomorfolin^-iD-metanona A una solución de ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico (150 mg) en dimetilformamida (4 ml) se le añadieron 4-etilmorfolina (253 µl), hidrocloruro de tiomorfolina 1 ,1 -dióxido (90, mg), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (105 mg) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (115 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La dimetilformamida se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (40 ml) y se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico al 5% (25 ml) y agua (25 ml). La capa orgánica se secó (MgSO ) y se evaporó para dar un aceite naranja. El residuo se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco que se retiró por filtración, se secó por succión y después se secó adicionalmente a 40°C al vacío para producir el compuesto del título (75 mg).

RMN (d6-DMSO) d 2,11 (3H, s), 2,49-2,57 (8H, m), 6,94 (1 H, d), 7,31 (1H, t), 7,38 (1H, s), 7,73 (1H, d), 7,82 (1H, s), 8,32 (1H, s), 9,45 (1 H, s), 11 ,65 (1 H, s a). LC/MS [MH+] 419 coherente con la fórmula molecular C?9H1935CIN4O3S. b) sal hidrocloruro de 1-[7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 /-/-pirrolo[2,3-c1piridin-4-il1-1-(1 ,1-dioxo-1/6-tiomorfolin-4-il)-metanona Se disolvió una muestra de la base libre (70 mg) en acetato de etilo caliente (10 ml) y se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). El precipitado sólido resultante después se filtró en un sinterizador, se secó por succión y después se secó adicionalmente a 40°C al vacío para producir el compuesto del título (52 mg). RMN (MeOD) d 2,24 (3H, s), 2,97-3,93 (8H, m), 7,42-7,71 (6H, m). LC/MS [MH+] 419 coherente con la fórmula molecular C19H1935CIN4O3S.

EJEMPLO 30A Y 30B Ciclobutilmetil-amida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 Y- pirrolof2,3-c lpiridina-4-carboxilico y su sal hidrocloruro a) Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 29 (a) a partir del compuesto del Ejemplo 29(i) usando hidrocloruro de ciclobutilmetilamina (63,8 mg) en lugar de hidrocloruro de tiomorfolina 1 ,1-dióxido, para producir ciclobutilmetil-amida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c ]piridina-4-carboxílico (69 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,73-1 ,84 (4H, m), 1 ,99-2,03 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,50-2,55 (1 H, m), 3,29 (2H, t), 6,95 (1 H, d), 7,31 (1 H, t), 7,34 (1 H, s), 7,70 (1 H, d), 7,82 (1 H, s), 7,85 (1H, t), 8,26 (1 H, s), 9,33 (1 H, s a), 11 ,51 (1 H, s a). LC/MS [MH+] 369 coherente con la fórmula molecular C20H2135CIN4O. b) Sal hidrocloruro de ciclobutilmetil-amida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 -/-pirrolof2,3-c ]piridina-4-carboxilico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 29(b). RMN (d6-DMSO) d 1 ,72-3,54 (12H, m), 7,29-8,51 (9H, m). LC/MS [MH+] 369 coherente con la fórmula molecular C20H2?35CIN4O.

EJEMPLO 31 A Y 31 B Ciclobutilamida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c Tpiridina-4-carboxílico y su sal hidrocloruro a) Se preparo ae una torma similar a la aei ejemplo 29(a) a partir del compuesto del Ejemplo 29(i), usando ciclobutilamina (37,3 mg) en lugar de hidrocloruro de tiomorfolina 1 ,1 -dióxido y el producto bruto se purificó usando una columna ultrarrápida Biotage 25 M con amoniaco al 2% en metanol: diclorometano como eluyente, antes de, por ejemplo, la trituración, para producir ciclobutilamida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1/-/-pirrolo[2,3-c ]piridina-4-carboxílico (36 mg).

RMN (d6-DMSO) d 1 ,66-1 ,67 (2H, m), 2,01-2,07 (2H, m), 2,21-2,24 (5H, m), 4,42 (1H, m), 6,96 (1 H, d), 7,32 (1 H, t), 7,37 (1H, s), 7,55 (1 H, d), 7,83 (1 H, s), 8,24 (1 H, s), 8,48 (1 H, d), 8,98 (1 H, s), 11 ,11 (1 H, s). LC/MS [MH+] 355 coherente con la fórmula molecular C?9H1935CIN4O. b) Sal hidrocloruro de ciclobutilamida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1/-/-pirrolo[2,3-c 1piridina-4-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 29(b). RMN (d6-DMSO) d 1 ,68-2,22 (9H, m), 4,42 (1 H, m), 7,47-7,72 (7H, m), 8,79 (1 H, s), 12,40 (1 H, s a). LC/MS [MH+] 355 coherente con la fórmula molecular C19H1935CIN4O.

EJEMPLO 32A Y 32B (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1H- pirrolof2,3-c lpiridina-4-carboxílico y su sal hidrocloruro a) Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 29(a) usando 4-fluoroanilina (58,3 mg) en lugar de hidrocloruro de tiomorfolina 1 ,1-dióxido, para producir el compuesto del título (32 mg).

RMN (MeOH) d 2,31 (3H, s), 7,01 (1 H, d), 7,13 (2H, t), 7,28 (2H, t), 7,49 (1 H, d), 7,70-7,72 (2H, m), 7,94 (1 H, s), 8,02 (1 H, s). LC/MS [MH+] 395 coherente con la fórmula molecular C2?H1635CIFN4O. b) Sal hidrocloruro de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 /- -pirrolo[2,3-c ]piridina-4-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 29(b). RMN (MeOH) d 2,34 (3H, s), 7,11-7,73 (10H, m). LC/MS [MH+] 395 coherente con la fórmula molecular C2?H1635CIFN4O.

EJEMPLO 33 Sal hidrocloruro de isobutil-metil-amida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)- 3-metil-1 H-pirrolor2,3-c ]piridina-4-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1 Método 2(f) a partir del compuesto del Ejemplo 2(e) usando N-metilisobutilamina (45,7 mg) en lugar de morfolina, para producir el compuesto del título (16 mg). RMN (d6-DMSO) d 0,71-3,62 (15H, m), 7,29-7,83 (6H, m), 10,72 (1 H, s a), 12,28 (1 H, s a).

LC/MS [MH+] 371 coherente con la fórmula molecular C2oH23 3J5OrCIN4O EJEMPLO 34 Sal hidrocloruro de 1-azepan-1-il-1-r7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-H- pirrolof2,3-c1piridin-4-in-metanona Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1 Método 2(f) usando homopiperidina (52 mg) en lugar de morfolina con la excepción de que el tiempo de reacción se extendió durante 24 h. Se añadieron 52 mg extra de homopiperidina después de las 16 h iniciales de agitación y la mezcla se calentó a 110°C para producir el compuesto del título (18 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,52-3,61 (15H, m), 7,33-7,73 (6H, m), 11 ,28 (1 H, s a), 12,78 (1 H, s a). LC/MS [MH+] 383 coherente con la fórmula molecular C2?H2335CIN4O.

EJEMPLO 35 Sal hidrocloruro de metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido 7-(3- bromo-fenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c1piridina-4-carboxílico (a) Dimetil-etil éster del ácido 7-cloro-3-metil-4-fmetil-(tetrahidro-piran-4-¡lmetil)-carbamoil1-pirrolof2,3-c1piridina-1 -carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 11 (b) usando hidrocloruro de metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amina (280 mg) en lugar de morfolina para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (540 mg). LC/MS [MH+] 422 coherente con la fórmula molecular C21H2835CIN3O4 (b) Sal hidrocloruro de metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido 7-(3-bromo-fenilamino)-3-met¡l-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(d) a partir de dimetilétil éster del ácido 7-cloro-3-metil-4-[metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)- carbamoil]-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxílico (120 mg) y 3-bromoanalina. Se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en lugar de trituración con éter dietilico. La formación de la sal se realizó como en el Ejemplo 4 (d) para producir el compuesto del título (66 mg). RMN (d6-DMSO) d 0,94 (1H, m), 1 ,30 (1H, m), 1 ,42 (1 H, s a), 1 ,62 (1 H, d), 1 ,85-2,04 (1 H,m), 2,11 (3H, d), 2,87-3,04 (3H, d), 3,20 (2H, t), 3,34 (2H, t), 3,73-3,90 (2H, m), 7,38-7,57 (4H, m), 7,74-7,85 (2H, d), 11 ,15 (1 H, s a), 12,65 (1 H, s a). LC/MS [MH+] 459 coherente con la fórmula molecular C22H2581BrN4O2 EJEMPLO 36 Sal hidrocloruro de metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido 7-(3- cloro-fenilamino)-3-met¡l-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(d) a partir de dimetil-etil éster del ácido 7-cloro-3-metil-4-[metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-carbamoil]-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico (120 mg) y 3-cloroanilina en lugar de 3-bromoanilina. Se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en lugar de trituración con éter dietílico. La formación de la sal se realizó como en el Ejemplo 4 (d) para producir el compuesto del título (70 mg). RMN (d6-DMSO) d 0,92 (1 H, m), 1 ,33 (1 H, m), 1 ,42 (1 H, s a), 1 ,62 (1 H, d), 1 ,85-2,04 (1H,m), 2,11 (3H, d), 2,87-3,04 (3H, d), 3,20 (2H, t), 3,34 (2H, t), 3,73-3,90 (2H, m), 7,28 (1 H, s a), 7,42-7,56 (3H, m), 7,67-7,83 (2H, d), 10,80 (1 H, s a), 12,40 (1 H, s a). LC/MS [MH+] 413 coherente con la fórmula molecular C22H2535CIN4?2 EJEMPLO 37A) Y 37B) (2-Metoxi-etil)-metil-amida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1H- pirrolof2,3-c lpiridina-4-carboxílico y su sal hidrocloruro a) Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 29(a) usando (2-metoxi-etil)-metil-amina (45,7 mg) en lugar de hidrocloruro de tiomorfolina 1 , 1 -dióxido, para producir (2-metoxi-etil)-metil-amida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico (36 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,99-4,11 (13H, m), 6,97 (1H, d), 7,32 (1 H, t), 7,38 (1 H, s), 7,60 (1H, d), 7,62 (1 H, s), 8,19 (1 H, d), 8,97 (1 H, s), 11 ,12 (1 H, s a).

LC/MS [MH+] 373 coherente con la fórmula molecular b) sal hidrocloruro de (2-metoxi-etil)-metil-amida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1/-/-pirrolo[2,3-c 1piridina-4-carboxilicoSe preparó de una forma similar a la del Ejemplo 29(b). RMN (MeOH) d 1 ,90-4,60 (13H, m), 7,13-8,10 (6H, m). LC/MS [MH+] 373 coherente con la fórmula molecular C?9H2135CIN4O2.

EJEMPLO 38 1-Azetidin-1-il-1-í7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 H -pirrolo[2,3- clpiridin-4- ¡n-metanona Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 29(a) usando azetidina (29,9 mg) en lugar de hidrocloruro de tiomorfolina 1 ,1 -dióxido con la excepción de que el tiempo de reacción se extendió por 24 h. Se añadieron 52 mg extra de azetidina después de las 16 h iniciales de agitación y la mezcla se calentó a 110°C para producir el compuesto del título (20 mg).

RMN (d6-DMSO) d 1 ,38 (3H, s), 1 ,40-1 ,50 (2H, m), 3,16 (2H, t), 3,32 (2H, t), 6,05 (1 H, d), 6,35 (2H, t), 6,56, (1 H, d), 6,85, (1 H, s), 7,03 (1H, d). LC/MS [MH+] 341 coherente con la fórmula molecular C18H1735CIN4O.

EJEMPLO 39A Y 39B 4-Fluoro-benilamida del ácido 7-(3-cloro-fen¡lamino)-3-metil-1H- pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico y su sal hidrocloruro a) Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 29(a) usando 4-fluoro-benzilamina (65,6 mg) en lugar de hidrocloruro de tiomorfolina 1 ,1-dióxido, para producir 4-fluoro-benilamida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c ]piridina-4-carboxílico (74 mg). RMN (d6-DMSO) d 2,17 (3H, s), 4,47 (2H, d), 6,96 (1 H, d), 7,15-7,32 (6H, m), 7,81 (1 H, d), 7,92 (1 H, s), 8,36 (1 H, s), 8,83 (1 H, t), 9,67 (1 H, s), 11 ,88 (1 H, s). LC/MS [MH+] 409 coherente con la fórmula molecular C22H1835CIFN4O b) sal hidrocloruro de 4-fluoro-benilamida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 /-/-pirrolo[2,3-c lpiridina-4-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 29(b). RMN (MeOH) d 2,23 (3H, s), 4,57 (2H, s), 7,06-7,69 (10H, m). LC/MS [MH+] 409 coherente con la fórmula molecular C22H1835CIFN4O EJEMPLO 40A Y 40B (2,2-Dimetil-propil)-amida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1H- pirrolor2,3-c1piridina-4-carboxílico a) Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 29(a), usando hidrocloruro de neopentilamina (45,7 mg) en lugar de hidrocloruro de tiomorfolina 1 ,1 -dióxido, para producir (2,2-dimetil-propil)-amida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 /-/-pirrolo[2,3-c ]piridina-4-carboxílico (64 mg). RMN (d6-DMSO) d 0,94 (9H, s), 2,21 (3H, s), 3,11 (2H, d), 6,93 (1 H, d), 7,29 (1 H, t), 7,34, 1 H, s), 7,69 (1 H, d), 7,88 (1 H, s), 8,22 (1 H, t), 8,33 (1 H, s), 9,34 (1 H, s), 11 ,51 (1 H, s). LC/MS [MH+] 371 coherente con la fórmula molecular C20H2335CIN4O. b) Sal hidrocloruro de (2,2-dimetil-propiQ-amida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1/- -pirrolof2,3-c ]piridina-4-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 29(b). RMN (MeOH) d 1 ,009 (9H, s), 2,32 (3H, s), 3,25 (2H, d), 7,39-7,71 (6H, m), 8,63, (1 H, t). LC/MS [MH+] 371 coherente con la fórmula molecular C20H2335CIN4O.

EJEMPLO 41 Terc-butilamida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3- c]piridina-4-carboxílico (a) éster terc-butílico del ácido 4-terc-butilcarbamoil-7-cloro-3-metil-pirrolo[2,3- c ]piridina-1 -carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 11 (b) usando t-butilamina (203 µl) en lugar de morfolina. Se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice cargando con diclorometano y eluyendo con acetato de etilo al 10%/hexano y después con acetato de etilo al 20% / hexano para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (203 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,39 (9H, s), 1 ,60 (9H, s), 2,20 (3H, s), 7,81 (1 H, d), 8,08 (1 H, s), 8,28 (1 H, s). LC/MS [MH+] 366 coherente con la fórmula molecular C18H2435CIN3O3 (b) Terc-butilamida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1/-/-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxilico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(d) a partir de éster terc-butílico del ácido 4-rerc-butilcarbamoil-7-cloro-3-metil-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxílico (68 mg) y usando 3-cloroanilina (39 µl) en lugar de 3-bromoanilina. Se aisló por MDAP en lugar de por trituración con éter dietílico para dar el compuesto del título (34 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,39 (9H, s), 2,23 (3H, s), 6,95 (1 H, dd), 7,32 (2H, m), 7,57 (1 H, d), 7,78 (2H, d), 8,25 (1 H, s), 8,98 (1 H, s), 11 ,05 (1 H, s). LC/MS [MH+] 357 coherente con la fórmula molecular C19H2?35CIN4O EJEMPLO 42 Terc-butilamida del ácido 7-(2,4-difluoro-fenilamino)-3-metil-1fí- pirrolof2,3-c1piridina-4-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(d) a partir de éster terc-butilico del ácido 4-terc-butilcarbamoil-7-cloro-3-metil-p¡rrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxilico (68 mg) y usando 2,4-difluoroanilina (38 µl) en lugar de 3-bromoanilina. Se aisló por trituración con metanol en lugar de por trituración con éter dietílico para dar el compuesto del título (28 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,38 (9H, s), 2,23 (3H, s), 7,05 (1 H, t), 7,32 (2H, m), 7,65 (1 H, s), 7,76 (1 H, s), 8,25 (1 H, m), 8,35 (1 H, s), 11 ,30 (1 H, s). LC/MS [MH+] 359 coherente con la fórmula molecular C19H20F2N4O EJEMPLO 43 Terc-butilamida del ácido 7-(3,5-Difluoro-fenilamino)-3-metil-1H- pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxilico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(d) a partir de éster íerc-butílico del ácido 4-te?C-butilcarbamoil-7-cloro-3-metil-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxílico (68 mg) y usando 3,5-difluoroanilina (38 µl) en lugar de 3-bromoanilina. Se aisló por MDAP en lugar de por trituración con éter dietílico para dar el compuesto del título (28 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,39 (9H, s), 2,23 (3H, s), 6,70 (1 H, t), 7,37 (1 H, s), 7,59 (2H, d), 7,78 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 9,25 (1 H, s), 11 ,10 (1 H, s). LC/MS [MH+] 359 coherente con la fórmula molecular C19H20F2N4O EJEMPLO 44D Y 44E 1 -[7-(3-cloro-fenilamino)-1 ,3-dimetiM H-pirrolof2,3-c1piridin-4-il1-1 • morfolin-4-il-metanona y su sal hidrocloruro (a) 7-cloro-4-yodo-1 ,3-dimetil-1 /-/-pirrolof2,3-c]piridina A una solución de 7-cloro-4-yodo-3-metil-1/- -pirrolo[2,3-c]piridina (2 g) en tetrahidrofurano seco (100 ml) a 0°C en una atmósfera de argón se le añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral 603 mg). Después de la adición, el baño de hielo se retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se enfrió de nuevo a 0°C y se añadió gota a gota una solución de yoduro de metilo (3,41 ml) en tetrahidrofurano seco (40 ml). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La solución se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). Se lavó con agua (2 x 100 ml, pH 7), después se secó (MgSO ), se filtró y se evaporó para dar un sólido de color naranja/amarillo. El sólido se agitó en hexano durante 2 h, después se retiró por filtración y se secó para dar el compuesto del titulo (1 , 19 g)- RMN (d6-DMSO) d 2,43 (3H, s), 4,05 (3H, s), 7,54 (1 H, d), 8,11 (1 H, s). LC/MS [MH+] 307 coherente con la fórmula molecular C9H8 CIIN (b) Ácido 7-cloro-1 ,3-dimetil-1/-/- pirrolof2.3-c1piridina-4-carboxilico A una solución de 7-cloro-4-yodo-1 ,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (1 ,19 g) en tetrahidrofurano seco (30 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón, se le añadieron tamices moleculares de 4A. Se agitó durante 15 minutos y después se enfrió a -40°C (temperatura interna). Después se añadió gota a gota una solución de cloruro de isopropilmagnesio (2 M en tetrahidrofurano, 4,1 ml) y la solución se agitó a -40°C durante 5 minutos. La solución se saturó con una corriente de gas dióxido de carbono (pasada a través de Drierite) y después se diluyó con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se extrajo con una solución de hidróxido sódico 1 N (2 x 100 ml). Los extractos acuosos combinados después se acidificaron a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajeron con acetato de etilo (2 x 100 ml).

Los extractos combinados se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), después se secaron (MgSO ), se filtraron y se evaporaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (738 mg). RMN (d6-DMSO) d 2,30 (3H, s), 4,09 (3H, s), 7,57 (1 H, d), 8,23 (1 H, s), 13,2 (1H, s a). LC/MS [MH+] 225 coherente con la fórmula molecular C10H935CIN2O2 (c) 1-(7-cloro-1 ,3-dimetil-1H- pirrolof2,3-c]piridina-4-il) -1-morfolin-4-il-metanona Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 11 (b) usando ácido 7-cloro-1 ,3-dimetil-1/-/- pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico (730 mg), con la excepción de que el compuesto se purificó por trituración con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (463 mg). RMN (d6-DMSO) d 2,12 (3H, s), 3,10 (2H, d a), 3,45 (2H, d a), 3,67 (3H, s a), 3,75 (1 H, db), 4,08 (3H, s), 7,50 (1 H, d), 7,78 (1 H, s). LC/MS [MH+] 294 coherente con la fórmula molecular C14H1635CIN3O2 (d) 1-[7-(3-cloro-fenilamino)-1 ,3-dimetil-1H-pirrolof2,3-c]piridin-4-ill-1 -morfolin-4-il-metanona Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(d) a partir de 1-(7-cloro-1 ,3-dimetil-1/-/- pirrolo[2,3-c]piridina-4-il) -1-morfolin-4-il-metanona (100 mg) y usando 3-cloroanilina (72 µl) en lugar de 3-bromoanilina. Se aisló por MDAP en lugar de por trituración con éter dietílico para dar 1-[7-(3-cloro-fenilamino)-1 ,3-dimetil-1 -/-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-morfolin-4-il-metanona (69 mg). RMN (d6-DMSO) d 2,15 (3H, s), 3,16-3,67 (8H, c a), 4,02 (3H, s), 6,88 (1 H, dd), 7,26 (3H, m), 7,47 (1 H, s), 7,62 (1 H, s), 8,49 (1 H, s). LC/MS [MH+] 385 coherente con la fórmula molecular C20H2135CIN4O2 e) sal hidrocloruro de 1-f7-(3-cloro-fenilamino)-1 ,3-dimetil-1H-pirroloí213-c1piridin-4-ill-1-morfolin-4-il-metanona Se disolvió 1-[7-(3-cloro-fenilamino)-1 ,3-dimetil-1 -/-pirrolo[2,3-c]p¡ridin-4-il]-1-morfolin-4-il-metanona (55 mg) en etanol caliente (10 ml) y se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). La mezcla se evaporó, se trituró con éter dietílico y se retiró por filtración y después se secó a 40°C al vacío para producir el compuesto del título (54 mg). RMN (d6-DMSO) d 2,15 (3H, s), 3,25-3,67 (8H, c a), 4,14 (3H, s), 7, 19 (1 H, dd), 7,34 (1H,dd), 7,42 (1H, t), 7,50 (1H, t), 7,61 (1H, s), 7,72 (1H, s), 9,80 (1 H, s a).

LC/MS [MH+] 385 coherente con la fórmula molecular EJEMPLO 45A Y 45B 1 -f7-(3-Fluoro-fenilamino)-1 ,3-dimetil-1 H-pirrolor2.3-clpiridin-4-ill-1 • morfolin-4-il-metanona y su sal hidrocloruro a) Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(d) a partir de 1-(7-cloro-1 ,3-dimetil-1/-/- pirrolo[2,3-c]piridina-4-il) -1-morfolin-4-il-metanona (100 mg) y usando 3-fluoroanilina (130 µl) en lugar de 3-bromoanilina y calentando durante 15 en lugar de 30 minutos para dar 1-[7-(3-fluoro-fenilamino)-1 ,3-dimetil-1/-/-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-morfolin-4-il-metanona (89 mg). RMN (d6-DMSO) d 2,10 (3H, s), 3,22 (2H, s a), 3,50 (2H,s a), 3,67 (4H, s a), 4,02 (3H, s), 6,65 (1H, dt), 7,13 (1H, dd), 7,24 (3H, m), 7,62 (1 H, s), 8,52 (1 H, s). LC/MS [MH+] 369 coherente con la fórmula molecular C20H21FN4O2 b) Sal hidrocloruro de 1-[7-(3-fluoro-fenilamino)-1 ,3-dimetil-1H-pirrolof2,3-c1p¡ridin-4-¡l1-1-morfolin-4-il-metanona Se disolvió 1-[7-(3-fluoro-fenilamino)-1 ,3-dimetil-1/-/-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-morfolin-4-il-metanona (73 mg) en etanol caliente (12 ml) y se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). La mezcla se evaporó, se trituró con éter dietílico y se retiró por filtración y después se secó al vacío a 40°C para producir el compuesto del título (65 mg). RMN (d6-DMSO) d 2,15 (3H, s), 3,25-3,70 (8H, t a), 4,14 (3H, s), 6,96 (1 H, t), 7,24 (1 H,dd), 7,29 (1 H, dt), 7,45 (1 H, q), 7,62 (1 H, s), 7,75 (1 H, s), 9,90 (1 H, s a). LC/MS [MH+] 369 coherente con la fórmula molecular C20H2?FN4O2 EJEMPLO 46A Y 46B 1 -f7-(3-bromo-fenilamino)-1.3-dimetil-1 H-pirrolof2,3-clpiridin-4-in-1 - morfolin-4-il-metanona y su sal hidrocloruro a) Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(d) a partir de 1-(7-cloro-1 ,3-dimetil-1 /-/- pirrolo[2,3-c]piridina-4-il) -1-morfolin-4-il-metanona (100 mg) y 3-bromoanilina (74 µl) para dar 1-[7-(3-bromo-fenilamino)-1 ,3-dimetil-1/-y-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-morfolin-4-il-metanona (93 mg). RMN (d6-DMSO) d 2,10 (3H, s), 3,25 (2H, s a), 3,50 (2H,s a), 3,67 (4H, s a), 4,02 (3H, s), 7,03 (1 H, d), 7,18 (1 H, t), 7,27 (1 H, t), 7,33 (1 H, d), 7,61 (2H, t), 8,47 (1 H, s). LC/MS [MH+] 429 coherente con la fórmula molecular b) Sal hidrocloruro de 1-[7-(3-bromo-fenilamino)-1 ,3-dimetil-1/- -pirrolo^.S-cjpiridin^-ill-l-morfolin^-il-metanona Se disolvió 1-[7-(3-bromo-fenilamino)-1 ,3-dimetil-1 /-/-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-morfolin-4-il-metanona (78 mg) en etanol caliente (12 ml) y se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). La mezcla se evaporó, se trituró con éter dietílico y se retiró por filtración y después se secó a 40°C al vacío para producir el compuesto del título (65 mg). RMN (d6-DMSO) d 2,15 (3H, s), 3,25-3,70 (8H, t a), 4,15 (3H, s), 7,40 (3H, m), 7,61 (1 H, s), 7,65 (1 H, s), 7,74 (1 H, s), 9,90 (1 H, s a). LC/MS [MH+] 369 coherente con la fórmula molecular C20H2?79BrN4O2 EJEMPLO 47A Y 47B 1-r7-(3.5-Difluoro-fenilamino)-1,3-dimetil-1ry-pirrolor2,3-clpiridin-4-il1-1- morfolin-4-il-metanona y su sal hidrocloruro a) Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(d) a partir de 1-(7-cloro-1 ,3-dimetil-1/-/- pirrolo[2,3-c]piridina-4-il) -1-morfolin-4-il-metanona (100 mg) y usando 3,5-difluoroanilina (88 mg) en lugar de 3-bromoanilina y calentando durante 15 en lugar de durante 30 minutos para dar 1-[7-(3,5-difluoro-fenilamino)-1 ,3-dimetil-1/-/-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-morfolin-4-il-metanona (33 mg). RMN (d6-DMSO) d 2,10 (3H, s), 3,25 (2H, s a), 3,50 (2H,s a), 3,67 (4H, s a), 4,01 (3H, s), 6,62 (1 H, m), 7,05 (2H, dd), 7,30 (1 H, d), 7,67 (1 H, s), 8,76 (1 H, s). LC/MS [MH+] 387 coherente con la fórmula molecular b) Sal hidrocloruro de 1-f7-(3,5-difluoro-fenilamino)-1 ,3-dimetil- 1H-pirrolo[2,3-c1piridin-4-ill-1-morfolin-4-il-metanona Se disolvió 1-[7-(3,5-difluoro-fenilamino)-1 ,3-dimetil-1/-/-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-morfolin-4-il-metanona (24 mg) en etanol caliente (5 ml) y se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). La mezcla se evaporó, se trituró con éter dietílico y se retiró por filtración y después se secó a 40°C al vacío para producir el compuesto del título (20 mg). RMN (d6-DMSO) d 2,15 (3H, s), 3,25-3,70 (8H, t a), 4,11 (3H, s), 6,87 (1 H, t), 7,10 (2H, t), 7,75 (2H, d), 10,00 (1 H, s a). LC/MS [MH+] 387 coherente con la fórmula molecular C2oH2oF2N O2 EJEMPLO 48 r4,4.4-Trifluoro-2-(2.2,2-trifluoro-etil)-but¡n-amida del ácido 7-(3-cloro- fenilamino)-3-metil-1 H-pirrolor2,3-c lpiridina-4-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 29(a) usando bis (2,2,2-trifluoroetil)amina (110 mg) en lugar de hidrocloruro de tiomorfolina 1 , 1 -dióxido, para producir el compuesto del titulo (5 mg). RMN (d6-DMSO) d 2,38 (3H, s), 3,32 (7H, s), 7,10 (1 H, d), 7,40 (1 H, t), 7,53 (1 H, d), 7,58 (1 H, s), 7,68 (1 H,t), 7,93 (1 H, d), 8,19 (1 H, d), 8,38 (1 H, s), 8,91 (1 H, s).

EJEMPLO 49 Sal hidrocloruro de r(R)-1-(tetrahidro-furan-2- ¡Dmetill-amida del ácido 7- (3-cloro-fenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c lpiridina-4-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1 Método 2(f) usando (R)-1-(tetrahidro-furan-2- il)metilamina (53,0 mg) en lugar de morfolina, para producir el compuesto del título (18 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,62-1 ,93 (4H, m), 2,23 (3H, s), 3,32-4,01 (5H, m), 7,00-8,54 (9H, m). LC/MS [MH+] 385 coherente con la fórmula molecular C20H2135CIN4O2 EJEMPLO 50 Sal hidrocloruro de metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido 7-(3- cloro-fenilamino)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-c1piridina-4-carboxílico Se calentó una solución de éster terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-4-[(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-carbamoil)]-pirrolo[2,3-c]piridina-1- carboxílico (100 mg) en NMP (1 ml) y 3-cloro-N-metil anilina (0,5 ml) en condiciones de microondas a 180°C durante 10 h. Se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice cargando la mezcla de reacción directamente en la columna y eluyendo con hexano y después con metanol al 2-5%/diclorometano. Se purificó adicionalmente por cromatografía Biotage sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 3%/diclorometano. La sal hidrocloruro se formó disolviendo en diclorometano seguido por tratamiento con una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). Se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (31 mg). RMN (d6-DMSO) d 1 ,25 (2H, m), 1 ,65 (2H, dd), 1 ,81 (1 H,m), 2,21 (3H, s), 3,20 (2H, t), 3,28 (2H, t), 3,61 (3H, s), 3,87 (2H, dd), 7,00 (1 H, d), 7,23 (2H, t), 7,38 (1 H, t), 7,61 (1 H, s), 7,84 (1 H, s), 8,69 (1 H, t), 11 ,35 (1 H, s). LC/MS [MH+] 413 coherente con la fórmula molecular C22H2535CIN4O2 EJEMPLO 51 H Y 511 Isobutil-amida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1-metil-H-pirrolof3,2- clpiridina-7-carboxílico y su sal hidrocloruro a) Éster metílico del ácido 2-metoxicarbonilmetil-1 -metil-1 H-pirrol-3-carboxílico Se calentaron a reflujo ácido 2-carboximetil-1 -metil-1 H-pirrol-3-carboxílico (17,67 g) preparado como se describe por Bottaccio, Giorgio; Campolmi, Stefano; Carletti, Vittorio; Marchi, Marcello. documento EP 105664, ácido para-toluenosulfónico (9,17 g) y metanol (250 ml) a reflujo en una atmósfera de argón durante 48 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se lavó con etanol para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (15,75 g) RMN (d6-DMSO) d 3,55 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,11 (2H, s), 6,37 (1 H, d), 6,77 (1 H, d). b) Éster metílico del ácido 2-(2-hidroxi-1-metox¡carbonil-vinil)-1-metil-1/-/-pirrol-3-carboxilico Se agitó éster metílico del ácido 2-metoxicarbonilmetil-1-metil-1H-pirrol-3-carboxílico (5,7 g) en tetrahidrofurano seco (100 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Se añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 7,13 g) seguido de formiato de metilo (2,5 ml) y la mezcla se dejó en agitación durante una noche. La reacción se enfrió en hielo y se inactivo por la adición de la cantidad mínima de metanol. La solución se enfrió de nuevo y se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico acuoso 5 N. La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua, la fase acuosa se separó y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas después se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se filtraron. El disolvente se evaporó para producir un aceite que consistía en dos capas. La capa superior se desechó y la capa inferior solidificó tras un periodo de reposo para dar el compuesto del titulo bruto en forma de un sólido pardo (8,62 g). LC/MS [M+Na] 262 coherente con isómeros de fórmula molecular CnH13NO5. c) Ester metílico del ácido 2-(2-amino-1-metoxicarbonil-vinil)-1-metil-1 /-/-pirrol-3-carboxilico Se calentaron a reflujo éster metílico del ácido 2-(2-hidroxi-1-metoxicarbonil-vinil)-1 -metil-1 /-/-pirrol-3-carboxílico (12,46 g), acetato amónico (20,09 g) y metanol (200 ml) en una atmósfera de argón durante 5 horas. Después de enfriar, el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, la fase acuosa se separó y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución saturada de salmuera y la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El residuo después se recogió en la cantidad mínima de acetato de etilo y se formó un precipitado que se retiró por filtración para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (3,3 g). El filtrado se evaporó para producir el compuesto del título en forma de un sólido pardo (6,36 g). Se tomaron ambos sin purificación adicional. LC/MS [M+Na] 261 coherente con isómeros de fórmula molecular CnH14N2O4. d) Éster metílico del ácido 1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1 /-/-pirrolo[3,2-c1piridina-7-carboxilico Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(2-amino-1 -metoxicarbonil-vinil)-1 -metil-1 H-pirrol-3-carboxílico (3,3 g), terc-butóxido sódico (0,267 g) y dimetilformamida (22 ml) se repartió en partes iguales entre 2 recipientes cerrados herméticamente de 20 ml y se irradió con microondas a 160°C durante 5 minutos. Las soluciones enfriadas se combinaron y se añadieron lentamente a agua enfriada con hielo y se agitaron durante 10 minutos. Se formó un precipitado que se retiró por filtración y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (1 , 12 g). El filtrado de la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con una solución saturada de salmuera. La capa orgánica seca (Na2SO ) se evaporó para producir un aceite amarillo que se trituró con alcohol isopropílico caliente para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,66 g). Peso total de producto (1 ,78 g). LC/MS [MH+] 207 coherente con la fórmula molecular C?oH?oN2O3. e) Éster metílico del ácido 4-cloro-1-metil-1/-/-pirrolo[3,2-clpiridina-7-carboxilico Se calentaron éster metílico del ácido 1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1 ,25 g) y diclorofosfato de fenilo (12 ml) a 180°C en una atmósfera de argón durante 30 minutos. La reacción se dejó enfriar, momento en el que se formó un precipitado. Éste se retiró por filtración y se lavó con éter dietílico para producir el compuesto del título en forma de un sólido gris (1 ,2 g). LC/MS [MH+] 225 coherente con la fórmula molecular C10H935CIN2O2. f) Éster metílico del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)- 1 -metil- 1 H-pirrolo[3,2-c1piridina-7-carboxílico Se irradiaron éster metílico del ácido 4-cloro- 1 -metil- 1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1 ,04 g), 3-cloroanilina (0,97 ml) y ácido metanosulfónico (0,60 ml) en 1 ,4-dioxano (10 ml) a 180°C durante 30 minutos con microondas. La masa sólida obtenida se disolvió en metanol y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua seguido de una solución saturada de salmuera, después se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó para producir un aceite pardo (1 ,6 g). El aceite pardo se purificó por cromatografía en columna sobre una columna Biotage® 40M eluyendo con acetato de etilo al 20%//so-hexano, para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,62 g). LC/MS [MH+] 316 coherente con la fórmula molecular C16H1435CIN3O2. q) Ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil- 1 -/-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico Se irradiaron éster metílico del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,6 g) e hidróxido sódico 2 N (2 ml) en metanol a 120°C durante 3 minutos con microondas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución diluida de ácido cítrico y con una solución saturada de salmuera, después se secó (MgSO ), se filtró y se evaporó para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,48 g). LC/MS [MH+] 302 coherente con la fórmula molecular C15H1235CIN3O2. h) Isobutil-amida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1-metil-/-/-pirrolof3,2-c1piridina-7-carboxilico Se agitaron ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 /-/-pirrolo[3, 2-c]piridina-7-carboxílico (100 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (127 mg), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (89 mg), /so-butilamina (67 µl) y N-etilmorfolina (85 µl) en dimetilformamida (2 ml) en una atmósfera de argón durante 72 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó tres veces con agua y una vez con una solución saturada de salmuera, después se secó (MgSO ) y se evaporó para producir un sólido pardo (140 mg). Éste se purificó sobre MDAP para producir el compuesto del titulo.en forma de un sólido blanquecino (86 mg). LC/MS [MH+] 357 coherente con la fórmula molecular C19H2135CIN4O. i) Hidrocloruro de isobutil-amida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)- 1-metil-/-/-pirrolo[3,2-c1piridina-7-carboxílico Se disolvió isobutil-amida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1-metil-H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (60 mg) en acetato de etilo y se añadieron unas pocas gotas de ácido clorhídrico 1 ,0 M en éter dietílico y el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (60 mg). 1H-RMN (MeOD) d 1 ,00 (6H, d), 1 ,92-2,00 (1 H, m), 3,23 (2H, d), 3,86 (3H, s), 6,92 (1 H, d), 7,13 (1 H, d), 7,26 (1 H, d), 7,35 (1 H, t), 7,50 (1 H, d), 7,76 (2H, d). LC/MS [MH+] 357 coherente con la fórmula molecular C19H2135CIN4O.

EJEMPLO 52A Y 52B Ciclobutilmetil-amida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H- pirrolor3,2-clpiridina-7 -carboxílico y su sal hidrocloruro a) Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51 (h), usando hidrocloruro de ciclobutilmetilamina para producir ciclobutilmetil-amida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 rV-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico en forma de un sólido blanquecino (79 mg). LC/MS [MH+] 369 coherente con la fórmula molecular C20H2?35CIN4O. b) Hidrocloruro de ciclobutilmetil-amida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolof3,2-c]piridina-7-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51 (i) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (60 mg). 1H-RMN (MeOD) 1 ,80-1 ,87 (2H, m), 1 ,90-1 ,95 (2H, m), 2,11-2,16 (2H, m), 2,63-2,67 (1 H, m), 3,43 (2H, d), 3,90 (3H, s), 7,03 (1 H, d), 7,35-7,52 (4H, m), 7,60-7,62 (2H, m). LC/MS [MH+] 369 coherente con la fórmula molecular C20H2135CIN4O.

EJEMPLO 53A Y 53B Ciclopropilmetil amida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H- pirrolor3,2-c|piridina-7 -carboxílico y su sal hidrocloruro a) Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51 (h), usando aminometilciclopropano para producir ciclopropilmetil amida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico en forma de un sólido blanquecino (70 mg). LC/MS [MH+] 355 coherente con la fórmula molecular C19H1935CIN4O. b) Hidrocloruro de ciclopropilmetil amida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolofS^-cIpiridina^-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51 (i) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (44 mg). 1H-RMN (DMSO) d 0,25-0,28 (2H, m), 0,45-0,48 (2H, m), 1 ,04-1 ,08 (1 H, m), 3,16 (2H, d), 3,84 (3H, s), 7,19-7,26 (2H, m), 7,44-7,48 (2H, m), 7,60 (1 H, t), 7,72-7,73 (1 H, m), 7,87-7,91 (1 H, m), 8,88 (1 H, s a). LC/MS [MH+] 355 coherente con la fórmula molecular C?9H1935CIN4O.

EJEMPLO 54A Y 54B tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1-metil- 1H-pirrolor3.2-c1piridina-7 -carboxílico y su sal hidrocloruro a) Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51 (h), usando hidrocloruro de 4-aminometiltetrahidropirano y se purificó por trituración con diclorometano para producir (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico en forma de un sólido blanquecino (56 mg).

LC/MS [MH"] 397 coherente con la fórmula molecular C2?H2335CIN4O2. b) Hidrocloruro de (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-p¡rrolof3,2-c1p¡ridina-7-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51 (i) con la excepción de que el disolvente usado fue metanol, para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (61 mg). 1H-RMN (MeOD) d 1 ,29-1 ,42 (2H, m), 1 ,71-1 ,74 (2H, m), 1 ,89-1 ,95 (1 H, m), 3,3-3,34 (2H, m), 3,40-3,45 (2H, t), 3,93-3,98 (5H, m), 7,09 (1 H, d), 7,40 (1 H, d), 7,47-7,49 (2H, m), 7,54-7,59 (3H, m). LC/MS [MH"] 397 coherente con la fórmula molecular C2?H2335CIN4O2.

EJEMPLO 55A Y 55B Ciclopentilamida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2- clpiridina-7 -carboxílico y su sal hidrocloruro a) Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51 (h), usando ciclopentilamina y se purificó por cromatografia en columna sobre Flashmaster II eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 20%-70%/n-hexano durante 20 minutos para producir ciclopentilamida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico en forma de un sólido naranja pálido (90 mg). LC/MS [MH+] 369 coherente con la fórmula molecular C20H2?35CIN4O. b) Hidrocloruro de ciclopentilamida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 /-/-pirrolo[3,2-c1piridina-7-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51 (i), para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (95 mg). 1H-RMN (MeOD) d 1 ,59-1 ,67 (4H, m), 1 ,69-1 ,79 (2H, m), 2,02-2,09 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,32-4,35 (1 H, m), 7,01-7,02 (1 H, d), 7,32-7,34 (1 H, m), 7,38 (1 H, d), 7,42-7,50 (2H, m), 7,60-7,62 (2H, m). LC/MS [MH+] 369 coherente con la fórmula molecular C20H2?35CIN4O.

EJEMPLO 56A Y 56B Ciclobutilamida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolor3.2- clpiridina-7-carboxílico a) Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51 (h), usando ciclobutilamina y se purificó por cromatografía en columna sobre Flashmaster II eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 20%-70%/n-hexano durante 20 minutos para producir ciclobutilamida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico en forma de un sólido blanquecino (73 mg). LC/MS [MH+] 355 coherente con la fórmula molecular C19H1935CIN4O. b) Hidrocloruro de ciclobutilamida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-clpiridina-7-carboxilico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51 (i) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (89 mg). 1H-RMN (MeOD) d 1 ,78-1 ,86 (2H, m), 2,06-2,16 (2H, m), 2,36-2,44 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,48-4,52 (1 H, m), 7,07 (1 H, d), 7,40-7,42 (1 H, m), 7,48 (2H, m), 7,49-7,59 (3H, m).

LC/MS [MH+] 355 coherente con la fórmula molecular C?9H1935CIN4O.

EJEMPLO 57A Y 57B Ciciohexilamida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolor3,2- clpiridina-7 -carboxílico y su sal hidrocloruro a) Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51 (h), usando ciciohexil amina para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (73 mg) LC/MS [MH+] 383 coherente con la fórmula molecular C2?H2335CIN4O. b) Hidrocloruro de ciclohexilamina del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-clpiridina-7-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51 (i) con la excepción de que se usó metanol para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (90 mg).

H-RMN (MeOD) d 1 ,19-1 ,45 (5H, m), 1 ,68-1 ,71 (1 H, m), 1 ,81-1 ,84 (2H, m), 2,01-2,04 (2H, m), 3,85-3,91 (1 H, m), 3,93 (3H, s), 7,07 (1 H, d), 7,40-7,42 (1 H, m), 7,47-7,57 (5H, m). LC/MS [MH"] 381 coherente con la fórmula molecular C2?H2335CIN4O.

EJEMPLO 58A Y 58B Ciclohexilmetilamina del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H- pirrolo[3,2-c1piridina-7 -carboxílico y su sal hidrocloruro Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51 (h), usando ciclohexilmetilamina y se purificó por cromatografía en columna sobre Flashmaster II eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0%-50%/n-hexano durante 20 minutos para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (84 mg) LC/MS [MH'] 395 coherente con la fórmula molecular C22H2535CIN4O. b) Hidrocloruro de ciclohexilmetilamida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c1p¡ridina-7-carboxilico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51 (i) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (93 mg). 1H-RMN (MeOD) d 1 ,02-1 ,08 (2H, m), 1 ,22-1 ,32 (3H, m), 1 ,63-1 ,85 (6H, m), 3,25 (2H, d), 3,90 (3H, s), 7,01 (1 H, d), 7,33-7,35 (1 H, m), 7,39 (1 H, d), 7,43-7,50 (2H, m), 7,63 (2H, s). LC/MS [MH+] 397 coherente con la fórmula molecular C22H2535CIN4O.

EJEMPLO 59A Y 59B 1 -r4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolor3,2-clpiridin-7-ip-1 -pirrolidin-1 - il-metanona y su sal hidrocloruro a) Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51 (h), usando pirrolidina y se purificó por cromatografia en columna sobre Flashmaster II eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 30%-80%/n-hexano durante 20 minutos para producir 1-[4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1-pirrolidin-1-il-metanona en forma de un sólido blanquecino (89 mg).

LC/MS [MH+] 355 coherente con la fórmula molecular b) Hidrocloruro de 1-f4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolo[3, 2-clpiridin-7-il1-1 -pirrolidin-1 -il-metanona Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51 i con la excepción de que el disolvente usado fue metanol para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (78 mg). 1H-RMN (400MHz, MeOD) d 1 ,96-2,06 (4H, m), 3,42 (2H, t), 3,67 (2H, t), 3,85 (3H, s), 7,08 (1 H, d), 7,42-7,44 (1 H, m), 7,48-7,50 (2H, m), 7,56-7,59 (3H, m). LC/MS [MH"] 353 coherente con la fórmula molecular C19H1935CIN4O.

EJEMPLO 60A Y 60B 1 -f4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c1piridin-7-il1-1 -piperidin-1 • il-metanona y su sal hidrocloruro a) Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51 (h) usando piperidina y se purificó por cromatografía en columna sobre Flashmaster II eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 50%-100%/n-hexano durante 20 minutos para producir 1-[4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolo[3, 2-c]piridin-7-il]-1 -piperidin-1 -il-metanona en forma de un sólido blanquecino (89 mg). LC/MS [MH+] 369 coherente con la fórmula molecular C20H2135CIN4O. b) Hidrocloruro de 1 -[4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolofS^-c1piridin-7-il]-1 -piperidin-1 -il-metanona Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51 (i) con la excepción de que el disolvente usado fue metanol para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (92 mg). 1H-RMN (MeOD) d 1 ,56-1 ,59 (2H, m), 1 ,72-1 ,78 (4H, m), 3,44-3,48 (2H, m), 3,72-3,76 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,87-3,91 (1H, m), 7,08 (1 H, d), 7,42-7,44 (1 H, m), 7,47 (1 H, s), 7,48-7,50 (2H, m), 7,55-7,59 (2H, m). LC/MS [MH"] 367 coherente con la fórmula molecular C20H2?35CIN4O.

EJEMPLO 61 A Y 61 B 1 -r4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-ip-1 -f 1.1 -dioxo- 1 tiomorfolin^-iQ-metanona a) Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51 (h) y se purificó por cromatografía en columna sobre Flashmaster II eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 30%-80%/n-hexano durante 20 minutos para producir 1-[4-(3-cloro-fenilamino)-1-metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1-(1 ,1-dioxo-l^-tiomorfolin^-ilj-metanona en forma de un sólido blanquecino (78 mg). LC/MS [MH"] 417 coherente con la fórmula molecular C19H1935CIN4O3S. b) Hidrocloruro de 1-[4-(3-cloro-fenilamino)-1-metil-1 H-pirrolo[3,2-c1piridin-7-ip-1-(1 ,1-d¡oxo-1/6-tiomorfolin-4-il)-metanona Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51(i) con la excepción de que el disolvente usado fue metanol, para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (65 mg). 1H-RMN (MeOD) d 3,05-3,08 (1 H, m), 3,30-3,32 (2H+MeOH, m), 3,41 -3,44 (1 H, m), 3,85 (3H, s), 3,90-3,95 (2H, m), 4,01-4,03 (1H, m), 4,67- 4,70 (1 H, m), 7,09 (1 H, d), 7,42-7,44 (1 H, m), 7,47-7,51 (2H, m), 7,55-7,59 (2H, m), 7,73 (1 H, s). LC/MS [MH"] 417 coherente con la fórmula molecular C?9H1935CIN4O3S.

EJEMPLO 62A Y 62B (2-metoxi-etil)-amida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H- p¡rrolor3,2-c]piridina-7-carboxílico y su sal hidrocloruro a) Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51 (h) usando 2-metoxietilamina e intentando la purificación por cromatografía en columna sobre Flashmaster II eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 30%-80%/n-hexano durante 20 minutos seguido de 80%-100% durante 5 minutos más y, sin embargo, no se consiguió purificar el compuesto. Sin embargo, la purificación sobre MDAP produjo el compuesto del titulo en forma de una goma incolora (138 mg). LC/MS [MH+] 359 coherente con la fórmula molecular C18H1935CIN4O2. b) Hidrocloruro de (2-metoxi-etil)-amida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-p¡rrolo[3,2-c1piridina-7-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51 (i) con la excepción de que el disolvente usado fue metanol, para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (66 mg). 1H-RMN (DMSO) d 3,29 (3H, s), 3,35-3,60 (4H+MeOH, m), 3,85 (3H, s), 7,27 (1 H, d, J=4Hz), 7,41-7,65 (6H, m), 8,96 (1 H, s ancho), 11 ,11 (1 H, s ancho). LC/MS [MH+] 359 coherente con la fórmula molecular C18H1935CIN4O2.

EJEMPLO 63A Y 63B Fluoro-bencilamida del ácido 4-(3-cloro-fenílamino)-1-metil-1H-pirrolof3,2- clpiridina-7-carboxílico y su sal hidrocloruro a) Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51 (h) y se purificó sobre MDAP para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (33 mg). LC/MS [MH+] 409 coherente con la fórmula molecular C22H1835CIFN4O. b) Hidrocloruro de 4-fluoro-bencilamida del ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolofS^-cIpiridina^-carboxilico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 51 (i) con la excepción de que el disolvente usado fue 1:1 de diclorometano/metanol para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (28 mg). 1H-RMN (DMSO) d 3,77 (3H, s), 4,48 (2H, d, J=6Hz), 7,17-7,21 (2H, m), 7,28 (1 H, s), 7,38-7,50 (4H, m), 7,53-7,72 (4H, m), 9,49 (1H, s ancho), 11 ,21 (1 H, s ancho). LC/MS [MH+] 409 coherente con la fórmula molecular C22H?835CIFN4O.

EJEMPLO 64 Hidrocloruro de 4- (3-cloro-fenil)-metil-amino1-1 -metil-1 H-pirrolof3,2- clpiridin-7-il}-morfolin-4-il-metanona a) Éster metílico del ácido 4-f(3-cloro-fenil)-metil-amino]-1-metil-1 H-pirrolo[3,2-c1piridina-7-carboxilico A una solución de éster metílico del ácido 4-cloro-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,5 g) en 1 ,4-dioxano (5 ml) se le añadieron 3-cloro-N-metil anilina (0,629 g) y ácido metanosulfónico (0,289 ml). La mezcla se irradió en condiciones de microondas a 180°C durante 30 minutos. Se retiró el 1 ,4-dioxano al vacío y el residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del título (350 mg). LC/MS [MH+] 330 coherente con la fórmula molecular C?7H1635CIN3O2 b) Ácido 4-[(3-cloro-fenil)-metil-amino]-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-pirrolo[3,2-c]pirid¡na-7-carbox¡lico A una solución de éster metílico del ácido 4-[(3-cloro-fenil)-metil-amino]-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (350 mg) en metanol (20 ml), se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 2 M (2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. El metanol se retiró al vacío y el residuos e recogió en agua (50 ml) y se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico. Se añadió cloruro sódico sólido para saturar la fase acuosa y la solución se extrajo con tetrahidrofurano (2x50 ml). Las capas de tetrahidrofurano se combinaron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título (332 mg) LC/MS [MH+] 316 coherente con la fórmula molecular C?6H1435CIN3O2 RMN (d6-DMSO) d 3,64 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,11 (1 H, d), 7,21 (1 H, d), 7,37-7,40 (1 H, m), 7,43-7,60 (3H, m), 8,27 (1 H, s), 13,00-13,80 (1 H, pico ancho de protón ácido) c) Hidrocloruro de 4-{f(3-cloro-fenil)-metil-amino]-1 -metil-1 -pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-morfolin-4-il-metanona A una solución de ácido 4-[(3-cloro-fenil)-metil-amino]-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (50 mg), en dimetilformamida (1 ml) se le añadieron 1 [3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (35 mg), 1-hidroxibenzotriazol (26 mg), N-etilmorfolina (250 µl), y morfolina (30 µl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La dimetilformamida se evaporó y el residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del título. Éste se trató con HCl 4 M y después se liofilizó para dar el hidrocloruro (23 mg). LC/MS [MH+] 385 coherente con la fórmula molecular C2oH2iN435CIO2 RMN (MeOD) d 3,49-3,88 (14H, m), 5,37 (1 H, d), 6,93(1 H, d), 7, 10-7,31 (3H, m), 7,34(1 H, t), 7,81 (1 H, s).

EJEMPLO 65 Hidrocloruro de 4-([(3-cloro-fenil)-metil-aminol-1 -metil-1 H -pirrolof3.2- c1piridin-7-il}-piperidin-1 -il-metanona Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 64 (c) usando ácido 4-[(3-cloro-fenil)-metil-amino]-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (50 mg) y piperidina (32 µl) para dar el compuesto del título (31 mg). LC/MS [MH+] 383 coherente con la fórmula molecular C2?H2335CIN4O RMN (MeOD) d 1 ,56-1 ,58 (2H, m), 1 ,72-1 ,78 (4H, m), 3,41-3,48 (2H, m) 3,56 ( 3H, s), 3,70 (4H, m), 3,76-3,91 (1 H, m), 5,39-5,40 (1H, d), 6,97-6,98(1 H, d), 7,13-7,23 (3H, m), 7,33-7,35 (1 H, t), 7,77(1 H, s).

EJEMPLO 66 Hidrocloruro de ciclobutilamida del ácido 4-f(3-cloro-fenil)-metil-aminol-1- metil-1 H -pirrolof3,2-c]piridina-7 -carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 64 (c) usando ácido 4-[(3-cloro-fenil)-metil-amino]-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (50 mg) y ciclobutilamina (27 µl) para dar el compuesto del título (38 mg). LC/MS [MH+] 369 coherente con la fórmula molecular C20H2?35CIN4O RMN (MeOD) d 1 ,80-1 ,83 (2H, m), 2,08-2,14 (2H, m), 2,382,41 (2H, m), 3,56(3H, s), 3,75 (3H, s), 4,50-4,54 (1 H, m) 5,41-5,42 (1H, d), 6,96-6,97 (1 H, d), 7,12-7,23 (3H, m), 7,33-7,37 (1H, t), 7,92(1 H, s).

EJEMPLO 67 Hidrocloruro de ciclobutilmetil amida del ácido 4-f(3-cloro-fenil)-metil- aminoH -metil-1 H -pirrolof3,2-clpiridina-7-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 64 (c) usando ácido 4-[(3-cloro-fenil)-metil-amino]-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico(50 mg) y ciclobutilmetil amina (27 µl) para dar el compuesto del título (38 mg). LC/MS [MH+] 383 coherente con la fórmula molecular C2?H2335CIN4O RMN (MeOD) d 1 ,81-1 ,95(4H. m), 2,11-2,15 (2H, m), 3,64-2,68 (1 H, m), 3,43-3,45(2H, d), 3,54 (3H, s), 3,76 (3H, s), 5,41-5,42 (1 H, d), 6,94-6,95 (1 H, d), 7,08-7,19 (3H, m), 7,31-7,33 (1 H, t), 7,94 (1 H, s).

EJEMPLO 68 Hidrocloruro de (tetrahidropiran-4-ilmetil)-amida del ácido 4-[(3-cloro- fenil)-metil-aminol-1 -metil-1 H -pirrolo[3,2-clpiridina-7-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 64 (c) usando ácido 4-[(3-cloro-fenil)-metil-amino]-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilico (50 mg) y tetrahidro-piran-4-il -metilamina (37 mg) para dar el compuesto del título (39 mg). LC/MS [MH+] 413 coherente con la fórmula molecular C22H2535CIN4O2 RMN (MeOD) d 1 ,33-1 ,43 (2H, m), 1 ,72-1 ,76 (2H, m), 1 ,92-1 ,94 (1 H, m), 3,29-3,33 (2H, m + MeOH), 3,40-3,46 (2H, m), 3,56 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,96-3,99 (2H, m), 5,41-5,42 (1 H, d), 6,96-6,97 (1 H, d), 7,12-7,16 (3H, m), 7,33-7,37 (1 H, m), 7,95 (1 H, s) EJEMPLO 69 Hidrocloruro de 4-[(3-cloro-fenil)-metil-amino1-1 -metil-1 H -pirrolof3,2- clpiridin-7-ilMdioxo-1 fi- tiomorfolin-4-il)-metanona Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 64 (c) usando ácido 4-[(3-cloro-fenil)-metil-amino]-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilico (50 mg) y tiomorfolina 1 ,1 -dióxido (43 mg) para dar el compuesto del título (24 mg). LC/MS [MH+] 433 coherente con la fórmula molecular C20H2135CIN4O3S RMN (d6-DMSO) d 3,65-3,67 (6H, m), 3,75-4,25 (4H, m), 3,00- 3,50 (4H, m), 5,12 (1 H, d), 7,31 (1 H, d), 7,46-7,64 (4H, m), 8,07 (1 H, s) EJEMPLO 70 Sal hidrocloruro de (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido 7-[(3-cloro- fenil)(metil)amino1-3-metil-1H-pirrolof2.3-c1piridina-4-carboxílico Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-4-[(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-carbamoil)]-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxílico (100 mg) y 3-cloro-N-metilanilina (0,5 ml) en 1 ,4-dioxano (1 ml) se calentó en condiciones de microondas a 180°C durante 10 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice (40 g), eluyendo con hexano seguido de metanol al 2%/diclorometano y seguido de metanol al 5%/diclorometano. El residuo se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice (50 g), eluyendo con metanol al 3%/diclorometano. El residuo se disolvió en diclorometano y se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter dietilico (10 gotas). La solución se evaporó para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (31 mg). LC/MS [MH+] 413 coherente con la fórmula molecular C22H2535CIN4O2 EJEMPLO 71 Sal hidrocloruro de 1-[(7-(3- cloro-fenil)(metil)amino)-3-metil-1H- pirrolo[2,3-clpiridin-4-in-1-morfolin-4-il-metanona A una solución de 3-cloro-N-metilanilina (187 mg) en 1 ,4-dioxano (1 ml) se le añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 53 mg). Cuando cesó la efervescencia, se añadió una solución de éster terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-4-(1-morfolin-4-il-metanoil)-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxílico en 1 ,4-dioxano (1 ml) y la solución se calentó en condiciones de microondas a 180°C durante 1 hora. El 1 ,4-dioxano se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (40 ml). Después, la capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico al 5% (25 ml) y agua (2 x 25 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de silice (50 g), eluyendo con hexano seguido de acetato de etilo al 50%/hexano seguido de acetato de etilo. El residuo se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). La solución se evaporó para producir el compuesto del título en forma de un sólido naranja (9 mg).

LC/MS [M-H] 383 coherente con la fórmula molecular C20H2?35CIN4O2 EJEMPLO 72 Sal hidrocloruro de 1-[7-(2-Metoxi-fenilamino)-3-metil-1 H-pirrolof2.3- c1piridin-4-il1-1-morfolin-4-il-metanona Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 7-cloro-3-metil-4-(1 -morfolin-4-il-metanoil)-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico (120 mg), o-anisidina (71 µl), y ácido metanosulfónico (41 µl) en 1 ,4-dioxano (2 ml) se calentó en condiciones de microondas a 180°C durante 30 minutos. La masa sólida obtenida se disolvió en metanol, se transfirió a un matraz de fondo redondo y se evaporó. E residuo se disolvió en diclorometano (40 ml) y se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico al 5% (2 x 10 ml) y agua (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para dar un aceite pardo (2 g). El residuo se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice (9 g), eluyendo con hexano seguido de acetato de etilo al 25%/hexano seguido de acetato de etilo al 50%/hexano. El residuo se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). El precipitado sólido resultante después se retiró por filtración, se secó por succión y después se secó adicionalmente a 40°C al vacío para producir el compuesto del título (56 mg). LC/MS [MH+] 367 coherente con la fórmula molecular C2oH22N4O3 EJEMPLO 73 Sal hidrocloruro de 1-r7-(2-cloro-fen¡lamino)-3-metil-1H-pirrolor2,3- clpiridin-4-il1-1-morfolin-4-il-metanona Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 72 usando 2-cloroanilina y calentando durante 1 hora. Se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice (9 g), eluyendo con acetato de etilo al 50%/hexano. LC/MS [MH+] 371 coherente con la fórmula molecular C?9H1935CIN4O2 EJEMPLO 74 Sal hidrocloruro de 1-|7-(5-cloro-2-metoxi-fenilamino)-3-metil-1H- pirrolor2,3-c1p¡r¡din-4-ip-1-morfolin-4-il-metanona HCl Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 72 usando 5-cloro-2-metoxianilina con la excepción de que se purificó por trituración con éter dietílico y de que la sal hidrocloruro se formó por disolución en metanol y el tratamiento con una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (10 gotas). La mezcla se evaporó, se trituró con éter dietílico y se retiró por filtración y después se secó a 40°C al vacío. LC/MS [MH+] 401 coherente con la fórmula molecular C20H2135CIN4O3 EJEMPLO 75 Sal hidrocloruro de 1-r7-(3-lsopropil-fenilamino)-3-metil-1H-pirrolor2,3- c1piridin-4-il1-1-morfolin-4-il-metanona Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 72 usando 3-isopropilanilina. Se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de silice (9 g), eluyendo con acetato de etilo. LC/MS [MH+] 379 coherente con la fórmula molecular C22H26N O2 EJEMPLO 76 Sal hidrocloruro de 1-f7-(3-metoxi-fenilamino)-3-metil-1H-p¡rrolof2,3- clpiridin-4-ip-1-morfolin-4-il-metanona Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 72 usando m-anisidina y calentando durante 1 hora. Se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de silice (9 g), eluyendo con acetato de etilo al 80%/hexano. LC/MS [MH+] 367 coherente con la fórmula molecular C20H22N4O3 EJEMPLO 77 Sal hidrocloruro de 1-|7-(3-ciano-fenilamino)-3-metil-1H-pirrolor2.3- c]piridin-4-il]-1-morfolin-4-il-metanona Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 72 usando 3-cianoanilina y calentando durante 1 hora. Se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice (9 g), eluyendo con acetato de etilo al 80%/hexano. LC/MS [MH+] 362 coherente con la fórmula molecular C2oH?9N5O2 EJEMPLO 78 Sal hidrocloruro de 1-|7-(3-trifluorometil-fenilamino)-3-metil-1 H- pirrolof2,3-c1piridin-4-in-1-morfolin-4-il-metanona HCl Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 72 usando 3-trifluorometilanilina. Se purificó por cromatografia Biotage sobre gel de silice (9 g), eluyendo con acetato de etilo al 70%/hexano.

LC/MS [MH+] 405 coherente con la fórmula molecular C2oH?9F3N4O2 EJEMPLO 79 Sal hidrocloruro de 1-|7-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenilamino)-3-metil-1H- pirrolor2,3-clpiridin-4-ip-1-morfolin-4-il-metanona HCl Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 72 usando 2- metoxi-5-trifluorometilanilina. Se purificó por cromatografía Biotage sobre gel de sílice (9 g), eluyendo con acetato de etilo al 75%/hexano. La formación de la sal se realizó de una forma similar a la del Ejemplo 74. LC/MS [MH+] 435 coherente con la fórmula molecular C2?H2?F3N4O3 EJEMPLO 80 Sal hidrocloruro de 1-r7-(5-fluoro-2-metoxi-fenilamino)-3-metil-1H- pirrolor2,3-c1piridin-4-ip-1-morfolin-4-il-metanona Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 72 usando 5-fluoro-2-metoxianilina. La purificación y formación de la sal se realizó de una forma similar a la del Ejemplo 74. LC/MS [MH+] 385 coherente con la fórmula molecular C20H21FN4O3 EJEMPLO 81 Sal hidrocloruro de 1-|7-(3-cloro-fenilamino)-2,3-dimetil-1H-pirrolor2,3- c1piridin-4-ill-1-morfol¡n-4-il-metanona HCl (a) 7-cloro-4-yodo-2,3-dimetil-1 /-/-p¡rrolo[2,3-c]piridina Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1 Método 2(c) usando bromuro de 1-metil-1-propenilmagnesio (solución 0,5 M en tetrahidrofurano) (142 ml) y se purificó por cromatografía Biotage eluyendo con acetato de etilo al 10%/hexano. LC/MS [MH+] 307 coherente con la fórmula molecular C9H835CIIN2 (b) Ácido 7-cloro-2,3-dimetil-1 H-pirrolof2,3-c1piridina-4-carboxilico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(b) usando tres equivalentes de cloruro de isopropil magnesio y realizando la reacción a 0°C. LC/MS [MH+] 225 coherente con la fórmula molecular C10H9JSCIN2O2 (cj 7-cloro-2,3-dimetil-4-(1-morfolin-4-il-metanoil)-pirrolo[2,3-clpiridina Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(c). LC/MS [MH+] 294 coherente con la fórmula molecular (d) Sal hidrocloruro de 1-[7-(3-cloro-fenilamino)-2,3-dimetil-1 H-pirrolof2,3-c1piridin-4-il1-1-morfolin-4-il-metanona Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(d) usando 3-choloroanilina. Se usó metanol en lugar de acetato de etilo para la formación de la sal. LC/MS [MH+] 385 coherente con la fórmula molecular C20H2135CIN4O2 EJEMPLO 82 Sal hidrocloruro de ciclobutilmetil-amida del ácido 7-cloro-2,3-dimetil-1H- pirrolor2,3-c ]piridina-4-carboxílico (a) Ciclobutilmetil-amida del ácido 7-(3-cloro-fenilamino)-2,3-dimetil-1 -/-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(c) a partir de ácido 7-cloro-2,3-dimetil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico y 1-ciclobutilmetanamina. LC/MS [MH+] 292 coherente con la fórmula molecular C15H1835CIN3O (b) Sal hidrocloruro de ciclobutilmetil-amida del ácido 7-cloro-2,3-dimetil-1 -/-pirrolof2,3-c1piridina-4-carboxílico HCl Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4(d) usando 3-choloroanilina. Se usó metanol en lugar de acetato de etilo para la formación de la sal. LC/MS [MH+] 383 coherente con la fórmula molecular C21H2335CIN4O Los siguientes ejemplos se prepararon de una forma similar a la del Ejemplo 51 (h) usando ácido 4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolo[3, 2-c]piridina-7-carboxílico y la amina apropiada, con la excepción de que la mezcla de acetato de etilo se lavó primero con bicarbonato sódico al 5% y después tres veces con agua y una vez con una solución saturada de salmuera y después se secó (MgSO ) y se evaporó. La formación de la sal se realizó de una forma similar a la del Ejemplo 51 i con la excepción de que la sal se formó por disolución en metanol antes del tratamiento con ácido clorhídrico 1 ,0 M en éter dietílico. El Ejemplo 84 fue demasiado insoluble para MDAP y se purificó por trituración con éter dietílico y se suspendió en metanol para formar la sal hidrocloruro. El Ejemplo 89 precipitó durante el tratamiento y se retiró por filtración y se lavó con agua y acetato de etilo.

EJEMPLO 101 Hidrocloruro de N-{ 3-cloro-4-[(trifluorometil)oxilfenil)-1 -metil-7-(4- morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c1piridin-4-amina (a) Ácido 4-cloro-1 -metil-1 H-pirrolofS^-clpiridina^-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 4-cloro-1-metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilico (0,5 g), en metanol (20 ml) se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. El metanol se evaporó y el residuo se disolvió en agua (50 ml) y se acidificó a pH 1 usando ácido clorhídrico acuoso 2 M. Se añadió cloruro sódico sólido para saturar la fase acuosa y la solución se extrajo con tetrahidrofurano (2x 50 ml). Las capas de tetrahidrofurano se combinaron y se evaporaron para producir el compuesto del título (460 mg). RMN (MeOD) d 3,95 (3H, s), 6,69 (1 H, d), 7,62 (1 H, d), 8,37 (1 H, s), 13,60 (1H, s a). (b) 4-cloro-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina A una solución de ácido 4-cloro-1 -metil-1 7-pirrolo[3,2-c]pir¡d¡na-7-carboxílico (660 mg) en dimetilformamida (10 ml) se le añadieron 1-[3-(diemetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1 ,21 g) , 1 -hidroxibenzotriazol (0,86 g), N-etilmorfolina (0,8 ml) y morfolina (0,55 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico y se secaron (MgSO ) y después se evaporaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (783 mg). Éste se utilizó sin purificación adicional. LC/MS [MH+] 280 coherente con la fórmula molecular C13H1435CIN3O2. (c) Hidrocloruro de N-(3-cloro-4-[(trifluorometil)oxflfenil)-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1/-/-p¡rrolo[3,2-clpiridin-4-amina HCl Una mezcla de 4-cloro-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1/-/-pirrolo[3,2-c]piridina (100 mg), 3-cloro-4-(trifluorometoxi)anilina (152 mg) y ácido metano sulfónico (47 µl) en 1 ,4-dioxano (1 ,5 ml) se calentó en condiciones de microondas a 180°C durante 30 minutos. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo se purificó por MDAP para producir la base libre en forma de un sólido blanquecino (97 mg). Éste se disolvió en metanol y una solución de ácido clorhídrico 1 ,0 M en éter dietílico (0,3 ml) y después de la evaporación, se produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (100 mg). LC/MS [MH+] 455 coherente con la fórmula molecular C20H1835CIF3N4O3. Los ejemplos mostrados en la siguiente tabla se prepararon de una forma similar a la del Ejemplo 101 (c) a partir de 4-cloro-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1 /-/-pirrolo[3,2-c]piridina y la apropiada anilina disponible en el mercado. Los tiempos de reacción de microondas fueron 30 ó 60 min.

Podría usarse diclorometano o acetato de etilo en el tratamiento de la fase acuosa, que podrían lavarse con bicarbonato sódico saturado antes de lavar con salmuera y/o agua y antes de secar con un agente secante. Los ejemplos podrían purificarse por MDAP sin el tratamiento acuoso y antes del tratamiento con ácido clorhídrico 1 ,0 M en éter dietílico, los compuestos podrian disolverse en metanol, etanol, acetato de etilo, metanol/diclorometano o diclorometano. El Ejemplo 162 se purificó por cromatografía en columna de fase inversa sobre Flashmaster II eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 5%-55%/agua.

Hidrocloruro de 1 - LCMS [MH+] 1 14 metil-?/-[3- 367 (metiloxi)fenil]-7-(4- C2oH22N4?3 morfolinilcarbonil)-1 H- pirrolo[3,2-c]piridin-4- a ina Hidrocloruro de ?/-(2- LCMS [MH+] 1 15 clorofenil)-1-metil-7- 371 (4-morfolinilcarbonil)- C19H19 3J53CIN4O2 1 H-pirrolo[3,2- c]piridin-4-amina Hidrocloruro de ?/-[2- LCMS [MH+] 1 16 cloro-5-(metiloxi)fenil]- 1-metil-7-(4- morfolinilcarbonil)-1 H- pirrolo[3,2-c]piridin-4- amina Hidrocloruro de N-(4- LCMS [MH+] 117 clorofenil)-1-metil-7- 371 (4-morfolinilcarbonil)- C19H1935CIN4 1 H-pirrolo[3,2- 02 c]piridin-4-amina Hidrocloruro de N-(4- LCMS [MH+] 1 18 cloro-2-metilfenil)-1- 385 metil-7-(4- C20H2135CIN4 morfolinilcarbonil)-1 H- O2 pirrolo[3,2-c]piridin-4- amina Hidrocloruro de N-(4- LCMS [MH+] 1 19 cloro-3-metilfenil)-1 - 385 metil-7-(4- C20H2135CIN4 morfolinilcarbonil)-1 H- O2 pirrolo[3,2-c]piridin-4- amina Hidrocloruro de N-[4- LCMS [MH+] 120 cloro-2-(metiloxi)fenil]- 401 1 -metil-7-(4- C20H2135CIN4 morfolinilcarbonil)-1 H- O3 pirrolo[3,2-c]piridin-4- amina Hidrocloruro de N-{4- LCMS [MH+] 121 cloro-2- 455 [(trifluorometil)oxi]fenil C20H1835CIF3 }-1 -metil-7-(4- N4O3 morfolinilcarbonil)-1 H- pirrolo[3,2-c]piridin-4- amina Hidrocloruro de ?/-(2- LCMS [MH+] 182 fluoro-4-metilfenil)-1 - 369 metil-7-(4- C20H21FN4O2 morfolinilcarbonil)-1/- - pirrolo[3,2-c]piridin-4- amina Hidrocloruro de N-(4- LCMS [MH+] 183 fluoro-2-metilfenil)-1 - 369 metil-7-(4- C20H2iFN4O2 morfolinilcarbonil)-1 H- pirrolo[3,2-c]piridin-4- amina Hidrocloruro de N- LCMS [MH+] 184 (2,4-Dimetilfenil)-1- 365 metil-7-(4- C21 H24N402 morfolinilcarbonil)-1 H- pirrolo[3,2-c]piridin-4- amina Hidrocloruro de 1- LCMS [MH+] 185 metil-N-[2-metil-4- 381 (metiloxi)fenil]-7-(4- C21 H24N4O3 morfolinilcarbonil)-1 H- pirrolo[3,2-c]piridin-4- amina Hidrocloruro de N-(4- LCMS 186 cloro-2,6-dimetilfenil)- [MH+] 399 1-metil-7-(4- C21 H2335CIN4 morfolinilcarbonil)-1 H- 02 pirrolo[3,2-c]piridin-4- amina Hidrocloruro de 1- LCMS 187 metil-N-[2-metíl-5- [MH+] 381 (metiloxi)fenil]-7-(4- C21 H24N4O3 morfolinilcarbonil)-1 H- pirrolo[3,2-c]pir¡din-4- amina Descripción 1 : 4-cloro-1-metil-7-(1-piperidinilcarbonil)-1/-/-pirrolo[3,2-c]pir¡dina Una solución de cloruro de oxalilo (3,43 ml) en DCM (40 ml) se enfrió a 0°C y se añadió en porciones ácido 4-cloro-1 -metil-1 H-pirrolo[3, 2-c]piridina-7-carboxílico (3,75 g) seguido de la adición de DMF (4 gotas). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 90 minutos, se añadió DCM (5 ml) y se continuó agitando durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y dimetilformamida (10 ml). Se añadieron N-etilmorfolina (9,09 ml) seguido de piperidina (3,53 ml) y la mezcla se agitó a 0°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc (150 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml), bicarbonato sódico (3x 100 ml) y salmuera (30 ml), después se secó (MgSO4) y se evaporó para dar un aceite amarillo. El aceite se trituró con éter dietílico y el sólido se filtró y se secó a 60°C al vacio, para producir el compuesto del título (3,95 g). LC/MS [MH+] 278 coherente con la fórmula molecular C14H1635CIN3O.

Descripción 2: 4-cloro-7-[(1 , 1 -dióxido-4-t¡omorfolinil)carbonil]-1 -metil-1 H-pirrolof3,2-clpiridina A una solución de ácido 4-cloro-1 -metil-1 r7-pirrolo[3,2-c]piridina- 7-carboxílico (726 mg) en dimetilformamida (12 ml) se ele añadieron 1-[3- (diemetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,73 g) , 1 -hidroxibenzotriazol (0,52 g), N-etilmorfolina (0,48 ml) e hidrocloruro de tiomorfolina 1 ,1 -dióxido (0,66 g).

La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y después se evaporaron. El residuo se trituró con éter dietílico/p-hexano y se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,907 g). LC/MS [MH+] 328 coherente con la fórmula molecular C13H1435CIN3O3S.

Descripción 3: 4-cloro-1-metil-7-(1-pirrolidinilcarbonil)-1 /-/-pirrolo[3,2-c]piridina A una solución de ácido 4-cloro-1 -metil-1 /-/-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,84 mg) en dimetilformamida (20 ml) se le añadieron 1-[3-(diemetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,92 g), 1 -hidroxibenzotriazol (0,65 g), N-etilmorfolina (0,61 ml) y pirrolidina (0,4 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y después se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre una columna de sílice Biotage 25M eluyendo con 97:3:0,3 de diclorometano/etanol/amoniaco para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (0,72 g). LC/MS [MH+] 264 coherente con la fórmula molecular C13H1435CIN3O. Los ejemplos mostrados en la siguiente tabla se prepararon de una forma similar a la del Ejemplo 101 a partir de 4-cloro-1-metil-7-(1-piperidinilcarbonil)-1/-/-pirrolo[3,2-c]piridina o 4-cloro-7-[(1 ,1-dióxido-4-tiomorfolinil)carbonil]-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina o 4-cloro-1-metil-7-(1- pirrol¡dinilcarbonil)-1/-/-pirrolo[3,2-c]piridina y la anilina apropiada disponible en el mercado. Los tiempos de reacción de microondas fueron de 30 ó 60 min. Puede usarse diclorometano o acetato de etilo en la fase de tratamiento acuoso. Antes del tratamiento con ácido clorhídrico 1 ,0 M en éter dietílico, los compuestos podrían disolverse en metanol, acetato de etilo, metanol/diclorometano, diclorometano o acetato de etilo/etanol. El Ejemplo 195 se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre Flashmaster II eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 50%-100% /n-hexano. 10 15 20 EJEMPLO 237 /V-(3-clorofenil)-1-metil-7-(4-tiomorfolinilcarbonil)-1H-pirrolor3,2-c1piridin- 4-amina A una solución de ácido 4-[(3-clorofenil)amino]-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilico (0,2 g) en dimetilformamida (5 ml) se le añadieron 1-[3-(diemetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,15 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,14 g), N-etilmorfolina (0,34 ml) y tiomorfolina (0,13 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico seguido de una solución saturada de cloruro sódico, después se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El residuo se purificó por MDAP para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (236 mg). LC/MS [MH+] 387 coherente con la fórmula molecular C19H1935CIN4OS.

EJEMPLO 238 Hidrocloruro de W-(3-clorofenil)-1-metil-7-r(1-oxido-4- tiomorfolinil)carbonM1-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina CIH Una solución de ?/-(3-clorofenil)-1-metil-7-(4-tiomorfolinilcarbonil)-1 - -pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina (100 mg) en DCM (3 ml) se enfrió a -78C y se añadió ácido meía-cloroperoxibenzoico (58 mg) y la reacción se agitó en una atmósfera de argón durante 30 minutos. La reacción se repartió entre diclorometano y agua y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó tres veces con agua y con una solución acuosa de sulfito sódico, se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo se purificó por MDAP para producir la base libre en forma de un sólido blanquecino (84 mg). Éste se disolvió en metanol y una solución de ácido clorhídrico 1 ,0 M en éter dietílico (0,5 ml) y después de la evaporación, se produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (85 mg). LC/MS [MH+] 403 coherente con la fórmula molecular C19H1935CIN4O2S.

EJEMPLO 239 1-metil-^-f2-metil-4-(trifluoromet¡l)fenil1-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H- pirrolor3,2-c1piridin-4-amina Una mezcla de 4-cloro-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (100 mg), 2-metil-4-trifluorometilanilina (60 µl), carbonato de cesio (163 mg), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (7 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (5 mg) en 1 ,4-dioxano ( 2 ml) se calentó a 100°C en una atmósfera de argón durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua seguido de una solución saturada de cloruro sódico, después se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. La purificación y la formación de la sal fueron como se ha descrito en el Ejemplo 101 , para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (52 mg). LC/MS [MH+] 419 coherente con la fórmula molecular C ?H21F3N4O2.

EJEMPLO 240 3-metil-4-fri-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolof3,2-c]piridin-4- ¡namino)benzonitrilo HCl Una mezcla de 4-cloro-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (100 mg), 4-amino-3-metilbenzonitrilo (57 mg), carbonato de cesio (163 mg), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (7 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (5 mg) en 1 ,4-dioxano ( 2 ml) se calentó a 100°C en una atmósfera de argón durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua seguido de una solución saturada de cloruro sódico, después se secó (MgSO ), se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con 2:1 :1 de metanol/dimetilsulfóxido/éter dietílico para producir un sólido blanquecino. Éste se disolvió en 1 :1 de metanol/diclorometano y una solución de ácido clorhídrico 1 ,0 M en éter dietílico (1 ,4 ml) y el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (36 mg). LC/MS [MH+] 376 coherente con la fórmula molecular C21H21N5O2, EJEMPLO 241 Hidrocloruro de /V-f2-cloro-4-(trifluorometil)fen¡n-1-metil-7-(4- morfolinilcarbonil IH-pirrolofS^-cIpiridin^-amina Una mezcla de 4-cloro-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1 /-/-pirrolo[3,2-c]piridina (100 mg), 2-cloro-4-trifluorometilanilina (80 mg), carbonato de cesio (168 mg), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (3,4 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (2,3 mg) en 1 ,4-dioxano ( 2 ml) se calentó a 100°C en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Se añadieron ths(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (10 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (7 mg) y se continuó calentando a 100°C en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, después se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. La purificación y la formación de la sal fueron como se ha descrito en el Ejemplo 101 , para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (64 mg). LC/MS t = 2,14 min, [MH+] 439 coherente con la fórmula molecular C20H?835CIF3N4O2.

EJEMPLO 242 Hidrocloruro de 3-cloro-4-f H -metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1 • -pirrolof3,2- c1piridin-4-il]amino)benzonitrilo Una mezcla de 4-cloro-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina (100 mg), 2-cloro-4-cianoanilina (60 mg), carbonato de cesio (168 mg), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (15 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (10 mg) en 1 ,4-dioxano ( 2 ml) se calentó a 100°C en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Se añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (15 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (10 mg) y se continuó calentando a 100°C en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (15 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (10 mg) y se continuó calentando a 100°C en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, después se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. Se purificó por trituración con 1 :1 metanol:DMSO, lavando el sólido filtrado con metanol. La formación de la sal se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 101 , para producir el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo pálido (27 mg).

LC/MS t = 1 ,89 min, [MH+] 396 coherente con la fórmula molecular C20H?8 35r CIN5O2.

EJEMPLO 243 Formiato de M-(3-clorofenil)-7-(4-morfolinilcarbonil)-1 H-pirrolo[3,2- c]piridin-4-amina HCOOH a) 2-[2-(Etiloxi)-2-oxoetil1-1 -{í4-(metiloxi)fen¡nmetil)-1 /-/-pirrol-3-carboxilato de etilo Una solución de ácido dietil 1 ,3 acetona dicarboxílico (27,0 ml) en 1 ,4 dioxano (60 ml) se añadió a 4-metoxibencilamina (104,1 ml) a 10°C y la mezcla de reacción se dejó calentar a 5°C. Después se añadió gota a gota cloroacetaldehído frío (32,1 ml) durante 1 ,5 h manteniendo la temperatura entre 15 y 17°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó una noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico. La capa acuosa se retiró y se extrajo dos veces con acetato de etilo y después las capas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO ). La solución se evaporó y el residuo se purificó usando Biotage Flash 75L eluyendo con acetato de etilo al 20%/n-hexano para producir el compuesto del título en forma de agujas blancas (9,44 g). LCMS [MH+] 346 coherente con isómeros de fórmula molecular C19H23NO5 b) 2-{1 -[(Etiloxi)carbonill-2-hidroxietenil)- 1 -f [4- (metiloxi)feninmetil)-1/-/-pirrol-3-carboxilato de etilo Se agitó 2-[2-(etiloxi)-2-oxoetil]-1 -{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo (6,1 g) en tetrahidrofurano seco (100 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Se añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 23,0 g) y se continuó agitando durante 20 minutos después de completarse la adición. A la mezcla de reacción se le añadió formiato de etilo (3 ml) y se agitó for 45 minutos, tiempo después del cual se observó una exotermia y se controló por refrigeración de la mezcla de reacción a temperatura ambiente con un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos más, después se añadió formiato de etilo (3 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivo por la adición de la cantidad mínima de etanol y después se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y cloruro amónico saturado, la capa acuosa se retiró y se acidificó a pH 1 con una solución 2 M de ácido clorhídrico acuoso. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO4). El disolvente se evaporó para producir un aceite que consistía en dos capas. La capa superior se desechó y la capa inferior se aisló para producir el compuesto del título en forma de un aceite pardo (6,59 g). LC/MS [MH+] 374 coherente con isómeros de fórmula molecular C oH23N?6 c) 2-{2-Amino-1-[(etilox¡)carbon¡l1etenil)-1-([4-(metiloxi)fen¡l]metil)-1 /-/-pirrol-3-carboxilato de etilo H3C Una mezcla de 2-{1-[(etiloxi)carbonil]-2-hidroxietenil}-1-{[4- (metiloxi)fenil]metil}-1 /- -pirrol-3-carboxilato de eitlo (6,59 g), acetato amónico (6,47 g) y etanol (80 ml) se agitó a 60°C en una atmósfera de argón durante 4 h, después se mantuvo a temperatura ambiente durante 4h, y después se calentó a 60°C durante una hora más. Después de enfriar, el disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, extrayendo la capa acuosa separada tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se secaron (MgSO ), se filtraron y se evaporaron. El residuo se agitó en n-hexano durante 1 h y la mezcla se dejó sedimentar. El n-hexano se retiró por decantación y el aceite se secó para producir el compuesto del título en forma de un aceite pardo (4,99 g). LC/MS [MH+] 373 coherente con isómeros de fórmula molecular C2QH24N2O5 d) 1-(f4-(met¡loxi)fenil1metil)-4-oxo-4,5-dihidro-1/- -pirrolo[3,2-clpiridina-7-carboxilato de etilo Una mezcla de 2-{2-amino-1-[(etiloxi)carbonil]etenil}-1-{[4- (metiloxi)fenil]metil}-1/- -pirrol-3-carboxilato de etilo (0,2 g), terc-butóxido sódico (26 mg) y dimetilformamida (2 ml) se irradió con microondas a 160°C durante 8 minutos. El procedimiento se repitió en una escala de 2 g y de 3 g, las soluciones enfriadas se combinaron, se añadieron lentamente a agua y después se agitaron durante 25 minutos. Se formó un precipitado que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para producir el compuesto del titulo en forma de un sólido blanquecino (3,00 g). LC/MS [MH+] 327 coherente con la fórmula molecular C18H18N2O4 e) 4-Cloro-1-([4-(metilox¡)fenil]metil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de etilo Se calentaron 1 -{[4-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de etilo (2,90 g) y diclorofosfato de fenilo (18 ml) a 180°C en una atmósfera de argón durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se vertió en agua enfriada con hielo y se neutralizó a pH 7 usando bicarbonato sódico sólido. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo y el material insoluble se retiró por filtración. La fase acuosa se separó y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ), se filtraron y se evaporaron para producir el compuesto del título en forma de un aceite transparente (2,0 g). LC/MS [MH+] 345 coherente con la fórmula molecular C18H1735CIN2O3 f) 4-Cloro-1/- -p¡rrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de etilo Una solución de 4-cloro-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de etilo (2,00 g) en TFA (30 ml), anisol (1 ,84 ml), y ácido sulfúrico (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se añadió a una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a 0°C y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido pardo (0,49 g). LC/MS [MH+] 225 coherente con la fórmula molecular C10H935CIN2O2 q) 4-[(3-Clorofenil)amino]-1 -/-pirrolof3,2-c1piridina-7-carboxilato de etilo Una mezcla de 4-cloro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de etilo (0,49 g), 3-cloroanilina (0,46 ml) y ácido metanosulfónico (0,28 ml) en 1 ,4-dioxan (10 ml) se irradió a 180°C con microondas durante 30 minutos. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, la capa acuosa se separó, se basificó con una solución acuosa 2 M de bicarbonato sódico y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido pardo (0,91 g). LC/MS [MH+] 316 coherente con la fórmula molecular C16H1435CIN3O2 h) Ácido 4-[(3-clorofenil)amino1-1/-/-pirrolo[3,2-c]pir¡dina-7-carboxílico Una mezcla de 4-cloro-1r/-p¡rrolo[3,2-c]pir¡d¡na-7-carbox¡lato de etilo (0,34 g) e hidróxido sódico 2 M (1 ml) en metanol (3 ml) se irradió con microondas a 120°C durante 3 minutos. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y se lavó tres veces con éter dietílico. La capa acuosa se separó y se acidificó con una solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico y después las capas acuosa y orgánica se combinaron y se evaporaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido pardo (0,175 g). LC/MS [MH+] 288 coherente con la fórmula molecular C14H1035CIN3O2 i) Formiato de ?/-(3-clorofenil)-7-(4-morfolinilcarbonil)-1 /-/-p¡rrolo[3,2-c]piridin-4-amina OH Una solución de ácido 4-[(3-clorofenil)amino]-1/-/-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (175 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (140 mg), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (108 mg), morfolina (106 µl) y N-etilmorfolina (309 µl) en dimetilformamida (3 ml) se agitó en una atmósfera de argón durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua. La capa acuosa se acidificó con una solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico y después se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron para producir un aceite pardo. La purificación por MDAP produjo el compuesto del título en forma de un aceite transparente (86 mg). LC/MS [MH+] 357 coherente con la fórmula molecular C18H1735CIN4O2 EJEMPLO 244 Hidrocloruro de N-(3-clorofenil)-1 -etil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1 H- pirrolof3.2-clpiridin-4-amina a] 2-(1 -f(Etiloxi)carbonill-2-hidroxieteniiµi -([4- (metiloxi)fen¡nmetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo Se agitó 2-[2-(etiloxi)-2-oxoetil]-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1 /-/- pirrol-3-carboxilato de etilo (18,51 g) en tetrahidrofurano seco (300 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Se añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 70,0 g) y se continuó agitando durante 15 minutos después de completarse la adición. A la mezcla de reacción se le añadió formiato de etilo (9,12 ml) y se agitó for 30 minutos, tiempo después del cual se observó una exotermia y se controló por refrigeración de la mezcla de reacción a temperatura ambiente con un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 3,5 h más. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivo por la adición de la cantidad mínima de metanol y después se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y cloruro amónico saturado, la capa acuosa se retiró y se acidificó a pH 1 con una solución 2 M de ácido clorhídrico acuoso. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO ). El disolvente se evaporó para producir un aceite que consistía en dos capas. La capa superior se desechó y la capa inferior se aisló para producir el compuesto del título en forma de un aceite pardo (17,6 g). LC/MS [MH+] 374 coherente con isómeros de fórmula molecular C19H21NO6 b) 2-{2-Amino-1-[(etiloxi)carbon¡netenil)-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil)-1 /-/-pirrol-3-carboxilato de metilo Una mezcla de 2-{1-[(etiloxi)carbonil]-2-hidroxietenil}-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1/-/-pirrol-3-carboxilato de metilo (17,6 g), acetato amónico (17,2 g) y etanol (200 ml) se agitó a 60°C en una atmósfera de argón durante 5 h y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, extrayendo la capa acuosa separada tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas separadas se lavaron con salmuera y después se secaron (MgSO ), se filtraron y se evaporaron para producir el compuesto del titulo en forma de un aceite pardo (17,7 g). LC/MS [MH+] 359 coherente con isómeros de la fórmula molecular C?9H22N2?5 c) 1-(f4-(Metiloxi)feninmetil}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3.2-c]piridina-7-carboxilato de etilo Una mezcla de 2-{2-amino-1-[(etiloxi)carbonil]etenil}-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1/-/-pirrol-3-carboxilato de metilo (2,95 g), terc-butóxido sódico (0,38 g) y dimetilformamida (20 ml) se irradió con microondas a 180°C durante 2,5 h. Los procedimientos se repitieron cinco veces, las soluciones enfriadas se combinaron, se añadieron lentamente a agua enfriada con hielo y después se agitaron durante 25 minutos. Se formó un precipitado que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ), se filtraron y se evaporaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido pardo (14,45 g). LC/MS [MH+] 327 coherente con la fórmula molecular C18H18N2O4 d) 4-Cloro-1 -{[4-(metiloxi)fenil]metil)-1 /-/-p¡rrolof3,2-c]piridina-7-carboxilato de etilo Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 243(e) usando 1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-4,5-dihidro-1/-/-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de etilo (14,45 g) y diclorofosfato de fenilo (100 ml) para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (7,2 g). LC/MS [MH+] 345 coherente con la fórmula molecular C18H1735CIN2O3 e) 4-Cloro-1/-/-pirrolo[3,2-c1piridina-7-carboxilato de etilo Una solución de 4-cloro-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de etilo (1 ,00 g) en TFA (15 ml) y anisol (0,92 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se añadió ácido sulfúrico (5 gotas) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante 2 h, se añadió ácido sulfúrico (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. La solución se añadió a bicarbonato sódico a 0°C y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido pardo (0,50 g). LC/MS [MH+] 225 coherente con la fórmula molecular C10H935CIN2O2 f) 4-Cloro-1 -etil-1 /-/-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de etilo Se disolvió 4-cloro-1 -/-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de etilo (0,10 g) en dimetilformamida (2 ml), se enfrió a 0°C y se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite) (0,027 g). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a 0°C, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se añadió yoduro de etilo (0,039 ml), la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase acuosa se separó y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ), se filtraron y se evaporaron para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,095 g). LC/MS [MH+] 253 coherente con la fórmula molecular C12H1335CIN2O2 q) 4-f(3-Clorofenil)amino]-1 -etil-1 /-/-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de etilo Una mezcla de 4-cloro-1 -etil-1 /-/-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de etilo (0,095 g), 3-cloroanilina (0,079 ml) y ácido metanosulfónico (0,049 ml) en 1 ,4-dioxano (2,5 ml) se irradió con microondas a 180°C durante 30 minutos. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase acuosa se separó, se basificó con una solución acuosa 2 M de bicarbonato sódico y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para producir el compuesto del título en forma de un aceite pardo (0,160 g). LC/MS [MH+] 344 coherente con la fórmula molecular C18H1835CIN3O2 h) Ácido 4-[(3-clorofenil)amino]-1 -etil-1 H-pirrolof3,2-c]pir¡dina-7-carboxílico Una mezcla de 4-[(3-clorofenil)amino]-1 -etil-1 H-pirrolo[3, 2-c]piridina-7-carboxilato de etilo (0,160 g) e hidróxido sódico 2 M (0,5 ml) en metanol (1 ,5 ml) se irradió con microondas a 120°C durante 3 minutos. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se retiró, se acidificó a pH 1 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para producir el compuesto del título en forma de un aceite blanco (0,020 g). LC/MS [MH+] 316 coherente con la fórmula molecular C16H1435CIN3O2 i) -(3-clorofenil)-1 -etil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1 H-pirrolof 3,2-clpiridin-4-amina Una solución de ácido 4-[(3-clorofenil)amino]-1 -etil-1 /-/-pirrolo[3, 2-c]piridina-7-carboxílico (20 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (15 mg), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (11 mg), morfolina (11 µl) y N-etilmorfolina (32 µl) en dimetilformamida (2 ml) se agitó en una atmósfera de argón durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua. La capa acuosa se acidificó con una solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico y después se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ) y se evaporaron para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (14 mg). LC/MS [MH+] 385 coherente con la fórmula molecular C20H2135CIN4O2 ¡) Hidrocloruro de ?/-(3-clorofenil)-1-etil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1 H-pirroloí3,2-c]piridin-4-amina HCl Se disolvió ?/-(3-clorofenil)-1-etil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina (14 mg) en éter dietílico (2 ml) y se añadió una solución de ácido clorhídrico 2 M en éter dietílico para dar un precipitado blanco. El éter dietílico se retiró por decantación y el sólido se secó por evaporación para producir el compuesto del título en forma de un polvo blanco (9 mg). LC/MS [MH+] 385 coherente con la fórmula molecular C20H21 3J5DCIN4O2 EJEMPLO 245 Hidrocloruro de -(3-clorofenil)-7-(4-morfolinilcarbonil)-1 -propil-1 H- pirrolor3,2-clpiridin-4-amina HCl (a) 4-Cloro-1-propil-1 -7-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de propilo Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 244(f) usando 4-cloro-1 /-/-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de etilo (500 mg) y 1-yodopropano (0,48 ml). La purificación se realizó por cromatografía sobre Flashmaster II eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 30%-70%/n-hexano para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (1 10 mg).

LC/MS [MH+] 281 coherente con la fórmula molecular C14H1735CIN2O2 (b) 4-[(3-Clorofenil)amino]-1 -propil-1 /-/-pirrolof3,2-c]piridina-7-carboxilato de propilo Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 244 (g) usando 4-cloro-1-propil-1/-/-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de propilo (110 mg) para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (200 mg). LC/MS [MH+] 372 coherente con la fórmula molecular C20H2235CIN3O2 (c) Ácido 4-f(3-clorofenil)aminol-1-propil-1/-/-pirrolo[3,2-clpiridina-7-carboxílico Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 244(h) usando 4-[(3-clorofenil)amino]-1 -propil-1 /- -pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de propilo (200 mg). La purificación se realizó por MDAP para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (16 mg). LC/MS [MH+] 330 coherente con la fórmula molecular C?7H1635CIN3O2 (d) ?/-(3-clorofenil)-7-(4-morfolinilcarbonil)-1 -propil-1 H-pirrolof3,2-clpiridin-4-amina Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 244(i) usando ácido 4-[(3-clorofenil)amino]-1-propil-1/-/-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxílico (16 mg) y agitando durante un fin de semana en lugar de durante una noche, para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (11 mg). LC/MS [MH+] 399 coherente con la fórmula molecular C21H2335CIN4O2 (e) : Hidrocloruro de ?/-(3-clorofenil)-7-(4-morfolinilcarbonil)-1-prop¡l-1H-pirrolo[3.2-c]piridin-4-amina HCl Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 244(j) usando ?/-(3-clorofenil)-7-(4-morfolinilcarbonil)-1-propil-1/-/-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina (11 mg) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (11 mg). LC/MS 399 coherente con la fórmula molecular C2?H2335CIN O2 Las formulaciones para uso farmacéutico que incorporan compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas y con numerosos excipientes. A continuación se proporcionan ejemplos de tales formulaciones.

EJEMPLO 246 Formulación Inhalante Un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, (de 1 mg a 100 mg) se aerosoliza desde un inhalador de dosis medidas para suministrar la cantidad deseada de fármaco por uso.

EJEMPLO 247 Formulación de Comprimidos Comprimidos/Ingredientes Por Comprimido 1 , Ingrediente activo 40 mg (Compuesto de fórmula (I) o derivado farmacéuticamente aceptable) 2, Almidón de maíz 20 mg 3, Ácido algínico 20 mg 4, Alginato sódico 20 mg 5, Estearato de Mg 1 ,3 mg Procedimiento para la formulación de comprimidos: Los ingredientes 1 , 2, 3 y 4 se mezclan en un mezclador adecuado. A la mezcla se le añade suficiente agua por porciones mezclando cuidadosamente después de cada adición hasta que la masa tenga la consistencia adecuada para permitir su conversión en granulos húmedos. La masa húmeda se convierte en granulos pasándola a través de un granulador de oscilación usando un tamiz de malla n° 8 (2,38 mm). Los granulos húmedos después se secan en una estufa a 140°F (60°C) hasta que están secos. Los granulos secos se lubrican con el ingrediente n° 5 y los granulos lubricados se comprimen en una prensa de comprimidos adecuada.

EJEMPLO 248 Formulación Parenteral Una composición farmacéutica para administración parenteral se prepara disolviendo una cantidad apropiada de un compuesto de fórmula (I) en polietilenglicol con calentamiento. Esta solución después se diluye con agua para inyección Ph Eur. (hasta 100 ml). La solución después se vuelve estéril por filtración a través de un filtro de membrana de 0,22 micrómetros y se cierra en recipientes estériles.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I) en donde: X es NR12 y X2 y X3 conjuntamente forman un grupo -CR13=CR11- o X3 es NR12 y X2 y Xi conjuntamente forman un grupo -CR13=CR11-; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y alquilo C?-6 sustituido con halo; R2 es hidrógeno o (CH2)mR3 donde m es 0 o 1 ; o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático opcionalmente sustituido; R3 es un grupo heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático, un grupo cicloalquilo C3.8, alquilo C MO lineal o ramificado, un alquenilo C2-?o, un cicloalquenilo C3.8, un alquinilo C2-?o, un cicloalquinilo C3-8 o un grupo fenilo, pudiendo estar cualquiera de ellos sin sustituir o sustituido, o R5; R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilo C1 -6 sustituido con halo, COCH3 y SO2Me; R5 es en donde p es 0, 1 ó 2, y X es CH2? O, S, o SO2; R6 es fenilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo C3-6 sin sustituir o sustituido o un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático sin sustituir o sustituido; o R4 y R6 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático opcionalmente sustituido; R7 es OH, alcoxi C?-6, N R8aRßb N HC0R9 N HS?2R9 o SOqR9; R8a es H o alquilo C1-6; R8b es H o alquilo C?-6; R9 es alquilo C1-6; R10 es hidrógeno, alquilo (C?-6) sustituido o sin sustituir o cloro; R1 es hidrógeno o alquilo C1-6; R12 es hidrógeno o alquilo C1.6; R13 es hidrógeno o alquilo C1-6; q es 0, 1 ó 2; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto no es (tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 3-metil-7-morfolin-4-il-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico o (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido 3-metil-7-morfolin-4-il-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-4-carboxílico. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es de fórmula (la) o (Ib): en donde R1 , R2, R4, R6 R11, R12 y R13 son como se han definido para los compuestos de fórmula (I). 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R1 es hidrógeno. 4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R13 es hidrógeno. 5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R3 es un grupo heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático, sin sustituir o sustituido, o un grupo cicloalquilo C3-8 sin sustituir o sustituido. 6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R4 es metilo o hidrógeno. 7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 4 y 6, caracterizado además porque R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, azapina, o tiomorfolinil-s,s-dióxido. 8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R6 es fenilo sustituido, ciciohexilo o tetrahidrofuranilo. 9 - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 3 a 8, caracterizado además porque R10 es hidrógeno. 10 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R11 es metilo o hidrógeno. 1 1 - Un compuesto de fórmula (le) o (Id); en donde: R1 se selecciona entre hidrógeno; R2 es (CH2)mR3, en donde m es 0 ó 1 ; o R y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, t¡omorfolina-s,s-dióxido, azetidinilo o azapina, pudiendo estar cualquiera de ellos sin sustituir o sustituido; R se selecciona entre tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, un grupo cicloalquilo C3-6, un alquilo C?-6 lineal o ramificado o un grupo fenilo, pudiendo estar cualquiera de ellos sin sustituir o sustituido; R4 es hidrógeno o metilo R6 es fenilo, cicloalquilo C3-6, tetrahidropirano, pudiendo estar cualquiera de ellos sin sustituir o sustituido; R11 es hidrógeno o metilo; R12 es hidrógeno o metilo; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 12.- Un compuesto seleccionado entre los Ejemplos 1 a 21 y 24 a 245. 13.- Un compuesto seleccionado entre 1-[7-(3-cloro-fenilamino)-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il]-1-morfolin-4-il-metanona; 1 -[4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1-piperidin-1-il-metanona; 1-[4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1 -morfolin-4-il- metanona; 1 -[4-(3-cloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1 -pirrolidin-1 -il-metanona; Hidrocloruro de (3-Bromofenil)-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1 /-/-pirrolo[3,2-c]piridina-4-amina; A/-(3,4-Diclorofenil)-1 -metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina; 1 -metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-?/-{3-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1 /-/-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina; ?/-(3-Fluorofenil)-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina; ?/-(4-Bromo-3-clorofenil)-1 -metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1 /-/-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina; ?/-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-7-(1 -piperidinilcarbonil)-1 /-/-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina; 1-metil-7-(1-piperidinilcarbonil)-?/-{3-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1 /- -pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina; N-(3-clorofenil)-1 -etil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina o ?/-(3,5-Difluorofenil)-1 -metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1 -/-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. 14.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 15.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque también comprende un vehículo o diluyente farmacéutico del mismo. 16.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14 a 15, caracterizda además porque también comprende un segundo agente terapéutico. 17.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la medicina para el humano o medicina veterinaria. 18.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una afección que es mediada por la actividad de receptores de cannabinoides 2. 19.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente terapéutico para tratar una afección que está mediada por la actividad de receptores de cannabinoides 2. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, o el uso que se reclama en la reivindicación 19, caracterizado además porque la afección que está mediada por la actividad del receptor de cannabinoides 2 es un trastorno inmune, un trastorno inflamatorio, dolor, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis u osteoporosis. 21.- El compuesto o uso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el dolor se selecciona entre dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor de cáncer, dolor neuropático, dolor lumbar, dolor musculoesquelético, dolor postoperatorio, dolor agudo y migraña.