ES2315740T3 - Formulaciones ectoparasiticidas de espinosinas y pesticidas de azol. - Google Patents
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Abstract
Una formulación antiparasitaria caracterizada porque comprende, como ingredientes activos, espinosita o espinosinas en combinación con un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) y sales de los mismos, en la que Ar es 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo o 2-nitro-4-trifluorometilfenilo; A es S(O)m, -CH=CH-, O o NH; W es N y Z es CR 5 ; o W es CR 1 y Z es N o CR 5 ; R 1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, halógeno o R 20 S(O)q; R 2 y R 3 son hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, arilo, ciano, halógeno, nitro, YR 20 , S(O)2NR 8 R 9 , CHO, NR 8 R 9 , o CYNR 8 R 9 , R 4 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, acilo u alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido; R 5 es hidrógeno, alquilo, amino opcionalmente sustituido o halógeno; R 8 y R 9 son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo o arilo; R 20 es alquilo opcionalmente sustituido; Y es O o S; m es 0, 1 o 2; p es 0 o 1; n es 0, 1 o 2 y; q es 0, 1 o 2; y en la que a) cualquier grupo alquilo, alcoxi y alquiltio es de 1 a 4 átomos de carbono; b) cualquier grupo alquenilo o alquinillo es de 2 a 5 átomos de carbono; c) cualquier grupo sustituido alquilo, alcoxi, alquiltio, alquenilo o alquinilo está sustituido con uno o más grupos iguales o diferentes seleccionados entre halógeno, YR 20 , dihalociclopropilo, ciano, nitro, amino opcionalmente sustituido, aciloxi y arilo; d) cualquier grupo arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, haloalquilsulfonilo, ciano o nitro; e) cualquier grupo acilo es alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilsulfonilo o haloalquilsulfonilo; y f) cualquier grupo amino sustituido opcionalmente es de fórmula NR 8 R 9 , con la condición de que cuando W es CR 1 y Z es CR 5 y n y p son ambos 0, R 4 no es alquilo
Description
Formulaciones ectoparasiticidas de espinosinas y
pesticidas de azol.
La presente invención se refiere a formulaciones
que comprenden una combinación de diferentes ingredientes activos
con actividad antiparasitaria para el control de ectoparásitos, y a
un método para la fabricación de un medicamento para controlar la
infestación por ectoparásitos administrando los ingredientes activos
en combinación, o simultáneamente o secuencialmente.
Diversas plagas y parásitos pueden infestar o
infectar animales domésticos tales como ganado, caballos, cerdos,
ovejas pero también animales de compañía tales como gatos y perros.
Estas plagas y parásitos son de gran perjuicio tanto para los
animales como para sus dueños. Parásitos externos tales como
garrapatas, ácaros, piojos y pulgas irritan a los animales y pueden
provocar enfermedades, por sí mismos o portando patógenos
transmitidos por
vector.
vector.
Las garrapatas son importantes parásitos
artrópodos que se alimentan de sangre que pertenecen junto con los
ácaros al orden Acarina. Hay dos familias de garrapatas bien
establecidas, Ixodidae (garrapatas duras) y Argasidae
(garrapatas blandas). Las garrapatas producen lesiones después de la
infestación de animales en tres aspectos: daño directo causado por
parasitismo tales como lesiones locales y pérdida de sangre; por
toxinas inyectadas por los parásitos y por la transmisión de
enfermedades. Especialmente en animales de compañía, las garrapatas
pueden ser fuente de enfermedades zoonóticas.
Muchos ácaros, del orden prostigmata y
astigmata, como resultado de su mordedura o sus hábitos
alimenticios, pueden provocar enfermedades graves y son un grave
perjuicio para sus huéspedes.
Las pulgas son los ectoparásitos más habituales
en gatos y perros, Ctenocephalides felis felis y
Ctenocephalides canis, respectivamente. No obstante, las
pulgas del gato también infestan a perros. La pulga del gato puede
transmitir también enfermedades en perros tales como la
teniasis.
Se desean métodos seguros, eficaces para
eliminar estos parásitos tanto para el bienestar del animal de
compañía como para el bienestar y el confort de su ser humano
asociado y para la prevención de pérdidas de ganado.
De este modo, continúa habiendo una necesidad de
compuestos y combinaciones de los mismos que pueden usarse como
agentes activos contra ectoparásitos, especialmente aquellos que
aquejan a animales domésticos, y que son eficaces a índices de
aplicación bajos, selectivos en acción biológica y tienen una
toxicidad baja.
La presente invención proporciona ahora
combinaciones antiparasitarias de espinosinas con pesticidas de azol
para el control de ectoparásitos.
Las espinosinas (también conocidas como factores
A83453) son insecticidas agrícolas que han mostrado actividad
contra el noctuido sureño y otros insectos del orden
Lepidophtera, y el áfido del algodón y otros miembros del
orden Homopthera (véase por ejemplo la Patente de Estados
Unidos Nº 5.571.901). Las espinosinas también se conocían por tener
alguna actividad ectoparasiticida, es decir, actividad in
vitro contra la larva de mosquito, larva negra de la mosca
azul, y moscas adultas estables, que son miembros del orden de
insectos Diptera, y actividad sistémica transitoria contra
la larva de la mosca azul y la mosca adulta estable en cobayas y
ovejas (véase la Patente de Estados Unidos Nº 5.571.901).
El producto de fermentación A83543, también
conocido como espinosina, incluye una familia de compuestos
relacionados (espinosinas) producidos por Saccharopolyspora
spinosa. Estos son productos de fermentación derivados de forma
natural con un perfil de seguridad positivo y se ha mostrado
previamente que exhiben una buena actividad insecticida. Las
espinosinas se conocen también como "compuestos A83543" y son
compuestos que consisten en un sistema de anillo
tricíclico-5, 6, 5, condensado con una lactona
macrocíclica de 12 elementos, un azúcar natural
(2N,3N,4N-tri-O-metilramnosa)
y un aminoazúcar (fructosamina). Las diversas espinosinas se
caracterizan por diferencias en los patrones de sustitución del
grupo amino de la forosamina, en sitios seleccionados sobre el
sistema de anillo tetracíclico y sobre el grupo de
2N,3N,4N-(tri-O-metil)ramnosa.
El uso de las espinosinas en preparaciones
orales para el tratamiento de perros contra ectoparásitos
(garrapatas) se menciona en el documento WO 01/11963. Las
espinosinas se usaron en una dosificación relativamente alta, pero
solo mostraron actividad limitada contra las garrapatas.
Los pesticidas de azol se describen en el
documento EP 412849. El documento EP 412849 describe algunos
aril-1,2,3 triazoles y arilpirazoles en los que el
grupo imidazol(ina) se une directa o indirectamente a través
de su posición-2 al anillo de triazol o pirazol que
tiene actividad pesticida.
Se ha descubierto ahora que combinando un
pesticida de azol del tipo descrito en el documento EP412849, y un
pesticida de tipo espinosina, puede obtenerse un amplio espectro de
formulación ectoparasitaria que es altamente efectivo en una dosis
baja.
La presente invención proporciona a este efecto
una formulación antiparasitaria caracterizada porque comprende una
combinación de una o más espinosinas con un compuesto de fórmula
(1)
y sales del mismo, en la
que
Ar es
2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo
o
2-nitro-4-trifluorometilfenilo;
A es S(O)_{m}, -CH=CH-, O o
NH;
W es N y Z es CR^{5}; o W es CR^{1} y Z es N
o CR^{5};
R^{1} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, halógeno o R^{20}S(O)_{q};
R^{2} y R^{3} son hidrógeno, alquilo,
alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido, arilo, ciano, halógeno, nitro, YR^{20},
S(O)_{2}NR^{8}R^{9}, CHO, NR^{8}R^{9}, o
CYNR^{8}R^{9};
R^{4} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, acilo u
alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido;
R^{5} es hidrógeno, alquilo, amino
opcionalmente sustituido o halógeno;
R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes y son
hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo o arilo;
R^{20} es alquilo opcionalmente
sustituido;
Y es O o S;
m es 0, 1 o 2;
p es 0 o 1;
n es 0, 1 o 2 y;
q es 0, 1 o 2;
y en la que a) cualquier grupo alquilo, alcoxi y
alquiltio es de 1 a 4 átomos de carbono; b) cualquier grupo
alquenilo o alquinillo es de 2 a 5 átomos de carbono; c) cualquier
grupo alquilo, alcoxi, alquiltio, alquenilo o alquinilo sustituido
está sustituido con uno o más grupos iguales o diferentes
seleccionados entre halógeno, YR^{20}, diciclopropilo, ciano,
nitro, amino opcionalmente sustituido, aciloxi y arilo; d) cualquier
grupo arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno,
alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio,
haloalquilsulfonilo, ciano o nitro; e) cualquier grupo acilo es
alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilsulfonilo o
haloalquilsulfonilo; y f) cualquier grupo amino sustituido
opcionalmente es de fórmula NR^{8}R^{9}, con la condición de
que cuando W es CR^{1} y Z es CR^{5} y n y p son ambos 0,
R^{4} no es alquilo.
R^{4} es preferiblemente hidrógeno. Cuando W
es CR^{1} y Z es CR^{5} y n y p son ambos 0, pero también para
todos los demás compuestos, se prefiere que al menos uno, y
especialmente ambos, de R^{2} y R^{3} sean ciano, n y p son
preferiblemente 0. R^{5} es preferiblemente halógeno,
especialmente cloro.
Los pesticidas de azol descritos anteriormente
se han descrito en el documento EP412849. También se describen en
el documento EP412849 métodos de cómo pueden prepararse estos
compuestos.
Un compuesto especialmente preferido para uso en
las formulaciones de acuerdo con la invención es
5-cloro-1-(2,6,
dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(4,5-diciano-1H-imidazol-2-il)-3-isopropil-1H-pirazol,
que es el compuesto indicado como compuesto 22c en el documento
EP412849. La síntesis de este compuesto se describe en el ejemplo
22b del documento EP412849. En el resto de esta solicitud se hará
referencia a este compuesto como "compuesto 22c".
Por lo que respecta a las espinosinas usadas en
las formulaciones de acuerdo con la invención, se da preferencia
particular al uso de espinosad (véase por ejemplo DowElanco trade
magazine Down to earth Vol. 52, No. 1, 1997 y bibliografía citada
en el mismo), que esencialmente consiste en una mezcla de espinosina
A y espinosina D en una proporción de aproximadamente 85:15. Se
hace uso, en particular; del producto de fermentación A 83543
conocido de la Patente de Estados Unidos Nº 5.362.634 que comprende
aproximadamente del 85 al 90% de espinosina A, aproximadamente del
10 al 15% de espinosina D y cantidades menores de espinosinas B, C,
E, F, G, H y J.
Las espinosinas pueden reaccionar para formar
sales que también son útiles en la presente invención. Las sales se
preparan usando procedimientos convencionales para la preparación de
la sal. Por ejemplo, la espinosina A puede neutralizarse con un
ácido apropiado para formar una sal de adición de ácidos. Las sales
de adición de ácidos de espinosinas son particularmente útiles. Las
sales de adición de ácidos representativas adecuadas incluyen sales
formadas por reacción con un ácido orgánico o inorgánico.
La combinación más preferida es una combinación
del compuesto 22c y espinosad.
No es necesario que los ingredientes activos
sean parte de una y de la misma preparación física. Pueden ser
parte también de preparaciones diferentes.
Los ingredientes activos pueden administrase al
mismo tiempo, es decir simultáneamente, pero también pueden
administrarse secuencialmente, es decir uno después de otro. Si se
dan secuencialmente, un ingrediente activo es detectable sobre/en
el animal huésped cuando se aplica el otro.
De esta manera, en otra realización la invención
se refiere al uso de una o más espinosinas y al menos un compuesto
de acuerdo con la fórmula 1 como ingredientes activos en un método
para la fabricación un medicamento para controlar una infestación
por ectoparásitos administrando los ingredientes activos en
combinación, simultáneamente o secuencialmente.
Los ingredientes activos se administran
preferiblemente de manera simultánea. Cuando se dan simultáneamente,
la combinación se presenta preferiblemente como una formulación,
que es una preparación física individual que comprende tanto el
compuesto de fórmula 1 como la espinosina o espinosinas.
Las formulaciones de la invención pretenden
usarse para controlar una infestación ectoparasitaria. El término
"controlar una infestación por ectoparásitos" se refiere a
prevenir, minimizar o eliminar una infestación por un ectoparásito.
El término "ectoparásito" se refiere a plagas de insectos y
ácaros que habitualmente infestan o infectan animales. Los ejemplos
de dichos ectoparásitos incluyen las fases de huevo, larva, pupa,
ninfa y adulta del piojo, pulga, mosquitos, ácaros, garrapatas y
especies de moscas chupadoras de sangre, mordedoras o molestas.
En general, las formulaciones de acuerdo con la
invención contendrán una cantidad eficaz de ingredientes activos,
lo que significa una cantidad suficiente pero no tóxica para
proporcionar el efecto terapéutico deseado. Una persona
especialista en la técnica puede determinar una cantidad apropiada
"eficaz" en cualquier caso individual usando experimentación
rutinaria. Dicha cantidad dependerá de la edad, estado, peso y tipo
del animal diana.
Los animales pueden recibir un dosificación
diaria, semanal o mensual, opcionalmente precedida por una dosis de
carga mayor (dosis inicial mayor). El tratamiento puede, por
ejemplo, ser continuado o estacional.
La proporción entre el compuesto de fórmula (I)
y una o más espinosinas cuando se usan en combinación es
preferiblemente de 1:10 a 10:1.
Preferiblemente, el tratamiento se realiza para
administrar al animal una dosis de 0,1 a 100 y en particular de 1 a
40 mg/kg de peso corporal del compuesto de fórmula (I) y una dosis
de 0,1 a 100 y en particular de 1 a 40 y más preferiblemente menor
de 30 mg/kg de peso corporal del compuesto o compuestos de
espinosina. Estas dosificaciones han demostrado ser eficaces,
especialmente en animales de compañía tales como perros.
Preferiblemente, la combinación de los
ingredientes activos se administra sistémicamente. La administración
sistémica es la administración de la combinación en un sitio
alejado del sitio donde reside el parásito, por ejemplo, a un
animal por la boca, por inyección, por implantes, o por otros
medios, por ejemplo liberación transdérmica tal como por aplicación
puntual o por vertido, de modo que hay suficiente agente en los
tejidos o los fluidos corporales para matar al parásito que está
alimentándose sobre el animal.
Las formulaciones de la invención se administran
preferiblemente en una formulación oral. El término "formulación
oral" significa que los ingredientes activos se formulan con un
producto adecuado para administrárselo al animal por la boca. Estas
formulaciones incluyen, aunque sin limitación, comprimidos,
cápsulas, líquidos, geles, pastas, pulverizadores orales,
formulaciones bucales, polvos, gránulos, pastillas masticables o
piensos para animales que contienen los ingredientes activos.
Generalmente dichas formulaciones incluyen un vehículo
fisiológicamente aceptable. Dichos vehículos se conocen bien en la
técnica veterinaria.
Los comprimidos convencionales generalmente
comprenden los ingredientes activos, un diluyente para ayudar a
aumentar la masa de polvo a un tamaño conveniente y mejorar la
compresibilidad, un aglutinante para mantener el polvo comprimido
unido y un lubricante para ayudar en la densificación y expulsión
del troquel del comprimido. Puede contener además un disgregante
para mejorar la disgregación y la disolución así como
estabilizadores, colores y sabores. Los comprimidos a menudo se
recubren para mejorar la apariencia o sabor o para alterar las
propiedades de disolución. Los comprimidos pueden diseñarse para
disolverse de manera rápida o lenta y dependiendo del volumen real
y la compresibilidad del medicamento, pueden ser grandes o pequeños.
Pueden hacerse masticables o para disolver bajo la lengua o en el
carrillo. Las formulaciones líquidas convencionales normalmente son
soluciones, suspensiones o emulsiones del componente junto con
diluyentes adecuados, disolventes, aromatizantes y colorantes para
formar una forma de dosificación apetitosa. Preferiblemente, las
formulaciones de acuerdo con la invención se proporcionan como
comprimidos, preferiblemente comprimidos masticables que pueden
darse, por ejemplo a perros, como una golosina. Los comprimidos
pueden formularse para contener una cantidad de ingredientes
activos que se ajuste a los animales en un intervalo de peso
específico.
En general, la formulación de acuerdo con la
presente invención se puede administrar a todas las especies de
animales que tengan infestación por ectoparásitos. El destinatario
de la formulación puede ser un animal de ganadería, por ejemplo una
oveja, ganado, cerdo, cabra, ave de corral, y animales de ensayo de
laboratorio, por ejemplo una cobaya, rata o ratón o un animal de
compañía por ejemplo, un perro, gato, conejo o caballo. Las
formulaciones de acuerdo con la invención son especialmente
adecuadas para uso en animales de compañía, por ejemplo, perros.
\vskip1.000000\baselineskip
Se infestaron dos grupos, de 6 perros cada uno
(grupo A y grupo B), con pulgas (Ctenocephalides felis) y
garrapatas (Rhipicephalus sanguineus) antes y repetidamente
en momentos diferentes después del tratamiento.
Los perros del grupo B sirvieron como control de
no tratados, los perros del grupo A se trataron oralmente con el
Compuesto 22c en combinación con espinosad. Para el Compuesto 22c se
usó una dosis inicial de 4 mg/kg de peso corporal (pc) en el día 0
(d0), seguido de 3 dosis semanales (d+7, d+14, d+21) de 2 mg/kg pc.
Se suministró espinosad en una dosis inicial de 30 mg/kg en el d0,
seguido de dosis semanales de 15 mg/kg en d+7, d+14 y d+21.
Se evaluó la carga de parásitos en perros
individuales 48 horas después de cada infestación retirando y
contando las garrapatas y las pulgas. Se clasificaron las pulgas y
las garrapatas de acuerdo a la vitalidad (muerta/viva) y el estado
parasitario de las garrapatas (hinchadas/no hinchadas;
adheridas/libres). Se usó el número de parásitos para calcular la
eficacia. La combinación del Compuesto 22c y el espinosad se toleró
bien durante todo el estudio.
A continuación se indican los detalles de los
procedimientos del estudio:
Comprimido del Compuesto 22c
- Ingrediente activo:
- Compuesto 22c (Ch. HT/a 99,1%)
- Fórmula del producto:
- Compuesto 22c 10,0% (p/p)
- Dosificación:
- Por vía oral: dosis inicial 4 mg/kg de masa corporal; dosis de mantenimiento 2 mg/kg de masa corporal
- Aplicación:
- Per os
\vskip1.000000\baselineskip
Cápsula de espinosad
- Ingrediente activo:
- 99%
- Formulación:
- 87% de Espinosina A 12% de Espinosina D
- Dosificación:
- Por vía oral: dosis inicial 30 mg/kg de masa corporal; dosis de mantenimiento 15 mg/kg de masa corporal
- Aplicación:
- Per os (en cápsulas de gelatina)
\vskip1.000000\baselineskip
Animales del estudio
- Especie:
- Perro doméstico
- Número:
- 12
- Estado de salud:
- Los perros estaban sanos al comienzo del estudio según determina el veterinario en el día -2. Ningún perro se había tratado con un acaricida/insecticida durante al menos las 8 semanas anteriores al estudio
- Identificación:
- Número de oreja y chip
\vskip1.000000\baselineskip
Los animales de estudio se mantuvieron en el
interior en corrales individuales con suelos de hormigón y un área
de descanso especial que permitía la recogida de parásitos del
entorno. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con las directrices
existentes para el "Ensayo y evaluación de la eficacia de las
sustancias antiparasitarias para el tratamiento y prevención de la
infestación de la garrapata y la pulga en perros y gatos"
(EMEA/CVMP/005/00) proporcionando la máximo comodidad a los perros
en las condiciones de estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se infestó a los perros experimentalmente con
cepas de laboratorio de Rhipicephalus sanguineus (80 adultos
no alimentados; proporción de sexo 1:1) (garrapatas) y
Ctenocephalides felis (100 adultos, edad similar; proporción
de sexo aprox. 1:1) (pulgas) de acuerdo con la tabla 1. Las pulgas y
las garrapatas se aplicaron directamente sobre el lomo del animal.
Las garrapatas (Rhipicephalus sanguineus) y las pulgas
(Ctenocephalides felis) se infestaron el día 2, día +3, día
+5, día +7, día +10, día + 12, día + 14, día +17, día +19, día +21,
día +24, día +26.
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Los perros del grupo A se trataron de acuerdo
con el calendario establecido en la Tabla 1. Los perros del grupo B
se infestaron pero no se trataron y sirvieron como control de no
tratados.
\vskip1.000000\baselineskip
Para calcular las dosis del Compuesto 22c se
usaron los pesos corporales. La unidad más pequeña que se había
usado era medio comprimido del Compuesto 22c. Los comprimidos no se
ranuraron sino que se partieron en piezas iguales usando un
cortador de comprimidos. Cuando fue necesario la dosis se redondeó a
lo más parecido a medio comprimido. Se administró espinosad como
una cápsula individual. Antes de cada tratamiento, la dosis
individual para cada perro era el peso en la cápsula de acuerdo con
el peso corporal real.
Se dieron ambos productos a los perros ocultos
en una pequeña cantidad de comida para perros. Antes de la
aplicación se ensayó si el perro individual aceptaría la comida.
Ambos productos se aplicaron directamente a la parte posterior de
la lengua para inducir la ingestión cuando el perro rechazara la
comida. Se registraron las dosis administradas.
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(Tabla pas a página
siguiente)
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Las evaluaciones de los parásitos en los perros
se realizaron 48 después del primer tratamiento y después de cada
re-infestación, como se indica en la tabla 1.
El recuento de pulgas en cada perro se realizó
peinando hasta que no se recuperó ninguna pulga durante al menos 5
minutos y se registró el número de pulgas vivas. Las garrapatas en
el perro se contaron palpando, retirándolas de donde estaban
adheridas y se clasificaron de acuerdo con las categorías indicadas
en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
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Durante el comportamiento y estado habituales
diarios.
\newpage
El cálculo de eficacia se basó en medias
aritméticas del número de garrapatas /pulgas en perros tratados
comparado con el grupo de control. Para el cálculo de eficacia (%),
se usa la siguiente fórmula (de acuerdo con la fórmula de
Abott):
Eficacia = 100
x (mc - mt) /
mc
- Grupo de control (mc):
- número medio de pulgas vivas en el animal huésped número medio de garrapatas vivas en el animal huésped
- Grupo de tratamiento (mt):
- número medio de pulgas vivas en el animal huésped número medio de garrapatas vivas (categoría 1-3) o muertas, hinchadas (categoría 6) en el animal huésped
Las eficacias calculadas se reflejan a
continuación en la tabla (Tabla 3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De estos resultados se puede concluir que el
tratamiento combinado con el Compuesto 22c y Espinosad dio como
resultado una eficacia extraordinaria contra garrapatas así como
contra pulgas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó un modelo in vitro para evaluar el
compuesto 22c, espinosad y una combinación de los mismos para
actividad acaricida a diversas concentraciones cuando los ingería el
parásito. El sistema de ensayo es la ninfa no alimentada (3ª fase)
de Ornithodorus moubata (garrapata blanda).
\newpage
Se disolvieron los compuestos de ensayo en
DMSO/Emulsogen (preparación convencional) y sangre de oveja
desfibrinada como sigue:
- 20 \mul DMSO + 980 \mul de sangre:
- 1 mg de compuesto 22c
- \quad
- 1 mg de Espinosad
- \quad
- 1 mg de 22c más 1 mg de Espinosad (1 + 1)
- \quad
- 1 mg de compuesto 22c más 2 mg de Espinosad (1 + 2)
- 40 \mul DMSO + 960 \mul de sangre:
- 1 mg de compuesto 22c más 4 mg de Espinosad (1 + 4)
- \quad
- 1 mg de compuesto 22c más 6 mg de Espinosad (1 + 6)
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió la sangre de oveja desfibrinada a las
preparaciones de compuesto-DMSO y se mezcló
completamente. Se prepararon concentraciones de ensayo apropiadas
por diluciones de esta solución de partida de 1000 ppm en sangre de
oveja desfibrinada. Las diluciones se mezclaron completamente y se
prepararon justo antes del procedimiento de suministro.
La actividad específica se determina en un
intervalo de dilución de concentraciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Para cada concentración, se alimentaron al menos
20 ninfas de O. moubata (fase III) a través de una membrana
de parafilm sobre 2 ml de sangre de oveja desfibrinada complementada
con el compuesto de ensayo a las concentraciones apropiadas y se
calentaron a 38-40ºC. El suministro se completó
después de aproximadamente 30 minutos. Los organismos de ensayo se
transfirieron posteriormente a placas Petri y se incubaron a
27-29ºC y aproximadamente un 80% de humedad
relativa durante hasta cuatro semanas.
Se evaluaron los siguientes parámetros:
- alimentación (aceptación de la dieta)
- fenotipo (daño morfológico, comportamiento)
- defectos de desarrollo (muda)
- mortalidad
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad se evaluó por mortalidad (%) e
inhibición del desarrollo en la fase IV ninfa: Se controló la
alimentación durante el procedimiento de alimentación de la
garrapata. Se evaluaron el fenotipo y la mortalidad de 20 ninfas
hinchadas durante y después de la alimentación, 24 horas después de
la alimentación y aproximadamente 28 días después de la
alimentación. La mortalidad se expresa en porcentaje en relación a
un control sin medicar. Los porcentajes de reflejan en la tabla
4.
De la tabla 4 puede verse que ambos compuestos
se atribuyen al efecto antiparasitario de la mezcla. Las mezclas
son todavía activas a bajas concentraciones para el compuesto 22C en
la mezcla, que el compuesto 22c (y espinosad) solo.
El experimento se realizó esencialmente en el
mismo entorno que en el experimento descrito en el Ejemplo 1. El
grupo A consistía en dos perros, tratados con Espinosad solo contra
la infestación por garrapatas (Rhipicephalus sanguineus). En
el grupo A, se trató un perro con 50 mg de Espinosad por kg de peso
corporal (pc), y el otro perro se trató con 15 mg de Espinosad por
kg pc.
Los dos perros en el grupo B sirvieron como
control sin tratar.
La planificación para el experimento se indica
en la Tabla 5, y los resultados se indican en la Tabla 6:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados demuestran que el tratamiento de
1 semana con 15 mg/kg de espinosad era insuficiente para controlar
las garrapatas, mientras que el tratamiento con 50 mg/kg de
espinosad no era suficiente para evitar la reinfestación con
garrapatas.
Claims (11)
1. Una formulación antiparasitaria
caracterizada porque comprende, como ingredientes activos,
espinosita o espinosinas en combinación con un compuesto de fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales de los mismos, en la
que
Ar es
2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo
o
2-nitro-4-trifluorometilfenilo;
A es S(O)_{m}, -CH=CH-, O o
NH;
W es N y Z es CR^{5}; o W es CR^{1} y Z es N
o CR^{5};
R^{1} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, halógeno o R^{20}S(O)_{q};
R^{2} y R^{3} son hidrógeno, alquilo,
alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido, arilo, ciano, halógeno, nitro, YR^{20},
S(O)_{2}NR^{8}R^{9}, CHO, NR^{8}R^{9}, o
CYNR^{8}R^{9}, R^{4} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, acilo u
alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido;
R^{5} es hidrógeno, alquilo, amino
opcionalmente sustituido o halógeno;
R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes y son
hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo o arilo;
R^{20} es alquilo opcionalmente
sustituido;
Y es O o S;
m es 0, 1 o 2;
p es 0 o 1;
n es 0, 1 o 2 y;
q es 0, 1 o 2;
y en la que a) cualquier grupo
alquilo, alcoxi y alquiltio es de 1 a 4 átomos de carbono; b)
cualquier grupo alquenilo o alquinillo es de 2 a 5 átomos de
carbono; c) cualquier grupo sustituido alquilo, alcoxi, alquiltio,
alquenilo o alquinilo está sustituido con uno o más grupos iguales o
diferentes seleccionados entre halógeno, YR^{20},
dihalociclopropilo, ciano, nitro, amino opcionalmente sustituido,
aciloxi y arilo; d) cualquier grupo arilo es fenilo, opcionalmente
sustituido con halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi,
alquiltio, haloalquiltio, haloalquilsulfonilo, ciano o nitro; e)
cualquier grupo acilo es alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, o
alquilsulfonilo o haloalquilsulfonilo; y f) cualquier grupo amino
sustituido opcionalmente es de fórmula NR^{8}R^{9}, con la
condición de que cuando W es CR^{1} y Z es CR^{5} y n y p son
ambos 0, R^{4} no es
alquilo
2. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 1 caracterizada porque el compuesto de fórmula
(I) es
5-cloro-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(4,5-diciano-1H-imidazol-2-il-3-metil-1H-pirazol
(compuesto 22c).
3. La formulación de acuerdo con las
reivindicaciones 1 o 2 caracterizada porque las espinosinas
son una mezcla de cualquiera de dos más compuestos de
espinosina.
4. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 3 caracterizada porque la mezcla es
espinosad.
5. La formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-4 caracterizada porque
el compuesto de fórmula (I) y una o más espinosinas están presentes
en una proporción de 1:10 a 10:1.
6. El uso de una o más espinosinas y al menos un
compuesto de acuerdo con la fórmula 1 como ingredientes activos en
la fabricación de un medicamento para controlar una infestación
ectoparásita administrando los ingredientes activos en combinación,
o simultáneamente o secuencialmente.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 en
el que los ingredientes activos son
5-cloro-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(4,5-diciano-1H-imidazol-2-il-3-metil-1H-pirazol)
y espinosad.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 o
7, en el que el medicamento es para controlar una infestación
ectoparásita administrando los ingredientes activos
simultáneamente.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el
que el medicamento comprende los ingredientes activos en una
preparación individual.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en
el que los ectoparásitos son garrapatas.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en
el que los ectoparásitos son pulgas.
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| EP4304357A4 (en) * | 2021-03-11 | 2025-01-22 | In the Bowl Animal Health, Inc. | Oral canine feed and methods for controlling tick infestations in a canine |
| EP4304571A4 (en) * | 2021-03-11 | 2025-01-22 | In the Bowl Animal Health, Inc. | Oral canine feed and methods for controlling flea infestations in a canine |
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Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US5750548A (en) * | 1994-01-24 | 1998-05-12 | Novartis Corp. | 1- N-(halo-3-pyridylmethyl)!-N-methylamino-1-alklamino-2-nitroethylene derivatives for controlling fleas in domestic animals |
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| ATE241908T1 (de) * | 1998-10-09 | 2003-06-15 | Novartis Pharma Gmbh | Orale kombination von lufenuron und nitenpyram gegen flöhe |
| HUP0202825A2 (en) * | 1999-08-12 | 2003-03-28 | Lilly Co Eli | Oral treatment of companion animals with ectoparasiticidal spinosyns |
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| JP2003026663A (ja) * | 2001-05-09 | 2003-01-29 | Takeda Chem Ind Ltd | アゾール化合物、その製造法および用途 |
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