NL1006532C2

NL1006532C2 - Werkwijze voor het bestrijden van parasieten en vooral van ectoparasieten van gewervelde dieren, vooral van zoogdieren en samenstellingen voor de toepassing van de werkwijze.

Info

Publication number: NL1006532C2
Application number: NL1006532A
Authority: NL
Inventors: Philip Reid Timmons; Philippe Jeannin; Tai-Teh Wu; Bruno Julia; Jean-Yves Vienot; Marc Teichner; Kenneth Anthony Kukorowski
Original assignee: Merial Sas
Priority date: 1996-07-11
Filing date: 1997-07-10
Publication date: 1998-03-27
Also published as: FR2750861B1; GR1003026B; WO1998002042A1; AR008999A1; GB2331242A; KR100484363B1; AU736317B2; US6162820A; CA2258926C; GB2331242B; AU3624797A; DE19781860T1; ES2166299A1; JP2000515509A; BE1010974A3; IT1297555B1; FR2750861A1; CA2258926A1; IE970489A1; KR20000023628A

Description

Werkwijze voor het bestrijden van parasieten en vooral van ectopara-sieten van gewervelde dieren, vooral van zoogdieren en samenstellingen voor de toepassing van de werkwijze.

5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een samenstelling voor het bestrijden van parasieten van gewervelde dieren en vooral van ectoparasieten. Afhankelijk van de combinatie gastheer-parasiet kan een samenstelling volgens de uitvinding een therapeutisch aspect verschaffen, doordat deze bedoeld is pathogene parasitosen in hun omge-10 ving of hun geïnduceerde effecten te voorkomen of te behandelen, of kan een samenstelling ontdaan zijn van elke therapeutische doelgerichtheid, doordat de behandeling bestaat uit een bestrijding van de parasieten die bij hun gastheren geen pathologische effecten bewerkstelligen zoals uitingen van ongemak of een onesthetisch aspect.

15 De uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing van de samenstellingen.

Onder parasiet verstaat men in de zin van de onderhavige uitvinding niet alleen de echte parasieten, maar tevens insecten of ander vatbaar ongedierte die bepaalde gastheren af en toe of continu teiste-20 ren of deze op een andere wijze schaden. De door de uitvinding beoogde parasieten behoren in hoofdzaak tot de geleedpotigen en in het bijzonder tot de insecten en de spinachtigen met inbegrip van de mijtachtigen.

De uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking op het be-25 strijden van vlooien, vooral Ctenocephalides spp., vooral felis, van teken, vooral Rhipicephalus spp., vooral sanguineus en Boophilus spp., vooral microplus, van myasen, van parasieten die schurft veroorzaken, vooral Scarcoptes spp., vooral cabiei en van luizen, vooral Damaligna spp. en Linognatus spp. bij gezelschapsdieren (vooral honden en kat-30 ten), runderen, geiten en schapen en varkens.

Bekend is reeds gewervelde dieren tegen verschillende parasieteri te beschermen en vooral tegen geleedpotigen met behulp van derivaten van l-fenyl-3-cyaanpyrazolen, zoals die welke beschreven zijn in de octrooiaanvragen WO 87/03781, WO 93/06089. WO 9^/21606 en EP-A-35 0.295·117· Volgens een bepaald aantal werkwijzen kunnen verbindingen zoals die welke in deze aanvragen opgesomd worden uitwendig worden toegepast, zodat de ectoparasieten bestreden worden. Deze aanvragen sommen op een algemene wijze ook werkwijzen op voor orale of parente- 100 6532 2 rale toediening zonder specifieke combinaties van gastheer/parasiet weer te geven die hieraan onderworpen worden.

De onderhavige uitvinding verschaft een nieuwe samenstelling voor het bestrijden van parasieten waarmee talloze ectoparasieten van ge-5 wervelde dieren, vooral van zoogdieren, bestreden kunnen worden.

Een bijzonder opmerkelijk doel van de uitvinding is het verschaffen van een werkwijze waarmee door een eenmalige toediening ectoparasieten gedurende een lange tijd met een buitengewoon verhoogde doeltreffendheid bestreden kunnen worden.

10 De uitvinding heeft als doel een samenstelling voor het bestrijden van parasieten bij gewervelde dieren en vooral, maar niet uitsluitend, van ectoparasieten bij gewervelde dieren en in het bijzonder bij zoogdieren, en vooral bij geleedpotigen, in hoofdzaak insecten en spinach-tigen. De samenstelling bevat, in een vorm die een goede absorptie en 15 een systemische verdeling bewerkstelligt, een doeltreffende hoeveelheid van een parasietendodend middel van een verbinding met formule (I): 25 □ K13 (I) 30 waarin:

Rj een halogeenatoom, CN of methyl voorstelt; R2 S(0)nR3 of halogeenalkyl voorstelt; R3 alkyl of halogeenalkyl voorstelt; R4 een waterstofatoom of een halogeenatoom of een groep NR5R6, 35 S(0)mR?, C(0)R7, C(0)0R7, 0R8 of N=C(R9)(R10) of een alkyl- of halogeen- alkylgroep voorstelt; R5 en R6 onafhankelijk een waterstofatoom of een alkyl-, halogeenalkyl- of alkoxycarbonylgroep of een groep C(0)alkyl of S(0)rCF3 voor 1006532 3 stellen, of R5 en R6 samen een alkyleengroep vormen die onderbroken kan zijn door één of twee tweewaardige heteroatomen zoals zuurstof of zwavel; R7 een alkyl- of halogeenalkylgroep voorstelt; 5 Re een alkyl- of halogeenalkylgroep of een waterstofatoom voor stelt; R9 een alkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; R10 een fenyl- of heteroarylgroep voorstelt die eventueel gesubstitueerd is met een of meer halogeenatomen of groepen zoals OH, -0-10 alkyl, -S-alkyl, cyaan of alkyl;

Ru en R12 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een halo-geenatoom of eventueel CN of N02 voorstellen, waarbij waterstof of halogeen de voorkeur heeft; R13 een halogeenatoom, een halogeenalkyl- of halogeenalkoxygroep 15 of een groep S(0)qCF3 of SF5 voorstelt; m, n, q en r onafhankelijk van elkaar een geheel getal voorstellen dat gelijk is aan 0, 1 of 2; X een driewaardig stikstofatoom of een groep CR12 voorstelt, met dien verstande, dat wanneer Ri methyl voorstelt, dani R3 halo-20 geenalkyl is, R^ NH2 is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X N is.

De alkylgroepen volgens de definitie van de formule (I) omvatten in het algemeen 1 tot 6 koolstof atomen. De ring die door de alkyleengroep gevormd wordt die door R5 en R6 met het stikstofatoom waaraan R5 en Rfc gebonden zijn wordt voorgesteld, is in het algemeen een ring van 25 5. 6 of 7 atomen.

R5 en R6 kunnen in het bijzonder onafhankelijk een waterstofatoom of alkyl, halogeenalkyl, C(0)alkyl of een S(0)rCF3 voorstellen; of R5 en R6 kunnen samen een alkyleengroep vormen die onderbroken kan zijn door één of twee tweewaardige heteroatomen zoals zuurstof of zwavel.

30 Een groep verbindingen met de formule (I) die de voorkeur heeft omvat de verbindingen waarin Rt CN is en/of R3 halogeenalkyl is en/of Ri, NH2 is en/of Rn en R12 onafhankelijk van elkaar een halogeenatoom zijn en/of R13 halogeenalkyl is, bij voorkeur CF3.

Verbindingen die ook de voorkeur hebben zijn die waarin R2 S(0)nR3 35 is, bij voorkeur met η * 1, waarbij R3 bij voorkeur CF3 of een alkylgroep zoals bijvoorbeeld methyl of ethyl is, of bij voorkeur met n * 0, waarbij R3 bij voorkeur CF3 is.

Een verbinding met formule (I) die volgens de uitvinding in het 100 6532 n bijzonder de voorkeur heeft is l-[2,6-Cl2-4-CF3-fenyl]-3-CN-i4-[SO-CF3]- 5-NH2-pyrazool, dat hierna als verbinding A wordt aangeduid en waarvan de handelsnaam fipronil is.

Een andere verbinding die de voorkeur heeft, vooral voor orale 5 toediening, is l-[2,6-Cl2-4-CF3-fenyl]-3-CN-4-[S-CF3]-5-NH2-pyrazool. Een andere verbinding die de voorkeur heeft is bijvoorbeeld l-[2,6-Cl2-i»-CF3-fenyl]-3-CN-4-[S-C2H5]-5-NH2-pyrazool.

De bereiding van de verbindingen met formule (I) kan worden uitgevoerd volgens een of meer werkwijzen die beschreven zijn in de oc-10 trooiaanvragen WO 87/3781, WO 93/6089. WO 9V21606 of EP-A-295.II7, of elke andere werkwijze die aan de deskundige op het gebied van de synthetische chemie bekend is. Voor het bereiden van de producten volgens de uitvinding wordt verondersteld dat de deskundige onder andere de gehele inhoud van de "Chemical Abstracts" en de daarin vermelde docu-15 menten tot zijn beschikking heeft.

Onder een doeltreffende hoeveelheid van een parasietendodend middel verstaat men een hoeveelheid die door opname door de parasitaire geleedpotigen, vooral stekende insecten, zuigende insecten of bijtende insecten, leiden tot toxische bloed- en/of weefselconcentraties.

20 Volgens een uitvoeringsvorm volgens de uitvinding kan men tegelij kertijd en bij voorkeur in de vorm in een enkel preparaat een of meer andere relevante parasietendodende middelen toedienen. Bij voorkeur is een dergelijk ander parasietendodend middel een endectocidisch para-sietendodend middel van het macrocyclische lactontype.

25 Bij voorkeur is dit parasietendodend middel avermectine, ivermec- tine, abamectine, doramectine, moxydectine, mylbemicine of een derivaat van deze verbindingen.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding wordt de doeltreffende dosis in één keer of in een zeer klein aantal keren aan 30 het dier toegediend voor een activiteitsduur van ten minste een maand, die met voordeel twee of drie maanden kan zijn of zelfs zes maanden.' Met andere woorden, een permanente bestrijdingswerkwijze in een omgeving waarin het dier aan een sterke parasitaire druk is blootgesteld, wordt gekenmerkt door een systemische toediening met een frequentie 35 die duidelijk minder is dan een gemiddelde toediening zoals bijvoorbeeld een maandelijkse toediening of zelfs minder dan een maandelijkse toediening, bijvoorbeeld een twee- of zesmaandelijkse toediening.

Het is bovendien bijzonder opmerkelijk en verrassend gedurende nog 100 6532 5 langere perioden tegen ectoparasieten die in de vacht of op de pels van het dier leven, doeltreffend te kunnen handelen door systemische toediening van niet-toxische en relatief kleine doses, en dit zonder de noodzaak tot toepassing van middelen met een gecontroleerde en 5 aanhoudende herafgifte. De uitleg van dit fenomeen wordt op dit moment nog niet volledig begrepen, maar deze lijkt te liggen in de combinatie van een zeer lang verblijf van de verbinding met een buitengewone toxiciteit door opname door de parasiet.

De toegediende doeltreffende dosis volgens de werkwijze volgens de 10 uitvinding omvat bij voorkeur tussen 0,001, bij voorkeur 0,01, en 100 mg, en op een wijze die in het bijzonder de voorkeur heeft tussen 1 en 50 mg/kg lichaamsgewicht van het dier, waarbij de hoogste doses voorzien in een zeer lange afgifte in het lichaam van het dier.

Voor de meeste gastheersoorten is de dosis en de samenstelling 15 zodanig gekozen voor het handhaven van een serumgehalte van de verbinding volgens formule (I) die meer is dan of gelijk is aan 1 ng/ml, bijvoorbeeld 1 tot 50 ng/ml.

De samenstelling volgens de uitvinding is in het bijzonder doeltreffend bij het bestrijden van vlooien en teken bij kleine gezel-20 schapsdieren, vooral bij honden. Men geeft de voorkeur aan serumgehal-ten van 20 tot 30 ng/ml tegen vlooien en van 30 tot 50 ng/ml tegen teken.

De samenstelling is tevens in het bijzonder doeltreffend tegen teken, vliegen en myasen die parasiteren op grote dieren en vooral op 25 runderen, geiten en schapen.

De samenstelling is tevens bijzonder doeltreffend gebleken bij de behandeling van schurft bij varkens.

De toediening van de dosis kan vooral oraal of parenteraal plaatsvinden of door een topische formulering met transcutaan effect.

30 De uitvinding leent zich vooral voor therapeutische werkwijzen die bedoeld zijn voor het behandelen van of het voorkomen van parasitoseil die pathogene gevolgen hebben.

Dergelijke werkwijzen zijn bijvoorbeeld gekenmerkt doordat de toepassing daarvan leidt tot bestrijding van myasen, vooral bij runde-35 ren, paarden, geiten of schapen, in de gebieden waar een belangrijke druk van myasen bestaat, of bij het bestrijden van teken, vooral bij runderen, of eventueel bij honden, in de gebieden waar de druk vein teken zodanig is dat deze pathogene gevolgen op een belangrijke schaal 1006532 6 tot gevolg heeft.

De uitvinding heeft tevens tot doel een samenstelling te verschaffen met een niet-therapeutisch effect, vooral het reinigen van de pels van dieren, en vooral van honden en gezelschapsdieren, die aldus be-5 vrijd raken van parasieten, vooral van vlooien, evenals vein de resten en uitwerpselen daarvan. Het behandelde dier bezit een voor het oog en voor het aanraken aangename vacht.

Andere niet-therapeutische werkwijzen die met de samenstellingen volgens de uitvinding kunnen worden uitgevoerd zijn bijvoorbeeld het 10 bestrijden van schadelijke vliegen bij het gezelschapsdier of bij het landbouwhuisdier, vooral die welke solitair of in een kudde worden gefokt.

De samenstellingen volgens de uitvinding zijn bij voorkeur bedoeld voor een toediening door een eenmalige of een klein aantal herhaalde 15 doses en omvatten bij voorkeur een dosis van de verbinding met formule (I) die tussen 0,01 en 100 mg en bij voorkeur tussen 1 en 50 mg/kg lichaamsgewicht van het dier ligt.

De samenstellingen zijn doeltreffend in voldoende hoge doses, waarmee dezelfde doseringen voor de kleine dieren met relatief ver-20 schillende afmetingen kunnen worden aangehouden.

Voor orale toediening kan de samenstelling eventueel extemporaneus bereid worden, bijvoorbeeld door eenvoudig een preparaat in poedervorr of bij voorkeur in oplossing van een verbinding met formule (I) met het voer van het dier te mengen en vooral met de voedingen voor de 25 hond of de kat.

Bij voorkeur past men het derivaat met de formule (II) toe.

. CF S

w 3 30 3

cx>fjcl ^OH

cf3 35 (II) 100 6532 7

De samenstelling kan echter tevens in elke andere geschikte vorm voor orale toediening voorkomen zoals bijvoorbeeld oplossingen of drinkbare suspensies, emulsies, micro-emulsies, crèmes, pastilles, tabletten, capsules of andere.

5 Men geeft er de voorkeur aan dat het vulmiddel, dat in de samen stelling voor orale toediening aanwezig is, een herafgifte in de darm mogelijk maakt en men geeft in het bijzonder de voorkeur aan darm beschermende capsules of darmbestendige tabletten.

Voor de grote dieren geeft men de voorkeur aan de formuleringen in 10 de vorm van poeders van pensbestendige formuleringen.

Voor een parenterale toediening, bij voorkeur subcutaan of intra-musculair, kan de verbinding met formule (I) in een geschikt biologisch vloeibaar vulmiddel voor injectie aanwezig zijn in de vorm van een oplossing, suspensie, emulsie of micro-emulsie.

15 De parenterale samenstelling kan tevens in deeltjesvorm worden bereid, vooral in de vorm van nanodeeltjes en nanocapsules, microdeel-tjes, microcapsules, liposomen of in de vorm van een implantaat.

De samenstelling volgens de uitvinding kan in een vorm verkeren van een eenmalige dosis zonder middelen met gecontroleerde herafgifte. 20 In het geval dat de dosis bij voorkeur tussen 1 en 20 mg/kg lichaamsgewicht omvat, wordt een aanhoudende activiteit van verschillende weken tot verschillende maanden verkregen wat helemaal opmerkelijk is.

De verbinding met formule (I) kan tevens in een materiaal aanwezig zijn die een gecontroleerde herafgifte verzekert. De verbinding vol-25 gens de uitvinding kan bijvoorbeeld aanwezig zijn in microbollen, granules of implantaten die een herafgifte door diffusie en/of door erosie mogelijk maken.

Een herafgeefbare samenstelling met een dosis, die tussen 1 en 50 mg, bij voorkeur tussen 10 en 30 mg, bijvoorbeeld 20 mg/kg lichaamsge-30 wicht omvat, kan een aanhoudende activiteit gedurende verschillende maanden, zelfs een jaar, verschaffen.

Dergelijke formuleringen met een gecontroleerde herafgifte zijn in het bijzonder geschikt voor parenterale toediening, bijvoorbeeld door injectie. Deze zijn in het bijzonder geschikt bij katten of andere 35 dieren met een snel metabolisme.

Voor de formuleringen met een transcutane doorgang kan de samenstelling de hiervoor genoemde deeltjesachtige of liposomale vormen omvatten die bij voorkeur met een absorptie bevorderend middel verbon- 100 6532 8 den zijn.

In een voorkeursuitvoeringsvorm volgens de uitvinding kan de samenstelling volgens de uitvinding tevens ten minste een ander relevant parasietendodend middel omvatten. Bij voorkeur zal dit parasietendo-5 dende middel een endectocidisch parasietendodend middel zijn van het macrocyclische lactontype.

Bij voorkeur is het parasietendodende middel avermectine, ivermec-tine, abamectine, doramectine, moxydectine, mylbemicine of een derivaat van deze verbindingen.

10 De doeltreffende hoeveelheid van het endectocide in een dosis ligt bij voorkeur tussen 0,1 mg, bij voorkeur 1 mg, en 1 mg en, in het bijzonder, tussen 1 en 200 mg/kg lichaamsgewicht van het dier.

De gewichtsverhoudingen tussen het parasietendodende middel met formule (I) en het andere parasietendodende middel liggen bij voorkeur 15 tussen 5/1 en 20.000/1.

Het is bijzonder voordelig dat het parasietendodende middel met formule (I) en het andere endectocidische parasietendodende middel in een preparaat aanwezig zijn met een gecontroleerde verlengde afgifte zoals bijvoorbeeld microbolletjes, granules of implantaten. Dit kan 20 bij voorkeur worden bewerkstelligd met een mengsel met een geschikte drager zoals water, olie of een triglyceride met een gemiddelde ketenlengte, van een preparaat met gecontroleerde afgifte van een product zoals het fipronil en een preparaat met gecontroleerde afgifte van het endectocide, bij voorkeur ivermectine.

25 In dergelijke preparaten met gecontroleerde afgifte zijn de formu leringen zodanig samengesteld dat bij voorkeur tussen 5 en 100 mg, bijvoorbeeld ^5 mg/kg/dag van de verbinding met formule (I), bijvoorbeeld van het fipronil, en tussen 0,01 en 15 mg, bijvoorbeeld 0,5 mg/kg/dag van het endectocide, vooral van ivermectine, afgegeven 30 wordt.

Bij dergelijke preparaten met gecontroleerde afgifte omvat een dosis voor een langdurige behandeling van een dier bij voorkeur tussen 1 en 20 mg/kg fipronil of een ander product met formule (I) en tussen 2 mg en 3 mg/kg endectocide, vooral ivermectine.

35 De uitvinding heeft tevens als doel het verschaffen van de toepas sing van de hiervoor genoemde verbinding die overeenkomt met de formule (I) voor de bereiding van samenstellingen die toepasbaar zijn bij de werkwijzen volgens de uitvinding. Bij voorkeur past men voor dit 1006532 9 doel l-[2,6-Cl2-4-CF3-fenyl]-3-CN-4-[S0-CF3]-5-NH2-pyrazool (fipronil) toe.

Andere voordelen en kenmerken vein de uitvinding zullen duidelijk worden bij het lezen van de volgende beschrijving, die als een niet-5 beperkende toelichting beschouwd moet worden.

Voorbeeld I

16 varkens met een gemiddeld gewicht van 21 kg die op natuurlijke wijze besmet waren met sarcoptische schurft (Sarcoptes scabiei) werden 10 willekeurig in vier groepen van elk k varkens verdeeld (één niet-be-handelde controlegroep, drie behandelingsgroepen).

De behandeling op basis van fipronil wordt met het voer gemengd en in één keer op dag 0 met doses van 1,5* 6,25 en 25 mg/kg aan de drie behandelingsgroepen toegediend.

15 Alle varkens zijn sterk besmet door het middel van de sarcoptische schurft (volgens microscopisch onderzoek krabben tot aan bloedrood) en vertoonden zichtbare klinische verschijnselen van deze besmetting van het type roodheid van de huid, jeuk en papels.

Klinisch en parasitologisch onderzoek, dat elke week na behande-20 ling gedurende één maand werd uitgevoerd, wees op 100# doeltreffendheid in de behandelde groepen, terwijl de sarcoptische schurft bij de niet-behandelde dieren aanbleef.

Voorbeeld II

25 20 honden van verschillende rassen werden willekeurig in vier groepen met elk 5 honden verdeeld. Een eerste groep diende als niet-behandelde controlegroep. In de drie andere groepen werd elke hond een enkele keer per dag oraal behandeld met fipronil in de vorm van een capsule met doses van 1, 10 en 20 mg/kg.

30 De dieren werden experimenteel met 100 vlooien (Ctenocephalidess fel is) en 50 teken (Rhipicephalus sanguineus) op dag 1 en dag 7 besmet en vervolgens met een wekelijks ritme tot k2 dagen na de behandeling.

De tellingen van de vlooien en teken werden 2 dagen na elke experimentele besmetting uitgevoerd voor het vaststellen van de activiteit 35 van het insecticide in de behandelde groepen.

Uit de responsdosis-activiteitsduur bleek duidelijk dat: met de dosis van 1 mg/kg gedurende 2 weken 100# controle van de vlooien verkregen werd en gedurende 1 week 100# controle van de teken 100 6532 10 verkregen werd; met de dosis van 10 mg/kg gedurende 3 weken 100# controle van de vlooien verkregen werd en gedurende 1 week 100# controle van de teken verkregen werd; 5 met de dosis van 20 mg/kg gedurende 5 weken 100# controle van de vlooien verkregen werd en gedurende 2 weken 100# controle van de teken verkregen werd.

Bovendien blijkt uit de responsdosis dat deze werkwijze een orale systemische activiteit van het fipronil uitwijst die veel langer voor 10 vlooien is in verhouding tot teken.

Voorbeeld III

Men behandelt een groep van 3 honden met een gewicht van 10 kg subcutaan met een oplossing van fipronil van 3.3# m/v in een mengsel 15 van organische oplosmiddelen en plantaardige olie met een verhouding van 0,3 ml/kg.

De minimale doeltreffende plasmaconcentraties worden gedurende een duur van ten minste 3 maanden (vlooien en teken) verkregen.

20 Voorbeeld IV

Men behandelt vier groepen van 3 honden met een gewicht van 10 kg met microbollen van polymelkzuur of van poly(melkzuur-co-glycolzuur) waarmee een gecontroleerde herafgifte van fipronil bewerkstelligd werd. Het fipronil omvattende polymeer kan vooral PLA 100 DL met een 25 molecuulgewicht van 100.000, PLA 100 DL met een gewicht van 26.000, PLGA 75/25 net een gewicht van 19.000 of PLGA 75/25 net een gewicht van 120.000 zijn, ongeveer met 15# n/v in water of in een plantaardige olie of in een triglyceride met een gemiddelde ketenlengte (hetzij 3,3# n/v fipronil) subcutaan met een verhouding van 0,3 ml/kg worden 30 toegepast.

De toegediende dosis fipronil is derhalve ongeveer 9 mg/kg.

Als functie van de geïnjecteerde formuleringen worden de minimaal doeltreffende plasmaconcentraties gedurende een duur van ten minste 2 maanden tot 6 tot 7 maanden (vlooien en teken) verkregen.

35

Voorbeeld V

Men bereidt een preparaat van microbollen dat fipronil volgens voorbeeld IV bevat.

100 6532 11

Afzonderlijk bereidt men microbollen die ivermectine bevatten. Dergelijke microbollen kunnen op een bekende wijze worden bereid zoals bijvoorbeeld beschreven is in de aanvrage WO 95/13799· Bij voorkeur zijn de microbollen in dezelfde vloeibare drager aanwezig als de mi-5 crobollen die fipronil bevatten, d.w.z. water, een plantaardige olie of een triglyceride met een gemiddelde ketenlengte.

Men mengt de twee preparaten met zodanige verhoudingen dat de injecteerbare dosis 9 mg fipronil en 200 mg ivermectine/kg bevat en men dient de dosis aan vier groepen van 3 honden toe.

100 6532

Claims

1. Samenstelling voor het bestrijden van niet-pathogene, in het bijzonder geleedpotige, ectoparasieten bij gewervelde dieren en in het 5 bijzonder van zoogdieren, met het kenmerk, dat deze in een voor een goede absorptie en een systemische verdeling geschikte toedieningsvorm, die een doeltreffende hoeveelheid van een verbinding met formule (I) bevat:

2. Samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in de verbinding met formule (I) Rt CN is en/of R3 halogeenalkyl is en/of Rft

3. Samenstelling volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat in de verbinding met formule (I) R2 S(0)nR3 is, bij voorkeur met n = 1, 20 waarbij R3 bij voorkeur CF3 of alkyl, vooral methyl of ethyl is, of met n = 0, waarbij R3 bij voorkeur CF3 is.

4. Samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbinding met formule (I) een verbinding met formule (II) is. 25

5. Samenstelling volgens een der conclusies 1 tot 3. met het kenmerk. dat de verbinding l-(2,6-dichloor-4-trifluormethylfenyl)-3-cyaan-4-trifluormethylsulfinyl-5-aminopyrazool is.

5 R13 een halogeenatoom, een halogeenalkyl- of halogeenalkoxygroep of een groep S(0)qCF3 of SF5 voorstelt; m, n, q en r onafhankelijk van elkaar een geheel getal voorstellen dat gelijk is aan 0, 1 of 2; X een driewaardig stikstofatoom of een groep CR12 voorstelt; met 10 dien verstande dat, wanneer Rt methyl voorstelt, dan R3 halogeenalkyl is, R4 NH2 is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X N is.

6. Samenstelling volgens een der conclusies 1 tot 5. met het ken merk. dat deze een dosis heeft die leidt tot een serumgehalte van de verbinding met formule (I) van meer dan of gelijk aan 1 ng/ml.

7. Samenstelling volgens een der conclusies 1 tot 5. met het ken- 35 merk, dat deze een dosis heeft die bij kleine dieren leidt tot een serumgehalte van 20 tot 30 ng/ml tegen vlooien of van 30 tot 50 ng/ml tegen teken. 1006532

8. Samenstelling volgens een der conclusies 1 tot 7* pet het kenmerk. dat deze tevens een of meer andere parasietendodende middelen, in het bijzonder een endectocidisch parasietendodend middel van het macrocyclische lactontype bevat. 5

9. Samenstelling volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het andere parasietendodende middel avermectine, ivermectine, abamectine, doramectine, moxydectine, mylbemicine of een derivaat van deze verbindingen is. 10

10. Samenstelling volgens een der conclusies 1-9, met het kenmerk, dat de samenstelling zodanig geformuleerd is dat de dosis van de verbinding met formule (I) in een keer of in zeer klein aantal keren kan worden toegediend. 15

10 R2\_/R1 "'"'φ Rl3 (I) 20 waarin: Rj een halogeenatoom, CN of methyl voorstelt; R2 S(0)nR3 of halogeenalkyl voorstelt; R3 alkyl of halogeenalkyl voorstelt;

11. Samenstelling volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat deze de vorm heeft van een eenmalige dosis.

12. Samenstelling volgens een der conclusies 1-11, met het ken- 20 merk, dat de samenstelling een dosis van de verbinding met de formule (I) omvat die 0,001 tot 100 mg, bij voorkeur 0,01 tot 100 mg, en in het bijzonder 1 tot 50 mg/kg lichaamsgewicht van het dier omvat.

13· Samenstelling volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat de 25 samenstelling een dosis omvat die 10 tot 30 en bij voorkeur 20 mg/kg omvat.

14. Samenstelling volgens een der conclusies 1-13, met het kenmerk. dat de samenstelling in een toestand voor orale toediening ver- 30 keert.

15. Samenstelling volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat de samenstelling in een toestand voor afgifte in de darm, in het bijzonder in de vorm van darmbeschermende capsules of darmbestendige tablet- 35 ten verkeert.

15 NH2 is en/of Ru en/of R12 een halogeenatoom zijn en/of R13 halogeenalkyl is.

16. Samenstelling volgens een der conclusies 1-13, met het kenmerk. dat de verbinding met formule (I) in een voor parenterale toe- 100 6532 diening, vooral voor injectie, geschikte drager is opgenomen.

17. Samenstelling volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat de verbinding met formule (I) in een materiaal aanwezig is die de gelei- 5 delijke afgifte daarvan verzekert.

18. Samenstelling volgens conclusie 17. met het kermerk. dat de samenstelling zodanig samengesteld is dat deze tussen 1 en 100 mg/kg/dag van de verbinding met fomule (I) afgeeft. 10

19. Samenstelling volgens conclusie 16 of 17 in combinatie met conclusies 8 of 9. met het kenmerk, dat de samenstelling zodanig samengesteld is dat deze tussen 0,01 en 15 mg/kg/dag van het endectocide afgeeft.

20. Samenstelling volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat de samenstelling een mengsel voor gecontroleerde afgifte van een verbinding met formule (I) en een endectocide van het macrocyclische lacton-type is. 20

21. Samenstelling volgens conclusie 16, met het kenmerk. dat de verbinding met formule (I) is gecombineerd met een olieachtige hulpstof.

22. Samenstelling volgens een der conclusies 1-13, met het ken merk. dat de verbinding met formule (I) in een topische drager voor een transcutane doorgang aanwezig is.

23. Toepassing van een verbinding met formule (I) zoals gedefi- 30 nieerd in conclusies 1-5 voor de bereiding van een samenstelling, in het bijzonder voor het bestrijden van ectoparasieten bij huisdieren* door systemische verdeling in het lichaam.

24. Toepassing volgens conclusie 23, voor het bestrijden van teken 35 of vlooien bij kleine huisdieren, in het bijzonder bij honden en katten.

25. Toepassing volgens conclusie 23, voor het bestrijden van teken 1006532 of myasen bij grote dieren, in het bijzonder bij runderen, geiten en schapen.

25 R* een waterstofatoom of een halogeenatoom of een groep NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7, C(0)0R7, ORg of N=C(R9)(R10) of een alkyl- of halogeen-alkylgroep voorstelt; R5 en Rg onafhankelijk een waterstofatoom of een alkyl-, halogeenalkyl- of alkoxycarbonylgroep of een groep C(0)alkyl of S(0)rCF3 voor-30 stellen, of R5 en Rg samen een alkyleengroep vormen die onderbroken keyi zijn door één of twee tweewaardige heteroatomen zoals zuurstof of zwavel; R7 een alkyl- of halogeenalkylgroep voorstelt; Rg een alkyl- of halogeenalkylgroep of een waterstofatoom voor-35 stelt; R9 een alkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; R10 een fenyl- of heteroarylgroep voorstelt die eventueel gesubstitueerd is met een of meer halogeenatomen of groepen zoals OH, -0- 1006532 alkyl, -S-alkyl, cyaan of alkyl; Rn en R12 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een halo-geenatoom of eventueel CN of N02 voorstellen, waarbij waterstof of halogeen de voorkeur heeft;

26. Toepassing volgens conclusie 25. voor het bestrijden van scha-5 delijke vliegen.

27· Toepassing volgens conclusie 23, voor het bestrijden van sar-coptische schurft bij varkens. ******** t 100 6532