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ES2315485T3 - Formulacion que comprende buprenorfina. - Google Patents

Formulacion que comprende buprenorfina. Download PDF

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ES2315485T3
ES2315485T3 ES03712380T ES03712380T ES2315485T3 ES 2315485 T3 ES2315485 T3 ES 2315485T3 ES 03712380 T ES03712380 T ES 03712380T ES 03712380 T ES03712380 T ES 03712380T ES 2315485 T3 ES2315485 T3 ES 2315485T3
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ES
Spain
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buprenorphine
solution
pectin
solution according
salt
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Expired - Lifetime
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ES03712380T
Other languages
English (en)
Inventor
Phillip John Birch
Ann Gail Hayes
Peter James Watts
Jonathan David Castile
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vernalis R&D Ltd
Kyowa Kirin Services Ltd
Original Assignee
Vernalis R&D Ltd
Archimedes Development Ltd
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Publication date
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Priority claimed from GB0225041A external-priority patent/GB0225041D0/en
Priority claimed from GB0225040A external-priority patent/GB0225040D0/en
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Abstract

Una solución acuosa adecuada para administración intranasal, que comprende de 0,1 a 10 mg/ml de buprenorfina o una sal o éster de la misma fisiológicamente aceptable y de 5 a 40 mg/ml de una pectina que tiene un grado de esterificación menor del 50%; dicha solución, que tiene un pH de entre 3 y 4,2, está sustancialmente libre de iones metálicos divalentes y gelifica en la mucosa nasal.

Description

Formulación que comprende buprenorfina.
Campo de la invención
La invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de buprenorfina y sales y ésteres de la misma farmacéuticamente aceptables.
Antecedentes de la invención
El término opioide (u opiáceo) define fármacos con propiedades similares a la morfina. Los opioides pueden sub-clasificarse en base a su especificidad por receptores. Los opioides agonistas de \mu proporcionan analgesia intensa. Estos opioides pueden ser de acción prolongada (por ejemplo, metadona) o de acción poco prolongada (por ejemplo remifentanilo).
Los opioides agonistas/antagonistas mezclados (por ejemplo, burtofanol y buprenorfina) son agonistas parciales (el primero en los receptores \mu y \kappa y el último en el receptor \mu) y pueden producir analgesia de buena calidad. Producen menos depresión respiratoria y estreñimiento que los agonistas de \mu de alta eficacia.
La buprenorfina (CAS RN 52485-79-7; [5\alpha,7\alpha(S)-17-(Ciclopropilmetil)-\alpha-(1,1-dimetiletil)-4,5-epoxi-18,19-dihidro-3-hidroxi-6-metoxi-\alpha-metil-6,14-etenmorfinan-7-metanol) tiene la fórmula:
1
El clorhidrato también es activo (CAS RN 53152-21-9).
La buprenorfina es un derivado de tebaína altamente lipófilo. Es un agonista parcial de \mu y media en la analgesia en el receptor de opioides \mu. La buprenorfina produce un efecto analgésico máximo similar a agonistas de \mu completos tales como morfina en modelos animales de dolor y, aunque puede tener un efecto techo en ciertos tipos de dolor en el ser humano, ha demostrado producir analgesia de buena calidad de eficacia similar a la morfina en la mayoría de las situaciones clínicas incluyendo dolor grave. Una propiedad poco habitual de buprenorfina observada en estudios in vitro es su muy lenta tasa de disociación de su receptor.
Como clase, los opioides están asociados con varios efectos secundarios no deseables, incluyendo depresión respiratoria, nauseas, vómitos, mareos, agotamiento mental, disforia, prurito, estreñimiento, mayores presiones en el tracto biliar, retención urinaria e hipotensión. El desarrollo de tolerancia y el riesgo de dependencia química y adicción son problemas adicionales. Sin embargo, la buprenorfina es poco usual ya que exhibe un bajo efecto máximo para depresión respiratoria y también una curva de respuesta a la dosis en forma de campana, en la que en primer lugar el efecto aumenta con dosis más altas, alcanza un techo y después disminuye a medida que la dosificación aumenta adicionalmente, lo le hace un fármaco más seguro que la morfina, con la que la depresión respiratoria conducirá en último término a la muerte. La buprenorfina también ha demostrado tener una menor incidencia de otros efectos secundarios como estreñimiento en el ser humano y tiene un menor potencial adictivo que los agonistas completos de \mu.
La buprenorfina se ha administrado anteriormente mediante las vías intravenosa, intramuscular y sublingual a sujetos humanos. Hay informes limitados de administración nasal. Eriksen et al., J. Pharm. Pharmacol. 41, 803-805, 1989 informan de la administración a voluntarios humanos de un pulverizado nasal. El pulverizado estaba constituido por 2 mg/ml de clorhidrato de buprenorfina disuelto en dextrosa al 5% y el pH de la solución se ajustó a pH 5.
El documento WO 90/09870 describe una composición para administración a una mucosa que comprende un compuesto farmacológicamente activo y una sustancia policatiónica tal como DEAE-dextrano o quitosana. El documento WO 98/47535 describe una composición farmacéutica líquida de componente único para administración a una superficie mucosal. La composición comprende un agente terapéutico, una pectina con un bajo grado de esterificación y un vehículo acuoso que gelifica o puede adaptarse para gelificar en el sitio de aplicación. Ni el documento WO 90/09870 ni WO 98/47535 menciona la buprenorfina.
El documento JP 2000229859 se refiere a una preparación pernasal pulverulenta que comprende buprenorfina, una base ligeramente soluble en agua y absorbible en agua, una base soluble en agua y que forma gel y ácido esteárico. Se dice que dicha preparación es físicamente estable y capaz de eliminar rápidamente el dolor y que puede ser administrada de forma sencilla.
Sumario de la invención
Actualmente se han diseñado formulaciones de buprenorfina mejoradas para administración nasal. Puede conseguirse la rápida captación de la buprenorfina a través de la mucosa nasal en el plasma, lo que da como resultado un rápido inicio de la analgesia. Además, puede aumentarse el tiempo de permanencia de la buprenorfina en la cavidad nasal, lo que da como resultado analgesia prolongada. De este modo, puede conseguirse un perfil de absorción mejorado de buprenorfina en la circulación sistémica mediante el uso de la formulación. Por consiguiente, la presente invención proporciona:
1)
una solución acuosa adecuada para administración intranasal, que comprende de 0,1 a 10 mg/ml de buprenorfina o una sal o éster de la misma fisiológicamente aceptable y de 5 a 40 mg/ml de una pectina que tiene un grado de esterificación de menos del 50%; solución que tiene un pH de entre 3 y 4,2, está sustancialmente libre de iones metálicos divalentes y gelifica en la mucosa nasal.
Una solución preferida de la invención tiene un pH de entre 3,5 y 4,0, está sustancialmente libre de iones metálicos y comprende:
a)
de 1 a 6 mg/ml de buprenorfina o una sal o éster de la misma fisiológicamente aceptable, calculada como buprenorfina,
b)
de 10 a 40 mg/ml de una pectina que tiene un grado de esterificación del 10 al 35%, y
c)
dextrosa como agente de ajuste de tonicidad.
La invención también proporciona:
-
\vtcortauna un proceso para la preparación de una solución (1), que comprende disolver buprenorfina o una sal o éster de la misma fisiológicamente aceptable en agua; mezclar la solución resultante con una solución en agua de una pectina que tenga un grado de esterificación menor del 50% de modo que la solución mezclada comprenda de 0,1 a 10 mg/ml de buprenorfina o dicha sal o éster de la misma y de 5 a 40 mg/ml de la pectina; y ajustar el pH de la solución a un valor entre 3 y 4,2 si se desea.
-
\vtcortauna un dispositivo de administración nasal cargado con una solución de la invención. La invención también se refiere al uso de una solución de la invención para la fabricación de un dispositivo de administración nasal para su uso para inducir analgesia.
La invención permite alcanzar una concentración terapéutica en plasma sanguíneo de buprenorfina, es decir una concentración de buprenorfina que produce alivio del dolor o mejoría del dolor, en de 0,5 a 20 minutos y mantenerla durante hasta 24 horas. El término C_{ter} denota una concentración terapéutica en plasma sanguíneo. El término T_{mant} denota el periodo durante el cual se mantiene la C_{ter}.
Adicionalmente, por lo tanto, la presente invención proporciona el uso de una solución de la invención para la fabricación de un medicamento para administración por vía intranasal para el tratamiento del dolor mediante el cual, tras la introducción en la cavidad nasal de un paciente a tratar, la buprenorfina o sal o éster de la misma, se administra al torrente sanguíneo para producir en de 0,5 a 20 minutos una concentración terapéutica en plasma C_{ter} de 0,4 a 5 ng/ml que se mantiene durante un periodo T_{mant} de hasta 6 horas. También se proporciona:
-
\vtcortauna el uso de una solución de la invención para la fabricación de un dispositivo de administración nasal para inducir analgesia mediante el cual, tras la introducción en la cavidad nasal de un paciente a tratar, la buprenorfina o sal o éster de la misma, se administra al torrente sanguíneo para producir en de 0,5 a 20 minutos una concentración terapéutica en plasma C_{ter} de 0,4 a 5 ng/ml o más que se mantiene durante un periodo T_{mant} de hasta 6 horas;
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra el perfil farmacocinético obtenido cuando se administró por vía intranasal una formulación de buprenorfina de acuerdo con la invención (Formulación A) a voluntarios sanos a una dosis de 800 \mug de clorhidrato de buprenorfina, calculada como buprenorfina. Formulación A: solución de clorhidrato de buprenorfina-pectina. También se muestra, como comparación, el perfil farmacocinético que se obtuvo cuando se administró por vía intravenosa una solución comercial de clorhidrato de buprenorfina (Temgesic - marca comercial; Formulación D) a voluntarios sanos en el mismo estudio a una dosis de 400 \mug de clorhidrato de buprenorfina, calculada como buprenorfina.
La figura 2 muestra el perfil farmacocinético para una dosis de 400 \mug de la Formulación A. El perfil se calculó a partir de los datos para la dosis de 800 \mug de Formulación A. El perfil farmacocinético para la dosis de 400 \mug de la Formulación D también se muestra como comparación.
Descripción detallada de la invención
Una solución farmacéutica de la invención está constituida esencialmente por de 0,1 a 10 mg/ml de buprenorfina o una sal o éster de la misma fisiológicamente aceptable, de 5 a 40 mg/ml de una pectina que tiene un bajo grado de esterificación, en particular un grado de esterificación menor del 50% y agua. La sal de buprenorfina puede ser una sal de adición de ácido o una sal con una base. Las sales de adición de ácido adecuadas incluyen sales de clorhidrato, sulfato, metanosulfonato, estearato, tartrato y lactato. Se prefiere la sal de clorhidrato.
La concentración de buprenorfina o sal o éster de buprenorfina es de 0,1 a 10 mg/ml, por ejemplo de 0,5 a 8 mg/ml. Las concentraciones preferidas son de 1 a 6 mg/ml, por ejemplo de 1 a 4 mg/ml calculada como buprenorfina. Las soluciones adecuadas pueden contener buprenorfina o una sal o éster de buprenorfina en una cantidad de 1 mg/ml o 4 mg/ml, calculada como buprenorfina.
La solución se administra típicamente como pulverizado nasal. Un pulverizado de 100 \mul de una solución que contiene de 1 a 4 mg/ml de buprenorfina o una sal o éster de buprenorfina, calculada como buprenorfina da como resultado de este modo una dosis clínica de 100 a 400 \mug de buprenorfina o de sal o éster de buprenorfina, calculada como buprenorfina. Pueden administrarse dos de dichos pulverizados por fosa nasal por momento de administración para administrar una dosis de hasta 4 x 400 \mug, es decir hasta 1600 \mug de buprenorfina o de sal o éster de buprenorfina, calculada como buprenorfina.
La pectina es un agente gelificante. La solución de la invención gelifica en las superficies mucosales de la cavidad nasal después de la administración sin necesidad de una fuente externa de iones metálicos divalentes. La buprenorfina o sal o éster de buprenorfina que se formula con la pectina se retiene de este modo más tiempo en las superficies del epitelio nasal. La liberación sostenida resultante de la buprenorfina o sal o éster de buprenorfina en el torrente sanguíneo permite conseguir una analgesia prolongada. Por consiguiente, puede obtenerse una administración mejorada de buprenorfina o sal o éster de buprenorfina. También se produce la captación rápida de la buprenorfina o sal o éster de buprenorfina, lo que conduce a la rápida aparición de analgesia.
Las soluciones de la invención contienen una pectina que tiene un grado de esterificación menor del 50%. Una pectina es una sustancia polisacarídica presente en las paredes celulares de todos los tejidos vegetales. Para uso comercial, las pectinas se obtienen generalmente a partir del extracto ácido diluido de la porción interna de la cáscara de frutas cítricas o del bagazo de manzana. Una pectina está constituida por ácidos poligalacturónicos parcialmente metoxilados. La proporción de restos de ácido galacturónico en forma de éster metílico representa el grado de esterificación (DE). Los especialistas en la técnica entienden bien el término DE y éste puede representarse como el porcentaje del número total de grupos carboxilo que se esterifican, es decir si cuatro de cinco grupos ácidos se esterifican esto representa un grado de esterificación del 80% o como el contenido de metoxilo de la pectina. DE, como se usa en este documento, se refiere al porcentaje total de grupos carboxilo que se esterifican. Las pectinas pueden clasificarse en las que tienen un bajo grado de esterificación (baja metoxilación) o un alto grado de esterificación (alta metoxilación). Una pectina de "bajo DE" o "LM" tiene un grado de esterificación por debajo del 50%, mientras que una pectina de "alto DE" o "HM" tiene un grado de esterificación del 50% o superior. Las propiedades gelificantes de las soluciones acuosas de pectina pueden controlarse mediante la concentración de pectina, el tipo de pectina, especialmente el grado de esterificación de las unidades de ácido galacturónico y la presencia de sales añadidas.
Las pectinas de bajo DE se usan en la presente invención. El mecanismo principal mediante el cual dichas pectinas gelifican en solución acuosa es a través de exposición a iones metálicos, tales como los que se encuentran en el fluido de la mucosa nasal como se describe en el documento WO 98/47535. El grado de esterificación de la pectina usada en la invención es preferiblemente menor del 35%. Por lo tanto, el grado de esterificación puede ser del 10 al 35%, por ejemplo del 15 al 25%. Las pectinas de bajo DE están disponibles en el mercado. Un ejemplo de una pectina de bajo DE es SLENDID (marca comercial) 100, administrada por CP Kelco (Lille Skenved) que tiene un grado de esterificación de aproximadamente el 15 al 25%.
Una solución que contiene pectina de la invención no debe gelificar durante el almacenamiento. No debe gelificar antes de la aplicación en la cavidad nasal. Por lo tanto, debe estar sustancialmente libre de agentes que podrían causar la gelificación de la solución. En particular, una solución de la invención debe estar sustancialmente libre de iones metálicos divalentes y especialmente iones de calcio. Por lo tanto, el contenido de iones metálicos divalentes en la solución debe minimizarse. Una solución de la invención debe contener por lo tanto una concentración despreciable de iones metálicos divalentes o puede haber iones metálicos divalentes no detectables.
Una pectina está presente en las soluciones de la invención a una concentración de entre 5 y 40 mg/ml, por ejemplo de 5 a 30 mg/ml. Más preferiblemente, la concentración de pectina es de 10 a 30 mg/ml o de 10 a 25 mg/ml. La pectina y la concentración de pectina se seleccionan de modo que la solución gelifique al administrarla a la mucosa nasal. La solución gelifica en la mucosa nasal en ausencia de una fuente externa de iones metálicos divalentes, por ejemplo iones Ca^{2+}.
Una solución que contiene pectina de la invención tiene un pH de entre 3 y 4,2. Puede emplearse cualquier pH en este intervalo, siempre que la buprenorfina o sal o éster de buprenorfina sigua disuelta en la solución. El pH puede ser de 3,2 a 4,0, por ejemplo de 3,5 a 4,0. Un pH particularmente adecuado es de 3,6 a 3,8. El pH puede ajustarse a un valor apropiado mediante la adición de un ácido fisiológicamente aceptable y/o tampón fisiológicamente aceptable. De este modo, el pH puede ajustarse únicamente por medio de un ácido mineral fisiológicamente aceptable o únicamente por medio de un ácido orgánico fisiológicamente aceptable. Se prefiere el uso de ácido clorhídrico.
Cualquier conservante adecuado puede estar presente en la solución, en particular un conservante que evite el deterioro por microorganismos de la solución. El conservante puede ser cualquier conservante farmacéuticamente aceptable, por ejemplo alcohol feniletílico o hidroxibenzoato de propilo (propilparabeno) o una de sus sales. El alcohol feniletílico y el propilparabeno o sal de propilparabeno se usan preferiblemente en combinación. El conservante debe ser compatible con los demás componentes de la solución y, en particular, no debe causar gelificación de la solución. Los conservantes preferidos son alcohol feniletílico e hidroxibenzoato de propilo.
Las soluciones pueden incluir un agente de ajuste de tonicidad tal como un azúcar, por ejemplo dextrosa o un alcohol polihídrico por ejemplo manitol. Una solución puede ser hipertónica, sustancialmente isotónica o hipotónica. Una solución sustancialmente isotónica puede tener una osmolalidad de entre 0,28 y 0,32 osmoles/kg. Una solución exactamente isotónica tiene 0,29 osmoles/kg. La osmolalidad de la solución puede ser de 0,1 a 0,8 osmoles/kg tal como de 0,2 a 0,6 osmoles/kg o preferiblemente de 0,3 a 0,5 osmoles/kg o 0,35 a 0,5 osmoles/kg. Una cantidad suficiente de un agente de ajuste de tonicidad tal como dextrosa o manitol puede estar presente, por lo tanto, para alcanzar dichas osmolalidades. Preferiblemente, una solución contiene 50 mg/ml de dextrosa o manitol. Un agente de ajuste de tonicidad preferido es dextrosa.
Una solución que contiene pectina de la invención se prepara disolviendo buprenorfina o una sal o éster de la misma fisiológicamente aceptable en agua, típicamente agua para inyecciones y la solución resultante se mezcla con una solución de una pectina adecuada en agua, de nuevo típicamente agua para inyecciones. La cantidad de buprenorfina o sal o éster de la misma y de la pectina se seleccionan de modo que de 0,1 a 10 mg/ml de buprenorfina o de sal o éster de buprenorfina y de 5 a 40 mg/ml de pectina se disuelvan en la solución mezclada. Un conservante o combinación de conservantes puede disolverse en la solución. El pH de la solución mezclada puede ajustarse a un valor en el intervalo de 3 a 4,2 según sea necesario. Preferiblemente, el pH se ajusta con ácido clorhídrico si se requiere ajuste del pH.
Otros componentes pueden proporcionarse en solución en cualquier etapa conveniente. Por ejemplo, puede disolverse dextrosa o manitol en el agua en el que se está disolviendo la buprenorfina o sal o éster de buprenorfina. Puede obtenerse una solución estéril usando materiales de partida estériles y operando en condiciones estériles y/o usando técnicas de esterilización convencionales tales como hacer pasar a la solución final a través de un filtro esterilizante. De este modo, puede proporcionarse una solución libre de pirógenos. La solución puede introducirse después en un dispositivo de administración nasal, típicamente en uno de dichos dispositivos estéril. Si fuera necesario, antes de sellar el dispositivo, la solución puede recubrirse con un gas inerte tal como nitrógeno para protegerla de la oxidación.
La solución de la invención se administra por vía intranasal a un paciente para inducir analgesia. De este modo, puede obtenerse la rápida aparición de analgesia y la analgesia prolongada. Una cantidad eficaz de buprenorfina o una sal o éster de la misma se administra a un paciente. Puede administrarse una dosis unitaria a una fosa nasal. Como alternativa, puede administrarse la mitad de una dosis o dos dosis a cada fosa nasal en cada momento de administración. La dosis dependerá de varios factores incluyendo la edad y sexo del paciente, la naturaleza y grado del dolor a tratar y el periodo de tratamiento. Una dosis adecuada de buprenorfina o una sal o éster de buprenorfina es de 0,02 a 1,2 mg, tal como de 50 a 600 \mug o de 100 a 400 \mug, calculada como buprenorfina.
Pueden emplearse múltiples dosis de acuerdo con la invención. Por ejemplo, la analgesia de aparición rápida producida mediante la solución de la invención puede permitir la auto-valoración del analgésico por parte del paciente. El efecto analgésico de una dosis inicial puede calibrarse de forma rápida y fiable por el paciente y, si fuera insuficiente, puede suplementarse inmediatamente mediante dosis adicional(es) (a menudo alternando cada fosa nasal) hasta que se obtenga el nivel requerido de analgesia. También puede usarse la dosificación múltiple para prolongar el alivio del dolor. Por ejemplo, pueden indicarse de 2 a 4 dosis al día.
La solución de la invención puede usarse para tratar una afección relacionada con el dolor conocida o para evitar que se produzca una afección relacionada con el dolor. Puede aliviarse un dolor existente. Las soluciones de la invención pueden usarse para tratar o gestionar dolor crónico o agudo, por ejemplo la gestión de dolor post-operatorio (por ejemplo, cirugía abdominal, cirugía lumbar, cesárea, artroplastia de cadera o artroplastia de rodilla).
Otros usos médicos incluyen: administración intranasal pre-operatoria de la solución de la invención; terapia o profilaxis complementaria a la anestesia; analgesia post-operatoria; la gestión del dolor por traumatismo; gestión del dolor por cáncer; gestión de endometriosis; gestión de dolor inflamatorio; gestión de dolor artrítico (incluyendo dolor asociado con artritis reumatoide y osteoartritis); gestión de lumbalgia; gestión de dolor de origen miocárdico; (por ejemplo, dolor de origen isquémico o por infarto); gestión de dolor dental; gestión de dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética, neuralgia post-herpes o neuralgia trigeminal); gestión de cólico (por ejemplo, cólico nefrítico o piedras en la vesícula biliar), dolor de cabeza, migrañas, fibromialgia o dismenorrea; gestión de dolor intercurrente asociado con enfermedad maligna y no maligna; y la gestión de dolor agudo como consecuencia de un procedimiento (por ejemplo, aspiración de médula ósea o punción lumbar).
La solución de acuerdo con la invención puede administrarse a la cavidad nasal en formas que incluyen gotas o pulverizadores. El método de administración preferido es usar un dispositivo pulverizador. Los dispositivos pulverizadores pueden ser sistemas de dosis única (unitaria) o de dosis múltiple, que comprenden por ejemplo un frasco, bomba y accionador. Dispositivos pulverizadores adecuados están disponibles de diversas fuentes comerciales incluyendo Pfeiffer, Valois, Bespak y Becton-Dickinson.
Como se ha mencionado anteriormente, la rápida aparición de analgesia y la analgesia prolongada pueden conseguirse por medio de la invención. El perfil de administración de analgesia que puede conseguirse puede evitar los valores de C_{max} relativamente altos asociados con la administración intravenosa y de este modo conducir a un índice terapéutico mejorado. La concentración máxima en plasma de un analgésico que se consigue después de la administración se define como C_{max}. La invención puede permitir la reducción o eliminación de parte o todos los efectos secundarios asociados con el analgésico.
La C_{max} es típicamente de 1 a 5 ng/ml, por ejemplo de 1 a 4 ng/ml o de 1,5 a 3 ng/ml. La C_{max} puede ser de 1 a 2 ng/ml, especialmente para dosis más bajas de buprenorfina. El momento en el que se alcanza la C_{max} (T_{max}) es típicamente de 10 a 40 minutos después de la administración, por ejemplo de 10 a 30 minutos o de 15 a 25 minutos tal como de 15 a 20 minutos.
En realizaciones preferidas, el agente de administración se adapta para administrar el componente analgésico de modo que C_{max} = C_{opt}. El término C_{opt} se usa con respecto a fármacos analgésicos que muestran una curva de respuesta a la dosis para analgesia que se desplaza hacia la izquierda con respecto a la curva de respuesta a la dosis para efectos secundarios. El término define una concentración en plasma terapéutica o intervalo de la misma que produce un alivio del dolor o mejoría del dolor aceptable pero que no produce efectos secundarios o produce menos efectos secundarios que los asociados con concentraciones en plasma más altas.
Preferiblemente, la solución de la invención permite administrar la buprenorfina o sal o éster de la misma, de modo que una C_{ter} de 0,4 a 5 ng/ml o más se alcanza en de 0,5 a 20 minutos (por ejemplo en de 2 a 15 minutos o de 5 a 10 minutos) después de la introducción en la cavidad nasal. El término C_{ter} define una concentración en plasma terapéutica o intervalo de la misma. De este modo, el término se usa en este documento para definir una concentración en plasma sanguíneo (o intervalo de concentraciones en plasma) de la buprenorfina o sal o éster de la misma que produce alivio del dolor o mejoría del dolor. La C_{ter} puede ser, por ejemplo, de 0,4 a 1 ng/ml o de 0,5 a 4 ng/ml o de 0,8 a 2 ng/ml.
El T_{mant} es típicamente de al menos 2 horas. El término T_{mant} define la duración de mantenimiento de C_{ter} después de la administración del analgésico. Por ejemplo, el T_{mant} puede ser de hasta 24 horas, hasta 12 horas o hasta 6 horas tal como de 2 a 4 horas o de 2 a 3 horas. Por medio de la invención, por lo tanto, puede alcanzarse una C_{ter} de 0,4 ng/ml en de 2 a 15 minutos y puede mantenerse durante un periodo de tiempo T_{mant} de entre 2 y 4 horas.
Un aspecto adicional de la invención se refiere al perfil farmacocinético que puede obtenerse. Mediante el uso de las soluciones de la invención, no solamente pude conseguirse una rápida aparición de analgesia, sino también puede obtenerse una analgesia prolongada. De forma más general, por lo tanto, la buprenorfina o una sal o éster de buprenorfina puede combinarse con un agente de administración en una formulación intranasal de modo que, tras la introducción en la cavidad nasal de un paciente a tratar, la buprenorfina o sal o éster de la misma se administra al torrente sanguíneo para producir en de 0,5 a 20 minutos una concentración en plasma terapéutica C_{ter} de 0,4 ng/ml o más que se mantiene durante un periodo T_{mant} de al menos 2 horas.
Por lo tanto, la buprenorfina se proporciona en una formulación adecuada para administración nasal en combinación con un agente de administración. La formulación es típicamente una formulación líquida, especialmente en forma de solución acuosa. Como alternativa, la formulación puede estar en forma de polvo o de microesferas. La sal de buprenorfina puede ser una sal de adición de ácido o una sal con una base. Las sales de adición de ácido adecuadas incluyen las sales de clorhidrato, sulfato, metanosulfonato, estearato, tartrato y lactato. Se prefiere la sal de clorhidrato.
Cuando la formulación es una formulación líquida, la concentración de buprenorfina o sal o éster de buprenorfina es de 0,1 a 10 mg/ml, por ejemplo de 0,5 a 8 mg/ml. Las concentraciones preferidas son de 1 a 6 mg/ml, por ejemplo de 1 a 4 mg/ml calculada como buprenorfina. Las formulaciones adecuadas pueden contener buprenorfina o una sal o éster de buprenorfina en una cantidad de 1 mg/ml a 4 mg/ml, calculada como buprenorfina.
El agente de administración se selecciona de modo que se obtenga analgesia de rápida aparición y prolongada. El agente de administración actúa para administrar la buprenorfina o sal o éster de buprenorfina al torrente sanguíneo. De este modo, el agente de administración actúa como modificador de la absorción del analgésico y puede usarse cualquiera de una amplia variedad de agentes de administración, siempre que se cumpla su requisito funcional.
El agente de administración puede comprender un agente promotor de la absorción. Dichos agentes promueven la captación del componente analgésico en el torrente sanguíneo. Estos agentes pueden actuar mediante diversos mecanismos diferentes. Se prefieren particularmente los adhesivos mucosales. Dichos adhesivos mantienen una asociación íntima entre la composición analgésica en masa y la mucosa nasal, potenciando de este modo la absorción y prolongando el T_{mant} del componente analgésico. También pueden usarse para rebajar la C_{max} analgésica, lo que puede ser importante en aplicaciones en las que se desea la minimización o eliminación de efectos secundarios.
Los agentes promotores de la absorción adecuados incluyen polímeros catiónicos (particularmente quitosanas), agentes tensioactivos, ácidos grasos, agentes quelantes, agentes mucolíticos, ciclodextrinas, dietilaminoetil-dextrano (DEAE-dextrano; un derivado policatiónico de dextrano) o combinaciones de los mismos. Se prefieren particularmente pectinas como se han descrito anteriormente, que tienen un grado de esterificación menor del 50%, especialmente del 10 al 35% y quitosanas también como se han descrito anteriormente.
Las quitosanas son polímeros catiónicos que tienen propiedades mucoadhesivas. Se piensa que la mucoadhesión es el resultado de la interacción entre la molécula de quitosana cargada positivamente y los grupos de ácido siálico cargados negativamente en la mucina (Soane et al., Int. J. Pharm 178, 55-65, 1999).
Mediante el término "quitosana" se incluyen todos los derivados de quitina o poli-N-acetil-D-glucosamina, incluyendo todas las poliglucosaminas y oligómeros de materiales de glucosamina de diferentes pesos moleculares, en los que la mayor proporción de los grupos N-acetilo se han retirado a través de hidrólisis (desacetilación). Preferiblemente, la quitosana se produce a partir de quitina mediante desacetilación hasta un grado mayor del 40%, preferiblemente entre el 50 y el 98%, más preferiblemente entre el 70% y el 90%.
La quitosana típicamente tiene un peso molecular de 4.000 Da o más, preferiblemente de 10.000 a 1.000.000 Da, más preferiblemente de 15.000 a 750.000 Da y lo más preferiblemente de 50.000 a 500.000 Da.
Por lo tanto, la quitosana puede ser quitina desacetilada. Puede ser una sal fisiológicamente aceptable. Las sales fisiológicamente aceptables adecuadas incluyen sales con un ácido orgánico o mineral farmacéuticamente aceptable tales como las sales de nitrato, fosfato, lactato, citrato, clorhidrato y acetato. Las sales preferidas son glutamato de quitosana y clorhidrato de quitosana.
La quitosana puede ser un derivado de una quitina desacetilada. Los derivados adecuados incluyen, aunque sin limitación, éster, éter u otro derivado formado uniendo grupos acilo y/o alquilo con los grupos hidroxi, pero no los grupos amino, de una quitina desacetilada. Son ejemplos éteres de O-(C_{1}-C_{6} alquilo) o de quitina desacetilada y ésteres de O-acilo de quitina desacetilada. Los derivados también incluyen formas modificadas de una quitina desacetilada por ejemplo una quitina desacetilada conjugada con polietilenglicol.
Las quitosanas de baja y media viscosidad adecuadas para su uso en la presente invención pueden obtenerse a partir de diversas fuentes, incluyendo FMC Biopolymer, Drammen, Noruega; Seigagaku America Inc., MD, EEUU; Meron (India) Pvt, Ltd., India; Vanson, Ltd, VA EEUU; y AMS Biotechnology Ltd., RU. Los derivados adecuados incluyen los que se describen en el documento Roberts, Chitin Chemistry, Macmillan Press Ltd., Londres (1992). Los compuestos de quitosana particularmente preferidos que pueden mencionarse incluyen "Protosan" (marca comercial) disponible de FMC Biopolymer Drammen, Noruega. La quitosana es preferiblemente soluble en agua.
Puede prepararse una solución acuosa de quitosana disolviendo base de quitosana o un derivado de base de quitosana en un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, láctico, cítrico o glutámico o disolviendo una sal de quitosana en agua.
Otros polímeros catiónicos aparte de las quitosanas para su uso como agentes promotores de la absorción incluyen carbohidratos policatiónicos. Las sustancias policatiónicas tienen preferiblemente un peso molecular de al menos 10.000: Estas sustancias pueden estar en formulaciones líquidas a concentraciones del 0,01 al 50% p/v, preferiblemente del 0,1 al 50% p/v y más preferiblemente del 0,2 al 30% p/v.
Son ejemplos de polímeros policatiónicos adecuados poliaminoácidos (por ejemplo, polilisina), compuestos policuaternarios, protamina, poliamina, DEAE-imina, polivinilpiridina, politiodietil-aminometiletileno, polihistidina, DEAE-metacrilato, DEAE-acrilamida, poli-p-aminoestireno, polioxietano, co-polimetacrilatos (por ejemplo, copolímeros de HPMA, N-(2-hidroxipropil)metacrilamida), GAFQUAT (véase por ejemplo el documento US 3.910.862) y poliamidoaminas.
Agentes tensioactivos adecuados para su uso de acuerdo con la presente invención son sales biliares (por ejemplo desoxicolato sódico y colisarcosina, un N-acil conjugado sintético de ácido cólico con sarcosina [N-metilglicina]). También son adecuados para su uso en la invención derivados de sales biliares (por ejemplo tauro dihidrofusidato sódico). Puede usarse cualquiera de una amplia gama de tensioactivos no iónicos (por ejemplo, polioxietilen-9 lauril éter), fosfolípidos y compuestos de lisofosfatidilo (por ejemplo, lisolecitina, lisofosfatidil-etanolamina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidilglicerol, lisofosfatidilserina y ácido lisofosfatídico). También pueden emplearse fosfolípidos solubles en agua (por ejemplo, fosfatidilglicerol y fosfatidilcolinas de cadena corta). La concentración de agentes tensioactivos usados de acuerdo con la invención varía según las propiedades físico-químicas del agente tensioactivo seleccionado, pero típicamente las concentraciones están en el intervalo del 0,02 al 10% p/v.
Son agentes tensioactivos particularmente preferidos para su uso como materiales promotores de la absorción fosfolípidos y lipofosfaturos (productos de hidrólisis de fosfolípidos), los cuales ambos forman estructuras de micela.
Cuando se usan microesferas como agente de administración, éstas se preparan preferiblemente a partir de un material biocompatible que gelificará en contacto con la superficie mucosal. Se prefieren microesferas sólidas sustancialmente uniformes. Se prefieren microesferas de almidón (reticulado si fuera necesario).
También pueden prepararse microesferas a partir de derivados de almidón, almidones modificados (tales como amilodextrina), gelatina, albúmina, colágeno, dextrano y derivados de dextrano, alcohol polivinílico, polilacturo-co-glicoluro, ácido hialurónico y derivados del mismo (tales como ésteres bencílicos y etílicos), goma gellan y derivados de la misma (tales como ésteres bencílicos y etílicos) y pectina y derivados de la misma (tales como ésteres bencílicos y etílicos). El término "derivado" abarca entre otros ésteres y éteres del compuesto parental, que pueden estar funcionarizados (por ejemplo para incorporar grupos iónicos).
Puede usarse cualquiera de una amplia variedad de derivados de almidón disponibles en el mercado, incluyendo hidroxietil almidón, hidroxipropil almidón, carboximetil almidón, almidón catiónico, almidón acetilado, almidón fosforilado, derivados de succinato de almidón y almidones injertados.
Los derivados de dextrano adecuados incluyen dietilaminietil-dextrano (DEAE-dextrano), sulfato de dextrano, metil-bencilamida sulfonatos de dextrano, metil-bencilamida carboxilatos de dextrano, carboximetil dextrano, difosfonato dextrano, hidrazida de dextrano, palmitoildextrano y fosfato de dextrano.
La preparación de microesferas para su uso de acuerdo con la invención puede realizarse mediante procesos conocidos incluyendo emulsión y métodos de separación de fases (véase por ejemplo el documento Davis et al., (Eds), "Microspheres and Drug Therapy", Elsevier Biomedical Press, 1984, cuyas partes que se refieren a la preparación de microesferas se incorporan en este documento como referencia). Por ejemplo, puede prepararse una microesfera de albúmina usando el método de emulsificación de agua en aceite en el que se produce una dispersión de albúmina en aceite mediante la homogeneización o agitación, con la adición, si fuera necesario, de pequeñas cantidades de un agente tensioactivo apropiado.
El tamaño de las microesferas se determina en gran medida mediante la velocidad de agitación o las condiciones de homogeneización. La agitación puede proporcionarla una simple barra agitadora de laboratorio o puede ser mediante dispositivos más sofisticados (tales como microfluidizadores u homogenizadores). También pueden usarse técnicas de emulsificación para producir microesferas de almidón (como se describen en los documentos GB 1518121 y EP 223303) y para la preparación de microesferas de gelatina.
Pueden prepararse microesferas que contienen proteínas mediante métodos de coacervación. Dichos métodos incluyen coacervación simple o compleja así como técnicas de separación de fases (usando disolventes o soluciones de electrolitos). Dichos métodos los conocen bien los especialistas en la técnica y pueden encontrarse detalles en libros de texto convencionales (por ejemplo, Florence y Altwood, Physicochemical Principles of Pharmacy 2nd Ed., Macmillan Press, 1988, Capítulo 8).
Las microesferas pueden tener ventajosamente propiedades de liberación controlada, que pueden otorgarse mediante modificaciones de las microesferas (por ejemplo controlando el grado de reticulación o mediante la incorporación de excipientes que alteran las propiedades de difusión del componente analgésico). Como alternativa, pueden incorporarse propiedades de liberación controlada explotando la química de intercambio iónico (por ejemplo DEAE-dextrano y quitosana están cargados positivamente y pueden usarse para una interacción de intercambio iónico con metabolitos que están cargados negativamente).
La máxima cantidad de componente analgésico que puede ser transportada mediante microesferas se denomina capacidad de carga. Ésta se determina mediante las propiedades físico-químicas del componente analgésico y en particular su tamaño y afinidad por la matriz de las microesferas. Pueden alcanzarse altas capacidades de carga cuando el analgésico se incorpora en las microesferas durante la fabricación de microesferas.
Las microcápsulas (que pueden ser bioadhesivas y que también pueden mostrar propiedades de liberación controlada) también pueden emplearse como agente promotor de la absorción en las composiciones de la invención. Estas microcápsulas pueden producirse mediante diversos métodos. La superficie de la cápsula puede ser inherentemente adhesiva o puede modificarse mediante métodos de revestimiento convencionales conocidos por los especialistas en la técnica. Los materiales de revestimiento adecuados incluyen polímeros bioadhesivos tales como policarbofilo, carbopol, DEAE-dextrano, alginato, celulosa microcristalina, dextrano, policarbofilos y quitosana).
Las formulaciones de aceite en agua pueden posibilitar la administración nasal eficaz de analgésicos que son poco solubles en agua. En dichas aplicaciones también puede reducirse la irritación nasal.
La fase oleosa de las emulsiones de la invención puede comprender un aceite hidroxilado, particularmente un aceite vegetal hidroxilado. Como se usa en este documento, la expresión "aceite hidroxilado" pretende abarcar cualquier aceite que contiene ácidos grasos hidroxilados. Los aceites hidroxilados preferidos son aceites vegetales hidroxilados y un aceite vegetal hidroxilado preferido para su uso en la presente composición es aceite de ricino.
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Como es usa en este documento, la expresión "aceite de ricino" pretende incluir aceite de ricino, aceite de Palma Christi, el aceite denominado "tangantargon oil" y Neoloid (como se describe en el documento Merck Index, 12th Edition, p. 311) así como el aceite de Ricinus zanzibarianus. Éste último tiene un alto contenido de glicéridos de ácido ricinoleico. De este modo, el aceite de ricino comprende glicéridos de ácido ricinoleico (un hidroxiácido graso).
Cuando se usa aceite de ricino en la presente invención, puede obtenerse convenientemente prensando en frío las semillas de Ricinus communis L. (familia Euphorbiaceae).
La fase oleosa de las emulsiones de la invención puede constituir del 1 al 50% v/v de la emulsión. Una concentración preferida de aceite en la emulsión es del 10 al 40% v/v. Se prefieren particularmente concentraciones del 20 al 30% v/v.
Las composiciones de emulsión de la invención pueden prepararse usando métodos convencionales tales como mediante homogeneización de una mezcla del aceite y el componente analgésico con una fase acuosa (opcionalmente junto con un agente estabilizante). Puede usarse cualquier dispositivo adecuado, incluyendo un microfluidizador o dispositivo ultrasónico, aunque se prefieren microfluidizadores para producción a gran escala.
Los estabilizantes adecuados para su uso en las emulsiones de la invención incluyen copolímeros de bloque que contienen un bloque de polioxietileno (es decir, un bloque hecho de restos de óxido de etileno que se repiten). Un ejemplo de un estabilizante adecuado de este tipo es Poloxamer^{TM}. Otros estabilizantes adecuados incluyen emulsionantes de fosfolípidos (por ejemplo lecitinas de soja y de huevo). Se prefiere particularmente la lecitina de huevo Lipoid E80^{TM} (de Lipoid^{TM}), que contiene fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina. Otros fosfolípidos adecuados incluyen conjugados de fosfolípidos-polietilenglicol (PEG) (véase por ejemplo el documento Litzinger et al., Biochem Biophys Acta, 1190 (1994) 99-107).
Puede usarse cualquier concentración adecuada de estabilizante/emulsionante y típicamente está en el intervalo del 0,1 al 10% p/v con la fase acuosa de la emulsión. Se prefieren particularmente concentraciones del 1 al 5% p/v.
La estabilidad de la emulsión puede potenciarse mediante la adición de uno o más co-emulsionante(s). Los co-emulsionantes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen ácidos grasos, ácidos biliares y sales de los mismos. Los ácidos grasos preferidos tienen más de 8 átomos de carbono y se prefiere particularmente el ácido oleico. De los ácidos biliares adecuados, se prefiere el ácido desoxicólico. Las sales adecuadas de las anteriores incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo Na y K). Pueden añadirse co-emulsionantes a una concentración del 1% p/v o menos en la fase acuosa.
También pueden usarse agentes tamponantes en la composición. Por ejemplo, puede usarse un tampón para mantener un pH que sea compatible con el fluido nasal, para preservar la estabilidad de la emulsión y/o para garantizar que el componente analgésico no pase desde la fase oleosa de la emulsión a la fase acuosa.
Para un especialista en la técnica estará claro que también pueden añadirse componentes adicionales a la emulsión incluyendo agentes espesantes y gelificantes (tales como polímeros de celulosa, particularmente carboximetilcelulosa sódica, alginatos, gelanos, pectinas, polímeros acrílicos, agar-agar, goma tragacanto, goma xantana, hidroxietilcelulosa, quitosana, así como copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno). También pueden añadirse agentes conservantes tales como parabenzoatos de metilo, alcohol bencílico y clorobutanol.
El agente de administración puede comprender un liposoma. Los liposomas son vesículas microscópicas constituidas por un compartimento acuoso rodeado por una bicapa de fosfolípidos que actúa como barrera-trampa permeable. Se conocen muchas clases diferentes de liposomas (Véase Gregoriadis (ed.) en Liposome Technology, 2nd Edition, vol I-III, CRC Press, Boca Ranto, Fla., 1993). Algunos liposomas pueden proporcionar liberación sostenida controlada del fármaco encapsulado. En dichos sistemas, la tasa de liberación del fármaco está determinada por las propiedades físico-químicas del liposoma. Los liposomas pueden diseñarse a medida para una aplicación específica mediante la modificación del tamaño, composición y carga superficial para proporcionar la tasa de administración del fármaco deseada (véase Meisner D. et al: en Proceedings, 15th International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials. 15: 262-263, 1988; Mezei M: en Drug Permeation Enhancement, Theory and Application. Hsieh DS (ed.): Marcel Dekker Inc., Nueva York, 1993, págs. 171-198: y Meisner D, et al: J Microencapsulation 6: 379-387, 1989). De este modo, la encapsulación de liposomas puede actuar como un agente de administración seguro y eficaz en las composiciones de la invención.
La propiedad de liberación sostenida del producto liposomal puede regularse mediante la naturaleza de la membrana lipídica y mediante la inclusión de otros excipientes en la composición de los productos liposomales. La actual tecnología de liposomas permite una predicción razonable de la tasa de liberación de fármaco en base a la composición de la formulación de liposomas. La tasa de liberación de fármaco depende principalmente de la naturaleza de los fosfolípidos, por ejemplo hidrogenados (-H) o no hidrogenados (-G) o de la proporción fosfolípidos/colesterol (cuanto mayor sea la proporción, más rápida será la tasa de liberación), las propiedades hidrófilas/lipófilas de los ingredientes activos y del método de fabricación del liposoma.
Los especialistas en la técnica conocen bien los materiales y procedimientos para formar liposomas, que incluyen métodos de inyección de etanol o éter. Típicamente, el lípido se disuelve en un disolvente y el disolvente se evapora (a menudo a presión reducida) para producir una película fina. Después se hidrata la película con agitación. La composición analgésica se incorpora en la etapa de formación de la película lipídica (si es lipófila) o en la fase de hidratación como parte de la fase de hidratación acuosa (si es hidrófila). Dependiendo de las condiciones de hidratación seleccionada y las propiedades físico-químicas del(los) lípidos usado(s), los liposomas pueden ser vesículas lipídicas multilamelares (MLV), vesículas lipídicas unilamelares (incluyendo vesículas unilamelares pequeñas (SUV) y vesículas unilamelares grandes (LUV)) y liposomas multivesiculares.
Los componentes lipídicos comprenden típicamente fosfolípidos y colesterol mientras que los excipientes pueden comprender tocoferol, antioxidantes, agentes inductores de viscosidad y/o conservantes. Los fosfolípidos son particularmente útiles, tales como los seleccionados entre el grupo constituido por fosfatidilcolina, lisofosfatidilcolinas, fosfatidilserinas, fosfatidiletanolaminas y fosfatidilinositoles. Dichos fosfolípidos pueden modificarse usando, por ejemplo, colesteroles, estearilaminas, ácido esteárico y tocoferoles.
Las composiciones de la invención pueden comprender además otros excipientes adecuados, incluyendo por ejemplo diluyentes inertes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes. Los diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato sódico y cálcico, fosfato sódico y cálcico y lactosa, aunque el almidón de maíz y el ácido algínico son agentes disgregantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina, mientras que el agente lubricante, si está presente, generalmente será estearato de magnesio, ácido esteárico o talco.
Preferiblemente se usan excipientes tales como humectantes, agentes isotonificantes, antioxidantes, tampones y/o conservantes. La formulación y la dosificación dependerían de si el analgésico se usará en forma de gotas o como pulverizado (aerosol). Como alternativa, pueden aplicarse suspensiones, pomadas y geles a la cavidad nasal. Sin embargo, Se sabe que las membranas de la mucosa nasal también son capaces de tolerar soluciones ligeramente hipertónicas. Si se desea una suspensión o gel en lugar de una solución, pueden usarse vehículos oleosos o en gel apropiados o puede incluirse uno o más materiales poliméricos, que idealmente debe ser capaz de otorgar características bioadhesivas al vehículo.
Muchos otros vehículos nasales farmacéuticamente aceptables adecuados serán evidentes para los especialistas en la técnica. La elección de vehículos adecuados dependerá de la naturaleza exacta de la forma de dosificación nasal particular deseada, por ejemplo si el fármaco se formulará en una solución nasal (para su uso en forma de gotas o en forma de pulverizado), una suspensión nasal, una pomada nasal o un gel nasal. En otra realización, las formas de dosificación nasal son soluciones, suspensiones y geles, que contienen una gran cantidad de agua (preferiblemente agua purificada) además del ingrediente activo. También pueden estar presentes pequeñas cantidades de otros ingredientes tales como ajustadores del pH (por ejemplo una base tal como NaOH), agentes emulsionantes o dispersantes, agentes tamponantes, conservantes, agentes humectantes y agentes gelatinizantes (por ejemplo, metilcelulosa).
Las composiciones nasales de la invención pueden ser isotónicas, hipertónicas o hipotónicas. Si se desea, pueden preparase fácilmente composiciones nasales de liberación sostenida, por ejemplo geles de liberación sostenida, preferiblemente empleando el fármaco deseado en una de sus formas relativamente insolubles, tales como la base libre o una sal insoluble.
La composición de la presente invención puede ajustarse, si fuera necesario, a aproximadamente la misma presión osmótica que los fluidos corporales (es decir, isotónica). Las soluciones hipertónicas pueden irritar las delicadas membranas nasales, mientras que las composiciones isotónicas no lo hacen. La isotonicidad puede alcanzarse añadiendo glicerol o un compuesto iónico a la composición (por ejemplo, cloruro sódico). Las composiciones pueden tomar la forma de un kit de partes, kit que puede comprender la composición intranasal junto con instrucciones para uso y/o recipientes de dosificación unitaria y/o un dispositivo de administración intranasal.
Las composiciones de la invención permiten la administración de la buprenorfina o sal o éster de la misma de modo que se alcanza una C_{ter} de 0,4 ng/ml o más, en de 0,5 a 20 minutos (por ejemplo en de 2 a 15 minutos o de 5 a 10 minutos) después de la introducción en la cavidad nasal. El término C_{ter} define una concentración en plasma terapéutica o intervalo de la misma. Por lo tanto, el término se usa en este documento para definir una concentración en plasma sanguíneo (o intervalo de concentraciones en plasma) de la buprenorfina o sal o éster de la misma que produce alivio del dolor o mejoría del dolor. La C_{ter} varía entre 0,4 y 5 ng/ml, por ejemplo entre 0,4 y 1 ng/ml o entre 0,5 y 4 ng/ml o entre 0,8 y 2 ng/ml.
El T_{mant} es típicamente de al menos 2 horas. El término T_{mant} define la duración de mantenimiento de C_{ter} después de la administración del analgésico. Por ejemplo, el T_{mant} puede ser de hasta 24 horas, hasta 12 horas o hasta 6 horas tal como de 2 a 4 horas o de 2 a 3 horas. Por medio de la invención, por lo tanto, puede alcanzarse una C_{ter} de 0,4 ng/ml en de 2 a 15 minutos y puede mantenerse durante un periodo de tiempo T_{mant} de entre 2 y 4 horas.
Como ya se ha mencionado, puede conseguirse la rápida aparición de analgesia y la analgesia prolongada. El perfil de administración del analgésico que puede obtenerse puede evitar los valores de C_{max} relativamente altos asociados con la administración intravenosa y conducir a un índice terapéutico mejorado. La concentración máxima en plasma de un analgésico que se alcanza después de la administración se define como C_{max}. La invención puede permitir la reducción o eliminación de algunos o de todos los efectos secundarios asociados con el analgésico.
La C_{max} es típicamente de 1 a 5 ng/ml, por ejemplo de 1 a 4 ng/ml de 1,5 a 3 ng/ml. La C_{max} puede ser de 1 a 2 ng/ml, especialmente para dosis más bajas de buprenorfina. El momento en que se alcanza la C_{max} (T_{max}) es típicamente de 10 a 40 minutos después de la administración, por ejemplo de 10 a 30 minutos o de 15 a 25 minutos tal como de 15 a 20 minutos.
En realizaciones preferidas, el agente de administración se adapta para administrar el componente analgésico de modo que C_{max} = C_{opt}. El término C_{opt} se usa con respecto a fármacos analgésicos que muestran una curva de respuesta a la dosis para analgesia que se desplaza hacia la izquierda con respecto a la curva de respuesta a la dosis para efectos secundarios. El término define una concentración en plasma terapéutica o intervalo de la misma que produce un alivio del dolor o una mejoría del dolor aceptable pero que no produce efectos secundarios o produce efectos secundarios que son menos que los asociados con mayores concentraciones en plasma.
Las composiciones de la invención se administran por vía intranasal a un paciente para inducir la analgesia. Una cantidad eficaz de buprenorfina o una sal o éster de la misma se administra a un paciente. Como se ha mencionado anteriormente, puede administrarse una dosis unitaria a una fosa nasal. Como alternativa, puede administrarse la mitad de una dosis o dos dosis a cada fosa nasal cada momento de administración. La dosis dependerá de varios factores incluyendo la edad y sexo del paciente, la naturaleza y el alcance del dolor a tratar y el periodo de tratamiento. Una dosis adecuada de buprenorfina o una sal o éster de buprenorfina es de 0,02 a 1,2 mg, tal como 50 a 600 \mug o de 100 a 400 \mug, calculada como buprenorfina.
Pueden emplearse múltiples dosis de una composición de acuerdo con la invención. Por ejemplo, la analgesia de rápida aparición producida por la solución de la invención puede permitir la auto-valoración del analgésico por parte del paciente. El efecto analgésico de una dosis inicial puede calibrarse de forma rápida y fiable por el paciente y, si fuera insuficiente, puede suplementarse inmediatamente mediante dosis adicional(es) (a menudo alternando cada fosa nasal) hasta que se obtenga el nivel requerido de analgesia. También puede usarse la dosificación múltiple para prolongar el alivio del dolor. Por ejemplo, pueden indicarse de 2 a 4 dosis al día.
Las composiciones de la invención pueden usarse para tratar una afección relacionada con el dolor existente o para evitar que se produzca una afección relacionada con el dolor. Puede aliviarse un dolor existente. Las composiciones pueden usarse para tratar o gestionar dolor crónico o agudo, por ejemplo la gestión de dolor post-operatorio (por ejemplo, cirugía abdominal, cirugía lumbar, cesárea, artroplastia de cadera o artroplastia de rodilla). Otros usos médicos se han descrito anteriormente.
Cuando están en forma de solución, las composiciones de acuerdo con la invención pueden administrarse a la cavidad nasal en formas que incluyen gotas o pulverizadores. El método de administración preferido es usar un dispositivo pulverizador. Los dispositivos pulverizadores pueden ser sistemas de dosis única (unitaria) o de dosis múltiple, que comprenden por ejemplo un frasco, bomba y accionador; Dispositivos pulverizadores adecuados están disponibles de diversas fuentes comerciales incluyendo Pfeiffer, Valois, Bespak y Becton-Dickinson.
Cuando están en forma de polvo o microesferas, puede emplearse un dispositivo insuflador nasal. Dichos dispositivos ya se usan actualmente para sistemas en polvo comerciales destinados a la aplicación nasal. El insuflador pude usarse para producir un fino y disperso chorro de emisión del polvo seco o de microesferas. El insuflador está provisto preferiblemente de medios para administrar una dosis predeterminada de la composición analgésica. El polvo o las microesferas pueden almacenarse en un frasco o recipiente adaptado para usarlo con el insuflador. Como alternativa, los polvos o microesferas pueden suministrarse en cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina) u otros dispositivos de dosis única adaptados para la administración nasal, realizaciones en las cuales el insuflador puede comprender medios para romper la cápsula (u otro dispositivo de dosis única).
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.
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Ejemplo 1
Solución nasal que contiene buprenorfina (4 mg/ml) y pectina
Se disolvieron 5 g de pectina (SLENDID (marca comercial) 100, CP Kelco, Dinamarca) mediante agitación en aproximadamente 180 ml de agua para inyección (WFI) (Baxter, RU). Se disolvieron 1075 mg de clorhidrato de buprenorfina (MacFarlan Smith, RU) y 12,5 g de dextrosa (Roquette) en la solución de pectina. Se disolvieron 1,25 ml de alcohol feniletílico (R. C. Treat, RU) y 50 mg de hidroxibenzoato de propilo (Nipa, RU) en la solución de pectina/buprenorfina. La solución se ajustó a 250 ml usando WFI. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (BDH, RU) para ajustar el pH a 3,6.
El producto final era una solución ligeramente turbia que contenía 4,3 mg/ml de clorhidrato de buprenorfina (correspondiente a 4 mg/ml de buprenorfina), 20 mg/ml de pectina, 50 mg/ml de dextrosa, 5 \mul/ml de alcohol feniletílico y 0,2 mg/ml de hidroxibenzoato de propilo. El pH de la solución era de 3,6, como se ha mencionado anteriormente. La osmolalidad de la solución era de 0,46 osmoles/kg.
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Se cargaron dispositivos pulverizadores nasales de dosis única (Pfeiffer, Alemania) con la solución. Cada dispositivo se cargó con 123 \mul de líquido. El accionamiento del dispositivo administraba una dosis de 100 \mul de líquido que contenía 400 \mug de buprenorfina y 2 mg de pectina.
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Ejemplo 2
Solución nasal que contiene buprenorfina (2 mg/ml) y pectina
Se disolvieron 5 g de pectina mediante agitación en aproximadamente 180 ml de WFI. Se disolvieron 538 mg de clorhidrato de buprenorfina y 12,5 g de dextrosa en la solución de pectina. Se disolvieron 1,25 ml de alcohol feniletílico y 50 mg de hidroxibenzoato de propilo en la solución de pectina/buprenorfina. La solución se ajustó a 250 ml usando WFI.
El producto final era una solución ligeramente turbia que contenía 2,16 mg/ml de clorhidrato de buprenorfina (correspondiente a 2 mg/ml de buprenorfina), 20 mg/ml de pectina, 50 mg/ml de dextrosa, 5 \mul/ml de alcohol feniletílico y 0,2 mg/ml de hidroxibenzoato de propilo.
123 \mul de la solución anterior se cargan en un dispositivo pulverizador nasal de dosis única Valois Monospray (Pfeiffer, Alemania). El accionamiento del dispositivo administrará una dosis de 100 \mul de líquido que contiene 200 \mug de buprenorfina y 2 mg de pectina.
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Ejemplo 3
Efectos de la modificación de parámetros de soluciones de buprenorfina-pectina Métodos generales
Se determinaron el aspecto, pH (peachímetro Mettler MP230) y osmolalidad (osmómetro Osmomat 030 cryoscopic) de las soluciones.
La viscosidad de la solución se midió usando un Reómetro Brookfield de Cono y Plato. Los resultados que se dan son la media de las determinaciones a tres velocidades de rotación apropiadas para la viscosidad de la solución.
Las características de un dispositivo pulverizador nasal multi-dosis de Pfeiffer (boquilla convencional, bomba de 0,1 ml, Nº de Cat. 62897) se evaluaron mediante la medición del ángulo del chorro de emisión usando análisis de imágenes. Los resultados que se dan son la media de cuatro determinaciones (dos a una orientación y dos con una rotación de 90º respecto a la primera orientación).
El contenido de buprenorfina de las formulaciones se determinó mediante HPLC.
Se prepararon geles mediante la mezcla controlada de 20 ml de formulación con 5 ml de una solución patrón de cloruro cálcico (9,44 mg/ml de CaCl_{2}.2H_{2}O) antes de dejar reposar durante 1 hora a temperatura ambiente. Se realizó una evaluación visual de la estructura, uniformidad, transparencia y prueba de sinéresis de cada gel y, además, se examinó la estructura del gel con un analizador Stable Microsystems Texture Analyser. Los resultados (a partir de determinaciones únicas) se expresan en términos de fuerza (fuerza de penetración máxima) y área (esfuerzo total de penetración en el gel).
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Efecto de la concentración de pectina sobre el aspecto, propiedades de la solución/gel y características del pulverizado 1. Método
Se agitaron clorhidrato de buprenorfina (107,5 mg) y dextrosa anhidra (1,25 g) en 18 - 20 ml de agua en un matraz volumétrico de 25 ml con una cantidad apropiada de pectina y la mezcla se agitó durante una noche o hasta que se formó una solución. La mezcla se ajustó entonces a 25 ml con agua para dar una solución que contenía 4 mg/ml de buprenorfina, 50 mg/ml de dextrosa y 1, 5, 10, 20, 40 u 80 mg/ml de pectina y se determinaron el pH, aspecto, osmolalidad y viscosidad. Además, las características del pulverizado de un dispositivo pulverizador nasal multidosis de Pfeiffer (boquilla convencional, bomba de 0,1 ml, Nº de Cat. 62897) se evaluaron mediante la medición del ángulo del chorro de emisión usando análisis de imágenes. Se prepararon geles mediante mezcla controlada de 20 ml de formulación con 5 ml de una solución patrón de cloruro cálcico (9,44 mg/ml de CaCl_{2}.2H_{2}O) antes de dejar reposar durante 1 hora a temperatura ambiente. Se realizó una evaluación visual de la estructura, uniformidad, transparencia y prueba de sinéresis de cada gel y, además, se examinó la estructura del gel con un analizador Stable Microsystems Texture Analyser.
Se empleó un método in vitro para simular la gelificación que puede ocurrir cuando la formulación de pectina entra en contacto con la superficie de la mucosa nasal. Esto implicaba añadir 2 ml de cada formulación a un volumen igual de solución electrolítica nasal simulada (SNES) (que comprendía 8,77 g/l de cloruro sódico, 2,98 g/l de cloruro potásico y 0,59 g/l de cloruro cálcico dihidrato) y agitando suavemente. Las mezclas se dejaron reposar durante 1 hora a temperatura ambiente antes de la evaluación visual.
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2. Resultados
A medida que aumentaba la concentración de pectina, las soluciones se volvían cada vez más turbias, la osmolalidad y la viscosidad aumentaban y el ángulo del chorro de emisión disminuía (Tabla 1). Se obtuvo una excelente relación entre concentración y ángulo del chorro de emisión hasta 30 mg/ml de pectina. El pH no resultaba afectado significativamente por la concentración de pectina.
Después de la adición de iones de calcio, la pectina formaba geles visualmente satisfactorios en el intervalo de concentraciones de 5-20 mg/ml (Tabla 2). De igual modo, se observó una mayor integridad de la estructura del gel en este intervalo. A mayores concentraciones de pectina, los resultados del análisis de textura no eran concluyentes debido a que la homogeneidad del gel es difícil de controlar y se observaba una sinéresis en aumento.
A una menor concentración de iones de calcio (SNES) la pectina producía geles móviles a 10-20 mg/ml y geles resistentes y no homogéneos a mayores concentraciones.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Aspecto, pH, osmolalidad, viscosidad y características del pulverizado (ángulo del chorro de emisión) de soluciones de buprenorfina que contienen 4,3 mg/ml de clorhidrato de buprenorfina (BPN.HCl), 50 mg/ml de dextrosa y diferentes concentraciones de pectina (Slendid 100)
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TABLA 2 Propiedades gelificantes de soluciones de buprenorfina que contienen 4,3 mg/ml de BPN.HCl, 50 mg/ml de dextrosa y diferentes concentraciones de pectina (Slendid 100) cuando se mezclan con una solución patrón de cloruro cálcico
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TABLA 2a Propiedades gelificantes de soluciones de buprenorfina que contienen 4,3 mg/ml de BPN.HCl, 50 mg/ml de dextrosa y diferentes concentraciones de pectina (Slendid 100) cuando se mezclan con SNES
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Efecto del pH sobre la solubilidad y las propiedades gelificantes del clorhidrato de buprenorfina 1. Métodos
Se prepararon soluciones madre que contenían pectina (Slendid 100) (20 mg/ml) a diversos pH en el intervalo entre 3,0 y 6,0 (los ajustes de pH se realizaron con HCl 0,1 M o meglumina 0,1 M). Después se agitó un exceso de clorhidrato de buprenorfina durante una noche a 18ºC en 5 ó 25 ml de cada solución. Se recuperaron soluciones saturadas haciendo pasar a cada mezcla a través de un filtro de membrana de policarbonato de 0,2 \mum. La concentración de clorhidrato de buprenorfina en el filtrado se determinó mediante HPLC.
En experimentos preliminares, se descubrió que la adición de un exceso de clorhidrato de buprenorfina reducía el pH de las soluciones (no tamponadas). Para producir soluciones en el extremo más alto del intervalo de pH deseado, se añadió un exceso mínimo de clorhidrato de buprenorfina a soluciones (5 ml) que contenían pectina (Slendid 100) (20 mg/ml) y dextrosa (50 mg/ml) ajustadas a diversos valores de pH en el intervalo de 4,5 a 6,0 con HCl 0,1 M o meglumina 0,1 M. La cantidad de exceso de clorhidrato de buprenorfina añadida se basaba en descubrimientos preliminares y en datos de solubilidad presentados para clorhidrato de buprenorfina (Cassidy et al., J. Controlled Release 25, 21-29, 1993). Después de la agitación durante una noche a 18ºC, se examinaron las mezclas para confirmar que seguía habiendo fármaco no disuelto antes de recuperar las soluciones saturadas haciendo pasar a cada mezcla a través de un filtro de membrana de policarbonato de 0,2 \mum.
Para formulaciones seleccionadas, se prepararon geles mediante mezcla controlada de 20 ml de formulación con 5 ml de una solución patrón de cloruro cálcico (9,44 mg/ml de CaCl_{2}.2H_{2}O) antes de dejar reposar durante 1 hora a temperatura ambiente. Se realizó una evaluación visual de la estructura, uniformidad, transparencia y pruebas de sinéresis de cada gel y, además, la estructura del gel se examinó con un analizador Stable Microsystems Texture Analyser.
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2. Resultados
La buprenorfina era moderadamente soluble (mas de 10 ng/ml) en soluciones acuosas que contenían 20 mg/ml de pectina + 50 mg/ml de dextrosa a pH por debajo de 4,4 (Tabla 3). En general, la solubilidad descendía a medida que el pH aumentaba por encima de 4,5 (Tabla 3a). Las soluciones eran ligeramente solubles (menos de 10 ng/ml) a pH 4,5 - 6,0.
Las propiedades gelificantes no se veían afectadas en gran medida por el pH (y por lo tanto por la concentración de buprenorfina) (Tabla 4).
TABLA 3 Solubilidad de BPN.HCl a pH 3,2 - 4,0 en soluciones que contienen 20 mg/ml de pectina (Slendid 100) y 50 mg/ml de dextrosa
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TABLA 3a Solubilidad de BPN.HCl a pH 4,4 - 5,3 en soluciones que contienen 20 mg/ml de pectina (Slendid 100) y 50 mg/ml de dextrosa
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TABLA 4 Efecto del pH sobre las propiedades gelificantes de BPN.HCl en solución que contiene 20 mg/ml de pectina (Slendid 100) y 50 mg/ml de dextrosa cuando se mezcla con una solución patrón de cloruro cálcico
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Efecto de la osmolalidad (concentración de dextrosa o manitol) sobre la viscosidad, características del pulverizado y propiedades gelificantes del clorhidrato de buprenorfina 1. Métodos
Se agitaron clorhidrato de buprenorfina (107,5 mg) y pectina (Slendid 100) (500 mg) en 18 - 20 ml de agua en un matraz volumétrico de 25 ml con una cantidad apropiada de dextrosa anhidra o manitol y la mezcla se agitó durante una noche o hasta que se formó una solución. La mezcla se ajustó entonces a 25 ml con agua para dar una solución que contenía 4 mg/ml de buprenorfina, 20 mg/ml de pectina y 15, 50, 87, 122, 157 ó 192 mg/ml de dextrosa (o 15, 50, 87, 122 mg/ml de manitol) y se determinaron el pH, aspecto, osmolalidad y viscosidad. Además, las características del pulverizado de un dispositivo pulverizador nasal multidosis de Pfeiffer (boquilla convencional, bomba de 0,1 ml, Nº de Cat. 62897) se evaluaron mediante la medición del ángulo del chorro de emisión usando análisis de imágenes. Se prepararon geles mediante mezcla controlada de 20 ml de formulación con 5 ml de una solución patrón de cloruro cálcico (9,44 mg/ml de CaCl_{2}.2H_{2}O) antes de dejar reposar durante 1 hora a temperatura ambiente. Se realizó una evaluación visual de la estructura, uniformidad, transparencia y prueba de sinéresis de cada gel y, además, se examinó la estructura del gel con un analizador Stable Microsystems Texture Analyser.
2. Resultados
A medida que la concentración de dextrosa aumentaba de 15 a 50 mg/ml las características del pulverizado de un dispositivo pulverizador nasal se vieron afectadas como se indica mediante una disminución del ángulo del chorro de emisión asociado con un aumento de la viscosidad: se obtenía sistemáticamente un chorro de emisión estrecho por encima de 50 mg/ml de dextrosa (Tabla 5). A medida que aumentaba la concentración de manitol, se producía un ligero aumento de la viscosidad y una ligera disminución del ángulo del chorro de emisión (Tabla 6).
La estructura del gel podía debilitarse a medida que la concentración de dextrosa aumentaba. Esto se indicaba mediante una evaluación visual, pero los resultados de los análisis de textura no fueron concluyentes (Tabla 7).
La estructura del gel se vio afectada a mayor concentración de manitol. La evaluación visual y el análisis de textura indicaban que se producían geles menos uniformes y más endebles (Tabla 8).
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TABLA 5 Osmolalidad, viscosidad y características del pulverizado de una solución de 4,3 mg/ml de BPN.HCl, 20 mg/ml de pectina (Slendid 100) que contiene concentraciones variadas de dextrosa
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TABLA 6 Osmolalidad, viscosidad y características del pulverizado de una solución de 4,3 mg/ml de BPN.HCl, 20 mg/ml de pectina (Slendid 100) que contiene concentraciones variadas de manitol
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TABLA 7 Propiedades gelificantes de una solución de 4,3 mg/ml de BPN.HCl, 20 mg/ml de pectina (Slendid 100) que contiene concentraciones variadas de dextrosa
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TABLA 8 Propiedades gelificantes de una solución de 4,3 mg/ml de BPN.HCl, 20 mg/ml de pectina (Slendid 100) que contiene concentraciones variadas de manitol cuando se mezcla con una solución patrón de cloruro cálcico
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Efecto de la concentración de dextrosa y manitol sobre la solubilidad de la buprenorfina 1. Métodos
Se prepararon soluciones que contenían pectina (Slendid 100) (20 mg/ml) a pH 3, 4, 5, y 6 (los ajustes de pH se realizaron con HCl 0,1 M o meglumina 0,1 M). En 5 ml de cada solución se disolvieron 0, 62,5, 125, 187,5 o 200 mg de dextrosa anhidra o manitol para dar concentraciones aproximadas de dextrosa/manitol de 0, 12,5, 25, 37,5 o 50 mg/ml respectivamente. Después se añadió un exceso de clorhidrato de buprenorfina y la mezcla se agitó durante una noche a 18ºC. Se produjeron soluciones saturadas de clorhidrato de buprenorfina haciendo pasar a cada mezcla a través de un filtro de membrana de policarbonato de 0,2 \mum. La concentración de clorhidrato de buprenorfina en el filtrado se determinó mediante HPLC.
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2. Resultados
La solubilidad de la buprenorfina en solución acuosa que contiene 20 mg/ml de pectina no se vio afectada significativamente por la concentración de dextrosa (Tabla 9) o manitol (Tabla 10) en el intervalo de pH medido.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 9 Efecto de la concentración de dextrosa sobre la solubilidad de BPN.HCl en solución que contiene 20 mg/ml de pectina (Slendid 100)
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TABLA 10 Efecto de la concentración de manitol sobre la solubilidad de BPN.HCl en solución que contiene 20 mg/ml de pectina (Slendid 100)
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Experimento de control negativo: Efecto de mezclar una solución de pectina HM (alta metoxilación) (20 mg/ml de pectina Genu (marca comercial) [citrus] tipo USP-H) con calcio
Las pectinas adecuadas para retener fármacos en las superficies nasales tienen un grado de esterificación bajo (también llamadas pectinas de "baja metoxilación" o "LM") y, en solución acuosa, gelificarán en presencia de iones que se encuentran en la mucosa nasal, especialmente iones divalentes, en particular calcio. Como control negativo, se preparó una solución de pectina de "alta metoxilación" y se mezcló con una solución que contenía iones de calcio.
1. Métodos
Se agitaron clorhidrato de buprenorfina (107,5 mg), dextrosa anhidra (1,25 g) y pectina (pectina Genu [citrus] tipo USP-H; CP Kelco, Lille Skenved, Dinamarca) (500 mg) en 18 - 20 ml de agua en un matraz volumétrico de 25 ml durante una noche o hasta que se formó una solución. La mezcla se ajustó entonces a 25 ml con agua para dar una solución que contenía 4 mg/ml de buprenorfina, 20 mg/ml de pectina y 50 mg/ml de dextrosa y se determinaron el pH y la osmolalidad. Se mezcló una alícuota de 20 ml de la formulación (en condiciones controladas) con 5 ml de una solución patrón de cloruro cálcico (9,44 mg/ml de CaCl_{2}.2H_{2}O) antes de dejar reposar durante 1 hora a temperatura ambiente. Después se evaluaron la estructura, uniformidad y transparencia del producto.
2. Resultados
La solución tenía un pH de 3,3 y una osmolalidad de 0,35 osmoles/kg. Se formó una solución opaca de color amarillo pálido cuando la solución se mezcló con 9,44 mg/ml de CaCl_{2}.2H_{2}O. La solución no gelificó ni siquiera cuando se dejó durante 1 hora a temperatura ambiente.
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Ejemplo 4
Estudio Clínico
Se administraron dosis unitarias de las formulaciones intranasales del Ejemplo 1 (Formulación A) y una formulación intravenosa de buprenorfina comercial (Temgesic marca comercial; Formulación D) a voluntarios humanos sanos. Las dosis unitarias administradas a los voluntarios eran de la siguiente manera:
-
\vtcortauna 800 \mug de clorhidrato de buprenorfina, calculada como buprenorfina, de la Formulación A administrados por vía intranasal y
-
\vtcortauna una única inyección intravenosa lenta de 400 \mug de clorhidrato de buprenorfina, calculada como buprenorfina, de la Formulación D.
La dosificación se realizó en doce voluntarios sanos usando un diseño de cruce completo aleatorizado. Cada dosis estaba separada por al menos siete días. Se pidió a los voluntarios que ayunaran la noche anterior a la dosificación. Los sujetos ingresaron en un centro médico la noche antes de la administración de cada dosis y permanecieron en el centro médico hasta la recogida de muestras de sangre para cada día de estudio. Se recogieron muestras de sangre a intervalos regulares de hasta 24 horas después de la administración de cada dosis. A los voluntarios se les permitió salir del centro médico después de la finalización de todos los procedimientos del estudio de 24 horas de duración. Había un periodo de lavado de al menos siete días entre cada dosis.
Se evaluó la farmacocinética de cada régimen de dosificación. Los resultados se muestran en la Figura 1. La C_{ter} se alcanzaba en de 5 a 10 minutos para cada formulación y la C_{max} se alcazaba en 20 minutos o menos. Los datos indicaban que el pico de concentración máxima en plasma inicial se suavizaba para las formulaciones intranasales en comparación con la administración intravenosa. Esto aparecía de forma más pronunciada para la Formulación A. La solución intranasal proporcionaba alta biodisponibilidad (Tabla 11).
TABLA 11 Comparación de parámetros farmacocinéticos clave obtenidos a partir de datos de estudio clínico sobre buprenorfina intranasal con datos publicados sobre el comprimido sublingual y con una formulación de buprenorfina con dextrosa
23
Se computó un perfil farmacocinético para una dosis intranasal de 400 \mug de Formulación A, calculada como buprenorfina, a partir de los datos para la dosis de 800 \mug de la Formulación A. Este perfil se muestra en la Figura 2. La Figura 2 también muestra el perfil farmacocinético para la dosis de 400 \mug de la Formulación A que se administró por vía intravenosa.

Claims (19)

1. Una solución acuosa adecuada para administración intranasal, que comprende de 0,1 a 10 mg/ml de buprenorfina o una sal o éster de la misma fisiológicamente aceptable y de 5 a 40 mg/ml de una pectina que tiene un grado de esterificación menor del 50%; dicha solución, que tiene un pH de entre 3 y 4,2, está sustancialmente libre de iones metálicos divalentes y gelifica en la mucosa nasal.
2. Una solución de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la buprenorfina o sal o éster de buprenorfina está presente en una cantidad de entre 0,5 y 8 mg/ml.
3. Una solución de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la buprenorfina o sal o éster de buprenorfina está presente en una cantidad de entre 1 y 6 mg/ml calculada como buprenorfina.
4. Una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende clorhidrato de buprenorfina.
5. Una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la pectina está presente en una cantidad de entre 10 y 30 mg/ml.
6. Una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la pectina tiene un grado de esterificación de entre el 10 y el 35%.
7. Una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el pH está entre 3,5 y 4,0.
8. Una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el pH se ha ajustado por medio de ácido clorhídrico.
9. Una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un conservante.
10. Una solución de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende alcohol feniletílico e hidroxibenzoato de propilo como conservantes.
11. Una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene una osmolalidad de entre 0,35 y 0,5 osmoles/kg.
12. Una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene dextrosa como agente de ajuste de tonicidad.
13. Una solución de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un pH de entre 3,5 y 4,0, que está sustancialmente libre de iones metálicos divalentes y que comprende:
a)
de 1 a 6 mg/ml de buprenorfina o una sal o éster de la misma fisiológicamente aceptable, calculada como buprenorfina,
b)
de 10 a 40 mg/ml de una pectina que tiene un grado de esterificación del 10 al 35%, y
c)
dextrosa como agente de ajuste de tonicidad.
14. Un proceso para la preparación de una solución acuosa de acuerdo con la reivindicación 1, proceso que comprende disolver buprenorfina o una sal o éster de la misma fisiológicamente aceptable en agua; mezclar la solución resultante con una solución en agua de una pectina que tiene un grado de esterificación menor del 50%, de modo que la solución mezclada comprende de 0,1 a 10 mg/ml de buprenorfina o dicha sal o éster de la misma y de 5 a 40 mg/ml de la pectina; y ajustar el pH de la solución a un valor de 3 a 4,2 si se desea.
15. Un dispositivo de administración nasal que comprende una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
16. Uso de una solución acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación de un medicamento para administración por vía intranasal para el tratamiento del dolor mediante el cual, tras la introducción en la cavidad nasal de un paciente a tratar, la buprenorfina o sal o éster de la misma se administra al torrente sanguíneo para producir en de 0,5 a 20 minutos una concentración en plasma terapéutica C_{ter} de 0,4 a 5 ng/ml que se mantiene durante un periodo T_{mant} de hasta 6 horas.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, que produce en de 2 a 15 minutos una concentración en plasma terapéutica C_{ter} de 0,4 ng/ml o más que se mantiene durante un periodo T_{mant} de 2 a 4 horas.
18. Uso de una solución acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación de un dispositivo de administración nasal para inducir analgesia mediante el cual, tras la introducción en la cavidad nasal de un paciente a tratar, la buprenorfina o sal o éster de la misma se administra al torrente sanguíneo para producir en de 0,5 a 20 minutos una concentración en plasma terapéutica C_{ter} de 0,4 a 5 ng/ml que se mantiene durante un periodo T_{mant} de hasta 6 horas.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, que produce en de 2 a 15 minutos una concentración en plasma terapéutica C_{ter} de 0,4 ng/ml o más que se mantiene durante un periodo T_{mant} de 2 a 4 horas.
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