RU2571283C2 - Парентеральные составы производных элацитарабина - Google Patents
Парентеральные составы производных элацитарабина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2571283C2 RU2571283C2 RU2013105783/15A RU2013105783A RU2571283C2 RU 2571283 C2 RU2571283 C2 RU 2571283C2 RU 2013105783/15 A RU2013105783/15 A RU 2013105783/15A RU 2013105783 A RU2013105783 A RU 2013105783A RU 2571283 C2 RU2571283 C2 RU 2571283C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- phospholipids
- composition according
- solubilizer
- elacitarabine
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 78
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 15
- FLFGNMFWNBOBGE-FNNZEKJRSA-N Elacytarabine Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCC/C=C/CCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 FLFGNMFWNBOBGE-FNNZEKJRSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 66
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 39
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 21
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 20
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical group [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 claims description 15
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 7
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 5
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 claims description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 abstract description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 16
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 abstract description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229950003430 elacytarabine Drugs 0.000 abstract 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- -1 ether amides Chemical class 0.000 description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 2
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N (11Z)-icos-11-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- FATBGEAMYMYZAF-MDZDMXLPSA-N Elaidamide Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(N)=O FATBGEAMYMYZAF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017569 La2(CO3)3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M [(2r)-3-acetyloxy-2-hydroxypropyl] 2-aminoethyl phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCCN CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-CCXZUQQUSA-N arauridine Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000003012 bilayer membrane Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 229940108623 eicosenoic acid Drugs 0.000 description 1
- BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N eicosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N hydroxyformaldehyde Chemical compound O[14CH]=O BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- NZPIUJUFIFZSPW-UHFFFAOYSA-H lanthanum carbonate Chemical compound [La+3].[La+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O NZPIUJUFIFZSPW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001633 lanthanum carbonate Drugs 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002101 nanobubble Substances 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000016 octadecenoyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 229910000018 strontium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L strontium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Sr+2] UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001866 strontium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000004781 supercooling Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к парентеральным составам для введения некоторых производных, образованных 1-β-D-арабинофуранозилцитозином (цитарабином) и насыщенными и мононенасыщенными жирными кислотами с длинной цепью (элацитарабин). В частности, настоящее изобретение относится к парентеральной фармацевтической композиции, позволяющей вводить терапевтически эффективные дозы указанных производных, которая увеличивает приверженность пациентов терапии при лечении рака, а также способу ее получения. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 6 прим., 5 табл., 2 ил
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве действующего ингредиента некоторые производные, образованные 1-β-D-арабинофуранозилцитозином (цитарабином) и насыщенными и мононенасыщенными жирными кислотами с длинной цепью. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции и способу получения такой композиции, подходящей для парентерального введения терапевтически эффективных доз указанных производных, с целью улучшить приверженность пациента терапии при лечении рака.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Цитарабин, известный также как Ara-C или Cytosar, давно известен в качестве химиотрапевтического средства для лечения острого миелоцитарного лейкоза. Цитарабин имеет формулу
Действующие ингредиенты фармацевтической композиции по настоящему изобретению включает производное цитарабина формулы (I)
где R1,R2 и R3 независимо выбраны из водорода и C18- и C20- насыщенных и мононенасыщенных ацильных групп, при условии, что все заместители R1, R2 и R3 не могут одновременно быть атомами водорода.
Цитарабин обладает ограниченной эффективностью против солидных опухолей (Frei et al., Cancer Res. 29 (1969), 1325-1332; Davis et al., Oncology, 29 (1974), 190-200; Cullinan et al., Cancer Treat. Rep. 61 (1977), 1725-1726) и даже при лечении лейкоза цитарабин находит лишь ограниченное применение из-за очень непродолжительного периода полужизни в биологической среде и высокой токсичности.
В целях преодоления этих недостатков, ряд авторов получили и протестировали пролекарственные производные цитарабина. Например, Hamamura и соавторы исследовали 3'-ацильное и 3',5'-диацильное производные цитарабина (J. Med. Chem. 19 (1976) №5, 667-674). Эти исследователи получили и протестировали многочисленные производные цитарабина с насыщенными или ненасыщенными сложноэфирными группами, содержащими от 2 до 22 атомов углерода, и обнаружили, что многие из этих соединений демонстрируют более высокую активность против L1210 лейкоза у мышей по сравнению с самим исходным нуклеозидом.
Хотя работы по сложноэфирным пролекарствам на основе цитарабина, включая 3'- и 5'-ацильные производные, продолжались (смотрите, например, Rubas et al., в Int. J. Cancer, 37, 1986, стр. 149-154, где протестированы липосомальные составы 5'-олеилцитарабина против L1210 лейкемии и меланомы B16) до сих пор подобные лекарства не стали доступными в клинической практике.
Основная причина того, почему цитарабин не применяется в лечении солидных опухолей, заключается в быстром клиренсе действующего соединения из раковых клеток и плазмы. По-видимому, невозможно достичь значительных внутриклеточных концентраций лекарственного средства в ткани новообразования, даже если интересующая опухоль восприимчива к цитарабину in vitro. Авторы изобретения показали ранее, что производные формулы (I) обладают увеличенным временем полужизни и меняют распределение препарата в тканях, что очень важно для терапевтического действия этих продуктов (WO 97/05154).
Развитие невосприимчивых раковых клеток является сложной проблемой в современной химиотерапии рака. Ранее было обнаружено, что одно из производных формулы (I), а именно элацитарабин (5'-O-(транс-9”-октадеценоил)-1-β-D-арабинофуранозилцитозин) демонстрирует такое же действие против невосприимчивых к цис-платину клеток (NHIK 3025/DDP) и невосприимчивых к MDR клеток (A549), как и против соответствующих восприимчивых клеточных линий. Это происходит потому, что сложноэфирные производные не являются субстратами клеточных механизмов выведения лекарственных препаратов, например, «насоса gp 120 MDR», ответственных за явление, проявляющееся в виде мультилекарственной невосприимчивости.
Тем не менее, включение терапевтически эффективного количества плохо растворимых производных формулы (I) в фармацевтическую композицию, подходящую для парентерального введения, представляет собой проблему. Для внутривенного введения указанных производных должна быть подобрана такая композиция эксципиентов, которая позволяет солюбилизировать эти производные. Производные цитарабина формулы (I) являются амфифильными, и обладают плохой растворимостью как в воде, так и в маслах. Это ограничивает выбор потенциальных эксципиентов, которые могут солюбилизировать такие производные. В качестве примера, элацитарабин обладает растворимостью <0,1 мкг/мл в деионизированной воде и <1 мкг/мл в фосфатном буфере с pH 7,4 при 25°C. Кроме того, предварительные исследования составов показали, что элацитарабин не обладает необходимой растворимостью в эмульсиях на основе соевого масла, что подтверждает низкую растворимость препарата в маслах.
Если состав представляет собой систему, состоящую из частиц, существуют определенные требования к размеру частиц состава для внутривенного введения. Кроме того, парентеральные продукты должны быть стерильными и часто стерильное фильтрование является единственным подходящим способом для фармацевтических систем, состоящих из частиц. Это означает, что размер частиц этих составов должен быть менее 220 нм (0,22 мкм), что равно размеру пор стерильных фильтров. На практике для способа промышленного масштаба размер частиц должен быть существенно меньше, во избежание забивания фильтра.
Другая проблема заключается в том, что рекомендованная дневная доза при внутривенном введении элацитарабина в режиме монотерапии в настоящее время установлена на уровне 2000 мг/м2. Это значит, что для среднего пациента с поверхность тела 1,8 м2 суммарная дневная доза элацитарабина должна составлять 3600 мг. Это приводит к еще более сложным задачам: a) требуется увеличение концентрации лекарственного средства в составе для того, чтобы пациентам не пришлось осуществлять парентеральное введение слишком больших объемов жидкости, b) необходимо избегать применения антиоксидантов и консервантов, которые даже при добавлении в небольших количествах, будут поступать в организм в неприемлемо высоком общем количестве и c) необходимо ограничивать количество добавленных ПАВ и ко-солюбилизаторов по указанной выше причине.
Наконец, сложноэфирные производные формулы (I) склонны к гидролитическому расщеплению при физиологических значениях pH, скорость которого зависит от типа производного и буфера. Это выдвигает дополнительные требования как к составу, так и к параметрам производственного процесса. Как правило, предпочтительно, чтобы фармацевтический продукт был готов к употреблению. Для получения такого готового к употреблению продукта необходимо, чтобы указанные производные были защищены от гидролитического разрушения в водной среде парентерального состава в течение всего срока годности.
Настоящее изобретение позволяет решить все указанные выше проблемы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА
Фиг.1: Технологическая схема производства лекарственного препарата на основе элацитарабина.
Фиг.2: Концентрации в плазме элацитарабина, Ara-C и Ara-U (метаболита Ara-C, образующегося при деаминировании), средние значения для 61 пациента.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Основной целью настоящего изобретения являлась разработка фармацевтической композиции, подходящей для парентерального введения и включающей в качестве действующего ингредиента производные цитарабина формулы (I).
Далее, настоящее изобретение частично относится к парентеральным составам элацитарабина (5'-O-(транс-9”-октадеценоил)-1-β-D-арабинофуранозилцитозина), имеющего формулу
Кроме того, настоящее изобретение частично относится к составам элацитарабина, содержащим: элацитарабин (или его соль); солюбилизатор, включающий один или несколько фосфолипидов; ко-солюбилизатор, например, олеат натрия, а также изотонический агент, например, глицерин, в водной среде, предпочтительно при pH 6-8.
Далее, настоящее изобретение частично относится к способу получения составов элацитарабина на основе липидных наночастиц/липосом в водной среде.
Кроме того, настоящее изобретение частично относится к способу лечения расстройств, связанных с пролиферацией клеток, включающему введение субъекту, которому необходимо такое лечение, составов элацитарабина на основе липидных наночастиц, где указанный субъект страдает клеточным пролиферативным расстройством или имеется опасность развития такого расстройства. Из WO 97/05154 известно, что соединения формулы (I) применимы в лечении рака.
Заявители неожиданно обнаружили фармацевтическую композицию, подходящую для парентерального введения, и способ ее получения для производных цитарабина формулы (I), который позволяет изготовлять готовые к применению водные составы на основе фосфолипидных частиц с мольным соотношением лекарственного средства к липиду от 1:20 до 1:7, предпочтительно от 1:13 до 1:8, где указанные липидные частицы защищают указанное производное от гидролитического разрушения до цитарабина в течение 24 месяцев при хранении при 2-8°C в атмосфере азота. Кроме того, в способе по настоящему изобретению применяются природные фосфолипиды, полученные из яичного желтка, причем за счет включения в состав небольшого количества солей жирных кислот, эти фосфолипиды также защищены от гидролитического разрушения. Сформированные липидные наночастицы имеют гидродинамический диаметр <50 нм и могут быть легко подвергнуты стерильному фильтрованию. Кроме того, способ получения состава по настоящему изобретению способствует стабилизации более высоких концентраций лекарственного средства в указанных наночастицах и поддается масштабированию до промышленных объемов, подходящих для производства водных стерильных продуктов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Основной целью настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции на основе природных фосфолипидов, подходящей для парентерального введения и содержащей в качестве действующего средства производное цитарабина формулы (I), которая включает терапевтически эффективные дозы указанных производных и является такой же эффективной или более эффективной в лечении рака, чем коммерчески доступные продукты цитарабина.
Эта и другие цели настоящего изобретения достигаются с помощью фармацевтической композиции и способа ее получения, которые описаны в приложенной формуле изобретения.
Действующий фармацевтический ингредиент
Согласно одному из вариантов осуществления, в настоящем изобретении разработана фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего ингредиента производное цитарабина формулы (I)
где R1, R2 и R3 независимо выбраны из водорода и C18- и C20- насыщенных и мононенасыщенных ацильных групп, при условии, что R1, R2 и R3 не могут одновременно являться атомами водорода или его фармацевтически приемлемую соль; где этот действующий ингредиент растворен или диспергирован в фосфолипидах.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, фосфолипиды указанной фармацевтической композиции включают нейтрально заряженные фосфолипиды сами по себе, или в комбинации с другими фосфолипидами.
Цитарабин имеет четыре функциональные группы, которые могут образовывать производные, а именно 5'-, 3'- и 2'-гидроксильные группы и N4-аминогруппу. Реакционная способность 2'-гидроксильной группы в этом контексте является ограниченной, и рассматриваться не будет. Каждую из оставшихся групп можно селективно превратить в сложноэфирное или амидное производное, но, кроме того, можно получать дизамещенные производные (сложные диэфиры или эфирамиды) и тризамещенные производные. В случае ди- и тризамещенных производных ацильные заместители необязательно должны быть одинаковыми.
В данном случае предпочтительными для применения в качестве действующих ингредиентов фармацевтической композиции по настоящему изобретению являются моноацилзамещенные производные, т.е. соединения в которых, два заместителя из трех R1, R2 и R3, представляют собой атомы водорода. Особенно предпочтительно, чтобы монозамещение ацильной группой осуществлялось бы по положениям 3'-O или 5'-O остатка сахара, где положение 5'-O является наиболее предпочтительным.
Двойная связь мононенасыщенных ацильных групп может иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию, хотя терапевтический эффект может различаться в зависимости от того, какая именно конфигурация применяется.
Положение двойной связи в мононенасыщенной ацильной группе также, по-видимому, оказывает влияние на активность. В данном случае заявители предпочитают применять сложные эфиры или амиды, ненасыщенная связь которых находится в положении ω-9. В ω-системе номенклатуры положение ω двойной связи мононенасыщенной жирной кислоты отсчитывают от концевой метильной группы так что, например, эйкозеновая кислота (C20:1 ω-9) включает 20 атомов углерода в цепи, и единственная двойная связь находится между 9 и 10 атомами углерода, считая от метильной концевой группы цепи. Заявители считают предпочтительным применение сложных эфиров, эфир-амидов и амидов, полученных из олеиновой кислоты (C18:1 ω-9, цис), элаидиновой кислоты (C18:1 ω-9, транс), эйкозеновой кислоты (кислот) (C20:1 ω-9, цис) и (C20:1 ω-9, транс), причем амиды и 5'-сложные эфиры в настоящем изобретении считаются наиболее предпочтительными производными.
Амид Ara-C(N4)-элаидиновой кислоты, сложный эфир Ara-C-5'-элаидиновой кислоты и сложный эфир Ara-C-3'-элаидиновой кислоты входят в число наиболее предпочтительных производных и, согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, элацитарабин (сложный эфир Ara-C-5'-элаидиновой кислоты или 5'-O-(транс-9”-октадеценоил)-1-β-D-арабинофуранозилцитозин) является действующим ингредиентом фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Производные формулы (I) получают по методикам известного уровня техники (для более подробного ознакомления смотрите, например, WO 97/05154).
Состав API
Ниже по тексту описана водная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению. Как правило, эта водная композиция должна включать солюбилизатор API, ко-солюбилизатор, изотонический агент и регулятор pH.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, фармацевтическая композиция включает элацитарабин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, сфингомиелин, лизофосфолипиды, природные липиды, жирные кислоты, олеат натрия, глицерин и воду. Особенно предпочтительный состав приведен ниже в таблице 1.
| Таблица 1 Состав медицинского продукта элацитарабина |
|||
| Наименование ингредиента | Концентрация (мг/мл) | Функция | Ссылка на стандарт |
| Элацитарабин | 7,5 | Действующее вещество | Clavis Pharma internal |
| Очищенные яичные фосфолипиды | 100 | Солюбилизатор | Manufacturer spec.F-K 41 995/01 Fresenius-Kabi |
| Глицерин (безводный) | 22,2 | Изотонический агент | USP/Ph.Eur. |
| NaOH, 1М | 0,75 | до pH примерно 7 | National Formulary/Ph.Eur. |
| Олеат натрия | 1,7 | ко-солюбилизатор | Manufacturer spec. Sodium Oleate F (Lipoid) |
| Вода для инъекций | до 1 мл | Дисперсионная среда | USP/Ph.Eur. |
| Азот | - | Инертный газ, заполняющий пространство над жидкостью | National Formulary/Ph.Eur. |
1. Солюбилизатор
Фосфолипиды являются природными компонентами клеточных мембран, обладают высокой биосовместимостью и, как обнаружили заявители, применимы в составах элацитарабина, описанных в настоящей заявке. Фосфолипиды являются амфифильными молекулами, которые самопроизвольно образуют двухслойные структуры при контакте с водой и при дальнейшем разбавлении превращаются в микро- и наноузырьковые частицы, именуемые липосомами. Липосомы способны инкапсулировать молекулы лекарственного средства во внутренней водной части, окруженной двухслойной мембраной, или включать молекулы лекарственного средства в двухслойную структуру. Физико-химические свойства лекарственного соединения являются основным фактором, определяющим локализацию лекарственного средства в липосомальной частице. В зависимости от типа применяемых фосфолипидов и локализации лекарственного средства, липосомы могут действовать в качестве двух существенно различных систем доставки: 1) усовершенствованной системы доставки лекарств, способной обеспечивать отсроченное или регулируемое высвобождение, или 2) солюбилизатора/стабилизатора действующего вещества, приводящего к немедленному высвобождению состава, аналогично эмульсиям или суспензиям. Последний механизм является особенно актуальным в случае липофильных и амфифильных молекул, которые в основном локализованы в двухслойных структурах фосфолипидов и находятся близко к поверхности частиц.
Липофильные или амфифильные соединения могут встраиваться в двухслойную структуру вплоть до определенного молярного соотношения, не нарушая структуру липосом. Максимальная концентрация лекарственного средства в таком составе зависит от типа и концентрации фосфолипидов и физико-химических характеристик действующего соединения. Часто применяемое мольное соотношение лекарственного средства к фосфолипидам в таких составах составляет примерно 1:20.
Способность таких липосомальных структур захватывать лекарственное средство может быть увеличена с применением подходящего сорастворителя. Заявители неожиданно обнаружили, что в случае составов по настоящему изобретению, не только добавления <2,5% глицерина достаточно для стабилизации состава производного цитарабина при его содержании 8,8 мол.% относительно фосфолипидов, но, кроме того, добавление этого небольшого количества глицерина на соответствующей стадии производственного процесса должно стабилизировать состав при более высоком содержании лекарственного средства, равном 13 мол.% относительно количества фосфолипидов. Добавление глицерина на соответствующей стадии производства способствует также применению более низких температур в производственном процессе, что приводит к более низкой степени разрушения как действующего вещества, так и фосфолипидов. Поскольку указанное небольшое количество глицерина уже приводит к образованию слегка гипертонического продукта, важно не увеличивать содержание глицерина и, следовательно, осмолярность, еще больше.
Липосомы получают из природных или синтетических фосфолипидов, главным образом, фосфатидилхолина, который имеет нейтральный заряд при физиологических значениях pH. С целью стабилизации этих коллоидных частиц, в состав можно включать также небольшое количество отрицательно заряженного вещества. Электростатическое отталкивание, вызванное отрицательным зарядом частиц, создает эффективное препятствие для агрегации и образования более крупных частиц. Отрицательный заряд на частицах может возникать за счет любого отрицательно заряженного вещества, которое может быть включено в двухслойную структуру фосфолипида. Однако в литературе имеются данные, что добавление соли жирной кислоты, например, олеата натрия, в значительной степени способствует стабильности фосфолипидов, благодаря созданию благоприятного микроокружения (Werling et al., Eur. J.Pharm/Biopharm. 69 (2008) 1104-1113). Кинетика гидролиза фосфатидилхолина относится к псевдо 1-му порядку с минимальной скоростью в районе pH 6,5 (Grit et al., J. Pharm. Sci. 82 (1993) 362-366). В этой реакции образуются свободные жирные кислоты, которые снижают pH среды, и увеличивают величину отрицательного заряда на поверхности частиц. Werling и соавторы (смотрите ссылку выше) предположили, что добавление анионов жирных кислот к системе частиц на основе фосфолипидов, не только стабилизирует частицы за счет введения чистого отрицательного заряда, но также оказывает влияние на микроокружение поверхности, замедляет кинетику гидролиза и способствует общему улучшению физико-химической стабильности суспензии. Однако упомянутые авторы использовали мольное соотношение олеата натрия к яичным фосфолипидам 1:4, в то время, как в составах по настоящему изобретению мольное соотношение 1:23 неожиданно привело к аналогичному результату.
Элацитарабин является амфифильным соединением, которое в водной среде может быть солюбилизировано за счет связывания с двухслойными структурами, образованными очищенными яичными фосфолипидами. Очищенные яичные фосфолипиды являются смесью соединений. Основные (примерно 90%) фосфолипидные компоненты очищенных яичных фосфолипидов приведены в таблице 2. Кроме того, типовой профиль жирных кислот, их относительное количество и положение в молекуле яичного фосфатидилхолина (PC) показаны в таблице 3. Все фосфолипидные компоненты являются амфифильными соединениями, в определенной степени подобными элацитарабину (полярная «голова» - липофильный «хвост»). Эти амфифильные свойства используются в составах элацитарабина.
| Таблица 2 Основные компоненты очищенных яичных фосфолипидов |
|||
| Фосфолипид | Сокращенное обозначение | Мол. масса |
Химическая структура |
| Фосфатидилхолин | PC | 770 |
|
| Лизо-фосфатидилхолин (1&2) | 1-LPC & 2-LPC |
515 |
|
| Фосфатидилинозитол | PI | 835 |
|
| Сфингомиелин | SPH | 770 |
|
| Фосфатидилэтаноламин | PE | 725 |
|
| Лизо-фосфатидилэтаноламин | LPE | 470 |
|
| Таблица 3 Положения различных жирных кислот во фракции PC яичных фосфолипидов |
||
| Жирная кислота* | % в положении 1 остатка глицерина | % в положении 2 остатка глицерина |
| 16:0 | 68,8 | 1,8 |
| 18:0 | 25,8 | 3,2 |
| 18:1 | 4,7 | 48,9 |
| 18:2 | 0,2 | 13,1 |
| 18:3 | 0,5 | |
| 20:4 | 2,1 | |
| 20:5 | 7,1 | |
| 22:5 | 2,6 | |
| 22:6 | 25,2 | |
| Итого | 100 | 100 |
| * Количество атомов углерода, количество двойных связей | ||
Концентрация очищенных яичных фосфолипидов была оптимизирована для включения целевого количества лекарственного вещества в двухслойную структуру фосфолипидов. Средняя молекулярная масса фосфолипидной фракции очищенных яичных фосфолипидов составляет 764 г/моль. Содержание липидов составляет приблизительно 91±1% мас./мас. Исходя из этого добавление 100 мг/мл очищенных яичных фосфолипидов к составу, показанному в таблице 1, эквивалентно содержанию липидов примерно 91±1% мг/мл. Соответственно, при концентрации липидов и API 91 мг/мл и 7,5 мг/мл соответственно, мольное отношение между липидами и API в составе элацитарабина составляет примерно 8:1.
Липидные частицы состава могут включать, не ограничиваясь этим, следующие фосфолипиды, которые действуют в качестве солюбилизаторов, компонентов, образующих двойные слои, или мицеллообразующих эксципиентов: фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, сфингомиелин, лизофосфолипиды, фосфатидилинозит, фосфатидилсерин, фосфатидилглицерин, фосфатидную кислоту, кардиолипин. Фосфолипиды могут присутствовать в любой форме, включая солевые или обессоленные, гидрированные или частично гидрированные, природные, полусинтетические или синтетические. Кроме того, возможно присоединение к фосфолипидам гидрофильных полимеров, например, полиэтиленгликоля (ПЭГ), чтобы избежать быстрого клиренса в результате деятельности ретикулоэндотелиальной системы (RES).
В предпочтительном варианте осуществления природные ненасыщенные фосфолипиды, полученные из куриных яиц, используются самостоятельно либо в виде комбинации.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения природные яичные фосфолипиды включают цвиттерионный фосфолипид, например яичный фосфатидилхолин, который является нейтральным в диапазоне pH 6-8.
2. Ко-солюбилизатор
В одном из вариантов осуществления в композицию добавлен ко-солюбилизатор. В предпочтительном варианте осуществления, этот ко-солюбилизатор выбран из группы ПАВ. В более предпочтительном варианте осуществления этот ко-солюбилизатор играет также роль стабилизатора за счет введения отрицательного заряда. В еще более предпочтительном варианте осуществления выбрано анионное ПАВ, например, соль жирной кислоты. В еще более предпочтительном варианте осуществления этот ко-солюбилизатор также защищает фосфолипиды от гидролитического разрушения. В наиболее предпочтительном варианте осуществления упомянутый ко-солюбилизатор является олеатом натрия.
3. Изотонический агент
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения в фармацевтическую композицию включен изотонический агент. В более предпочтительном варианте осуществления изотонический агент выбран из следующего перечня: глицерин, пропиленгликоль, сахар, аминокислоты или белки, соли и их смеси.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления упомянутый изотонический агент представляет собой глицерин. Глицерин в качестве сорастворителя добавляют для облегчения диспергирования частиц элацитарабина и включения лекарственного средства в липидные наночастицы. Количество добавленного глицерина находится в диапазоне от 0,1% до 30% масса/объем конечной фармацевтической композиции, более предпочтительно 1-10% масса/объем и, наиболее предпочтительно, 2-5% масса/объем от конечной фармацевтической композиции.
Количество изотонического агента может меняться в пределах от 1 до 50% конечной фармацевтической композиции, более предпочтительно от 5 до 15% и наиболее предпочтительно 7-10%. Все поддиапазоны в пределах от 1 до 50% включены в объем изобретения.
В другом варианте осуществления мольное отношение изотонического агента к общему количеству фосфолипидов составляет от 10:1 до 1:5, более предпочтительно от 5:1 до 1:1. Все поддиапазоны в пределах от 10:1 до 1:5 включены в объем изобретения.
4. Регулятор pH
В еще одном варианте осуществления, для регулирования pH и для усиления отрицательного заряда частиц к композиции добавляют основание. В настоящем описании основания включают химические соединения, которые акцептируют протоны. Примеры оснований включают, не ограничиваясь этим, гидроксиды металлов (например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид бария и гидроксид стронция), карбонаты (например, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат магния, карбонат кальция, карбонат стронция и карбонат лантана), амины (например, аммиак) и их смеси.
В предпочтительном варианте осуществления это основание является гидроксидом натрия. Гидроксид натрия можно добавлять, например, в виде 0,1-10М раствора. Количество раствора подбирают таким образом, чтобы добиться pH конечной фармацевтической композиции 7. Все диапазоны концентраций, приводящие к конечному значению pH 6-8, входят в объем изобретения.
5. Изготовление состава по настоящему изобретению
Настоящее изобретение относится также к способу получения описанной выше фармацевтической композиции.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения выбирают композицию эксципиентов, соотношение лекарственного средства к липидам и способ производства, которые благоприятствуют образованию двухслойной структуры липосом. В другом варианте осуществления выбирают такие параметры, которые благоприятствуют образованию мицеллярных наночастиц или комбинации мицелл и липосом.
В одном из вариантов осуществления диспергируемые в воде ингредиенты, например глицерин и олеат натрия, добавляют к нагретой воде, после чего добавляют гидроксид натрия и фосфолипиды. Добавляют производное формулы (I) и диспергируют до солюбилизации, используя миксер с высоким усилием сдвига. Затем массу продукта гомогенизируют в несколько циклов до достижения желаемого размера частиц, после чего осуществляют стерильное фильтрование и асептическое заполнение. В более предпочтительном варианте осуществления к нагретой воде добавляют глицерин и диспергируют в этой смеси производное формулы (I), используя миксер с высоким усилием сдвига. Добавляют остальные эксципиенты и перемешивают, после чего массу продукта гомогенизируют и осуществляют стерильное фильтрование, как указано выше.
На фиг.1 показана технологическая схема предпочтительного способа производства. Конкретно, на первой стадии воду для инъекций смешивают с глицерином и нагревают до целевой температуры 45°C. На второй стадии получения продукта постепенно добавляют олеат натрия, API элацитарабин, яичные фосфолипиды и NaOH и затем перемешивают, поддерживая температуру 45°C. На третьей стадии массу продукта перемешивают роторно-статорной мешалкой при 45°C в течение одного часа. На четвертой стадии продукт гомогенизируют при 25000 psi (фунтов/кв.дюйм) в течение не менее трех циклов для получения удовлетворительного размера частиц. Для контроля процесса измеряют средний размер частиц, профиль распределения размеров частиц и мутность после каждого цикла гомогенизации. Если мутность после цикла гомогенизации номер 3 составляет менее 600 NTU, состав считается готовым для следующей стадии способа. Если мутность превышает 600 NTU, осуществляют еще один цикл гомогенизации. При удовлетворительной мутности проводят анализ. Если результат анализа <102,0% коррекцию состава не проводят. Если результат ≥102,0%, добавляют рассчитанное количество воды для инъекций до достижения результата анализа 100%. Значение pH измеряют только для сведения. На пятой стадии осуществляют фильтрование для получения прозрачного состава, последовательно пропуская состав через фильтры 1,2 мкм и 0,45 мкм. Затем осуществляют стерильное фильтрование массы продукта через два стерильных 0,22 мкм фильтра. Фильтры проверяют на целостность и точку пузырька (давление, при котором начинают появляться пузырьки), используя воду для инъекций, и затем стерилизуют паром. Первый фильтр, который находится в непосредственном контакте с нестерильным продуктом, тестируют на целостность, используя массу продукта непосредственно перед стерильным фильтрованием. Оба фильтра тестируют на целостность и точку пузырька после фильтрования. На последней стадии способа продукт, прошедший стерильное фильтрование, непрерывным способом асептически разливают в стерилизованные, депирогенизированные стеклянные пузырьки. Наполненные пузырьки продувают азотом, и немедленно плотно закрывают стерильными резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками.
Частицы готовой фармацевтической композиции подобны либо липосомам, т.е. представляют собой пузырьки, окруженные фосфолипидным двойным слоем, либо мицеллам, либо являются комбинацией частиц обоих видов. Размер частиц готовой фармацевтической композиции может находиться в пределах 5-45 нм, предпочтительно 9-25 нм, наиболее предпочтительно в диапазоне 10-20 нм при среднем размере частиц примерно 15 нм.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно имеет жидкую форму, и может выпускаться в дозированных формах, например пузырьках, мешках для инфузии или подобных. Фармацевтической формой готовой композиции является суспензия или дисперсия либо липосом, либо мицелло-подобных наночастиц, либо комбинации частиц обоих типов.
Количество фосфолипидиной фазы в готовой фармацевтической композиции может меняться от примерно 0,1% до 50%, предпочтительно 1-15% и более предпочтительно 5-12%. В наиболее предпочтительном, но не ограничивающем варианте осуществления, количество фосфолипидной фазы составляет в готовой фармацевтической композиции 8-10%. Все поддиапазоны от 0,1% до 50% включены в объем настоящего изобретения.
Мольное отношение производного элацитарабина формулы (I) к общему количеству фосфолипидов в готовой фармацевтической композиции может находиться в пределах от 1:20 до 1:7. Наиболее предпочтительным диапазоном является от 1:13 до 1:8. Все поддиапазоны от 1:20 до 1:7 включены в объем изобретения. Предпочтительный вариант осуществления готового состава содержит от 5,0 мг/мл до 7,5 мг/мл элацитарабина, наиболее предпочтительно 7,5 мг/мл элацитарабина.
Мольное отношение яичного фосфатидилхолина к яичному фосфатидилэтаноламину в композиции может меняться в пределах от 1:1 до 99:1, предпочтительно от 2:1 до 80:1, причем наиболее предпочтительное отношение находится в диапазоне от 4:1 до 10:1. Все поддиапазоны соотношений от 1:1 до 99:1 включены в объем настоящего изобретения.
6. Дозировка
Термин «фармацевтически эффективное количество» в настоящем описании относится к количеству от примерно 0,001 до 10 граммов производного цитарабина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в день, более предпочтительно от примерно 10 мг до 6 граммов производного цитарабина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в день, в составе, содержащем 0,001-80% указанного производного или его соли и предназначенном для парентерального введения.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению применимы в лечении широкого спектра раковых заболеваний.
В случае солидных раковых опухолей, таких как рак яичников, немелкоклеточный рак легких, колоректальный рак и злокачественная меланома, предпочтительная схема внутривенного введения цитарабина включает введение 200 мг/м2 один раз в день в течение 5 дней, с 2-3-недельным перерывом между курсами введения.
В случае гематологических раковых заболеваний, например лейкозов, и конкретно включая острый миелоидный лейкоз, предпочтительно рекомендованная дневная доза для внутривенного введения элацитарабина, применяемого в виде единственного лекарственного средства или монотерапии, составляет 2000 мг/м2. Это означает, что для среднего пациента с площадью поверхности тела 1,8 м2, суммарная дневная доза элацитарабина должна составлять 3600 мг. В этом варианте осуществления предпочтительная схема внутривенного введения состава элацитарабина включает введение 2000 мг/м2 в день в виде непрерывной инфузии в течение 5 дней, с 2-3-недельным перерывом между курсами введения.
В случае гематологических раковых заболеваний, например лейкозов, и конкретно включая острый миелоидный лейкоз, предпочтительно рекомендованная дневная доза для внутривенного введения элацитарабина, применяемого в схеме комбинированной терапии (например, вместе с идарубицином), составляет 1000 мг/м2. Это означает, что для среднего пациента с площадью поверхности тела 1,8 м2, суммарная дневная доза элацитарабина должна составлять 1800 мг. В этом варианте осуществления предпочтительная схема внутривенного введения состава элацитарабина включает введение 1000 мг/м2 в день в виде непрерывной инфузии в течение 5 дней, с 2-3-недельным перерывом между курсами введения.
Далее по тексту, настоящее изобретение будет дополнительно объяснено с помощью примеров. Имеется в виду, что эти примеры являются только иллюстративными, и их не следует считать ограничивающими.
ПРИМЕРЫ
Пример 1:
Глицерин (2,22%) и олеат натрия (0,17%) добавляли к воде при 75°C и перемешивали. Добавляли 1М раствор гидроксида натрия до достижения значения pH 7-8. Добавляли 10% очищенных яичных фосфолипидов (PL90, Fresenius-Kabi) и диспергировали с помощью миксера с высоким усилием сдвига. Добавляли элацитарабин (0,5%) и перемешивали. Продукт гомогенизировали при 50°C в несколько циклов до достижения необходимого размера частиц. После этого продукт подвергали стерильному фильтрованию, разливали в стеклянные флаконы и герметично закрывали в атмосфере азота.
Сосуды хранили при 2-8°C, защищая от действия света, и следили за стабильностью препаратов данной партии в течение 24 месяцев. В течение этого периода исследования устойчивости препаратов наблюдали менее чем 2,5% уменьшение содержания элацитарабина.
Пример 2:
Готовили 2,22% мас./мас. раствор глицерина в воде и нагревали до 50°C. Добавляли элацитарабин до концентрации 0,75% мас./об. при энергичном перемешивании мешалкой с высоким усилием сдвига до получения тонкоизмельченной дисперсии. Одной порцией добавляли олеат натрия, гидроксид натрия и яичные фосфолипиды в тех же концентрациях, что и в примере 1, и тщательно перемешивали. Массу продукта гомогенизировали при 50°C в несколько циклов до достижения необходимого размера частиц, подвергали стерильному фильтрованию, разливали в стеклянные флаконы и герметично закрывали в атмосфере азота.
В отдельном эксперименте получали состав элацитарабина с содержанием действующего вещества 7,5 мг/мл согласно способу, приведенному ниже таблице 4:
| Таблица 4 Способ получения лекарственного продукта на основе элацитарабина и подробности изготовления препарата |
||||
| Стадия способа | Наименование/количество материала | Время/температура/скорость перемешивания | Проверка и регулирование IP | Комментарии |
| Стадия 1 Смешивание и нагревание воды и глицерина | Вода 90 кг (70%) Глицерин 3,330 кг |
Перемешивание при 45±3°C в течение 10±2 мин при 300-500 об/мин (целевое значение 300 об/мин) лопастной (пропеллерной) мешалкой. | Проверка температуры. Проверка скорости перемешивания. |
|
| Стадия 2 Гидратация и смешивание |
Олеат натрия 255 г API 1125г Яичные фосфолипиды 15,0 кг 1н NaOH 112,5 г Вода до 100% |
Температура 48±3°C. Лопастная мешалка с целевой скоростью 300 об/мин и миксер с высоким усилием сдвига при 57Гц в течение 7±2 мин после добавления каждого исходного компонента. |
Визуальный осмотр для проверки диспергирования. Проверка массы. | Отсутствие видимых комков. |
| Стадия 3 Перемешивание мешалкой с высоким усилием сдвига |
Вода до 100% | Температура 48±3°C. Миксер с высоким усилием сдвига при 57Гц в течение 60±5 мин. Лопастная (пропеллерная) мешалка с целевой скоростью 400 об/мин в течение 5±2 мин после добавления воды. |
Проверка pH по окончании смешивания. Проверка массы. |
Добавление воды по окончании перемешивания с высоким усилием сдвига для компенсации возможного испарения. |
| Стадия 4 Гомогенизация |
Вода для коррекции результатов анализа | Давление 25000±1000 psi. Температура массы 48±3°C. Лопастная (пропеллерная) мешалка в подающей и приемной емкости с целевой скоростью 400 об/мин. |
Определение среднего размера частиц и распределения размера частиц и мутности на выходе. Проверка pH по окончании гомогенизации. Проверка имеет ли результат анализа значение ≤102,0. Проверка массы. |
Если мутность<600 NTU после 3 прохода, продукт готов для стадии 5. Если результат анализа ≥102,0% добавить воды до 100%. Если результат анализа <102,0% продукт готов для стадии 5. Охлаждение раствора во время ожидания результатов анализа. |
| Стадия 5 Фильтрование для получения прозрачного состава |
Температура реакционной массы 23±2°C. | Отбор образца для определения количества бактерий. | ||
| Стадия 6 Стерильное фильтрование |
Температура реакционной массы 23±2°C. | Проверка целостности фильтра до и после фильтрования. | Перед началом стадии 7 отфильтровать примерно 80 л до заполнения бутыли. | |
| Стадия 7 Заполнение и закрытие тары с готовым продуктом |
Заполнение осуществляют при комнатной температуре. | |||
Пример 3: Степень окисления и гидролиза фосфолипидов
Составы примера 1 тестировали на степень окисления и гидролиза фосфолипидов.
Для того чтобы избежать окисления жирных кислот, лекарственный продукт по настоящему изобретению производят в атмосфере азота с низким содержанием кислорода и флаконы продувают азотом перед запечатыванием.
Заявители провели эксперимент с целью определения и сравнения степени окисления жирных кислот в двух выбранных партиях лекарственного продукта, одна из которых имела возраст 16 месяцев с момента производства, а другая имела возраст 3 мес с момента производства и до начала программы исследования. Исследование этих партий производили параллельно, т.е. во всех экспериментах сравнивали один образец «свежей» партии и один образец «старой» партии. Для обоих образцов определяли пероксидное число, анизидиновое число, фосфолипидный профиль и общее содержание с помощью 31P-ЯМР, УФ-анализ проводили для определения соотношения сопряженных диенов и триенов, тест на содержание кислорода и малондиальдегидный анализ проводили для определения содержания циклических пероксидов.
Полученные результаты подтвердили, что степень окисления фосфолипидов является пренебрежимо малой.
Образцы описанных выше партий выдерживали также в атмосфере кислорода при 40°C, причем в этих условиях появилась возможность инициировать и измерить окисление. Кроме того, были получены партии плацебо, и впоследствии подвергнуты окислительному стрессу для подтверждения полученных выше результатов также и в отсутствии лекарственного соединения.
Результаты проведенных обширных исследований обеспечили достаточную гарантию того, что использование атмосферы азота и хранение лекарственного продукта при 2-8°C являются эффективными мерами для предотвращения окисления.
Другим важным путем разрушения фосфолипидов является гидролиз. Во время исследования стабильности продуктов осуществляли наблюдение за количеством лизофосфатидилхолина. Было показано, что в общей сложности менее 3,5 мол.% фосфатидилхолина подверглось гидролизу с образованием продуктов разложения во время изготовления и 24-месячного хранения при 2-8°C. Это подтверждает защитное действие олеата натрия на фосфолипиды.
Пример 4:
Проводили термический анализ состава, описанного в примере 1, по способу дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для определения диапазона температур хранения и перевозки продукта. Было показано, что температура замерзания составляла -19,3°C, вероятно, из-за переохлаждения воды. Температура плавления составляла примерно -3,5°C. Эти данные позволили прийти к выводу, что перевозка и хранение при температуре 2-8°C не должны вызвать плавления или замерзания фосфолипидов и, следовательно, не должны оказать какого-либо отрицательного влияния на структуру частиц.
Пример 5:
Состав, описанный в примере 1, вводили 61 пациенту в рамках фазы II исследования монотерапии элацитарабином, в качестве второй резервной терапии для лечения острого миелогенного лейкоза (AML). Данные исследований продемонстрировали статистически значимое превосходство в эффективности у пациентов с рефракторным/рецидивирующим заболеванием с очень плохим прогнозом. Доля реакции пациентов составила 15%. Средний итоговый срок выживания составил 5,3 месяца, против 1,5 месяцев для исторических контрольных данных. Среднее выживание пациентов с терапевтическим эффектом составляло 13,5 месяцев. Доля выживших в течение 6 месяцев составляла 44%.
Побочные эффекты элацитарабина являются предсказуемыми и поддаются регулированию. Продукт хорошо переносился, также и пациентами пожилого возраста.
Фармакокинетические данные, представленные на фиг.2, показывают по крайней мере 10-кратное превышение концентрации в плазме для элацитарабина по сравнению с цитарабином (Ara-C).
Пример 6:
Заявители осуществили несколько попыток увеличить соотношение между лекарственным средством и фосфолипидами во внутривенных составах элацитарабина.
Первый состав элацитарабина, использованный в клинических испытаниях, имел концентрацию 10 мг/мл и точно такой же состав, который был описан в примере 1, но только с более высоким содержанием элацитарабина. Этот продукт претерпел осаждение через несколько месяцев после получения, и был отозван из клинических учреждений, в которых проводилось исследование. Проведенный впоследствии анализ супернатанта показал, что остаточное содержание лекарственного средства в липосомах составило 7-7,5 мг/мл.
Получали еще одну группу составов, чтобы исследовать эффект от других комбинаций фосфолипидов и от изменения способа приготовления состава, где измененный способ включал введение в композицию раствора действующего вещества в органическом растворителе. Первая серия экспериментов в общем виде представлена в таблице 5. Способ получения состоял из растворения фосфолипидов и элацитарабина в этаноле, после чего осуществлялось регулируемое введение полученного этанольного раствора в смесь глицерин/вода. Полученную массу продукта гомогенизировали, осуществляя до 7 циклов, и затем концентрировали до целевого объема с помощью фильтрования тангенциального потока (TFF) и тем же способом удаляли избыток этанола.
| Таблица 5 | ||||
| Концентрация элацитарабина | ||||
| Липиды | 30 мг/мл | 20 мг/мл | 15 мг/мл | 10 мг/мл |
| Яичные фосфолипиды/олеат натрия | Образование осадка при получении | Блокируется стерильным фильтром, содержание в готовом продукте 11,3 мг/мл | Блокируется стерильным фильтром, итоговое содержание 14 мг/мл | Затруднено/невозможно прохождение через стерильный фильтр, под микроскопом видно много мелких частиц и кристаллов, итоговое содержание 7,7 мг/мл |
| Яичный PC/яичный PG | Образование осадка при получении | Образование осадка при гомогенизации | Получение продукта проходит нормально, итоговое содержание 12 мг/мл, незначительное осаждение при хранении при 2-8°C | Получение продукта проходит нормально, итоговое содержание 8 мг/мл, после фильтрования заметны крупные липидные агломераты, размер частиц (z-avg) 97 нм |
| Яичный PC/ яичный PG/ яичный PE | - | - | Осаждение при хранении при 2-8°C | Получение продукта проходит нормально, итоговое содержание 7,4 мг/мл, после фильтрования заметны крупные липидные агломераты, размер частиц (z-avg) 118 нм |
Составы яичный PC/яичный PG были дополнительно исследованы при более низких концентрациях лекарственного средства: 10, 8,5 и 7,5 мг/мл. Итоговое содержание действующего вещества составило соответственно 6,5, 6,8 и 5,7 мг/мл. Дальнейшее исследование показало, что соотношение между лекарственным средством и липидами резко падает при TFF фильтровании. Более важно, что способ введения раствора в этаноле, по-видимому, не дает возможности добиться более высокого соотношения между лекарственными средствами и липидами или какого-либо другого положительного эффекта для составов по настоящему изобретению по сравнению со значительно менее затратным исходным способом получения.
Claims (15)
1. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего ингредиента элацитарабина формулы (I)
или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего ингредиента;
где указанный действующий ингредиент растворен или диспергирован в составе, содержащем солюбилизатор, включающий один или несколько фосфолипидов, ко-солюбилизатор, включающий ПАВ, и изотонический агент, представляющий собой глицерин,
где добавленное количество составляет 2-5% мас./об. от конечной фармацевтической композиции и, где размер частиц состава находится в пределах 5-45 нм.
или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего ингредиента;
где указанный действующий ингредиент растворен или диспергирован в составе, содержащем солюбилизатор, включающий один или несколько фосфолипидов, ко-солюбилизатор, включающий ПАВ, и изотонический агент, представляющий собой глицерин,
где добавленное количество составляет 2-5% мас./об. от конечной фармацевтической композиции и, где размер частиц состава находится в пределах 5-45 нм.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где солюбилизатор включает один или несколько фосфолипидов, которые выбраны из группы, состоящей из фосфатидилхолина, лизо-фосфатидилхолина 1, лизо-фосфатидилхолина 2, фосфатидилглицерина, фосфатидилэтаноламина, лизо-фосфатидилэтаноламина, фосфатидилинозита, фосфатидилсерина, фосфатидиновой кислоты, сфингомиелина и кардиолипина, каждый из которых может присутствовать в любой форме, включая солевые или обессоленные, гидрированные или частично гидрированные, природные, полусинтетические или синтетические.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фосфолипиды представляют собой природные ненасыщенные фосфолипиды, полученные из куриных яиц.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где ко-солюбилизатором является олеат натрия.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где pH состава находится в пределах от 6,0 до 8,0.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, где размер частиц состава находится в пределах 9-25 нм.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1, где мольное отношение лекарственное средство:липид находится в пределах от 1:20 до 1:7.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, где мольное отношение лекарственное средство:липид находится в пределах от 1:13 до 1:8.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1, где конечная концентрация элацитарабина в составе находится в пределах от 5,0 до 7,5 мг/мл.
10. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, включающий стадии:
a) смешивания воды с изотоническим агентом и нагревания полученной смеси при 45±5°C,
b) добавления к смеси стадии а) солюбилизатора, ко-солюбилизатора и действующего ингредиента и перемешивание с высоким усилием сдвига,
c) гомогенизации смеси стадии b) при действии на смесь высокого давления и
d) фильтрования полученного продукта.
a) смешивания воды с изотоническим агентом и нагревания полученной смеси при 45±5°C,
b) добавления к смеси стадии а) солюбилизатора, ко-солюбилизатора и действующего ингредиента и перемешивание с высоким усилием сдвига,
c) гомогенизации смеси стадии b) при действии на смесь высокого давления и
d) фильтрования полученного продукта.
11. Способ по п. 10, где перемешивание с высоким усилием сдвига на стадии b) осуществляют при 57 Гц в течение примерно 1 ч.
12. Способ по п. 10, где гомогенизацию при высоком давлении на стадии с) проводят под давлением примерно 25000 фунтов/кв. дюйм.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9 для применения в способе лечения солидных опухолей, где указанный способ лечения включает введение указанной композиции в дозировке 200 мг/м2 один раз в день в течение 5 дней, с перерывом 2-3 недели между курсами введения.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9 для применения в способе лечения гематологических опухолей, где указанный способ лечения включает введение указанной композиции в виде монотерапии в дозировке 2000 мг/м2 один раз в день в течение 5 дней, с перерывом 2-3 недели между курсами введения.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9 для применения в способе лечения гематологических опухолей, где указанный способ лечения включает введение указанной композиции в схеме комбинированной терапии в дозировке 1000 мг/м2 один раз в день в течение 5 дней, с перерывом 2-3 недели между курсами введения.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36373010P | 2010-07-13 | 2010-07-13 | |
| US61/363,730 | 2010-07-13 | ||
| PCT/NO2011/000189 WO2012008845A1 (en) | 2010-07-13 | 2011-07-01 | Parenteral formulations of elacytarabine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013105783A RU2013105783A (ru) | 2014-08-20 |
| RU2571283C2 true RU2571283C2 (ru) | 2015-12-20 |
Family
ID=45469658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013105783/15A RU2571283C2 (ru) | 2010-07-13 | 2011-07-01 | Парентеральные составы производных элацитарабина |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8912162B2 (ru) |
| EP (1) | EP2593087A4 (ru) |
| JP (1) | JP5903097B2 (ru) |
| KR (1) | KR20130142994A (ru) |
| CN (1) | CN103108625A (ru) |
| AU (1) | AU2011277183B2 (ru) |
| CA (1) | CA2805171A1 (ru) |
| RU (1) | RU2571283C2 (ru) |
| TW (1) | TWI593415B (ru) |
| WO (1) | WO2012008845A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US12208072B2 (en) | 2019-02-13 | 2025-01-28 | DEBx Medical Holding B.V. | Compositions for removing necrotic or infected tissues from body surface lesions and from oral cavity |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUE048844T2 (hu) * | 2013-11-14 | 2020-12-28 | Kainos Medicine Inc | Rövid szénláncú zsírsavakat és zebularint vagy 1'-ciano-citarabint tartalmazó közös elõvegyület rák kezelésére |
| WO2016195353A1 (en) * | 2015-06-01 | 2016-12-08 | Kainos Medicine, Inc. | A use of 1'-cyano-cytarabine for cancer treatment |
| RU2657833C2 (ru) | 2015-12-01 | 2018-06-15 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" | Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и её применение |
| EA033181B1 (ru) * | 2015-12-09 | 2019-09-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" | Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и ее применение |
| EA030671B1 (ru) | 2016-07-20 | 2018-09-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" | Препарат для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями |
| CN107441522B (zh) * | 2017-09-26 | 2021-02-19 | 金宇保灵生物药品有限公司 | 一种口蹄疫疫苗用佐剂的除菌方法 |
| CN109999053B (zh) * | 2019-04-26 | 2021-03-23 | 周德旺 | 曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶组合物的医药用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9515279D0 (en) | 1995-07-25 | 1995-09-20 | Norsk Hydro As | Improved therapeutic agents |
| EP0750910A4 (en) * | 1994-03-11 | 1997-07-09 | Yoshitomi Pharmaceutical | PREPARATION OF LIPOSOMES |
-
2011
- 2011-07-01 WO PCT/NO2011/000189 patent/WO2012008845A1/en not_active Ceased
- 2011-07-01 US US13/809,653 patent/US8912162B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-07-01 JP JP2013519617A patent/JP5903097B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-07-01 CN CN2011800396323A patent/CN103108625A/zh active Pending
- 2011-07-01 AU AU2011277183A patent/AU2011277183B2/en not_active Ceased
- 2011-07-01 RU RU2013105783/15A patent/RU2571283C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-07-01 EP EP11807110.9A patent/EP2593087A4/en not_active Withdrawn
- 2011-07-01 KR KR1020137003690A patent/KR20130142994A/ko not_active Ceased
- 2011-07-01 CA CA2805171A patent/CA2805171A1/en not_active Abandoned
- 2011-07-11 TW TW100124423A patent/TWI593415B/zh not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Schwendener R. A.; liposomes as carriers for lipophilic antitumor prodrugs. Incorporation characteristics and in vivo cytotoxic activity. Liposomes as drug carriers: 1986, p. 170-181. RU 2248969 C2, НИППОН СИНЯКУ КО, ЛТД, 27.03.2005. [0104,0107]. EA 200501302, НГУЕН-ХУАН ЧО (СН), 28.04.2008. СТР. 3 АБЗ. 7-8. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US12208072B2 (en) | 2019-02-13 | 2025-01-28 | DEBx Medical Holding B.V. | Compositions for removing necrotic or infected tissues from body surface lesions and from oral cavity |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2805171A1 (en) | 2012-01-19 |
| KR20130142994A (ko) | 2013-12-30 |
| US8912162B2 (en) | 2014-12-16 |
| JP2013536167A (ja) | 2013-09-19 |
| TW201216968A (en) | 2012-05-01 |
| AU2011277183B2 (en) | 2014-11-13 |
| WO2012008845A1 (en) | 2012-01-19 |
| US20130196941A1 (en) | 2013-08-01 |
| EP2593087A4 (en) | 2015-02-25 |
| AU2011277183A1 (en) | 2013-01-31 |
| EP2593087A1 (en) | 2013-05-22 |
| JP5903097B2 (ja) | 2016-04-13 |
| CN103108625A (zh) | 2013-05-15 |
| TWI593415B (zh) | 2017-08-01 |
| RU2013105783A (ru) | 2014-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11446247B2 (en) | Liposome composition and pharmaceutical composition | |
| RU2571283C2 (ru) | Парентеральные составы производных элацитарабина | |
| US12370214B2 (en) | Combined pharmaceutical formulation comprising drug-containing liposome composition and platinum preparation | |
| TW201124425A (en) | Parenteral formulations of gemcitabine derivatives | |
| US20250313531A1 (en) | Formulated and/or Co-Formulated Liposome Compositions Containing IDO Antagonist Prodrugs Useful in the Treatment of Cancer and Methods Thereof | |
| ES2984148T3 (es) | Medicamento de combinación que contiene una composición liposómica que encapsula un fármaco y un inhibidor de punto de control inmunitario | |
| US20230226031A1 (en) | Formulated and/or Co-Formulated Liposome Compositions Containing Immunogenic Cell Death (ICD) Inducing Prodrugs Useful In The Treatment of Cancer and Methods Thereof | |
| US11833209B2 (en) | Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing PD-1 antagonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof | |
| AU2014200717B2 (en) | Liposome composition | |
| US20240108685A1 (en) | Oral liposomal compositions | |
| JP2015209417A (ja) | 経口疾患治療薬 | |
| HK40045737A (en) | Combination medicine comprising drug-encapsulating liposome composition and platinum preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180702 |