ES2313739T3 - Farmacos antitusigeno administrados por medio de resinas de intercambio ionico. - Google Patents
Farmacos antitusigeno administrados por medio de resinas de intercambio ionico. Download PDFInfo
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE EN GENERAL A UNA MEZCLA DE RESINAS INTERCAMBIADORAS DE CATIONES DE ACIDO SULFONICO ENVUELTAS Y NO ENVUELTAS (AMBERLITE IR69) RETICULADAS CON APROXIMADAMENTE EL 8% DE DIVINILBENCENO LAS CUALES SE HAN CARGADO CON DEXTROMETORFANO. APROXIMADAMENTE EL 30% DE LOS COMPLEJOS MEDICINALES/RESINAS ESTAN ENVUELTOS DE UNA MEZCLA DE ETILCELULOSA O DE LATEX DE ETILCELULOSA QUE TIENEN PLASTIFICANTES Y POLIMEROS DISPERSABLES EN EL AGUA, COMO POR EJEMPLO, SURELEASE. EL NIVEL DE ENVOLTURA SE SITUA A APROXIMADAMENTE EL 50% EN PESO DEL MEDICAMENTO. SE CARGAN UNOS COMPLEJOS DE MEDICAMENTOS/RESINAS ENVUELTOS Y NO ENVUELTOS CON UN MEDICAMENTO HASTA APROXIMADAMENTE EL 45% EN PESO DEL COMPLEJO MEDICAMENTO/RESINA. LA RELACION ENTRE LOS COMPLEJOS DE MEDICAMENTO/RESINA ENVUELTOS Y NO ENVUELTOS ES DE APROXIMADAMENTE 55/45. LOS ESPESORES DE PARTICULAS DE LOS COMPLEJOS DE MEDICAMENTOS/RESINA ENVUELTOS Y NO ENVUELTOS VAN DE APROXIMADAMENTE 20 A 300 Y DE APROXIMADAMENTE 20 A CERCA DE 250 MICRAS, RESPECTIVAMENTE.
Description
Fármacos antitusígeno administrados por medio de
resinas de intercambio iónico.
La presente invención se refiere en general a
una suspensión de jarabe de liberación controlada para
administración oral, que contiene de preferencia una resina de
poliestirensulfonato de dextrometorfano. La composición proporciona
hasta 12 horas de alivio sintomático de la tos seca.
El dextrometorfano es un antitusígeno usado en
muchos medicamentos para la tos de venta libre. Tiene una estructura
análoga a los opioides pero, siendo un d-isómero,
no posee las propiedades analgésicas o adictivas de los opioides.
Actúa por vía central para aliviar la tos, de manera similar a los
opioides. Es activo contra la tos seca y no exhibe propiedades
expectorantes significativas para la tos productiva.
Como es bien sabido, el tiempo máximo de
eficacia en las composiciones con dextrometorfano es sólo de unas
pocas horas por las modificaciones biológicas y/o la eliminación de
la medicación en el cuerpo (es decir, las dosis usuales para
formulaciones de liberación inmediata varían desde
15-30 mg cada 4-6 horas). Por
consiguiente, deben tomarse dosis repetidas en intervalos
frecuentes para obtener niveles terapéuticos del fármaco a largo
plazo. Además, este fármaco usualmente se disuelve fácilmente en los
jugos digestivos y la dosis total se incorpora inmediatamente en el
torrente sanguíneo. Tras las concentraciones máximas iniciales
elevadas, el nivel del fármaco en el torrente sanguíneo disminuye
constantemente por la eliminación biológica, por lo que hay muy
poco o ningún efecto terapéutico al final del período entre dosis.
Como resultado, el efecto terapéutico fluctúa entre las dosis que
corresponden a los picos y valles en el nivel del fármaco en sangre
como se mide comúnmente por medio de la razón de valles con
respecto a picos.
Es posible incorporar materiales en las
composiciones de dextrometorfano de manera tal que el
dextrometorfano se libere de las composiciones a una velocidad
predeterminada. De esta manera, es posible, por ejemplo, lograr una
prolongación del período de acción y por consiguiente evitar una
liberación del dextrometorfano demasiado rápida y/o demasiado
concentrada y picos demasiado altos en los niveles en sangre o en
los tejidos, que pueden dar lugar a efectos laterales indeseables.
DELSYM DM, comercializado por Ciba Pharmaceuticals, es un ejemplo
de una composición de dextrometorfano de liberación sostenida. Las
características de liberación sostenida de la composición se
consiguen mediante el uso de pequeñas partículas de una resina de
intercambio iónico unidas al dextrometorfano que retardan la
liberación del fármaco en el tracto gastrointestinal.
Mientras que la liberación sostenida del
dextrometorfano se consigue por medio de composiciones tales como
DELSYM DM, se necesitan ciertos avances en este área de la
tecnología. La biodisponibilidad del dextrometorfano desde este
tipo de composiciones es relativamente baja debido a la fuerte unión
entre las cantidades residuales de dextrometorfano y la resina de
intercambio iónico. El porcentaje total de dextrometorfano liberado
desde los complejos dextrometorfano/resina de intercambio iónico es
incompleto, y bajo ciertas condiciones in vitro se ha
observado que aún tras un período de tiempo de doce horas,
aproximadamente el 20% del dextrometorfano permanece unido a la
resina de intercambio iónico.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar una composición farmacéutica de liberación
sostenida.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar una formulación líquida antitusiva de liberación
sostenida que no dependa de la presencia de grandes cantidades de
complejos de fármaco/resina.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar una formulación líquida antitusiva de liberación
sostenida que sea capaz de demostrar un perfil de liberación que de
como resultado un alivio de la tos de hasta doce horas.
Sorpresiva e inesperadamente; estos y otros
objetivos, que son evidentes de lo siguiente, se han hecho realidad
ahora con una composición farmacéutica de liberación sostenida según
se define en la reivindicación 1. Las características de
preferencia se definen en las reivindicaciones dependientes. En una
forma de realización de preferencia, la composición antitusiva
comprende una mezcla de resinas de intercambio catiónico de ácido
sulfónico recubiertas y no recubiertas (Amberlite
IRP-69) reticuladas de preferencia con
divinilbenceno aproximadamente al 8% sobre el que se ha cargado
dextrometorfano. Aproximadamente el 30% de los complejos de
fármaco/resina están recubiertos con una mezcla de etilcelulosa o
látex de etilcelulosa con plastificantes y polímeros dispersables
en agua tal como SURELEASE. El nivel de recubrimiento es
aproximadamente del 50% p/p del complejo fármaco/resina. Los
complejos de fármaco/resina recubiertos y no recubiertos se cargan
con fármaco hasta aproximadamente 30 hasta aproximadamente 50% p/p
del fármaco. La relación entre los complejos de fármaco/resina
recubiertos y no recubiertos es de aproximadamente 55/45. Los
tamaños de partícula de los complejos fármacos/resina recubiertos y
no recubiertos son de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 300 y
desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 250 \mum,
respectivamente.
La invención además se refiere a las
composiciones de liberación sostenida para uso en el tratamiento,
manejo o mitigación de la tos, el resfrío, los síntomas de la gripe
y/o análogos al resfrío y el malestar, dolor, fiebre y malestar
general asociados a los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 muestra los perfiles de disolución
de los Ejemplos 1 y 2 y DELSYM y muestra el porcentaje de liberación
de dextrometorfano HBr H_{2}O a lo largo de las horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Las resinas de intercambio iónico adecuadas para
uso en estas preparaciones son insolubles en agua y están
constituidas por una matriz orgánica o inorgánica farmacológicamente
inerte que contiene grupos funcionales unidos de manera covalente
que son iónicos o capaces de ser ionizados bajo las condiciones de
pH adecuadas. La matriz orgánica puede ser sintética (por ejemplo,
polímeros o copolímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico,
estireno sulfonado, divinlbenceno sulfonado), o parcialmente
sintética (por ejemplo, celulosa y dextranos modificados). La
matriz inorgánica también puede ser, por ejemplo, gel de sílice
modificado por la adición de grupos iónicos. Los grupos iónicos
unidos de manera covalente pueden ser fuertemente ácidos (por
ejemplo, ácido sulfónico), débilmente ácidos (por ejemplo, ácido
carboxílico), fuertemente básicos (por ejemplo, amonio
cuaternario), débilmente básicos (por ejemplo, amina primaria) o una
combinación de grupos ácidos y básicos. En general, estos tipos de
intercambiadores de iones adecuados para uso en cromatografía de
intercambio iónico y para aplicaciones tales como la desionización
de agua son adecuados para uso en estas preparaciones de fármacos
de liberación controlada. Tales intercambiadores de iones están
descritos por H. F. Walton en "Principles o Ion Exchange"
(páginas 312-343). Las resinas de intercambio iónico
útiles en la presente invención tienen capacidades de intercambio
inferiores a aproximadamente 6 miliequivalentes por gramo (meq/g) y
de preferencia inferiores a aproximadamente 5,5 meq/g.
La resina se reticula con un agente reticulador
seleccionado de compuestos disfuncionales capaces de reticular
poliestirenos; estos se conocen comúnmente en la técnica. De
preferencia, el agente reticulador es un compuesto de divinilo o
polivinilo. De más preferencia el agente reticulador es
divinlbenceno. La resina está reticulada hasta un nivel de
aproximadamente 3 hasta aproximadamente 20%, de preferencia
aproximadamente 4 hasta aproximadamente 16%, de más preferencia
aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10% y de mayor preferencia
aproximadamente 8% en peso basado en la resina total. La resina se
reticula con el agente reticulador por medios bien conocidos en la
técnica.
El tamaño de las resinas de intercambio iónico
debe estar de preferencia dentro del intervalo de aproximadamente
20 hasta aproximadamente 200 \mum. Los tamaños de partícula
sustancialmente inferiores al límite más bajo son difíciles de
manejar en todas las etapas del proceso. Los tamaños de partícula
sustancialmente superiores al límite superior, por ejemplo las
resinas de intercambio iónico comercialmente disponibles que tienen
una forma esférica y diámetros de hasta aproximadamente 1000
\mum, son arenosas en formas de dosificación líquidas y tienen
una mayor tendencia a fracturarse cuando se someten a ciclos de
secado-hidratación. Además, se cree que la gran
distancia que debe recorrer un ión desplazante en su difusión dentro
de estas grandes partículas, y la gran distancia que debe recorrer
el fármaco desplazado en su difusión fuera de estas grandes
partículas, causan una prolongación de la liberación medible pero
no fácilmente controlable aún cuando los complejos fármaco/resina
no están recubiertos.
Las resinas útiles representativas en esta
invención incluyen Amberlite IRP-69 (obtenida de
Rohm y Haas) y Dow XYS-40010.00 (obtenida de The
Dow Chemical Company). Ambas son polímeros sulfonados compuestos de
poliestireno entrecruzado con 8% de divinilbenceno, con una
capacidad de intercambio iónico de aproximadamente 4,5 hasta 5,5
meq/g de resina seca (forma H+-). Su diferencia esencial es la forma
física. Amberlite IRP-69 está constituida por
partículas de forma irregular con un tamaño que varía desde 47 hasta
149 \mum, producidas por molido de las esferas originales, de
gran tamaño de Amberlite IRP-120. La resina Dow
XYS-40010.00 está constituida por partículas
esféricas con un tamaño que varía desde 45 hasta 150 \mum. Otra
resina de intercambio útil, Dow XYS-40013.00, es un
polímero compuesto de poliestireno entrecruzado con 8% de
divinlbenceno y funcionalizado con un grupo amonio cuaternario; su
capacidad de intercambio está normalmente dentro del intervalo desde
aproximadamente 3 hasta 4 meq/g de resina seca.
La resina de mayor preferencia para formar
complejos con antitusígenos, tales como dextrometorfano, está
disponible comercialmente bajo el nombre registrado Amberlite
IRP-69 (Rohm and Haas).
La adsorción del fármaco sobre las partículas de
resina de intercambio iónico para formar el complejo fármaco/resina
es una técnica bien conocida como se muestra en las Patentes de EEUU
Nº 2.990.332 y 4.221.778. En general el fármaco se mezcla con una
suspensión acuosa de la resina, y a continuación el complejo se lava
y se seca. La adsorción del fármaco sobre la resina puede
detectarse midiendo un cambio en el pH del medio de la reacción o
midiendo un cambio en la concentración de sodio o del fármaco.
La unión del fármaco a la resina puede llevarse
a cabo según cuatro reacciones generales. En el caso de un fármaco
básico, estas son: (a) resina (forma Na) más fármaco (forma de sal);
(b) resina (forma Na) más fármaco (como base libre); (c) resina
(forma H) más fármaco (forma de sal); y (d) resina (forma H) más
fármaco (como base libre). Todas estas reacciones excepto (d)
tienen subproductos catiónicos, al competir con los fármacos
catiónicos por los sitios de unión en la resina, reducen la cantidad
de fármaco unido en equilibrio. Para los fármacos básicos, la unión
estequiométrica del fármaco a la resina se lleva a cabo sólo a
través de la reacción (d).
Puede llevarse a cabo cuatro reacciones de unión
análogas para unir un fármaco ácido a una resina de intercambio
aniónico. Estas son: (a) resina (forma Cl-) más fármaco (forma de
sal); resina (forma Cl-) más fármaco (como ácido libre); (c) resina
(forma OH-) más fármaco (forma de sal); y (d) resina (forma OH-) más
fármaco (como ácido libre). Todas estas reacciones excepto (d)
tienen subproductos iónicos y los aniones generados cuando se
producen las reacciones compiten con el fármaco aniónico por sitios
de unión en la resina con el resultado de que se unen niveles
reducidos de fármaco en equilibrio. Para los fármacos ácidos, la
unión estequiométrica del fármaco a la resina se lleva a cabo sólo
a través de reacción (d). La unión puede realizarse, por ejemplo,
como un procedimiento en semicontinuo o en columna, como se lo
conoce en la técnica.
El complejo fármaco/resina formado se recoge y
se lava con etanol y/o agua para asegurar la eliminación de
cualquier fármaco no unido. Usualmente, los complejos se secan con
aire en bandejas a temperatura ambiente o a temperatura
elevada.
El complejo fármaco/resina tiene una proporción
de dextrometorfano con respecto a resina de 1:3 hasta 3:1, de
preferencia de 1:2 hasta 2:1, de mayor preferencia aproximadamente
1:1. El único límite para usar las proporciones superiores a 1:6 es
el económico y estético.
La cantidad del fármaco unido a la resina de
intercambio iónico está dentro del intervalo desde 25 hasta 75% en
peso del complejo fármaco/resina. De más preferencia, la cantidad
del fármaco unido a la resina de intercambio iónico está dentro del
intervalo desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 60% en peso
del complejo fármaco/
resina.
resina.
La cantidad de resinato en la formulación es
suficiente para administrar, cuando se administra en una dosis cada
12 horas, una cantidad eficaz de antitusígeno de un fármaco como
dextrometorfano durante un período de aproximadamente 12 horas a un
paciente que necesita tal administración. Una dosis típica para un
adulto de 10 ml contendrá aproximadamente 120 mg del complejo
fármaco/resina, es decir, para administrar el equivalente a 60 mg
de bromohidruro de dextrometorfano cuando la proporción promedio de
fármaco:resina es de aproximadamente 1:1.
Los fármacos antitusígenos que son adecuados
para uso en estas preparaciones son antitusígenos ácidos,
anfotéricos o más frecuentemente básicos. Los ejemplos de fármacos
básicos útiles en la presente invención incluyen, pero no se
limitan a dextrometorfano, difenhidramina, carmifeno, carbapentano,
etilmorfina, noscapina y codeína.
Sólo un cierto porcentaje de las composiciones
descritas en este documento contendrán complejos de fármaco/resina
no recubiertos. Los complejos de fármaco/resina restantes se
caracterizan además por la presencia de un recubrimiento. En la
forma de realización de preferencia de la presente invención, el 20
hasta el 80% de los complejos fármaco/resina en las composiciones
de liberación sostenida están recubiertos, de mayor preferencia el
40 hasta el 60% de los complejos fármaco/resina. El recubrimiento
es un material de recubrimiento de barrera de difusión, permeable
al agua. La presencia de un recubrimiento permite modificar
selectivamente según se desee el perfil de disolución de una
composición farmacéutica que comprende los complejos fármaco/resina
de la presente invención.
Los materiales de recubrimiento pueden ser en
general cualquiera de un gran número de materiales formadores de
película, naturales o sintéticos convencionales usados solos,
mezclados unos con otros, y mezclados con plastificantes,
pigmentos, etc. con propiedades de barrera de difusión y sin
propiedades farmacológicas o tóxicas inherentes. En general, los
componentes principales del recubrimiento deben ser insolubles en
agua y permeables al agua y al fármaco. Sin embargo, sería deseable
incorporar una sustancia soluble con agua, tal como metilcelulosa,
para alterar la permeabilidad del recubrimiento o para incorporar
una sustancia insoluble en medio ácido, soluble en medio básico
para actuar como un recubrimiento entérico. Los materiales de
recubrimiento pueden aplicarse como una suspensión en un líquido
acuoso o como una disolución en disolventes orgánicos. Los ejemplos
adecuados de tales materiales de recubrimiento están descritos por
R. C. Rowe en Materials used in Pharmaceutical Formulation. (A. T.
Florence, editor), Blackwell Scientific Publications, Oxford,
1-36 (1984). De preferencia la barrera de difusión
permeable al agua se selecciona desde el grupo constituido por
etilcelulosa, metilcelulosa y mezclas de los mismos. De mayor
preferencia, el material de recubrimiento es SURELEASE, fabricado
por Colorcon que es látex de etilcelulosa con base acuosa,
plastificado con sebacato de dibutilo o con aceites vegetales.
Otros materiales de recubrimiento no limitantes incluidos dentro del
alcance de la presente invención son AQUACOAT, fabricado por FMC
Corporation de Filadelfia, que es pseudolátex de etilcelulosa;
etilcelulosa con base de disolvente; laca, zeína, ésteres de
rosina; acetato de celulosa; EUDRAGITS, fabricado por Rohm y Haas
de Filadelfia, que son resinas acrílicas; elastómeros de silicona;
metilcelulosa de de poli(cloruro de vinilo); e
hidroxipropilmetilcelulosa.
Los disolventes de recubrimiento y los
procedimientos de recubrimiento convencionales (tales como el
recubrimiento en lecho fluido y el recubrimiento por pulverización)
pueden usarse para recubrir las partículas. Las técnicas de
recubrimiento en lecho fluido se enseñan, por ejemplo, en las
Patentes de EEUU Nº 3.089.824; 3.117.027 y 3.253.944. El
recubrimiento se aplica normalmente al complejo fármaco/resina, pero
como alternativa puede aplicarse a la resina antes de complejarse
con el fármaco. Los ejemplos no limitantes de disolventes de
recubrimiento incluyen etanol, una mezcla de cloruro de
metileno/acetona, emulsiones de recubrimiento, metilacetona,
tetrahidrofurano, tetracloruro de carbono, metil etil cetona,
dicloruro de etileno, tricloroetileno, hexano, alcohol metílico,
alcohol isopropílico, metil isobutil cetona, tolueno,
2-nitropropano, xileno, alcohol isobutílico, acetato
de n-butilo.
Los complejos fármaco/resina están recubiertos
en el intervalo desde 40 hasta 70% p/p del complejo fármaco/resina.
De preferencia, el complejo fármaco/resina está recubierto en el
intervalo desde 45 hasta 55% p/p del complejo fármaco/resina. De
más preferencia, el complejo fármaco/resina está recubierto
aproximadamente el
50% p/p del complejo fármaco/resina. La variación en la cantidad de recubrimiento y/o el uso de mezclas de complejos recubiertos/no recubiertos pueden utilizarse para modificar selectivamente el perfil de disolución según se desee.
50% p/p del complejo fármaco/resina. La variación en la cantidad de recubrimiento y/o el uso de mezclas de complejos recubiertos/no recubiertos pueden utilizarse para modificar selectivamente el perfil de disolución según se desee.
Los tamaños promedio de partículas de los
complejos fármaco/resina recubiertos y no recubiertos no hidratados
son de aproximadamente 60 hasta aproximadamente 200 y de
aproximadamente 60 hasta aproximadamente 250 \mum,
respectivamente. De más preferencia, los tamaños promedio de
partículas de los complejos fármaco/resina recubiertos están entre
aproximadamente 70 y aproximadamente 190 \mum, y de mayor
preferencia de aproximadamente 70 hasta aproximadamente 180 \mum.
De más preferencia, los tamaños promedio de partículas de los
complejos fármaco/resina no recubiertos están entre aproximadamente
55 y aproximadamente 160 \mum, y de mayor preferencia desde
aproximadamente 60 hasta aproximadamente 150 \mum. Es deseable que
aproximadamente el 85%, de preferencia aproximadamente el 95%, y de
mayor preferencia aproximadamente el 98% de las partículas de resina
tengan tamaños dentro de los intervalos presentados anteriormente.
Pueden realizarse ajustes dentro de estos intervalos para acomodar
las calidades estéticas deseadas del producto de la formulación
final. Resulta también de más preferencia que el complejo resina
dextrometorfano tenga tamaños de partícula dentro de estos
intervalos.
La preparación de la composiciones según se
describieron anteriormente lleva a la reducción de la cantidad
necesaria de complejos de dextrometorfano/resina de intercambio
iónico en una composición mientras aún se alcanza un nivel de
actividad farmacéuticamente eficaz durante un período de tiempo de
doce horas. Sin la intención de estar limitados por la teoría, se
cree que los inventores descubrieron una manera de usar
recubrimientos en combinación con mayores cargas de fármaco para
alcanzar niveles plasmáticos de concentración del fármaco que
proporcionarán alivio durante hasta doce horas. Se estima que la
cantidad de fármaco/resina en las composiciones de
dextrometorfano/resina de DELSYM DM es de aproximadamente 100 mg/5
ml, mientras que la cantidad de fármaco/resina en las composiciones
de la presente invención pueden ser de aproximadamente 60 mg/ml.
Además, a diferencia de las preparaciones de
fármaco/resina de intercambio iónico de la técnica anterior, se ha
encontrado sorpresiva e inesperadamente que las composiciones de
antitusígenos de liberación sostenida/resina de intercambio iónico
de la presente invención liberan hasta aproximadamente el 90%, y aún
hasta aproximadamente el 95% de un antitusígeno como
dextrometorfano desde las composiciones durante un período de doce
horas. La biodisponibilidad del dextrometorfano de las
composiciones de la presente invención es alta a pesar de la fuerte
unión entre las cantidades residuales de dextrometorfano y la resina
de intercambio iónico. Si se comparan cantidades equivalentes de
las composiciones de dextrometorfano/resina de la presente invención
y las composiciones de dextrometorfano/resina de DELSYM DM, los
niveles de actividad de las composiciones de la presente invención
pueden ser hasta un 15% más activas que las composiciones de DELSYM
DM. Las anteriores afirmaciones quedan evidenciadas por la Figura 1
que ilustra los perfiles de disolución in vitro de las
composiciones de la presente invención y DELSYM DM.
Otra ventaja alcanzada por las composiciones de
la presente invención, no disponibles desde otras composiciones de
dextrometorfano de liberación sostenida se refiere al sabor. El
dextrometorfano es un fármaco que es desagradable para tomar de
forma oral. Las composiciones, tales como la suspensión líquida, que
comprenden los complejos fármaco/resina de la presente invención
sorpresiva e inesperadamente tienen sabor agradable con buena
sensación de boca, aún en ausencia de azúcares.
La composición del fármaco/resina preparada de
esta manera puede almacenarse para uso futuro o formularse con
vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables para preparar
composiciones líquidas. Las composiciones de acuerdo con esta
invención pueden, por ejemplo, tomar la forma de preparaciones
líquidas tales como suspensiones, o preparaciones sólidas tales
como cápsulas, comprimidos, comprimidos oblongos, geles líquidos,
polvos.
Las composiciones pueden formularse usando
vehículos o excipientes convencionales y técnicas bien establecidas.
Sin estar limitados a los mismos, tales vehículos o excipientes
convencionales incluyen diluyentes, aglutinantes y adhesivos (es
decir, derivados de celulosa y derivados de acrílico), lubricantes
(es decir, estearato de magnesio o de calcio, o aceites vegetales,
polietilenglicoles, talco, lauril sulfato de sodio, monoestearato
de polioxietileno), solubilizantes, humectantes, disgregantes,
colorantes, aromatizantes, conservantes, edulcorantes y materiales
diversos tales como tampones y adsorbentes para preparar una
composición de medicación particular.
Los espesantes adecuados incluyen: tragacanto;
goma de xantano; bentonita; acacia y ésteres de alquilo inferiores
de celulosa (que incluyen derivados hidroxi y carboxi de los éteres
de celulosa). De preferencia, se usa el tragacanto y se incorpora
en una cantidad de aproximadamente desde 0,1 hasta aproximadamente
1,0% p/v de la composición, y de más preferencia aproximadamente
0,5% p/v de la composición. La goma de xantano se usa en la
cantidad desde aproximadamente 0,025 hasta aproximadamente 0,5% p/v
y de preferencia aproximadamente 0,25% p/v.
Las composiciones de liberación sostenida de
antitusígeno/resina de intercambio iónico también incluyen una
composición humectante para dar además una mayor viscosidad y
estabilidad al líquido. Los humectantes adecuados útiles en las
formulaciones de la presente invención incluyen glicerina,
polietilenglicol, propilenglicol y mezclas de los mismos. De
preferencia, se usa polietilenglicol y se incorpora en una cantidad
desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 20% p/v de la
composición y de preferencia en una cantidad de desde
aproximadamente 5 hasta aproximadamente 15% p/v de la composición y
de mayor preferencia en una cantidad de aproximadamente 8% p/v de
la composición.
Las composiciones orales líquidas de la presente
invención también comprenderán al menos uno y de preferencia dos
tensioactivos en cantidades de hasta aproximadamente 5,0% p/v y de
preferencia desde aproximadamente 0,02 hasta aproximadamente 3,0%
p/v de la formulación total. Los tensioactivos útiles en la
preparación de las composiciones de la presente invención son por
lo general materiales orgánicos que ayudan a la estabilización y
dispersión de los componentes en sistemas acuosos para una
composición homogénea adecuadas. De preferencia, los tensioactivos
de elección son tensioactivos no iónicos tales como monooleato de
poli(oxietilen)(20)sorbitano y monooleato de
sorbitano. Estos son comercialmente conocidos como Tweens y Spans y
se producen en una amplia diversidad de estructuras y pesos
moleculares.
Mientras que puede usarse cualquiera de una
serie de tensioactivos, de preferencia se utiliza un compuesto del
grupo que comprende copolímeros de polisorbato
(sorbitan-mono-9-octadecenoato-poli(oxi-1,2-etanodiilo)).
Este compuesto se añade también y funciona para mantener todos los
aromas y edulcorantes disueltos y dispersos de manera homogénea en
disolución. También se cree, sin estar ligado a ninguna teoría, que
los polímeros pueden proporcionar una función de enmascaramiento
del sabor también al unirse con el principio activo.
Los polisorbatos adecuados incluyen polisorbato
20, polisorbato 40, polisorbato 80 y mezclas de los mismos. De
mayor preferencia, se usa polisorbato 80. El componente tensioactivo
comprenderá desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 2,0%
p/v de la composición total y de preferencia comprenderá
aproximadamente 0,1% p/v del peso total de la composición.
En la práctica de la presente invención puede
utilizarse un segundo emulsivo/tensioactivo útil en combinación con
polisorbatos y es de preferencia un poloxámero tal como Poloxamer
407. Polyxamer 407 tiene un HLB (equilibrio hidrófilo/lipófilo) de
aproximadamente 22 y se vende bajo el nombre registrado
Pluoronic-127 (BASF-Wyandotte;
Parsippany, N. J.). Los dos tensioactivos pueden utilizarse en
cantidades sustancialmente equivalentes. Por ejemplo, el Poloxamer
407 y el polisorbato 80 pueden utilizarse juntos en niveles de desde
aproximadamente 0,02 hasta aproximadamente 4,0% p/v del peso total
de la formulación.
Las suspensiones acuosas pueden obtenerse
dispersando las composiciones de fármaco/resina en un vehículo
acuoso adecuado, opcionalmente con la adición de agente(s)
potenciador(es) de la viscosidad adecuado(s) (por
ejemplo, derivados de celulosa, goma de xantano, etc.). Las
suspensiones no acuosas pueden obtenerse dispersando las
composiciones de fármaco/resina en un vehículo no acuoso adecuado,
opcionalmente con la adición de agente(s)
potenciador(es) de viscosidad adecuado(s) (por
ejemplo, grasas hidrogenadas comestibles, estearato de aluminio,
etc.). Los vehículos no acuosos adecuados incluyen, por ejemplo,
aceite de almendras, aceite de maní, aceite de soya o aceites
vegetales fraccionados tales como el aceite de coco fraccionado.
Los conservantes útiles en la presente invención
incluyen, pero no se limitan a benzoato de sodio, sorbato de
potasio, sales de edetato (también conocidas como sales de ácido
etilendiaminotetraacético, o EDTA, tal como EDTA disódico) y
parabenos (por ejemplo, metil, etil, propil o butilhidroxibenzoatos,
etc.) o ácido sórbico. Los conservantes presentados anteriormente
son ejemplos, pero cada conservante debe evaluarse empíricamente,
en cada formulación, para asegurar la compatibilidad y eficacia del
conservante. Los procedimientos para evaluar la eficacia de los
conservantes en las formulaciones farmacéuticas son conocidos por
los expertos en la técnica. Los conservantes de preferencia son
conservantes de parabeno, los de mayor preferencia son metil, etil,
propil y butilparabeno, el metil y el propilparabeno son los de
mayor preferencia. De preferencia, tanto metilparabeno como
propilparabeno están presentes en la formulación en una proporción
de metilparabeno con respecto a propilparabeno de desde
aproximadamente 2,5:1 hasta aproximadamente 7,5:1, de preferencia
3:1.
En el caso en que se utilicen edulcorantes
auxiliares, la presente invención contempla la inclusión de aquellos
edulcorantes bien conocidos en la técnica, que incluyen los
edulcorantes naturales y artificiales. Por consiguiente, los
edulcorantes adicionales pueden elegirse de la siguiente lista no
limitante:
- A.
- Agentes edulcorantes hidrosolubles tales como monosacáridos, disacáridos y polisacáridos tales como xilosa, ribosa, glucosa, manosa, galactosa, fructosa, dextrosa, sacarosa, azúcar, maltosa, almidón parcialmente hidrolizado o sólidos de jarabe de maíz y alcoholes de azúcares tales como sorbitol, xilitol, manitol y mezcla de los mismos.
- B.
- Sucralosa.
- C.
- Dipéptido basado en edulcorantes tales como el metiléster de L-aspartil-fenilalanina y materiales descritos en la Patente de EEUU Nº 3.492.131 y similares.
En general, la cantidad de edulcorante variará
con la cantidad deseada de edulcorantes seleccionados para una
formulación líquida particular. Esta cantidad será normalmente de
0,001 hasta aproximadamente 90% en peso cuando se use un
edulcorante de fácil extracción. Los edulcorantes hidrosolubles
descritos anteriormente en la categoría A, se usan de preferencia
en cantidades de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 70% en
peso, y de mayor preferencia desde aproximadamente 10 hasta
aproximadamente 50% en peso de la composición líquida final. En
contraste, los edulcorantes artificiales descritos en las categorías
B y C se usan en cantidades de aproximadamente 0,005 hasta
aproximadamente 0,5% en peso y de mayor preferencia aproximadamente
desde 0,01 hasta aproximadamente 2,5% en peso de la composición
líquida final. Estas cantidades son por lo general necesarias para
alcanzar un nivel deseado de dulzura independiente del nivel de
aroma alcanzado a partir de los aceites aromatizantes.
Los aromatizantes adecuados incluyen aromas
naturales y artificiales, y también están contempladas las mentas
tales como la menta piperita, el mentol, la vainilla artificial,
canela, diversos aromas de frutas, tanto individuales como mezclas,
aceites esenciales (es decir, timol, eucaliptol, mentol y salicilato
de metilo) y similares. La cantidad de aromatizante usado es
normalmente una cuestión de preferencia sujeta a factores tales
como el tipo de aroma, el aroma individual y la potencia deseada.
Por consiguiente, la cantidad puede variarse para obtener el
resultado deseado en el producto final. Tales variaciones se
encuentran dentro de las capacidades de los expertos en la técnica
sin necesidad de excesiva experimentación. Los aromatizantes se
utilizan generalmente en cantidades que variarán dependiendo del
aroma individual, y pueden variar, por ejemplo, en cantidades de
aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 3% en peso del peso de la
composición final.
Los colorantes útiles en la presente invención
incluyen los pigmentos tales como dióxido de titanio, que puede
incorporarse en cantidades de hasta aproximadamente 1% en peso, y de
preferencia hasta aproximadamente 6% en peso. También, los
colorantes pueden incluir otras tinturas adecuadas para aplicaciones
en alimentos, fármacos y cosmética, y conocidos como tinturas
D&C y F.D. & C. y similares. Los materiales aceptables para
el espectro anterior de uso son de preferencia hidrosolubles. Los
ejemplos ilustrativos incluyen el colorante índigo, conocido como
F.D. & C. Azul Nº 2, que es la sal disódica del ácido
5,5'indigotindisulfónico. De manera similar, el colorante conocido
como F.D. & C. Verde Nº 1, comprende un colorante de
trifenilmetano y es la sal monosódica de
4-[4-N-etil-p-sulfobencilamino)difenilmetilen]-[1-(N-etil-N-p-sulfoniobencil)-2,5-ciclo-hexadienimina].
Puede encontrarse un listado completo de todos los colorantes F.D.
& C. y D. & C. y sus correspondientes estructuras químicas
en la Enciclopedia de Tecnología Química de
Kirk-Othmer, en el Volumen 5, en las páginas
857-884, con el texto correspondiente.
Los aceites y grasas adecuados que pueden usarse
podrían incluir grasas vegetales y animales parcialmente
hidrogenadas, tales como el aceite de coco, el aceite de nuez de
palma, el cebo de vacuno, la manteca de cerdo, y similares. Estos
ingredientes se utilizan generalmente en cantidades con respecto al
producto comestible de hasta aproximadamente 7,0% en peso, y de
preferencia hasta aproximadamente 3,5% en peso del producto
final.
Pueden usarse también agentes humectantes en las
composiciones de la invención para facilitar la dispersión de
cualquier componente hidrófobo. La concentración de agentes
humectantes en la composición debe seleccionarse para alcanzar la
dispersión óptima del componente dentro de la composición con la
menor concentración posible de agente humectante. Debe apreciarse
que un exceso en la concentración de agente humectante puede causar
la floculación de la composición, como una suspensión de jarabe. Los
expertos en la técnica conocen muy bien los procedimientos
empíricos adecuados para determinar los agentes humectantes
adecuados y las concentraciones para alcanzar la dispersión óptima
y evitar la floculación. En la Farmacopeia XXI de EEUU se enumeran
los agentes humectantes adecuados.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
enseñar más específicamente y definir mejor las composiciones de
liberación sostenida de la presente invención. Se presentan sólo con
objeto ilustrativo.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
El Ejemplo 1 se prepara de acuerdo con la
formulación presentada anteriormente y los procedimientos
presentados en la memoria descriptiva. Se prepara una dispersión de
gomas y estabilizadores en una porción de agua. La mezcla se
pasteuriza elevando la temperatura de la dispersión hasta entre 60 y
90ºC durante 0,5 hasta 2 horas. A esta dispersión se le añaden
conservantes y una porción de humectante y edulcorante seguido por
la adición de los complejos de resina y fármacos previamente
dispersos en humectante y tensioactivos. Tras la adición del resto
de los edulcorantes y humectantes, se añaden los colorantes y
aromatizantes y la suspensión se lleva a volumen con agua.
El Ejemplo 2 se prepara de manera similar al
Ejemplo 1.
El Ejemplo 3 se prepara de manera similar al
Ejemplo 1.
Ejemplo
4
Se llevaron a cabo estudios de disolución in
vitro para comparación de la composición preparada según los
Ejemplos 1 y 2 y DELSYM. La prueba de disolución in vitro se
llevó a cabo usando el aparato USP II, 6 recipientes con una
velocidad de agitación de 100 rpm. El medio de disolución fue 750 g
de HCl 0,1 N durante la primera hora y se añadieron 250 g de tampón
de fosfato de sodio tras 1 hora a cada recipiente para dar una
concentración de ión de sodio de aproximadamente 0,4 N y un pH de
aproximadamente 6,6. Los medios de disolución se mantuvieron a
37ºC. Se tomaron muestras de cada recipiente de disolución a las
0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 7 y 12 horas con un dispositivo automático de
toma de muestras y se analizaron por medio del procedimiento de
HPLC.
Los perfiles de disolución de los Ejemplos 1 y 2
y DELSYM están indicados mediante los resultados que se muestran en
la Tabla 1 y están representados gráficamente por medio de la Figura
1.
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Claims (11)
1. Una composición farmacéutica de liberación
sostenida que comprende:
complejos de fármaco/resina de resinas de
intercambio iónico que tienen unidos a las mismas un fármaco
farmacológicamente activo,
en la que:
del 20% hasta el 80% de los complejos
fármaco/resina están recubiertos con una barrera de difusión
permeable al agua;
los complejos fármaco/resina recubiertos están
recubiertos en un intervalo desde 40% hasta 70% p/p del complejo
fármaco/resina recubierto; y
el fármaco es del 25 hasta el 75% p/p de los
complejos fármaco/resina; y
la composición tiene sólo un ingrediente
activo.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que las resinas de intercambio iónico son resinas de intercambio
catiónico de sulfonato que están reticuladas con 8% de
divinilbenceno.
3. La composición de la reivindicación 1 o
reivindicación 2, en la que el recubrimiento comprende una mezcla
de etilcelulosa y polímeros hidrosolubles.
4. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que el tamaño de partícula de los
complejos fármaco/resina recubiertos es de 20 hasta 300 \mum y el
tamaño de partícula de los complejos fármaco/resina sin
recubrimiento es de 20 hasta 250 \mum.
5. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el fármaco es un antitusígeno.
6. La composición de la reivindicación 5, en la
que el antitusígeno es dextrometorfano, difenhidramina, caramifeno,
carbapentano, etilmorfina, noscapina o codeína.
7. La composición de la reivindicación 6, en la
que el antitusígeno es dextrometorfano.
8. La composición de la reivindicación 7, en la
que:
la proporción de dextrometorfano a la resina de
intercambio iónico es de 1:2 hasta 2:1; y
desde 40% hasta 60% de los complejos
fármaco/resina están recubiertos con la barrera de difusión
permeable al agua.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
9. La composición de la reivindicación 1, que
está constituida esencialmente por
\vskip1.000000\baselineskip
10. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en la que el 90% del fármaco se libera de
la composición durante 12 horas.
11. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 para uso en el tratamiento, gestión o
alivio de la tos, el resfriado, los síntomas análogos al resfriado o
la gripe o el malestar, dolor, alergia o malestar general asociado
con los mismos.
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