ES2313118T3 - Procedimiento para la purificacion de (-)-d9-trans-tetrahidrocannabidol. - Google Patents
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Abstract
Un proceso de separación preparativa, según el cual se separa el (-)-Delta9 -trans-tetrahidrocannabinol a partir de una mezcla de cannabinoides, cuyo proceso comprende, al menos, una etapa cromatográfica en la que una fase móvil pasa a través de una fase estacionaria, caracterizado porque la fase estacionaria comprende un polisacárido derivatizado y la fase móvil comprende dióxido de carbono.
Description
Procedimiento para la purificación de
(-)-\Delta^{9}-trans-tetrahidrocannabinol.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la purificación de
(-)-\Delta^{9}-trans-tetrahidrocannabinol.
El compuesto es separado a partir de una mezcla de cannabinoides
mediante el empleo de una técnica cromatográfica.
El
(-)-\Delta^{9}-trans-tetrahidrocannabinol
es el producto activo en la marihuana. Éste es empleado
terapéuticamente como medicamento aplicado por inhalación o como un
medicamento oral para la estimulación del apetito entre los
pacientes de SIDA y sometidos a quimioterapia contra el cáncer. Los
tetrahidrocannabinoles (THCs) pueden ser aislados a partir de la
marihuana (una mezcla de hojas y de las sumidades floridas de la
planta Cannabis Sativa). De manera alternativa, los THCs
pueden ser obtenidos por vías sintéticas, por ejemplo como se ha
descrito en la publicación WO 02/096899. Se requieren THCs
enantiómeramente puros para la formulación en productos
farmacéuticos, pero la purificación de los THCs, ya sea llevada a
cabo por aislamiento o ya sea llevada a cabo por síntesis, es
complicada. La presente invención tiene como tarea proporcionar un
procedimiento para la obtención de
(-)-\Delta^{9}-trans-tetrahidrocannabinol
((-)-\Delta^{9}-THC)
enantiómeramente puro.
Se han preparado técnicas cromatográficas para
la separación del
(-)-\Delta^{9}-THC a partir de
otros compuestos cannabinoides. Se ha conseguido la identificación
de los productos del cannabis en muestras de medicamentos por medio
del empleo de la cromatografía fluida supercrítica. Tales métodos
han sido descritos por los autores Bäckström et al (Science
& Justice, 1997, 37(2), 91-97), Cole
("Analysis of Cannabis by Supercritical Fluid Chromatography with
Ultraviolet Detection", páginas 145-148 en
"Supercritical Fluid Methods and Protocols" ed. by Williams
and Clifford), Veress (Journal of Chromatography A, 668 (1994),
285-291) y Later et al (Journal of
Chromatographic Science, 1986, 24, 249-253). En
estos métodos, son analizadas muestras verdaderamente pequeñas (de
manera típica cantidades en el orden de magnitud de \mug) y, con
frecuencia, el
(-)-\Delta^{9}-THC se destruye
durante la etapa de detección (por ejemplo en el caso de la
detección por ionización a la llama o en el caso de la
espectrometría de masas con ionización química). Estos métodos
cromatográficos consiguen la separación del
(-)-\Delta^{9}-THC a partir de
otros compuestos cannabinoides, pero son completamente inadecuados
para la preparación de cantidades suficientes de
(-)-\Delta^{9}-THC
enantiómeramente puro para su incorporación en productos
farmacéuticos.
Los autores Levin et al (Journal of
Chromatography A, 654 (1993), 53-64) han
desarrollado un procedimiento analítico para la separación de
mezclas enantiómeras de compuestos cannabinoides. El método
cromatográfico utiliza una columna Daicel Chiralpak ® AD, que está
basada en tris(3,5-dimetilcarbamato) de
amilosa, que está soportado sobre gel de sílice macroporoso. La
fase móvil es n-hexano con etanol o con propanol. El
análisis enantioselectivo determina la pureza óptica de muestras
pero no proporciona cantidades suficientes de los enantiómeros
separados.
Aún cuando han sido empleados procedimientos
cromatográficos para analizar muestras de compuestos cannabinoides,
no se ha demostrado una separación preparativa efectiva del
(-)-\Delta^{9}-THC
enantiómeramente puro. Los inventores de la presente invención han
ideado un procedimiento cromatográfico que puede ser usado para la
preparación de cantidades de
(-)-\Delta^{9}-THC
enantiómeramente puro para su incorporación en productos
farmacéuticos.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
un procedimiento de separación preparativa en el que se separa el
(-)-\Delta^{9}-trans-tetrahidrocannabinol
a partir de una mezcla de cannabinoides, cuyo procedimiento
comprende al menos una etapa cromatográfica en la que una fase móvil
pasa a través de una fase estacionaria, caracterizado porque la
fase estacionaria comprende un polisacárido derivado y la fase móvil
comprende un dióxido de carbono.
Los inventores han encontrado que un
procedimiento cromatográfico, que combina una fase estacionaria
polisacárida derivatizada y una fase móvil que contiene dióxido de
carbono, proporciona una separación preparativa efectiva del
(-)-\Delta^{9}-THC. Por el
concepto de "proceso de separación preparativa" queremos
indicar un proceso que sea capaz de proporcionar, al menos, 0,1 g
de producto purificado, preferentemente que proporcione, al menos,
1 g de producto purificado en un período de tiempo razonable, por
ejemplo menor que un día.
De manera preferente, la fase móvil en la
presente invención es una mezcla de dióxido de carbono y de uno o
de varios modificadores. Los modificadores pueden estar constituidos
por cualquier líquido disolvente tal como un alcohol, el acetato de
etilo, el acetonitrilo o el cloruro de metileno. El modificador debe
ser compatible con la fase estacionaria, así, por ejemplo, el
acetato de etilo y el cloruro de metileno no pueden ser usados con
una columna Chiralpak AD puesto que éstos destruirían la columna. El
modificador es, de manera conveniente, un alcohol con 1 hasta 5
átomos de carbono, de manera más preferente es el etanol. Se ha
encontrado que una fase móvil de dióxido de carbono y de etanol es
particularmente ventajosa. Cuando el
(-)-\Delta^{9}-THC se prepara
de acuerdo con la vía de síntesis descrita en la publicación WO
02/096899, una de las impurezas está constituida por el
"DPA-iso" (con relación a la estructura química
véase la figura 1). Cuando la fase móvil está constituida por
dióxido de carbono/etanol, el DPA-iso se eluye antes
que el (-)-\Delta^{9}-THC. Como
consecuencia del efecto de la cromatografía por desplazamiento una
impureza menor se eluye por delante de un componente mayor que
usualmente es el que se busca, de manera que fue posible eliminar
todo el DPA-iso. Cuando se utiliza una fase móvil
alternativa de heptano/etanol, el DPA-iso se eluye
detrás del (-)-\Delta^{9}-THC.
Es considerablemente más difícil eliminar componentes menores, que
sean eluidos en la cola de un componente mayor de tal manera, que
la fase móvil de dióxido de carbono/etanol proporciona un
procedimiento significativamente mejorado en comparación con el
heptano/etanol.
El dióxido de carbono es eliminado fácilmente,
de tal manera que el producto constituido por el
(-)-\Delta^{9}-THC puede ser
obtenido como una solución que tiene al modificador como disolvente.
Por lo tanto puede ser deseable elegir un modificador en el que el
(-)-\Delta^{9}-THC sea
estable.
La relación entre el dióxido de carbono y el
modificador, dada como peso (g) sobre volumen (cm^{3}) se
encuentra, de manera conveniente, en el intervalo comprendido entre
100 : 1 y 50 : 50, de manera preferente se encuentra en el
intervalo comprendido entre 95 : 5 y 75 : 25, de manera más
preferente se encuentra en el intervalo comprendido entre 85 : 15 y
75 : 25. La relación entre el dióxido de carbono y el modificador
puede variar durante el proceso cromatográfico.
La fase estacionaria comprende un polisacárido
derivatizado y es una fase estacionaria quiral sólida. El
polisacárido derivatizado está inmovilizado, de manera conveniente,
sobre un substrato tal como gel de sílice, circonio, alúmina,
cerámicas u otras sílices, y, de manera preferente, está
inmovilizado sobre gel de sílice. Ejemplos de polisacáridos
derivatizados incluyen las clases de polisacáridos amilósicos,
celulósicos, de quitosano, de xilano, de curdlano, de dextrano y de
inulano. Los polisacáridos amilósicos son preferentes. Una fase
estacionaria, particularmente preferida, es el
tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) de amilosa
soportado sobre gel de sílice macroporoso, que puede ser adquirido
como Chiralpak ® AD, fabricado por la firma Daicel Chemical Co. Otra
fase estacionaria preferida es el Chiralpak ® IA, que es similar al
Chiralpak ® AD pero que tiene un selector quiral inmovilizado de
tal manera que puede emplearse una variedad más amplia de
disolventes.
La fase estacionaria es, de manera preferente,
un polisacárido derivatizado encapsulado; los grupos polisacárido
no están enlazados con un substrato. Se supone que la fase
estacionaria encapsulada puede prevenir la descomposición del
(-)-\Delta^{9}-THC para dar el
(-)-\Delta^{8}-THC.
En una realización preferida de la invención, el
proceso comprende otra etapa cromatográfica en la que una fase
móvil pasa a través de una fase estacionaria, estando constituida la
fase estacionaria por una fase estacionaria aquiral y se elige, de
manera conveniente, entre el gel de sílice y los geles de sílice
derivatizados, estando derivada la sílice con grupos
aminopropilsiloxano, con grupos de propilsiloxano
diol-substituidos o con grupos
2-etilpiridinasiloxano. El
2-etilpiridinasiloxano inmovilizado sobre un soporte
de sílice (mostrado más adelante) es una fase estacionaria aquiral
preferida puesto que el
(-)-\Delta^{9}-THC no se degrada
para dar el (-)-\Delta^{8}-THC,
como ha sido observado con algunas fases estacionarias
aquirales.
La otra etapa cromatográfica asegura la
eliminación de la impurezas constituida por el
(-)-\Delta^{9}-abn-THC
(con relación a la estructura química véase la figura 1) a partir
de una mezcla de cannabinoides.
En la siguiente etapa cromatográfica, la fase
móvil comprende, de manera conveniente, dióxido de carbono y, de
manera preferente, es una mezcla de dióxido de carbono y de uno o
varios modificadores. El modificador puede ser cualquier líquido
disolvente pero, de manera conveniente, es un alcohol con 1 hasta 5
átomos de carbono, de manera más preferente es el etanol. La
relación entre el dióxido de carbono y el modificador, dada como
peso (g) sobre volumen (cm^{3}) está situada de manera conveniente
en el intervalo comprendido entre 100 : 1 y 50 : 50, de manera
preferente está situada en el intervalo comprendido entre 100 : 1 y
75 : 25, de una manera más preferente está situada en el intervalo
comprendido entre 95 : 5 y 90 : 10. La relación entre el dióxido de
carbono y el modificador puede variar durante el proceso
cromatográfico.
De manera conveniente, una primera fase
cromatográfica emplea la fase estacionaria aquiral, preferentemente
el 2-etilpiridinasiloxano inmovilizado sobre un
soporte de sílice y una segunda fase cromatográfica utiliza la fase
estacionaria de polisacárido derivatizado, y en el caso más
preferente utiliza el
tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) de amilosa
soportado sobre gel de sílice macroporoso. Es preferente el empleo
de una fase estacionaria amilósica después de una fase de
2-etilpiridinasiloxano puesto que se ha encontrado
que la fase amilósica puede ser destruida por las impurezas del
disolvente que pueden estar presentes en la alimentación
cannabinoide en bruto, mientras que el
2-etilpiridinasiloxano es más robusto. Sin embargo,
puede obtenerse también el
(-)-\Delta^{9}-THC puro
mediante inversión de las dos etapas, es decir empleándose la fase
de 2-etilpiridinasiloxano después de la fase
amilósica.
El técnico en la materia conoce perfectamente
los aparatos adecuados para la cromatografía. Es preferible usar
aparatos que sean adecuados para la cromatografía líquida
supercrítica tales como el Novasep Supersep 10 SFC o el Novasep
Supersep 100 SFC. La alimentación en bruto, que contiene la mezcla
de los cannabinoides, se inyecta periódicamente en el aparato
mientras que la fase móvil fluye a través de la fase estacionaria
que está localizada en la columna. Tras la detección en la salida de
la columna, las fracciones purificadas de la alimentación se
dirigen a diferentes colectores. El dióxido de carbono es eliminado
de las fracciones purificadas y, de manera preferente, es
reciclado. La detección a la salida de la columna puede ser
realizada con ayuda de la medida de la absorción UV con una
longitud de onda apropiada.
De manera conveniente, el diámetro de la columna
está comprendido entre 0,5 cm y 50 cm y la longitud de la columna
está comprendida, de manera conveniente, entre 5 cm y 50 cm. El
tamaño de las partículas de la fase estacionaria se encuentra
comprendido, de manera típica, entre 5 y 50 \mum.
El proceso se lleva a cabo, de manera
conveniente, a temperaturas comprendidas entre 5 y 45ºC y a
presiones elevadas, por ejemplo entre 80 bares y 300 bares. De
manera típica la velocidad de flujo depende del diámetro de la
columna y puede variar entre, por ejemplo, 10 g y 4 kg/min.
De conformidad con otro aspecto, la presente
invención proporciona un procedimiento para la preparación de un
producto farmacéutico que comprende el
(-)-\Delta^{9}-THC, cuyo proceso
comprende una primera etapa en la que se separa el
(-)-\Delta^{9}-THC de una mezcla
de cannabinoides mediante un proceso de separación preparativa de
conformidad con la invención, y una segunda etapa en la que el
(-)-\Delta^{9}-THC es combinado
con excipientes farmacéuticos para formar el producto farmacéutico.
Los excipientes farmacéuticos adecuados son conocidos por el
técnico en la materia.
Los ejemplos siguientes son ilustrativos pero no
limitativos de la invención.
Se preparó el
(-)-\Delta^{9}-trans-tetrahidrocannabinol
como se ha descrito en la publicación WO 02//096899. El producto en
bruto de la reacción incluye una variedad de impurezas de tipo
cannabinoide, que han sido mostradas como
(-)-\Delta^{9}-trans-THC
en la figura 1. El producto en bruto de la reacción se disolvió en
etanol para proporcionar la alimentación en bruto.
Ejemplo
1
Se utilizó un aparato Novasep Supersep 10 SFC en
ambas etapas cromatográficas. Se utilizaron dos fases estacionarias:
una fase estacionaria de 2-etilpiridinasiloxano,
manufacturado por la firma Princeton Chromatography Inc, con un
diámetro de partícula de 10 \mum, y una fase estacionaria de
Chiralpak AD (tris(3,5-dimetilfenilcarbamato)
de amilosa soportado sobre gel de sílice macroporoso),
manufacturado por la firma Daicel Chemical Co., con un diámetro de
partícula de 20 \mum. Las etapas cromatográficas se llevaron a
cabo a 25ºC y a una presión de 100 bares.
Etapa
1
La alimentación en bruto se filtró a través de
un filtro de 0,2 micras (Whatman PTFE w/GMF) y se inyectó sobre una
columna cromatográfica (longitud de 25 cm, diámetro interno 2,1 cm)
que contenía como fase estacionaria
2-etilpiridinasiloxano, con una velocidad de flujo
en la columna de 40 g/min, empleándose una fase móvil constituida
por un 92% de dióxido de carbono y un 8% de etanol. Las inyecciones
sobre la columna fueron de 0,85 ml de alimentación en bruto
inyectados durante 5 segundos. Al cabo de 128 inyecciones en la
columna durante 48 horas, se recogió una solución etanólica con una
concentración en
(-)-\Delta^{9}-trans-THC
de aproximadamente 25 g/l. Una vez eliminado el etanol mediante
evaporación por rotación a 30ºC bajo vacío, se recogieron 22,5 g de
(-)-\Delta^{9}-trans-THC
semipurificado que presentaba una pureza mayor que el 95%.
Etapa
2
El
(-)-\Delta^{9}-trans-THC,
semipurificado, se volvió a disolver en etanol absoluto hasta una
concentración de 300 g/l para proporcionar una alimentación para la
inyección en la columna Chiralpak AD (longitud 25 cm, diámetro
interno 2,1 cm) con una velocidad de flujo en la columna de 40 g/min
empleándose una fase móvil constituida por un 80% de dióxido de
carbono y por un 20% de etanol. Al cabo de 60 inyecciones en la
columna de 0,85 ml (durante 5 segundos) de la alimentación
semipurificada, se recogió una solución etanólica (aproximadamente
2,2 litros) y se almacenó en un armario refrigerador para la
evaporación del disolvente en una fecha posterior. La recuperación
estimada del
(-)-\Delta^{9}-trans-THC
purificado (pureza > 99,5%) fue de \sim15 gramos.
Ejemplo
2
El aparato fue el mismo que ha sido empleado en
el ejemplo 1.
Etapa
1
La alimentación en bruto se filtró a través de
un filtro de 0,2 micras (Whatman PTFE w/GMF) y se inyectó sobre una
columna cromatográfica (longitud 25 cm, diámetro interno 2,1 cm) que
contenía la fase estacionaria, constituida por Chiralpak AD, con
una velocidad de flujo a través de la columna de 40 g/min
empleándose una fase móvil constituida por un 80% de dióxido de
carbono y un 20% de etanol. Al cabo de 35 inyecciones en la columna
de 0,85 ml, se recogieron 6 g de
(-)-\Delta^{9}-trans-THC
semipurificado (pureza 97,4%). La mayoría de la impureza remanente
se encontró que era el
(-)-\Delta^{9}-abn-THC
(2,5% AUC).
Etapa
2
El
(-)-\Delta^{9}-trans-THC
semipurificado se inyectó sobre una columna Chiralpak AD (longitud
25 cm, diámetro interno 1 cm) con una velocidad de flujo a través
de la columna de 20 g/min con empleo de una fase móvil constituida
por 92% de dióxido de carbono y un 8% de etanol. Al cabo de
inyecciones en la columna de 3 segundos con Sml/min de la
alimentación semipurificada, se redujo la impureza producida por el
(-)-\Delta^{9}-abn-THC
por debajo del 0,05% AUC.
Ejemplo comparativo
1
El aparato cromatográfico fue el mismo aparato
que se empleó en el ejemplo 1. La alimentación en bruto se filtró a
través de un filtro de 0,2 micras (Whatman PTFE w/GMF) y se inyectó
sobre una columna cromatográfica (longitud 25 cm, diámetro interno
1 cm) que contenía una fase estacionaria, constituida por Chiralpak
AD, a una velocidad de flujo a través de la columna de 4,8 ml/min
con empleo de una fase móvil constituida por un 95% de hexano y por
un 5% de etanol. No se consiguió la purificación preparativa del
(-)-\Delta^{9}-trans-THC
a partir del DPA-iso.
Ejemplo
3
Se utilizó un aparato Novasep Supersep 100 SFC
en ambas etapas cromatográficas. Se utilizaron dos fases
estacionarias: una fase estacionaria de
2-etilpiridinasiloxano, manufacturada por la firma
Princeton Chromatography Inc, con un diámetro de las partículas de
10 \mum, y una fase estacionaria Chiralpak AD
(tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) de amilosa
soportado sobre gel de sílice amorfo), manufacturado por la firma
Daicel Chemical Co., con un diámetro de las partículas de 20
\mum.
Etapa
1
Se alimentó el aparato Novasep Supersep 100 SFC
con una columna de 100 mm de diámetro interno de compresión axial
dinámica (DAC) empaquetada para formar un lecho longitudinal con una
longitud de 250 mm con 2-etilpiridina enlazada
sobre sílice. Se utilizó una mezcla de dióxido de carbono líquido
(Airgas, Instrument Grade) y de etanol absoluto (Warner Graham, USP
Grade) en una relación de aproximadamente 96 : 4 peso/peso como fase
móvil. Las condiciones de la operación fueron las siguientes:
El producto se concentró en el etanol eluyente
por evaporación lo que dio como resultado una solución de color
ámbar. El
(-)-\Delta^{9}-trans-THC
se aisló con una pureza > 96%.
Etapa
2
Se alimentó el aparato Novasep Supersep 100 SFC
con una columna de 100 mm de diámetro interno de compresión axial
dinámica (DAC) empaquetada para formar un lecho longitudinal con una
longitud de 250 mm con Chiralpak AD. Se utilizó una mezcla de
dióxido de carbono líquido (Airgas, Instrument Grade) y de etanol
absoluto (Warner Graham, USP Grade) en una relación de
aproximadamente 86 : 14 peso/peso como fase móvil. Las condiciones
de operación del aparato SFC fueron las siguientes:
El producto se concentró en etanol eluyente por
evaporación dando por resultado una solución incolora. El
(-)-\Delta^{9}-trans-THC
se aisló con una pureza > 99%.
Claims (12)
1. Un proceso de separación preparativa, según
el cual se separa el
(-)-\Delta^{9}-trans-tetrahidrocannabinol
a partir de una mezcla de cannabinoides, cuyo proceso comprende, al
menos, una etapa cromatográfica en la que una fase móvil pasa a
través de una fase estacionaria, caracterizado porque la fase
estacionaria comprende un polisacárido derivatizado y la fase móvil
comprende dióxido de carbono.
2. Un proceso según la reivindicación 1, en el
que la fase móvil es una mezcla de dióxido de carbono y de uno o
varios modificadores.
3. Un proceso según la reivindicación 2, en el
que la fase móvil es una mezcla de dióxido de carbono y de
etanol.
4. Un proceso según la reivindicación 2 o según
la reivindicación 3, en el que la relación entre el dióxido de
carbono y el modificador líquido se encuentra en el intervalo
comprendido entre 95 : 5 y 75 : 25.
5. Un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el polisacárido derivatizado
está inmovilizado sobre un substrato elegido entre gel de sílice,
circonio, alúmina, cerámicas y otras sílices.
6. Un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la fase estacionaria
comprende un polisacárido amilósico.
7. Un proceso según la reivindicación 6, en el
que la fase estacionaria es el
tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) de amilosa
soportado sobre gel de sílice macroporoso.
8. Un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, cuyo proceso comprende otra etapa
cromatográfica, en la que una fase móvil pasa a través de una fase
estacionaria, siendo la fase estacionaria una fase estacionaria
aquiral.
9. Un proceso según la reivindicación 8, en el
que la fase estacionaria aquiral es el
2-etilpiridinasiloxano inmovilizado sobre un
soporte de sílice.
10. Un proceso según la reivindicación 8 o según
la reivindicación 9, en el que una primera etapa cromatográfica
utiliza la fase estacionaria aquiral y una segunda etapa
cromatográfica utiliza la fase estacionaria que comprende un
polisacárido derivatizado.
11. Un proceso según la reivindicación 8 o según
la reivindicación 9, en el que una primera etapa cromatográfica
utiliza la fase estacionaria, que comprende un polisacárido
derivatizados, y una segunda etapa cromatográfica utiliza la fase
estacionaria aquiral.
12. Un proceso para la preparación de un
producto farmacéutico que comprende
(-)-\Delta^{9}-THC, cuyo
proceso comprende una primera etapa en la que el
(-)-\Delta^{9}-THC es separado a
partir de una mezcla de cannabinoides por medio de un proceso de
conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y
otra etapa en la que se combina el
(-)-\Delta^{9}-THC con
excipientes farmacéuticos para formar el producto farmacéutico.
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