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ES2311749T3 - Benzoxazocinas y su utilizacion como inhibidores de la recaptacion de monoamina. - Google Patents

Benzoxazocinas y su utilizacion como inhibidores de la recaptacion de monoamina. Download PDF

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ES2311749T3
ES2311749T3 ES03786172T ES03786172T ES2311749T3 ES 2311749 T3 ES2311749 T3 ES 2311749T3 ES 03786172 T ES03786172 T ES 03786172T ES 03786172 T ES03786172 T ES 03786172T ES 2311749 T3 ES2311749 T3 ES 2311749T3
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phenyl
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ES03786172T
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Andrew Douglas Arakis Ltd. BAXTER
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Sosei R&D Ltd
Original Assignee
Arakis Ltd
Sosei R&D Ltd
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Publication date
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Abstract

Compuesto de fórmula general (1): (Ver fórmula) en la que R1 es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con F, cicloalquilo C3-C6 o alquenilo C2-C6, R2 y R3 son iguales o diferentes y son H, halógeno, CN, CF3, alquilo C1-C6 o OR1 o R2 y R3 forman un anillo de cinco o seis miembros que puede ser carbocíclico, heterocíclico (que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S), aromático o heteroaromático (que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de entre O y N); uno de entre W, X, Y y Z es N o CR4 y los demás son cada uno de ellos CH; R4 es halógeno, CF3, CN, OR7, SO2N(R6)2, COR6, CO2R6, CON(R6)2, NR1COR5, NR1SO2R5, NR1CO2R5, NR1 CON(R6)2, O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con R4, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituidos con R4, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con R4, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con R4, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido con R4, arilo opcionalmente sustituido con R4, o un heterociclo aromático de cinco o seis miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de entre N y O, unidos mediante carbono o nitrógeno; R5 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo o heteroarilo; cada R6 (que puede ser igual o diferente) es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo o heteroarilo; y R7 es arilo o heteroarilo; en la que arilo es un grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido; carbocíclico es una parte alicíclica saturada que presenta 5 ó 6 átomos de C; heterocíclico es una parte heterocíclica saturada que presenta 5 ó 6 átomos que comprende uno o más de entre O, N y S; y heteroaromático es aromático de 5 ó 6 átomos de los que por lo menos uno es N, O o S; con la condición de que R2 y R3 no sean ambos hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Benzoxazocinas y su utilización como inhibidores de la recaptación de monoamina.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de benzoxazocina que inhiben la recaptación de monoamina y su utilización terapéutica.
Antecedentes de la invención
El nefopam [clorhidrato (\pm)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metil-1-fenil-1H-2,5-benzoxazocina] es un analgésico no narcótico de acción central que no está estructuralmente relacionado a otros analgésicos. Se ha demostrado que el Nefopam induce antinocicepción en los modelos animales de dolor y en los seres humanos [revisado en Hell et al., 1980)]. Sin embargo, el Nefopam no es activo en el ensayo de sacudida de cola de ratón, o en el ensayo de placa caliente ni en ratas en el ensayo de presión de Randall-Selitto (Conway and Mitchell, 1977) lo que sugiere que su mecanismo analgésico no es semejante al de los opiáceos o de naturaleza antiinflamatoria. La antinocicepción por Nefopam no se bloquea por la nalaxona lo que sugiere además de su acción analgésica no tiene lugar a través de los receptores opiáceos. Aunque no se conoce con precisión el mecanismo de la antinocicepción se cree que implica la inhibición de la captación sinaptosomal de dopamina, norepinefrina y serotonina (VonVoiglander et al., 1983; Rosland and Hole, 1990; Mather et al., 2001). Los estudios in vivo e in vitro anteriores con enantiómeros del nefopam han demostrado que el (+)-nefopan tiene propiedades analgésicas e inhibidoras de la captación de dopamina, norepinefrina y serotonina más potente que el (-)-nefopam siendo el orden de potencia (+)-nefopam > (\pm)-nefopam > (-)-nefopam (Fasmer et al., 1987; Rosland and Hole, 1990; Mather et al., 2001).
El documento GB1148717 da a conocer análogos N-sustituidos de nefopam y también análogos en los que la parte bencenoide de la estructura de anillo fusionados y/o el radical fenilo lleva uno o más sustituyentes de alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o CF_{3}.
La patente US nº 3.978.085 da a conocer análogos del nefopam halógeno sustituidos, como productos intermedios.
J. Pharm. Pharmacol., 42:437-438 (1990) describe la inhibición de la captación de amina por el nefopam.
Sumario de la invención
Según la presente invención los nuevos compuestos son de fórmula general (1):
1
en la que
R_{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con F o cicloalquilo C_{3}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6};
o R_{2} y R_{3} son el mismo o diferentes y son H (pero no los dos), halógeno, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6} o OR_{1}, o R_{2} y R_{3} forman un anillo de cinco o seis miembros que puede ser carbocíclico, heterocíclico (comprendiendo 1-2 heteroátomos de entre O, N o S), aromático (tal como naftaleno, por ejemplo), heteroaromático (comprendiendo 1-2 heteroátomos (de entre O, tal como en benzofurano por ejemplo, N tal como en quinolino, isoquinolino y quinazolino, por ejemplo); y
W, X, Y o Z cada uno de ellos N, CH o CR_{4}.
En el caso de que W = X = Y = Z = CH está específicamente excluido. Cuando W es N o R_{4}, X = Y = Z = CH; cuando X es N o R_{4}, W = Y = Z = CH; cuando Y es N o R_{4}, W = X = Z = CH; y cuando Z es N o R_{4}, W = X = Y = CH.
R_{4} es halógeno, CF_{3}, CN, OR_{7}, SO_{2}N(R_{6})_{2} (en la que cada R_{6} es el mismo o diferente), COR_{6}, CO_{2}R_{6}, CON(R_{6})_{2} en la que R_{6} puede ser el mismo o diferente), NR_{1}COR_{5}, NR_{1}SO_{2}R_{5}, NR_{1}CO_{2}R_{5}, NR_{1}CON(R_{6})_{2} (en la que cada R_{6} es el mismo o diferente), O-alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con R_{4}, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con R_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido con R_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con R_{4}, alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituidos con R_{4}, y arilo opcionalmente sustituido con R_{4}. R_{4} puede ser también un heterociclo aromático de cinco o seis miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N (tal como pirrol, piridina, diazoles, diazinas, triazoles, triazinas o tetrazoles por ejemplo) y O (tal como furano, oxazoles, isoxazoles o oxadiazoles por ejemplo). Tales anillos pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno.
R_{5} es C_{1}-C_{6} alquilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, C_{3}-C_{6} cicloaquilo, arilo o heteroarilo.
R_{6} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo o heteroarilo.
R_{7} es arilo o heteroarilo.
También están comprendidas las sales, solvatos y polimorfos de estos compuestos.
Los compuestos de la presente invención son de utilidad como agentes terapéuticos. Además en los compuestos de fórmula (1), en los que R_{4} es un átomo de halógeno tal como Br son de utilidad como intermedios.
Descripción de las formas de realización preferidas
Se apreciará que los compuestos de la presente invención comprenden un átomo de carbono sustituido asimétricamente. La presencia de este centro asimétrico en un compuesto de fórmula (1) puede dar lugar a estereoisómeros y en cada caso la invención se entiende que se extiende a todos tales estereoisómeros, comprendiendo enantiómeros y diastereoisómeros, las mezclas comprendiendo las mezclas racémicas y no racémicas de los mismos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, el término "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a una parte alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6 átomos de carbono, comprendiendo por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y semejantes.
El término "alquenilo C_{2}-C_{6}" se refiere a una parte alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 2 y 6 átomos de carbono con además un doble enlace de estereoquímica E o Z cuando sea aplicable. Este término comprendería por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 1- y 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, etc.
El termino "C_{2}-C_{6} alquinilo" se refiere a una parte alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 2 y 6 átomos de carbono y además un enlace triple. Este término comprendería por ejemplo, etinilo, 1-propargilo, 1- y 2-butinilo, etc.
El término "cicloalquilo C_{3}-C_{6}" se refiere a una parte alicíclica saturada con entre 3 y 6 átomos de carbono y comprende por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclpentinilo, ciclohexilo y semejantes.
El término "arilo" se refiere a un grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos.
El término "carbocíclico" se refiere a una parte alicíclica saturada con entre 5 y 6 átomos de carbono y comprende por ejemplo ciclopentinilo y ciclohexinilo benzofusionados y semejantes.
El término "heterociclico" se refiere a una parte heterocíclica saturada con entre 5 y 6 átomos de carbono pero comprende uno o más heteroátomos del grupo que comprende N, O, S y comprende por ejemplo pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, dioxalano benzofusionados y semejantes.
El término "heteroaromático" se refiere a un sistemas de anillos aromáticos de entre 5 y 6 átomos de carbono en los que por lo menos un átomo está seleccionado de entre el grupo que comprende O, N, o S y comprende por ejemplo, furanilo, tiofenilo, piridilo, indolilo, piridacinilo, piperacinilo, pirimidinilo benzofusionados y semejantes.
El término "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.
Los compuestos de fórmula general (1) se pueden preparar mediante cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica y/o mediante el procedimiento descrito más adelante. Se apreciará que cuando un estereoisómero cualquiera de fórmula (1) es necesario, el procedimiento sintético descrito en la presente memoria se puede utilizar con la materia prima homoquiral adecuada y/o se pueden resolver los isómeros de una mezcla utilizando procedimientos de separación convencionales (por ejemplo HPLC).
Los compuestos según la presente invención se pueden preparar mediante el procedimiento siguiente. En la descripción y fórmula siguientes los grupos R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, W, X, Y y Z son tal como se describió anteriormente, excepto cuando se indique de otro modo. Se apreciará que los grupos funcionales tales como los grupos amino, hidroxilo, o carboxilo, que presentan los múltiples compuestos descritos más adelante, y que se desea retener, puede ser necesario que se deban proteger antes de iniciar cualquier reacción. En tales casos, la eliminación del grupo protector puede ser la etapa final en una reacción particular. Los grupos protectores adecuados para dicha función resultarán evidentes para lo expertos en la materia. Para detalles específicos ver "Protective Groups in Organic Síntesis" Wiley Intescience, T W Greene, PGM Wuts.
Un procedimiento necesario para la preparación de los compuestos de fórmula general (1), en los que W, X, Y o Z son N o C-Br comprende ciclización ácida (por ejemplo ácido p-toluensulfónico) del diol de fórmula general (2) que a su vez se puede obtener mediante la reducción de la cetona (3) con el agente reductor adecuado.
2
La reducción de una cetoamida de fórmula general (3) se puede realizar con reactivos conocidos por los expertos en la materia de la química orgánica sintética. Un ejemplo de una agente reductor muy reactivo es el hidruro de litio aluminio, aunque los reactivos a base de borano (por ejemplo el complejo de borano.tetrahidrofurano) o la reducción mediante borohidruro sódico modificada (por ejemplo con amplificador de sales de níquel o cobalto) son igualmente efectivas.
Igualmente, la reducción de la cetona en (3), por ejemplo con borohidruro sódico, seguida de ciclización ácida, por ejemplo con ácido p-toluensulfónico, seguido de la última reducción del grupo amida, por ejemplo con borano, también conduce a compuestos de fórmula general (1).
Las cetonas de fórmula general (3) se pueden preparar mediante la condensación con un ácido carboxílico de fórmula general (4) o un derivado activo del mismo, con una amina de fórmula (5). Los derivados activos de los ácidos de fórmula (4) comprenden por ejemplo los anhídridos ácidos o los haluros ácidos, tales como los cloruros
ácidos.
3
La reacción de acoplamiento se puede realizar mediante la utilización de condiciones estándares para las amidaciones de este tipo. Por consiguiente, la reacción se puede lograr en un disolvente, por ejemplo en un disolvente orgánico inerte tal como éter, por ejemplo, un éter cíclico tal como el tetrahidrofurano, una amida, por ejemplo, una amida sustituida tal como la dimetilformamida, o un hidrocarburo halogenado tal como el diclorometano a temperatura baja, por ejemplo, a entre -30ºC y temperatura ambiente, tal como entre -20ºC y 0ºC, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica tal como una amino, por ejemplo, trietilamina o una amina cíclica tal como N-metilmorfolina. Cuando se utiliza un ácido de formula (4) directamente, la reacción puede realizarse adicionalmente en presencia de un agente condensante, por ejemplo una diimida tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, ventajosamente en presencia de un triazol tal como 1-hidroxibenzotriazol. Por el contrario, el ácido se puede hacer reaccionar con un cloroformato, por ejemplo, etilcloroformato, antes de la reacción con una amina de fórmula (5).
Los ácidos de fórmula (4) se preparan mediante la acilación Friedel-Crafts de un areno de fórmula general (6) con un anhídrido de fórmula (7). Esta reacción se realiza en un disolvente inerte (tal como diclorometano) en presencia de un catalizador ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio).
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4 
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Los expertos en la materia apreciarán que dichas reacciones pueden proporcionar mezclas de productos y a su vez que estas mezclas se pueden frecuentemente separar mediante cromatografía flash de columna tradicional.
Los compuestos de fórmula general (1) en los que o W, X, Y o Z es CR_{4} y R_{4} es un halógeno tal como Br (1a) son intermedios flexibles que se pueden utilizar en la preparación de otros compuestos de fórmula general (1). Por ejemplo, los compuestos de fórmula general (1) en los que o W, X, Y o Z es CR_{4} y R_{4} es Br se pueden convertir suavemente en el nitrilo correspondiente (1b; R_{4} = CN) mediante reacción con cianuro cuproso en un disolvente aprótico bipolar tal como N-metilpirrolidinona (NMP) o bajo condiciones catalizadas con paladio (Esquema 1).
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Esquema 1
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5 
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El nitrilo de fórmula general (1) en el que W, X, Y o Z es CR_{4} y R_{4} es CN (1b) se puede convertir fácilmente, mediante hidrólisis, en la amida primaria (1c, R_{4} = CONH_{2}), esteres y los correspondientes ácidos carboxílicos (1d, CO_{2}R_{1}) o en el correspondiente tetrazol (1e) mediante tratamiento con una azida donante tal como la azida sódica o trimetilsililazida (Esquema 2).
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Esquema 2
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6 
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Además, los compuestos de fórmula genera (1) en los que o W, X, Y o Z es CR_{4} y R_{4} es un halógeno tal como Br (1a) pueden ser litiados con n-, sec-, o ter-butillitio en un disolvente orgánico inerte tal como éter, por ejemplo, un éter cíclico tal como tetrahidrofurano a una temperatura muy baja, por ejemplo, -78ºC. el tratamiento con un carbono (por ejemplo, dióxido de carbono, N,N'-dimetilformamida o paraformaldehído), azufre (por ejemplo SO_{2}Cl_{2}, seguido de una amidación, tal como con amoníaco) o nitrógeno (difenilfosforil azida, seguido de reducción, tal como con REDAL) proporciona acceso, mediante derivatizaciones siguientes, a derivados en los que R_{4} es CO_{2}R_{1}; CON(R_{1})_{2}
(en la que R_{1} es el mismo o diferente); CH_{2}OR_{1} (1f), SO_{2}N(R_{1})_{2} (1g, en la que cada R_{1} es el mismo o diferente); y NR_{1}COR_{5}; NR_{1}SO_{2}R_{5} (1h); NR_{1}CO_{2}R_{5}; NR_{1}CON(R_{1})_{2} (en la que R_{1} es el mismo o diferente). Los ejemplos se proporcionan en el Esquema 3.
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Esquema 3
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7 
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Además, los compuestos de fórmula general (1) en los que W, X, Y o Z es CR_{4} y R_{4} es un halógeno tal como Br (1a) pueden sufrir reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio con compañeros de acoplamiento a base de carbono. Por consiguiente, los compuestos de fórmula general (1) en los que W, X, Y o Z son CR_{4} y R_{4} es un halógeno tal como Br se pueden acoplar a los de fórmula general CH_{2}=CHR_{4} bajo condiciones Heck, alquinos de fórmula general de tipo CH=CHR_{4} bajo condiciones Sonogoshira, o metaloheterociclos por ejemplo, en los que el metal es estaño, bajo condiciones de acoplamiento Stille. Esto da acceso a compuestos en los que W, X, Y o Z pueden ser alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido con R_{4}(1i) alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido con R_{4} (1j) y en los que R_{4} es un heterociclo aromático de cinco miembros que comprende entre 1 y 4 heteroátomos de entre N (tal como pirrol, diazoles, triazoles o tetrazoles, por ejemplo) y O (tal como furano (1k), oxazoles, o oxadiazoles, por ejemplo). Tales reacciones de acoplamiento aseguran que las cadenas y anillos se enlazan a través de carbono. El esquema 4 representa los Ejemplos.
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Esquema 4
8
Además de los ejemplos descritos anteriormente, se pueden preparar compuestos adicionales de fórmula (1) mediante la interconversión de otros compuestos de fórmula (1). Así, por ejemplo, un compuesto de fórmula (1l) en el que R_{4} es un grupo alquilo C_{1-6}, se puede preparar mediante la hidrogenación (utilizando paladio en carbono en un disolvente adecuado tal como un alcohol, por ejemplo etanol) de compuestos de fórmula (1l) en la que R_{4} es un grupo alquenilo C_{2-6} (por ejemplo como en el Esquema 5).
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Esquema 5
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Cualquier muestra de productos finales o intermedios obtenida se puede separar, sobre la base de las diferencias físico-químicas de los constituyentes, de modo conocido, en productos finales o productos intermedios puros, por ejemplo, mediante cromatografía, destilación, cristalización fraccionada o mediante formación de una sal si es adecuado o posible dadas las circunstancias.
Los compuestos según la presente invención muestran actividades inhibidoras in vitro con respecto a la recaptación de monoamina (es decir, noradrenalina, serotonina y dopamina). La actividad y selectividad de los compuestos se puede determinar mediante la utilización del adecuado ensayo de recaptación de monoamina.
La presente invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento para pacientes (que comprende seres humanos y mamíferos criados en las industrias lechera, de carne, peletera o animales de compañía) que sufren trastornos o enfermedades que se pueden atribuir a la recaptación de monoamina tal como se describió anteriormente y más específicamente, a un procedimiento de tratamiento que implica la administración del inhibidor de fórmula (1) de la readminsión de momoamina como agente activo.
En consecuencia, los compuestos de fórmula (1) se pueden utilizar entre otras cosas en el tratamiento del dolor y la emesis pero podría también encontrar utilización en una gama de indicaciones terapéuticas tales como la depresión, trastornos de estrés post-traumático, trastornos de déficit de atención, trastornos obsesivos compulsivos, síndrome premenstrual, abuso de sustancias y disfunción sexual.
Los compuestos de fórmula (1) se pueden administrar oralmente, tópicamente, bucalmente, ocularmente, rectalmente, vaginalmente, parenteralmente, intranasalmente, sublingualmente o mediante pulverizado para inhalación, por ejemplo, en formulaciones de dosis unitarias que comprenden portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos, adyuvantes y vehículos. El término parenteral tal como se utiliza en la presente memoria comprende procedimientos de inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal o infusión. Además, del tratamiento de los animales de sangre caliente tales como los ratones, ratas, caballos, ganado, ovejas, perros, gatos, etc., los compuestos de la presente invención son efectivos en el tratamiento de los seres humanos.
La composición farmacéutica que comprende el ingrediente activo puede estar en una forma adecuada para la utilización oral, por ejemplo en comprimidos, sellos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersables o gránulos, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes y elixires. La composición puede estar en una forma de liberación inmediata o controlada.
Las composiciones destinadas a la utilización oral se pueden preparar según uno cualquiera de los procedimientos conocidos en la materia para la preparación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden comprender uno o más agentes seleccionados de entre el grupo que comprende agentes edulcorantes, sabores, agentes colorantes y agentes preservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y palatables. Los comprimidos comprenden el ingrediente activo en una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes granulantes o desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz, ácido algínico; agentes ligantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos mediante procedimientos conocidos destinados a retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y de este modo proporcionar una acción sostenida durante períodos de tiempo más prolongados. Por ejemplo, se puede utilizar un material retardante tal como el monoestearato de glicerol o diestearato de glicerol. También pueden estar recubiertas mediante los procedimientos descritos en las patentes US nº 4.256.108; nº 4.166.452 y nº 4.265.874 con el fin de formar comprimidos farmacéuticos osmóticos de liberación controlada.
Las formulaciones de utilización oral se pueden presentar también como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio aceitoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas comprenden los materiales activos en una mezcla con excipientes adecuados para la preparación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes suspensores, por ejemplo carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes dispersantes o mojantes pueden ser un fosfatido natural, por ejemplo, lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como polioxietileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitano, la suspensión acuosa puede comprender también uno o más conservantes, por ejemplo, etil o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorante, uno o más sabores y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden comprender un agente espesane, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como los mencionados anteriormente y los sabores se pueden añadir con el fin de proporcionar una preparación oral aceptable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico.
Los polvos dispersables y los granulados adecuados para la producción de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en una mezcla con un agente dispersante o mojante, un agente suspensor y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o mojantes adecuados y agentes suspensores se ejemplifican, por ejemplo, también pueden encontrarse presentes agentes edulcorantes, colorantes y sabores.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden estar en forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceite puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de araquis, o aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o una mezcla de los mismos. Los agentes emulgentes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo lecitina de soja y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitano y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitano. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y sabores.
Los jarabes elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden comprender también un desemulsionante, un preservante y agentes colorantes y sabores. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida utilizando los agentes dispersantes o mojantes y suspensores adecuados que se mencionaron anteriormente. Las preparaciones estériles inyectables también pueden estar en una disolución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. De entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden utilizar se encuentran el agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijos estériles se utilizan convencionalmente como disolventes o medios de suspensión. Con este fin se puede utilizar un aceite fijo suave cualquiera, comprendiendo los mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran una utilización en la preparación de inyectables.
Los compuestos de fórmula (1) se pueden administrar también en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mediante la mezcla del fármaco con un excipiente adecuado no irritante que sea un sólido a temperatura ambiente pero que sea un líquido a la temperatura del recto y por consiguiente se funda en el recto con el fin de liberar el fármaco. Son tales materiales la manteca de coco y los polietilenglicoles.
Para utilización tópica se utilizan cremas, ungüentos, gelatinas disoluciones o suspensiones, etc., que comprenden los compuestos de fórmula (1). Con el fin de esta aplicación, la aplicación tópica comprende lavados de boca y gárgaras.
Los niveles de dosis comprendidos entre aproximadamente 0,05 mg y aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día son de utilidad en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados (entre aproximadamente 2,5 mg y 7 g por paciente y día). Por ejemplo, la emesis se puede tratar efectivamente mediante la administración de entre aproximadamente 0,01 y 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal y día (aproximadamente entre 0,5 y aproximadamente 3,5 mg por paciente y día).
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material vehículo con el fin de producir una forma de dosis unitaria dependerá del huésped tratado y del modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral en humanos puede estar comprendida entre aproximadamente 5 y aproximadamente 95% de la composición total. Las formas de dosis unitarias comprenderán generalmente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg del ingrediente activo.
Se apreciará, sin embargo, que el nivel específico de dosis para un paciente en particular dependerá de una multiplicidad de factores que comprenden la actividad de los compuestos utilizados, la edad, peso corporal, salud general, género, momento de administración de la dieta, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y gravedad de la enfermedad que recibe la terapia.
Los Ejemplos siguientes ilustran la presente invención.
Ejemplos Ácido 2-(4-metoxi)benzoil-4-bromobenzoico y ácido 2-(4-metoxi)benzoil-5-bromobenzoico (14)
10
A un frasco que comprende anhídrido 4-bromoftálico (1) (25,65 g, 0,11 moles) se le añade cloruro de aluminio finamente molido (30,13 g, 0,23 mol). La mezcla sólida se muele todavía más y se agita utilizando una espátula. A esta mezcla se le añade anisol (85,53 g, 86 ml, 079 mol) es lo que inicia la producción de HCl gas. Una vez ha cesado la evolución de gas se calienta la reacción a 80ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción caliente se vierte en una disolución de agua:ácido clorhídrico concentrado (9:1, 600 ml) y la capa acuosa se extrae con éter (2 x 150 ml). La fase orgánica se lava con agua y a continuación con sal muera antes de secar sobre sulfato magnésico, filtrar y evaporar a presión reducida para dar el producto crudo. La cristalización durante la noche a partir de una mezcla de éter (200 ml) y hexano (400 ml) produjo 14, después de filtrar, un sólido blanco como mezcla de regio isómeros. Rendimiento 22,77 g, 60%.
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}); 9,28 (2H, brs, 2xCO_{2}H), 8,19 (1H, d, J 1,8, CH_{ar}), 7,92 (1H, d, J 84, CH_{ar}), 7,78 (1 H, d, J 1,8, CH_{ar}), 7,74 (1H, d, J 1,8, CH_{ar}), 7,69 (2H, d, J 2,0, CH_{ar}), 7,65 (2H, d, J 1,8, CH_{ar}), 7,48 (1H, d, J 1,8, CH_{ar}), 7,22 (1 H, d, J 8,1, CH_{ar}), 6,91 (2H, d, J 2,5, CH_{ar}), 6,88 (2H, d, J 2,5, CH_{ar}), 3,86 (6H, s, 2xCH_{3}).
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N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-(4-metoxi)benzoil-4-bromobenzamida (15a) y N-(2-hdroxietil)-N-metil-2-(4-metoxi)benzoil-5-bromobenzamida (15b)
11
Se añade gota a gota una disolución de 2 M cloruro de oxalilo (6,52 ml, 74,73 mmoles, 1,1 equiv.) en diclorometano a una suspensión de una mezcla del isómero (14) (22,77 g, 67,94 mmoles) en diclorometano (115 ml) y N,N-dimetilformamida catalítica (5 gotas) a temperatura ambiente y bajo atmósfera de nitrógeno. La evolución de gas fue rápida y a medida que procedió la reacción el sólido se disolvió en el diclorometano. Después de 2,5 horas se eliminó el disolvente a presión reducida y el sólido resultante se coevaporó con diclorometano (2 x 100 ml) con el fin de eliminar las trazas de cloruro de oxalilo en exceso. El cloruro ácido crudo se disolvió en diclorometano (115 ml) y se añadió gota a gota a una disolución de N-metilaminoetanol (6,0 ml, 74,73 mmoles, 1,1 equiv.) y trietilamina (10,42 ml, 74,73 mmoles, 1,1 equiv.) en diclorometano (115 ml) enfriado a 0ºC en un baño de hielo. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se apagó con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con sal muera (50 ml), se secaron sobre sulfato magnésico y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluida con acetato de etilo:hexano (4:1), seguido de acetato de etilo (100%) como eluyente del producto. El compuesto 15a se produjo como un semisólido amarillo. Rendimiento 5,00 g, 19%. El producto existe como una mezcla de rotómeros en una proporción 3:2.
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}); 7,81 (2H, d, J 75, CH_{ar}), 7,71-7,53 (2H, m, CH_{ar}), 7,31 (1H, M, CH_{ar}), 6,95 (2H, d, J 7,6, CH_{ar}), 3,88 (3H, s, OCH_{3}), 3,80 (2H, t, J 5,1, CH_{2}OH), 3,72 (1H, m, OH), 3,57 (2H, t, J 4,9, NCH_{2}), 3,06 (1,2H, s, NCH_{3}) 2,96 (1,8H, s, NCH_{3}).
El compuesto 15b se produjo como un semisólido rojo. Rendimiento 5,00 g, 19%. El producto existe como una mezcla de rotómeros en una proporción 3:2.
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}); 7,77 (2H, dd, J 9,0, 2,4, CH_{ar}), 7,59-7,53 (2H, m, CH_{ar}), 7,42-7,31 (1H, m, CH_{ar}), 6,91 (2H, dd, J 9,0, 2,4 CH_{ar}), 3,85 (3H, s, OCH_{3}), 3,79 (2H, t, J 5,1, CH_{2}OH), 3,69 (1H, brs OH), 3,56 (2H, t, J 5,1, NCH_{2}), 3,03 (1,2H, s, NCH_{3}), 2,95 (1,8H, s, NCH_{3}).
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N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-bromo-2-[1-hidroxi-1-(4-etoxifenil)]metilbenzilamina (16a)
12
Se disolvió la amida 15a (1,56 g, 3,99 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una disolución 2 M de complejo de dimetilsulfuro de borano (8,78 ml, 17,55 mmoles, 4,4 equiv.) y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se apagó la reacción cuidadosamente con una disolución 2M de ácido clorhídrico (5 ml) y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el tetrahidrofurano a presión reducida y la disolución restante se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con dietiléter (2 x 50 ml). La capa acuosa se hizo básica con una disolución 3,75 M de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para producir el producto deseado 16a como una espuma blanca. Rendimiento 754 mg, 50%.
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}); 7,39-7,24 (4H, m, CH_{ar}), 7,07-6,98 (1H, m, CH_{ar}), 6,89-6,79 (2H, m, Ch_{ar}), 5,77 (1H, s, CHOH), 3,80 (3H, s, OCH_{3}), 3,67 (2H, m, OCH_{2}), 3,41 (1H, d, J 12,4, ArCH_{a}H_{b}N), 3,28 (1H, d, J 12,7, ArCH_{a}H_{b}N), 2,57-2,50 (2H, m, NCH_{2}), 2,17(3H, s, NCH_{3}).
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N-(2-hidroxietil)-N-metil-5-bromo-2-[1-hidroxi-1-(4-etoxifenil)]metilbencilamina (16b)
13
Se disolvió la amida 15b (1,54 g, 3,93 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una disolución 2 M de complejo dimetilsulfuro borano (8,60 ml, 17,28 mmoles, 4,4 equiv.) y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción se apagó cuidadosamente con una disolución 2 M de ácido clorhídrico (5 ml) y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el tetrahidrofurano a presión reducida y la disolución remanente se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml). La fase acuosa se hizo básica con una disolución 3,75 M de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el producto deseado 16b en forma de una espuma blanca. Rendimiento 606 mg, 40%.
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}); 7,45-7,33 (2H, m, CH_{ar}), 7,24 (2H, D, J 8,4, CH_{ar}), 7,03-6,95 (1H, m, CH_{ar}), 6,86 (2H, d, J 8,7, CH_{ar}), 5,79 (1H, s, CHOH), 3,79 (3H, s, OCH_{3}), 3,65 (2H, m, OCH_{2}), 3,41 (1H, d, J 12,5, ArCH_{a}H_{b}N), 3,28 (1H, d, J 12,5, ArCH_{a}H_{b}N), 2,56-2,50 (2H, m, NCH_{2}), 2,18 (3H, s, NCH_{3}).
9-bromo-5-metil-1-(4-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxacina (17a) 
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14 
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Se disolvió el diol 16a (754 mg, 199 mmoles) en tolueno (10 ml) y se añadió ácido paratoluensulfónico monohidrato (568 mg, 2,98 mmol, 1,5 equiv.). Se eliminó el tolueno a presión reducida y el aceite resultante se calentó a 105ºC durante 2 horas. Cuando se enfrió el aceite se suspendió en agua (10 ml) y se alcalinizó con una disolución de hidróxido sódico 3,7 M. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida para producir el producto crudo que se purificó mediante cromatografía eluyendo con 10% metanol en acetato de etilo. Las fracciones comprendiendo el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida para producir 17a. Rendimiento 340 mg, 47%.
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}); 7,34 (1H, dd, J 8,1, 1.8, CH_{ar}); 7,16 (2H, d, J 8,7, CH_{ar}), 7,12-7,06 (2H, m, CH_{ar}), 6,85 (2H, d, J 8,6, CH_{ar}), 5,66 (1H, s, CHOH), 4,83 (1H, d, J 12,8, ArCH_{a}H_{b}), 4,15 (1H, m, OCH_{a}H_{b}), 3,83 (1H, OCH_{a}H_{b}), 3,78 (3H, s, OCH_{3}), 3,60 (1H, d, J 12,8, ArCHCH_{a}H_{b}), 2,77 (1H, m, NCH_{a}H_{b}), 2,59 (1H, ddd, J 2,6, 5,5, 14,2, NCH_{a}H_{b}), 2,43 (3H, s, CH_{3}).
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8-bromo-5-metil-1-(4-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (17b) 
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15 
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Se disolvió el diol 16b (200 mg, 0,53 mmoles) en tolueno (5 ml) y se añadió ácido paratoluensulfónico monohidrato (150 mg, 0,79 mmol, 1,5 equiv.). Se eliminó el tolueno a presión reducida y el aceite resultante se calentó a 105ºC durante 2 horas. Cuando se enfrió el aceite se suspendió en agua (10 ml) y se alcalinizó con una disolución de hidróxido sódico 3,75 M. la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó a presión reducida para producir el producto crudo que se purificó mediante cromatografía eluyendo con 10% metanol en acetato de etilo. Las fracciones comprendiendo el producto se combinaron y evaporaron a presión reducida para producir 17b como un aceite transparente. Rendimiento 127 mg, 67%.
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}); 7,36 (1H, d, J 1,5, CH_{ar}), 7,29 (1H, dd, J 84, 1,8, CH_{ar}), 7,15 (2H, d, J 8,7, CH_{ar}7), 6,85 (1H, m, CH_{ar}), 6,83 (2H, d, J 8,6, CH_{ar}), 5,68 (1H, s, CHOH), 4,81 (1H, d, J 12,8, ArCH_{a}H_{b}), 4,13 (1H, m, OCH_{a}H_{b}), 3,83 (1H, OCH_{a}H_{b}), 3,76 (3H, s, OCH_{3}), 3,58 (1H, d, J 12,8, ArCH_{a}H_{b}), 2,77 (1H, m, NCH_{a}H_{b}), 2,61 (1H, ddd, J 2,5, 5,7, 14,1, NCH_{a}H_{b}), 2,45 (3H, s, CH_{3}).
Ácido 2-(3-metoxi)benzoil-4-bromobenzoico y ácido 2-(3-metoxi)benzoil-5-bromobenzoico (18) 
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16 
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Se suspendió magnesio (2,45 g, 0,1 moles) en éter anhidro (250 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió 3-bromoanisol (18,75 g, 0,1 moles) y yodo (cat.) formando una disolución inicialmente roja que se decoloró en pocos minutos. La reacción se dejó agitando toda la noche y se formó un precipitado amarillo pálido. Se añadió el precipitado, mediante un embudo, a una disolución agitada de anhídrido 4-bromoftálico (1) (25 g, 0,1 mol) en tolueno (150 ml) y éter (30 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. Se mantuvo a reflujo durante 24 horas, se enfrió y se apagó mediante NH_{4}Cl acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 200 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida para producir la mezcla deseada de regioisómeros (30,1 g, 82% rendimiento).
^{1}H nmr (250 MHz, CD_{3}OD) 8,19 (H, s, CH_{ar}), 7,92 (H, d, CH_{ar}), 7,74 (2H, dd, J 23,5, 8,7, CH_{ar}), 7,51 (H, s, CH_{ar}), 7,36-7,09 (9H, m, CH_{ar}), 6,95-6,85 (H, m, CH_{ar}), 6,52-6,40 (H, m, CH_{ar}), 2,35 (6H, s, OCH_{3}).
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N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-(3-metoxi)benzoil-4-bromobenzamida (19a) y N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-(3-metoxi)benzoil-5-bromobenzamida (19b) 
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17 
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Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de oxalilo 2 M (8,65 ml, 0,1 moles) en diclorometano a una suspensión de la mezcla de isómeros 18 (30,0 g, 0,09 moles) en diclorometano (200 ml) y N,N-dimetilformamida catalítica (1 gota) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La evolución de gas fue rápida y a medida que procedió la reacción se disolvió en sólido en el diclorometano. Después de 2,5 horas se eliminó el disolvente a presión reducida y el sólido resultante se co-evaporó con diclorometano con el fin de eliminar las trazas de cloruro de oxalilo en exceso. El cloruro ácido crudo se disolvió en diclorometano (200 ml) y se añadió gota a gota a una disolución de N-metilaminoetanol (6 ml, 0,1 mol) y trietilamina (14 ml) en diclorometano (200 ml) enfriado a 0ºC en un baño de hielo. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se apagó con cloruro amónico acuoso saturado y se separó. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 400 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con hexano:acetato de etilo, (1:1) para producir 19a (8,88 g, 25% rendimiento) y 19b (6,13 g, 18% rendimiento) como aceites viscosos.
19a:
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}); 7,61-7,56 (3H, m, CH_{ar}), 7,49-7,44 (H, m, CH_{ar}), 7,39-7,26 (8H, m, CH_{ar}), 7,17-7,13 (2H, m, CH_{ar}), 3,86-3,83 (9H, m, OCH_{3}, CH_{2}), 3,61 (4H, t, J 5,3, CH_{2}), 3,09 (3H, s, NCH_{3}), 2,99 (3H, s, NCH_{3}), 1,41 (2H, brs, OH).
N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-bromo-2-[1-hidroxi-1-(3-etoxifenil)]metilbenzilamina (20a) 
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18 
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La amida 19a (700 mg, 1,78 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml) y se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una disolución de complejo dimetilsulfuro borano (3,6 ml, 7,12 mmol, 4,4 equiv.) y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción se apagó cuidadosamente con una disolución de ácido clorhídrico 1 M y la disolución resultante se agitó durante la noche. Se eliminó el tetrahidrofurano a presión reducida y la disolución remanente se lavó con éter dietílico hasta que todos los productos secundarios fueron eliminados. La capa acuosa se alcalinizó con NaOH (2 M) y se extrajo utilizando acetato de etilo (30 ml). Después de lavar con NaOH (2 x 50 ml) y agua (50 ml), se secó el acetato de etilo sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto deseado 20a como una aceite viscoso. Rendimiento 400 mg, 59%.
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}); 7,37-7,31 (2H, m, CH_{ar}), 7,21 (1H, t, J 8,5, CH_{ar}), 7,05-6,98 (2H, m, CH_{ar}), 6,85-6,77(2H, m, CH_{ar}), 5,75 (1H, s, CHOH), 3,77 (3H, s, OCH_{3}), 3,65-3,61 (2H, m, OCH_{2}), 3,29 (2H, dd, J, 25,3, 13,5 ArCH_{a}H_{b}N), 2,50 (2H, dd, J 10,9, 5,4, NCH_{2}), 2,02 (3H, s, NCH_{3}).
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N-(2-hidroxietil)-N-metil-5-bromo-2-[1-hidroxi-1-(4-etoxifenil)]metilbenzilamina (20b) 
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19 
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La amida 19b (550 mg, 1,40 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml) y se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió una disolución 2 M de complejo dimetilsulfuro borano (2,8 ml, 5,60 mmol, 4,4 equiv.) gota a gota y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción se apagó cuidadosamente con una disolución de ácido clorhídrico 1 M y la disolución resultante se agitó durante la noche. Se eliminó el tetrahidrofurano a presión reducida y la disolución restante se lavó con éter dietílico hasta que se eliminaron todos los productos secundarios. La fase acuosa se alcalinizó mediante NaOH (2 M) y se extrajo utilizando acetato de etilo (30 ml). Después del lavar con NaOH (2 x 50 ml) y agua (50 ml), el acetato de etilo se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto deseado 20b como un aceite viscoso. Rendimiento 300 mg, 56%.
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}); 7,40-7,35 (3H, m, CH_{ar}), 7,26-7,20 (2H, m, CH_{ar}), 7,07 (1H, d, J 8,6, CH_{ar}), 5,80 (1H, s, CHOH), 3,79 (3H, s, OCH_{3}) 3,71-3,66 (2H, m, OCH_{2}), 3,36 (2H, dd, J, 19,6 12,5, ArCH_{2}N), 2,62-2,49 (2H, m, NCH_{2}), 2,04 (3H, s, NCH_{3}).
9-bromo-5-metil-1-(3-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (21a)
20
El diol 20a (400 mg, 1,05 mmol) se disolvió en tolueno (2 ml) y se añadió ácido paratoluensulfónico monohidrato (300 mg, 1,58 mmol, 1,5 equiv.). Se eliminó el tolueno a presión reducida y el aceite resultante se calentó a 105ºC durante 4 horas. Una vez frío se suspendió el aceite en agua (100 ml) y se alcalinizó con una disolución de hidróxido sódico 3,75 M. la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida para producir el producto crudo. La purificación por cromatografía de columna (10% metanol en acetato de etilo) produjo 21a como un sólido amarillo. Rendimiento 71 mg, 19%.
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}); 7,39-7,05 (5H, m, CH_{ar}), 6,84-6,79 (3H, m, CH_{ar}), 5,66 (1H, s, CH), 4,78 (1H, d, J 13,8, ArCH_{a}H_{b}), 4,22-4,13 (1H, m, OCH_{a}H_{b}), 3,84-3,83 (1H, m, OCH_{a}H_{b}), 3,77 (3H, s, OCH_{3}), 3,64 (1H, d, J 13,7, ArCH_{a}H_{b}), 2,82-2,74 (1H, m, NCH_{a}H_{b}), 2,64-2,57 (1H, m, CH_{a}H_{b}), 2,42 (3H, s, CH_{3}).
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8-bromo-5-metil-1-(3-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (21b)
21
Se disolvió el diol 20b (300 mg, 0,79 mmoles) en tolueno (2 ml) y se añadió ácido paratoluensulfónico monohidrato (228 mg, 1,2 mmol, 1,5 equiv.). Se eliminó el tolueno a presión reducida y el aceite resultante se calentó a 105ºC durante 4 horas. Una vez enfriado se disolvió en una disolución de hidróxido sódico 3,75 M y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó a presión reducida para producir 21b como un aceite marrón. Rendimiento 75 mg, 26%. No se realizó purificación adicional.
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}); 7,37-7,19 (3H, m, CH_{ar}), 6,89-6,78 (4H, m, CH_{ar}), 5,70 (1H, a, CH), 4,75 (1H, d, J 14, ArCH_{a}H_{b}), 4,20-4,10 (1H, m, OCH_{a}H_{b}), 3,86-3,77 (4H, m, ArCH_{a}H_{b}, OCH_{3}), 3,60 (1H, d, J 14, ArCH_{a}H_{b}), 2,80 (1H, ddd, J 2,1, 8,5, 15,3 NCH_{a}H_{b}), 2,62 (1H, ddd, J 2,7, 6,4, 15,3, NCH_{a}H_{b}), 2,44 (3H, s, CH_{3}).
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9-ciano-5-metil-1-(3-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (22a)
22
Se disolvió el análogo 21a de bromo-nefopan (503 mg, 1,39 mmoles), Zn(CN)_{2} (245 mg, 2,09 mmol), y Pd(PPh_{3})_{4}
(241 mg, 0,21 mmol) en DMF anhidro sin gas (10 ml) bajo una atmósfera de N_{2}. La mezcla se mantuvo a reflujo bajo N2 durante 24 horas. Se permitió que la mezcla se enfriase a temperatura ambiente, se filtró a través de celita y se eluyó con DCM (50 ml). El filtrado se apagó con agua (10 ml) y se extrajo con disolvente. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con entre 5% y 15% MeOH en DCM. Las fracciones comprendiendo el producto se com-
binaron y evaporaron a presión reducida para producir 22a como un aceite marrón pálido. Rendimiento 143 mg, 33%.
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}); 7,51 (1H, dd, J 1,4, 7,8, CH_{ar}), 7,32-7,23 (4H, m, CH_{ar}), 6,84-6,81 (3H, m, CH_{ar}), 5,76 (1H, s, CHO), 4,85 (1H, d, J 12,8, ArCH_{a}H_{b}), 4,18-4,15 (1H, m, OCH_{a}H_{b}), 3,86-3,81 (1H, m, OCH_{a}H_{b}), 3,79 (3H, s, OCH_{3}), 3,71 (1H, d, J 12,8, ArCH_{a}H_{b}), 2,78 (1H, ddd, J 2,3, 8,2, 14,3, NCH_{a}H_{b}), 2,63 (h, ddd, J 2,8, 5,6, 14,3, NCH_{a}H_{b}), 2,44 (3H, s, NCH_{3}).
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8-cian-5-metil-1-(3-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (22b)
23
El análogo 21b de bromo-nefopam (223 mg, 0,62 mmol), Zn(CN)_{2} (109 mg, 0,93 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (107 mg, 0,09 mmol), se disolvieron en DMF anhidra desgasada (5 ml) bajo una atmósfera de N_{2}. La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas bajo N_{2}. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de celita y se eluyó con DCM (50 ml). El filtrado se apagó con agua (10 ml) y se extrajo con disolvente. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash seca eluyendo con entre 5% y 15% MeOH en DCM. Las fracciones comprendiendo el producto se combinaron y evaporaron a presión reducida para producir 22b como un sólido marrón pálido. Rendimiento 94 mg, 50%.
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}); 7,50 (1H, S, CH_{ar}), 7,46 (1H, dd, J 1,7, 8,1, CH_{ar}), 7,26-7,21 (1H, m, CH_{ar}), 7,12 (1H, d, J 7,9, CH_{ar}), 6,83-6,80 (3H, m, CH_{ar}), 5,74 (1H, s, CHO), 4,94 (1H, d, J 13,0 ArCH_{a}H_{b}), 4,28-4,19 (1H, M, OCH_{a}H_{b}), 3,87-3,79 (1H, m, OCH_{a}H_{b}), 3,77 (3H, s, OCH_{3}), 3,65 (1H, d, J 13,0, ArCH_{a}H_{b}), 2,75 (1H, ddd, J 2,3, 8,3, 14,3, NCH_{a}H_{b}), 2,63 (1H, ddd, J 3,0, 5,4, 14,3, NCH_{a}H_{b}), 2,45 (3H, s, NCH_{3}).
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9-metoxi-5-metil-1-(3-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (24a)
24
Se añadió acetato de etilo (0,1 ml) a una disolución etanólica de NaOMe 5 M agitada (1 ml) bajo una atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente. Se añadió a continuación el análogo 21a de bromo-nefopam (173 mg, 0,48 mmol) en MeOH (1 ml) seguido de CuBr (14 mg, 0,10 mmol). La mezcla se agitó a 75ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se apagó utilizando agua (5 ml). La fase orgánica se separó y se lavó la acuosa con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con 10% MeOH en DCM. Las fracciones comprendiendo el producto se combinaron y evaporaron a presión reducida para producir 24a como un aceite naranja. Rendimiento 34 mg, 22%.
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}); 7,20 (1H, d, J 8,2, CH_{ar}), 7,15 (1H, s, CH_{ar}), 6,87-6,84 (3H, m, CH_{ar}), 6,77 (1H, dd, J 2,6, 8,3, CH_{ar}), 6,54 (1H, d, J 2,6 CH_{ar}), 5,68 (1H, s, CHO), 4,75 (1H, d, J 12,8, ArCH_{a}H_{b}), 4,24-4,15 (1H, m, OCH_{a}H_{b}), 3,85 (1H, ddd, J 2,4, 5,3, 12,7, OCH_{a}H_{b}), 3,75 (3H, s, OCH_{3}), 3,71 (1H, d, J 12,8, ArCH_{a}H_{b}), 3,70 (3H, s, OCH_{3}), 2,85 (1H, ddd, J 2,1, 8,7, 14,1, NCH_{a}H_{b}), 2,64 (1H, ddd, J 2,7, 5,3, 14,3, NCH_{a}H_{b}), 2,47 (3H, s, NCH_{3}).
8-metoxi-5-metil-1-(3-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (24b) 
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Se añadió acetato de etilo (0,1 ml) a una disolución etanólica agitada de NaOMe 5 M (1 ml) bajo una atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente. A continuación se añadió el análogo 21b de bromo-nefopam (168 mg, 0,47 mmoles) en MeOH (1 ml) seguido de CuBr (13 mg, 0,09 mmoles). L a mezcla se agitó a 75ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se apagó utilizando agua (5 ml). La fase orgánica se separó y la acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash seca eluyendo con 10% MeOH en DCM. Las fracciones comprendiendo el producto se combinaron y evaporaron a presión reducida para producir 24b como un aceite naranja. Rendimiento 77 mg, 50%.
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}); 7,22 (1H, t, J 8,2, CH_{ar}), 6,92-6,71 (6H, m, CH_{ar}), 5,78 (1H, s, CHO), 4,60 (1H, d, J 12,7, ArCH_{a}H_{b}), 4,09 (1H, ddd, J 2,4, 7,9, 12,7, OCH_{a}H_{b}), 3,90-3,82 (1H, m, OCH_{a}H_{b}), 3,80 (3H, s, OCH_{3}), 3,77 (3H, s, OCH_{3}), 3,70 (1H, d, J 12,8, ArCH_{a}H_{b}), 2,85 (1H, ddd, J 1,9, 7,9, 14,2, NCH_{a}H_{b}), 2,65 (1H, ddd, J 2,5, 6,1, 14,2, NCH_{a}H_{b}), 2,47 (3H, s, NCH_{3}).
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26 
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A una disolución agitada de trimetilborato (1,69 g, 1,81 ml, 16,25 mmoles) en THF (7 ml) a -78ºC bajo atmósfera de N_{2} se le añadió gota a gota, bromuro de ciclopropilmagnesio (0,5 M en THF, 25 ml, 12,5 mmol). Se formó un precipitado blanco. Después de 1 hora se calentó la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se apagó la reacción con HCl acuoso (20 ml, 2,0 N) y se agitó la mezcla durante 1 hora. Después de extraer con DCM (15 ml) y re-extraer con H_{2}O (2 x 15 ml) las fracciones acuosas se combinaron y se extrajeron utilizando TBME (4 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida para obtener un sólido blanco. La recristalización a partir de DCM y hexano (dos veces) produjo un sólido blanco 25, 297 m, 27% rendimiento.
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}), 0,56-0,50 (2H, m, CH_{2}), 0,42-0,40 (2H, m, CH_{2}), -0,08-0,20 (1H, m, CH).
9-ciclopropil-5-metil-1-(3-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (29a) 
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A una disolución agitada de análogo 21a de bromo-nefopam (104 mg, 0,29 mmoles), ácido coclopropilborónico 25 (32 mg, 0,37 mmol), fosfato potásico (214 mg, 1,0 mmoles) y triciclohexilfosfina (8 mg, 0,03 mmol) en tolueno (5 ml) y agua (250 \mul) bajo atmósfera de N_{2} se le añadió acetato de paladio (3 mg, 0,01 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 3 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con sal muera (10 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con 5% MeOH en DCM. Las fracciones comprendiendo el producto se combinaron y evaporaron a presión reducida para producir 29a como un aceite naranja. Rendimiento 65 mg, 70%.
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}); 7,23 (1H, t, J 8,1, CH_{ar}), 7,10 (1H, d, J 7,8, CH_{ar}), 6,88-6,75 (5H, m, CH_{ar}), 5,70 (1H, s, CHO), 4,75 (1H, d, J 12,7, ArCH_{a}H_{b}), 4,21-4,12 (1H, m, OCH_{a}H_{b}), 3,84 (1H, ddd, J 2,3, 5,7, 12,6, OCH_{a}H_{b}), 3,77 (3H, s, OCH_{3}), 3,65 (1H, d, J 12,7, ArCH_{a}H_{b}), 2,82 (1H, ddd, J 2,2, 8,3 14,1, NCH_{a}H_{b}), 2,62 (1H, ddd, J 2,7, 5,7, 14,2, NCH_{a}H_{b}), 2,45 (3H, s, NCH_{3}), 1,77 (1H, m, CH), 0,91-0,87 (2H, m, CH_{2}), 0,62-0,57 (2H, m, CH_{2}).
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8-ciclopropil-5-metil-1-(3-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (29b) 
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28 
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A una disolución agitada de análogo 21b de bromo-nefopan (115 mg, 0,32 mmoles), ácido ciclopropil borónico (36 mg, 0,42 mmoles), fosfato potásico (241 mg, 1,13 mol) y triciclohexilfosfina (9 mg, 0,03 mmoles) en tolueno (4 ml) y agua (250 \mul) bajo atmósfera de N_{2} se le añadió acetato de paladio (4 mg, 0,02 mmoles). La mezcla se calentó a 100ºC durante 3 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con sal muera (10 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida para producir un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash seca eluyendo con 5% MeOH en DCM. Las fracciones comprendiendo el producto se combinaron y evaporaron a presión reducida para producir 29b como un aceite naranja. Rendimiento 77 mg, 75%.
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}); 7,22 (1H, t, J 8,1, CH_{ar}), 6,94-6,76 (6H, m, CH_{ar}), 5,74 (1H, s, CHO), 4,69 (1H, d, J 12,7, ArCH_{a}H_{b}), 4,14 (1H, ddd, J 2,6, 8,4, 12,6, OCH_{a}H_{b}), 3,85 (1H, ddd, J 2,1, 5,8, 12,7, OCH_{a}H_{b}), 3,77 (3H, s, OCH_{3}), 3,68 (1H, d, J 12,7, ArCH_{a}H_{b}), 2,85 (1H, ddd, J 2,0, 8,3, 14,2, NCH_{a}H_{b}), 2,64 (1H, ddd, J 2,5, 5,8, 14,3 NCH_{a}H_{b}), 2,49 (3H, s, NCH_{3}), 1,86 (1H, m, CH), 0,93 (2H, m, CH_{2}), 0,68 (2H, m, CH_{2}).
9-ciclopropil-5-metil-1-(4-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,6-oxazocina (30a)
29
A una disolución agitada de análogo 17a de bromo-nefopam (110 mg, 0,31 mmoles), ácido ciclopropiborónico 25 (34 mg, 0,40 mmoles), fosfato potásico (226 mg, 1,07 mmoles) y triciclohexilfosfina (9 mg, 0,03 mmoles) en tolueno (4 ml) y agua (200 \mul) bajo atmósfera de N_{2} se añadió acetato de paladio (4 mg, 0,02 mmol). Se calentó la mezcla a 100ºC durante 3 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con sal muera (10 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida para producir un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash seca eluyendo con 5% MeOH en DCM. Las fracciones comprendiendo el producto se combinaron y evaporaron a presión reducida para producir 30a como un aceite naranja. Rendimiento 70 mg, 71%.
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}); 7,18 (2H, d, J 8,5, CH_{ar}), 7,12 (1H, d, J 7,8, CH_{ar}), 6,88 (1H, d, J 1,4, CH_{ar}), 6,84 (2H, d, J 8,7, CH_{ar}), 6,73 (1H, d, J 1,2, CH_{ar}), 5,68 (1H, s, CHO), 4,80 (1H, d, J 12,7, ArCH_{a}H_{b}), 4,18 (1H, m, OCH_{a}H_{b}), 3,83 (1H, m, OCH_{a}H_{b}), 3,77 (3H, s, OCH_{3}), 3,64 (1H, d, J 12,7, ArCH_{a}H_{b}), 2,81 (1H, ddd, J 2,2, 8,5, 14,0 NCH_{a}H_{b}), 2,60 (1H, ddd, J 2,8, 5,5, 14,0 NCH_{a}H_{b}), 2,46 (3H, s, NCH_{3}), 1,77 (1H, m, CH), 0,87 (2H, m, CH_{2}), 0,60 (2H, m, CH_{2}).
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8-ciclopropil-5-metil-1-(4-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (30b)
30
A una disolución agitada del análogo 17b de bromo-nefopam (117 mg, 0,32 mmoles), ácido ciclopropil borónico (36 mg, 0,42 mmoles), fosfato potásico (241 mg, 1,13 mmoles) y triciclohexilfosfina (9 mg, 0,03 mmoles) en tolueno (4 ml) y agua (200 \mul) bajo atmósfera de N_{2} se le añadió acetato de paladio (4 mg, 0,02 mmoles). La mezcla se calentó a 100ºC durante 3 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con sal muera (10 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash seca eluyendo con 5% MeOH en DCM. Las fracciones comprendiendo el producto se combinaron y evaporaron a presión reducida para producir 30b como un aceite naranja. Rendimiento 62 mg, 60%.
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}); 7,17 (2H, d, J 8,5, CH_{ar}), 6,95 (1H, s, CH_{ar}), 6,84 (4H, m, CH_{ar}), 5,71 (1H, s, CHO), 4,77 (1H, d, J 12,5, ArCH_{a}H_{b}), 4,17 (1H, m, OCH_{a}H_{b}), 3,84 (1H, ddd, J 2,3, 5,5, 12,6, OCH_{a}H_{b}), 3,76 (3H, s, OCH_{3}), 3,66 (1H, d, J 12,5, ArCH_{a}H_{b}), 2,84 (1H, ddd, J 2,1, 8,5, 14,0, NCH_{a}H_{b}), 2,61 (1H, ddd, J 2,7, 5,5, 14,1, NCH_{a}H_{b}), 2,49 (3H, s, NCH_{3}), 1,85 (1H, m, CH), 0,93 (2H, m, CH_{2}), 067 (2H, m, CH_{2}).
9-metoxi-5-metil-1-(4-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (31a)
31
Se añadió acetato de etilo (0,1 ml) a una disolución metanólica agitada de NaOMe 5 M (1 ml) bajo atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente. Se añadió el análogo 17a de bromo-nefopam (104 mg, 0,29 mmoles) en MeOH (1 ml) seguido de CuBr (8 mg, 0,06 mmol). La mezcla se agitó a 75ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se apagó utilizando agua (5 ml). La fase orgánica se separó y la acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash seca eluyendo con 10% MeOH en DCM. Las fracciones comprendiendo el producto se combinaron y evaporaron a presión reducida para producir 31a como un aceite naranja. Rendimiento 67 mg, 71%.
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}); 7,18 (2H, d, J 8,5, CH_{ar}), 7,19 (1H, s, CH_{ar}), 6,83 (2H, d, J 8,6, CH_{ar}), 6,77 (1H, dd, J 2,5, 8,5, CH_{ar}), 6,52 (1H, d, J 2,3, CH_{ar}), 5,72 (1H, s, CHO), 4,80 (1H, d, J 12,8, ArCH_{a}H_{b}), 4,20 (1H, m, OCH_{a}H_{b}), 3,84 (1H, ddd, J 2,4, 5,1, 12,8, OCH_{a}H_{b}), 3,77 (3H, s, OCH_{3}), 3,71 (3H, s, OCH_{3}), 3,68 (1H, d, J 12,8, ArCH_{a}H_{b}), 2,85 (1H, m, NCH_{a}H_{b}), 2,61 (1H, m, NCH_{a}H_{b}); 2,47 (3H, s, NCH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
8-metoxi-5-metil-1-(4-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (31b)
32
Se añadió acetato de etilo (0,1 ml) a una disolución metanólica 5 M de NaMeOH en metanol (1 ml) bajo atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente. Se añadió el análogo 17b de bromo-nefopam (115 mg, 0,32 mmoles) en MeOH (1 ml) seguido de CuBr (9 mg, 0,06 mmol). Se agitó la mezcla a 75ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se apagó utilizando agua (5 ml). La fase orgánica se separó y la acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash seca eluyendo con 10% MeOH en DCM. Las fracciones comprendiendo el producto se combinaron y evaporaron a presión reducida para producir 31b como un aceite naranja. Rendimiento 39 mg, 37%.
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}); 7,18 (2H, d, J 8,6, CH_{ar}), 6,91 (1H, s, CH_{ar}), 6,84 (2H, d, J 8,5, CH_{ar}), 6,76 (1H, s, CH_{ar}), 6,73 (1H, d, J 2,6, CH_{ar}), 5,73 (1H, s, CHO), 4,71 (1H, d, J 12,7, ArCH_{a}H_{b}), 4,13 (1H, m, OCH_{a}H_{b}), 3,86 (1H, m, OCH_{a}H_{b}), 3,80 (3H, s, OCH_{3}), 3,77 (3H, s, OCH_{3}), 3,68 (1H, d, J 12,7, ArCH_{a}H_{b}), 2,86 (1H, m, NCH_{a}H_{b}), 2,64 (1H, ddd, J 2,5, 5,7, 14,1 NCH_{a}H_{b}), 2,48 (3H, s, NCH_{3}).
9-ciano-5-metil-1-(4-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (32a)
33
Se disolvió el análogo 17a de bromo-nefopam (133 mg, 0,37 mmol), Zn(CN)2 (65 mg, 55 mmoles) y Pd(PPh_{3})_{4}
(63 mg, 0,06 mmoles), en DMF anhidra sin gas (4 ml) bajo atmósfera de N_{2}. La mezcla se calentó a reflujo bajo N_{2} durante 24 horas. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se filtró a través de celita y se eluyó con DCM (50 ml). El filtrado se apagó con agua (10 ml) y se extrajo con disolvente. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash seca eluyendo con entre 5% y 15% MeOH en DCM. Las fracciones comprendiendo el producto se combinaron y evaporaron a presión reducida para producir 32a como un aceite marrón pálido. Rendimiento 32 mg, 26%.
^{1}H nmr (250 MHz, CDCl_{3}); 7,50 (1H, d, J 7,6, CH_{ar}), 7,31 (2H, d, J 9,0, CH_{ar}), 7,15 (2H, d, J 8.2, CH_{ar}), 6,86 (2H, d, J 8,2, CH_{ar}), 5,73 (1H, s, CHO), 4,91 (1H, d, J 12,8, ArCH_{a}H_{b}), 4,20 (1H, m, OCH_{a}H_{b}), 3,82 (4H, bm, OCH_{a}H_{b}, OCH_{3}), 3,68 (1H, d, J 12,8, ArCH_{a}H_{b}), 2,76 (1H, m, NCH_{a}H_{b}), 2,59 (1H, m, NCH_{a}H_{b}), 2,44 (3H, s, NCH_{3}).
Ensayos biológicos
El ensayo se realizó según el procedimiento descrito en Perovic, S. and Muller, W.E.G., Pharmacological profile of hypericum extract: effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors, Arzneim-Forsch. Drug Res., 45:1145 (1995).
Ensayo de inhibición de actividad de recaptación de noradrenalina
Los sinaptosomas (100 \mug) se incubaron durante 20 min. a 37ºC con 0,1 \muCi [^{3}H]norepinefrina en ausencia (control) o presencia del compuesto de ensayo o el compuesto de referencia en un tampón comprendiendo 118 mM NaCl, 5 mM KCl, 2,5 mM MgSO_{4}, 1,2 mM NaH_{2}PO_{4}, 25 mM NaHCO_{3}, 11 mM glucosa, 10 \muM EGTA y 50 \muM ácido ascórbico (pH 7,4). La actividad basal control se determina mediante la incubación de la misma mezcla durante 20 minutos a 0ºC en presencia de 10 \muM protriptilina con el fin de bloquear la captación. Después de la incubación, se filtraron las muestras rápidamente al vacío a través de filtros de fibra de vidrio (GF/B, Packard) y se lavaron dos veces con tampón de incubación enfriado en hielo utilizando un cosechador de células de 96 celdas de muestra (Unifilter, Packard) con el fin de eliminar la [^{3}H]norepinefrina libre. Los filtros se secaron y la radioactividad retenida se midió en un contador de centelleo (Topcount, Packard) utilizando un coktail de centelleo (Microscint O, Packard).
Los resultados se expresaron como el % de inhibición de la captación de [^{3}H]norepinefrine. El compuesto inhibidor estándar de referencia fue propriptilina que se ensayó en cada experimento a múltiples concentraciones con el fin de obtener una curva de inhibición de la que se calculó el valor IC_{50}.
Ensayo de inhibición de la actividad de captación de serotonina
Los sinaptosomas (100 \mug) se incuban durante 15 minutos a 37ºC con 0,1 \muCi [^{3}H]serotonina en ausencia (control) o presencia del compuesto de ensayo o del compuesto de referencia en un tampón que comprende 118 mM NaCl, 5 mM KCl, 2,5 mM MgSO_{4}, 1,2 mM Na H_{2}PO_{4}, 25 mM NaHCO_{3}, 11 mM glucosa, 10 \muM EGTA y 50 \muM ácido ascórbico (pH 7,4). La actividad basal control se determinó mediante la incubación de la misma mezcla durante 15 minutos a 4ºC en presencia de 10 \muM imipramina con el fin de bloquear la captación. A continuación de la incubación, se filtran las muestras rápidamente al vacío a través de filtros de fibra de vidrio (GF/B, Packard) y se lavan dos veces con tampón de incubación refrigerado en hielo utilizando el cosechador de células de 96 muestras (Unifilter, Packard) con el fin de eliminar la [^{3}H]serotonina libre. Los filtros se secan y la radioactividad retenida se mide en un contador de centelleo (Topcount, Packard) utilizando un cocktail de centelleo (Microscint O, Packard).
Los resultados se expresan como el porcentaje de inhibición de la captación control de [^{3}H]serotonina. El compuesto inhibidor estándar de referencia es imipramina, que se ensayó en cada experimento a múltiples concentraciones con el fin de obtener una curva de inhibición de la que se calcula su IC_{50} de inhibición.

Claims (19)

1. Compuesto de fórmula general (1):
\vskip1.000000\baselineskip
34
en la que
R_{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con F, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6},
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y son H, halógeno, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6} o OR_{1} o R_{2} y R_{3} forman un anillo de cinco o seis miembros que puede ser carbocíclico, heterocíclico (que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S), aromático o heteroaromático (que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de entre O y N);
uno de entre W, X, Y y Z es N o CR_{4} y los demás son cada uno de ellos CH;
R_{4} es halógeno, CF_{3}, CN, OR_{7}, SO_{2}N(R_{6})_{2}, COR_{6}, CO_{2}R_{6}, CON(R_{6})_{2}, NR_{1}COR_{5}, NR_{1}SO_{2}R_{5}, NR_{1}CO_{2}R_{5}, NR_{1}
CON(R_{6})_{2}, O-alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con R_{4}, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituidos con R_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido con R_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con R_{4}, alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con R_{4}, arilo opcionalmente sustituido con R_{4}, o un heterociclo aromático de cinco o seis miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de entre N y O, unidos mediante carbono o nitrógeno;
R_{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo o heteroarilo;
cada R_{6} (que puede ser igual o diferente) es H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo o heteroarilo; y
R_{7} es arilo o heteroarilo;
en la que arilo es un grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido;
carbocíclico es una parte alicíclica saturada que presenta 5 ó 6 átomos de C;
heterocíclico es una parte heterocíclica saturada que presenta 5 ó 6 átomos que comprende uno o más de entre O, N y S; y
heteroaromático es aromático de 5 ó 6 átomos de los que por lo menos uno es N, O o S;
con la condición de que R_{2} y R_{3} no sean ambos hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{4} está presente y es CN, OR_{7}, SO_{2}N(R_{6})_{2}, COR_{6}, CO_{2}R_{6}, CON(R_{6})_{2}, NR_{1}COR_{5}, NR_{1}SO_{2}R_{5}, NR_{1}CON(R_{6})_{2}, O-alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con R_{4}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con R_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido con R_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con R_{4}, alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con R_{4}, arilo opcionalmente sustituido con R_{4}, o un heterociclo aromático de cinco o seis miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de entre N y O, unidos a través de carbono o nitrógeno.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R_{4} es CN, CON(R_{6})_{2}, cicloalquilo o arilo opcionalmente sustituido, o un heterociclo aromático de cinco o seis miembros.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{2} es halógeno, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6} o OR_{1}.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{2} y R_{3} forman un anillo.
6. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R_{2} o R_{3} es OR_{1}.
7. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre:
9-metoxi-5-metil-1-(3-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (24a)
8-metoxi-5-metil-1-(3-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (24b)
9-metoxi-5-metil-1-(4-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (31a) y
8-metoxi-5-metil-1-(4-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (31b)
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre:
9-ciano-5-metil-1-(3-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (22a) y
8-ciano-5-metil-1-(3-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (22b).
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre:
9-ciclopropil-5metil-1-(3-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (29a)
8-ciclopropil-5-metil-1-(3-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (29b)
9-ciclopropil-5-metil-1-(4-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (30a)
8-ciclopropil-5-metil-1-(4-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (30b)
9-ciano-5-metil-1-(4-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (32a)
9-ciano-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (6a)
8-ciano-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (6b)
5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina-9-carboxamida (7a)
5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina-8-carboxamida (7b)
N-(1,1,1-trimetilmetoxicarbonil)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina-9-metil-amina (8a)
N-(1,1,1-trimetilmetoxicarbonil)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina-8-metil-amina (8b)
5-metil-1,9-difenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (9a)
5-metil-1,8-difenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (9b)
9-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (10a)
8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (10b)
2-(5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina-9-etenil)carboxamida (11a)
2-(5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina-8-etenil)carboxamida (11b)
2-(5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina-9-etil)carboxamida (12a)
2-(5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina-8-etil)carboxamida (12b)
5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina-9-metilamina (13a)
5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina-8-metilamina (13b) y
N-(acetil)-5-metil-1-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina-9-metilamina (27a).
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10. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre:
9-bromo-5-metil-1-(4-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (17a)
8-bromo-5-metil-1-(4-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (17b)
9-bromo-5-metil-1-(3-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (21a) y
8-bromo-5-metil-1-(3-metoxi)fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (21b).
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11. Composición farmacéutica para su utilización en terapia, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
12. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento veterinario o humanos destinado al tratamiento o la prevención de un trastorno seleccionado de entre depresión, trastornos de estrés postraumático, trastornos de déficit de atención, trastornos obsesivos compulsivos, síndrome premenstrual, abuso de sustancias, trastornos de la micturición y disfunciones sexuales.
13. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento veterinario o humano destinado al tratamiento del dolor agudo, crónico o neuropático.
14. Utilización según la reivindicación 13, en la que el dolor está asociado a cáncer, cirugía, artritis, cirugía dental, neuropatías dolorosas, trauma, daño o enfermedad musculoesquelético/a o enfermedad visceral, o dolor de cabeza de migraña.
15. Utilización según la reivindicación 13 ó 14, en la que el sujeto es asimismo tratado con un opiáceo.
16. Utilización según la reivindicación 13 ó 14, en la que el sujeto es asimismo tratado con un inductor de analgesia seleccionado de entre acetaminofeno, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un analgésico narcótico, un anestésico local, un antagonista NMDA, un agente neuroléptico, un anticonvulsivo, un antiespasmódico, un antidepresivo o un relajante muscular.
17. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento veterinario o humano destinado al tratamiento o la prevención de la emesis.
18. Utilización según la reivindicación 17, en la que la emesis es aguda, retardada, postoperatoria, de última fase o emesis anticipatoria.
19. Utilización según la reivindicación 17, en la que la emesis está inducida por quimioterapia, radiación, toxinas, gestación, trastornos vestibulares, movimiento, enfermedad postoperatoria, cirugía, obstrucción gastrointestinal, motilidad gastrointestinal reducida, dolor visceral, migraña o analgésicos opiáceos.
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