ES2288988T3

ES2288988T3 - Antagonistas de benzamida-neurokinina ciclados para su uso en terapia.

Info

Publication number: ES2288988T3
Application number: ES01970480T
Authority: ES
Inventors: Peter Bernstein
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-09-28
Filing date: 2001-09-27
Publication date: 2008-02-01
Anticipated expiration: 2021-09-27
Also published as: JP2004509954A; EP1324992A1; US20040029850A1; AU2001290480A1; ATE369348T1; US20050192318A1; EP1324992B1; US6924277B2; SE0003476D0; WO2002026724A1; DE60129829T2; DE60129829D1

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula en la que: R1a es H, NR9R10, -OR9, o R1b y R1c son independientemente H o -OR9, o R1b y R1c juntos son =O, =CH2 o -OCH2CH2O-; R2 es H, oxo, -OR9 o -CH3; R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, ciano, nitro, trifluorometoxilo, trifluorometilo, alquil(C1-6)sulfonilo, halógeno, -OR9, -OCH2O- alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C(=O)OR9, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)R9, -NR9C(=O)R10, aminosulfonilo y alquilo C1-6 sustituido con cualquiera de los sustituyentes anteriores en el presente documento; siendo H al menos uno de R3, R4, R5 y R6; R9 y R10 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6; R11 es fenilo, sustituido al menos en la posición orto con alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo, alcano(C1-6)sulfonamido, alcanoílo C1-6, alcoxi(C1-6)carbonilo, succinamido, carbamoílo, alquil(C1-6)carbamoílo, di-alquil(C1-6)carbamoílo, alcoxi(C1-6)-alquil(C1-6)carbamoílo, N-metilcarbamoílo, alcanoil(C1-6)amino, ureido, ureido C1-6, di-alquil(C1-6)ureido, amino, alquil(C1-6)amino o di-alquil(C1-6)amino; R12 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo C1-6, alcanoiloxilo C1-6, alcanoílo C1-6, alcoxi(C1-6)carbonilo, alcanoil(C1-6)amino, alquilo C1-6, carbamoílo, alquil(C1-6)carbamoílo y bis(alquil(C1-6))carbamoílo; R13 es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-; R14 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo C1-6, alcanoiloxilo C1-6, alcanoílo C1-6, alcoxi(C1-6)carbonilo, alcanoil(C1-6)amino, alquilo C1-6, carbamoílo, alquil(C1-6)carbamoílo o di-alquil(C1-6)carbamoílo; M es -C(=O)- o -S(=O)2-; L es -NH- o -CH2-; X1 y X2 son independientemente H o halógeno, siendo halógeno al menos uno de X1 y X2; Y y Z son CH2 u O, no siendo Y igual que Z; n es 0 ó 1; y cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Antagonistas de benzamida-neurokinina ciclados para su uso en terapia.

Antecedentes

Las neurokininas de mamíferos comprenden una clase de neurotransmisores peptídicos que se encuentran en el sistema nervioso central y periférico. Las tres neurokininas principales son la sustancia P (SP), neurokinina A (NKA) y neurokinina B (NKB).

Además existen formas extendidas en el extremo N-terminal de al menos NKA. Se conocen al menos tres tipos de receptores para las tres neurokininas principales. Basándose en sus selectividades relativas que favorecen a los agonistas de neurokinina SP, NKA y NKB, se clasifican los receptores como receptores de neurokinina 1 (NK_{1}), de neurokinina 2 (NK_{2}) y de neurokinina 3 (NK_{3}), respectivamente.

Se reconoce ahora que la ansiedad, el estrés y la depresión son estados interrelacionados (File SE Pharmacol, Biochem & Behavior 54/1: 3-12, 1996). Además, estos estados emocionales complejos no pueden deberse simplemente a defectos en un único neurotransmisor aunque se haya atribuido a 5-HT un papel principal (Graeff et al., Pharmacol, Biochem & Behavior 54/1:129-141, 1996). La sustancia P (SP) fue uno de los primeros neuropéptidos que se identificaron en el cerebro de mamífero y se acepta ahora que las tres taquikininas se encuentran en el SNC (Iversen LL J Psychopharmacol 3/1: 1-6, 1989), particularmente en las neuronas nigroestriatales, hipotálamo y prosencéfalo límbico (ibíd). Los receptores de NK_{1} y NK_{3} también se han identificado en el cerebro (Beaujouan et al., Neurosci. 18: 857-875, 1986). Ha existido controversia con respecto a la presencia del receptor de NK_{2} en el cerebro, aunque las evidencias recientes muestran la ubicación del receptor al menos en la región del tabique (Steinberg et al., Eur J Neurosci 10/7: 2337-45 1998).

Se han acumulado evidencias farmacológicas que respaldan un papel de los receptores de NK_{1} o bien de NK_{2} en trastornos de ansiedad a partir de diversas pruebas de comportamiento animal (por ejemplo, véase la tabla 1). Sin embargo, los modelos animales de depresión se han utilizado pocas veces para definir la posible utilidad de antagonistas del receptor de NK. SP estimula el recambio de otros neurotransmisores implicados en la depresión, es decir 5-HT en el núcleo del rafe, un área que se cree que está relacionada con los fenómenos depresivos (Forchetti et al., J. Neurochem. 38: 1336-1341, 1982). Cuando se inyecta de manera central a los núcleos responsables del control de la emoción y el estrés, SP provoca una respuesta presora hemodinámica tendiendo este péptido a la hipertensión inducida por estrés (Ku et al., Peptides; 19/4: 677-82, 1998). Además, los aumentos tanto en la frecuencia cardiaca como en la tensión arterial media provocada por estrés físico pueden bloquearse en roedores mediante antagonistas del receptor de NK_{1} administrados de manera central (Culman et al., J Pharmacol Exp Ther 280/1: 238-46, 1997).

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1 Actividad del antagonista del receptor de neurokinina en pruebas de comportamiento de ansiedad/depresión

1

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Descripción

Esta invención se refiere a compuestos de benzamida internamente ciclados; a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos; así como a sus usos y procedimientos para su preparación. Estos compuestos antagonizan las acciones farmacológicas del receptor de neurokinina 1 (NK_{1}). Estos compuestos son útiles siempre que se desee tal antagonismo. Por tanto, tales compuestos son valiosos en el tratamiento de aquellas enfermedades en las que está implicada la sustancia P, por ejemplo, en el tratamiento del trastorno depresivo mayor, trastornos de ansiedad grave, trastornos por estrés, trastorno depresivo mayor con ansiedad, trastornos alimentarios, trastorno bipolar, trastornos por el consumo de sustancias, trastornos esquizofrénicos, trastornos psicóticos, trastornos del movimiento, trastornos cognitivos, depresión y/o ansiedad, manía o hipomanía, comportamiento agresivo, obesidad, vómitos, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, cáncer, edema, rinitis alérgica, inflamación, dolor, hipermotilidad gastrointestinal, enfermedad de Huntington, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), hipertensión, migraña, hipermotilidad vesical o urticaria.

Por consiguiente, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula Ia general:

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Los compuestos de la presente invención pueden tener varios centros quirales, por ejemplo en -CH(Ph-X^{1},X^{2})-, y en -CH(R^{2})-. La presente invención abarca todos los isómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos que antagonizan NK_{1}.

La configuración preferida en -CH(Ph-X^{1},X^{2})- se muestra en la fórmula (Ib) a continuación en el presente documento:

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X^{1} y X^{2} son independientemente hidrógeno o halógeno, siempre que al menos uno de X^{1} o X^{2} sea halógeno. De manera favorable, X^{1} y X^{2} son ambos cloro. En un aspecto preferido Ph-X^{1},X^{2} es 3,4-diclorofenilo.

R^{1a} es H, NR^{9}R^{10}, -OR^{9},

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o

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R^{1b} y R^{1c} son independientemente H o -OR^{9}, o R^{1b} y R^{1c} juntos son =O, =CH_{2} o -OCH_{2}CH_{2}O-.

En una realización, R^{1a} es H, NR^{9}R^{10} o -OR^{9}. En otra realización, R^{1a} es

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R^{1b} es H y R^{1c} es H. Y en otra realización, R^{1a} es

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R^{1b} es H y R^{1c} es H.

R^{2} es H, oxo, -OR^{9} o -CH_{3}. En una realización, R^{2} es -OR^{9} o -CH_{3}.

El grupo naftilo de Ia es un 1-naftilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes adecuados, que son opcionales, para el grupo 1-naftilo incluyen hidroxilo; ciano; nitro; trifluorometoxilo; trifluorometilo; alquil(C_{1-6})sulfonilo por ejemplo metilsulfonilo; halógeno por ejemplo cloro, bromo, flúor o yodo; alcoxilo C_{1-6} por ejemplo metoxilo, etoxilo o propoxilo; metilendioxilo (-OCH_{2}O-), alquilo C_{1-6} por ejemplo metilo o etilo; alquenilo C_{2-6} por ejemplo etenilo, 1-propenilo o 2-propenilo; alquinilo C_{2-6} por ejemplo etinilo; carboxilo, alcoxi(C_{1-6})carbonilo por ejemplo metoxicarbonilo; carbamoílo, alquil(C_{1-6})carbamoílo por ejemplo metilcarbamoílo o etilcarbamoílo; di-alquil(C_{1-6})carbamoílo por ejemplo di-metilcarbamoílo; alcanoílo C_{1-6} por ejemplo acetilo o propionilo; alcanoil(C_{1-6})amino por ejemplo acetilamino o propionilamino; aminosulfonilo; y alquilo C_{1-6} por ejemplo metilo sustituido con cualquiera de los sustituyentes anteriores en el presente documento.

De manera favorable el grupo 1-naftilo no está sustituido o está sustituido con hasta tres sustituyentes. Los sustituyentes preferidos para el grupo 1-naftilo incluyen ciano; nitro; alquil(C_{1-6})sulfonilo por ejemplo metilsulfonilo; halógeno por ejemplo cloro, bromo, flúor o yodo; alcoxilo C_{1-6} por ejemplo metoxilo, etoxilo, n-propoxilo o isopropoxilo; metilendioxilo (-OCH_{2}O-); alquilo C_{1-6} por ejemplo metilo o etilo; alquenilo C_{2-6} por ejemplo 2-propenilo; alquinilo C_{2-6} por ejemplo etinilo; carboxilo, carbamoílo; alquil(C_{1-6})carbamoílo por ejemplo metilcarbamoílo; di-alquil(C_{1-6})carbamoílo por ejemplo di-metilcarbamoílo; alcanoílo C_{1-6} por ejemplo acetilo; alcanoil(C_{1-6})amino por ejemplo acetilamino; aminosulfonilo; y cianoalquilo C_{1-6} por ejemplo cianometilo.

Los sustituyentes más preferidos para el grupo 1-naftilo son ciano, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, flúor, bromo, cloro, yodo, nitro, cianometilo, carboxilo, carbamoílo, etinilo, metilo, etilo, dimetilcarbamoílo, metilsulfonilo, aminosulfonilo, 2-propenilo, acetilo y acetilamino.

En particular el grupo 1-naftilo puede estar sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de ciano, metoxilo, etilo, flúor y nitro.

R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente de H, ciano, nitro, trifluorometoxilo, trifluorometilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, halógeno, -OR^{9}, -OCH_{2}O-, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, -C(=O)OR^{9}, -C(=O)NR^{9}R^{10}, -OC(=O)R^{9},-NR^{9}C(=O)R^{10}, aminosulfonilo y alquilo C_{1-6} sustituido con cualquiera de los sustituyentes anteriores en el presente documento; siendo H al menos uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}.

En una realización, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan de H, ciano, nitro, -S(=O)alquilo C_{1-6}, halógeno, -OR^{9},
-OCH_{2}O-, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, -C(=O)OR^{9}, -C(=O)NR^{9}R^{10}, -OC(=O)R^{9}, -NR^{9}C(=O)R^{10}, aminosulfonilo y alquil(C_{1-6})ciano; siendo H al menos dos de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}.

En otra realización, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan de H, ciano, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, flúor, bromo, cloro, yodo, nitro, cianometilo, carboxilo, carbamoílo, etinilo, metilo, etilo, dimetilcarbamoílo, metilsulfonilo, aminosulfonilo, 2-propenilo, acetilo y acetilamino; siendo H al menos tres de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}.

En otra realización, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan de H, ciano, metoxilo, etilo, flúor y nitro; siendo H al menos dos de R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6}.

R^{11} es fenilo, sustituido al menos en la posición orto con alquiltio C_{1-6}, alquil(C_{1-6})sulfinilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo, alcano(C_{1-6})sulfonamido, alcanoílo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})carbonilo, succinamido, carbamoílo, alquil(C_{1-6})carbamoílo, di-alquil(C_{1-6})carbamoílo, alcoxi(C_{1-6})-alquil(C_{1-6})carbamoílo, N-metilcarbamoílo, alcanoil(C_{1-6})amino, ureido, ureido C_{1-6}, di-alquil(C_{1-6})ureido, amino, alquil(C_{1-6})amino, o di-alquil(C_{1-6})amino;

R^{12} se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo C_{1-6}, alcanoiloxilo C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alcanoil(C_{1-6})amino, alquilo C_{1-6}, carbamoílo, alquil(C_{1-6})carbamoílo y bis(alquil(C_{1-6}))carbamoílo;

R^{13} es -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;

R^{14} es hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo C_{1-6}, alcanoiloxilo C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alcanoil(C_{1-6})amino, alquilo C_{1-6}, carbamoílo, alquil(C_{1-6})carbamoílo o di-alquil(C_{1-6})carbamoílo;

M es -C(=O)- o -S(=O)_{2}-;

L es -NH- o -CH_{2}-;

Y y Z son CH_{2} u O, no siendo Y igual que Z;

N es 0 ó 1.

Otro aspecto de la invención implica una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula Ia.

Otro aspecto de la invención implica un antagonista de NK1 de fórmula Ia para su uso para tratar el trastorno depresivo mayor, trastornos de ansiedad grave, trastornos por estrés, trastorno depresivo mayor con ansiedad, trastornos alimentarios, trastorno bipolar, trastornos por el consumo de sustancias, trastornos esquizofrénicos, trastornos psicóticos, trastornos del movimiento, trastornos cognitivos, depresión y/o ansiedad, manía o hipomanía, comportamiento agresivo, obesidad, vómitos, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, cáncer, edema, rinitis alérgica, inflamación, dolor, hipermotilidad gastrointestinal, enfermedad de Huntington, EPOC, hipertensión, migraña, hipermotilidad vesical, o urticaria.

Se proporcionan compuestos particulares de esta invención como los ejemplos a continuación en el presente documento.

Alquilo C_{Y-Z}, a menos que se especifique lo contrario, significa una cadena alquílica que contiene un Y mínimo de átomos de carbono total y un Z máximo de átomos de carbono total. Estas cadenas alquílicas pueden ser ramificadas o no ramificadas, cíclicas, acíclicas o una combinación de cíclica y acíclica. Por ejemplo, los siguientes sustituyentes se incluirían en la descripción general de "alquilo C_{4-7}"

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Pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables a partir del ácido correspondiente de manera convencional. Las sales farmacéuticamente no aceptables pueden ser útiles como productos intermedios y como tal son otro aspecto de la presente invención.

El símbolo "=O" significa un oxígeno con doble enlace, y cunado se usa este símbolo unido a un carbono forma un grupo carbonilo.

Algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar sales con diversos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos y tales sales también están dentro del alcance de esta invención. Los ejemplos de tales sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, ascorbato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclohexilsulfamato, etansulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato (p-toluensulfonato) y undecanoato. Las sales de base incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de aluminio, calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, ornitina, etcétera. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden estar cuaternizados con agentes tales como: haluros de alquilo inferior, tales como haluros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como de dimetilo, dietilo, dibutilo; sulfatos diamilo; haluros de cadena larga tales como haluros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo como bromuro de bencilo y otros. Se prefieren las sales no tóxicas fisiológicamente aceptables, aunque también son útiles otras sales, tales como para aislar o purificar el producto.

Pueden formarse las sales por medios convencionales, tales como haciendo reaccionar la forma de base libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en un disolvente o medio en el que la sal es insoluble, o en un disolvente tal como agua, que se elimina a vacío o mediante liofilización o mediante el intercambio de los aniones de una sal existente por otro anión en un resina de intercambio iónico adecuada.

Con el fin de usar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos incluyendo seres humanos, se fórmula normalmente según la práctica farmacéutica convencional como una composición farmacéutica.

Por tanto, en otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse de manera convencional para el estado patológico que se desea tratar, por ejemplo mediante administración oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o rectal o mediante inhalación o insuflación. Para estos fines, los compuestos de esta invención pueden formularse por medios conocidos en la técnica en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, disoluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, pomadas, geles, pulverizaciones nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles o nebulizadores para la inhalación, y para uso parenteral (incluyendo por vía intravenosa, por vía intramuscular o infusión) disoluciones acuosas o aceitosas estériles o suspensiones o emulsiones
estériles.

Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención puede contener también, o coadministrarse (simultánea o secuencialmente) con, uno o más agentes farmacéuticos útiles para tratar uno o más estados patológicos a los que se hace referencia en el presente documento.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán normalmente a seres humanos de tal modo que se administra, por ejemplo, una dosis diaria de 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal (y preferiblemente de 0,1 a 5 mg/kg de peso corporal). Esta dosis diaria puede administrarse en dosis divididas en caso necesario, dependiendo la cantidad precisa del compuesto recibida y la vía de administración del peso, edad y sexo del paciente que se está tratando y de la enfermedad particular.

Normalmente, las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente de 1 mg a 500 mg de un compuesto de esta invención. Por ejemplo, un comprimido o cápsula para la administración oral puede contener de manera conveniente hasta 250 mg (y normalmente de 5 mg a 100 mg) de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro ejemplo, para la administración mediante inhalación puede administrarse un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una intervalo de dosificación diaria de 5 mg a 100 mg, en una única dosis o divido en de dos a cuatro dosis diarias. En otro ejemplo, para la administración mediante infusión o inyección intravenosa o intramuscular puede usarse una suspensión o disolución estéril que contiene hasta el 10% p/p (y normalmente el 5% p/p) de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Por tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal.

Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso para tratar un estado patológico en el que es beneficioso el antagonismo del receptor de NK_{1}.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para su uso en un estado patológico en el que es beneficioso el antagonismo del receptor de NK_{1}.

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden producirse mediante procedimientos tal como se describen y se dan como ejemplo en el presente documento y mediante procedimientos similares a estos y mediante procedimientos conocidos en la técnica química. Si no se encuentran disponibles comercialmente, los materiales de partida para estos procedimientos pueden producirse mediante procedimientos que se seleccionan de la técnica química que usan técnicas que son similares o análogas a la síntesis de compuestos conocidos.

Se conoce bien en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica o mediante la síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos) y cómo determinar las propiedades antagonistas de NK_{1} mediante las pruebas convencionales conocidas en la técnica y las descritas más adelante en el presente documento.

Algunos compuestos individuales dentro del alcance de esta invención pueden contener dobles enlaces. Las representaciones de los dobles enlaces en esta invención pretenden incluir tanto el isómero E como el Z del doble enlace. Adicionalmente, algunas especies dentro del alcance de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos. Esta invención incluye el uso de cualquiera de los estereoisómeros ópticamente puros así como cualquier combinación de estereoisómeros.

Los ejemplos, datos y procedimientos de prueba biológicos siguientes sirven para ilustrar y describir adicionalmente la invención.

La utilidad de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (más adelante en el presente documento denominado de manera conjunta como "compuesto") puede demostrarse mediante pruebas convencionales y estudios clínicos, incluyendo aquellos dados a conocer en las publicaciones descritas a continuación.

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Ensayo de unión al receptor de SP (prueba A)

Puede demostrarse la capacidad de un compuesto de la invención para antagonizar la unión de SP al receptor de NK_{1} usando un ensayo que utiliza el receptor de NK_{1} humano expresado en células de eritroleucemia de ratón (MEL). Se aisló y se caracterizó el receptor de NK_{1} humano tal como se describe en: B. Hopkins, et al. "Isolation and characterization of the human lung NK1 receptor cDNA" Biochem. Biophvs. Res. Comm., 1991, 180, 1110-1117; y se expresó el receptor de NK_{1} en células de eritroleucemia de ratón (MEL) usando un procedimiento similar al descrito en la prueba B de a continuación.

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Ensayo de unión del receptor de neurokinina A (NKA) (prueba B)

Puede demostrarse la capacidad de un compuesto de la invención para antagonizar la unión de NKA al receptor de NK_{2} usando un ensayo que utiliza el receptor de NK_{2} humano expresado en células de eritroleucemia de ratón (MEL), tal como se describe en: Aharony, D., et al. "Isolation and Pharmacological Characterization of a Hampster Neurokinin A Receptor cDNA" Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9-19.

Puede demostrarse la selectividad de un compuesto para la unión a los receptores de NK_{1} y de NK_{2} determinando su unión en otros receptores usando ensayos convencionales, por ejemplo, uno que utiliza un derivado tritiado de NKB en una preparación tisular selectiva para los receptores de NK_{3}. En general, los compuestos de la invención que se sometieron a prueba demostraron actividad de unión estadísticamente significativa en la prueba A y la prueba B, midiéndose normalmente una K_{i} de 1 mM o mucho menor.

Arteria pulmonar de conejo: ensayo funcional in vitro de NK_{1} (prueba C)

Puede demostrarse la capacidad de un compuesto de la invención para antagonizar la acción del agonista Ac-[Arg^{6}, Sar^{9}, Met(O_{2})^{11}]-sustancia P (6-11), ASMSP, en un tejido pulmonar tal como sigue.

Se sacrificaron conejos blancos de Nueva Zelanda machos por medio de inyección i.v. en la vena de la oreja con Nembutal 60 mg/kg (50 mg/ml). Precediendo al Nembutal, se introduce en la vena heparina (1000 unidades/ml) a 0,0025 ml/kg con fines anticoagulantes. Se abre la cavidad torácica desde la parte superior de la parrilla costal hasta el esternón y se extraen el corazón, los pulmones y parte de la traquea. Se aíslan las arterias pulmonares del resto de los tejidos y se cortan por la mitad para servir como pares.

Los segmentos se suspenden entre estribos de acero inoxidable, de modo que se no elimine ninguna parte del endotelio, y se coloca en baños de tejido con camisa de agua (37,0ºC) que contienen solución salina fisiológica de la siguiente composición (mM): NaCl, 118,0; KCl; 4,7; CaCl_{2}, 1,8; MgCl_{2}, 0,54; NaH_{2}PO_{4}, 1,0; NaHCO_{3}, 25,0; glucosa, 11,0; indometacina, 0,005 (para inhibir la ciclooxigenasa); y dl-propranolol, 0,001 (para bloquear los receptores \beta); se gasifica continuamente con 95% de O_{2}-5% de CO_{2}. Se miden las respuestas en un polígrafo Grass por medio de transductores Grass FT-03.

La tensión inicial colocada sobre cada tejido es de 2 gramos, que se mantiene durante todo el periodo de equilibración de 1,0 hora. Se lavan los tejidos con la solución salina fisiológica a intervalos de 15 minutos. Al lavado de 30 y 45 minutos se añaden los siguientes tratamientos: tiorfano 1 x 10^{-6} M (para bloquear E.C.3.4.24.11), (S)-N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino]butil]-N-metilbenzamida 3 x 10^{-8} M (para bloquear los receptores de NK^{2}), y la concentración dada del compuesto que se está sometiendo a prueba. Al final de la equilibración de 1,0 h, se añade clorhidrato de fenilefrina 3 x 10^{-6} M durante 1,0 h. Al final de 1,0 h, se realiza una curva de relajación - dosis para ASMSP. Cada tejido se trata individualmente y se considera finalizado cuando deja de relajarse adicionalmente durante 2 dosis consecutivas. Cuando se completa un tejido, se añade papaverina 1 x 10^{-3} M para la relajación máxima.

Se determina la inhibición en porcentaje cuando un compuesto sometido a prueba produce una reducción estadísticamente significativa (p < 0,05) de la relajación total que se calcula usando la relajación total de la papaverina como el 100%. Se determinan las potencias de los compuestos calculando las constantes de disociación aparente (K_{B}) para cada concentración sometida a prueba usando la ecuación convencional:

KB = [antagonista]/(proporción \ de \ dosis - 1)

en la que la proporción de dosis = antilog[(agonista -log de CE_{50} molar sin compuesto) - (-log de CE_{50} molar con compuesto)]. Los valores de K_{B} pueden convertirse en logaritmos negativos y expresarse como -log de KB molar (es decir pK_{B}). Para esta evaluación, se obtuvieron las curvas de concentración-respuesta completas para el agonista en ausencia y presencia del compuesto sometido a prueba usando anillos de arteria pulmonar apareados. Se determina la potencia del agonista al 50% de su propia relajación máxima en cada curva. Los valores de CE_{50} se convierten en logaritmos negativos y se expresan como -log de CE_{50} molar.

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Ensayo funcional in vitro de NK_{2} (prueba D)

Puede demostrarse la capacidad de un compuesto de la invención para antagonizar la acción del agonista [\beta-ala8]-NKA (4-10), BANK, en un tejido pulmonar tal como sigue. Se sacrificaron conejos blancos de Nueva Zelanda machos por medio de inyección i.v. en la vena de la oreja con Nembutal 60 mg/kg (50 mg/ml). Precediendo al Nembutal, se introduce en la vena heparina (1000 unidades/ml) a 0,0025 ml/kg con fines anticoagulantes. Se abre la cavidad torácica desde la parte superior de la parrilla costal hasta el esternón y se realiza una pequeña incisión en el corazón de modo que puedan canularse las arterias pulmonares izquierda y derecha con tubos de polietileno (PE260 y PE190 respectivamente). Se aíslan las arterias pulmonares del resto de los tejidos, luego se frota sobre una superficie de la íntima para eliminar el endotelio, y se cortan por la mitad paras servir como pares. Los segmentos se suspenden entre estribos de acero inoxidable y se coloca en baños de tejido con camisa de agua (37,0ºC) que contienen solución salina fisiológica de la siguiente composición (mM): NaCl, 118,0; KCl, 4,7; CaCl_{2}, 1,8; MgCl_{2}, 0,54; NaH_{2}PO_{4}, 1,0; NaHCO_{3}, 25,0; glucosa, 11,0; e indometacina, 0,005 (para inhibir la ciclooxigenasa); se gasificó de manera continua con 95% de O_{2}-5% de CO_{2}. Se miden las respuestas en un polígrafo Grass por medio de transductores Grass
FT-03.

La tensión inicial colocada sobre cada tejido es de 2 g, que se mantiene durante todo el periodo de equilibración de 45 minutos. Se lavan los tejidos con la solución salina fisiológica a intervalos de 15 minutos. Tras el periodo de equilibración de 45 min., se administra KCl 3 x 10^{-2} M durante 60 min. para someter a prueba la viabilidad de los tejidos. Luego se lavan los tejidos de manera extensa durante 30 min. Se añade después la concentración del compuesto que se está sometiendo a prueba durante 30 min. Al final de los 30 min. se realiza una curva de respuesta - dosis acumulativa para BANK. Se trata cada tejido individualmente y se considera finalizado cuando deja de contraerse adicionalmente durante 2 dosis consecutivas. Cuando se completa un tejido se añade BaCl_{2} 3 x 10^{-2} M para la concentración máxima.

Se determina la inhibición en porcentaje cuando un compuesto sometido a prueba produce una reducción estadísticamente significativa (p < 0,05) de la contracción total que se calcula usando la contracción total de BaCl_{2} como el 100%. Se determinan las potencias de los compuestos calculando las constantes de disociación aparente (K_{B}) para cada concentración sometida a prueba usando la ecuación convencional:

KB= [antagonista]/(proporción \ de \ dosis - 1)

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Ensayo funcional in vivo de NK_{1} y NK_{2} (prueba E)

Puede demostrarse también la capacidad de un compuesto como antagonista de los receptores de NK_{1} y/o NK_{2} in vivo en animales de laboratorio tal como se describe en: Buckner et al. "Differential Blockade by Tachykinin NK_{1} and NK_{2} Receptor Antagonists of Bronchoconstriction Induced by Direct-Acting Agonists and the Indirect-Acting Mimetics Capsaicin, Serotonin and 2-Methyl-Serotonin in the Anesthetized Guinea Pig." J. Pharm. Exp. Ther., 1993, vol. 267(3), págs. 168-1175. El ensayo se lleva a cabo tal como sigue.

Se someten a prueba los compuestos en cobayas anestesiadas pretratadas con indometacina por vía i.v (10 mg/kg, 20 min.), propranolol (0,5 mg/kg, 15 min.), y tiorfano (10 mg/kg, 10 min.).

Se administran los antagonistas o vehículo por i.v. y por vía oral, 30 y 120 min. antes de aumentar las concentraciones del agonista, respectivamente. Los agonistas usados en estos estudios son ASMSP (Ac-[Arg^{6},Sar^{9},Met(O_{2})^{11}]-SP(6-11)) y BANK (\beta-ala-8 NKA4-10).

Administrados por vía i.v., ASMSP es selectivo para los receptores de NK_{1} y BANK es selectivo para los receptores de NK_{2}. Se define la respuesta máxima como la conductancia cero (G_{L}, 1/Rp). Se calculan los valores de DE_{50} (la dosis de agonista que da como resultado una reducción de G_{L} hasta el 50% del nivel inicial), y se convierten en el logaritmo negativo (-log de DE_{50}). Los valores de DE_{50} obtenidos en presencia (P) y ausencia (A) de antagonista, se usan para calcular una proporción de dosis (P/A), una expresión de la potencia. Los datos se expresan como media \pm EEM y se determinaron las diferencias estadísticas usando la prueba de la t de Student y ANOVA/Tukey-Kramer, considerando p < 0,05 estadísticamente significativo.

Los compuestos de la presente invención muestran actividad marcada en las pruebas anteriores y se consideran útiles para el tratamiento de aquellas enfermedades en las que está implicado el receptor de NK_{1} y/o NK_{2}, por ejemplo, en el tratamiento de asma y estados relacionados.

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Ejemplos

La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se indique lo contrario:

(i) las temperaturas se facilitan en grados Celsius (ºC); a menos que se indique lo contrario, las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente o del entorno, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;

(ii) las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro; la evaporación de los disolventes se llevó a cabo usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30 mm Hg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;

(iii) cromatografía significa cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice; la cromatografía en capa fina (CCF) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice;

(iv) en general, se siguió el transcurso de las reacciones mediante CCF o HPLC y los tiempos de reacción se facilitan sólo de manera ilustrativa;

(v) los puntos de fusión no están corregidos y (desc.) indica descomposición;

(vi) los productos finales tenían espectros de resonancia magnética nuclear de protón (RMN) satisfactorios;

(vii) cuando se facilitan, los datos de RMN están en forma de valores delta para protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con respecto a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinado a 300 MHz usando cloroformo deuterado (CDCl_{3}) como disolvente; se usan las abreviaturas convencionales para la forma de señal; para los espectros AB se notifican los desplazamientos observados directamente; se facilitan las constantes de acoplamiento (J) en Hz; Ar designa un protón aromático cuando se realiza tal asignación;

(viii) las presiones reducidas se facilitan como presiones absolutas en pascales (Pa); las presiones elevadas se facilitan como presiones manométricas en bares;

(ix) las reacciones no acuosas se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno

(x) las proporciones de disolvente se facilitan en términos de volumen:volumen (v/v); y

(xi) los espectros de masa (EM) se llevaron a cabo usando un sistema automático con ionización química a presión atmosférica (APCI). Generalmente, se notifican solamente los espectros en los que se observan las masas iniciales. Se notifica el ion principal de menor masa para moléculas en las que la división isotópica da como resultado múltiples picos espectrales de masas (por ejemplo cuando está presente cloro).

Términos y abreviaturas: las composiciones de mezclas de disolventes se facilitan como porcentajes en volumen o proporciones en volumen. En los casos en los que el espectro de RMN sea complejo, se notifican solamente las señales de diagnóstico. DCM, cloruro de metileno, DMF; N,N-dimetilformamida, Et_{2}O; dietil éter, EtOAc; acetato de etilo, HOAc; ácido acético, iPrOH; isopropanol, h; hora(s), min.; minutos, RMN; resonancia magnética nuclear, MeOH; metanol, t.a., temperatura ambiente, sat.; saturado, THF; tetrahidrofurano.

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12

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3-Ciano-2-metoxibenzoato de metilo. Se calentó a reflujo una mezcla con agitación de ácido 3-ciano-2-hidroxibenzoico (preparado según se describe en el documento DE 2749518) (2,94 g, 18,1 mmol), sulfato de dimetilo (9,11 g, 72,2 mmol), carbonato de potasio (9,98 g, 72,2 mmol) y acetona (40 ml) durante 2,5 h. Se filtró la mezcla enfriada a través de un lecho de Celite® y se eliminó el disolvente del filtrado a vacío para dar un sólido amarillo pálido. Se lavó el sólido disuelto en EtOAc con HCl diluido, NaHCO_{3} sat. y salmuera; se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se eliminó el disolvente a vacío. La cromatografía del sólido amarillo pálido a través de una columna Mega Bond Elut® de 10 g usando DCM como eluyente dio el compuesto del título como un sólido blanco; 3,28 g (95%). RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,04-8,06 (m, 1H), 8,02-8,04 (m, 1H), 7,41 (t, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,38 (s, 3H). EM-APCI, m/z = 192 (M+1).

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13

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Ácido 3-ciano-2-metoxibenzoico. Se calentó rápidamente una disolución con agitación de 3-ciano-2-metoxibenzoato de metilo (3,28 g, 17,2 mmol), hidróxido de litio hidratado (1,08 g, 25,8 mmol) en una mezcla de THF (20 ml), agua (8 ml) y MeOH (8 ml) hasta reflujo suave durante 5 min. y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 min. adicionales. Entonces se vertió la mezcla en agua (30 ml) y NaHCO_{3} sat. (5 ml) y se extrajo con Et_{2}O (50 ml). Se acidificó la fase acuosa hasta pH 2 con HCl 1 N y se extrajo el precipitado blanco resultante con EtOAc (60 ml). Se lavó el extracto de EtOAc con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se separó el disolvente a vacío. Se trató dos veces el sólido con MeOH (15 ml) y tolueno (30 ml) y se separó el disolvente a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco; 2,89 g (95%). RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,48 (s a., 1H), 7,98-8,03 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 3,96 (s, 3H).

14

N-[2-(S)-(3,4-Diclorofenil)-4-hidroxibutil]-3-ciano-2-metoxibenzamida. Se trató una suspensión con agitación de ácido 3-ciano-2-metoxibenzoico (2,9 g, 16,3 mmol) y cloruro de oxalilo (2,5 g, 19,5 mmol) en DCM (25 ml) con DMF (10 \mul) y se observó burbujeo. La suspensión se convirtió en una disolución transparente tras 1 h. Tras 90 min., se evaporó el disolvente para dar un sólido color crema. Se disolvió el sólido en 15 ml de DCM, se enfrió hasta 0ºC y se añadió una suspensión de 2-(S)-3,4-(diclorofenil)-4-hidroxibutanamina (S.C. Miller; documento WO 9410146) (4,2 g, 17,9 mmol) y 10 ml de DCM en 1 porción. Entonces se añadió una disolución de NaOH 1 N (25 ml) y se agitó la disolución rápidamente durante 30 min. Se acidificó la disolución con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Se lavó el extracto de EtOAc con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se eliminó el disolvente a vacío para dar un aceite viscoso amarillo pálido. La cromatografía con DCM y MeOH al 2%, 4%, 6% en DCM como eluyente dio el compuesto del título como una espuma-aceite amarillo pálido que se secó a alto vacío; 6,5 g (cuantitativo). RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,43 (t, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,53-7,59 (m, 3H), 7,25-7,31 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,28-3,53 (m, 6H), 1,82-1,93 (m, 1H), 1,64-1,76 (m, 1H). EM-APCI, m/z = 393 (M+1).

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15

N-[4-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-3-ciano-2-metoxibenzamida. A una disolución con agitación de N-[2-(S)-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxibutil]-3-ciano-2-metoxibenzamida (6,5 g, 16,7 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (3,78 g, 25 mmol) en DCM (30 ml) se añadió 4-(dimetilamino)piridina (0,1 g, 0,8 mmol) y trietilamina (2,7 g, 26,7 mmol). Tras ~2 min., se observó una turbidez sobre el disolvente y se añadieron 15 ml adicionales de DCM para ayudar a la agitación. Se dejó agitar la disolución durante un fin de semana. Se vertió la mezcla de reacción en un embudo de decantación, se diluyó con agua, DCM y 50 ml de disolución de NaHCO_{3} sat. Se lavó la fase de DCM recogida con HOAc 1 M (50 ml), disolución de NaHCO_{3} sat. (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se eliminó el disolvente a vacío para dar un aceite transparente amarillo pálido. La cromatografía con DCM como eluyente dio el compuesto del título como un aceite amarillo pálido, 8,2 g (97%). RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,49 (t, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,55-7,63 (m, 3H), 7,29-7,35 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,10-3,58 (m, 7H), 0,87 (s, 9H), 0,00 (s, 3H), -0,02 (s, 3H). EM-APCI, m/z = 507 (M+1).

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16

N-[4-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-(S)(3,4-diclorofenil)butil]-3-ciano-2-hidroxibenzamida. Se preparó eterato de yoduro de magnesio a partir de metal magnesio (1,02 g, 41 mmol) y yodo (5,3 g, 21 mmol) en éter y se añadió, a través de una cánula, a N-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(S)(3,4-diclorofenil)butil]-3-ciano-2-metoxibenzamida (8,2 g,16,2 mmol) disuelta en 20 ml de benceno seco. Tras la adición, la disolución se volvió progresivamente más amarilla. Se calentó la mezcla a reflujo durante 5 h, se enfrió hasta t.a. y se extinguió con 50 ml de HOAc ~1 M. Se añadió DCM y se transfirió la mezcla a un embudo de decantación. Se secó (MgSO_{4}) la fase de DCM separada, se filtró, y se eliminó el disolvente a vacío para dar un sólido amarillo muy pálido. La cromatografía con DCM y MeOH al 2% en DCM como eluyente dio el compuesto del título como un sólido blanco, 7,02 g (88%). RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 14,18 (s, 1H), 9,28 (t, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,59-7,63 (m, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,11 (t, 1H), 3,20-3,65 (m, 6H), 2,58 (s a., 1H), 0,88 (s, 9H), 0,01 (s, 3H),0,00 (s, 3H). EM-APCI, m/z = 493 (M+1).

17

N-[4-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-3-ciano-2-(3-hidroxi-2-(R)-metilpropoxi)benzamida. Se calentó una mezcla con agitación de carbonato de cesio (5,08 g, 15,6 mmol), N-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-3-ciano-2-hidroxibenzamida (5,90 g, 12,0 mmol) y 5 ml de DMF seca a 65º durante 15 min. y se añadió gota a gota (R)-(-)-3-bromo-2-metil-1-propanol (4,04 g, 26,4 mmol) durante 5 min. Se elevó el baño de aceite hasta 110ºC y se agitó la mezcla durante la noche. Se vertió la mezcla enfriada en 1 l de agua que contenía 50 ml de NaCl sat. y se extrajo con porciones de 250 ml y 200 ml de DCM. Se lavaron los extractos combinados con 500 ml de agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío. Se cromatografió el residuo usando EtOAc al 25%, 35% y 50%/hexano como eluyente para dar 2,90 g (49% de material de partida recuperado) y 2,67 g (40%) del compuesto del título.

Se repitió dos veces la reacción anterior con el material de partida recuperado secuencialmente dando 1,06 g (32%) y 0,61 g (31%) de compuesto del título adicional. El rendimiento total fue de 4,34 g (64%) de sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,23 (dd,1H), 7,71 (dd, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H), 4,02-4,14 (m, 2H), 3,39-3,88 (m, 6H), 3,11-3,21 (m, 1H), 2,19-2,22 (m, 1H), 1,95-2,06 (m, 2H), 1,72-1,81 (m, 1H), 0,94-1,05 (m, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).

18

N-[4-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-3-ciano-2-(3-metilsulfoniloxi-2-(R)-metilpropoxi)benzamida. A una disolución con agitación, enfriada (baño de hielo, 0º) de N-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-3-ciano-2-(3-hidroxi-2-(R)-metilpropoxi)benzamida (4,64 g, 8,2 mmol) y trietilamina (1,74 ml,12,5 mmol) en 72 ml de DCM se añadió cloruro de metansulfonilo (0,71 ml, 9,2 mmol) gota a gota mediante una jeringuilla. Se agitó la mezcla en el baño de hielo y se dejó calentar hasta t.a. durante la noche. Tras 60 h, se repartió la mezcla de reacción entre agua y DCM, se separaron las fases y se lavó dos veces la fase orgánica con porciones de HCl diluido y NaHCO_{3} sat., se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se eliminó el disolvente a vacío. La cromatografía con hexano:Et_{2}O 8:2, 4:6 y 1:9 y DMC:Et_{2}O 7:3 como eluyente produjo el compuesto del título como una goma incolora, 5,02 g (95%). EM-APCI, m/z = 643 (M+1).

19

5-[4-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina. Se añadió gota a gota una disolución de N-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-3-ciano-2-(3-metilsulfoniloxi-2-(R)-metilpropoxi)benzamida (5,02 g, 7,8 mmol) en DMF (100 ml) a una suspensión con agitación de NaH al 60% (0,33 g, 8,2 mmol) en DMF (50 ml). Se puso la mezcla en un baño de aceite a 65ºC y se agitó a esa temperatura durante 1 h. Se trató la mezcla de reacción enfriada con DCM, agua y NH_{4}Cl sat., se agitó durante 10 min. y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica dos veces con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se eliminó el disolvente a vacío. La cromatografía con hexano:Et_{2}O 8:2, 7:3 y 1:1 como eluyente produjo 1,0 g (23%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59 (da, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 4,33-4,66 (m, 2H), 4,10 (dd, 1H), 3,13-3,63 (m, 6H), 1,76-2,14 (m, 3H), 1,12 (d a, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,01 (s, 3H), 0,00 (s, 3H). MS-APCI, m/z = 547 (M+1).

También se obtuvieron 1,93 g (45%) de N-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-3-ciano-2-(2-metilaliloxi)benzamida como una goma incolora. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,33 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,59 (s a, 1H), 7,30-7,42 (m, 3H), (7,07 9d, 1H), 5,04 (s a, 2H), 4,47 (s, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,00-0,02 (m, 6H). EM-APCI, m/z = 547 (M+1).

20

5-[4-Hidroxi-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina. Se añadió una disolución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (2,2 ml, 2,2 mmol) a una disolución con agitación de 5-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina (1,00 g, 1,83 mmol) y THF (20 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3,5 h. Se repartió la mezcla entre DCM y agua, se recogió la fase orgánica, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se eliminó el disolvente a vacío. Se secó el sólido blanco a alto vacío durante la noche para dar 0,76 g (96%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59 (d, 1H), 7,26-7,40 (m, 3H), 6,98-7,12 (m, 2H), 4,38 (s a, 2H),4,07 (dd, 1H), 3,13-3,69 (m, 6H), 1,80-2,05 (m, 3H), 1,61 (s a, 1H), 1,01-1,08 (m, 3H). EM-APCI, m/z = 433 (M+1).

21

5-[4-Metilsulfoniloxi-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b]
[1,5]oxazocina. A una disolución con agitación, enfriada (0ºC, baño de hielo) de 5-[4-hidroxi-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina (0,35 g, 0,81 mmol) y trietilamina (0,184 ml, 1,32 mmol) en DCM (8 ml) se añadió, gota a gota desde una pipeta, cloruro de metansulfonilo (0,076 ml, 0,97 mmol) y se dejó agitar la mezcla en el baño y calentarse hasta t.a.. Tras 3 h, se añadió la mezcla de reacción a una columna Mega-Bond Elut® de 10 g, se eluyó con otros 50 ml de DCM (se desechan) y luego con Et_{2}O al 10% en DCM. Se separaron a vacío los primeros 100 ml del eluyente de Et_{2}O al 10% en DCM para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,44 g, cuantitativo). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 6,98-7,13 (m, 2H), 3,99-4,48 (m, 5H), 2,97 (s, 3H).EM-APCI, m/z = 511 (M+1).

22

5-[4-Azido-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina. A una disolución con agitación de 5-[4-metilsulfoniloxi-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina (anterior compuesto bruto, 0,81 mmol) en DMF (4 ml) se añadió azida de sodio (0,137 g, 2,04 mmol) y se agitó la mezcla a t.a. durante la noche. Se añadió la mezcla a agua (100 ml) y se extrajo dos veces con DCM. Se separó el disolvente de la fase orgánica combinada y se disolvió el residuo en EtOAc (40 ml), se lavó con salmuera (4X 100 ml), se secó (MgSO_{4}) se filtró y se eliminó el disolvente a vacío para dar el compuesto del título como una espuma sólida, 0,37 g (cuantitativo). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,30 (s a, 2H), 6,98-7,11(m, 2H), 4,38 (s a, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,05-3,34 (m, 5H), 1,81-2,09 (m, 3H), 1,11 (s a, 2H). EM-APCI, m/z = 458 (M+1).

23

5-[4-Amino-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina. Lo siguiente es una modificación del procedimiento de Rao y Siva, Synth. Commun. 24(4) 549 (1994). A una mezcla con agitación, enfriada (baño de hielo) de 5-[4-azido-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina (el anterior compuesto bruto, 0,81 mmol), sulfato de cobre (II) (0,026 g, 0,10 mmol) y MeOH (2 ml), se añadió borohidruro de sodio (0,31 g, 8,2 mmol) en una porción y se agitó la mezcla a t.a. durante la noche. Siguió habiendo cierta cantidad de mesilato de partida tal como se muestra mediante CCF (gel de sílice, MeOH al 2%/DCM) de modo que se volvió a enfriar la mezcla en un baño de hielo y se añadió NaBH_{4} (0,175 g, 4,6 mmol) adicional. Tras agitar 2 h en el baño de hielo y 3 h a temperatura ambiente, se añadió NaOH 1 N para conseguir pH 12 y se repartió la mezcla entre agua y DCM. Se recogió la fase orgánica, se lavó dos veces con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se separó a vacío el disolvente. La cromatografía usando MeOH al 5%, 10% y 20%/DCM como eluyente produjo el compuesto del título como un sólido blanco (0,24 g, 69%); se convirtió en la sal citrato, pf 82-128ºC. Calc. para C_{22}H_{23}Cl_{2}N_{3}O_{2}\cdotC_{6}H_{8}O_{7}\cdotH_{2}O: C, 52,34; H, 5,18; N, 6,54. Hallado: C, 52,21; H, 5,13; N, 6,26. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,06-7,15 (m a, 1H) 7,00 (t, 1H), 4,26-4,55 (ma, 2H), 4,07 (dd, 1H). EM-APCI, m/z = 432 (M+1).

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5-[3-Carboxi-2-(S)-(3,4-diclorofenil)propil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina. A una mezcla con agitación, enfriada (baño de hielo, 0ºC) del reactivo de Jones [0,60 ml de una disolución preparada a partir de CrO_{3} (2,73 g, 27,3 mmol), H_{2}SO_{4} (2,3 ml) y agua (10,0 ml)] y acetona (10 ml) se añadió gota a gota una disolución de 5-[4-hidroxi-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina (0,329 g, 0,76 mmol) y 14 ml de acetona. Tras agitar durante 2 h a t.a., se extinguió la reacción mediante la adición gota a gota de i-PrOH hasta que persistió un color azul (~3 ml). Tras 15 min., se repartió la mezcla de reacción entre DCM y agua, se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) se filtró y se separó el disolvente a vacío. La cromatografía usando MeOH al 5%, 10% y 20%/DCM como eluyente produjo el compuesto del título como un sólido blanco (0,326 g, 96%). RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d6) \delta 12,10 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,17 (s a, 1H), 7,10 (t, 1H). MS-APCI, m/z = 447 (M+1), 445 (M-1).

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5-[3-Aminocarbonil-2-(S)-(3,4-diclorofenil)propil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2Hbenzo[b]
[1,5]oxazocina. A una disolución con agitación de 5-[3-carboxi-2-(S)-(3,4-diclorofenil)propil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina (0,326 g, 0,73 mmol) y DMF (8 ml) se añadió HOBt\cdotNH_{3} (0,273 g, 1,80 mmol) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilaminopropil]-3-etilcarbodiimida (0,287 g, 1,50 mmol) y se agitó la mezcla a t.a. durante la noche. Se trató la mezcla de reacción con NaHCO_{3} sat., DCM y un gran volumen de agua. Se recogió la fase orgánica, se lavó dos veces con un gran volumen de agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se separó el disolvente a vacío. La cromatografía usando MeOH al 0,5%, 1%, 2% y 5%/DCM como eluyente produjo 0,240 g (78%) del compuesto del título como un sólido blanco, pf 92-144º. Calc. para C_{22}H_{21}Cl_{2}N_{3}O_{3}\cdotH_{2}O: C, 60,70; H, 4,89; N, 8,16. Hallado: C, 60,73, H, 4,71; N,7,53. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,42-7,47 (m, 3H), 7,24-7,27 (m, 1H), 6,71-6,74 (m, 1H),5,56 (s a, 1H), 5,32 (s a, 1H), 4,80 (t, 1H), 4,65 (dd, 1H), 3,80 (q, 1H), 3,57-3,67 (m, 1H), 3,23-3,30 (m, 3H), 2,55-2,71 (m, 2H), 2,29-2,39 (m, 1H), 1,21 (t, 1H), 0,98 (d, 3H). EM-APCI, m/z = 446 (M+1).

Claims

1. Un compuesto que tiene la fórmula

26

en la que:

R^{1a} es H, NR^{9}R^{10}, -OR^{9},

27

R^{1b} y R^{1c} son independientemente H o -OR^{9}, o R^{1b} y R^{1c} juntos son =O, =CH_{2} o -OCH_{2}CH_{2}O-;

R^{2} es H, oxo, -OR^{9} o -CH_{3};

R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente de H, ciano, nitro, trifluorometoxilo, trifluorometilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, halógeno, -OR^{9}, -OCH_{2}O- alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, -C(=O)OR^{9}, -C(=O)NR^{9}R^{10}, -OC(=O)R^{9}, -NR^{9}C(=O)R^{10}, aminosulfonilo y alquilo C_{1-6} sustituido con cualquiera de los sustituyentes anteriores en el presente documento; siendo H al menos uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6};

R^{9} y R^{10} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1-6};

R^{11} es fenilo, sustituido al menos en la posición orto con alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfinilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo, alcano(C_{1-6})sulfonamido, alcanoílo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})carbonilo, succinamido, carbamoílo, alquil(C_{1-6})carbamoílo, di-alquil(C_{1-6})carbamoílo, alcoxi(C_{1-6})-alquil(C_{1-6})carbamoílo, N-metilcarbamoílo, alcanoil(C_{1-6})amino, ureido, ureido C_{1-6}, di-alquil(C_{1-6})ureido, amino, alquil(C_{1-6})amino o di-alquil(C_{1-6})amino;

R^{13} es -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;

M es -C(=O)- o -S(=O)_{2}-;

L es -NH- o -CH_{2}-;

X^{1} y X^{2} son independientemente H o halógeno, siendo halógeno al menos uno de X^{1} y X^{2};

Y y Z son CH_{2} u O, no siendo Y igual que Z;

n es 0 ó 1; y

cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionándose R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} de H, ciano, nitro, -S(=O)alquilo C_{1-6}, halógeno, -OR^{9}, -OCH_{2}O-, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, -C(=O)OR^{9}, -C(=O)NR^{9}R^{10}, -OC(=O)R^{9}, -NR^{9}C(=O)R^{10}, aminosulfonilo y alquil(C_{1-6})ciano; siendo H al menos dos de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6};

3. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionándose R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} de H, ciano, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, flúor, bromo, cloro, yodo, nitro, cianometilo, carboxilo, carbamoílo, etinilo, metilo, etilo, dimetilcarbamoílo, metilsulfonilo, aminosulfonilo, 2-propenilo, acetilo y acetilamino; siendo H al menos dos de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6};

4. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionándose R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} de H, ciano, metoxilo, etilo, flúor y nitro; siendo H al menos dos de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6};

5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que:

R^{1a} es

28

R^{1b} es H; y

R^{1c} es H.

6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que:

R^{1a} es

29

R^{1b} es H; y

R^{1c} es H.

7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, siendo R^{1a} H, NR^{9}R^{10} o -OR^{9}.

8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, siendo R^{2} -OR^{9} o -CH_{3}.

9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso para tratar el trastorno depresivo mayor, trastornos de ansiedad grave, trastornos por estrés, trastornos depresivos mayores con ansiedad, trastornos alimentarios, trastorno bipolar, trastornos por el consumo de sustancias, trastornos esquizofrénicos, trastornos psicóticos, trastornos del movimiento, trastornos cognitivos, depresión y/o ansiedad, manía o hipomanía, comportamiento agresivo, obesidad, vómitos, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, cáncer, edema, rinitis alérgica, migraña, hipermotilidad vesical o urticaria.