ES2311117T3 - Combinacion de un inhibidor de dpp-iv y un compuesto ppar-alfa. - Google Patents
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Abstract
Uso de un inhibidor de DPP-IV que es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en combinación con al menos un compuesto PPARalfa adicional, o la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, para la fabricación de un medicamento para la prevención, el retardo del avance o el tratamiento de una enfermedad seleccionada de diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa, obesidad y dislipidemia.
Description
Combinación de un inhibidor de
DPP-IV y un compuesto PPAR\alpha.
La invención se refiere a una combinación, tal
como un preparado combinado o una composición farmacéutica,
respectivamente, que comprende el inhibidor de
dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV)
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina,
en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, y un receptor
activado por proliferador de peroxisomas \alpha (PPAR\alpha,
por sus siglas en inglés), para uso simultáneo, separado o
secuencial, especialmente en la prevención, el retardo del avance o
el tratamiento de estados mediados por DPP-IV, en
particular diabetes, más particularmente diabetes mellitus tipo 2,
estados de tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT, por sus siglas
en inglés), estados de glucosa plasmática en ayunas deteriorada,
acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad, dislipidemia y
osteoporosis; el uso de tal combinación para la preparación de un
preparado farmacéutico para la prevención, el retardo del avance o
el tratamiento de tales estados; el uso de tal combinación para el
tratamiento cosmético de un mamífero para efectuar una pérdida
cosméticamente beneficiosa de peso corporal; un método para la
prevención, el retardo del avance o el tratamiento de estados
mediados por DPP-IV; un método para mejorar la
apariencia corporal de una animal de sangre caliente.
La DPP-IV es responsable de
inactivar GLP-1. Más particularmente, la
DPP-IV genera un antagonista de receptor de
GLP-1 y de ese modo acorta la respuesta fisiológica
a GLP-1. El GLP-1 es un estimulante
principal de la secreción pancreática de insulina y tiene efectos
beneficiosos directos sobre la eliminación de glucosa.
La diabetes mellitus no insulinodependiente
(diabetes mellitus tipo 2) se caracteriza tanto por resistencia a
insulina periférica incrementada como por secreción anormal de
insulina. Se conocen al menos tres anormalidades de la secreción de
insulina: en la primera fase, la secreción de insulina se pierde y
en la segunda fase la insulina tanto se retarda como es inadecuada
ante niveles elevados de glucosa en circulación. Se sabe que varias
entidades metabólicas, hormonales y farmacológicas estimulan la
secreción de insulina, incluyendo glucosa, aminoácidos y péptidos
gastrointestinales. The Diabetes Control and Complications Trial
(DCCT) ha establecido que la reducción de la glucosa en sangre está
asociada con disminuciones en el comienzo y el avance de
complicaciones microvasculares diabéticas (véase Diabetes Control
and Complications Trial Research Group, N. Engl. J. Med., Vol. 329,
pp. 977-986 (1993)). La IGT es un deterioro de la
homeostasis de la glucosa estrechamente relacionado con la diabetes
mellitus tipo 2. Ambos estados conducen a un gran riesgo de
enfermedad macrovascular. Por lo tanto, un enfoque terapéutico es
hacia optimizar y normalizar potencialmente el control glucémico en
sujetos con diabetes mellitus tipo 2, estados de glucosa plasmática
en ayunas deteriorada o IGT. Los agentes disponibles actualmente
necesitan mejorarse para conseguir mejor este reto terapéutico.
La solicitud de patente
WO-A-0152825 ya describió el uso de
un inhibidor de DPP-IV tal como
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino)acetil-2-cianopirrolidina,
en combinación con agentes antidiabéticos tales como moduladores de
la ruta de señalización de insulina, como inhibidores de proteína
tirosina fosfatasas (PTPasas), compuestos miméticos de moléculas no
pequeñas e inhibidores de
glutamina-fructosa-6-fosfato
amidotransferasa (GFAT), compuestos que influyen en una producción
desregulada de glucosa hepática, como inhibidores de
glucosa-6-fosfato (G6Pasa),
inhibidores de
fructosa-1,6-bisfosfatasa
(F-1,6-BPasa), inhibidores de
glucógeno fosforilasa (GP), antagonistas de receptor de glucagón e
inhibidores de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK),
inhibidores de piruvato deshidrogenasa quinasa (PDHK), potenciadores
de la sensibilidad a insulina, inhibidores de
\alpha-glucosidasa, inhibidores del vaciado
gástrico, insulina y antagonistas
\alpha_{2}-adrenérgicos. También se mencionaban
compuestos antidiabéticos tales como agonistas de PPAR\gamma de
tipo glitazónico, agonistas de PPAR\gamma de tipo no glitazónico o
agonistas de PPAR\gamma/PPAR\alpha dobles, pero no se
mencionaban los agentes antihiperlipidémicos agonistas de
PPAR\alpha.
La solicitud de patente
WO-A-02083128 ya describió el uso de
un inhibidor de DPP-IV con cualquier tipo de socios
de combinación tales como compuestos antiartríticos, agentes para el
sida, agentes para trasplantes, agentes anoréxicos, agentes para
tratar trastornos autoinmunes, osteoporosis, enfermedad inflamatoria
del intestino, infertilidad, agentes antiobesidad. Entre todos los
socios de combinación listados, se han mencionado los compuestos
receptores activados por proliferadores de peroxisomas.
La presente invención se refiere a una
combinación que comprende un inhibidor de DPP-IV que
es
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina
en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable y un
PPAR\alpha o la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto
y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable;
para uso simultáneo, separado o secuencial.
Preferiblemente, el compuesto PPAR\alpha es un
fibrato seleccionado del grupo que consiste en fenofibrato,
fenofibrato micronizado, bezafibrato, gemfibrozil y ciprofibrato, o
las sales farmacéuticamente aceptables de tal compuesto, y
opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable; para
uso simultáneo, separado o secuencial, particularmente en la
prevención, el retardo del avance o el tratamiento de estados
mediados por DPP-IV o PPAR\alpha, en particular
estados de IGT, estados de glucosa plasmática en ayunas deteriorada,
acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad y osteoporosis, y
preferiblemente diabetes, especialmente diabetes mellitus tipo 2,
IGT, obesidad y dislipidemia. Tal combinación es preferiblemente un
preparado combinado o una composición farmacéutica.
La presente invención se refiere al uso de un
inhibidor de DPP-IV que es
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina,
en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en combinación
con al menos un compuesto PPAR\alpha adicional, o la sal
farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, para la fabricación de
un medicamento para la prevención, el retardo del avance o el
tratamiento de una enfermedad seleccionada de diabetes tipo 2,
tolerancia deteriorada a la glucosa, estados de glucosa plasmática
en ayunas deteriorada, obesidad y dislipidemia.
El inhibidor de DPP-IV
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina
(LAF237) se describe en WO01/52825.
WO01/52825 describe especialmente
(S)-1-{2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilaminoacetil)-2-cianopirrolidina
o
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina. LAF237 se describe específicamente en el Ejemplo 1 de WO 00/34241.
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina. LAF237 se describe específicamente en el Ejemplo 1 de WO 00/34241.
Un inhibidor de DPP-4 preferido
es la
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina
(LAF237) de fórmula
y las sales farmacéuticas de la
misma.
El inhibidor de DPP-IV puede
usarse solo y, de acuerdo con la presente invención, puede usarse en
asociación con un portador.
Asimismo, están comprendidos los estereoisómeros
correspondientes así como los poliformos correspondientes, por
ejemplo modificaciones cristalinas, que se describen en los
documentos de patente citados.
Por el término "tratamiento" se entiende el
manejo y el cuidado de un paciente con el propósito de combatir la
enfermedad, el estado o el trastorno.
El término "prevención" significa la
administración profiláctica de la combinación a pacientes sanos para
prevenir el comienzo de los estados mencionados en la presente
memoria. Por otra parte, el término "prevención" significa la
administración profiláctica de tal combinación a pacientes que están
en un estadio previo de los estados, especialmente diabetes, que
han de tratarse.
El término "retardo del avance" usado en la
presente memoria significa la administración de la combinación, tal
como un preparado combinado o una composición farmacéutica, a
pacientes que están en un estadio previo del estado, especialmente
diabetes, que ha de tratarse, pacientes en los cuales se diagnostica
una forma previa del estado correspondiente.
La estructura de los agentes activos
identificados por nº de código, nombres genéricos y comerciales
puede obtenerse de la edición actual del compendio estándar "The
Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo, Patents
International, por ejemplo, IMS World Publications. Cualquier
experto en la técnica es totalmente capaz de identificar los
agentes activos y, basándose en estas referencias, asimismo es capaz
de fabricar y probar las indicaciones y propiedades farmacéuticas
en modelos de ensayo estándar, tanto in vitro como in
vivo.
Los compuestos que han de combinarse pueden
estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos
compuestos tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, pueden
formar sales de adición de ácidos. También pueden formarse sales de
adición de ácidos correspondientes que tienen, si se desea, un
centro básico adicionalmente presente. Los compuestos que tienen un
grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden formar sales con
bases. Por ejemplo, los compuestos que han de combinarse pueden
estar presentes como una sal sódica, como un maleato o como un
dihidrocloruro. El ingrediente activo o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo también puede usarse en la forma de un hidrato
o incluir otros disolventes usados para la cristalización.
Ejemplos de compuestos PPAR\alpha incluyen,
pero preferiblemente son, fenofibrato, fenofibrato micronizado,
bezafibrato, gemfibrozil y ciprofibrato, o una sal farmacéuticamente
aceptable de tal compuesto, y se denominarán posteriormente en la
presente memoria SOCIO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN. Estos
compuesto PPAR\alpha se describen en The Merck Index, 13ª
Edición, (2001), cuyo contenido es incorporado por la presente
memoria mediante referencia en su totalidad como si se indicara
completamente en la presente memoria.
Así, en un primer aspecto, la presente invención
trata de una combinación, tal como un preparado combinado o una
combinación fija, respectivamente, que comprende el inhibidor de
dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV)
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina
(LAF237), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, y al
menos un receptor activado por proliferadores de peroxisomas
(PPAR\alpha).
Preferiblemente, la invención trata de una
combinación para uso simultáneo, separado o secuencial.
Preferiblemente, la combinación es una
combinación farmacéutica que comprende el inhibidor de
dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV)
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina
(LAF237), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, y al
menos un compuesto PPAR\alpha o la sal farmacéuticamente aceptable
de tal compuesto y opcionalmente al menos un portador
farmacéuticamente aceptable; para uso simultáneo, separado o
secuencial.
Preferiblemente, el inhibidor de
DPP-IV es
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina;
en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, y el compuesto
PPAR\alpha adicional se selecciona del grupo que consiste en
fenofibrato, fenofibrato micronizado, bezafibrato, gemfibrozil y
ciprofibrato, o la sal farmacéuticamente aceptable de tal
compuesto.
Preferiblemente, la combinación farmacéutica es
un preparado combinado o una combinación fija.
Preferiblemente, la combinación farmacéutica es
un preparado combinado para uso simultáneo, separado o
secuencial.
Un preparado combinado que comprende el
inhibidor de dipeptidilpeptidasa-IV
(DPP-IV)
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina
(LAF237), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, y al
menos un SOCIO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional y
opcionalmente al menos un, es decir uno o más, por ejemplo dos,
portador farmacéuticamente aceptable para uso simultáneo, separado
o secuencial es especialmente un "estuche de partes" en el
sentido de que los componentes, el inhibidor de
DPP-IV en forma libre o de sal farmacéuticamente
aceptable y al menos un SOCIO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN
adicional, pueden dosificarse independientemente o mediante el uso
de diferentes combinaciones fijas con distintas cantidades de los
componentes, es decir, en diferentes puntos temporales o
simultáneamente. Las partes del estuche de partes pueden
administrarse entonces simultáneamente o de forma cronológicamente
escalonada, esto es, en diferentes puntos temporales y con
intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del
estuche de partes. Preferiblemente, los intervalos de tiempo se
eligen de modo que el efecto sobre la enfermedad o el estado
tratado en el uso combinado de las partes sea mayor que el efecto
que se obtendría mediante el uso de solo uno cualquiera de los
componentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Así, la presente invención se refiere además a
un estuche de partes que comprende
- (a)
- una cantidad del inhibidor de DPP-IV (S)-1-1(3-hidroxi-1-adamantil)aminoacetil-2-cianopirrolidina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria;
- (b)
- una cantidad de al menos un compuesto PPAR\alpha o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la forma de dos o tres o más
unidades separadas de los componentes (a) y
(b).
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, el inhibidor de
DPP-IV es
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-
cianopirrolidina; y el compuesto PPAR\alpha adicional se
selecciona del grupo que consiste en fenofibrato, fenofibrato
micronizado, bezafibrato, gemfibrozil y ciprofibrato.
La invención se refiere además a un envase
comercial que comprende la combinación de acuerdo con la presente
invención junto con instrucciones para uso simultáneo, separado o
secuencial.
Preferiblemente, existe al menos un efecto
beneficioso, por ejemplo una potenciación mutua del efecto de un
inhibidor de DPP-IV, en forma libre o de sal
farmacéuticamente aceptable, y al menos un SOCIO DE COMBINACIÓN DE
LA INVENCIÓN adicional, efectos ventajosos adicionales, menos
efectos secundarios, un efecto terapéutico combinado en una
dosificación no eficaz de uno o cada uno de los componentes, y
especialmente una sinergia, por ejemplo un efecto más que aditivo,
entre un inhibidor de DPP-IV, en forma libre o de
sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un SOCIO DE COMBINACIÓN
DE LA INVENCIÓN adicional.
La naturaleza de los estados mediados por
DPP-IV, especialmente diabetes, estados de glucosa
plasmática en ayunas deteriorada, e IGT, es multifactorial. Bajo
ciertas circunstancias, pueden combinarse fármacos con diferentes
mecanismos de acción. Sin embargo, solamente considerar cualquier
combinación de fármacos que tengan diferente modo de acción pero
que actúen en un campo similar no conduce necesariamente a
combinaciones con efectos ventajosos.
Lo más sorprendente de todo es el hallazgo
experimental de que la administración combinada de un inhibidor de
DPP-IV y al menos un SOCIO DE COMBINACIÓN DE LA
INVENCIÓN adicional da como resultado no solo un efecto terapéutico
beneficioso, especialmente sinérgico, sino también beneficios
adicionales resultantes del tratamiento combinado, tales como una
prolongación sorprendente de la eficacia, una variedad más amplia de
tratamiento terapéutico y efectos beneficiosos sorprendentes sobre
enfermedades y estados asociados con la diabetes, por ejemplo menos
ganancia de peso o menos efectos secundarios cardiovasculares.
El término "sinérgico" significará que los
fármacos, cuando se toman reunidos, producen un efecto conjunto
total que es mayor que la suma de los efectos de cada fármaco cuando
se toma solo.
Las enfermedades, los trastornos o los estados
asociados con la diabetes, particularmente diabetes mellitus tipo
2, incluyen nefropatía diabética, retinopatía diabética y neuropatía
diabética, degeneración macular, enfermedad cardíaca coronaria,
infarto de miocardio, cardiomiopatía diabética, muerte celular
miocárdica, enfermedades arteriales coronarias, enfermedad arterial
periférica, apoplejía, isquemia de los miembros, restenosis
vascular, ulceraciones de los pies, disfunción endotelial y/o
aterosclerosis.
Beneficios adicionales son que pueden usarse
dosis inferiores de los fármacos individuales que han de combinarse
de acuerdo con la invención para reducir la dosificación, por
ejemplo, que las dosificaciones no solo necesitan a menudo ser
menores sino también aplicarse menos frecuentemente, o pueden usarse
para disminuir la incidencia de efectos secundarios. Esto está de
acuerdo con los deseos y los requerimientos de los pacientes que han
de ser tratados.
Puede observarse mediante modelos de ensayo
establecidos y especialmente los modelos de ensayo descritos en la
presente memoria que la combinación de un inhibidor de
DPP-IV, especialmente
(S)-1-{2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilaminoacetil}-2-cianopirrolidina
(DPP728) o
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina
(LAF237), y al menos un SOCIO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN
adicional da como resultado una prevención o preferiblemente un
tratamiento más eficaz de estados mediados por
DPP-IV, en particular diabetes, especialmente
diabetes mellitus tipo 2, estados de glucosa plasmática en ayunas
deteriorada y estados de IGT.
El experto en la técnica pertinente es
totalmente capaz de seleccionar un modelo de ensayo animal apropiado
para probar las indicaciones terapéuticas y los efectos
beneficiosos indicados anteriormente y posteriormente en la
presente memoria. La actividad farmacológica puede demostrarse, por
ejemplo, siguiendo esencialmente un procedimiento de ensayo in vivo
en ratones o en un estudio clínico como el que se describe
posteriormente en la presente memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Ratas Zucker fa/fa macho (Charles River, PA)
alimentadas con pienso estándar para roedores se alojaron
individualmente en una habitación con un ciclo de luz inverso (8:00
pm - 8:00 am). Las ratas, 9-11 semanas de edad,
fueron canuladas en la vena yugular derecha 5-7
días antes del inicio de la dosificación. Los animales fueron
dosificados oralmente una vez al día durante 21 días con solución
de vehículo (metilcelulosa al 0,5%; n = 6), compuestos de ensayo
solos [NVP-LAF237 (10 \mumol/kg; n = 7) o
fenofibrato micronizado (100 mg/kg; n = 8)] o la combinación
(NVP-LAF237 y fenofibrato micronizado). El día 21º,
se realizó el ensayo de tolerancia a la glucosa oral. Las ratas se
mantuvieron en ayunas durante 18 horas antes del ensayo. Los
compuestos se administraron inmediatamente después de que se tomara
la muestra de la línea de base 15 minutos antes de la carga de
glucosa. Se dosificó oralmente a los animales glucosa en 1 mg/kg y
se tomaron muestras de sangre a los 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 y
90 minutos después de la dosis. Las muestras de sangre se
transfirieron inmediatamente a tubos refrigerados (que contenían
solución de EDTA y trasilol) y se centrifugaron. Las muestras de
plasma se aislaron y se almacenaron a -20ºC para la determinación
futura de las concentraciones de glucosa, insulina,
DPP-IV, ácidos grasos y triglicéridos. Los datos se
expresaron como media \pm EEM para cada grupo. Se realizó análisis
ANOVA bilateral. Los presentes resultados muestran claramente:
- -
- la mejora en las fluctuaciones glucosa OGTT en animales que eran dosificados oralmente una vez al día durante 21 días con solución de vehículo (metilcelulosa al 0,5%; n = 6), compuestos de prueba solos [NVP-LAF237 (10 \mumol/kg; n = 7) o fenofibrato micronizado (100 mg/kg; n = 8)] o la combinación (NVP-AF237 y fenofibrato micronizado). El AUC (área bajo la curva, por sus siglas en inglés) de glucosa plasmática se reduce en 18% después de la administración de LAF237 sola, 7% después de la administración de fenofibrato micronizado solo y 33% después de la administración de la combinación LAF237 y fenofibrato micronizado.
- -
- la mejora en la sensibilidad a insulina OGTT (disminuyendo la sensibilidad a insulina) en animales que eran dosificados oralmente una vez al día durante 21 días con solución de vehículo (metilcelulosa al 0,5%; n = 6), compuestos de prueba solos [NVP-LAF237 (10 \mumol/kg; n = 7) o fenofibrato micronizado (100 mg/kg; n = 8)] o la combinación (NVP-LAF237 y fenofibrato micronizado).
- -
- la reducción en la ganancia de peso corporal en animales que eran dosificados oralmente una vez al día durante 21 días con solución de vehículo (metilcelulosa al 0,5%; n = 6), compuestos de prueba solos [NVP-LAF237 (10 \mumol/kg; n = 7) o fenofibrato micronizado (100 mg/kg; n = 8)] o la combinación (NVP-LAF237 y fenofibrato micronizado).
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento de combinación de
NVP-LAF237 y fenofibrato micronizado mejoraba
significativamente la glucosa OGTT, mejoraba la sensibilidad a
insulina y reducía la ganancia de peso corporal en comparación con
el vehículo o cualquier compuesto de ensayo solo.
Este estudio prueba, en particular, los
beneficios del preparado combinado o la composición farmacéutica
reivindicados, respectivamente. Los efectos beneficiosos sobre
estados mediados por DPP-IV, en particular diabetes
mellitus tipo 2, pueden determinarse directamente a través de los
resultados de este estudio o mediante cambios en el diseño del
estudio que son conocidos como tales para un experto en la
técnica.
En particular, el estudio es adecuado para
comparar los efectos de la monoterapia con un SOCIO DE COMBINACIÓN
DE LA INVENCIÓN con los de una combinación de inhibidor de
DPP-IV más uno de estos compuestos en el control
glucémico.
Sujetos con un diagnóstico de diabetes mellitus
tipo 2 que no han alcanzado normoglucemia aproximada (HbA1c <
6.8%) solamente con la dieta se eligen para este experimento. Los
efectos sobre el control glucémico alcanzados con monoterapia con
DPP-IV, monoterapia con un SOCIO DE COMBINACIÓN DE
LA INVENCIÓN y la terapia de combinación de DPP-IV
más un SOCIO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN se determinan en este
estudio después de 24 semanas con el control alcanzado con placebo,
continuando todos los sujetos con la misma dieta que en el período
anterior al tratamiento. Las medidas del control glucémico son
puntos finales sustitutivos validados para el tratamiento de la
diabetes. La HbA1c es la medida simple más fiable para evaluar el
control glucémico (véase Goldstein et al., "Tests of
Glycemia in Diabetes", Diabetes Care, Vol. 18, Nº 6, pp.
896-909 (1995)) y es la variable de respuesta
primaria en este estudio. Puesto que la glicosilación de hemoglobina
se determina mediante la concentración de glucosa en el momento en
el que se forma cada glóbulo rojo, la HbA1c proporciona una
estimación de la glucosa en sangre media durante los tres meses
previos.
Los sujetos se separan a continuación en cuatro
grupos de tratamiento para el estudio doblemente ciego de 24
semanas (período II), según se representa en las Tablas
1-3 para el caso de que se elija LAF237 como el
inhibidor de DPP-IV y uno de los fármacos que
comprenden el fenofibrato micronizado, bezafibrato o gemfibrozil se
elija como el socio de combinación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos de LAF237 contienen bien 10 mg
del compuesto o bien placebo equiparable. Los comprimidos de
fenofibrato contienen bien 200 mg o bien placebo equiparable.
Comprimidos de 200 mg de fenofibrato micronizado, comprimidos de
400 mg de bezafibrato y comprimidos de 600 mg de gemfibrozil pueden
adquirirse comercialmente y sobreencapsularse para equipararse a
las cápsulas de placebo correspondientes. En otra realización muy
preferida, los inventores tratan de combinaciones como las
descritas en las tablas anteriores que contienen 50 mg de
LAF237.
Los sujetos se separan a continuación en cuatro
grupos de tratamiento para el estudio doblemente ciego de 24
semanas (período II) según se representa en la Tabla 1.
Aproximadamente 170 sujetos se aleatorizan por grupo de
tratamiento. La duración total del estudio incluyendo el período de
habituación para cada sujeto es de 28 semanas. El análisis
estadístico puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en la
técnica.
Se advierte al sujeto de que no tome la dosis
matinal de la medicación de estudio o desayune el día de una visita
de estudio programada. La dosis matinal es administrada por personal
local después de la recogida de todas las muestras de laboratorio
en ayunas y la terminación de todos los procedimientos de estudio.
Las visitas se programan para realizarse a intervalos de 2 semanas
durante el período I e intervalos de 4-8 semanas
durante el período II. Los sujetos han ayunado durante al menos 7
horas en el momento de cada visita. Todas las muestras de sangre
para evaluaciones de laboratorio se extrajeron entre 7:00 AM y 10:00
AM. Todos los ensayos se efectuaron de acuerdo con los principios
de Good Laboratory Practice siguiendo procedimientos conocidos en la
técnica.
La HbA1c se mide mediante cromatografía líquida
de alta resolución (HPLC, por sus siglas en inglés) usando el
método de intercambio iónico en un analizador
Bio-Rad Diamat. Se usa un método de afinidad de
reserva si se observan variantes de hemoglobina o picos de
degradación de hemoglobina.
Parámetros adicionales que han de determinarse
son la glucosa plasmática en ayunas (FPG, por sus siglas en
inglés), lípidos en ayunas (colesterol total, de lipoproteína de
alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés) y de lipoproteína de
baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) y triglicéridos) y
peso corporal. La FPG se medirá usando el método de la hexoquinasa
y el colesterol de LDL se calculará usando la fórmula de Friedewald
si los triglicéridos son < 400 mg/dl (4,5 mmol/l).
Diversos parámetros del estudio descrito
anteriormente pueden modificarse, por ejemplo, para optimizar la
dosificación para las enfermedades o indicaciones especiales
mencionadas en la presente memoria, para hacer frente a problemas
de tolerabilidad durante el estudio o para obtener resultados
idénticos o similares con menos esfuerzos. Por ejemplo, puede
incluirse una población de sujetos diferente en tal experimento
clínico, por ejemplo sujetos con un diagnóstico de diabetes
mellitus tipo 2 que han alcanzado normoglucemia aproximada (HbA1c
< 6.8%) solo con la dieta, sujetos con enfermedades diferentes a
la diabetes mellitus, por ejemplo, otros trastornos metabólicos, o
sujetos seleccionados por otros criterios, tales como la edad o el
sexo; puede disminuirse el número de sujetos, por ejemplo hasta un
número de entre 70 y 150, especialmente 100 ó 120, sujetos por
grupo de tratamiento; pueden suprimirse grupos de tratamiento
(listados ejemplarmente en la Tabla 1), es decir, por ejemplo, para
llevar a cabo un estudio con una comparación de la combinación de un
inhibidor de DPP-IV y al menos un SOCIO DE
COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional frente a un inhibidor de
DPP-IV solo; puede cambiarse la duración del
período de habituación al placebo (período I), es decir, puede
prolongarse, acortarse o suprimirse; puede prolongarse el programa
de visitas, por ejemplo, a cada 10, 12 ó 14 semanas; pueden
cambiarse las instrucciones de las visitas, por ejemplo la
instrucción de que las muestras de sangre para las evaluaciones de
laboratorio tengan que extraerse entre 7:00 AM y 10:00 AM; la HbA1c
puede determinarse por otros medios; o puede suprimirse uno o más
de los parámetros que han de determinarse durante el estudio
mencionado anteriormente, por ejemplo, FPG o lípidos en ayunas, o
puede añadirse la determinación de parámetros adicionales (véase
posteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden determinarse parámetros adicionales en el
transcurso del estudio, por ejemplo mediante ensayos adicionales.
Tales ensayos adicionales pueden comprender el análisis de fluidos
corporales para determinar cantidades o números para los
parámetros, tales como los listados posteriormente, y pueden servir,
por ejemplo, al propósito de determinar la tolerabilidad de los
ingredientes activos administrados:
- \bullet
- determinación de hematocrito y hemoglobina, conteo de plaquetas, conteo de eritrocitos, conteo total y diferencial de leucocitos, por ejemplo, basófilos, eosinófilos, linfocitos, monocitos, neutrófilos segmentados y neutrófilos totales;
- \bullet
- determinación de albúmina, fosfatasa alcalina, alanina amino transferasa, por ejemplo, transaminasa glutámico-pirúvica sérica, aspartato amino transferasa, por ejemplo, transaminasa glutámico-oxaloacética sérica, nitrógeno de urea o urea en sangre, bicarbonato, cloruro cálcico, creatina fosfoquinasa (CPK, por sus siglas en inglés) total, isoenzima de la fracción muscular-cerebral de creatina fosfoquinasa (si la CPK es elevada), bilirrubina directa, creatinina, \gamma-glutamil transferasa, lactato deshidrogenasa, potasio, sodio, bilirrubina total, proteína total y ácido úrico en la sangre;
- \bullet
- determinación de bilirrubina, glucosa, cetonas, pH, proteína y peso específico en la orina de los sujetos; y
- \bullet
- determinación del peso corporal, la presión sanguínea, por ejemplo sistólica y diastólica, después de 3 minutos sentado, y el pulso radial (después de 3 minutos sentado).
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de los estudios muestran que la
combinación de acuerdo con la presente invención puede usarse para
la prevención y preferiblemente el tratamiento de estados mediados
por DPP-IV o PPAR\alpha, en particular diabetes
mellitus tipo 2 y dislipidemia. La combinación de la presente
invención también puede usarse para la prevención y preferiblemente
el tratamiento de otro estado mediado por DPP-IV o
PPAR\alpha.
Por otra parte, en un número de combinaciones
como las descritas en la presente memoria, los efectos secundarios
observados con uno de los componentes sorprendentemente no se
acumulan durante la aplicación de la combinación.
Preferiblemente, las cantidades terapéuticamente
eficaces conjuntamente del inhibidor de DPP-IV
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina,
en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, y compuesto
PPAR\alpha se administran simultáneamente o secuencialmente en
cualquier orden, separadamente o en una combinación fija.
El estado mediado por DPP-IV o
PPAR\alpha se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en
diabetes, glucosa plasmática en ayunas deteriorada, tolerancia
deteriorada a la glucosa, acidosis metabólica, cetosis, artritis,
obesidad, dislipidemia y osteoporosis.
Muy preferiblemente, el estado mediado por
DPP-IV es diabetes mellitus tipo 2 y el estado
mediado por PPAR\alpha es dislipidemia.
Un objetivo de esta invención es proporcionar
una composición farmacéutica que comprende una cantidad, que es
terapéuticamente eficaz conjuntamente contra estados mediados por
DPP-IV o PPAR\alpha, en particular diabetes, más
especialmente diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia, estados de
glucosa plasmática en ayunas deteriorada y estados de IGT, del
inhibidor de DPP-IV
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina:
(i) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) al
menos un SOCIO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional y al menos
un portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención pueden prepararse de una manera conocida de por sí y
son las adecuadas para la administración enteral, tal como oral o
rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente),
incluyendo el hombre, comprendiendo una cantidad terapéuticamente
eficaz del compuesto farmacológicamente activo, solo o en
combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables,
especialmente adecuados para la aplicación enteral o
parenteral.
Los nuevos preparados farmacéuticos contienen,
por ejemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 100%, por
ejemplo, 80% o 90%, preferiblemente de aproximadamente 20% a
aproximadamente 60%, del ingrediente activo. Los preparados
farmacéuticos de acuerdo con la invención para la administración
enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellos en formas de
dosificación unitarias, tales como comprimidos revestidos con
azúcar, comprimidos, cápsulas o supositorios y también ampollas.
Estos se preparan de una manera conocida de por sí, por ejemplo,
por medio de procedimientos convencionales de mezcladura,
granulación, revestimiento con azúcar, disolución o liofilización.
Así, los preparados farmacéuticos para uso oral pueden obtenerse
combinando el ingrediente activo con portadores sólidos, si se
desea granulando una mezcla obtenida, y procesando la mezcla o los
gránulos, si se desea o es necesario, después de la adición de
excipientes adecuados para dar comprimidos o núcleos de comprimidos
revestidos con azúcar.
En esta composición, los componentes (i) y (ii)
pueden administrarse conjuntamente, uno después de otro o
separadamente en una forma de dosificación unitaria combinada o en
dos formas de dosificación unitaria separadas. En una realización
preferida de la invención, la forma de dosificación unitaria es una
combinación fija. En una combinación fija, los componentes (i) y
(ii) se administran en la forma de una sola formulación galénica,
por ejemplo un solo comprimido o una sola infusión.
Un aspecto adicional de la presente invención es
el uso de una composición farmacéutica que comprende el inhibidor
de DPP-IV
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina
y al menos un SOCIO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional, en
cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la preparación de un preparado
farmacéutico para la prevención o el tratamiento de estados mediados
por DPP-IV o PPAR\alpha, en particular diabetes,
más especialmente diabetes mellitus tipo 2, estados de glucosa
plasmática en ayunas deteriorada, dislipidemia y estados de IGT.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de cada uno
de los componentes de la combinación de la presente invención puede
administrarse simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden,
y los componentes pueden administrarse separadamente o como una
combinación fija. Por ejemplo, el método de tratamiento de la
invención puede comprender: (i) la administración del inhibidor de
DPP-IV
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina,
en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable; y (ii) la
administración de al menos un SOCIO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN
adicional simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden, en
cantidades terapéuticamente eficaces conjuntamente, preferiblemente
en cantidades sinérgicamente eficaces, por ejemplo, en
dosificaciones diarias correspondientes a las relaciones descritas
en la presente memoria.
El ingrediente activo correspondiente o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo también puede usarse en la
forma de un hidrato o incluir otros disolventes usados para la
cristalización.
La invención se refiere en particular a un
envase comercial que comprende cantidades terapéuticamente eficaces
conjuntamente del inhibidor de DPP-IV
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina,
en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un
SOCIO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional junto con
instrucciones para el uso de los mismos en el tratamiento de estados
mediados por DPP-IV o PPAR\alpha, en particular
diabetes, más especialmente diabetes mellitus tipo 2, estados de
glucosa plasmática en ayunas deteriorada, dislipidemia y estados de
IGT.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención trata además de:
- 1)
- Una combinación de acuerdo con la presente invención para el uso como un medicamento.
- 2)
- El uso del inhibidor de dipeptidilpeptidasa-IV (DPPIV) (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en combinación con al menos un SOCIO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado mediado por DPP-IV o PPAR\alpha, que se selecciona de diabetes mellitus tipo 2, estados de IGT, estados de glucosa plasmática en ayunas deteriorada, obesidad y dislipidemia.
- 3)
- El uso del inhibidor de dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV) (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, en combinación con al menos un compuesto PPAR\alpha adicional seleccionado del grupo que consiste en fenofibrato, fenofibrato micronizado, bezafibrato, gemfibrozil y ciprofibrato, o la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado mediado por DPP-IV o PPAR\alpha, en particular diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa, obesidad y dislipidemia.
- 4)
- El uso de (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina o una forma de sal farmacéuticamente aceptable en combinación con al menos un compuesto PPAR\alpha adicional seleccionado del grupo que consiste en fenofibrato, fenofibrato micronizado, bezafibrato, gemfibrozil y ciprofibrato, o la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado mediado por DPP-IV o PPAR\alpha, que se selecciona de diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa, obesidad y dislipidemia.
- 5)
- Uso de una combinación de acuerdo con la presente invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado mediado por DPP-IV o PPAR\alpha, que se selecciona de diabetes mellitus tipo 2, estados de IGT, estados de glucosa plasmática en ayunas deteriorada, obesidad y dislipidemia.
\vskip1.000000\baselineskip
El intervalo de dosificación de la combinación
de un inhibidor de DPP-IV y al menos un SOCIO DE
COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional que ha de emplearse depende
de factores conocidos por el experto en la técnica, incluyendo la
especie de animal de sangre caliente, el peso corporal y la edad, la
naturaleza y la gravedad del estado que ha de tratarse, el modo de
administración y la sustancia particular que ha de emplearse. A no
ser que se indique otra cosa en la presente memoria, el inhibidor de
DPP-IV y al menos un SOCIO DE COMBINACIÓN DE LA
INVENCIÓN adicional preferiblemente se dividen y se administran de
una a cuatro veces al día.
La relación en peso de las dosis diarias de
LAF237 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a al menos
un SOCIO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional puede variar
dentro de amplios límites, dependiendo en particular de las
necesidades del animal de sangre caliente tratado.
Claims (10)
1. Uso de un inhibidor de DPP-IV
que es
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina,
en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en combinación
con al menos un compuesto PPAR\alpha adicional, o la sal
farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, para la fabricación de
un medicamento para la prevención, el retardo del avance o el
tratamiento de una enfermedad seleccionada de diabetes tipo 2,
tolerancia deteriorada a la glucosa, obesidad y dislipidemia.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, para
la fabricación de un medicamento para la prevención, el retardo del
avance o el tratamiento de la diabetes tipo 2.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, para
la fabricación de un medicamento para la prevención, el retardo del
avance o el tratamiento de la dislipidemia.
4. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto PPAR\alpha
adicional se selecciona del grupo que consiste en fenofibrato,
fenofibrato micronizado, bezafibrato, gemfibrozil y ciprofibrato, o
la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
5. Una combinación, que comprende el inhibidor
de DPP-IV
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina,
en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable; y al menos un
compuesto PPAR\alpha adicional o la sal farmacéuticamente
aceptable de tal compuesto.
6. Una combinación farmacéutica que comprende el
inhibidor de DPP-IV
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina,
en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; y al menos un
compuesto PPAR\alpha adicional o la sal farmacéuticamente
aceptable de tal compuesto, y opcionalmente al menos un portador
farmacéuticamente aceptable; para uso simultáneo, separado o
secuencial.
7. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 5 o la reivindicación 6, que es un preparado
combinado.
8. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 5 o la reivindicación 6, que es una combinación
fija.
9. Una combinación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 5 a 8, en la que el compuesto PPAR\alpha
adicional se selecciona del grupo que consiste en fenofibrato,
fenofibrato micronizado, bezafibrato, gemfibrozil y ciprofibrato, o
la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
10. Una combinación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 5 a 9, para el uso como un medicamento.
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