ES2309540T3 - 3-fluoropiperidinas como antagonistas de nmda/nr2b. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula (I): (Ver fórmula) o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que: HetAr es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno en el anillo, tiazolilo o tiadiazolilo; R 1 y R 2 son independientemente H, alquilo C1 - 4, flúor, cloro, bromo o yodo; A es un enlace o -alquileno C1 - 2-; y B es aril(CH2)0 - 3-O-C(O)-, indanil(CH2)0 - 3-O-C(O)-, aril(CH2)1 - 3-C(O)-, arilciclopropil-C(O)-, aril(CH2)1 - 3-NH-C( O)-, en los que cualquiera de los arilos está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente alquilo C1 - 4, flúoro o cloro.
Description
3-fluoropiperidinas como
antagonistas de NMDA/NR2B.
Esta invención se refiere a compuestos
nonarilheterocíclicos N-sustituidos. En concreto, esta
invención se refiere a compuestos nonarilheterocíclicos
N-sustituidos que son antagonistas del NR2B de NMDA útiles
para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y el dolor.
Los antagonistas del NR2B de NMDA se conocen a
partir del documento WO 02/68409.
Iones, tales como el glutamato, desempeñan un
papel clave en procesos relacionados con el dolor crónico y la
neurotoxicidad asociada al dolor, principalmente actuando a través
de receptores de
N-metil-D-aspartato
("NMDA"). Por tanto, la inhibición de esta acción (empleando
antagonistas del canal iónico, en particular antagonistas de NMDA)
puede resultar beneficioso para el tratamiento y el control de la
enfermedad de Parkinson y el dolor.
Los receptores de NMDA son construcciones
heteroméricas de subunidades, de las cuales se han clonado dos
familias principales de subunidades, denominadas NR1 y NR2. Sin
querer limitarse por ninguna teoría, se cree, en general, que los
diversos receptores de NMDA funcionales en el sistema nervioso
central ("SNC") de mamíferos están formados sólo por
combinaciones de subunidades NR1 y NR2, que expresan,
respectivamente, sitios de reconocimiento de glicina y glutamato.
La familia de subunidades NR2 se divide, a su vez, en cuatro tipos
de subunidades individuales: NR2A, NR2B, NR2C y NR2D. T. Ishii,
et al., J. Biol. Chem., 268:2836-2843 (1993),
y D.J. Laurie, et al., Mol. Brain Res.,
51:23-32 (1997) describen cómo las diversas
combinaciones resultantes producen una diversidad de receptores de
NMDA que se diferencian en propiedades fisiológicas y
farmacológicas, tales como las propiedades de apertura del canal
iónico, la sensibilidad frente al magnesio, el perfil farmacológico,
así como la distribución anatómica.
Por ejemplo, mientras que NR1 se encuentra por
todo el cerebro, las subunidades NR2 están distribuidas de manera
diferencial. En concreto, se cree que el mapa de distribución de
NR2B disminuye la probabilidad de efectos secundarios cuando se
trata la enfermedad de Parkinson o el dolor. Por tanto, sería
deseable proporcionar nuevos antagonistas de NMDA que se dirijan al
receptor NR2B.
La presente invención se refiere a compuestos
nonarilheterocíclicos N-sustituidos representados por la
fórmula (I):
o sus sales farmacéuticamente
aceptables. La presente invención también proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden los presentes compuestos. Esta
invención también proporciona procedimientos para tratar y prevenir
afecciones, incluyendo la enfermedad de Parkinson, el dolor, la
enfermedad de Alzheimer y la epilepsia, utilizando los presentes
compuestos y
composiciones.
Los compuestos de esta invención están
representados por la fórmula (I):
o sus sales farmacéuticamente
aceptables, en la
que:
HetAr es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno en el anillo, o
tiazolilo o tiadiazolilo;
R^{1} y R^{2} son independientemente H,
alquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo o yodo;
A es un enlace o -alquileno
C_{1-2}-; y
B es
aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-,
indanil(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-,
aril(CH_{2})_{1-3}-C(O)-,
aril-ciclopropil-C(O)-,
aril(CH_{2})_{1-3}-NH-C(O)-,
en los que cualquiera de los arilos está opcionalmente sustituido
con 1-5 sustituyentes, siendo cada sustituyente
independientemente alquilo C_{1-4}, flúoro o
cloro.
En un aspecto, los compuestos de esta invención
están representados por la fórmula (I), o sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la que:
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros
que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno en el anillo.
En una realización de este primer aspecto, los
compuestos de esta invención están representados por la fórmula
(I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros
que contiene 1 átomo de nitrógeno en el anillo.
En otra realización de este primer aspecto, los
compuestos de esta invención están representados por la fórmula
(I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros
que contiene 2 átomos de nitrógeno en el anillo.
En un segundo aspecto, los compuestos de esta
invención están representados por la fórmula (I), o sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la que:
HetAr es tiazolilo o tiadiazolilo.
En una realización de este segundo aspecto, los
compuestos de esta invención están representados por la fórmula
(I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
HetAr es 1,2,4-tiadiazolilo.
En otra realización de este segundo aspecto, los
compuestos de esta invención están representados por la fórmula
(I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
HetAr es tiazolilo.
En un tercer aspecto, los compuestos de esta
invención están representados por la fórmula (I), o sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la que:
A es un enlace o -alquileno
C_{1-2}-.
En una realización de este tercer aspecto, los
compuestos de esta invención están representados por la fórmula
(I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
A es un enlace.
En otra realización de este tercer aspecto, los
compuestos de esta invención están representados por la fórmula
(I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
A es metileno.
En otra realización de este tercer aspecto, los
compuestos de esta invención están representados por la fórmula
(I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
A es -alquileno C_{2}-.
En un cuarto aspecto, los compuestos de esta
invención están representados por la fórmula (I), o sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la que:
B es
aril-ciclopropil-C(O)- o
aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-,
en los que el arilo está opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-4}.
En una realización de este cuarto aspecto, los
compuestos de esta invención están representados por la fórmula
(I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
B es
-aril-ciclopropil-C(O)-, en
el que el arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-4}.
En otra realización de este cuarto aspecto, los
compuestos de esta invención están representados por la fórmula
(I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
B es
aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-,
en el que el arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-4}.
En otra realización de este cuarto aspecto, los
compuestos de esta invención están representados por la fórmula
(I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
B es
aril-O-C(O)-, en el que el
arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-4}.
En otra realización de este cuarto aspecto, los
compuestos de esta invención están representados por la fórmula
(I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
B es
aril(CH_{2})-O-C(O)-,
en el que el arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-4}.
En otra realización de este cuarto aspecto, los
compuestos de esta invención están representados por la fórmula
(I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
B es
aril(CH_{2})-O-C(O)-,
en el que el arilo es 4-tolilo.
En un quinto aspecto, los compuestos de esta
invención están representados por la fórmula (I), o sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la que:
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros
que contiene 2 átomos de nitrógeno en el anillo;
A es metileno; y
B es
aril(CH_{2})-O-C(O)-,
en el que el arilo es 4-tolilo.
En un sexto aspecto, los compuestos de esta
invención están representados por la fórmula (I), o sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la que:
HetAr es 1,2,4-tiadiazolilo;
A es metileno; y
B es
aril(CH_{2})-O-C(O)-,
en el que el arilo es 4-tolilo.
En un séptimo aspecto, los compuestos de esta
invención están representados por la fórmula (I), o sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la que:
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros
que contiene 2 átomos de nitrógeno en el anillo;
A es metileno; y
B es
aril-ciclopropil-C(O)-, en el
que el arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-4}.
Tal como se emplea en la presente,
"alquilo", así como otros términos que tengan el prefijo
"alc" o "alq", tales como alcoxi, alcanoílo, alquenilo,
alquinilo y similares, significa cadenas carbonadas que pueden ser
lineales o ramificadas o combinaciones de ambas. Los ejemplos de
grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y
similares.
El término "arilo", a menos que se indique
específicamente lo contrario, incluyen sistemas de anillos sencillos
y múltiples opcionalmente sustituidos, tales como, por ejemplo,
fenilo, naftilo y tolilo.
El término "HetAr" incluye, por ejemplo,
anillos heteroaromáticos, tales como pirimidina y piridina.
El término "(CH_{2})_{0}"
significa que el metilo no está presente. Por tanto,
"(CH_{2})_{0-3}" significa que hay
de ninguno a tres metilos presentes, es decir, tres, dos, uno o
ningún metilo presente. Cuando no hay grupos metilo presentes en un
grupo alquilo conector, la conexión es un enlace directo.
La expresión "opcionalmente sustituido"
pretende incluir sustituido y no sustituido. Así, por ejemplo, un
arilo opcionalmente sustituido puede representar un anillo
pentafluorofenilo o fenilo. Además, la sustitución puede realizarse
en cualquiera de los grupos. Por ejemplo, un aril(alquilo
C_{1-6}) sustituido incluye una sustitución sobre
el grupo arilo, así como una sustitución sobre el grupo alquilo.
Los compuestos descritos en la presente pueden
contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden
producir diastereómeros e isómeros ópticos. La presente invención
incluye todos estos posibles diastereómeros, así como sus mezclas
racémicas, sus enantiómeros separados sustancialmente puros, todos
los posibles isómeros geométricos, y sus sales farmacéuticamente
aceptables. La anterior fórmula (I) se muestra sin una
estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La presente
invención incluye todos los estereoisómeros de fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables. Además, también se incluyen las
mezclas de estereoisómeros, así como los estereoisómeros
específicos aislados. Durante el desarrollo de los procedimientos
sintéticos utilizados para preparar estos compuestos, o cuando se
empleen procedimientos de racemización o epimerización conocidos en
la técnica, los productos de estos procedimientos pueden ser una
mezcla de estereoisómeros.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos no
tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos
y orgánicos. Estos ácidos incluyen, por ejemplo, el ácido acético,
becensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etansulfónico,
fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico,
isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico,
múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico,
sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares.
Se prefieren particularmente el ácido cítrico, bromhídrico,
clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden un compuesto representado por la fórmula I
(y/o sus sales farmacéuticamente aceptables) como principio activo,
un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros
adyuvantes o ingredientes terapéuticos. Las presentes composiciones
incluyen las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica
y parenteral (incluyendo la administración subcutánea, intramuscular
e intravenosa), aunque la vía más adecuada en cualquier caso
dependerá del receptor concreto, y la naturaleza y la gravedad de
las afecciones para las que se esté administrando el principio
activo. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse, de modo
conveniente, en una forma de dosificación unitaria, y se preparan
mediante cualquier de los procedimientos muy conocidos en la técnica
de la farmacia.
En la práctica, los compuestos representados por
la fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, de esta
invención pueden combinarse como el principio activo en mezcla
íntima con un vehículo farmacéutico según técnicas de formación de
compuestos farmacéuticos convencionales. El vehículo puede tomar una
amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación
deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral
(incluyendo la intravenosa). Por tanto, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención pueden presentarse como
unidades discretas adecuadas para la administración oral, tales como
cápsulas, sellos o comprimidos, que contengan cada uno una cantidad
predeterminada del principio activo. Además, las composiciones
pueden presentarse como un polvo, como gránulos, como una
disolución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un
líquido no acuoso, como una emulsión de aceite en agua, o como una
emulsión de agua en aceite. Además de las formas de dosificación
habituales indicadas anteriormente, el compuesto representado por la
fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables también puede
administrarse mediante medios de liberación controlada y/o
dispositivos de transporte. Las composiciones pueden prepararse
mediante cualquiera de los procedimientos de la farmacia. En
general, estos procedimientos incluyen una etapa de poner en
asociación el principio activo con el vehículo que constituye uno o
más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se
preparan mezclando de manera uniforme e íntima el principio activo
con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o
ambos. El producto entonces pueden darse una forma conveniente para
producir la presentación deseada.
Por tanto, las composiciones farmacéuticas de
esta invención pueden incluir un vehículo farmacéuticamente
aceptable y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de
fórmula I. Los compuestos de fórmula I, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, también pueden incluirse en
composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más compuestos
terapéuticamente activos distintos.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por
ejemplo, un sólido, un líquido o un gas. Los ejemplos de vehículos
sólidos incluyen lactosa, sulfato de calcio dihidrato, sacarosa,
talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio
y ácido esteárico. Los ejemplos de vehículos líquidos son jarabe de
azúcar, aceite de cacahuete, aceite de oliva y agua. Los ejemplos
de vehículos gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno.
Para preparar las composiciones para producir
una forma de dosificación oral puede emplearse cualquier medio
farmacéutico conveniente. Por ejemplo, puede utilizarse agua,
glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes,
agentes colorantes y similares para formar preparaciones líquidas
orales, tales como suspensiones, elixires y disoluciones, mientras
que se pueden emplear vehículos, tales como almidones, azúcares,
celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes,
lubricantes, ligantes, agentes disgregantes y similares para formar
preparaciones sólidas orales, tales como polvos, cápsulas y
comprimidos. Debido a la facilidad de su administración, los
comprimidos y las cápsulas son las unidades de dosificación oral
preferidas, por lo que se emplean vehículos farmacéuticos sólidos.
Opcionalmente, los comprimidos pueden revestirse mediante técnicas
acuosas o no acuosas convencionales.
Un comprimido que contenga la composición de la
invención puede prepararse mediante compresión o moldeado,
opcionalmente con uno o más adyuvantes o ingredientes accesorios.
Los comprimidos formados por compresión pueden prepararse
comprimiendo, en una máquina adecuada, el principio activo en una
forma fluida, tal como polvos o gránulos, opcionalmente mezclado
con un ligante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o agente
dispersante. Los comprimidos formado por moldeado pueden fabricarse
moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en
polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Cada comprimido
contiene preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg a
aproximadamente 5 g del principio activo, y cada sello o cápsula
contiene preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg a
aproximadamente 5 g del principio activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden un compuesto representado por la fórmula I (o
sus sales farmacéuticamente aceptables) como principio activo, un
vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o más
adyuvantes o agentes terapéuticos diferentes. Las presentes
composiciones incluyen composiciones adecuadas para la
administración oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo la
administración subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la
vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del receptor
concreto, y de la naturaleza y la gravedad de las afecciones para
las que se está administrando el principio activo. Las
composiciones farmacéuticas pueden presentarse, de modo conveniente,
en una forma de dosificación unitaria, y se preparan mediante
cualquiera de los procedimientos muy conocidos en la técnica de la
farmacia.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención adecuadas para la administración parenteral pueden
prepararse como disoluciones o suspensiones de los compuestos
activos en agua. Puede incluirse un tensioactivo adecuado, tal
como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. También pueden prepararse
dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas
en aceites. Además, puede incluirse un conservante para evitar el
crecimiento perjudicial de microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención adecuadas para un uso inyectable incluyen disoluciones o
dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden
estar en forma de polvos estériles para la preparación improvisada
de estas disoluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos
los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser
eficazmente fluida para que pueda inyectarse con una jeringa con
facilidad. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables bajo
las condiciones de fabricación y conservación; por tanto,
preferiblemente deben ser protegerse frente a la acción contaminante
de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El vehículo
puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contenga, por
ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol
y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y sus mezclas
adecuadas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden estar en una forma adecuada para un uso tópico,
tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, polvos
secantes o similares. Además, las composiciones pueden estar en una
forma adecuada para su uso en dispositivos transdérmicos. Estas
formulaciones pueden prepararse, utilizando un compuesto
representado por la fórmula I de esta invención, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, a través de procedimientos de
procesamiento convencionales. Como ejemplo, se prepara una crema o
ungüento mezclando material hidrófilo y agua, junto con
aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 10% en peso del
compuesto, para producir una crema o ungüento que tenga una
consistencia deseada.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden estar en una forma adecuada para la administración
rectal, en la que el vehículo es un sólido. Resulta preferible que
la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los vehículos
adecuados incluyen mantequilla de cacao y otros materiales que se
emplean habitualmente en la técnica. Los supositorios pueden
formarse, de manera conveniente, mezclando, en primer lugar, la
composición con el o los vehículos ablandados o fundidos, seguido
de un enfriamiento y de la formación de la forma en moldes.
Además de los ingredientes vehículo mencionados
anteriormente, las formulaciones farmacéuticas descritas
anteriormente pueden incluir, según sea apropiado, uno o más
ingredientes vehículos adicionales, tales como diluyentes,
tampones, agentes aromatizantes, ligantes, agentes tensioactivos,
espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo antioxidantes) y
similares. Además pueden incluirse otros adyuvantes para que la
formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto. Las
composiciones que contienen un compuesto descrito por la fórmula I
y/o sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden prepararse
en forma de concentrado en polvo o líquido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó la capacidad de compuestos
seleccionados para inhibir al receptor NR1A/NR2B de NMDA, según se
mide mediante el influjo de Ca^{2+} mediado por el receptor
NR1A/NR2B, mediante el siguiente procedimiento de ensayo de flujo
de calcio.
Células L(tk-) transfectadas con el
receptor NR1A/NR2B se cultivaron en formato de placas de 96 pocillos
a 3 x 10^{4} células por pocillo y se hicieron crecer durante uno
a dos días en medio de crecimiento normal (MEM de Dulbecco con
piruvato de Na, 4500 mg de glucosa, penicilina/estreptomicina,
glutamina, FCS al 10% y geneticina 0,5 mg/ml). Se indujo la
expresión de NR1A/NR2B en estas células mediante la adición de
dexametasona 4-20 nM en presencia de cetamina 500
\muM durante 16-24 horas. Se prepararon
disoluciones de antagonistas de NR2B en DMSO y se diluyeron en
serie con DMSO para producir 10 disoluciones que se diferenciaban en
3 veces la concentración. Se preparó un placa de fármaco de 96
pocillos diluyendo la disolución de DMSO 250 veces en tampón de
ensayo (disolución salina equilibrada de Hank (HBSS) exenta de
Mg^{2+} (Gibco nº 14175-079) que contenía HEPES
20 mM, CaCl_{2} 2 mM, BSA al 0,1% y probenecid 250 \muM (Sigma
nº P-8761)). Después de la inducción, las células
se lavaron dos veces (lavador de células Labsystem, diluciones en
tres veces que dejan 100 \mul) con tampón de ensayo y se cargan
con 4 \muM del indicador fluorescente de calcio
Fluo-3 AM (Molecular Probes nº
P-1241) en tampón de ensayo que contenía Pluronic
F-127 (Molecular Probes nº P-3000)
y cetamina 10 \muM a 37ºC durante una hora. Las células entonces
se lavaron ocho veces con tampón de ensayo, dejando 100 \mul de
tampón en cada pocillo. La intensidad de la fluorescencia se midió
inmediatamente en un FLIPR (lector de placas de formación de
imágenes fluorométricas, Molécular Devices) utilizando una
excitación de 488 nm y una emisión a 530 nm. Cinco segundos después
de comenzar a registrar la intensidad de la fluorescencia se
añadieron 50 \mul de disolución de agonista (glutamato 40
\muM/glicina, concentración final 10 \muM) y después de un
minuto, cuando la señal de fluorescencia se hizo estable, se
añadieron 50 \mul de los antagonistas de NR2B y las disoluciones
control de la placa de fármaco, y se registró la intensidad de la
fluorescencia durante 30 minutos más. Los valores de IC_{50} se
determinaron mediante un ajuste de mínimos cuadrados no lineal de
los valores finales de la fluorescencia en la ecuación nº 1, a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Ecuación nº
1
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ymin es la media de la
fluorescencia final de los pocillos control que contenían 1 \muM
de AMD-2, e Ymax es la media de la fluorescencia
final de los pocillos que contenían DMSO al 0,1% en tampón de
ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó un ensayo de unión de radioligando a
temperatura ambiente en placas de microvaloración de 96 pocillos
con un volumen final de ensayo de 1,0 ml en tampón HEPES 20 mM (pH
7,4) que contenía NaCl 150 mM. Se prepararon disoluciones de
antagonistas de NR2B en DMSO y se diluyeron en serie con DMSO para
producir 20 \mul de cada una de las 10 disoluciones que se
diferencian en 3 veces la concentración. Se evaluó la unión no
específica (NSB) utilizando AMD-1 (concentración
final 10 \muM) y se midió la unión total (TB) mediante la adición
de DMSO (concentración final al 2%). Se añadieron las membranas que
expresaban los receptores NR1A/NR2B (concentración final 40 pM) y
AMD-2 tritiado (concentración final 1 nM) a todos
los pocillos de la placa de microvaloración. Después de 3 horas de
incubación a temperatura ambiente, las muestras se filtraron a
través de filtros Packard GF/B (preempapados en PEI al 0,05%,
polietileninina Sigma P-3143) y se lavaron 10 veces
con 1 ml de tampón HEPES 20 mM frío por lavado. Después de secar al
vacío las placas de los filtros se añadieron 40 \mul de Packard
Microscint-20 y se determinó la radiactividad unida
en un Packard TopCount. Se determinaron la constante de disociación
aparente (K_{i}), el porcentaje máximo de inhibición (%I_{max}),
el porcentaje mínimo de inhibición (%I_{min}) y la pendiente (nH)
mediante un ajuste de mínimos cuadrados no lineal de la
radiactividad unida (CMP unidos) en la ecuación nº 2, a
continuación:
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Ecuación nº
2
\vskip1.000000\baselineskip
en la que K_{D} es la constante
de disociación aparente para el radioligando para el receptor, según
se determina mediante un experimento de saturación en caliente, y
SB es la radiactividad específicamente unida, determinada a partir
de la diferencia entre la TB y la NSB de los pocillos
control.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El AMD-1 puede sintetizarse
según el procedimiento general descrito en C.F. Clairborne, et
al. (Bioorganic & Medchem Letters, 13,
697-700 (2003)).
El precursor 3 para la síntesis de
AMD-1 radiomarcado puede sintetizarse según el
siguiente procedimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1a
\vskip1.000000\baselineskip
Según el esquema 1a, se burbujea cloruro de
hidrógeno a través de una disolución de cinnamonitrilo 1 en metanol
a temperatura ambiente. Se eliminan los volátiles a presión reducida
y el residuo resultante se tritura con éter y se filtra para
producir el imidato intermedio 2. El imidato 2 se disuelve en
metanol a temperatura ambiente, se trata con la amina 4 (disponible
en el mercado en Across Chemicals) a temperatura ambiente, y se
agita bajo una atmósfera de argón. Se eliminan los volátiles a
presión reducida y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa
o trituración con éter, para producir la amidina 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el AMD-2 tritiado
mediante el siguiente procedimiento, ilustrado en el esquema 2. El
precursor 3 (2 mg, 0,008 mmol) se disolvió en dimetilformamida (0,6
ml) y carbonato de potasio (1,2 mg) durante 1 h. Se añadió yoduro
de metilo tritiado de alta actividad específica (50 mCi, 0,0006
mmol, en 1 ml de tolueno, disponible en el mercado en American
Radiolabeled Chemicals) a temperatura ambiente y se agitó durante 2
horas. La mezcla de reacción se filtró utilizando un dispositivo de
filtro sin jeringa de 0,45 \mum Whatman PTFE para eliminar
cualquier carbonato de potasio insoluble, se lavó con etanol
absoluto (2 ml, disponible en el mercado en Pharmco), y los
filtrados reunidos se concentraron hasta la sequedad a temperatura
ambiente utilizando un evaporador rotatorio; esto también eliminó
cualquier yoduro de metilo tritiado que haya quedado sin reaccionar.
El residuo se purificó mediante una cromatografía HPLC en una
columna semipreparativa Phenomenx Luna C8 (Luna 5 micro
C8(2), 250 x 10,0 mm) utilizando un sistema de gradiente de
acetonitrilo/agua 20/80 con ácido trifluoroacético al 0,1% hasta
acetonitrilo al 100% con ácido trifluoroacético al 0,1% a lo largo
de 20 min. La actividad total del producto era de 8 mCi. Se realizó
otra purificación mediante absorción sobre una columna Waters
C-18 Sep-pak (Waters
Sep-Pak PLUS C18) y una elución con agua, seguida de
etanol absoluto. El producto se diluyó con etanol (10 ml) antes de
enviarlo al análisis final.
Esquema
1b
Según el esquema 1b, se hace burbujear cloruro
de hidrógeno a través de una disolución del cinnamonitrilo 1 en
metanol a temperatura ambiente. Se eliminan los volátiles a presión
reducida y el residuo resultante se tritura con éter y se filtra
para producir el imidato intermedio 2. El imidato 2 se disuelve en
metanol a temperatura ambiente, se trata con la amina 6 a
temperatura ambiente y se agita bajo una atmósfera de argón. Se
eliminan los volátiles a presión reducida y el residuo se purifica
mediante HPLC preparativa o trituración con éter para producir la
amidina 5.
Los compuestos de la invención muestran unos
valores de IC_{50} y K_{i} menores que 50 \muM en los ensayos
funcionales y de unión, respectivamente. Resulta ventajoso que los
valores de IC_{50} y K_{i} sean menores que 5 \muM en los
ensayos funcionales y de unión, respectivamente. Resulta más
ventajoso que los valores de IC_{50} y K_{i} sean menores que 1
\muM en los ensayos funcionales y de unión, respectivamente.
Resulta aún más ventajoso que los valores de IC_{50} y K_{i}
sean menores que 0,1 \muM en los ensayos funcionales y de unión,
respectivamente.
Los presentes compuestos son antagonistas del
receptor NR2B de NMDA y, como tales, son útiles para el tratamiento
y la profilaxis de enfermedades y trastornos mediados por el
receptor NR2B. Estas enfermedades y trastornos incluyen, pero no se
limitan a enfermedad de Parkinson, dolor neuropático (tal como
neuralgia postherpética, lesiones en nervios, las "dinias",
por ejemplo, vulvodinia, dolor del miembro fantasma, avulsiones de
la raíz, neuropatía diabética dolorosa, mononeuropatía traumática
dolorosa, polineuropatía dolorosa), síndromes de dolor central
(potencialmente provocados por casi cualquier lesión a nivel del
sistema nervioso), y síndromes de dolor postquirúrgico (por
ejemplo, síndrome postmastectomía, síndrome postoracotomía, dolor de
muñones), dolor de huesos y articulaciones (osteoartritis), dolor
de movimientos repetitivos, dolor dental, dolor de cáncer, dolor
miofascial (lesiones musculares, fibromialgia), dolor perioperativo
(cirugía general, ginecológica), dolor crónico, dismenorrea, así
como dolor asociado con anginas, y dolor inflamatorio de diverso
origen (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad
reumática, tenosinovitis y gota), dolor de cabeza, migraña y
cefalea en racimos, depresión, ansiedad, esquizofrenia, accidentes
cerebrovasculares, lesión cerebral traumática, enfermedad de
Alzheimer, isquemia cerebral, esclerosis laterial amiotrófica,
enfermedad de Huntington, pérdida de oído sensorineural, tinitus,
glaucoma, lesiones neurológicas provocadas ataques epilépticos o por
envenenamiento por neurotoxinas o por deficiencia de la glucosa y/o
oxígeno al cerebro, pérdida de visión provocada por
neurodegeneración de la vía visual, síndrome de las piernas
inquietas, atrofia multisistémica, dolor de cabeza no vascular,
hiperalgesia primaria, hiperalgesia secundaria, alodinia primaria,
alodinia secundaria, u otro dolor provocado por la sensibilización
central. Los compuestos de fórmula I pueden utilizarse para evitar
disquinesias, en particular los efectos secundarios que acompañan a
dosis normales de L-Dopa. Además, los compuestos de
fórmula I pueden utilizarse para disminuir la tolerancia y/o la
dependencia de un tratamiento del dolor con opioides, y para el
tratamiento del síndrome de abstinencia, por ejemplo, de alcohol,
opioides y cocaína.
Se entiende que los compuestos de esta invención
pueden administrarse a niveles de dosificación profilácticamente
eficaces para prevenir las afecciones mencionadas anteriormente, así
como para prevenir otras afecciones mediadas por el receptor NR2B
de NMDA.
Los compuestos de fórmula I pueden utilizarse en
combinación con otros fármacos que se emplean en el
tratamiento/prevención/supresión o mejora de las enfermedades o
afecciones para las cuales los compuestos de fórmula I son útiles.
Estos otros fármacos pueden administrarse mediante una vía y en una
cantidad utilizada de forma habitual para ellos, de forma
contemporánea o secuencial con un compuesto de fórmula I. Cuando un
compuesto de fórmula I se emplea de forma contemporánea con uno o
más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que
contenga estos otros fármacos además del compuesto de fórmula I.
Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente
invención incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros
principios activos, además de un compuesto de fórmula I. Los
ejemplos de otros principios activos que pueden combinarse con un
compuesto de fórmula I, administrados por separado o en las mismas
composiciones farmacéuticas, incluyen, pero no se limitan a: (1)
agentes antiinflamatorios no esteroideos; (2) inhibidores de
COX-2; (3) antagonistas del receptor B1 de
bradiquinina; (4) antagonistas y bloqueantes del canal de sodio; (5)
inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS); (6) antagonistas del
sitio de glicina; (7) abridores del canal de potasio; (8)
antagonistas del receptor de AMPA/cainato; (9) antagonistas del
canal de calcio; (10) moduladores del receptor de
GABA-A (por ejemplo, un agonista del receptor de
GABA-A); (11) inhibidores de la metaloproteasa de
matriz (MMP); (12) agentes trombolíticos; (13) opioides, tales como
morfina; (14) factor inhibidor de neutrófilos (NIF); (15)
L-Dopa; (16) carbidopa; (17) levodopa/carbidopa;
(18) agonistas de dopamina, tales como bromocriptina, pergolida,
pramipexol, ropinirol; (19) anticolinérgicos; (20) amantadina; (21)
carbidopa; (22) inhibidores de la catecol
O-metiltransferasa ("COMT"), tales como
entacapona y tolcapona; (23) inhibidores de la monoamino oxidasa B
("MAO-B"); (24) agonistas o antagonistas de
opiáceos; (25) agonistas o antagonistas del receptor de 5HT; (26)
agonistas o antagonistas del receptor de NMDA; (27) antagonistas de
NK1; (28) inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos
("SSRI") y/o inhibidores de la recaptación de serotonina y
norepinefrina selectivos ("SSNRI"); (29) fármacos
antidepresivos tricíclicos; (30) moduladores de la norepinefrina;
(31) litio; (32) valproato; y (33) neurontina (gabapentina).
Pueden emplearse cremas, ungüentos, gelatinas,
disoluciones o suspensiones que contengan los presentes compuestos
para un uso tópico. Se incluyen los enjuagues bucales y para
gárgaras dentro del alcance del uso tópico para los fines de esta
invención.
Una formulación prevista para la administración
oral a seres humanos puede contener, de manera conveniente, de
aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g del principio activo,
en composición con una cantidad apropiada y conveniente de un
material vehículo que puede variar de aproximadamente 5% a
aproximadamente 95% de la composición total. Las formas de
dosificación unitarias pueden contener, en general, entre
aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1000 mg del principio
activo.
Las afecciones indicadas en la presente pueden
tratarse o prevenirse mediante la administración de aproximadamente
0,01 mg a aproximadamente 140 mg de los presentes compuestos por
kilogramo de peso corporal diarios.
Sin embargo, se entiende que el nivel de
dosificación específico para cualquier paciente particular dependerá
de una diversidad de factores. Estos factores incluyen la edad,
peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente. Otros
factores incluyen el momento y la vía de administración, la
velocidad de excreción, la combinación de fármacos, y el tipo y
gravedad de la enfermedad concreta que se somete a terapia. Por
ejemplo, el dolor inflamatorio puede tratarse de modo eficaz
mediante la administración de aproximadamente 0,01 mg a
aproximadamente 75 mg del presente compuesto por kilogramo de peso
corporal diarios o, como alternativa, de aproximadamente 0,5 mg a
aproximadamente 3,5 g por paciente diarios. El dolor neuropático
puede tratarse de modo eficaz mediante la administración de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 125 mg del presente
compuesto por kilogramo de peso corporal diarios o, como
alternativa, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5,5 g por
paciente diarios.
Las abreviaturas utilizadas en la presente son
las siguientes, a menos que se indique lo contrario:
4-MeBnOH = alcohol
4-metilbencílico
CDI =
1,1'-carbonildiimidazol
TEA = trietilamina
TBSCI = cloruro de
t-butildimetilsililo
DMF = dimetilformamida
(+)-BINAP =
(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
NaOtBu = t-butóxido de sodio
DIPEA = diisopropiletilamina
EtOAc = acetato de etilo
TBSOTf = triflato de
t-butildimetilsililo
TBS = t-butildimetilsililo
THF = tetrahidrofurano
DMAP =
4-dimetilaminopiridina
TA = temperatura ambiente
h = horas
min = minutos
DCM = diclorometano
MeCN = acetonitrilo
iPrOH = 2-propanol
n-BuOH =
1-butanol
EDC = clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-2-etilcarbodiimida
HOAt =
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
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Esquema
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse según los esquemas que aparecen a continuación, así como
los procedimientos proporcionados en los ejemplos. Los siguientes
esquemas y ejemplos describen más a fondo, pero no limitan, el
alcance de la invención.
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Ejemplos 1 y
2
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió alcohol
4-metilbencílico (37,6 g, 308 mmol) a una disolución
de 1,1'-carbonildiimidazol (50,0 g, 308 mmol) en
DMF a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió
clorhidrato de 4-piperidona hidrato (disponible en
el mercado en Sigma-Aldrich, 47,0 g, 308 mmol),
dando como resultado una mezcla de reacción que entonces se calentó
hasta 50ºC y se agitó durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó
con EtOAc y se lavó con HCl 0,1 M, H_{2}O (cuatro veces) y
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró.
Una purificación mediante una cromatografía en gel de sílice
(elución en gradiente discontinuo: EtOAc al 10%, 25%, 50% en
hexanos) produjo el compuesto del título (42,4 g, rendimiento 85%)
como un aceite transparente.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,24 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 3,79 (t, 4 H), 2,45 (s
a, 4 H) 2,31 (s, 3 H) ppm;
HRMS (ES) m/z 248,1281
[(M+H)^{+}; calc. para C_{14}H_{18}NO_{3}:
248,1287];
Anal. C_{14}H_{17}NO_{3}: C, 68,03; H,
7,05; N, 5,59. Encontrado: C, 68,00; H, 6,93; N, 5,66.
\newpage
Etapa
2
Una disolución de
4-oxopiperidin-1-carboxilato
de 4-metilbencilo (21,2 g, 85,7 mmol) y
diisopropiletilamina (71,3 ml, 428 mmol) en diclorometano (425 ml)
se enfrió hasta 0ºC y se agitó. Se añadió lentamente TBSOTf (29,5
ml, 129 mmol), manteniendo la temperatura interna por debajo de 5ºC.
Se añadió NaHCO_{3} acuoso (20 ml) y las capas se separaron. La
capa orgánica se lavó con NaHCO_{3}, H_{2}O (dos veces) y
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
para producir el TBS enol éter bruto.
El TBS enol éter bruto se disolvió en DMF (125
ml) a temperatura ambiente. Se añadió el reactivo Selectfluor®
(disponible en el mercado en Air Products and Chemicals, Inc., 30,4
g, 85,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. La
mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y H_{2}O, y la capa
orgánica se lavó con H_{2}O (tres veces). Las capas acuosas
reunidas se extrajeron con EtOAc (dos veces) y las fases orgánicas
reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron. La anterior reacción completa se repitió y los
productos de reacción resultantes se reunieron para producir el
compuesto del título (40 g), que se empleó en la siguiente etapa
sin purificación. Los datos de espectrales de RMN y de masas
sugieren que la funcionalidad cetona en el producto existe como un
hidrato.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,24 (m, 2 H), 7,19 (m, 2 H), 5,18 (s, 2 H), 4,81 (d a, 1 H), 4,50
(d a, 1 H), 4,23 (d, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,35 (t, 1
H), 2,58 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H) ppm;
HRMS (ES) m/z 284,1292
[(M+H)^{+}; calc. para C_{14}H_{18}FNO_{4}:
284,1293];
Anal. C_{14}H_{18}FNO_{4}\cdot1,2
H_{2}O: C, 58,61; H, 6,46; N, 4,88. Encontrado: C, 58,28; H,
6,06; N, 4,72.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una disolución de
(\pm)-3-fluoro-4-oxopiperidin-1-carboxilato
de 4-metilbencilo (40 g, 150 mmol) en tolueno (200
ml) a temperatura ambiente se le añadió
(carbetoximetilen)trifenilfosforano (63,0 g, 181 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se
concentró y se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice
(elución en gradiente: EtOAc del 10% al 20% en hexanos) para
producir las olefinas
(\pm)-(E)-4-(2-etoxi-2-oxoetiliden)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato
de 4-metilbencilo y
(\pm)-(Z)-4-(2-etoxi-2-oxoetiliden)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato
de 4-metilbencilo (41,0 g, rendimiento 78%, 3
etapas) como una mezcla E:Z 3:1. Esta mezcla se utilizó directamente
en la siguiente etapa. Se separó una pequeña muestra de la mezcla
mediante una cromatografía en gel de sílice para fines de
caracterización.
(\pm)-(E)-4-(2-etoxi-2-oxoetiliden)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato
de 4-metilbencilo: sólido blanco, RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26 (d, 2 H), 7,17 (d, 2 H),
5,98 (s, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 4,85 (m, 1 H), 4,18 (q, 2 H), 4,08 (d
a, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 3,33 (m, 1 H),
2,63 (d a, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 1,29 (t, 3 H) ppm;
HRMS (ES) m/z 358,1420
[(M+Na)^{+}; calc. para C_{18}H_{22}FNO_{4}Na:
358,1425];
Anal. C_{18}H_{22}FNO_{4}: C, 64,21; H,
6,58; N, 4,27. Encontrado: C, 64,46; H, 6,61; N, 4,18.
(\pm)-(Z)-4-(2-etoxi-2-oxoetiliden)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato
de 4-metilbencilo: sólido blanco, RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H),
6,41 (m, 1 H), 5,82 (s, 1 H), 5,11 (d, 2 H), 4,61 (m, 1H), 4,38 (d
a, 1 H), 4,16 (q, 2 H), 3,05-2,95 (m, 1 H),
2,9-2,75 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,13 (m, 1 H),
1,27 (t, 3 H) ppm;
HRMS (ES) m/z 358,1422
[(M+Na)^{+}; calc. para C_{18}H_{22}FNO_{4}Na:
358,1425].
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Etapa
4
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A una disolución de la mezcla de olefinas de la
etapa 3 (10,0 g, 29,8 mmol) en tolueno (160 ml) y CH_{2}Cl_{2}
(120 ml) se le añadió difenilsilano (5,53 ml, 29,8 mmol) y
(R)-BINAP (1,86 g, 2,98 mmol). Entonces se añadió
t-butóxido de sodio (0,29 g, 2,98 mmol) y CuCl (0,30
g, 2,98 mmol), la mezcla de reacción se protegió de la luz y se
agitó durante 15 h. Se añadieron más porciones de difenilsilano
(2,76 ml), NaOtBu (0,29 g) y CuCl (0,30 g) y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla entonces se
filtró a través de Celite y se concentró. Una purificación sobre
gel de sílice (elución en gradiente discontinuo: EtOAc al 5%, 10%,
15%, 25%, 30% en hexanos) produjo los materiales de partida
recuperados (3,5 g, rendimiento 35%),
(\pm)-cis-4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato
de 4-metilbencilo (5,0 g, rendimiento 50%) y
(\pm)-trans-4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato
de 4-metilbencilo (1,2 g, rendimiento 12%).
(\pm)-cis-4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato
de 4-metilbencilo: aceite transparente, RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,25 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H),
5,10 (s, 2 H), 4,80-4,20 (m, 3 H), 4,15 (q, 2 H),
3,10-2,73 (m, 2 H), 2,52 (dd, 1 H), 2,35 (s, 3 H),
2,30 (dd, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1,72-1,48 (m, 2 H),
1,29 (t, 3 H) ppm;
HRMS (ES) m/z 338,1689
[(M+H)^{+}; calc. para C_{18}H_{25}FNO_{4}:
338,1762].
(\pm)-trans-4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato
de 4-metilbencilo: aceite transparente, RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H),
5,08 (s, 2 H), 4,50-3,95 (m, 3 H), 4,15 (q, 2 H),
2,81 (t a, 2 H), 2,70 (d a, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,17 (m, 2 H), 1,89
(d a, 1 H), 1,25 (m, 1 H), 1,22 (t, 3 H) ppm;
HRMS (ES) m/z 338,1699
[(M+H)^{+}; calc. para C_{18}H_{25}FNO_{4}:
338,1762].
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Etapa
5
A una disolución de
(\pm)-cis-4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato
de 4-metilbencilo (10,0 g, 29,6 mmol) en THF (50
ml) se le añadió NaOH acuoso (1 M, 50 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después se diluyó con
EtOAc y HCl 1 M. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo
dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron para producir el compuesto del título (9,1 g) como un
sólido blanco que se utilizó en la siguiente etapa sin más
purificación.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,24 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H), 5,08 (s, 2 H),
4,79-4,16 (m, 3 H), 3,05-2,75 (m, 2
H), 2,59 (dd, 1 H), 2,36 (dd, 1 H), 2,31 (s, 3 H),
2,20-2,02 (m, 1 H), 1,60 (m, 2 H) ppm;
HRMS (ES) m/z 310,1457
[(M+H)^{+}; calc. para C_{16}H_{21}FNO_{4}:
310,1449];
Anal. C_{16}H_{20}FNO_{4}\cdot0,15
H_{2}O: C, 62,13; H, 6,52; N, 4,53. Encontrado: C, 61,55; H,
6,37; N, 4,41.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
A una suspensión del ácido
(\pm)-((cis)-3-fluoro-1-{[(4-metilbencil)oxi]carbonil}piperidin-4-il)acético
bruto (9,1 g, 29,4 mmol) en tolueno (80 ml) se le añadió
trietilamina (10,2 ml, 73,5 mmol) y difenil fosforil azida (9,52
ml, 44,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC y se
agitó durante 20 min. Se añadió una mezcla de dioxano (80 ml) y
NaOH 1 M (80 ml), y la mezcla de reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para
eliminar el dioxano y se extrajo con EtOAc tres veces, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se suspendió
en CH_{2}Cl_{2}, se agitó durante 30 min, y el precipitado
blanco se retiró mediante filtración. El filtrado se concentró para
producir el producto bruto (7,5 g) como un aceite amarillo, que se
utilizó directamente en la siguiente etapa. Se purificó una muestra
analítica mediante una cromatografía en gel de sílice (elución en
gradiente: de CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH
80:20:2) para la caracterización.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,24 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H), 5,08 (s, 2 H),
4,90-4,18 (m, 3 H), 2,95-2,75 (m, 2
H), 2,79 (dd, 1 H), 2,70 (dd, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 1,59 (m, 3 H)
ppm;
HRMS (ES) m/z 281,1658
[(M+H)^{+}; calc. para C_{15}H_{22}FN_{2}O_{2}:
281,1660].
Etapa
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Dos tubos sellados se cargaron cada uno con una
mezcla de
(\pm)-cis-4-(aminometil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato
de 4-metilbencilo bruto (etapa 6, 3,7 g, 13,2 mmol)
y 2-cloropirimidina (1,51 g, 13,2 mmol) en
N-butanol/diisopropiletilamina (1:1, 13 ml). Los
tubos se sellaron y las mezclas se calentaron hasta 140ºC y se
agitaron durante 2 h. Después de enfriar hasta la temperatura
ambiente, las mezclas de reacción se reunieron y se diluyeron con
EtOAc y NaHCO_{3} saturado. Las capas se separaron y la capa
orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. Una purificación
mediante una cromatografía en gel de sílice (elución en gradiente:
de hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) producto el
cis-3-fluoro-4-[(pirimidin-2-ilamino)metil]piperidin-1-carboxilato
de 4-metilbencilo racémico (6,9 g, rendimiento 65%,
3 etapas) como un sólido blanco.
Los enantiómeros se separaron mediante HPLC
preparativa en una columna ChiralPak AD (5 cm x 50 cm, 20 \muM)
con MeOH:MeCN (15:85, 150 ml/min) como eluyente. La sal HCl del
ejemplo 1 se preparó disolviendo
(3S,4R)-cis-3-fluoro-4-[(pirimidin-2-ilamino)metil]piperidin-1-carboxilato
de 4-metilbencilo (6,9 g, 19,3 mmol) en iPrOH (100
ml) a 65ºC. Se añadió una disolución de HCl en iPrOH (1,608 M, 12,6
ml, 20,2 mmol) y la disolución se enfrió lentamente hasta la
temperatura ambiente a lo largo de 15 h. Se añadió Et_{2}O (25
ml), la mezcla se agitó durante 3 h, se enfrió hasta 0ºC, se agitó
durante 1 h y se filtró para producir el clorhidrato de
(3S,4R)-3-fluoro-4-[(pirimidin-2-ilamino)metil]piperidin-1-carboxilato
de 4-metilbencilo como un sólido blanco (7,0 g,
recuperación 92%).
La sal clorhidrato del
(3R,4S)-3-fluoro-4-[(pirimidin-2-ilamino)metil]piperidin-1-carboxilato
de 4-metilbencilo se preparó utilizando un
procedimiento similar.
\vskip1.000000\baselineskip
[\alpha]_{D} -36,4º (c 0,17,
MeOH);
Punto de fusión, 149-150ºC;
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
8,58 (s a, 2 H), 7,21 (d, 2 H), 7,17 (d, 2 H), 6,99 (t, 1 H), 5,06
(s, 2 H), 4,79 (m, 1 H), 4,42 (t, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 3,60 (dd, 1
H), 3,50 (dd, 1 H), 3,15-2,80 (m, 2 H), 2,30 (s, 3
H), 2,10 (m, 1 H), 1,61 (m, 2 H) ppm;
HRMS (ES) m/z 359,1879
[(M+H)^{+}; calc. para C_{19}H_{24}FN_{4}O_{2}:
359,1878];
Anal.
C_{19}H_{23}FN_{4}O_{2}\cdotHCl\cdot0,2 H_{2}O: C,
57,27; H, 6,17; N, 14,06. Encontrado: C, 57,22; H, 6,37; N,
14,16.
[\alpha]_{D} +34,9º (c 0,18,
MeOH);
Punto de fusión, 149-150ºC;
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
8,58 (s a, 2 H), 7,21 (d, 2 H), 7,17 (d, 2 H), 6,99 (t, 1 H), 5,06
(s, 2 H), 4,79 (m, 1 H), 4,42 (t, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 3,60 (dd, 1
H), 3,50 (dd, 1 H), 3,15-2,80 (m, 2 H), 2,30 (s, 3
H), 2,10 (m, 1 H), 1,61 (m, 2 H) ppm;
HRMS (ES) m/z 359,1870
[(M+H)^{+}; calc. para C_{19}H_{24}FN_{4}O_{2}:
359,1878];
Anal.
C_{19}H_{23}FN_{4}O_{2}\cdotHCl\cdot0,5 H_{2}O: C,
56,50; H, 6,24; N, 13,87. Encontrado: C, 56,68; H, 6,27; N,
13,80.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 3 y
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos del título se prepararon a partir
de
(\pm)-trans-4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato
de 4-metilbencilo (ejemplos 1 y 2, etapa 4),
utilizando los procedimientos descritos en las etapas 5, 6 y 7 de
los ejemplos 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
[\alpha]_{D} -11,5º (c 0,22,
MeOH);
Punto de fusión, 113-114ºC;
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
8,80-8,39 (m, 2 H), 7,24 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H),
7,00 (t, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,49-4,21 (m, 2 H),
4,00 (d, 1 H), 3,81 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 2,31
(s, 3 H), 2,12 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 1,34 (m, 1H) ppm;
HRMS (ES) m/z 359,1867
[(M+H)^{+}; calc. para C_{19}F_{24}FN_{4}O_{2}:
359,1878];
Anal.
C_{19}H_{23}FN_{4}O_{2}\cdotHCl\cdotH_{2}O: C, 55,27;
H, 6,35; N, 13,57. Encontrado: C, 55,08; H, 6,11; N, 13,36.
\vskip1.000000\baselineskip
[\alpha]_{D} +16,3º (c 0,17,
MeOH);
Punto de fusión, 113-114ºC;
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
8,80-8,39 (m, 2 H), 7,24 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H),
7,00 (t, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,49-4,21 (m, 2 H),
4,00 (d, 1 H), 3,81 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 2,31
(s, 3 H), 2,12 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 1,34 (m, 1H) ppm;
HRMS (ES) m/z 359,1873
[(M+H)^{+}; calc. para C_{19}H_{24}FN_{4}O_{2}:
359,1878];
Anal.
C_{19}H_{23}FN_{4}O_{2}\cdotHCl\cdotH_{2}O: C, 55,27;
H, 6,35; N, 13,57. Encontrado: C, 55,18; H, 6,11; N, 13,38.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
(3S,4R)-3-fluoro-4-[(pirimidin-2-ilamino)metil]piperidin-1-carboxilato
de 4-metilbencilo (ejemplo 1) (400 mg, 1,16 mmol)
se disolvió en HCl 3 N (4 ml), se calentó hasta 90ºC y se agitó
durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el clorhidrato de
la amina bruto se disolvió en DMF (3 ml) a temperatura ambiente y se
añadió ácido
(1R,2R)-2-fenilciclopropancarboxílico
(188 mg, 1,16 mmol) (preparado como se describe en T.N. Riley y
C.G. Brier, J. Org. Chem., 15, 1187-1188, 1972), EDC
(222 mg, 1,16 mmol), HOAt (158 mg, 1,16 mmol) y trietilamina (323
\mul, 2,32 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC y se
agitó durante 10 min. Después de enfriar hasta la temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H_{2}O. Las
capas se separaron y la capa orgánica se lavó con H_{2}O y
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró.
Una purificación mediante una cromatografía en gel de sílice
(elución en gradiente: de hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc:MeOH:NH_{4}OH
90:10:1) produjo el compuesto del título (320 mg, rendimiento 78%)
como un sólido blanco. El compuesto se caracterizó como la sal
clorhidrato, que se preparó de una manera similar a la descrita en
el ejemplo 1, etapa 7.
[\alpha]_{D} -164º (c 0,22,
MeOH);
Punto de fusión, 127-128ºC;
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
8,59 (s a, 2 H), 7,25 (m, 2 H), 7,17 (m, 3 H), 7,01 (t, 1 H), 4,85
(m, 2 H), 4,65-4,30 (m, 2 H), 3,55 (m, 2 H), 3,30
(m, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 2,39 (m, 1 H), 2,30-2,10
(m, 2 H), 1,75 (m, 1 H), 1,55 (m, 2 H), 1,33 (m, 1 H) ppm;
HRMS (ES) m/z 355,1925
[(M+H)^{+}; calc. para C_{20}H_{24}FN_{4}O:
355,1929];
Anal.
C_{20}H_{23}FN_{4}O\cdotHCl\cdotH_{2}O: C, 58,75; H,
6,41; N, 13,70. Encontrado: C, 58,57; H, 6,44; N, 13,54.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\newpage
Etapa
1
Una disolución de
(\pm)-cis-4-(aminometil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato
de 4-metilbencilo (ejemplo 1, etapa 6) (200 mg,
0,71 mmol) en DMF (2 ml) se añadió gota a gota a una disolución
agitada y enfriada (0ºC) de tiocarbonidiimidazol (127 mg, 0,71
mmol) en DMF (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min,
se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. Entonces se añadió hidrazina
(0,066 ml, 2,14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos más. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una
disolución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se
secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó al vacío
para producir un producto bruto como un sólido. El sólido bruto se
trituró con metanol (10 ml) y se filtró para producir 180 mg del
compuesto del título.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,67 (s a, 2 H), 7,25 (d, 2 H), 7,19 (d, 2 H), 5,10 (s, 2 H),
4,80-4,20 (m a, 3 H), 3,75 (s, 2 H),
3,80-3,55 (m, 2 H), 3,05-2,70 (m, 2
H), 2,38 (s, 3 H), 2,10 (m, 1 H), 1,60 (m, 2 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una suspensión de
(\pm)-cis-4-{[(hidrazinocarbonotioil)amino]metil}-3-fluoropiperidin-1-carboxilato
de 4-metilbencilo (180 mg, 0,51 mmol) en etanol (10
ml) se trató con ortoformiato de trietilo (151 mg, 1,02 mmol) y HCl
concentrado (0,01 ml) y se agitó a temperatura ambiente, bajo una
atmósfera de nitrógeno, durante 18 h. Después de que se hubieran
disuelto todos los sólidos, la mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 1,5 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente
y se evaporaron los volátiles. El residuo se repartió entre acetato
de etilo y una disolución diluida de bicarbonato de sodio, la capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó mediante una
elución en gradiente sobre gel de sílice (de acetato de etilo al
50%:hexano a metanol al 20%:acetato de etilo) para producir el
compuesto del título como un sólido blanco. El
(-)-enantiómero se separó y se formó la sal
clorhidrato como se describe en los ejemplos 1 y 2, etapa 7.
[\alpha]_{D} -47,4º (c 0,17,
MeOH);
Punto de fusión, 115-117ºC;
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,37 (s, 1 H), 7,25 (d, 2 H), 7,16 (d, 2 H), 6,57 (s a, 1 H), 5,10
(d, 2 H), 4,79 (dd, 1 H), 4,56 (m, 1 H), 4,29 (m, 1 H), 3,44 (d, 2
H), 3,10-2,77 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,2 (m, 1
H), 1,63 (m, 2 H);
HRMS (ES) m/z 365,1437
[(M+H)^{+}; calc. para C_{17}H_{22}FN_{4}O_{2}S:
365,1442];
Anal. C_{17}H_{21}FN_{4}O_{2}S: C,
56,03; H, 5,81; N, 15,37. Encontrado: C, 55,82; H, 5,74; N,
15,11.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El compuesto del título se preparó a partir de
(\pm)-trans-4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato
de 4-metilbencilo (ejemplos 1 y 2, etapa 4),
utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2,
etapas 5 y 6, seguido de la formación de tiadiazol como se describe
en el ejemplo 6. El (+)-enantiómero se separó
mediante HPLC quiral como se describe en el ejemplo 1 y 2, etapa
7.
[\alpha]_{D} +37,1º (c 0,56,
MeOH);
Punto de fusión, 93-95ºC;
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,36 (s, 1 H), 7,28 (d, 2 H), 7,19 (d, 2 H), 6,56 (s a, 1 H), 5,04
(s, 2 H), 4,45 (m, 2 H), 4,17 (m, 1 H), 3,56 (m, 2 H), 2,80 (m, 2
H), 2,35 (s, 3 H), 2,10 (m, 1 H), 1,96 (m, 1 H), 1,39 (m, 1 H)
ppm;
HRMS (ES) m/z 365,1432
[(M+H)^{+}; calc. para C_{17}H_{22}FN_{4}O_{2}S:
365,1442];
Anal.
C_{17}H_{21}FN_{4}O_{2}S\cdot0,25 H_{2}O: C, 55,34; H,
5,87; N, 15,19. Encontrado: C, 55,50; H, 5,61; N, 14,81.
Claims (14)
-
\global\parskip0.940000\baselineskip
1. Un compuesto que tiene la fórmula (I):31 o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que:HetAr es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno en el anillo, tiazolilo o tiadiazolilo;R^{1} y R^{2} son independientemente H, alquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo o yodo;A es un enlace o -alquileno C_{1-2}-; yB es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, indanil(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, aril(CH_{2})_{1-3}-C(O)-, arilciclopropil-C(O)-, aril(CH_{2})_{1-3}-NH-C(O)-, en los que cualquiera de los arilos está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente alquilo C_{1-4}, flúoro o cloro. - 2. El compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, en el que HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno en el anillo.
- 3. El compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, en el que HetAr es tiadiazolilo.
- 4. El compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, en el que A es metileno.
- 5. El compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, en el que B es aril-ciclopropil-C(O)-, en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1.
- 6. El compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, en el que B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1.
- 7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
32 o su sal farmacéuticamente aceptable. - 8. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
33 o su sal farmacéuticamente aceptable.\global\parskip1.000000\baselineskip
- 9. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
34 o su sal farmacéuticamente aceptable. - 10. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
35 o su sal farmacéuticamente aceptable. - 11. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
36 o su sal farmacéuticamente aceptable. - 12. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo inerte y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.
- 13. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para tratar o prevenir el dolor en un paciente.
- 14. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson en un paciente.
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