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ES2309373T3 - Derivados de 1-aminociclohexano-4-sustituidos utiles como ligandos del receptor orl1 y del receptor mu-opioide. - Google Patents

Derivados de 1-aminociclohexano-4-sustituidos utiles como ligandos del receptor orl1 y del receptor mu-opioide. Download PDF

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ES2309373T3
ES2309373T3 ES03779845T ES03779845T ES2309373T3 ES 2309373 T3 ES2309373 T3 ES 2309373T3 ES 03779845 T ES03779845 T ES 03779845T ES 03779845 T ES03779845 T ES 03779845T ES 2309373 T3 ES2309373 T3 ES 2309373T3
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ES
Spain
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dimethylamino
phenylcyclohexyl
diastereoisomer
amide
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ES03779845T
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English (en)
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Claudia Hinze
Hans Schick
Helmut Sonnenschein
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Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Chemie Gruenenthal GmbH
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Abstract

Derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos de fórmula general I, (Ver fórmula) donde n = 0 ó 1; X = un enlace, ó C(O), C(O)NH, C(O)CH2, C(O)CH= ó C(O)NHCH2; R 1 y R 2 significan, independientemente entre sí, H, metilo o etilo; o los grupos R 1 y R 2 forman conjuntamente un anillo y significan (CH2)5; R 3 representa alquilo(C1 - 8) o cicloalquilo(C3 - 8), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C3 - 8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C1 - 4) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; R 4 y R 5 representan, independientemente entre sí, H o (CH2)mR 7 ; siendo m = 0-6 y R 7 se selecciona entre H, cicloalquilo(C3 - 8), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, pudiendo sólo uno de los grupos R 4 y R 5 ser igual a H; con la condición de que cuando n = 1, uno de los grupos R 1 o R 2 significa CH3 y el otro grupo R 1 o R 2 significa H, R 3 significa fenilo y R 5 significa H, el grupo R 4 no es 4-fluorofenilo; en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.

Description

Derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos útiles como ligandos del receptor ORL1 y del receptor \mu-opioide.
La presente invención se refiere a derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos para la producción de medicamentos.
El heptadecapéptido nociceptina es un ligando endógeno del receptor ORL1 (Opioid-Receptor-Like - análogo al receptor opioide) (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp. 532-535) que forma parte de la familia de los receptores opioides y se encuentra en muchas regiones del cerebro y en la médula espinal y que presenta una alta afinidad por el receptor ORL1. El receptor ORL1 es homólogo a los receptores opioides \mu, \kappa y \delta y la secuencia de aminoácidos del péptido nociceptina presenta una gran similitud con la de los péptidos opioides conocidos. La activación del receptor inducida por nociceptina conduce a una inhibición de la adenilato-ciclasa mediante el acoplamiento con proteínas G_{i/o} (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp. 532-535).
Después de una administración intercerebroventricular, el péptido nociceptina muestra una actividad pronociceptiva e hiperalgésica en diferentes modelos animales (Reinscheid y col., Science 270, 1995, pp. 792-794). Estos resultados se pueden explicar como una inhibición de la analgesia inducida por estrés (Mogil y col., Neuroscience 75, 1996, pp. 333-337). En este contexto, también se ha podido identificar una actividad ansiolítica de la nociceptina (Jenck y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).
Por otra parte, en diferentes modelos animales también se ha podido demostrar un efecto antinociceptivo de la nociceptina, en especial después de su administración intratecal. La nociceptina tiene un efecto antinociceptivo en diferentes modelos de dolor, por ejemplo en el ensayo Tail Flick en ratones (King y col., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116). También se ha podido identificar un efecto antinociceptivo de la nociceptina en modelos de dolor neuropático, lo cual es especialmente interesante teniendo en cuenta que la eficacia de la nociceptina aumenta después de una axotomía de los nervios espinales, al contrario que en el caso de los opioides clásicos, cuya eficacia disminuye bajo estas condiciones (Abdulla y Smith, J. Neurosci., 18, 1998, pp. 9685-9694).
El receptor ORL1 interviene además en la regulación de otros procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Éstos son, entre otros, el aprendizaje y la memoria (Manabe y col., Nature, 394, 1997, pp. 577-581), la capacidad auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, pp. 1858-1864) y en muchos otros procesos. En un artículo de la revista especializada de Calo y col. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) aparece una sinopsis de las indicaciones o de los procesos biológicos en los que el receptor ORL1 desempeña o muy probablemente podría desempeñar un papel. Entre otros se mencionan: analgesia, estimulación y regulación de la conducta alimentaria, influencia en \mu-agonistas tales como la morfina, tratamiento de síndromes de abstinencia, reducción del potencial de adicción a opioides, ansiolisis, modulación de la actividad motora, trastornos de la memoria, epilepsia; modulación de la distribución de neurotransmisores, en particular de glutamato, serotonina y dopamina, y, en consecuencia, en enfermedades neurodegenerativas; influencia en el sistema cardiovascular, provocación de una erección, diuresis, antinatriuresis, economía electrolítica, presión arterial, enfermedades de reservorios de agua, motilidad intestinal (diarrea), efectos relajantes en las vías respiratorias, reflejo de micturición (incontinencia urinaria). También se discute la utilización de agonistas y antagonistas como anoréxicos, analgésicos (también en administración conjunta con opioides) o como nootrópicos.
Por ello, las posiblidades de utilización de los compuestos que se unen al receptor ORL1 y lo activan o inhiben son variadas. Junto a éstos, receptores opioides tales como el receptor \mu y otros subtipos desempeñan un papel importante precisamente en el campo de la terapia del dolor, pero también en otras de las indicaciones mencionadas. Por consiguiente, resulta favorable que el compuesto también tenga efecto en estos receptores opioides.
Los documentos WO01/87838 y US4113866 describen compuestos adecuados para el tratamiento del dolor.
Un objetivo de la presente invención consistía en poner a disposición medicamentos que actuaran sobre el sistema nociceptina/receptor ORL1 y/o el receptor \mu-opioide y, con ello, que fueran adecuados para medicamentos, en particular para el tratamiento de las diferentes enfermedades relacionadas con este sistema de acuerdo con el estado actual de la técnica, o para utilizarlos en las indicaciones mencionadas en éste.
Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos de fórmula general I,
1
donde
n =
0 ó 1;
X =
un enlace, ó C(O), C(O)NH, C(O)CH_{2}, C(O)CH= ó C(O)NHCH_{2};
R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, H, metilo o etilo; o los grupos R^{1} y R^{2} forman conjuntamente un anillo y significan (CH_{2})_{5};
R^{3}
representa alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;
R^{4} y R^{5} representan, independientemente entre sí, H o (CH_{2})_{m}R^{7};
\quad
siendo m = 0-6 y R^{7} = H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, pudiendo sólo uno de los grupos R^{4} y R^{5} ser igual a H;
con la condición de que cuando n = 1, uno de los grupos R^{1} o R^{2} significa CH_{3} y el otro grupo R^{1} o R^{2} significa H, R^{3} significa fenilo y R^{5} significa H, el grupo R^{4} no es 4-fluorofenilo;
en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;
en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
Todos estos compuestos según la invención muestran una buena unión con el receptor ORL1, pero también con otros receptores opioides, en particular con el receptor \mu-opioide.
En el sentido de esta invención, por el concepto "grupos alquilo o cicloalquilo" se entienden hidrocarburos saturados e insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no ramificados y cíclicos, que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos. En este contexto, alquilo(C_{1-2}) representa C1- o C2-alquilo, alquilo(C_{1-3}) representa C1-, C2- o C3-alquilo, alquilo(C_{1-4}) representa C1-, C2-, C3- o C4-alquilo, alquilo(C_{1-5}) representa C1-, C2-, C3-, C4- o C5-alquilo, alquilo(C_{1-6}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5- o C6-alquilo, alquilo(C_{1-7}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- o C7-alquilo, alquilo(C_{1-8}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-alquilo, alquilo(C_{1-10}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- o C10-alquilo y alquilo(C_{1-18}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- o C18-alquilo. Además, cicloalquilo(C_{3-4}) representa C3- o C4-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-5}) representa C3-, C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-6}) representa C3-, C4-, C5- o C6-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-7}) representa C3-, C4-, C5-, C6- o C7-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-8}) representa C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-5}) representa C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-6}) representa C4-, C5- o C6-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-7}) representa C4-, C5-, C6- o C7-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{5-6}) representa C5- o C6-cicloalquilo y cicloalquilo(C_{5-7}) representa C5-, C6- o C7-cicloalquilo. En cuanto al término "cicloalquilo", éste también incluye cicloalquilos saturados en los que 1 ó 2 átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo, S, N u O. No obstante, el concepto "cicloalquilo" también abarca en particular cicloalquilos insaturados de forma simple o múltiple, preferentemente de forma simple, sin heteroátomo en el anillo, siempre que el cicloalquilo no constituya ningún sistema aromático. Preferentemente, los grupos alquilo o cicloalquilo son metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, pero también adamantilo, CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH, y también pirazolinona, oxapirazolinona, [1,4]-dioxano o dioxolano.
En relación con alquilo y cicloalquilo, siempre que no se defina expresamente de otro modo, por el concepto "sustituido" en el sentido de esta invención se entiende la sustitución de como mínimo un grupo hidrógeno (en caso dado varios grupos hidrógeno) por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, debiendo entenderse por "sustituido de forma múltiple" o "sustituido" en caso de sustitución múltiple que la sustitución tiene lugar tanto en átomos diferentes como en átomos iguales de forma múltiple, con sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso del CF_{3}, o en diferentes lugares como en el caso del -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Los sustituyentes especialmente preferentes en este contexto son F, Cl y OH. En cuanto al cicloalquilo, el grupo hidrógeno también puede estar sustituido por O-alquilo(C_{1-3}) o alquilo(C_{1-3}) (en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido), en particular metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF_{3}, metoxi o etoxi.
\newpage
Por el concepto (CH_{2})_{3-6} se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; por (CH_{2})_{1-4} se ha de entender -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; por (CH_{2})_{4-5} se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, etc.
Por "grupo arilo" se entiende un sistema de anillo con como mínimo un anillo aromático, pero sin heteroátomos en ninguno de los anillos. Como ejemplos se mencionan los grupos fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular los grupos 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos.
Por "grupo heteroarilo" se entiende un sistemas de anillo heterocíclico con como mínimo un anillo insaturado, que contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre y que también pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple. Como ejemplos del grupo de los heteroarilos se mencionan: furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo[1,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol, indol y quinazolina.
En relación con arilo y heteroarilo, por el concepto "sustituido" se entiende la sustitución del arilo o heteroarilo con R^{22}, OR^{22}, un halógeno, preferentemente F y/o Cl, un CF_{3}, un CN, un NO_{2}, un NR^{23}R^{24}, un alquilo(C_{1-6}) (saturado), un alcoxi(C_{1-6}), un cicloalcoxi(C_{3-8}), un cicloalquilo(C_{3-8}) o un alquileno(C_{2-6}).
En este contexto:
el grupo R^{22} representa H, un grupo alquilo(C_{1-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
los grupos R^{23} y R^{24}, iguales o diferentes, representan H, un grupo alquilo(C_{1-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
o los grupos R^{23} y R^{24} significan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{25}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}; y
el grupo R^{25} representa H, un grupo alquilo(C_{1-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo.
Por el concepto "sal" se ha de entender cualquier forma del principio activo según la invención en la que éste adopte una forma iónica o esté cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión) o se encuentre en solución. Por este concepto también se han de entender complejos del principio activo con otras moléculas e iones, en particular complejos formados a través de interacciones iónicas. Principalmente, por este concepto se entienden (y esto constituye también una forma de realización preferente de esta invención) sales fisiológicamente compatibles, en particular sales fisiológicamente compatibles con cationes o bases y sales fisiológicamente compatibles con aniones o ácidos, o también una sal formada con un ácido fisiológicamente compatible o con un catión fisiológicamente compatible.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente compatible con aniones o ácidos" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención - en la mayoría de los casos protonizado, por ejemplo en el nitrógeno - como catión, con como mínimo un anión, que son fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido de esta invención, por dicho concepto se entiende la sal formada con un ácido fisiológicamente compatible, es decir, sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de sales fisiológicamente compatibles de determinados ácidos se mencionan las sales de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, málico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro1b6-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido a-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. La sal clorhidrato y la sal citrato son especialmente preferentes.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal formada con un ácido fisiológicamente compatible" se entienden sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. El clorhidrato o el citrato son especialmente preferentes. Como ejemplos de ácidos fisiológicamente compatibles se mencionan los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido \alpha-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente compatible con cationes o bases" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención - en la mayoría de los casos un ácido (desprotonizado) - como anión, con como mínimo un catión, preferentemente inorgánico, que son fisiológicamente compatibles, en particular en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también de NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal formada con un catión fisiológicamente compatible" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos correspondientes como anión con como mínimo un catión inorgánico que sea fisiológicamente compatible, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también de NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
Para una forma de realización preferente de los derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos según la invención es aplicable lo siguiente:
Son especialmente preferentes los derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos en los que R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, CH_{3} o H, no siendo R^{1} y R^{2} iguales a H al mismo tiempo.
En el sentido de esta invención también son preferentes los derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos en los que
\quad
R^{3} representa cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado o insaturado, no ramificado, sustituido o no sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
preferentemente
\quad
R^{3} significa ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado;
\vskip1.000000\baselineskip
en particular
\quad
R^{3} significa fenilo, furilo, tiofenilo, naftilo, bencilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o benzotiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferentes los derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos en los que R^{3} representa fenilo, tiofenilo, piridilo o bencilo, en cada caso sustituido o no sustituido, de forma especialmente preferente fenilo.
También son preferentes los derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos en los que
\quad
R^{7} significa H; ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, acenaftilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
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Son totalmente preferentes los derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos en los que R^{7} representa indolilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
Además, son totalmente preferentes los derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos del siguiente grupo:
* {4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero apolar)
* {4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
* {4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero apolar)
* {4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero polar)
* {4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero polar)
* {4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero apolar)
* {4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero
apolar)
* {4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero
polar)
* {4-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero apolar)
* {4-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero polar)
* 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona; clorhidrato (mezcla de
diastereoisómeros)
* {1-(4-fluorofenil)-4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]ciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero
polar y apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico; citrato (diastereoisómero polar y apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; hemicitrato o citrato (diastereoisómero polar y apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; citrato (diastereoisómero polar) o hemicitrato (diastereoisómero apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico; citrato (diastereoisómero polar y apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; hemicitrato o citrato (diastereoisómero polar y apolar)
* 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona; clorhidrato
* 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona; clorhidrato
* 1-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)etanona; clorhidrato
* 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona;
clorhidrato
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-carboxílico (diastereoisómero polar y apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; clorhidrato (diastereoisómero apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; clorhidrato (diastereoisómero apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; clorhidrato (diastereoisómero polar y apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; clorhidrato (diastereoisómero polar y apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; clorhidrato (diastereoisómero polar y apolar)
* 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona; clorhidrato
* 2-[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona; clorhidrato (diaste-
reoisómero polar y apolar)
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* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; clorhidrato (diastereoisómero polar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico; citrato (diastereoisómero polar y apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; citrato (diastereoisómero polar y apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; citrato (diastereoisómero polar y apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; citrato (diastereoisómero polar y apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-carboxílico; citrato (diastereoisómero polar y apolar)
* 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona; clorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
* 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona; clorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
* 4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil-dimetilamina; diclorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
* {4-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina; diclorhidrato (mezcla de
diastereoisómeros)
* {4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina; diclorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico; clorhidrato (diastereoisómero apolar y polar)
* 2-(4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona; clorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
* dimetil-(1-fenil-4-piperidin-1-ilciclohexil)-amina; diclorhidrato (diastereoisómero polar).
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Las sustancias según la invención actúan, por ejemplo, sobre el receptor ORL1, que es importante en relación con diferentes enfermedades, de modo que son adecuadas como principios activos farmacéuticos para medicamentos. Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen como mínimo un derivado de 1-aminociclohexano 4-sustituido.
Además de como mínimo un derivado de 1-aminociclohexano 4-sustituido según la invención, los medicamentos según la invención contienen, en caso dado, aditivos y/o materiales auxiliares adecuados, también materiales vehículo, materiales de carga, disolventes, diluyentes, colorantes y/o ligantes, y se pueden administrar como medicamentos líquidos, en forma de soluciones para inyección, gotas o jugos, como medicamentos semisólidos, en forma de granulados, tabletas, pastillas, parches, cápsulas, emplastos o aerosoles. La elección de los materiales auxiliares, etc. y de la cantidad a utilizar de los mismos depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre la piel, las mucosas o los ojos. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes, y para la administración parenteral, tópica o por inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles. Los derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos según la invención en un depósito, en forma disuelta o en un emplasto, dado el caso añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son preparados adecuados para la administración percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o percutánea pueden liberar los derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos según la invención de forma retardada. En principio, a los medicamentos según la invención se les pueden añadir otros principios activos conocidos por los especialistas.
La cantidad de principio activo a administrar a los pacientes varía en función de su peso, del tipo de administración, de la indicación y de la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran de 0,005 a 1.000 mg/kg, preferentemente de 0,05 a 5 mg/kg, de como mínimo un derivado de 1-aminociclohexano 4-sustituido según la invención.
\newpage
Para todas las formas de los medicamentos según la invención arriba indicadas es especialmente preferente que el medicamento, además de como mínimo un derivado de 1-aminociclohexano 4-sustituido, también contenga otro principio activo, en particular un opioide, preferentemente un opioide fuerte, en particular morfina, o un anestésico, preferentemente hexobarbital o halotano.
En una forma preferente del medicamento, éste contiene un derivado de 1-aminociclohexano 4-sustituido según la invención en forma de diastereoisómero y/o enantiómero puro, en forma de racemato o en forma de una mezcla equimolar o no equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros.
Como se puede ver en la introducción del estado actual de la técnica, el receptor ORL1 ha sido identificado principalmente en casos de dolor. En consecuencia, los derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos según la invención se pueden utilizar para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o crónico.
Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en la utilización de un derivado de 1-aminociclohexano 4-sustituido según la invención para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico.
Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en la utilización de un derivado de 1-aminociclohexano 4-sustituido según la invención para producir un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos de aprendizaje y memoria (como nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o antinatriuresis, ansiolisis, para la modulación de la actividad motora, para la modulación de la distribución de neurotransmisores y para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ésta, para el tratamiento de síndromes de abstinencia y/o para reducir el potencial de adicción a opioides.
En una de las utilizaciones arriba indicadas, puede ser preferible que el derivado de 1-aminociclohexano 4-sustituido utilizado se encuentre en forma de diastereoisómero y/o enantiómero puro, en forma de racemato o en forma de una mezcla equimolar o no equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros.
Otro objeto de la invención consiste en procedimientos para la preparación de los derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos según la invención tal como se indica en la siguiente descripción y los ejemplos. En este contexto son particularmente adecuados los siguientes procedimientos para la preparación de derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos según la invención con los pasos indicados más abajo,
\quad
teniendo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} el significado indicado para los compuestos de fórmula I según la invención, y
\quad
R^{01} y R^{02}, independientemente entre sí, representan un grupo protector o tienen el significado indicado para R^{1} y R^{2} en los compuestos de fórmula I según la invención y "Bn" representa el grupo protector bencilo:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Procedimiento I
2
Las piperidinas 3-sustituidas se preparan análogamente a partir de 3-piperidona.
En el procedimiento I para preparar derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos de fórmula general I donde n significa 0, una maleimida o su N-metil-derivado se somete a reacción con R^{4}H, con adición de un ácido, por ejemplo ácido acético, con o R^{4}M, siendo M Li o MgX (X = Cl, Br). En caso dado, el producto obtenido se desmetila por la adición de una base, por ejemplo NaOH, y adición subsiguiente de una fuente de NH_{4}^{+}, por ejemplo NH_{4}OAc, y a continuación se reduce con hidruro de litio-aluminio para obtener el derivado pirrolidina correspondiente.
Para preparar derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos de fórmula general I donde n significa 1, una 4-piperidona o 3-piperidona, o los derivados N-bencilo correspondientes, se someten a reacción con R^{4}H añadiendo un ácido, por ejemplo ácido acético, o con R^{4}M, siendo M Li o Mg, y adición de ácido. En caso dado, la tetrahidropiridina obtenida se reduce, por ejemplo con H_{2}/Pd, para obtener la piperidina correspondiente.
El derivado de pirrolidina o piperidina obtenido se somete a reacción con un derivado de 4-aminociclohexanona adecuado bajo condiciones conocidas por los especialistas para la aminación reductora, por ejemplo con hidruros como borohidruro de sodio o litio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio, borohidruro de tri(sec-butilo)-litio (L-Selectride®) o hidruro de litio-aluminio, para obtener los derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos según la invención.
La literatura da a conocer la preparación de 4-aminociclohexanonas adecuadas (Lednicer y col., J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430; WO 0290317).
El aislamiento de los compuestos según la invención mediante cromatografía en columna, con gel de sílice como fase estacionaria y acetato de etilo, metanol, mezclas de acetato de etilo y metanol o mezclas de acetato de etilo y dietil éter como eluyentes, conduce a una separación de los diastereoisómeros de diferente polaridad. Éstos se caracterizaron conforme a su tiempo de propagación durante la separación como "diastereoisómero con la mayor apolaridad" (tiempo de propagación más corto) hasta "diastereoisómero con la mayor polaridad" (tiempo de propagación más largo).
Procedimiento II
3
4 
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En el procedimiento II para la preparación de derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos de fórmula general I, los derivados de 4-aminociclohexanona: a) se someten a reacción con cloruro de metoxitrifosfonio y una base, por ejemplo hidruro de sodio, y a continuación con un ácido acuoso, por ejemplo HCl, para obtener los aldehídos correspondientes. Los ácidos carboxílicos correspondientes se obtienen mediante adición de un agente oxidante, por ejemplo permanganato de potasio; b) los derivados de 4-aminociclohexanona también se puede someter a reacción con éster trimetilsilílico de ácido fosfonoacético y una base, por ejemplo hidruro de sodio, para obtener derivados de ácido ciclohexilidenacético. En caso dado, el enlace doble también se hidrogena, por ejemplo con H_{2}/Pd.
Los derivados de ácido carboxílico así obtenido se someten a reacción con los derivados de piperidina, pirrolidina y tetrahidropiridina arriba descritos utilizando reactivos de acoplamiento conocidos por los especialistas de la química de los péptidos, o después de la conversión de los ácidos carboxílicos en cloruros de ácido o ésteres activo, por ejemplo éster 4-nitrofenílico o N-hidroxisuccinimida éster.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Procedimiento III
5
6 
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En el procedimiento III, los derivados de 4-aminociclohexanona o los ciclohexanocarbaldehídos descritos en el procedimiento II se someten a reacción con hidroxilamina para obtener la oxima, que después se reduce con un agente reductor, por ejemplo hidruro de litio-aluminio, para obtener la amina. Después de someter a reacción la amina con cloroformiato de etilo, los productos se someten a reacción con los derivados de piperidina, pirrolidina y tetrahidropirideno descritos en el procedimiento I, a una temperatura entre 50 y 130ºC, para obtener las ureas según la invención. También se pueden someter a reacción los 4-aminociclohexanocarbaldehídos con derivados de piperidina, pirrolidina y tetrahidropirideno bajo condiciones conocidas por los especialistas para la aminación reductora, por ejemplo con hidruros como borohidruro de sodio o litio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio, borohidruro de tri-(sec-butilo)-litio (L-Selectride®) o hidruro de litio-aluminio, para obtener las aminas según la invención.
El aislamiento de los compuestos según la invención mediante cromatografía en columna con gel de sílice como fase estacionaria conduce a una separación de los diastereoisómeros de diferente polaridad. Éstos se caracterizaron conforme a su tiempo de propagación durante la separación como "diastereoisómero con la mayor apolaridad" (tiempo de propagación más corto) hasta "diastereoisómero con la mayor polaridad" (tiempo de propagación más largo).
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención, pero no limitan la idea general de la misma.
Los rendimientos de los compuestos producidos no han sido optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
La indicación "éter" significa dietil éter, "EE" acetato de etilo y "DCM" diclorometano. La indicación "equivalentes" significa equivalentes de cantidades de sustancia, "p.f." punto de fusión o intervalo de fusión, "desc." descomposición, "TA" temperatura ambiente, "abs." absoluto (anhidro), "rac." racémico, "conc." concentrado, "min" minutos, "h" horas, "d" días, "% en volumen" por ciento en volumen, "% en masa" por ciento en masa, y "M" es una indicación de la concentración en mol/l.
Como fase estacionaria para la cromatografía en columna se utilizó Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) de la firma E. Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía de capa fina se llevaron a cabo mediante placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60 F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de mezcla de los agentes eluyentes para los análisis cromatográficos se indican siempre en volumen/volumen.
Los compuestos utilizados más abajo son o bien comerciales o su preparación es conocida en el estado actual de la técnica o ha sido derivada del estado actual de la técnica de modo evidente para los especialistas.
Ejemplo 1 {4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero apolar) 3-(1H-indol-3-il)-pirrolidina-2,5-diona
Se disolvieron indol (4,38 g, 40 mmol) y maleimida (7,84 g, 80 mmol) en ácido acético concentrado (35 ml) y la solución se agitó durante 36 h a reflujo. Después de enfriar la carga, se añadió lentamente agua gota a gota (10 ml). A continuación, la solución se mantuvo durante 24 h en el refrigerador. El sólido formado se filtró. De este modo se obtuvo 3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-2,5-diona con un rendimiento de 3,24 g (38%) en forma de un sólido marrón.
3-pirrolidin-3-il-1H-indol
Se suspensió hidruro de litio-aluminio (2,86 g, 75,6 mmol) en THF seco (50 ml) bajo exclusión de humedad en el aire. La suspensión se enfrió con un baño de hielo-sal común hasta una temperatura interior de aproximadamente 0ºC. A continuación, se añadió 3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-2,5-diona (3,24 g, 15,12 mmol) poco a poco a lo largo de 15 min. Después de aproximadamente 1 h, la mezcla de reacción había alcanzado la TA y después se calentó a ebullición bajo reflujo durante 32 h. Después de enfriarla, la mezcla de reacción se combinó primero cuidadosamente con THF húmedo (5 ml de agua en 25 ml de THF), luego con hidróxido sódico 5M (3 ml) y finalmente con agua (3 ml). La carga se agitó durante 20 min y se filtró a través de tierra de diatomeas. La mezcla de disolventes obtenida después de varios lavados de la torta de filtrado con metanol se concentró hasta sequedad. El residuo oleaginoso obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con metanol/amoníaco acuoso al 30 por ciento (20:1). El producto se filtró otra vez a través de tierra de diatomeas. La solución obtenida después de varios lavados de la tierra de diatomeas con cloroformo se concentró hasta sequedad. De este modo se obtuvo el producto deseado con un rendimiento de 670 mg (24%) en forma de un aceite viscoso.
{4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
En una mezcla de 1,2-dicloroetano seco (5 ml) y tetrahidrofurano (15 ml) se disolvieron 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (217 mg, 1 mmol) y 3-pirrolidin-3-il-1H-indol (186 mg, 1 mmol). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (57 \mul, 1 mmol) y sulfato de sodio (500 mg). Después de un tiempo de reacción de 15 min, la mezcla de reacción se combinó con triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg, 1,5 mmol) y se agitó durante 4 d a TA. Para el procesamiento, el disolvente se retiró por destilación y la carga se mezcló con una disolución saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y agua (20 ml). Esta fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación cromatográfica de la mezcla de sustancias en gel de sílice se llevó a cabo con metanol/amoníaco acuoso al 30 por ciento (500:1). Al disolver la mezcla de sustancias en el eluyente precipitó un sólido incoloro, que se separó por filtración. Este se identificó mediante análisis espectroscópico por NMR como el diastereoisómero apolar de {4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina. El diastereoisómero apolar se obtuvo con un rendimiento de 79 mg (20%). La mezcla de sustancia restante se purificó mediante cromatografía flash. Se obtuvo la mezcla de diastereoisómeros con un rendimiento de 136 mg (35%).
Diclorhidrato de {4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina (diastereoisómero apolar)
Para preparar el diclorhidrato, el diastereoisómero apolar de {4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina (79 mg, 0,2 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml), se combinó con Me_{3}SiCl (65 \mul, 0,5 mmol) y se agitó durante 2 h a TA. El sólido formado se separó por filtración. De este modo se obtuvo el diclorhidrato de la base apolar con un rendimiento de 77 mg (82%) en forma de un sólido incoloro con un p.f. de 181-209ºC (Ejemplo 1).
Ejemplo 2 {4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
Para preparar el diclorhidrato de {4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina, la mezcla de diastereoisómeros (136 mg, 0,35 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml), se combinó con Me_{3}SiCl (111 \mul, 0,87 mmol) y se agitó durante 1 h a TA. El sólido formado se separó por filtración. De este modo se obtuvo el producto con un rendimiento de 145 mg (90%) en forma de un sólido incoloro con un p.f. de 182-206ºC.
Ejemplo 3 {4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero apolar) 5-cloro-3-piperidin-4-il-1H-indol
Se disolvió 5-cloro-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol (2 g, 9,25 mmol) en metanol (50 ml) bajo argón. Después se añadió Pd/carbono (100 mg, 5%) y la mezcla de reacción se hidrogenó durante 8 h a 2 bar. Para el procesamiento, la solución se filtró a través de gel de sílice y se lavó con metanol (10 x 20 ml). El filtrado se concentró y se secó. Se obtuvo 5-cloro-3-piperidin-4-il-1H-indol con un rendimiento de 2 g (100%) y un p.f. de 156-158ºC.
{4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
Se disolvió 5-cloro-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol (218 mg, 1 mmol) y 4-dimetilamino-4-fenilciclohexano (217 mg, 1 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (20 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (1 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg, 1,4 mmol). A continuación, la mezcla se agitó durante 24 h a TA. Para el procesamiento, el 1,2-dicloroetano se eliminó por destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El producto consistía en una mezcla de dos compuestos diastereoisoméricos, que se pudieron separar mediante cromatografía con metanol. El diastereoisómero apolar se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 210 mg (48%); el diastereoisómero polar se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 80 mg (18%).
Diclorhidrato de {4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina
Para preparar el diclorhidrato, el diastereoisómero apolar de {4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina (210 mg, 0,48 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (155 \mul, 1,2 mmol). El sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo el diclorhidrato de la amina apolar con un rendimiento de 180 mg (73%) en forma de un sólido incoloro con un p.f. de 249-251ºC (Ejemplo 3).
Ejemplo 4 {4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero polar)
Para preparar el diclorhidrato polar, el diastereoisómero polar de {4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina (80 mg, 0,18 mmol) se disolvió en etil metil cetona (3 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (60 \mul, 0,45 mmol). El sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo el diclorhidrato de la amina polar con un rendimiento de 80 mg (86%) en forma de un sólido incoloro con un p.f. de 198-200ºC (Ejemplo 4).
Ejemplo 5 {4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero polar) 3-piperidin-4-il-1H-indol
Se disolvió 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol (3 g, 16,5 mmol) en metanol (50 ml) bajo argón. Después se añadió Pd/carbono (150 mg, 5%) y la mezcla de reacción se hidrogenó durante 8 h a 2 bar. Para el procesamiento, la solución se filtró a través de gel de sílice y se lavó con metanol (10 x 20 ml). El filtrado se concentró y se secó. Se obtuvo el 3-piperidin-4-il-1H-indol con un rendimiento de 3,3 g (100%) y un p.f. de 190-192ºC.
{4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
Se disolvió 3-piperidin-4-il-1H-indol (200 mg, 1 mmol) y 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (217 mg, 1 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (20 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (1 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg, 1,4 mmol). A continuación, la mezcla se agitó durante 24 h a TA. Para el procesamiento, el 1,2-dicloroetano se eliminó por destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El producto consistía en una mezcla de dos compuestos diastereoisoméricos que se pudieron separar mediante cromatografía con metanol. El diastereoisómero apolar y el diastereoisómero polar se obtuvieron en cada caso en forma de aceites incoloros con un rendimiento de 90 mg (22%).
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Diclorhidrato de {4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina (diastereoisómero polar)
Para preparar el diclorhidrato polar, el diastereoisómero polar de {4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina (90 mg, 0,22 mmol) se disolvió en etil metil cetona (3 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (70 \mul, 0,55 mmol). El sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato de la amina polar con un rendimiento de 106 mg (100%) en forma de un sólido incoloro con un p.f. de 247-249ºC
(Ejemplo 5).
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Ejemplo 6 Diclorhidrato de {4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina (diastereoisómero apolar)
Para preparar el diclorhidrato apolar, el diastereoisómero apolar de {4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina (90 mg, 0,22 mmol) se disolvió en etil metil cetona (3 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (70 \mul, 0,55 mmol). El sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo el diclorhidrato de la amina apolar con un rendimiento de 106 mg (100%) en forma de un sólido incoloro con un p.f. de 263-265ºC (Ejemplo 6).
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Ejemplo 7 {4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero apolar) 5-metoxi-3-piperidin-4-il-1H-indol
Se disolvió 5-metoxi-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol (2 g, 9,44 mmol) en metanol (50 ml) bajo argón. Después se añadió Pd/carbono (100 mg, 5%) y la mezcla de reacción se hidrogenó durante 8 h a 2 bar. Para el procesamiento, la solución se filtró a través de gel de sílice y se lavó con metanol (10 x 20 ml). El filtrado se concentró y se secó. Se obtuvo 5-metoxi-3-piperidin-4-il-1H-indol con un rendimiento de 1,9 g (88%) y un p.f. de 160-162ºC.
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{4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
Se disolvió 5-metoxi-3-piperidin-4-il-1H-indol (461 mg, 2 mmol) y 4-dimetilamino-4-fenilciclohexano (435 mg, 2 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (40 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (2 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (600 mg, 2,8 mmol). A continuación, la mezcla se agitó durante 24 h a TA. Para el procesamiento, el 1,2-dicloroetano se eliminó por destilación y la carga se diluyó con agua (20 ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El producto consistía en una mezcla de dos compuestos diastereoisoméricos que se pudieron separar mediante cromatografía con metanol. El diastereoisómero apolar se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 590 mg (68%); el diastereoisómero polar se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 170 mg (20%).
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Diclorhidrato de {4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina
Para preparar el diclorhidrato, el diastereoisómero apolar de {4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina (590 mg, 1,37 mmol) se disolvió en etil metil cetona (7 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (435 \mul, 3,4 mmol). El sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo el diclorhidrato de {4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina apolar con un rendimiento de 690 mg (100%) en forma de un sólido incoloro con un p.f. de 224-226ºC (Ejemplo 7).
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Ejemplo 8 Diclorhidrato de {4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil]dimetilamina (diastereoisómero polar)
Para preparar el diclorhidrato, el diastereoisómero polar de {4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina (170 mg, 0,4 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (125 \mul, 1,0 mmol). El sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo el diclorhidrato de {4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina polar con un rendimiento de 200 mg (100%) en forma de un sólido incoloro con un p.f. de 201-203ºC (Ejemplo 8).
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Ejemplo 9 {4-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero apolar) 3-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-indol
Se suspendió KOH (2,12 g, 37,8 mmol), indol (1,0 g, 8,54 mmol) y clorhidrato de 1-bencil-3-piperidona (4,82 g, 21,34 mmol) en metanol (20 ml) y se calentaron a 65ºC durante 8 h bajo argón. A la mezcla se añadió, a TA, agua (40 ml), gota a gota, a lo largo de 40 min. Después se eliminó el metanol por destilación y la fase acuosa se extrajo con EE (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El 3-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-indol se purificó mediante cromatografía con ciclohexano/EE (1:1). Se obtuvo en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 860 mg (35%) y un p.f. de 105-107ºC.
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3-piperidin-3-il-1H-indol
Se disolvió 3-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-indol (430 mg, 1,48 mmol) en metanol (30 ml) bajo argón. Después se añadió Pd/carbono (43 mg, 10%) y la mezcla de reacción se hidrogenó durante 16 h a 2 bar. Para el procesamiento, la solución se filtró a través de gel de sílice y se lavó con metanol (10 x 10 ml). El filtrado se concentró y se secó. Se obtuvo 3-piperidin-3-il-1H-indol con un rendimiento de 233 mg (79%) en forma de un aceite amarillo.
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{4-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
Se disolvió 3-piperidin-3-il-1H-indol (233 mg, 1,16 mmol) y 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (253 mg, 1,16 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (20 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (1,16 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (350 mg, 1,63 mmol). A continuación, la mezcla se agitó durante 24 h a TA. Para el procesamiento, el 1,2-dicloroetano se eliminó por destilación y la carga se diluyó con agua (20 ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El producto consistía en una mezcla de dos compuestos diastereoisoméricos que se pudieron separar mediante cromatografía con metanol. El diastereoisómero apolar se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 208 mg (45%); el diastereoisómero polar se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 50 mg (11%).
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Diclorhidrato de {4-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina (diastereoisómero apolar)
Para preparar el diclorhidrato, el diastereoisómero apolar de {4-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina (208 mg, 0,52 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (165 \mul, 1,3 mmol). El sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo el diclorhidrato de {4-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina apolar con un rendimiento de 245 mg (100%) en forma de un sólido incoloro con un p.f. de 188-190ºC (Ejemplo 9).
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Ejemplo 10 Diclorhidrato de {4-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil]-dimetilamina (diastereoisómero polar)
Para preparar el diclorhidrato polar, el diastereoisómero polar de {4-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina (50 mg, 0,12 mmol) se disolvió en etil metil cetona (3 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (40 \mul, 0,3 mmol). El sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo el diclorhidrato de {4-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina polar con un rendimiento de 59 mg (100%) en forma de un sólido incoloro con un p.f. de 186-188ºC (Ejemplo 10).
Ejemplo 11 Clorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona
A una solución de ácido 4-dimetilamino-4-fenilciclohexilidenacético (891 mg, 3,0 mmol) en dimetilformamida seca (15 ml) se añadieron sucesivamente, bajo argón, 1-hidroxibenzotriazol (810 mg, 6,0 mmol), 3-pirrolidin-3-il-1H-indol (558 mg, 3,0 mmol) y N-metilmorfolina (0,666 ml, 6,0 mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo y se combinó con diciclohexilcarbodiimida (1,2 g, 6,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 d a TA, con lo que fue precipitando poco a poco la diciclohexilurea. El procesamiento de la carga se llevó a cabo mediante separación de la urea precipitada e incorporación del filtrado en una mezcla de una disolución saturada de NaCl (40 ml) y una disolución saturada de NaHCO_{3} (10 ml). En este proceso precipitó más urea, que también se separó. La fase acuosa se diluyó con agua (300 ml), se combinó con hidróxido sódico 5M (7 ml, 35 mmol) y se mantuvo durante 3 d a 5ºC. Durante este tiempo, precipitó el producto crudo de la amida en forma de un sólido beige (994 mg). Después de separación cromatográfica en gel de sílice (80 g) con EE/metanol (1:1) se aisló 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona con un rendimiento del 46% (585 mg) y un p.f. de 94-97ºC en forma de un sólido incoloro. El compuesto se obtuvo en forma de mezcla de diastereoisómeros.
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Clorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]-etanona
El clorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona (200 mg, 0,47 mmol) se disolvió en etil metil cetona (10 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (0,09 ml, 0,7 mmol). Después de 1,5 h se obtuvo el clorhidrato en forma de un compuesto incoloro con un p.f. de 220-223ºC y un rendimiento del 96% (210 mg) en forma de una mezcla de diastereoisómeros (Ejemplo 11).
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Ejemplos 12 y 13
Diclorhidrato de {1-(4-fluorofenil)-4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]ciclohexil}dimetilamina (diastereoisómero polar y apolar) {1-(4-fluorofenil)-4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]ciclohexil}dimetilamina
Se disolvió 4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexanona (0,701 g, 2,98 mmol), bajo argón, en una mezcla de 1,2-dicloroetano (20 ml) y tetrahidrofurano (15 ml), y se combinó con 3-pirrolidin-3-il-1H-indol (0,554 g, 2,98 mmol) y ácido acético (0,164 ml, 2,98 mmol). La solución transparente de color marrón claro se agitó durante 15 min a TA y después se combinó con triacetoxiborohidruro de sodio (0,9 g, 4,2 mmol). Después de 3 d de agitación a TA, la mezcla de reacción se concentró y el residuo sólido incoloro se agitó con NaOH 1M (50 ml) y EE (40 ml) durante 20 min a TA. Una parte del sólido no se disolvió. Ésta se filtró y se lavó con EE (10 ml). De este modo se obtuvo el diastereoisómero apolar en forma de un sólido incoloro (629 mg). Las fases del filtrado se separaron y la fase acuosa se extrajo con EE (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se obtuvo un residuo sólido de color marrón claro (0,558 g), que se separó en los dos diastereoisómeros por cromatografía en columna con metanol/amoníaco acuoso al 30 por ciento (75:1). De este modo se obtuvieron de forma diastereoisoméricamente pura el diastereoisómero apolar de {1-(4-fluorofenil)-4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]ciclohexil}dimetilamina en forma de un sólido incoloro con un p.f. de 248-250ºC y un rendimiento total de 0,682 g (57%) y también el diastereoisómero polar en forma de un sólido incoloro (0,331 g, 27%, p.f. 201-205ºC).
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Diclorhidrato de {1-(4-fluorofenil)-4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]ciclohexil}-dimetilamina
El diastereoisómero apolar de {1-(4-fluorofenil)-4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]ciclohexil}dimetilamina (300 mg, 0,74 mmol), muy poco soluble, se disolvió bajo calentamiento en una mezcla de metanol (80 ml), etil metil cetona (30 ml) y cloroformo (20 ml) y se combinó con ácido clorhídrico isopropanólico 5,5M (0,4 ml, 2,22 mmol). La solución, antes turbia, se volvió inmediatamente transparente. Dos horas después se concentró a aproximadamente 5 ml. Después de añadir éter (10 ml), la mezcla se agitó durante una noche. Después de 18 h se pudo filtrar el diclorhidrato apolar (Ejemplo 13). Se aisló en forma de una sustancia incolora, cristalina, con un p.f. de 208-210ºC y un rendimiento del 96% (338,8 mg).
A una solución del diastereoisómero polar de {1-(4-fluorofenil)-4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]ciclohexil}di-
metilamina (330 mg, 0,81 mmol) en etil metil cetona (25 ml) y metanol (5 ml) se añadió ácido clorhídrico isopropanólico 5,5M (0,44 ml, 2,43 mmol). Después de 2 h de reacción se pudo filtrar el diclorhidrato polar (Ejemplo 12) con un rendimiento del 92% (358 mg) y un p.f. de 223-230ºC.
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Ejemplos 14 y 15
Citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridia-1-carboxílico
A una solución de 5-metoxi-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol (317,9 mg, 1,5 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato de fenilo (528,7 mg, 1,5 mmol). A continuación, la mezcla se coció bajo reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se encontraba en forma de suspensión a TA. El sólido se separó por filtración, se lavó con dioxano frío (3 x 1 ml) y se secó. El sólido era una parte del diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (99 mg, p.f. 120-125ºC, 14%). La solución de reacción (filtrado y fases de lavado) se concentró. El residuo contenía fenol y también el producto apolar y residuos del producto polar. Los diastereoisómeros se separaron y purificaron mediante cromatografía flash en gel de sílice (75 g). Como eluyente se utilizó metanol (900 ml). De este modo se obtuvo en forma pura el diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (234 mg, p.f. 98-104ºC, 32%) y otra parte del diastereoisómero polar (120 mg, p.f. 108-111ºC, 16%).
Citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
El diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (230 mg, 0,47 mmol) se disolvió en etanol abs. (8 ml). Después se añadió gota a gota, bajo agitación a TA, ácido cítrico (91 mg, 0,47 mmol) disuelto en etanol caliente (1 ml). Después de una hora de agitación a TA sólo se había producido un poco de precipitado. La mezcla de reacción se combinó con 25 ml de dietil éter y se agitó de nuevo durante aproximadamente 1 h a TA. El precipitado se filtró, se lavó con dietil éter (3 x 2 ml) y se secó en vacío. El diastereoisómero apolar de citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (237 mg, p.f. 142-145ºC, 74%, Ejemplo 14) era un sólido de color amarillo claro.
El diastereoisómero polar de citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (186 mg, 0,38 mmol) se disolvió en etanol abs. (10 ml). Después se añadió gota a gota, bajo agitación a TA, ácido cítrico (73,4 mg, 0,38 mmol) disuelto en etanol caliente (1 ml). Se produjo espontáneamente un precipitado de color naranja intenso. Una hora después, el precipitado se separó por filtración, se lavó con Et_{2}O (4 x 2 ml) y se secó en vacío. El diastereoisómero polar de citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (190 mg, p.f. 110-130ºC, 73%, Ejemplo 15) era un sólido de color naranja.
Ejemplos 16-18
Hemicitrato (Ejemplo 16) y citrato (Ejemplos 17 y 18) de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-carboxílico
A una solución de 3-piperidin-4-il-1H-indol (340,5 mg, 1,7 mmol) en dioxano (12 ml) se añadió una mezcla de diastereoisómeros de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato de fenilo (599 mg, 1,7 mmol). A partir de 40ºC, la mezcla de reacción consistía en una solución transparente. Ésta se coció bajo reflujo durante 24 h. No se produjo ningún precipitado, ni siquiera a TA. El disolvente se eliminó por destilación en vacío. Además de fenol, el residuo contenía los dos diastereoisómeros de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico. Los diastereoisómeros se separaron y purificaron mediante cromatografía flash en gel de sílice (75 g). Como eluyente se utilizo metanol/EE (1:1; 800 ml) y metanol (500 ml). De este modo se obtuvo en forma pura el diastereoisómero apolar (281 mg, p.f. 89-93ºC, 36%) y el diastereoisómero polar (262 mg, p.f. 104-107ºC, 34%) de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico.
Hemicitrato (Ejemplo 16) y citrato (Ejemplos 17 y 18) de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
El diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (280 mg, 0,61 mmol) se disolvió en etanol abs. (16 ml) y DCM (6 ml). Después se añadió ácido cítrico (118 mg, 0,616 mmol) de una sola vez bajo agitación a aproximadamente 40ºC. Después de 20 min comenzó a producirse un precipitado incoloro. La suspensión se agitó durante 24 h a TA. Después, el precipitado se separó por filtración y se lavó con etanol (2 x 1 ml) y dietil éter (4 x 2 ml). Se obtuvo el diastereoisómero apolar de hemicitrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (241 mg, p.f. 165-168ºC, 61%, Ejemplo 16) en forma de un sólido incoloro.
El filtrado se concentró a 3 ml de solución y se combinó poco a poco con dietil éter (12 ml). El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con dietil éter (3 x 2 ml) y se secó. Se trataba del diastereoisómero apolar de citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (78 mg, p.f. 120-128ºC, 20%, Ejemplo 17) en forma de un sólido de color blanco grisáceo.
El diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (262 mg, 0,57 mmol) se disolvió en etanol abs. (7 ml) y DCM (2 ml). Después se añadió ácido cítrico (111 mg, 0,575 mmol) de una sola vez bajo agitación a aproximadamente 40ºC. Después de varias horas de agitación a TA no se había producido ningún precipitado. El disolvente se separó por destilación en vacío excepto aproximadamente 2 ml. Mediante adición de dietil éter (15 ml) se produjo un precipitado. Éste se filtró, se lavó con dietil éter (3 x 2 ml) y se secó. El sólido de color crema era el diastereoisómero polar de citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (348 mg, 94%, Ejemplo 18).
Ejemplos 19 y 20
Citrato (diastereoisómero polar; Ejemplo 19) o hemicitrato (diastereoisómero apolar; Ejemplo 20) de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
A una suspensión de 5-cloro-3-piperidin-4-il-1H-indol (516 mg, 2,2 mmol) en dioxano (20 ml) se añadió la mezcla de diastereoisómeros de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato de fenilo (774 mg, 2,2 mmol). La mezcla de reacción consistía en una suspensión incluso a 100ºC. Ésta se coció bajo reflujo durante 40 h. Para el procesamiento, el precipitado presente se separó por filtración, se lavó con dioxano (1 x 1 ml) y con dietil éter (3 x 2 ml) y se secó en vacío. El sólido aislado (183 mg, 17%, p.f. 145-150ºC) era una parte muy contaminada del diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-carboxílico, que se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice [20 g, eluyente: metanol (500 ml)]. La solución madre y las fases de lavado se concentraron en vacío. Además de fenol, el residuo contenía los dos diastereoisómeros de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico. Los diastereoisómeros se separaron y purificaron mediante cromatografía flash en gel de sílice (75 g). Como eluyente se utilizó metanol/EE (1:1; 900 ml). Así obtuvo el diastereoisómero apolar (335 mg, p.f. 205-207ºC, 31%) y el diastereoisómero polar (115 mg, p.f. 140-143ºC, 11%) de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico en forma de sólidos de color amarillo.
Citrato (diastereoisómero polar; Ejemplo 19) o hemicitrato (diastereoisómero apolar; Ejemplo 20) de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
El diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (327 mg, 0,66 mmol) se disolvió en etanol abs. (10 ml) y DCM (4 ml). Después se añadió ácido cítrico (129 mg, 0,67 mmol) de una sola vez bajo agitación a aproximadamente 40ºC. Después de una hora de agitación a TA se produjo un precipitado. La suspensión se agitó durante 18 h a TA. Después, ésta se combinó con dietil éter (35 ml) y se agitó de nuevo durante 2 h. El precipitado incoloro se separó por filtración, se lavó con dietil éter (3 x 2 ml) y se secó en vacío. El hemicitrato apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (355 mg, p.f. 152-156ºC, 79%, Ejemplo 20) era un sólido incoloro.
El diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (267 mg, 0,54 mmol) se disolvió en etanol abs. (7 ml). Después se añadió ácido cítrico (105,1 mg, 0,55 mmol) de una sola vez bajo agitación a aproximadamente 35ºC. Después de varias horas de agitación a TA no había ningún precipitado visible. La mezcla de reacción se redujo a aproximadamente 1 ml de solución y se combinó poco a poco con dietil éter (25 ml). Después de 18 h, el precipitado formado se separó por filtración, se lavó con Et_{2}O (3 x 2 ml) y se secó en vacío. El citrato polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (324 mg, p.f. 125-130ºC, 88%, Ejemplo 19) era un sólido incoloro.
Ejemplos 21 y 22
Citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico 4-(dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato de 4-nitrofenilo
Como alternativa al (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato de fenilo, para la síntesis de las ureas a partir de los derivados de piperidina y pirrolidina también se puede utilizar 4-(dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato de 4-nitrofenilo. Éste se prepara análogamente a partir de (4-aminometil-1-fenilciclohexil)dimetilamina y cloroformiato de 4-nitrofenilo en DCM/piridina.
El cloroformiato de 4-nitrofenilo (913,5 mg, 4,53 mmol) disuelto en DCM abs. (15 ml) se añadió lentamente gota a gota a una solución de (4-aminometil-1-fenilciclohexil)dimetilamina (1 g, 4,3 mmol) en DCM abs. (15 ml) y piridina (766 \mul, 9,49 mmol) bajo enfriamiento con agua helada. A continuación, la mezcla se agitó durante 20 h a TA. Para el procesamiento, la mezcla de reacción roja se lavó con agua (3 x 10 ml), con HCl 1M (3 x 10 ml) y con NaOH 1M (2 x 10 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y a continuación se concentró por evaporación. El residuo consistía en una mezcla de los diastereoisómeros de éster (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato de 4-nitrofenilo (1,25 g, aceite marrón rojizo, 73%).
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
A una solución de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol (411,8 mg, 2,08 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió la mezcla de diastereoisómeros de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato de 4-nitrofenilo (825,5 mg, 2,08 mmol). A partir de 60ºC, la mezcla de reacción consistía en una solución transparente de color marrón rojizo. Ésta se coció bajo reflujo durante 12 h. Para el procesamiento, el disolvente se eliminó por destilación en vacío. Además de nitrofenol, el residuo contenía los dos diastereoisómeros de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico. Los diastereoisómeros se separaron y purificaron mediante cromatografía flash en gel de sílice (120 g). Como eluyente se utilizó metanol (2.000 ml). De este modo se obtuvo el diastereoisómero apolar (351 mg, p.f. 204-206ºC, 37%) y el diastereoisómero polar (270 mg, p.f. 112-115ºC, 28%) de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico en forma de sólidos de color amarillo claro.
Citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
El diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (337 mg, 0,738 mmol) se disolvió en etanol abs. (22 ml) y DCM (4 ml). Después se añadió ácido cítrico (143 mg, 0,745 mmol) de una sola vez bajo agitación a aproximadamente 40ºC. Después de 10 min se produjo una pequeña cantidad de precipitado de color amarillo claro. La suspensión se agitó durante 4 h a TA. La cantidad de disolvente se redujo en vacío a aproximadamente 10 ml. Después, la suspensión se combinó con dietil éter (70 ml) y se agitó de nuevo durante 2 h. El precipitado se separó por filtración, se lavó con dietil éter (3 x 3 ml) y se secó en vacío. El diastereoisómero apolar de citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (393 mg, p.f. 152-155ºC, 82%, Ejemplo 21) era un sólido de color beige.
El diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (256 mg, 0,56 mmol) se disolvió en etanol abs. (10 ml) y DCM (2 ml). Después se añadió ácido cítrico (108,8 mg, 0,57 mmol) de una sola vez bajo agitación a aproximadamente 35ºC. Después de cuatro horas de agitación a TA sólo se veían gotas marrones en la pared del matraz. La solución sobrenadante se decantó y se concentró en vacío a aproximadamente 5 ml. Después se añadió dietil éter (50 ml) poco a poco a TA. Dos horas después, el precipitado formado se separó por filtración, se lavó con éter (2 x 3 ml) y se secó en vacío. El diastereoisómero polar de citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (222 mg, p.f. 125-130ºC, 61%, Ejemplo 22) era un sólido de color marrón claro.
Ejemplos 23 y 24
Hemicitrato (Ejemplo 23) y citrato (Ejemplo 24) de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
A una solución de 5-flúor-3-piperidin-4-il-1H-indol (240,1 mg, 1,1 mmol) en dioxano (11 ml) se añadió una mezcla de diastereoisómeros de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbmato de fenilo (387,7 mg, 1,1 mmol). La solución se coció bajo reflujo durante 16 h. Para el procesamiento, el disolvente se eliminó por destilación en vacío. Además de fenol, el residuo contenía los dos diastereoisómeros de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico. Los dos diastereoisómeros se separaron y purificaron mediante cromatografía flash en gel de sílice (25 mg). Como eluyente se utilizó metanol/EE (1:1; 900 ml). De este modo se obtuvieron en forma pura el diastereoisómero apolar (150 mg, p.f. 95-98ºC, 29%) y el diastereoisómero polar (120 mg, p.f. 206-208ºC, 23%) de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico.
Hemicitrato y citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
El diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (150 mg, 0,314 mmol) se disolvió en etanol abs. (11 ml) y DCM (2 ml). Después se añadió ácido cítrico (61,1 mg, 0,318 mmol) de una sola vez bajo agitación a aproximadamente 40ºC. Después de 10 min se produjo un precipitado incoloro. Después de cinco horas de agitación a TA, la suspensión se mantuvo en el refrigerador a lo largo de la noche. Veinte horas después, el precipitado se separó por filtración, se lavó con dietil éter (3 x 3 ml) y se secó en vacío. El diastereoisómero apolar de hemicitrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (117 mg, p.f. 162-166ºC, 56%, Ejemplo 23) era un sólido incoloro.
El diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (120 mg, 0,252 mmol) se disolvió en etanol abs. (2 ml). Después se añadió ácido cítrico (48,9 mg, 0,254 mmol) de una sola vez bajo agitación a aproximadamente 40ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h a TA. A lo largo de este tiempo no se produjo ningún precipitado. El etanol se eliminó por destilación hasta sequedad y el residuo se secó en vacío. El diastereoisómero polar de citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (168 mg, p.f. 110-115ºC, 99%, Ejemplo 24) era una espuma sólida de color crema.
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Ejemplo 25 Clorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-etanona
A una solución de ácido (4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)acético (296 mg, 1,0 mmol) en dimetilformamida seca (10 ml) se añadió sucesivamente, bajo argón, 1-hidroxibenzotriazol (270 mg, 2,0 mmol), 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol (199 mg, 1,0 mmol) y N-metilmorfolina (0,222 ml, 2,0 mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo y se combinó con diciclohexilcarbodiimida (413 mg, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 7 d a TA, con lo que fue precipitando poco a poco la diciclohexilurea. El procesamiento de la carga se llevó a cabo mediante separación de la urea precipitada e incorporación del filtrado en una mezcla de una disolución saturada de NaCl (40 ml) y de NaHCO_{3} (10 ml). En este proceso se precipitó más urea, que también se separó. La fase acuosa se diluyó con agua (300 ml), se combinó con hidróxido sódico 5M (7 ml, 35 mmol) y se mantuvo durante 16 h a 5ºC. Durante este tiempo precipitó el producto crudo de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona en forma de un sólido amarillo (213 mg, 49%). Después de separación cromatográfica en gel de sílice (30 g) con EE/metanol (3:1) se aisló la 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona con un rendimiento del 35% (153 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
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Clorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona
La 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona (150 mg,
0,34 mmol) se disolvió en etil metil cetona (3 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (0,063 ml, 0,5 mmol). Una hora después se aisló el clorhidrato en forma de un sólido de color marrón rojizo con un p.f. de 177-182ºC y un rendimiento del 69% (112 mg) (Ejemplo 25).
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Ejemplo 26 Clorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona
A una solución de ácido (4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)acético (592 mg, 2,0 mmol) en dimetilformamida seca (10 ml) se añadió sucesivamente, bajo argón, 1-hidroxibenzotriazol (540 mg, 4,0 mmol), 3-piperidin-4-il-1H-indol (400 mg, 2,0 mmol) y N-metilmorfolina (0,444 ml, 4,0 mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo y se combinó con diciclohexilcarbodiimida (826 mg, 4,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 d a TA, con lo que fue precipitando poco a poco la diciclohexilurea. El procesamiento de la carga se llevó a cabo mediante separación de la urea precipitada e incorporación del filtrado en una mezcla de una disolución saturada de NaCl (40 ml) y de NaHCO_{3} (10 ml). En este proceso precipitaron unos productos oleaginosos que no pudieron ser separados por filtración. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (3 x 70 ml), los extractos se reunieron y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml). Después de secado, se concentró la fase orgánica, con lo que se obtuvo 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona en forma de un producto crudo oleaginoso de color marrón. Después de separación cromatográfica en gel de sílice (70 g) con EE/metanol (2:1) se aisló la 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona con un rendimiento del 41% (359 mg) en forma de un sólido espumoso de color amarillo.
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Clorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona
La 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona (344 mg, 0,779 mmol) se disolvió en etil metil cetona (10 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (0,15 ml, 1,2 mmol). Cuarenta y cinco minutos después se aisló el clorhidrato en forma de un sólido de color beige con un p.f. de 178-180ºC y un rendimiento del 65% (242 mg) (Ejemplo 26).
Ejemplo 27 Clorhidrato de 1-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)etanona 1-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)etanona
A una solución de ácido (4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)acético (444 mg, 1,5 mmol) en dimetilformamida seca (10 ml) se añadieron sucesivamente, bajo argón, 1-hidroxibenzotriazol (405 mg, 3,0 mmol), 5-cloro-3-piperidin-4-il-1H-indol (352 mg, 1,5 mmol) y N-metilmorfolina (0,333 ml, 3,0 mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo y se combinó con diciclohexilcarbodiimida (618 mg, 3,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 7 d a TA, con lo que fue precipitando poco a poco la diciclohexilurea. El procesamiento de la carga se llevó a cabo mediante separación de la urea precipitada e incorporación del filtrado en una mezcla de una disolución saturada de NaCl (40 ml) y de NaHCO_{3} (10 ml). En este proceso precipitaron unos productos oleaginosos que no pudieron ser separados por filtración. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (3 x 50 ml), la fase acuosa se combinó con agua (300 ml) e hidróxido sódico 5M (7 ml, 35 mmol) y se conservó durante 16 h a 5ºC. Durante este tiempo precipitó 1-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-etanona en forma de un sólido de color amarillo (167 mg, 23%) con un p.f. de 115-119ºC.
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Clorhidrato de 1-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)etanona
La 1-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)etanona (167 mg, 0,35
mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (0,067 ml, 0,53 mmol). Cincuenta minutos después se aisló el clorhidrato en forma de un compuesto de color beige con un p.f. de 188-190ºC y un rendimiento del 73% (131 mg) (Ejemplo 27).
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Ejemplo 28 Clorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona
A una solución de ácido (4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)acético (444 mg, 1,5 mmol) en dimetilformamida seca (10 ml) se añadieron sucesivamente, bajo argón, 1-hidroxibenzotriazol (405 mg, 3,0 mmol), 5-metoxi-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol (345 mg, 1,5 mmol) y N-metilmorfolina (0,333 ml, 3,0 mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo y se combinó con diciclohexilcarbodiimida (618 mg, 3,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 d a TA, con lo que poco a poco fue precipitando la diciclohexilurea junto con 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona. El procesamiento de la carga se llevó a cabo mediante separación por filtración de los productos de reacción precipitados (605 mg) e incorporación del filtrado en una mezcla de una disolución saturada de NaCl (40 ml) y de NaHCO_{3} (10 ml). En este proceso precipitó más urea, que también se separó. La fase acuosa se diluyó con agua (400 ml), se combinó con hidróxido sódico 5M (7 ml, 35 mmol) y se mantuvo durante 16 h a 5ºC. Durante este tiempo precipitó más 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona en forma de un producto crudo sólido de color amarillo (283 mg). Después de separación cromatográfica de la mezcla de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona y diciclohexilurea en gel de sílice (40 g) con EE/metanol (4:1) y metanol se obtuvo 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona con un rendimiento del 24% (172 mg) en forma de un sólido incoloro con un p.f. de 215-220ºC. La fracción amida aislada de la fase acuosa pudo ser purificada mediante lavado con metanol (40 ml). Como residuo quedó 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona en forma de un sólido incoloro (120 mg, 17%).
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Clorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona
La 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona
(252 mg, 0,536 mmol) se suspendió en etanol (20 ml) y se combinó con ácido clorhídrico isopropanólico 5M (0,214 ml, 1,07 mmol). El clorhidrato precipitó en la solución transparente y después de 1 h pudo ser aislado en forma de un sólido incoloro (222 mg, 82%) con un p.f. de 175-178ºC (Ejemplo 28).
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Ejemplos 29 y 30
Clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
El diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (338 mg, 1,0 mmol) se añadió a una solución de 3-piperidin-4-il-1H-indol (200 mg, 1,0 mmol) en dioxano (10 ml). A continuación, la mezcla se coció bajo reflujo durante 32 h. Para el procesamiento, el dioxano se separó por destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. La (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico apolar se recristalizó a partir de metanol (5 ml). Se obtuvo en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 125 mg (28%).
Se añadió diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)carbamato de fenilo (316 mg, 0,93 mmol) a una solución de 3-piperidin-4-il-1H-indol (187 mg, 0,93 mmol) en dioxano (10 ml). A continuación, la mezcla se coció bajo reflujo durante 32 h. Para el procesamiento, el dioxano se separó por destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 15 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico se recristalizó a partir de metanol (5 ml). Se obtuvo en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 210 mg (51%).
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Clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
Para preparar el diastereoisómero apolar de clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico, el diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (125 mg, 0,28 mmol) se disolvió en etil metil cetona (3 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (54 \mul, 0,42 mmol). El sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato de la amida apolar con un rendimiento de 135 mg (100%) en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 29) con un p.f. de 210-214ºC.
Para preparar el diastereoisómero polar de clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico, la (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico polar (210 mg, 0,47 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (91 \mul, 0,71 mmol). El sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato de la amida polar con un rendimiento de 227 mg (100%) en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 30) con un p.f. de 175-177ºC.
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Ejemplo 31 Clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
Se añadió diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)carbamato de fenilo (338 mg, 1,0 mmol) a una solución de 5-cloro-3-piperidin-4-il-1H-indol (218 mg, 1,0 mmol) en dioxano (10 ml). A continuación, la mezcla se coció bajo reflujo durante 32 h. Para el procesamiento, el dioxano se separó por destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico se recristalizó a partir de metanol (5 ml). Se obtuvo en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 120 mg (25%).
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Clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
Para preparar el clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico, el diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (120 mg, 0,25 mmol) se disolvió en etil metil cetona (3 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (48 \mul, 0,38 mmol). El sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo el diastereoisómero apolar de clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico con un rendimiento de 129 mg (100%) en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 31) con un p.f. de 198-200ºC.
Ejemplo 32 Clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (diastereoisómero apolar)
El diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)carbamato de fenilo (338 mg, 1,0 mmol) se añadió a una solución de 5-metoxi-3-piperidin-4-il-1H-indol (230 mg, 1,0 mmol) en dioxano (10 ml). A continuación, la mezcla se coció bajo reflujo durante 32 h. Para el procesamiento, el dioxano se separó por destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico se recristalizó a partir de metanol (5 ml). Se obtuvo en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 170 mg (36%).
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Clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
Para preparar el clorhidrato, el diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (170 mg, 0,36 mmol) se disolvió en etil metil cetona (4 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (68 \mul, 0,54 mmol). El sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato del diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico con un rendimiento de 183 mg (100%) en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 32) con un p.f. de 163-165ºC.
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Ejemplos 33 y 34
Clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
El diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)carbamato de fenilo (322 mg, 0,95 mmol) se añadió a una solución de 5-flúor-3-piperidin-4-il-1H-indol (208 mg, 0,95 mmol) en dioxano (10 ml). A continuación, la mezcla se coció bajo reflujo durante 32 h. Para el procesamiento, el dioxano se separó por destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico se recristalizó a partir de metanol (5 ml). Se obtuvo en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 220 mg (50%).
El diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)carbamato de fenilo (322 mg, 0,95 mmol) se añadió a una solución de 5-flúor-3-piperidin-4-il-1H-indol (208 mg, 0,95 mmol) en dioxano (10 ml). A continuación, la mezcla se coció bajo reflujo durante 32 h. Para el procesamiento, el dioxano se separó por destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 15 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico se recristalizó a partir de metanol (5 ml). Se obtuvo en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 230 mg (52%).
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Clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (Ejemplos 33 y 34)
Para preparar el clorhidrato, el diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (220 mg, 0,48 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (92 \mul, 0,71 mmol). El sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato del diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico con un rendimiento de 237 mg (100%) en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 33) con un p.f. de 167-170ºC.
Para preparar el clorhidrato, el diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (230 mg, 0,5 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (96 \mul, 0,75 mmol). El sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato del diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico con un rendimiento de 248 mg (100%) en forma de un sólido de color amarillo (Ejemplo 34) con un p.f. de 170-172ºC.
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Ejemplos 35 y 36
Clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) amida de ácido 3-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
Se añadió diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)carbamato de fenilo (288 mg, 0,85 mmol) a una solución de 5-cloro-3-piperidin-3-il-1H-indol (200 mg, 0,85 mmol) en dioxano (10 ml). A continuación, la mezcla se coció bajo reflujo durante 32 h. Para el procesamiento, el dioxano se separó por destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 15 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico se purificó mediante cromatografía en columna con metanol. Se obtuvo en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 217 mg (53%).
Se añadió diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)carbamato de fenilo (288 mg, 0,85 mmol) a una solución de 5-cloro-3-piperidin-3-il-1H-indol (200 mg, 0,85 mmol) en dioxano (10 ml). A continuación, la mezcla se coció bajo reflujo durante 32 h. Para el procesamiento, el dioxano se separó por destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 15 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico se purificó mediante cromatografía en columna con metanol. Se obtuvo en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 86 mg (21%).
Clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) amida de ácido 3-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
Para preparar el clorhidrato, el diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (217 mg, 0,45 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (86 \mul, 0,68 mmol). El sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato del diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico con un rendimiento de 233 mg (100%) en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 35) con un p.f. de 195-198ºC.
Para preparar el clorhidrato, el diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (86 mg, 0,18 mmol) se disolvió en etil metil cetona (3 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (34 \mul, 0,27 mmol). El sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato del diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico con un rendimiento de 92 mg (100%) en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 36) con un p.f. de 158-160ºC.
Ejemplos 37 y 38
Clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
El diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)carbamato de fenilo (330 mg, 0,98 mmol) se añadió a una solución de 5-metoxi-3-piperidin-3-il-1H-indol (225 mg, 0,98 mmol) en dioxano (10 ml). A continuación, la mezcla se coció bajo reflujo durante 32 h. Para el procesamiento, el dioxano se separó por destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 15 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico se purificó mediante cromatografía en columna con metanol. Se obtuvo en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 244 mg (53%).
El diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)carbamato de fenilo (330 mg, 0,98 mmol) se añadió a una solución de 5-metoxi-3-piperidin-3-il-1H-indol (225 mg, 0,98 mmol) en dioxano (10 ml). A continuación, la mezcla se coció bajo reflujo durante 32 h. Para el procesamiento, el dioxano se separó por destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 15 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico se purificó mediante cromatografía en columna con metanol. Se obtuvo en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 220 mg (47%).
Clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
Para preparar el clorhidrato, el diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (244 mg, 0,51 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (98 \mul, 0,77 mmol). El sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato del diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico con un rendimiento de 262 mg (100%) en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 37) con un p.f. de 160-162ºC.
Para preparar el clorhidrato, el diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (220 mg, 0,46 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (89 \mul, 0,70 mmol). El sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato del diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico con un rendimiento de 236 mg (100%) en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 38) con un p.f. de 175-177ºC.
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Ejemplo 39 Clorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona
A una solución de ácido (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)acético (897 mg, 3,0 mmol) en dimetilformamida seca (15 ml) se añadió sucesivamente, bajo argón, 1-hidroxibenzotriazol (810 mg, 6,0 mmol), 3-pirrolidin-3-il-1H-indol (558 mg, 3,0 mmol) y N-metilmorfolina (0,666 ml, 6,0 mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo y se combinó con diciclohexilcarbodiimida (1,2 g, 6,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 d a TA, con lo que poco a poco fue precipitando la diciclohexilurea. El procesamiento de la carga se llevó a cabo mediante separación de la urea precipitada e incorporación del filtrado en una mezcla de una disolución saturada de NaCl (40 ml) y de NaHCO_{3} (10 ml). En este proceso precipitó más urea, que también se separó. La fase acuosa se diluyó con agua (300 ml), se combinó con hidróxido sódico 5M (7 ml, 35 mmol) y se mantuvo durante 3 d a 5ºC. Durante este tiempo precipitó el producto crudo de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona en forma de un sólido de color beige (1,11 g). Después de separación cromatográfica en gel de sílice (80 g) con metanol se aisló la 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 40% (521 mg) y un p.f. de 98-100ºC.
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Clorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona
Se disolvió 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona (510 mg, 1,19 mmol) en etil metil cetona (15 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (0,226 ml, 1,8 mmol). Una hora después se aisló el clorhidrato en forma de un compuesto incoloro con un p.f. de 180-191ºC y un rendimiento del 94% (523 mg) (Ejemplo 39).
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Ejemplos 40 y 41
Clorhidrato de 2-[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona 2-[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona
A una solución de 2-[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexiliden]-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona (605 mg, 1,36 mmol) en metanol abs. (100 ml) se añadió paladio/carbono (5%, 60 mg). La mezcla de reacción se hidrogenó durante 23 h a TA a una presión de 3 bar. El catalizador se separó a través de Celite y el filtrado se concentró. Después de separar el residuo (579 mg) por cromatografía en gel de sílice (50 g) con EE/metanol (2:1) se aisló el diastereoisómero apolar de 2-[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona con un rendimiento del 31% (190 mg) y el diastereoisómero polar de 2-[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona con un rendimiento del 64% (386 mg). Los dos compuestos eran aceites incoloros.
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Clorhidrato de 2-[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona
El diastereoisómero apolar de 2-[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona (190 mg, 0,43 mmol) se disolvió en etil metil cetona (10 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (0,08 ml, 0,63 mmol). Después de 1,5 h de reacción se obtuvo el clorhidrato en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 100% (208 mg) y un p.f. de 168-173ºC (Ejemplo 40).
El diastereoisómero polar de 2-[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona (329 mg, 0,73 mmol) se disolvió en etil metil cetona (10 ml), se combinó con trimetilclorosilano (0,14 ml, 1,1 mmol) y se agitó durante 1,5 h a TA. Se aisló el clorhidrato precipitado con un rendimiento del 93% (329 mg) y un p.f. de 170-177ºC (Ejemplo 41).
Ejemplo 42 Clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (diastereoisómero polar) (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (diastereoisómero polar)
Se añadió diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)carbamato de fenilo (338 mg, 1 mmol) a una solución de 5-flúor-3-piperidin-3-il-1H-indol (218 mg, 1 mmol) en dioxano (10 ml). A continuación, la mezcla se coció bajo reflujo durante 32 h. Para el procesamiento, el dioxano se separó por destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 15 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico se purificó mediante cromatografía en columna [Kieselgel 60 (25 g); metanol (250 ml)]. Se obtuvo en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 200 mg (43%).
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Clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (diastereoisómero polar)
Para preparar el clorhidrato, el diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (200 mg, 0,43 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (82 \mul, 0,65 mmol). El sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato del diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico con un rendimiento de 215 mg (100%) en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 42) con un p.f. de 160-164ºC.
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Ejemplos 43 y 44
Citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
A una solución de 5-flúor-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol (428,2 mg, 1,98 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió una mezcla de diastereoisómeros de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato de fenilo (700 mg, 1,98 mmol). A continuación, la mezcla se coció bajo reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción era ligeramente turbia a TA. Para el procesamiento, el disolvente se eliminó por destilación. Además de fenol, el residuo contenía los dos diastereoisómeros de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico. Los diastereoisómeros se separaron y purificaron mediante cromatografía flash en gel de sílice (50 g). Como eluyente se utilizó metanol/EE (1:1; 1.000 ml). De este modo se obtuvo en forma pura el diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (300 mg, amarillo claro, p.f. 105-109ºC, 32%) y el diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (142 mg, 15%).
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Citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
El diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (288 mg, 0,606 mmol) se disolvió en etanol abs. (6 ml) y DCM (5 ml). Después se añadió bajo agitación a TA un exceso de ácido cítrico (216 mg, 1,12 mmol). Después de agitar la mezcla a lo largo de una noche a TA no se había producido ningún precipitado. Los disolventes se eliminaron por destilación. El diastereoisómero apolar de citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (516 mg, Ejemplo 43) era un sólido higroscópico de color naranja.
El diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (140 mg, 0,294 mmol) se disolvió en etanol abs. (10 ml). Se añadió ácido cítrico (105,7 mg, 0,55 mmol) en forma sólida. La mezcla se agitó a 40ºC hasta que el ácido cítrico se disolvió por completo. A TA se formó en la pared del matraz un precipitado pegajoso. El alcohol se eliminó por destilación y el residuo se secó en vacío. El diastereoisómero polar de citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (255 mg, higroscópico, Ejemplo 44) era un sólido de color marrón anaranjado.
Ejemplo 45 Citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
En dos recipientes de reacción para microondas se disolvió, en cada caso, 5-metoxi-3-piperidin-4-il-1H-indol (169,3 mg, 0,735 mmol) en dioxano (4,5 ml) y una mezcla de diastereoisómeros de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato de fenilo (259,0 mg, 0,735 mmol). La mezcla de reacción se trató con microondas de la siguiente manera: ensayo 1 (150ºC, 52 min) y ensayo 2 (200ºC, 2 min). Para el procesamiento, el disolvente de cada ensayo se eliminó por destilación en vacío. Además de fenol, cada residuo contenía los dos diastereoisómeros de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico. Los diastereoisómeros se separaron y purificaron mediante cromatografía flash en gel de sílice (30 g o 40 g). Como eluyente se utilizó metanol/EE (1:1, aproximadamente 600 ml). De este modo se obtuvo en forma pura el diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico [ensayo 1 (116 mg, p.f. 106-107ºC, 32%) o ensayo 2 (89 mg, p.f. 110-112ºC, 25%)] y el diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico [ensayo 1 (108 mg, p.f. 98-100ºC, 30%) o ensayo 2 (92 mg, p.f. 92-97ºC, 26%)].
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Citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
El diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (203 mg, 0,415 mmol) se disolvió en etanol abs. (2 ml) y DCM (3 ml). Después se añadió ácido cítrico (80,7 mg, 0,419 mmol) de una sola vez, bajo agitación, a aproximadamente 40ºC. Inmediatamente se produjo un precipitado incoloro a TA. Después de dos horas de agitación a TA, la suspensión se combinó con dietil éter (25 ml) y la agitación continuó a lo largo de la noche. Veinte horas después, el precipitado se separó por filtración, se lavó con dietil éter (3 x 1 ml) y se secó en vacío. El diastereoisómero apolar de citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (249,5 mg, p.f. 155-158ºC, 88%, Ejemplo 45) era un sólido incoloro.
El diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (197 mg, 0,403 mmol) se disolvió en etanol abs. (3 ml) y DCM (5 ml). Después se añadió ácido cítrico (78,3 mg, 0,407 mmol) de una sola vez, bajo agitación, a aproximadamente 40ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. A lo largo de este tiempo no se produjo ningún precipitado. El disolvente se eliminó por destilación excepto 2 ml. El residuo se combinó con dietil éter (30 ml). La suspensión se agitó durante 20 h a TA. El precipitado se separó por filtración, se lavó con dietil éter (3 x 1,5 ml) y se secó en vacío. El diastereoisómero polar de citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (239 mg, p.f. 139-143ºC, 87%, Ejemplo 46) era un sólido incoloro.
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Ejemplos 47 y 48
Citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
A una solución de 3-piperidin-3-il-1H-indol (300 mg, 1,5 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió una mezcla de diastereoisómeros de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato de fenilo (529 mg, 1,5 mmol). A continuación, la mezcla se coció bajo reflujo durante 20 h. Para el procesamiento, el disolvente se eliminó por destilación. Además de fenol, el residuo contenía los dos diastereoisómeros de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico. Los diastereoisómeros se separaron y purificaron mediante cromatografía flash en gel de sílice (50 g). Como eluyente se utilizó metanol/EE (1:1; 900 ml). De este modo se obtuvo en forma pura el diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (220,6 mg, p.f. 165-170ºC, 32%) y el diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (142 mg, p.f. 95-99ºC, 31%).
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Citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
El diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (220 mg, 0,48 mmol) se disolvió en etanol abs. (3 ml) y DCM (3 ml). Después se añadió ácido cítrico (93,1 mg, 0,484 mmol) de una sola vez, bajo agitación, a aproximadamente 40ºC. Al principio no se produjo ningún precipitado a TA. La cantidad de disolvente se redujo a 1 ml en vacío y se combinó con dietil éter (20 ml). Después de dos horas de agitación a TA, el precipitado se separó por filtración, se lavó con dietil éter (3 x 1 ml) y se secó en vacío. El diastereoisómero apolar de citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (292 mg, p.f. 150-158ºC, 93%, Ejemplo 47) era un sólido incoloro.
El diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (214 mg, 0,467 mmol) se disolvió en etanol abs. (3 ml). Después se añadió ácido cítrico (90,6 mg, 0,471 mmol) de una sola vez, bajo agitación, a aproximadamente 40ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. A lo largo de este tiempo no se produjo ningún precipitado. El etanol se eliminó por destilación excepto 1 ml. El residuo se combinó con dietil éter (10 ml). La suspensión se agitó durante 20 h a TA. El precipitado se separó por filtración, se lavó con dietil éter (3 x 1,5 ml) y se secó en vacío. El diastereoisómero polar de citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (297 mg, p.f. 116-120ºC, 98%, Ejemplo 48) era un sólido de color crema.
Ejemplos 49 y 50
Citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
A una solución de 5-flúor-3-piperidin-3-il-1H-indol (220 mg, 1 mmol) en dioxano (8 ml) se añadió una mezcla de diastereoisómeros de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato de 4-nitrofenilo (400 mg, 1 mmol). A continuación, la mezcla se coció bajo reflujo durante 8 h. Para el procesamiento, el disolvente se eliminó por destilación. Además de nitrofenol, el residuo contenía los dos diastereoisómeros de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico. Los diastereoisómeros se separaron y purificaron mediante cromatografía flash en gel de sílice (30 g). Como eluyente se utilizó metanol/EE (1:1; 850 ml). De este modo se obtuvo en forma pura el diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (143 mg, p.f. 110-115ºC, 30%) y el diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (118 mg, p.f. 98-101ºC, 25%).
Citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
El diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (140 mg, 0,294 mmol) se disolvió en etanol abs. (2 ml). Después se añadió ácido cítrico (57,1 mg, 0,297 mmol) de una sola vez, bajo agitación, a aproximadamente 40ºC. No se produjo ningún precipitado a TA. La solución de reacción se combinó lentamente con dietil éter (50 ml). La suspensión resultante se agitó a TA durante 1 h. El precipitado se separó por filtración, se lavó con dietil éter (3 x 2 ml) y se secó en vacío. El diastereoisómero apolar de citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (178 mg, p.f. 127-132ºC, 91%, Ejemplo 49) era un sólido incoloro.
El diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (115 mg, 0,241 mmol) se disolvió en etanol abs. (1,5 ml). Después se añadió ácido cítrico (46,8 mg, 0,244 mmol) de una sola vez, bajo agitación, a aproximadamente 40ºC. No se produjo ningún precipitado a TA. La solución de reacción se combinó lentamente con dietil éter (50 ml). La suspensión resultante se agitó a TA durante 1 h. El precipitado se separó por filtración, se lavó con dietil éter (3 x 2 ml) y se secó en vacío. El diastereoisómero polar de citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico (133 mg, p.f. 128-130ºC, 83%, Ejemplo 50) era un sólido incoloro.
Ejemplos 51 y 52
Citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-carboxílico (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-carboxílico
A una solución de 3-pirrolidin-3-il-1H-indol (274 mg, 1,47 mmol) en dioxano (12 ml) se añadió una mezcla de diastereoisómeros de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato de fenilo (519 mg, 1,47 mmol). A continuación, la mezcla se coció bajo reflujo durante 12 h. Para el procesamiento, el disolvente se eliminó por destilación. Además de fenol, el residuo contenía los dos diastereoisómeros de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-carboxílico. Los diastereoisómeros se separaron y purificaron mediante cromatografía flash en gel de sílice (50 g). Como eluyente se utilizó metanol/EE (1:1; 1.000 ml). De este modo se obtuvo en forma pura el diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-carboxílico (234 mg, p.f. 101-103ºC, 36%) y el diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-carboxílico (244 mg, p.f. 103-106ºC, 37%).
Citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-carboxílico
El diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-carboxílico (222 mg, 0,499 mmol) se disolvió en etanol abs. (5 ml). Después se añadió ácido cítrico (96,9 mg, 0,504 mmol) de una sola vez, bajo agitación, a aproximadamente 40ºC. No se produjo ningún precipitado a TA. La cantidad de disolvente se redujo a 2 ml en vacío y después se combinó con dietil éter (20 ml). Después de agitar la mezcla durante la noche a TA, el precipitado se separó por filtración, se lavó con dietil éter (3 x 3 ml) y se secó en vacío. El diastereoisómero apolar de citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-carboxílico (292 mg, 92%, Ejemplo 51) era un sólido de color beige claro.
El diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-carboxílico (115 mg, 0,241 mmol) se disolvió en etanol abs. (1,5 ml). Después se añadió ácido cítrico (46,8 mg, 0,244 mmol) de una sola vez, bajo agitación, a aproximadamente 40ºC. No se produjo ningún precipitado a TA. La cantidad de disolvente se redujo a 2 ml en vacío y después se combinó con dietil éter (20 ml). Después de agitar la mezcla a lo largo de la noche a TA, el precipitado se separó por filtración, se lavó con dietil éter (3 x 3 ml) y se secó en vacío. El diastereoisómero apolar de citrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-carboxílico (312 mg, 94%, Ejemplo 52) era un sólido de color beige claro.
Ejemplo 53 Clorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona
A una solución de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona (220 mg, 0,498 mmol) en metanol abs. (30 ml) se añadió paladio/carbono (5%, 60 mg). La mezcla de reacción se hidrogenó durante 24 h a TA a una presión de 3 bar. El catalizador se separó a través de Celite y el filtrado se concentró. Después de separar el residuo (210 mg) por cromatografía en gel de sílice (20 g) con EE/metanol (2:1) se aisló la 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 30% (66 mg). El compuesto se obtuvo en forma de una mezcla de diastereoisómeros.
Clorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona
La 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona (66 mg, 0,148 mmol) se disolvió en etil metil cetona (4 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (0,03 ml, 0,23 mmol). Una hora después se aisló el clorhidrato en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 65% (46 mg) (Ejemplo 53). No se pudo determinar ningún p.f. El clorhidrato se obtuvo en forma de una mezcla de diastereoisómeros.
Ejemplo 54 Clorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona
A una solución de ácido (4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)acético (739 mg, 2,5 mmol) en dimetilformamida seca (10 ml) se añadió sucesivamente, bajo argón, 1-hidroxibenzotriazol (675 mg, 5,0 mmol), 3-piperidin-3-il-1H-indol (500 mg, 2,5 mmol) y N-metilmorfolina (0,555 ml, 5,0 mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo y se combinó con diciclohexilcarbodiimida (1,03 g, 5,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 d a TA, con lo que fue precipitando poco a poco la diciclohexilurea. El procesamiento de la carga se llevó a cabo mediante separación de la urea precipitada e incorporación del filtrado en una mezcla de una disolución saturada de NaCl (40 ml) y de NaHCO_{3} (10 ml). En este proceso precipitó más urea, junto con 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona (1,5 g). La fase acuosa se diluyó con agua (300 ml), se combinó con hidróxido sódico 5M (7 ml, 35 mmol) y se conservó durante 16 h a 5ºC. Durante este tiempo precipitó el producto crudo en forma de un sólido incoloro (464 mg). El producto crudo de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona se purificó por cromatografía en gel de sílice (60 g) con EE/metanol (4:1) y (2:1) y se obtuvo con un rendimiento del 30% (322 mg). La 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona se obtuvo en forma de una mezcla de diastereoisómeros. No se pudo realizar ninguna separación.
Clorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona
La 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona (316 mg, 0,716 mmol) se disolvió en etil metil cetona (4 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (0,14 ml, 1,1 mmol). Después de 1,5 h se obtuvo el clorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona en forma de un compuesto incoloro con un p.f. de 177-180ºC y un rendimiento del 89% (305 mg), en forma de una mezcla de diastereoisómeros (Ejemplo 54).
Ejemplo 55 Diclorhidrato de 4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil-dimetilamina 5-cloro-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
Se suspendió KOH (8,19 g, 146 mmol), 5-cloroindol (5,0 g, 33 mmol) y clorhidrato de piperidin-4-ona (10,22 g, 85,7 mmol) en metanol (50 ml) y se calentó a 65ºC durante 8 h bajo argón. A la mezcla se añadió lentamente agua (50 ml), gota a gota, a TA, durante un tiempo de 40 min. El sólido formado se separó por filtración, se lavó con agua (3 x 20 ml) y se recristalizó a partir de metanol (20 ml). Se obtuvo 5-cloro-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol con un rendimiento de 6,4 g (90%) en forma de un sólido amarillo con un p.f. de 166-168ºC.
4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil-dimetilamina
Se disolvió 5-cloro-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol (170 mg, 0,79 mmol) y 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (171 mg, 0,79 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (10 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (0,79 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg, 1,4 mmol). A continuación, la mezcla se agitó durante 24 h a TA. Para el procesamiento, el 1,2-dicloroetano se eliminó por destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (4 x 20 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. La mezcla de diastereoisómeros se obtuvo en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 340 mg (100%).
Diclorhidrato de 4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil-dimetilamina
Para preparar los clorhidratos, la mezcla de diastereoisómeros de 4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil-dimetilamina (340 mg, 0,79 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (255 \mul, 2,0 mmol). El sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato con un rendimiento de 170 mg (46%) en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 55) con un p.f. de 210-212ºC.
Ejemplo 56 Diclorhidrato de {4-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
Se suspendió KOH (8,19 g, 146 mmol), indol (3,87 g, 33 mmol) y clorhidrato de piperidin-4-ona (10,22 g, 85,7 mmol) en metanol (50 ml) y se calentó a 65ºC durante 8 h bajo argón. A la mezcla se añadió lentamente agua (50 ml), gota a gota, a TA, durante un tiempo de 40 min. El sólido formado se separó por filtración, se lavó con agua (3 x 20 ml) y se recristalizó a partir de metanol (20 ml). Se obtuvo 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol con un rendimiento de 4,26 g (71%) en forma de un sólido amarillo con un p.f. de 172-174ºC.
{4-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina
Se disolvió 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol (182 mg, 1 mmol) y una 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (217 mg, 1 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (10 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (1 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg, 1,4 mmol). A continuación, la mezcla se agitó durante 24 h a TA. Para el procesamiento, el 1,2-dicloroetano se eliminó por destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (4 x 20 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El producto consistía en una mezcla de dos compuestos diastereoisoméricos que no pudieron ser separados por cromatografía. La mezcla de diastereoisómeros se obtuvo en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 320 mg (80%).
Diclorhidrato de {4-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina
Para preparar los clorhidratos, la mezcla de diastereoisómeros de {4-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina (320 mg, 0,8 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (255 \mul, 2,0 mmol). El sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato con un rendimiento de 378 mg (100%) en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 56) con un p.f. de 188-191ºC.
Ejemplo 57 Diclorhidrato de {4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina 5-metoxi-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
Se suspendió KOH (8,44 g, 150 mmol), 5-metoxiindol (5,0 g, 34 mmol) y clorhidrato de piperidin-4-ona (10,53 g, 88,3 mmol) en metanol (50 ml) y se calentó a 65ºC durante 8 h bajo argón. A la mezcla se añadió lentamente agua (50 ml), gota a gota, a TA, durante un tiempo de 40 min. El sólido formado se separó por filtración, se lavó con agua (3 x 20 ml) y se recristalizó a partir de metanol (20 ml). Se obtuvo 5-metoxi-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol con un rendimiento de 4,66 g (75%) en forma de un sólido amarillo con un p.f. de 173-175ºC.
{4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina
Se disolvió 5-metoxi-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol (212 mg, 1,0 mmol) y 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (217 mg, 1,0 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (20 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (1,0 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg, 1,4 mmol). A continuación, la mezcla se agitó durante 24 h a TA. Para el procesamiento, el 1,2-dicloroetano se eliminó por destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (4 x 20 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El producto consistía en una mezcla de dos compuestos diastereoisoméricos. La mezcla de diastereoisómeros se obtuvo en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 343 mg (80%).
Diclorhidrato de {4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina
Para preparar los clorhidratos, la mezcla de diastereoisómeros de {4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina (343 mg, 0,8 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (255 \mul, 2,0 mmol). El sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato con un rendimiento de 400 mg (100%) en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 57) con un p.f. de 201-203ºC.
Ejemplos 58 y 59
Clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piri-din-1-carboxílico (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato de fenilo
A una solución de (4-aminometil-1-fenilciclohexil)dimetilamina (2,32 g, 10 mmol) en DCM abs. (25 ml) y piridina (888 \mul, 11 mmol) se añadió lentamente, bajo enfriamiento con agua helada, cloroformiato de fenilo (1,32 ml, 10,5 mmol) disuelto en DCM abs. (25 ml). A continuación, la mezcla se agitó durante 20 h a TA. Para el procesamiento, la mezcla de reacción se extrajo con agua (3 x 10 ml), con HCl 1M (3 x 10 ml) y con NaOH 1M (2 x 10 ml). La fase orgánica se secó con NaSO_{4} y a continuación se concentró por evaporación. El residuo consistía en la mezcla de diastereoisómeros de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato de fenilo. Ésta se obtuvo en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 3,18 g (p.f. 108-124ºC, 90%).
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
A una solución de 5-cloro-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol (465,4 mg, 2 mmol) en dioxano (12 ml) se añadió la mezcla de diastereoisómeros de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato de fenilo (705 mg, 2 mmol). A continuación, la mezcla se coció bajo reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se encontraba en forma de una suspensión a TA. El sólido se separó por filtración, se lavó con dioxano frío (3 x 2 ml) y se secó. El sólido era el diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (259 mg, p.f. 120-130ºC, 26%). La solución de reacción (filtrado y fases de lavado) se concentró y el residuo se combinó con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 20 ml). Los extractos de EE reunidos se lavaron con NaOH 1M (1 x 5 ml) y se secaron con Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó por destilación en vacío. El residuo contenía fenol y preponderantemente el diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico. Se separaron y purificaron los diastereoisómeros mediante cromatografía flash en gel de sílice (80 g). Como eluyente se utilizó etanol (1.000 ml). De este modo se aislaron el diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (304 mg, p.f. 216-222ºC, 31%) y otra parte del diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (85 mg, p.f. 108-111ºC, 9%).
Clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
El diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (288 mg, 0,59 mmol) se disolvió en acetona (25 ml) y etanol (25 ml). Después se añadió ácido clorhídrico isopropanólico 5M (176 \mul, 0,88 mmol), gota a gota, a la suspensión, bajo agitación y a TA. Se produjo espontáneamente una solución transparente en la que no se formó ningún precipitado después de una hora de agitación a TA. La solución de reacción se redujo en vacío a 2 ml y se combinó lentamente con dietil éter (50 ml). Después se agitó intensamente durante 2 h a TA. Se formó un precipitado de color naranja. El sólido se separó por filtración, se lavó con dietil éter (3 x 3 ml) y se secó en vacío. De este modo se obtuvo el diastereoisómero apolar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico con un rendimiento de 308 mg (p.f. 191-193ºC, 99%) en forma de un sólido de color canela (Ejemplo 58).
El diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (246 mg, 0,5 mmol) se disolvió en etil metil cetona (10 ml). Después se añadió clorotrimetilsilano (95 \mul, 0,75 mmol), gota a gota, bajo agitación, a TA. Tras una hora de agitación se había formado una pequeña cantidad de precipitado. La solución de reacción se combinó con dietil éter (35 ml). Después se agitó intensamente durante 2 h a TA. Se formó un precipitado de color naranja. El sólido se aspiró, se lavó con dietil éter (3 x 2 ml) y se secó en vacío. De este modo se obtuvo el clorhidrato del diastereoisómero polar de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (207 mg, p.f. 183-185ºC, 78%) en forma de un sólido de color canela (Ejemplo 59).
Ejemplo 60 Clorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona 2-(4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona
A una solución de ácido [4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexiliden]acético (1,055 g, 4 mmol) en dimetilformamida seca (40 ml) se añadió sucesivamente, bajo argón, 1-hidroxibenzotriazol (1,08 g, 8 mmol), 3-pirrolidin-3-il-1H-indol (744 mg, 4 mmol) y N-metilmorfolina (0,888 ml, 8 mmol). La solución transparente se enfrió en un baño de hielo y se combinó con diciclohexilcarbodiimida (1,65 g, 8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 d a temperatura ambiente, con lo que fue precipitando poco a poco la diciclohexilurea. El procesamiento de la carga se llevó a cabo mediante separación de la urea precipitada e incorporación del filtrado en una mezcla de una disolución saturada de NaCl (40 ml) y de NaHCO_{3} (10 ml). En este proceso precipitó más urea, que también se separó. El filtrado se diluyó con agua (300 ml) y se combinó con hidróxido sódico 5M (7 ml, 35 mmol). Precipitó el producto crudo de 2-(4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona en forma de un sólido de color beige (1,67 g). La separación cromatográfica en gel de sílice (80 g) se llevó a cabo con EE/metanol (1:1). De este modo se obtuvo la 2-(4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona como una mezcla de diastereoisómeros con un rendimiento del 52% (916 mg), en forma de un sólido incoloro con un punto de fusión de 109-112ºC.
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Clorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona
A una solución de 2-(4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona (300 mg, 0,67 mmol) en etil metil cetona (25 ml) se añadió clorotrimetilsilano (0,13 ml, 1,01 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a TA. De este modo precipitó el clorhidrato (300 mg, 93%) como una mezcla de diastereoisómeros con un punto de fusión de 189-194ºC, en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 60).
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Ejemplo 61 Diclorhidrato de dimetil-(1-fenil-4-piperidin-1-ilciclohexil)-amina (diastereoisómero polar) Dimetil-(1-fenil-4-piperidin-1-ilciclohexil)-amina
Se disolvió piperidina (400 \mul, 4 mmol) y 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (434 mg, 2 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (10 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (2 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (600 mg, 2,8 mmol) y se agitó durante 24 h a TA. Para el procesamiento, el 1,2-dicloroetano se eliminó por destilación y la carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M. La fase alcalina se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EE (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. La dimetil-(1-fenil-4-piperidin-1-ilciclohexil)-amina se purificó por cromatografía con etanol. El diastereoisómero apolar (15 mg) todavía contenía impurezas, que no pudieron ser eliminadas mediante otros intentos de purificación. El diastereoisómero polar se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 92 mg (16%).
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Diclorhidrato de dimetil-(1-fenil-4-piperidin-1-ilciclohexil)-amina (diastereoisómero polar)
Para producir el clorhidrato, el diastereoisómero polar de dimetil-(1-fenil-4-piperidin-1-ilciclohexil)-amina (92 mg, 0,32 mmol) se disolvió en etil metil cetona (4 ml) y se combinó con trimetilclorosilano (102 \mul, 0,8 mmol). El sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato de dimetil-(1-fenil-4-piperidin-1-ilciclohexil)-amina con un rendimiento de 103 mg (100%) en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 61) con un p.f. de 260-261ºC.
TABLA DE EJEMPLOS
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Análisis de la eficacia de los compuestos según la invención
Los datos obtenidos en los siguientes ensayos y modelos se resumen en la Tabla 1.
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Medida de la unión a ORL1
Los derivados de ciclohexano de fórmula general I se analizaron en un ensayo de unión al receptor con ^{3}H-nociceptina/orfanina FQ en membranas de células CHO-ORL1 recombinantes. Este sistema de ensayo se llevó a cabo de acuerdo con el método presentado por Ardati y col. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp. 816-824). La concentración de ^{3}H-nociceptina/orfanina FQ en estos ensayos era de 0,5 nM. Los ensayos de unión se llevaron a cabo en cada caso con 20 \mug de proteína de membrana por cada 200 \mul de carga en Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. La unión con el receptor ORL1 se determinó utilizando en cada caso 1 mg de perlas WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Freiburg), mediante una hora de incubación de la carga a TA y medida subsiguiente en un contador de escintilación Trilux (Wallac, Finlandia). La afinidad se indica en la Tabla 1 en forma de valor K_{i} nanomolar o en% de inhibición a c = 1 \muM.
\newpage
Medida de la unión a \mu
La afinidad del receptor por el receptor \mu-opioide humano se determinó en una carga homogénea en placas microtituladas. Para ello, se incubó una serie de diluciones del derivado de ciclohexano espirocíclico sustituido a ensayar en cada caso durante 90 minutos a temperatura ambiente con una preparación de membrana receptora (15-40 \mug proteína por 250 \mul de carga de incubación) de células CHO-K1, que expresan el receptor \mu-opioide humano (preparación de membrana receptora RB-HOM de la firma NEN, Zaventem, Bélgica), en presencia de 1 nmol/l del ligando radiactivo [^{3}H]-naloxona (NET719, firma NEN, Zaventem, Bélgica) y 1 mg de perlas WGA-SPA (Wheat germ agglutinin SPA Beads de la firma Amesham/Pharmacia, Freiburg, Alemania), en un volumen total de 250 \mul. Como tampón de incubación se utilizó 50 mmol/l Tris-HCl complementado con un 0,05% en peso de azida sódica y un 0,06% en peso de seroalbúmina bovina. Para determinar la unión no específica se añadieron además 25 \mumol/l de naloxona. Después de transcurrir los noventa minutos de incubación, las placas microtituladas se centrifugaron durante 20 minutos a 1.000 g y la radiactividad se midió en un \beta-counter (Microbeta-Trilux, firma PerkinElmer Wallac, Freiburg, Alemania). Se determinó el desplazamiento porcentual del ligando radiactivo de su unión al receptor \mu-opioide humano con una concentración de las sustancias de prueba de 1 \mumol/l, y se indicó como inhibición porcentual (% de inhibición) de la unión específica. Partiendo del desplazamiento porcentual, mediante diferentes concentraciones de los compuestos a ensayar de fórmula general I, se calcularon en parte las concentraciones de inhibición IC_{50}, que provocan un desplazamiento de un 50 por ciento del ligando radiactivo. A través de una conversión con la relación de Cheng-Prusoff se obtuvieron los valores K_{i} para las sustancias de ensayo. En algunos casos (indicados en la Tabla 2 mediante DA) la medida se realizó con respecto a [D-Ala2,MePhe4,Gly-ol5]encefalina ("DAMGO") en lugar de naloxona.
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Prueba de analgesia en el ensayo "Tail-Flick" (coletazo) en ratones
Los ratones se colocaron individualmente en jaulas de ensayo y la base de la cola se sometió a un rayo de calor enfocado de una lámpara eléctrica (tipo tail-flick 55/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess). La intensidad de la lámpara se ajustó de tal modo que el tiempo transcurrido desde el momento de encender la lámpara hasta la retirada repentina de la cola (latencia de dolor) fuera de 3 a 5 segundos en el caso de los animales no tratados. Antes de la administración de las soluciones que contenían el compuesto según la invención o de las soluciones comparativas correspondientes, los ratones se sometieron dos veces a un ensayo previo en un plazo de cinco minutos y se calculó el valor medio de estas medidas como valor medio previo al ensayo.
Entonces se administraron vía intravenosa las soluciones del compuesto de fórmula general I según la invención y las soluciones comparativas. La medición del dolor se llevó a cabo en cada caso 10, 20, 40 y 60 minutos después de la administración intravenosa. El efecto analgésico se determinó como el aumento de la latencia del dolor (% del efecto antinociceptivo máximo posible) de acuerdo con la siguiente fórmula:
[(T_{1} - T_{0})/(T_{2} - T_{0})] x 100
El tiempo T_{0} es el tiempo de latencia antes de la administración, el tiempo T_{1} es el tiempo de latencia después de la administración de la combinación de principios activos y el tiempo T_{2} es el tiempo de exposición máximo (12 segundos).
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
16
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18
Solución parenteral de un derivado de 1-aminociclohexano 4-sustituido según la invención
38 g de uno de los derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos según la invención, en este caso según el Ejemplo 1, se disuelven en 1 l de agua para inyección a temperatura ambiente y a continuación se ajusta a condiciones isotónicas mediante adición de glucosa anhidra para inyección.

Claims (13)

1. Derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos de fórmula general I,
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
\quad
n = 0 ó 1;
\quad
X = un enlace, ó C(O), C(O)NH, C(O)CH_{2}, C(O)CH= ó C(O)NHCH_{2};
\quad
R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, H, metilo o etilo; o los grupos R^{1} y R^{2} forman conjuntamente un anillo y significan (CH_{2})_{5};
\quad
R^{3} representa alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;
\quad
R^{4} y R^{5} representan, independientemente entre sí, H o (CH_{2})_{m}R^{7};
\quad
siendo m = 0-6 y R^{7} se selecciona entre H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, pudiendo sólo uno de los grupos R^{4} y R^{5} ser igual a H;
con la condición de que cuando n = 1, uno de los grupos R^{1} o R^{2} significa CH_{3} y el otro grupo R^{1} o R^{2} significa H, R^{3} significa fenilo y R^{5} significa H, el grupo R^{4} no es 4-fluorofenilo;
en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;
en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
2. Derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, CH_{3} o H, no siendo R^{1} y R^{2} iguales a H al mismo tiempo.
3. Derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos según una de las reivindicaciones 1-2, caracterizados porque
\quad
R^{3} representa cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado o insaturado, no ramificado, sustituido o no sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
preferentemente
\quad
R^{3} significa ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado;
\newpage
en particular
\quad
R^{3} significa fenilo, furilo, tiofenilo, naftilo, bencilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o benzotiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado.
4. Derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque R^{3} representa fenilo, tiofenilo, piridilo o bencilo, en cada caso sustituido o no sustituido, de forma especialmente preferente fenilo.
5. Derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R^{7} significa H; ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, acenaftilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
6. Derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R^{7} representa indolilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
7. Derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 6 del siguiente grupo
* {4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero apolar)
* {4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
* {4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero apolar)
* {4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero polar)
* {4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero polar)
* {4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero apolar)
* {4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero
apolar)
* {4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero
polar)
* {4-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero apolar)
* {4-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero polar)
* 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona; clorhidrato (mezcla de
diastereoisómeros)
* {1-(4-fluorofenil)-4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]ciclohexil}dimetilamina; diclorhidrato (diastereoisómero
polar y apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico; citrato (diastereoisómero polar y apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; hemicitrato o citrato (diastereoisómero polar y apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; citrato (diastereoisómero polar) o hemicitrato (diastereoisómero apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico; citrato (diastereoisómero polar y apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; hemicitrato o citrato (diastereoisómero polar y apolar)
* 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona; clorhidrato
* 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona; clorhidrato
* 1-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)etanona; clorhidrato
* 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona;
clorhidrato
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-carboxílico (diastereoisómero polar y apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; clorhidrato (diastereoisómero apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; clorhidrato (diastereoisómero apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; clorhidrato (diastereoisómero polar y apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; clorhidrato (diastereoisómero polar y apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; clorhidrato (diastereoisómero polar y apolar)
* 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona; clorhidrato
* 2-[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona; clorhidrato (diaste-
reoisómero polar y apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; clorhidrato (diastereoisómero polar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico; citrato (diastereoisómero polar y apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; citrato (diastereoisómero polar y apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; citrato (diastereoisómero polar y apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico; citrato (diastereoisómero polar y apolar)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-carboxílico; citrato (diastereoisómero polar y apolar)
* 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona; clorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
* 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona; clorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
* 4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil-dimetilamina; diclorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
* {4-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina; diclorhidrato (mezcla de
diastereoisómeros)
* {4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina; diclorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
* (4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico; clorhidrato (diastereoisómero apolar y polar)
* 2-(4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona; clorhidrato (mezcla de diastereoisómeros).
8. Medicamento que contiene como mínimo un derivado de 1-aminociclohexano 4-sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 7 y en caso dado también aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados y/o en caso dado otros principios activos.
9. Utilización de un derivado de 1-aminociclohexano 4-sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 7 para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico.
10. Utilización de un derivado de 1-aminociclohexano 4-sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 7 para la producción de un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos de aprendizaje y memoria (como nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o de drogas y/o de medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o antinatriuresis, ansiolisis, para la modulación de la actividad motora, para la modulación de la distribución de neurotransmisores y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ésta, para el tratamiento de síndromes de abstinencia, y/o para reducir el potencial de adicción a opioides.
11. Procedimiento para la preparación de derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos según una de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque un derivado de pirrolidina o piperidina
20
se somete a reacción con un 4-aminociclohexanona-carbaldehído o 4-aminociclohexano-carbaldehído adecuado bajo condiciones de aminación reductora, por ejemplo con hidruros tales como borohidruro de sodio o de litio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio, tri-(sec-butil)-borohidruro de litio o hidruro de litio-aluminio.
12. Procedimiento para la preparación de derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos según una de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque un derivado de pirrolidina o piperidina
21
se somete a reacción con un derivado de ácido 4-aminociclohexanoico o 4-aminociclohexilacético adecuado utilizando reactivos de acoplamiento, o, después de la conversión de los ácidos carboxílicos en cloruros de ácido o ésteres activo, por ejemplo un éster 4-nitrofenílico o un éster de N-hidroxisuccinimida.
13. Procedimiento para la preparación de derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos según una de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque un derivado de pirrolidina o piperidina
22
se somete a reacción con un derivado de fenil éster de ácido (4-aminociclohexil)carbámico o de fenil éster de ácido (4-aminociclohexil)metilcarbámico, que se prepara mediante la reacción de cloroformiato de fenilo y un derivado de 1,4-diaminociclohexano o de 4-aminometilciclohexilamina, a una temperatura de 50-130ºC.
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