ES2308789T3

ES2308789T3 - Parche que contiene felbinaco.

Info

Publication number: ES2308789T3
Application number: ES97946099T
Authority: ES
Inventors: Yasunori Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. Takada; Koji Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. TANAKA; Yasuhiro Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. Ikeura
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1996-12-06
Filing date: 1997-12-04
Publication date: 2008-12-01
Anticipated expiration: 2017-12-04
Also published as: ID21770A; CA2274120A1; DE69738825D1; EP0968712A4; EP0968712A1; CN1126540C; TW374729B; WO1998024423A1; KR20000057337A; KR100525610B1; AU722937B2; AU5136598A; JP3499247B2; CN1239885A; EP0968712B1

Abstract

Un parche que comprende de 10 a 40% en peso de un copolímero de bloque de estireno/isopreno/estireno, de 5 a 30% en peso de una resina a base de colofonia , de 20 a 70% en peso de un plastificante, y de 1,1 a 10% en peso de felbinaco que actúa como ingrediente activo, no contiene crotamitona que actúa como agente de solubilización del felbinaco, y tiene un espesor de 50 a 300 um.

Description

Parche que contiene felbinaco.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un parche que contiene felbinaco y, más particularmente, a un parche analgésico y antiinflamatorio que contiene felbinaco de un agente analgésico y antiinflamatorio como un componente médicamente eficaz con el fin de curar el lumbago, la mialgia, la periartritis, etc.

Técnica antecedente

El felbinaco (ácido 4-bifenilacético) es un metabolito activo de fenbufeno, un agente analgésico y antiinflamatorio de tipo no esteroideo y es un fármaco que demuestra una potente acción analgésica y antiinflamatoria. Puesto que este fármaco no es adecuado para la administración por vía oral, se ha centrado la atención en estudios sobre preparaciones para la administración por vía dérmica. Hasta ahora están disponibles en el mercado geles, líquidos y emplastos que contienen el fármaco indicado anteriormente. No obstante, los geles y líquidos tenían problemas de dificultad de administración en una cantidad dada, baja biodisponibilidad, adhesión a la ropa, varias administraciones (por ejemplo, varias administraciones al día), etc.. Los emplastos se han desarrollado para superar estos problemas de los geles y líquidos, pero todavía tenían problemas de incapacidad de fijarlos durante un periodo de tiempo prolongado debido a su débil adhesión, baja biodisponibilidad y persistencia insuficiente del efecto del fármaco. El boletín oficial de solicitud de patente japonesa abierta a inspección pública nº Hei. 4-321624 proponía un parche analgésico y antiinflamatorio en el que el componente principal de la base era un copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno y en el que el crotamitón era un solubilizante esencial. El documento EP 0698393 A1 describe parches que contienen felbinaco que comprenden como solubilizante 3-1-mentoxipropano-1,2-diol.

Descripción de la invención

Sin embargo, los inventores descubrieron que el parche analgésico y antiinflamatorio descrito en el boletín oficial abierto a inspección pública nº Hei. 4-321624 todavía no era satisfactorio cuando se usaba felbinaco como un agente analgésico y antiinflamatorio, como se describe a continuación. En concreto, el parche analgésico y antiinflamatorio descrito en el boletín oficial abierto a inspección pública nº Hei. 4-321624 todavía no era satisfactorio en el sentido de que las etapas de trabajo eran engorrosas debido al uso de crotamitón como solubilizante para el fármaco y en el sentido de que se producía una disminución secular en la adhesión debido a la exudación (filtración a la superficie) de crotamitón.

La presente invención se ha llevado a cabo en vista de los problemas de la técnica anterior descritos anteriormente y un objeto de la invención es proporcionar un parche que contenga felbinaco que pueda mantener la adhesión a la piel en un nivel elevado durante un periodo de tiempo prolongado, que sea seguro con una menor irritación de la piel, que la estabilidad de las preparaciones sea excelente y que tenga una capacidad de liberación elevada del fármaco y una acción antiinflamatoria excelente, conservando por lo tanto el efecto del fármaco durante un periodo de tiempo prolongado.

Los inventores dirigieron amplios y profundos estudios para conseguir el objeto anterior y lograron los siguientes conocimientos, llevándose a cabo por lo tanto la presente invención. En concreto, los especialistas en la técnica consideraban antes de eso, debido a que el fármaco existía en estado cristalino en los parches de tipo dispersión que no contienen solubilizante, que la absorción percutánea del fármaco debe ser pequeña para esperar el efecto suficiente. A pesar de ello, los presentes inventores descubrieron que un parche que contiene felbinaco que contiene componentes específicos en una composición específica y que tiene un grosor específico, que es un parche de tipo dispersión que no contiene solubilizante, tenía una elevada capacidad de liberación de fármaco, conservaba la suficiente acción farmacológica durante un periodo de tiempo prolongado, mantenía la adhesión a la piel en un nivel elevado durante un periodo de tiempo prolongado y la estabilidad de las preparaciones era excelente y la irritación de la piel menor, lográndose por lo tanto la presente invención. Por consiguiente, la presente invención proporciona un parche como se define en las reivindicaciones 1 a 6 y en la siguiente memoria descriptiva.

En más detalle, el parche que contiene felbinaco de acuerdo con la presente invención es un parche que contiene un copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno del 10-40% en peso, una resina a base de colofonia del 5-30% en peso, un plastificante del 20-70% en peso y felbinaco del 1,1-10% en peso como un componente médicamente eficaz, en el que el felbinaco está presente en un estado semifundido, uniformemente disperso, en el que el parche no contiene un solubilizante para el felbinaco y el grosor del parche es de 50-300 \mum.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un gráfico que muestra los resultados de un experimento de permeación de la piel usando ratones sin pelo.

La Figura 2 es un gráfico que muestra los resultados de un experimento de edema de patas inducido por carragenina en conejos.

Mejor modo de llevar a cabo la invención

En el parche que contiene felbinaco de acuerdo con la presente invención, el felbinaco como un componente médicamente eficaz está contenido en una proporción de mezcla específica en la base que contiene el copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno, la resina a base de colofonia y el plastificante en proporciones de mezcla específicas, respectivamente. En primer lugar, los diversos componentes de base usados para formar el parche de la presente invención se describirán en detalle.

El copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno de acuerdo con la presente invención es un copolímero de bloque de estireno e isopreno y tiene cadenas de poliestireno en ambos extremos, y este copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno puede seleccionarse de Califlex TR-1107, TR-1111, TR-1112 o TR-1117 (nombres comerciales, disponibles de Shell Kagaku, K. K.), JSR SIS-5000 ó 5002 (nombres comerciales, disponibles de Japan Synthetic Rubber Co., Ltd.), Quintac 3530 ó 3421 (nombres comerciales, disponibles de Nippon Zeon Co., Ltd.), Solprene 428 (nombre comercial, disponible de Phillips Petroleum International Ltd.), que pueden usarse solos o en una combinación de dos o más especies.

Una proporción de mezcla del copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno es el 10-40% en peso y, preferiblemente, el 15-35% en peso del parche completo. Este intervalo de proporción de mezcla demuestra grandes mejoras en la estabilidad de las preparaciones (el parche), la fuerza adhesiva (adherencia), la adhesión a la piel a largo plazo (persistencia de la adhesión), absorción percutánea del fármaco, dispersabilidad del fármaco, dolor a la retirada, el índice de apariciones de erupciones en la piel, etc. En un caso en el que la proporción de mezcla anterior es inferior al 10% en peso, se degradará la fuerza cohesiva y la retención de la forma de la base. Por otro lado, proporciones de mezcla por encima del 40% en peso provocarán una reducción de la fuerza adhesiva, la no uniformidad de la pomada (parche) y degradación de la operabilidad.

La resina a base de colofonia de acuerdo con la presente invención es una resina que contiene colofonia o un derivado de colofonia como un material de base, y los convenientemente aplicables son ésteres de colofonia, ésteres de colofonia hidrogenados y colofonia maleica. La resina a base de colofonia puede seleccionarse de Ester Gum A, AA-G, H o HP (nombres comerciales, disponibles de Arakawa Chemical Industries Ltd.), Hariester L, S o P (nombres comerciales, disponibles de Arakawa Chemical Industries Ltd.), Pinecrystal KE-100 (nombre comercial, disponible de Arakawa Chemical Industries Ltd.), KE-311 (nombre comercial, disponible de Arakawa Chemical industries Ltd.), Hercolyn D (nombre comercial, disponible de Rika-Hercules Inc.), Foral 85 ó 105 (nombres comerciales, disponibles de Rika-Hercules Inc.), Stebelite Ester 7 ó 10 (nombres comerciales, disponibles de Rika-Hercules Inc.), Pentalyn 4820 ó 4740 (nombres comerciales, disponibles de Rika-Hercules Inc.), que pueden usarse solos o en una combinación de dos o más especies.

Una proporción de mezcla de la resina a base de colofonia anterior es del 5-30% en peso y, preferiblemente, del 10-25% en peso del parche completo. Este intervalo de proporción de mezcla presenta grandes mejoras en la estabilidad de las preparaciones, fuerza adhesiva, persistencia de la adhesión, absorción percutánea del fármaco, dispersabilidad del fármaco, dolor a la retirada, el índice de aparición de erupciones en la piel, etc. Proporciones de mezcla por debajo del 5% en peso degradarán la fuerza adhesiva, la persistencia de la adhesión y la dispersabilidad del fármaco y provocarán la no uniformidad de la pomada y degradación de la operabilidad debido al aumento de la viscosidad de la pomada. Por otro lado, proporciones de mezcla por encima del 30% en peso degradarán la absorción percutánea del fármaco y la retención de la forma y aumentarán el dolor a la retirada, el índice a aparición de erupciones en la piel, adhesividad, etc.

El plastificante de acuerdo con la presente invención es un agente compatible con los otros componentes de base y capaz de proporcionar flexibilidad a la base, y son plastificantes convenientemente aplicables aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de camelia, aceite de semilla de albaricoque, aceite de cacahuete, ácidos olefínicos, poliisopreno líquido, polibuteno líquido y parafina líquida. Estos plastificantes pueden usarse solos o en una combinación de dos o más especies, y entre ellos se prefiere particularmente la parafina líquida.

Una proporción de mezcla del plastificante anterior es del 20-70% en peso y, preferiblemente, del 30-60% en peso del parche completo. Este intervalo de proporción de mezcla presenta grandes mejoras en la estabilidad de las preparaciones, fuerza adhesiva, persistencia de la adhesión, absorción percutánea del fármaco, dispersabilidad del fármaco, dolor a la retirada y el índice de aparición de erupciones en la piel. Proporciones de mezcla por debajo del 20% en peso degradarán la fuerza adhesiva, la absorción percutánea del fármaco y la dispersabilidad del fármaco y provocarán la no uniformidad de la pomada y la degradación de la operabilidad debido al aumento de la viscosidad de la pomada. Por otro lado, proporciones de mezcla por encima del 70% en peso degradarán la estabilidad de las preparaciones, la fuerza cohesiva y la retención de la forma y aumentarán el dolor a la retirada y la adhesividad.

En el parche de la presente invención, el felbinaco como un componente médicamente eficaz, es decir, ácido 4-bifenilacético, esta contenido en la proporción de mezcla específica en la base que contiene el copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno mencionado anteriormente, resina a base de colofonia y plastificante. La proporción de mezcla de felbinaco en el parche de la presente invención es del 1,1-10% en peso, preferiblemente del 2-8% en peso y, particularmente preferiblemente, del 3-7% en peso del parche completo. Este intervalo de proporción de mezcla presentará grandes mejoras en la absorción percutánea del fármaco, la persistencia del efecto del fármaco y la dispersabilidad del fármaco. Proporciones de mezcla por debajo del 1,1% en peso degradarán la absorción percutánea del fármaco y la persistencia del efecto del fármaco y no lograrán el efecto suficiente del fármaco. Por otro lado, proporciones de mezcla por encima del 10% en peso degradarán la dispersabilidad del fármaco y provocarán la no uniformidad de la pomada.

El parche de la presente invención contiene el felbinaco descrito anteriormente pero no contiene nada de crotamitón, que es un solubilizante usado que se considera convencionalmente como un componente esencial. En concreto, el parche de la presente invención contiene el copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno mencionado anteriormente, resina a base de colofonia, plastificante y felbinaco y no contiene nada de crotamitón que sea el solubilizante para el felbinaco, y puede estar compuesto por el copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno, resina a base de colofonia, plastificante y felbinaco.

Puesto que el parche que contiene felbinaco de la presente invención no contiene crotamitón de solubilizante, como se ha descrito anteriormente, no se producirá una disminución secular en la fuerza adhesiva debido a la exudación del crotamitón y está libre de las etapas de trabajo engorrosas causadas por el uso del mismo. El parche que contiene felbinaco de la presente invención no contiene en absoluto ningún solubilizante para el felbinaco; es decir, el parche no contiene en absoluto ningún agente capaz de disolver el felbinaco aparentemente por encima de su solubilidad en la base. Cuando el parche no contiene ningún otro solubilizante que crotamitón, como se describe, existe con toda certeza una tendencia tal como para prevenir la aparición de una disminución secular en la fuerza adhesiva debido a la exudación de solubilizante. Son ejemplos de dichos solubilizantes distintos de crotamitón alcohol bencílico y diisopropanolamina.

Aunque el parche de la presente invención que tiene la composición anterior no contiene ningún solubilizante y, en particular, no contiene crotamitón como el solubilizante descrito anteriormente, el felbinaco no se lleva a un estado perfectamente cristalino en la base, sino que se dispersa uniformemente en un estado semifundido en la base, es decir, en un estado en el que coexisten felbinaco fundido y felbinaco microcristalino. En este caso, a medida que el fármaco fundido se libera de la base, el fármaco uniformemente disperso en el estado cristalino se disolverá en la base según demande la ocasión. Esto produce una liberación estable del fármaco a una velocidad constante durante un tiempo prolongado en el parche de la presente invención. Por lo tanto, aunque el fármaco no existe en el estado fundido con el solubilizante en la base, a diferencia del parche que contiene solubilizante descrito en el boletín oficial abierto a inspección pública nº Hei. 4-321624, el parche de tipo dispersión que contiene felbinaco de la presente invención demuestra una elevada capacidad de liberación del fármaco y conserva la suficiente acción farmacológica durante un tiempo prolongado.

El parche de la presente invención comprende además preferiblemente poliisobutileno, además del copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno mencionado anteriormente, resina a base de colofonia, plastificante y felbinaco y, por lo tanto, puede estar compuesto por copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno, resina a base de colofonia, plastificante, poliisobutileno y felbinaco.

El poliisobutileno de acuerdo con la presente invención es un polímero de isobutileno y el poliisobutileno se selecciona de Opanol B-3, B-10, B-15, B-50, B-100 o B-200 (nombres comerciales, disponibles de BASF AG), Vistanex LX-MS, LM-MH, MML-80, MML-100, MML-120 o MML-140 (nombres comerciales, disponibles de Exxon Chemical Japan Ltd.), Tetrax 3T, 4T, 5T, o 6T (nombres comerciales, disponibles de Nippon Petrochemicals Co., Ltd.), que pueden usarse solos o en una combinación de dos o más especies.

Una proporción de mezcla del poliisobutileno anterior es preferiblemente del 6-40% en peso y, más preferiblemente, del 6,5-20% en peso del parche completo. Este intervalo de proporción de mezcla demostrará mejoras en la estabilidad de las preparaciones, la fuerza adhesiva, la persistencia de la adhesión, la absorción percutánea del fármaco, la dispersabilidad del fármaco, el dolor a la retirada, el índice de aparición de erupciones en la piel, etc. Proporciones de mezcla por debajo del 6% en peso tenderán a degradar la fuerza adhesiva y la persistencia de la adhesión y aumentarán el dolor a la retirada y el índice de aparición de erupciones en la piel. Por otro lado, proporciones de mezcla por encima del 40% en peso tenderán a degradar la retención de la forma y a aumentar la adhesividad.

El parche de la presente invención puede contener además, si se desea, otro componente o componentes aditivos, tales como una carga inorgánica, un polímero sintético, un adhesivo, un antioxidante, un absorbente de luz ultravioleta, un agente antihistamínico, un agente antibacteriano o un perfume, además del copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno mencionado anteriormente, de la resina a base de colofonia, del plastificante, del felbinaco y, si es necesario, del poliisobutileno. El parche contiene además preferiblemente el antioxidante entre dichos agentes. Por consiguiente, el parche de la presente invención puede estar compuesto por el copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno, resina a base de colofonia, plastificante, poliisobutileno, antioxidante y felbinaco.

El componente aditivo adicional descrito anteriormente se selecciona de cargas inorgánicas (hidróxido de aluminio, silicato de aluminio hidrato, silicato de aluminio sintético, caolín, óxido de titanio, talco, óxido de cinc, sílice hidrato, carbonato de magnesio, hidrogenofosfato de calcio, silicato de magnesio, tierras diatomeas, anhídrido silícico, bentonita, etc.), polímeros sintéticos (polímeros de poliacrílico, gomas de poliisopreno sintético, poliestirenos, gomas de polibutadieno, gomas de silicona, copolímeros de bloque de estireno-butileno-estireno, copolímeros de bloque de estireno-isopreno, etc.), adhesivos (resinas de terpeno, resinas de petróleo, etc.), antioxidantes (ácido ascórbico, galato de propilo, butilhidroxianisol, dibutilhidroxitolueno (BHT), ácido nordihidroguaiarético, tocoferol, acetato de tocoferol, etc.), absorbentes de luz ultravioleta (ácido paraaminobenzoico, éster paraaminobenzoico, paradimetilaminobenzoato de amilo, éster salicílico, antranilato de metilo, umbeliferona, esculina, cinamato de bencilo, cinoxato, guaiazuleno, ácido urocánico, 2-(2-hidroxi-5-metifenil)benzotriazol, 4-metoxibenzofenona, 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona, octabenzona, dioxibenzona, dihidroxidimetoxibenzofenona, sulisobenzona, benzoresorcinol, dimetilparaaminobenzoato de octilo, p-metoxi-cinamato de etilhexilo, etc.), antihistamínicos (cloruro de isopentilo, clorhidrato de difenhidramina, clorhidrato de iproheptina, clorhidrato de difenilpiralina, clorhidrato de ciproheptadina, clorhidrato detriprolidina, clorhidrato de prometazina, clorhidrato de homoclorciclizina, tartrato de alimemazina, tanato de difenhidramina, piprinhidrinato de difenilpiralina, fumarato de clemastina, maleato de clorfeniramina, maleato de dimetindeno, mequitazina, etc.), agentes antibacterianos (éster paraoxibenzoico, ácido benzoico, benzoato, salicilato, ácido sórbico, sorbato, dehidroacetato, 4-isopropil-3-metilfenol, 2-isopropil-5-metilfenol, hinokitiol, cresol, 2,4,4-tricloro-2'-hidroxidifeniléter, 3,4,4'-triclorocarbanilida, clorobutanol, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, etc.), refrigerantes o perfumes (1-mentol, etc.).

Una proporción de mezcla de dicho componente aditivo adicional es preferiblemente del 0,01-7% en peso y, más preferiblemente, del 0,1-5% en peso del parche completo. Entre estos componentes aditivos, es preferible una proporción de mezcla del antioxidante del 0,1-5% en peso y, más preferiblemente, del 0,5-2% en peso del parche completo. Proporciones de mezcla por debajo del límite inferior tenderán a provocar el deterioro de la base con un lapso de tiempo y aumentar el resto de la pomada y la adhesividad. Por otro lado, proporciones mezcla por encima del límite superior tenderán a degradar la fuerza cohesiva de las preparaciones y la retención de la forma y aumentar el dolor a la retirada y la adhesividad.

El grosor (sin incluir el grosor de un refuerzo y una lámina protectora descritos en lo sucesivo) del parche (la capa de parche) de la presente invención preparado usando los componentes anteriores es 50-300 \mum y, preferiblemente, de 80-200 \mum. Cuando el grosor se determina en este intervalo, se consiguen grandes mejoras en la fuerza adhesiva, la fuerza cohesiva, la persistencia de la adhesión y el dolor a la retirada. En un caso en el que el grosor anterior es menor de 50 \mum, se degradarán la fuerza adhesiva y la persistencia de la adhesión. Por otro lado, en un caso en el que el grosor anterior es superior a 300 \mum, se degradarán la fuerza cohesiva y la retención de la forma.

El parche de la presente invención, como se ha descrito anteriormente, es muy flexible y se expande y se contrae libremente longitudinalmente y lateralmente. Puesto que el parche de la presente invención tiene la excelente adhesión y el elevado índice de expansión que se ha descrito, permite el uso de un refuerzo (soporte) muy flexible, que apenas se usaba para los parches que contienen solubilizante convencional y que logra la sensación de fijación de alto nivel.

El parche que contiene felbinaco de la presente invención descrito anteriormente tiene las diversas características excelentes siguientes.

1) Puesto que el parche es un parche a base de aceite, tiene una adhesión excelente y puede fijarse incluso en una porción que se dobla tal como un codo o una rodilla durante un periodo de tiempo prologando sin despegarse.

2) Puesto que el fármaco se dispersa en una concentración por encima de la solubilidad del mismo en un estado semifundido, el efecto esperado del fármaco aparece durante un periodo de tiempo prolongado.

3) Puesto que el parche tiene la base oleosa que no contiene agua, tiene un excelente efecto conservante del calor de la porción fijada y puede usarse para la inflamación crónica y similares.

4) Puesto que el parche se fabrica sin usar ningún solubilizante, agente absorbente o similar, las etapas de trabajo son sencillas y simples y la estabilidad secular de las preparaciones también es excelente.

5) El parche a base de aceite permite disminuir el grosor y presenta una sensación de ajuste excelente cuando se fija.

6) La fuerza adhesiva de los parches que contienen solubilizante convencional no era suficiente y el tamaño de los mismos estaba limitado a aproximadamente 80 cm^{2} o menos. Por el contrario, el parche de la presente invención tiene una fuerza adhesiva extremadamente elevada porque no contiene solubilizante. Por lo tanto, el tamaño del presente parche puede ser de 100 cm^{2} o superior. El parche de la presente invención puede fabricarse en el tamaño equivalente al de los emplastos convencionales que se han descrito y tiene una fuerza adhesiva y una flexibilidad superior que los emplastos.

El parche de la presente invención descrito anteriormente se extiende preferiblemente sobre un refuerzo (soporte). Idealmente, el refuerzo es uno que no afecte a la liberación del fármaco desde el parche de la presente invención y puede ser flexible o no flexible. El refuerzo aplicable a la presente invención es uno seleccionado de una película, una lámina, un cuerpo poroso en lámina, una espuma en lámina y una tela tejida o no tejida de una resina sintética tal como polietileno, polipropileno, polibutadieno, un copolímero de etileno-acetato de vinilo, cloruro de polivinilo, un poliéster, una poliamida o un poliuretano; papel; tela; tela no tejida; y un laminado de los mismos.

Entre estos refuerzos de parche, se prefiere un refuerzo con flexibilidad y es particularmente adecuada una tela elástica de poliéster. La tela elástica de poliéster es preferiblemente una que presente la resistencia longitudinal de 200 g a 3 kg y la resistencia lateral de 100 g a 600 g en el ensayo de módulo al 30% (resistencia a tracción) en condiciones de medición tales que el ancho de la muestra es de 50 mm, la longitud de la muestra de 200 mm y la resistencia al alargamiento de 200 mm/min. Además, el peso básico (peso por unidad de superficie) del refuerzo de acuerdo con la presente invención es preferiblemente de 100 \pm 30 g/m^{2}.

Puesto que el parche de la presente invención tiene el elevado índice de expansión que se ha descrito anteriormente, se hace posible usar el refuerzo con gran flexibilidad, que apenas se usaba para los parches que contienen solubilizante convencional y, particularmente preferiblemente, usar la tela elástica de poliéster. El uso de la tela de poliéster con flexibilidad, como se describe, tiende a hacer que el parche de la presente invención sea superior en los siguientes aspectos. En concreto, i) los parches que contienen solubilizante convencional, cuando se fijan a una porción que se dobla tal como una articulación que se mueve mucho, se despegan fácilmente debido al movimiento. Por el contrario, en el parche de la presente invención, la tela de poliéster puede expandirse y contraerse longitudinalmente y lateralmente de acuerdo con el movimiento de la piel, de tal modo que el parche se fija firmemente con menos sensación de tirantez y durante un tiempo prolongado. ii) Puesto que la tela de poliéster tiene una flexibilidad moderada, el parche es fácil de fijar y fácil de retirar. iii) El efecto de anclaje se potencia (la pomada permea el refuerzo y se conserva la fuerza adhesiva) y se conserva la flexibilidad.

A continuación se describirá un ejemplo preferido de un método para preparar el parche que contiene felbinaco de la presente invención.

En primer lugar, se mezclan copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno, resina a base de colofonia y plastificante (y poliisobutileno, otros componentes aditivos, etc. si existen), cada uno en un porcentaje predeterminado para obtener una mezcla, y la mezcla se calienta y se agita en una atmósfera inerte de nitrógeno o similar, obteniendo de este modo una sustancia disuelta. La temperatura tras la agitación es preferiblemente de 110-220ºC y el tiempo de agitación es preferiblemente de 30-120 minutos. Posteriormente, se añade felbinaco de componente eficaz a la sustancia disuelta anterior y la mezcla se agita preferiblemente a 110-200ºC y, preferiblemente, durante 5-30 minutos, obteniendo de este modo una sustancia disuelta uniforme. El felbinaco está preferiblemente líquido en esta sustancia disuelta por calor.

Después, esta sustancia disuelta se extiende directamente sobre el refuerzo (soporte) por un método corriente y, después, se cubre mediante una lámina protectora (cubierta que se despega); o también es posible, una vez que se extiende esta sustancia disuelta sobre la lámina protectora, colocarla después sobre el refuerzo y presionar y transferir la sustancia disuelta sobre el refuerzo. La lámina protectora de este tipo se selecciona de papel antiadhesivo procesado por un tratamiento antiadhesivo (un tratamiento para facilitar que se suelte); celofán; o una película plástica de polietileno, polipropileno, poliéster o similar; etc. El método de preparación anterior permite obtener el parche de la presente invención en el que el felbinaco está uniformemente disperso en el estado semifundido en la base.

Debe señalarse que sólo se ha descrito una realización del orden de mezcla de los componentes de base respectivos, el componente médicamente eficaz y los otros componentes aditivos en el método de preparación anterior, y que el método de preparación del parche de la presente invención no se limita a este método del orden de mezcla.

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Ejemplos

El parche que contiene felbinaco de la presente invención se describirá en más detalle con ejemplos y ejemplos comparativos. En los ejemplos y ejemplos comparativos, los términos "parte(s)" y "%" significan "parte(s) en peso" y "% en peso", respectivamente, a menos que se indique específicamente otra cosa.

Ejemplo 1

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1

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El parche se preparó en la formulación anterior de acuerdo con el método de preparación mencionado anteriormente. En concreto, los componentes distintos de felbinaco en la formulación anterior se mezclaron para obtener una mezcla y la mezcla se agitó a 130-180ºC en la atmósfera de nitrógeno durante 40-90 minutos para obtener una sustancia disuelta. Posteriormente, se añadió el felbinaco, que es el componente médicamente eficaz, a la sustancia disuelta y la mezcla se agitó a 130º-180ºC durante 3-20 minutos para obtener una sustancia disuelta uniforme. Después, esta sustancia disuelta se extendió sobre el refuerzo (tela de poliéster) de tal modo que el grosor de la capa de parche obtenida era de 50 \mum. A partir de entonces, la sustancia disuelta se cubrió mediante la lámina protectora (película de poliéster) y el producto, después de enfriarse, se cortó en el tamaño deseado, obteniendo de este modo el parche de tipo dispersión en el que el felbinaco estaba uniformemente disperso en el estado semifundido. La tela de poliéster usada era una que tenía la resistencia longitudinal de 210-300 g y la resistencia lateral de 100-170 g en el ensayo de módulo al 30% (el ancho de muestra de 50 mm, la longitud de muestra de 200 mm y la resistencia al alargamiento de 200 mm/min, usando Autograph AGS-100B (disponible de Shimadzu Corporation), y que tiene el peso básico de 110 \pm 20 g/m^{2}.

Ejemplo 2

2

El parche se preparó de la misma forma que en el Ejemplo 1, excepto porque la formulación se cambió a la formulación anterior y porque el grosor de la capa de parche era de 100 \mum, obteniendo el parche de tipo dispersión en el que el felbinaco estaba uniformemente disperso en el estado semifundido.

Ejemplo 3

3

El parche se preparó de la misma forma que en el Ejemplo 1, excepto porque la formulación se cambió a la formulación anterior y porque el grosor de la capa de parche era de 140 \mum, obteniendo el parche de tipo dispersión en el que el felbinaco estaba uniformemente disperso en el estado semifundido.

Ejemplo 4

4

5

El parche se preparó de la misma forma que en el Ejemplo 1, excepto porque la formulación se cambió a la formulación anterior y porque el grosor de la capa de parche era de 300 \mum, obteniendo el parche de tipo dispersión en el que el felbinaco estaba uniformemente disperso en el estado semifundido.

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Ejemplo 5

6

El parche se preparó de la misma forma que en el Ejemplo 1, excepto porque la formulación se cambió a la formulación anterior y porque el grosor de la capa de parche era de 200 \mum, obteniendo el parche de tipo dispersión en el que el felbinaco estaba uniformemente disperso en el estado semifundido.

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Ejemplo 6

7

El parche se preparó de la misma forma que en el Ejemplo 1, excepto porque la formulación se cambió a la formulación anterior y porque el grosor de la capa de parche era de 80 \mum, obteniendo el parche de tipo dispersión en el que el felbinaco estaba uniformemente disperso en el estado semifundido.

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Ejemplo 7

8

El parche se preparó de la misma forma que en el Ejemplo 1, excepto porque la formulación se cambió a la formulación anterior y porque el grosor de la capa de parche era de 160 \mum, obteniendo el parche de tipo dispersión en el que el felbinaco estaba uniformemente disperso en el estado semifundido.

Ejemplo 8

9

El parche se preparó de la misma forma que en el Ejemplo 1, excepto porque la formulación se cambió a la formulación anterior y porque el grosor de la capa de parche era de 120 \mum, obteniendo el parche de tipo dispersión en el que el felbinaco estaba uniformemente disperso en el estado semifundido.

Ejemplo 9

10

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Ejemplo 10

12

El parche se preparó de la misma forma que en el Ejemplo 1, excepto porque la formulación se cambió a la formulación anterior y porque el grosor de la capa de parche era de 180 \mum, obteniendo el parche de tipo dispersión en el que el felbinaco estaba uniformemente disperso en el estado semifundido.

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Ejemplo 11

El parche se preparó de la misma forma que en el Ejemplo 9, excepto porque se excluía el poliisobutileno de la formulación.

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Ejemplo 12

El parche se preparó de la misma forma que en el Ejemplo 3, excepto porque el grosor de la capa de parche era de 50 \mum.

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Ejemplo 13

El parche se preparó de la misma forma que en el Ejemplo 3, excepto porque el grosor de la capa de parche era de 80 \mum.

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Ejemplo 14

El parche se preparó de la misma forma que en el Ejemplo 3, excepto porque el grosor de la capa de parche era de 200 \mum.

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Ejemplo 15

El parche se preparó de la misma forma que en el Ejemplo 3, excepto porque el grosor de la capa de parche era de 300 \mum.

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Ejemplo comparativo 1

13

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El parche se preparó de la misma forma que en el Ejemplo 5, excepto porque la formulación se cambió a la formulación anterior, es decir, que el crotamitón se mezcló como un solubilizante para felbinaco, obteniendo de este modo un parche de tipo disolución en el que el felbinaco existía en un estado fundido debido al solubilizante. En este ejemplo comparativo, el felbinaco se disolvió en crotamitón y después la mezcla se añadió a la sustancia disuelta mencionada anteriormente.

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Ejemplo comparativo 2

El parche se preparó de la misma forma que en el Ejemplo 5, excepto porque se excluía el felbinaco como el componente médicamente eficaz de la formulación.

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Ejemplo comparativo 3

El parche se preparó de la misma forma que en el Ejemplo 3, excepto porque el grosor de la capa de parche era de 30 \mum.

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Ejemplo comparativo 4

El parche se preparó de la misma forma que en el Ejemplo 3, excepto porque el grosor de la capa de parche era de 350 \mum.

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Ejemplo de ensayo 1

Ensayo de estabilidad: fuerza adhesiva

Los parches obtenidos en los Ejemplos 3, 5, 7 y 10 y en el Ejemplo Comparativo 1 se evaluaron de la forma siguiente para determinar la estabilidad de fuerza adhesiva. La fuerza adhesiva de cada parche (el tamaño: 10 cm x 14 cm) se midió mediante el método de ensayo de adhesión por sonda (máquina usada: ANALIZADOR DE ADHESIÓN POR SONDA) inmediatamente después de la preparación (en la fase inicial), después de un almacenamiento de 3 meses a 40ºC y después de un almacenamiento de 6 meses a 40ºC. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1.

TABLA 1

14

Como es evidente a partir de los resultados que se muestran en la Tabla 1, los parches obtenidos en los Ejemplos 3, 5, 7 y 10 tenían una buena estabilidad de la fuerza adhesiva, pero el parche obtenido en el Ejemplo comparativo 1 mostraba un disminución secular de la fuerza adhesiva debido a la exudación de crotamitón.

Ejemplo de ensayo 2

Ensayo de estabilidad: experimento de permeación de la piel de ratones sin pelo

Se realizó un ensayo de permeación de la piel de ratones sin pelo de la forma siguiente, usando los parches obtenidos en el Ejemplo 5 y en el Ejemplo comparativo 1 inmediatamente después de la preparación y después de 6 meses de almacenamiento a 40ºC. En concreto, el parche cortado en el diámetro de 10 mm se fijó a la piel del lomo separada de un ratón sin pelo (hembra, 7 semanas de edad) y el laminado se realizó en una celda de flujo continuo siendo el lado de la dermis la fase receptora. Un líquido receptor (tampón fosfato de pH 7,4), se dejó fluir a un caudal de 0,8 ml/h y se midió la cantidad de felbinaco que permeaba hacia el líquido receptor mediante el uso de HPLC. Los resultados obtenidos se muestran en la Figura 1.

Como es evidente a partir de los resultados que se muestran en la Figura 1, el parche obtenido en el Ejemplo 5 demostró una capacidad de liberación de fármaco estable aún después de 6 meses de almacenamiento a 40ºC y la capacidad de liberación de fármaco se conservaba de forma estable durante un periodo de tiempo prolongado, al contrario que el parche obtenido en el Ejemplo comparativo 1.

Ejemplo de ensayo 3

Experimento de edema de patas inducido por carragenina

Se usaron ratas macho de cepa Wister que pesaban aproximadamente 135 g como animales de ensayo en grupos que consistían cada uno en 15 ratas. Las muestras de ensayo el parche obtenido en el Ejemplo 5, el parche obtenido en el Ejemplo comparativo 2 y un emplasto que contiene felbinaco disponible en el mercado (nombre comercial: Seltouch, disponible de Lederle Japan Ltd.) cada uno cortado en el tamaño de 3 cm x 4 cm. Cada uno de los parches (o el emplasto) se fijó a la pata trasera derecha de una rata durante cuatro horas y después se retiró. Inmediatamente después, se inyectaron por vía subcutánea 0,1 ml de una solución de carragenina al 1% en la misma porción para inducir la reacción. El volumen de la pata se midió 3 horas después de la inducción de la reacción y el índice de edema se calculó en base al volumen de la pata antes de la inyección. Los resultados obtenidos se muestran en la Figura 2. El control es un ejemplo obtenido sin fijar el parche (o el emplasto) a la rata.

Como es evidente a partir de los resultados que se muestran en la Figura 2, el parche obtenido en el Ejemplo comparativo 2, que no contenía felbinaco, no mostraba ningún efecto sobre el edema de patas inducido por carragenina, mientras que el parche obtenido en el Ejemplo 5 demostraba una fuerte acción antiinflamatoria, cuyo efecto era equivalente al del emplasto que contiene felbinaco disponible en el mercado.

Ejemplo de ensayo 4

Ensayo de adhesión

Los parches (el tamaño de 10 cm x 14 cm) obtenido en el Ejemplo 9 y en el Ejemplo 11 se fijaron respectivamente a las rodillas izquierda y derecha de 30 machos y hembras adultos sanos y se revisó la adhesión y el dolor a la retirada aproximadamente 6 horas después de acuerdo con los siguientes criterios.

Criterios

15

Se muestran en la Tabla 2 medias de puntuaciones de los 30 adultos.

TABLA 2

150

Como es evidente a partir de los resultados que se muestran en la Tabla 2, los parches obtenidos en el Ejemplo 9 y en el Ejemplo 11 demostraron ambos una buena adhesión, pero el parche obtenido en el Ejemplo 9 tiene una mejor adhesión y proporciona menor dolor a la retirada y, por lo tanto, puede decirse que es un parche muy excelente para el uso.

Ejemplo de ensayo 5

Ensayo de adhesión

Cada uno de los parches (el tamaño 10 cm x 14 cm) obtenidos en los Ejemplos 3, 12, 13, 14 y 15 y en los Ejemplos comparativos 3 y 4 se fijaron en las rodillas de 30 adultos masculinos y femeninos sanos, y se revisó la adhesión aproximadamente 6 horas después de acuerdo con los siguientes criterios.

Criterios

16

17

Se muestran en la Tabla 3 medias de puntuaciones de los 30 adultos.

Ejemplo de ensayo 6

Ensayo de estabilidad: retención de la forma

Los parches (el tamaño 10 cm x 14 cm) obtenidos en los Ejemplos 3, 12, 13, 14 y 15 y en los Ejemplos comparativos 3 y 4 se almacenaron a 50ºC durante dos meses y después se evaluó su forma de acuerdo con los siguientes criterios.

Criterios

buena forma retenida: \medcirc

ligero derrame de pomada observado: \Delta

intenso derrame de pomada observado: X

Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 3.

TABLA 3

18

Como es evidente a partir de los resultados que se muestran en la Tabla 3, los parches obtenidos en los Ejemplos 3, 12, 13, 14 y 15 mostraban los buenos resultados tanto para la adhesión como para la forma después de 2 meses de almacenamiento a 50ºC, mientras que el parche obtenido en el Ejemplo comparativo 3 demostraba una adhesión insuficiente y el parche obtenido en el Ejemplo comparativo 4 demostraba una retención de la forma insuficiente después de 2 meses de almacenamiento a 50ºC.

Aplicabilidad industrial

Como se ha descrito anteriormente, la presente invención puede conseguir un parche que contiene felbinaco que conserva una capacidad de liberación de fármaco elevada y una acción farmacológica suficiente (la acción antiinflamatoria) durante un periodo prologando, aunque es un parche de tipo dispersión que no contiene crotamitón de solubilizante, que conserva la adhesión a la piel en nivel elevado durante un periodo prolongado, que es excelente en la estabilidad de las preparaciones y que proporciona una escasa irritación de la piel.

Por consiguiente, la presente invención puede proporcionar el parche que contiene felbinaco útil como un parche analgésico y antiinflamatorio para la aplicación externa.

Claims

1. Un parche que comprende un copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno del 10 al 40% en peso, una resina a base de colofonia del 5 al 30% en peso, plastificante del 20 al 70% en peso y felbinaco como un componente médicamente eficaz del 1,1 al 10% en peso, en el que el felbinaco se dispersa uniformemente en un estado semifundido en dicho parche, dicho parche no contiene ningún solubilizante para felbinaco y el grosor de dicho parche es de 50 a 300 \mum.

2. Un parche de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además poliisobutileno del 6 al 40% en peso.

3. Un parche de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un antioxidante del 0,1 al 5% en peso.

4. Un parche de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un refuerzo hecho de una tela elástica de poliéster.

5. Un parche de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicha tela elástica de poliéster es una que demuestra una resistencia longitudinal de 200 g a 3 kg y una resistencia lateral de 100 g a 600 g en un ensayo de módulo al 30% en condiciones de medición de un ancho de muestra de 50 mm, una longitud de muestra de 200 mm y una resistencia al alargamiento de 200 mm/min.

6. Un parche de acuerdo con la reivindicación 4, en el que un peso básico de dicho refuerzo es de 100 \pm 30 g/m^{2}.