ES2343168T3

ES2343168T3 - Parches de absorcion por via percutanea.

Info

Publication number: ES2343168T3
Application number: ES02724672T
Authority: ES
Inventors: Y. c/o HISAMITSU PHARMACEUTICAL CO. INC. TAKADA; K. c/o HISAMITSU PHARMACEUTICAL CO. INC. TANAKA; T. c/o HISAMITSU PHARMACEUTICAL CO. INC. KURITA; Y. c/o HISAMITSU PHARMACEUTICAL CO. INC. IKEURA
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2001-05-31
Filing date: 2002-05-02
Publication date: 2010-07-26
Anticipated expiration: 2022-05-02
Also published as: DE60236084D1; PT1400240E; WO2002098396A1; KR20040002890A; CA2448689C; EP1400240B1; JP4627985B2; EP1400240A1; BR0210074A; KR20090037983A; CN1511027A; HK1060842A1; US20040146548A1; ATE464887T1; BRPI0210074B1; CN1253149C; CA2448689A1; EP1400240A4; JPWO2002098396A1

Abstract

Un parche absorbible por vía percutánea que tiene una capa de sustrato adhesiva que contiene un agente anti-inflamatorio en la forma de una sal, una sal de un compuesto de amonio; y que comprende un potenciador de la absorción seleccionado de un ácido graso insaturado, alcohol de oleilo y polioxietileno oleil éter y/o un agente solubilizante seleccionado del grupo constituido por un alcohol polihídrico, un agente tensioactivo no iónico y crotamitón.

Description

Parches de absorción por vía percutánea.

Campo técnico

Esta invención se refiere a un parche absorbible por vía percutánea que potencia la absorción percutánea de agentes anti-inflamatorios en forma de una sal y es capaz de contribuir a un tratamiento más eficaz.

Técnica anterior

El tratamiento mediante una preparación aplicable por vía percutánea de agentes anti-inflamatorios se ha realizado desde tiempos antiguos y ya se encuentran disponibles en el mercado muchas preparaciones tales como cremas, pomadas, líquidos, emplastos, escayolas, etc. Además para el propósito de desarrollar una preparación que se espera que tenga un efecto curativo más eficaz, se han llevado a cabo amplios estudios. Sin embargo, no es fácil administrar una cantidad eficaz del fármaco en el sitio de la inflamación a través de la piel que tiene una función de barrera para prevenir la invasión de cuerpos extraños y el fármaco se limita a tener una propiedad de absorberse fácilmente por la piel tal como una sustancia libre. Entre los agentes anti-inflamatorios, hay muchas sustancias que están en forma de una sal y como la piel consigue una función de barrera más fuerte contra los agentes anti-inflamatorios en forma de una sal tal cual, la penetración del fármaco es baja y no puede esperarse un efecto farmacéutico suficiente. Por lo tanto, se han realizado diversas investigaciones para potenciar la absorbabilidad percutánea. Por ejemplo, en el documento JP-B-07-47535, existe una propuesta en la que se añade un ácido orgánico que es tan fuertemente ácido como un fármaco ácido para hacer el fármaco en una forma libre mediante el cual se potencia la absorción percutánea. Sin embargo, como resultado de convertir el fármaco en una forma libre, existen problemas tales como disminución de la estabilidad del fármaco, irritación de la piel por el ácido orgánico añadido en su interior, disminución de las propiedades físicas de la base, etc. En el documento JP-A-05-155762, se propone un parche que contiene AINE (fármacos anti-inflamatorios no esteroideos) que son muy solubles en trietilenglicol y una composición que potencia la absorción tal como trietilenglicol y terpeno. Sin embargo, la acción del terpeno potenciando la absorción para el agente anti-inflamatorio en forma de una sal es baja y no puede esperarse un efecto farmacéutico suficiente.

En el documento JP-B-03-67043, se propone un parche que contiene acetato de metal o similar para potenciar la solubilidad del fármaco que tiene una sal de metal del grupo carboxilo en una molécula pero esta es una propuesta para potenciar la estabilidad de la preparación y la absorbabilidad percutánea para el efecto curativo no satisfactoria.

Por otra parte, existen investigaciones para mejorar la absorbabilidad percutánea mediante el uso de un potenciador de la absorción. Por ejemplo, en el documento JP-A-09-48739, se propone un parche de un agente anti-inflamatorio para aplicación externa en el que se usa un agente tensioactivo no iónico que tiene un grupo hidrocarburo alifático insaturado como un potenciador de la absorción. Sin embargo, no existe ningún efecto que potencie la absorción para un agente anti-inflamatorio en forma de una sal.

En el documento JP-A-10-512245, aunque se propone una composición que potencia la absorción percutánea para un fármaco que no es estable a ácidos usando un derivado funcional de ácido graso el fármaco, que no es estable al ácido mencionado, es un compuesto que tiene una cetona \alpha, \beta-insaturada.

El documento WO 01/05381, se propone una preparación absorbible por vía percutánea en el que se prepara un compuesto de adición de sal de una sustancia básica por lo que se potencia la absorbabilidad percutánea de un fármaco ácido en forma de una sal. Sin embargo, incluso en dicha preparación absorbible por vía percutánea, hay problemas de que la absorbabilidad percutánea del fármaco ácido en forma de una sal no es suficiente y se produce la cristalización del fármaco después de un largo periodo de conservación por lo que disminuye la absorbabilidad percutánea.

Descripción de la invención

La presente invención se ha realizado para resolver los problemas mencionados anteriormente en la técnica anterior y su objetivo es proporcionar un parche absorbible por vía percutánea en el que la absorbabilidad percutánea de un agente anti-inflamatorio en la forma de una sal se potencia y adicionalmente, se potencia la estabilidad del mismo.

Breve descripción de la invención

La Figura 1 muestra el resultado de un ensayo de penetración a través de la piel usando ratones sin pelo para los parches absorbibles por vía percutánea del Ejemplo 9, el Ejemplo 25 y Ejemplos Comparativos 1 a 3.

La Figura 2 muestra el resultado de un ensayo de penetración a través de la piel usando ratones sin pelo para los parches absorbibles por vía percutánea del Ejemplo 3, Ejemplo 4, Ejemplo Comparativo 4 y Ejemplo Comparativo 5.

Mejor modo de realizar la invención

En la presente invención, como resultado de estudios intensivos para resolver los problemas mencionados anteriormente, se ha descubierto que, cuando se prepara (o preparan) una sal de un compuesto amonio, un potenciador de la absorción como se define en este documento y/o un agente solubilizante como se define en este documento, con una capa de sustrato adhesivo que contiene un anti-inflamatorio en la forma de una sal, la absorbabilidad percutánea del agente anti-inflamatorio se mejora significativamente y se obtiene un parche absorbible por vía percutánea en el que, incluso si se conserva durante un largo periodo, los cristales del fármaco no se separan sino que se mejora la estabilidad con lo cual se consigue la presente invención.

Por tanto, la presente invención proporciona un parche absorbible por vía percutánea que tiene una capa de sustrato adhesiva que contiene un agente anti-inflamatorio en forma de una sal, una sal de un compuesto de amonio, un potenciador de la absorción seleccionado de un ácido graso insaturado, alcohol de oleilo y polioxietileno éter y/o un agente solubilizante seleccionado del grupo constituido por alcohol polihídrico, un agente tensioactivo no iónico y crotamitón.

La presente invención se ilustrará a continuación con detalle.

Con respecto al agente anti-inflamatorio en la forma de una sal de acuerdo con la presente invención, no hay más limitación particular que sea aceptable como un fármaco. En una realización preferida, el agente anti-inflamatorio es un fármaco ácido. Los ejemplos de una sal del agente anti-inflamatorio en la forma de una sal son sales metálicas alcalinas, sales metálicas alcalinotérreas, sal de aluminio y sal de trometamina y son ejemplos de fármacos específicos el salicilato de sodio, sulpirina, amfenac sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, loxoprofen sódico, tolmetin sódico, lobenzarit sódico, ketorolaco trometamina, ketoprofeno sódico, ibuprofeno sódico, felbinac sódico, flurbiprofeno sódico, indometacina sódica, zomepirac sódico, flufenamato de aluminio, fenoprofen cálcico, bromfenac sódico, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de dexametasona, m-sulfobenzoato sódico de dexametasona, fosfato sódico de betametasona, succinato sódico de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, succinato sódico de metil-prednisolona y sulfato sódico de prasterona.

Un agente anti-inflamatorio preferido en la forma de una sal una sal de diclofenaco, en particular diclofenaco sódico o diclofenaco potásico.

Con respecto a estos agentes anti-inflamatorios en la forma de una sal, se puede usar únicamente uno de ellos o dos o más se pueden usar juntos. No hay limitación particular en cuanto a la cantidad de dicho agente anti-inflamatorio en la forma de una sal con un parche absorbible por vía percutánea en tanto que esté en una cantidad para conseguir el efecto farmacológico y esta se encuentra normalmente en el intervalo del 0,1 al 40% en masa o, preferiblemente, del 0,5 al 30% en masa.

La sal del compuesto de amonio en la presente invención es un compuesto en el que se forma una sal añadiendo otra sustancia a un compuesto de amonio y, con respecto al compuesto de amonio, se prefiere una base de Lewis. Una preferida es aquella en la que se añade una sustancia que tiene una sustancia deficiente en electrones, tal como el ácido de Lewis, o una sustancia que es capaz de formar una sistema deficiente en electrones, tal como un haluro, a una parte con exceso de electrones de una base de Lewis mediante la cual se forma una sal que comprende una parte catiónica y una parte aniónica La parte aniónica de la sal de adición formada puede ser orgánica tal como ácido carboxílico o ácido sulfónico o puede ser inorgánica tal como un ión halógeno o fosfato, ión carbonato o sulfato y no hay limitación particular por esto en tanto que sea farmacéuticamente aceptable. Con respecto a la sal del compuesto de amonio de la presente invención, aunque se prefiere una hidrosoluble, no se limita sólo a una
hidrosoluble.

Con respecto a la sal del compuesto de amonio preferida de la presente invención, puede ser una inorgánica tal como un haluro de amonio o puede ser una orgánica tal como una sal de amonio primaria, secundaria, terciaria o cuaternaria. Son ejemplos de sales de compuesto de amonio preferidas las sales de amonio hidrosolubles, dimetilamina, trimetilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etc.; una sal hidrosoluble de una alquilamina o alcanolamina primaria secundaria o terciaria; una sal de amonio cuaternaria hidrosoluble; una sal hidrosoluble que tiene un grupo piridinio y una sal hidrosoluble que tiene una sal de pirrolidinio. Para ser más específicos, como ejemplos preferidos pueden enumerarse el cloruro de amonio, clorhidrato de dimetilamina, clorhidrato de dietilamina, clorhidrato de 2-etilhexilamina, cloruro de n-dodeciltrimetilamonio, cloruro de benzalconio, cloruro de tetrametilamonio, cloruro de n-hexadecilpiridinio, clorhidrato de trietanolamina, cloruro de bencetonio, bromuro de domifen, clorhidrato de nonilamina, clorhidrato de colina, fosfato colina, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de metilrosanilina, clorhidrato de arginina, clorhidrato de lisina, carbachol, sulfato de hidroxiquinolina. Particularmente preferidos son el cloruro de amonio y/o el clorhidrato de dietilamina.

Con respecto a estas sales de compuestos de amonio, puede usarse en solitario uno de ellos o dos o más de las mismas juntas. Aunque no existe limitación particular con respecto a la cantidad de sal del compuesto de amonio con el parche absorbible por vía percutánea, normalmente se prefiere un intervalo de 0,5 veces en moles a 7 veces en moles con respecto al agente anti-inflamatorio en la forma de una sal. Cuando se realiza la formación del compuesto dentro de dicho intervalo, se consigue una absorbabilidad percutánea elevada del agente anti-inflamatorio. Casualmente, cuando la cantidad es menor de 0,5 veces en moles, la absorbabilidad del agente anti-inflamatorio por vía percutánea no es suficiente y no se consigue un efecto farmacéutico suficiente. Cuando es más de 7 veces en moles, aunque se consigue una absorbabilidad del agente anti-inflamatorio por vía percutánea suficiente, la solubilidad del compuesto de la sal de amonio en el sustrato se vuelve pobre y disminuyen las propiedades de la preparación resultante. Esto no se prefiere.

El potenciador de la absorción usado en la presente invención es un ácido graso insaturado o se prefiere un derivado de ácido graso insaturado.

Ejemplos de ácidos grasos insaturados son el ácido lauroleico, ácido oleico, ácido petroselínico, ácido gadoleico, ácido erúcico, ácido linoleico y ácido linolénico y entre estos, se prefiere particularmente el ácido oleico.

Con respecto al derivado de ácido graso insaturado, se prefiere el derivado del ácido oleico. Son ejemplos de los mismos alcohol de oleilo, oleato de etilo, polioxietileno oleil éter y oleamida, y entre estos, se prefiere particularmente el alcohol oleico y oleato de etilo.

Los ácidos grasos insaturados o derivados preferidos de los mismos son el ácido oleico y/o alcohol oleico.

Con respecto a estos potenciadores de la absorción, puede usarse únicamente uno de estos o pueden usarse dos o más juntos. Con respecto a la cantidad de estos potenciadores de la absorción con el parche absorbible por vía percutánea, aunque no hay limitación particular en la medida en que es una cantidad que muestra una acción que potencia la absorción para el agente anti-inflamatorio en forma de una sal, esta se encuentra normalmente dentro del intervalo del 0,5 al 15% en masa o preferiblemente del 0,7 al 10% en masa. Cuando la preparación del compuesto se realiza dentro de dicho intervalo, se consigue una elevada absorbabilidad del agente anti-inflamatorio por vía percutánea. Cuando la cantidad es menor del 0,5% en masa, la absorbabilidad del agente anti-inflamatorio por vía percutánea no es suficiente y no se consigue el suficiente efecto farmacéutico. Cuando es más del 15% en masa, aunque se consigue una absorbabilidad del agente anti-inflamatorio por vía percutánea suficiente, la solubilidad del potenciador de la absorción en el sustrato se vuelve pobre y se produce la disminución de las propiedades de la preparación por lo que el rendimiento no es favorable.

El agente solubilizante usado en la presente invención se selecciona de alcohol polihídrico, un agente tensioactivo no aniónico y crotamitón. En una realización, un agente solubilizante preferido es crotamitón.

Ejemplos de alcoholes polihídricos son etilenglicol, propilenglicol, dietilenglicol, dipropilenglicol, trietilenglicol, 1,3-butanodiol, hexilenglicol, pentanodiol, polipropilenglicol, polietilenglicol, glicerol, 1,2,6-hexanotriol y pentaeritritiol y entre estos, se prefiere el dipropilenglicol, trietilenglicol y polietilenglicol.

Ejemplos de tensioactivos no iónicos son polioxietileno oleil éter, polioxietileno lauril éter, monoestearato de polietilenglicol, polioxietileno polioxipropileno cetil éter, polioxietileno polioxipropileno decil tetradecil éter, polioxietileno cetil éter, polioxietileno nonil fenil éter, polioxietileno de aceite de ricino hidrogenado y polioxietileno sorbitán monooleato y, entre ellos, se prefieren, polioxietileno lauril éter y polioxietileno sorbitán monooleato.

Cada uno de estos agentes solubilizantes puede usarse en solitario o dos o más de los mismos pueden usarse juntos. Aunque no hay una limitación particular para la cantidad de dicho agente solubilizante para el parche absorbible por vía percutánea en la medida en que es una cantidad que muestre una acción disolvente para el agente anti-inflamatorio, está normalmente dentro del intervalo del 0,5 al 20% en masa o, preferiblemente, del 0,7 al 15% en masa. Cuando la preparación del compuesto se realiza dentro de dicho intervalo, el agente anti-inflamatorio en la forma de una sal puede preparase con el parche absorbible por vía percutánea a una alta concentración y puede mantenerse durante largo tiempo una absorbabilidad percutánea elevada. Cuando la cantidad es menor del 0,5% en masa, la solubilidad del agente anti-inflamatorio en la forma de una sal en el parche absorbible por vía percutánea disminuye y después de la conservación durante largo tiempo, los cristales del fármaco se separan y la absorbabilidad percutánea se reduce por lo que no se prefiere el resultado. Cuando es más del 20% en masa, aunque la solubilidad del agente anti-inflamatorio en la forma de una sal aumenta, la solubilidad del agente anti-inflamatorio en la forma de una sal en el sustrato empeora, las propiedades de la preparación se reducen y la absorbabilidad percutánea se reduce por lo que el resultado no es favorable.

La proporción óptima del agente anti-inflamatorio en la forma de una sal, la sal de un compuesto de amonio, el potenciador de la absorción y el agente solubilizante en el parche absorbible por vía percutánea de la presente invención en términos de la proporción en masa con respecto a 1 parte del agente anti-inflamatorio en la forma de una sal es de 0,08 a 5 partes del compuesto de amonio, de 0,03 a 10 partes del potenciador de la absorción y de 0,1 a 10 partes del agente solubilizante. Cuando el potenciador de la absorción y el agente solubilizante se usan juntos, la proporción óptima de la preparación del compuesto del agente de solubilización en términos de proporción en masa con respecto a 1 parte del potenciador de la absorción es de 0,05 a 15 partes. Cuando la proporción se realiza de esta manera, ya es posible preparar un parche absorbible por vía percutánea en el que la adherencia a la piel es buena, la absorbabilidad percutánea del agente anti-inflamatorio es elevada y la estabilidad es buena.

Con respecto al sustrato adhesivo usado en el parche absorbible por vía percutánea de la presente invención, se indican uno o más polímeros seleccionados de un copolímero en bloque de estireno-isopreno-estireno, poliisobutileno y un adhesivo de un tipo de acrilato.

Ejemplos específicos del copolímero en bloque de estireno-isopreno-estireno son Cariflex TR-1107, TR-1111, TR-1112 o TR-1117 (nombre comercial; Shell Kagaku K.K.), Quintac 3530, 3570C o 3421 (nombre comercial: Nippon Zeon Co., Ltd.), JSR SIS-5000 ó 5002 (Japan Sinthetic Rubber Co., Ltd.), Solprene 428 (nombre comercial: Phillip Petroleum K.K.). Su cantidad en la preparación del compuesto es del 10% al 40% en masa o, preferiblemente, del 15% al 35% en masa del parche absorbible por vía percutánea y, cuando la cantidad de la preparación del compuesto se realiza de esta manera, hay grandes mejoras de las propiedades adhesivas, la adhesión a la piel durante largo tiempo, absorbabilidad percutánea del fármaco, dolor al despegar, erupciones en la piel. Casualmente, cuando la cantidad de la preparación del compuesto es menor del 10% en masa, la fuerza cohesiva y la propiedad de retención de la forma disminuye y el resultado no es favorable. Cuando es más del 40% en masa, la fuerza cohesiva del sustrato aumenta dando como resultado la reducción de la fuerza adhesiva y la heterogeneidad del parche y el resultado no es favorable.

Ejemplos específicos de poliisobutilenos son Oppanol B-3, B-10, B-15, B-50, B-100 y B-200 (nombres comerciales; BASF), Vistanex LM-MS, LM-MH, MML-80, LLM-100, LLM-120 y LLM-140 (nombres comerciales; Exxon Chemical K.K.), Tetrax 3T, 4T, 5T y 6T (nombres comerciales; Nippon Petrochemical Co., Ltd.). Esta cantidad de preparación del compuesto es del 6 al 40% en masa o preferiblemente, del 7 al 20% en masa del parche absorbible por vía percutánea y, cuando la cantidad de la preparación del compuesto se realiza de esta manera, hay grandes mejoras en la adhesividad, adherencia a la piel durante largo tiempo, absorbabilidad percutánea del fármaco, dolor al despegar, erupción en la piel. Incidentalmente, cuando la cantidad de la preparación del compuesto es menor del 6% en masa, la adhesividad y la adherencia a la piel durante largo tiempo disminuye y el dolor al despegar y las erupciones en la piel aumentan por lo que el resultado no es favorable. Cuando es más del 40% en masa, las propiedades de retención de la forma disminuyen y la adhesividad aumenta por lo que el resultado no es favorable.

El adhesivo de un tipo de acrilato comprende un copolímero que comprende al menos dos miembros de butil acrilato, 2-etilhexil acrilato, vinil acetato, metacrilato, hidroxietil acrilato, glicidil metacrilato, metoxietil acrilato, ácido acrílico y son ejemplos específicos de los mismos DURO-TAK 87-2097, 87-2194, 87-2196, 87-2287, 87-2516 y 87-2852 (nombres comerciales; National Starch and Chemical Corporation), Nissetsu KP-77 y AS-370 (marcas comerciales; Nippon Carbide Industries, Co., Ltd.). Su cantidad de preparación del compuesto es del 5 al 99% en masa o, preferiblemente, del 10 al 90% en masa del parche absorbible por vía percutánea y, cuando la cantidad de la preparación del compuesto se realiza de esta manera, hay grandes mejoras en la adhesividad, adhesión a la piel durante largo tiempo, absorbabilidad percutánea del fármaco, dolor al despegar, erupción en la piel. Incidentalmente, cuando la cantidad de la preparación del compuesto es menor del 5% en masa, la adhesividad y la adhesión a la piel durante largo tiempo disminuye y el dolor al despegar y las erupciones en la piel aumentan por lo que el resultado no es favorable.

Por otro lado, el parche absorbible por vía percutánea de la presente invención puede prepararse, si fuera necesario, con uno o más miembros de agentes que proporciona adhesividad, plastificantes.

Con respecto al agente que proporciona adhesividad, puede usarse éster de rosina, éster de rosina hidrogenado, maleato de rosina, resina de hidrocarburo alicíclico saturado, fenol terpeno y sus ejemplos específicos son goma éster A, AA-G, H o HP (nombres comerciales; Arakawa Chemical Industries, Ltd.), Hariester-L S o P (nombres comerciales; Arakawa Chemical Industries, Ltd.), PINECRYSTAL KE-100 (nombre comercial; Arakawa Chemical Industries, Ltd.), KE-311 (nombre comercial; Arakawa Chemical Industries, Ltd.), Hercoliyn D (nombre comercial; Riken Hercules K.K.), Foral 85 ó 105 (nombre comercial; Riken Hercules, K. K.), Stebelite ester 7 ó 10 (nombre comercial; Riken Hercules K. K.), Pentalyn 4820 ó 4740 (nombre comercial; Riken Hercules K. K.), Arkon P-85 o P-100 (nombre comercial; Arakawa Chemical Industries, Ltd.). Esta cantidad de preparación del compuesto es del 5 al 50% en masa o, preferiblemente, del 10 al 40% en masa de todo el parche y, cuando la cantidad de la preparación del compuesto se prepara de esta manera, hay grandes mejoras de adhesividad, adherencia a la piel durante largo tiempo, absorbabilidad percutánea del fármaco, dolor al despegar, erupción en la piel. Incidentalmente, cuando la cantidad de la preparación del compuesto es menor del 5% en masa, la adhesividad y la adherencia a la piel durante largo tiempo disminuye por lo tanto el resultado no es favorable. Cuando es más del 50% en masa, la absorbabilidad percutánea del fármaco y la propiedad de conservación de la forma disminuyen y el dolor al despegar, las erupciones en la piel y la adhesividad aumentan por lo tanto el resultado no es favorable.

Ejemplos de plastificantes son aceites de tipo petróleo (tales como parafina líquida, aceites de procesos de tipo parafina, aceites de procesos de tipo nafteno y aceites de procesos aromáticos), escualano, escualeno, aceite vegetal (tal como aceite de oliva, aceite de camelia, aceite de ricino, aceite de tolú y aceite de cacahuete), ésteres de ácidos dibásicos (tales como dibutil ftalato y dioctil ftalato), goma líquida (tal como goma de polibuteno líquida y goma de isopreno líquida) y miristato de isopropilo. Entre estos, se prefiere particularmente la parafina líquida, el polibuteno líquido y el miristato de isopropilo.. Esta cantidad de la preparación de compuesto es del 10 al 70% en masa, preferiblemente del 15 al 60% en masa de todo el parche, y cuando la cantidad de la preparación del compuesto se realiza de esta manera, hay grandes mejoras en la adherencia, adhesión en la piel durante largo tiempo, absorbabilidad percutánea del fármaco, dolor al despegar, erupción de la piel. Incidentalmente, cuando la cantidad de la preparación del compuesto es menor al 10% en masa, el dolor al despegar se hace más fuerte y se producen erupciones en la piel por lo que el resultado no es favorable. Cuando es más del 70% en masa, la fuerza cohesiva y la propiedad de retención de la forma se reducen y la adhesividad aumenta por lo que el resultado no es favorable.

El parche absorbible por vía percutánea de la presente invención puede preparase además, si fuera necesario, con antioxidantes (tales como ácido ascórbico, propil galato, butil hdroxianisol, dibutil hidroxianisol, dibutil hidroxitolueno (BHT), ácido no-hidroxi-guaiarrenético, tocoferol y acetato de tocoferol), absorbentes de ultravioleta (tales como ácido p-aminobenzoico, p-aminobenzoato, amil p-dimetilamidobenzoato, salicilato, metilantranilato, umbeliferona, aesculín, bencilcinamato, cinoxato, guaiazuleno, ácido urocánico, 2-(2-hidroxi-5-metilfenil)benzotriazol, 4-metoxibenzofeno, 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona, octabenzona, dioxibenzona, dihidroxidimetoxibenzofenona, sulsobenzona, benzoresorcinol, octildimetil p-aminobenzoato y etilhexil p-metoxicinamato), antibacterianos (tales como p-hidroxibenzoato, ácido benzoico, benzoato, ácido sórbico, sorbato, deshidroacetato, 4-isopropil-3-metilfenol, 2-isopropil-5-metilfenol, hinoquitiol, cresol, 2,4,4-tricloro-2'-hidroxidifenil éter, 3,4,4'-triclorocarbanida y clorobutanol), rellenos (tales como hidróxido de aluminio, hidrato de silicato de aluminio, caolín, óxido de titanio, talco, óxido de cinc, hidrato de sílice, carbonato de magnesio, fosfato de hidrógeno de calcio, silicato de magnesio, tierras diatomeas, ácido silícico anhídrido, bentonita, estearato de sodio, estearato de calcio, estearato de potasio, estearato de magnesio, estearato de cinc, miristato de magnesio, laureato de cinc y undecilenoato de cinc), agentes antihistamínicos (tales como isopentil cloruro, clorhidrato de difenhidramina, clorhidrato de iproheptina, clorhidrato de difenilpiralina, clorhidrato de ciproheptadina, clorhidrato de triprolidina, clorhidrato de prometazina, clorhidrato de homoclorciclizina, clorhidrato de alimemazina, tanato de difenhidramina, teoclato de difenilpiralina, fumarato de clemastina, maleato de clofeniramina, maleato de dimetindeno y mequitazina), agentes refrescantes, perfumes.

Con respecto a un soporte usado para el parche absorbible por vía percutánea de la presente invención, que no afecte al suministro y a la estabilidad del fármaco se prefiere y se usa uno que se estira y que no se estira. Es decir, por ejemplo, apropiadamente seleccionado de una película o lámina de polietileno, polipropileno, polibutadieno, copolímero de etilen-vinil acetato, poli(vinil cloruro), poliéster, Nylon, poliuretano así como productos estratificados, productos porosos y productos espumantes de los mismos, papel, ropa, tejido no tejido.

Con respecto a la lámina protectora usada para el parche absorbible por vía percutánea de la presente invención, no existe una limitación particular en la medida que no afecte al suministro y a la estabilidad del fármaco y puede seleccionarse apropiadamente de papel adherente, celofán, polietileno, polipropileno, poliéster.

Ejemplos

La presente invención se ilustrará ahora más específicamente mediante los siguientes ejemplos. Por otro lado, en los ejemplos y ejemplos comparativos, el término "parte (o partes)" significa esta/estas en masa.

Ejemplo 1

1

Todos estos componentes se añadieron a tolueno y, después de que los componentes del sustrato adhesivos se disolvieran o se dispersaran, la mezcla se aplicó sobre una lámina protectora para dar después del secado un espesor de 100 \mum. Después del secado, se adhirió a un soporte fabricado de poliéster para proporcionar un parche absorbible por vía percutánea de la presente invención.

Ejemplo 2

3

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Ejemplo 3

4

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Ejemplo 4

5

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Ejemplo 5

6

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En una solución de un adhesivo de un tipo acrilato se disolvieron o dispersaron los restantes componentes seguido de la aplicación sobre una lámina protectora para dar después del secado un espesor de 50 \mum. Después del secado, se adhirió a un soporte fabricado de poliéster para proporcionar un parche absorbible por vía percutánea de la presente invención.

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Ejemplo 6

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7

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Ejemplo 7

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9

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Todos estos componentes se añadieron a tolueno y, después de que los componentes del sustrato adhesivos se disolvieran o se dispersaran, la mezcla se aplicó sobre una lámina protectora para dar después del secado un espesor de 150 \mum. Después del secado, se adhirió a un soporte fabricado de poliéster para proporcionar un parche absorbible por vía percutánea de la presente invención.

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Ejemplo 8

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10

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Ejemplo 9

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Ejemplo 10

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Ejemplo 11

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14

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Ejemplo 12

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Ejemplo 13

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16

En una solución de un adhesivo de un tipo acrilato se disolvieron o dispersaron los restantes componentes seguido de la aplicación sobre una lámina protectora para dar después del secado un espesor de 100 \mum. Después del secado, se adhirió a un soporte fabricado de poliéster para proporcionar un parche absorbible por vía percutánea de la presente invención.

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Ejemplo 14

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17

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Ejemplo 15

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18

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En una solución de un adhesivo de un tipo acrilato se disolvieron o dispersaron diclofenaco sódico, ácido oleico y clorhidrato de dietilamina, se añadió a la misma una solución de poliisobutileno disuelta en tolueno y la mezcla se agitó homogéneamente y se aplicó sobre una lámina protectora para dar después del secado un espesor de 100 \mum. Después del secado, se adhirió a un soporte fabricado de poliéster para proporcionar un parche absorbible por vía percutánea de la presente invención.

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Ejemplo 16

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20

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En una solución de un adhesivo de un tipo acrilato se disolvieron o dispersaron diclofenaco sódico, alcohol de oleilo y clorhidrato de dietilamina, se añadió a la misma una solución de poliisobutileno disuelta en tolueno y la mezcla se agitó homogéneamente y se aplicó sobre una lámina protectora para dar después del secado un espesor de 50 \mum. Después del secado, se adhirió a un soporte fabricado de poliéster para proporcionar un parche absorbible por vía percutánea de la presente invención.

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Ejemplo 17

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21

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Ejemplo 18

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23

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Ejemplo 19

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24

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Ejemplo 20

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26

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Ejemplo 21

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27

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Ejemplo 22

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29

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En una solución de un adhesivo de un tipo de acrilato se disolvieron o dispersaron los restantes componentes seguido de la aplicación sobre una lámina protectora para dar después del secado un espesor de 50 \mum. Después del secado, se adhirió a un soporte fabricado de poliéster para proporcionar un parche absorbible por vía percutánea de la presente invención.

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Ejemplo 23

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30

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En una solución de un adhesivo de un tipo de acrilato se disolvieron o dispersaron diclofenaco sódico, polioxietileno sorbitán monooleato y clorhidrato de dietilamina, se añadió a la misma una solución de poliisobutileno disuelto en tolueno y la mezcla se agitó homogéneamente y se aplicó sobre una lámina protectora para dar un espesor después del secado de 50 \mum. Después del secado, se adhirió a un soporte fabricado de poliéster para proporcionar un parche absorbible por vía percutánea de la presente invención.

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Ejemplo 24

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31

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Ejemplo 25

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32

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Ejemplo 26

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33

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Ejemplo 27

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34

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Todos estos componentes se añadieron a tolueno y, después de que los componentes del sustrato adhesivos se disolvieran o se dispersaran, la mezcla se aplicó sobre una lámina protectora para dar, después del secado, un espesor de 100 \mum. Después del secado, se adhirió a un soporte fabricado de poliéster para proporcionar un parche absorbible por vía percutánea de la presente invención.

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Ejemplo 28

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35

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En una solución de un adhesivo de un tipo de acrilato se disolvieron o dispersaron todos los componentes seguido por la aplicación sobre una lámina protectora para dar, después del secado, un espesor de 50 \mum. Después del secado, se adhirió a un soporte fabricado de poliéster para dar un parche absorbible por vía percutánea de la presente invención.

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Ejemplo 29

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36

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En una solución de un adhesivo de un tipo de acrilato se disolvieron o dispersaron diclofenaco sódico, polioxietileno sorbitán monooleato y clorhidrato de dietilamina, se añadió a la misma una solución de poliisobutileno disuelta en tolueno y la mezcla se agitó homogéneamente y se aplicó sobre una lámina protectora para dar un espesor después de secado de 50 \mum. Después del secado, se adhirió a un soporte fabricado de poliéster para proporcionar un parche absorbible por vía percutánea de la presente invención.

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Ejemplo 30

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37

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Ejemplo Comparativo 1

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38

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Ejemplo Comparativo 2

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39

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Ejemplo Comparativo 3

Compuesto de sal de amonio no compuesto

40

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Ejemplo Comparativo 4

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Ejemplo Comparativo 5

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Ejemplo del Ensayo 1

Ensayo de permeabilidad de piel la in vitro

Se extirpó piel de la espalda de ratones sin pelo (8 semanas de edad; hembras), cuidadosamente se quitó la grasa de la parte de la dermis y la piel se fijó a una célula de paso de flujo en la que circulaba agua a 37ºC en la circunferencia exterior de una capa de receptor en la que el lado de la dermis era la capa receptora. Se aplicó un parche absorbible por vía percutánea de un Ejemplo o de un Ejemplo Comparativo a la capa cornea del mismo y se aplicó un tampón fosfato de pH 7,4 a la capa receptora a una velocidad de 1 ml/hora y el muestreo se realizó cada cuatro horas hasta 24 horas. El caudal de la solución obtenido de cada muestreo se midió con precisión, la concentración del fármaco se midió por medio de una cromatografía líquida de alto rendimiento, cada cuatro horas se calculó la velocidad del infiltrado y de acuerdo con la siguiente fórmula se determinó la velocidad de penetración a través de la piel hasta el estado estacionario

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43

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En la Figura 1 y 2 se muestran los resultados.

En la Figura 1 -\lozenge-, -\blacksquare-, -\ding{115}-, -x- y -\boxempty- se muestran los resultados para los parches absorbibles por vía percutánea del Ejemplo 9, Ejemplo 25, Ejemplo Comparativo 1, Ejemplo Comparativo 2 y Ejemplo Comparativo 3, respectivamente.

En la Figura 2, -\lozenge-, -\blacksquare-, -\ding{115}-,y -x- se muestran los resultados para los parches absorbibles por vía percutánea del Ejemplo 3, Ejemplo 4, Ejemplo Comparativo 4 y Ejemplo Comparativo 5, respectivamente.

Como se observa en la Figura 1 y Figura 2, los parches absorbibles por vía percutánea de los Ejemplos 3, 4, 9 y 25, que son parches absorbibles por vía percutánea de la presente invención, muestran mayor absorbabilidad percutánea que los de los Ejemplos Comparativos 1 a 5.

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Ejemplo de Ensayo 2

Ensayo de fuerza cohesiva

Una muestra que previamente se había dejado durante más de 30 minutos en una cámara a temperatura constante de 25ºC se seccionó a un tamaño de un anillo porta muestras seguido de la retirada de un revestimiento de la misma, se adhirió al anillo porta muestras haciendo inferior la superficie adhesiva y se colocó en un soporte de muestra. Después de esto, un eje de sonda se subió a una velocidad constante y un lado adhesivo de la muestra se puso en contacto con una sonda de 5 mm de diámetro fabricada de baquelita con una carga de presión de 100 g/cm^{2} por un segundo. Después el eje de la sonda se bajó a una velocidad de 0,5 cm/s y la sonda se desprendió del lado adhesivo. La fuerza necesaria para esto se midió como una fuerza cohesiva. La fuerza cohesiva de cada muestra se midió inmediatamente después de la preparación y después de la conservación durante un mes a 40ºC y se evaluó la fuerza cohesiva de la etapa inicial y la estabilidad de la fuerza cohesiva con un intervalo de tiempo. El resultado se muestra en la Tabla 1.

TABLA 1

44

Ejemplo 3 de ensayo

Observación de la cristalización

Después de conservar la muestra durante un mes en una cámara a una temperatura y humedad constante de 40ºC y 75%, se observó si en el sustrato tenía lugar la cristalización. El resultado se muestra en la Tabla 2.

45

Como se observa en la Tabla 2, en los parches absorbibles por vía percutánea del Ejemplo Comparativo 2 y del Ejemplo Comparativo 5 en el que ningún agente solubilizante estaba incluido en la capa de sustrato adhesivo, la separación de cristales se observó en el sustrato después de conservar durante un mes mientras, que en los parches absorbibles por vía percutánea de los Ejemplos 17, 20, 21, 25 y 26 en los que se incluía un agente solubilizante en la capa de sustrato adhesivo, no se observó en absoluto separación de cristales.

Aplicabilidad industrial

Como se ha mencionado anteriormente en este documento, de acuerdo con la presente invención, se prepara un compuesto de sal de amonio y un potenciador de la absorción y/o un agente solubilizante en una capa de sustrato adhesiva que contiene un agente anti-inflamatorio en forma de una sal con lo cual ahora es posible preparar un parche absorbible por vía percutánea en el que se mejora de manera significativa la absorbabilidad por vía percutánea de un agente anti-inflamatorio en la forma de una sal y el cristal no se separa del fármaco incluso cuando se conserva durante un largo periodo sino que se potencia la estabilidad. Por tanto se logra una enorme ventaja en la que se proporciona una preparación farmacéutica útil que hasta ahora no estaba disponible.

Claims

1. Un parche absorbible por vía percutánea que tiene una capa de sustrato adhesiva que contiene un agente anti-inflamatorio en la forma de una sal, una sal de un compuesto de amonio; y que comprende un potenciador de la absorción seleccionado de un ácido graso insaturado, alcohol de oleilo y polioxietileno oleil éter y/o un agente solubilizante seleccionado del grupo constituido por un alcohol polihídrico, un agente tensioactivo no iónico y crotamitón.

2. Un parche absorbible por vía percutánea de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cantidad de sal del compuesto de amonio se encuentra en el intervalo de 0,5 veces en moles a 7 veces en moles con respecto al agente anti-inflamatorio en la forma de una sal.

3. Un parche absorbible por vía percutánea de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la cantidad del potenciador de la absorción es del 0,5 al 15% en masa.

4. Un parche absorbible por vía percutánea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el potenciador de la absorción es ácido oleico y/o alcohol de oleilo.

5. Un parche absorbible por vía percutánea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la cantidad de agente solubilizante es del 0,5 al 20% en masa.

6. Un parche absorbible por vía percutánea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente solubilizante es crotamitón.

7. Un parche absorbible por vía percutánea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el sustrato adhesivo es uno o más polímeros seleccionados del grupo constituido por copolímero en bloque de estireno-isopreno-estireno, poliisobutileno y un agente adhesivo de un tipo de acrilato.

8. Un parche absorbible por vía percutánea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el agente anti-inflamatorio es un fármaco ácido.

9. Un parche absorbible por vía percutánea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el agente anti-inflamatorio en la forma de una sal es una sal de diclofenaco.

10. Un parche absorbible por vía percutánea de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el agente anti-inflamatorio en la forma de una sal es diclofenaco sódico o diclofenaco potásico.

11. Un parche absorbible por vía percutánea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la sal del compuesto de amonio es cloruro de amonio y/o clorhidrato de dietilamina.