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ES2308653T3 - Piridinilaminas sustituidas. - Google Patents

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ES2308653T3
ES2308653T3 ES06110738T ES06110738T ES2308653T3 ES 2308653 T3 ES2308653 T3 ES 2308653T3 ES 06110738 T ES06110738 T ES 06110738T ES 06110738 T ES06110738 T ES 06110738T ES 2308653 T3 ES2308653 T3 ES 2308653T3
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ES
Spain
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acid
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tert
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ES06110738T
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English (en)
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Jeffrey Thomas Pfizer Global Research Kohrt
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Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
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Publication date
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre: 1-(4-Amino-3-fluorofenil)-1H-piridin-2-ona, y 6''-Amino[1,3'']bipiridinil-2-ona.

Description

Piridinilaminas sustituidas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a intermedios para preparar derivados cíclicos de aminoácidos y prolina que muestran efectos inhibidores del factor Xa de serina proteasa.
\vskip1.000000\baselineskip
Antecedentes de la invención
En países económicamente desarrollados, la enfermedad cardiovascular representa una causa fundamental de mortalidad. En particular, la coagulación anormal y la formación inapropiada de trombos dentro de los vasos sanguíneos precipitan muchas patologías cardiovasculares. Aunque se ha reconocido mucho que una diversidad de proteínas plasmáticas tales como fibrinógeno, serina proteasas y receptores celulares están implicados en la homeostasis, la regulación anormal ha emergido como factor de contribución importante para enfermedades cardiovas-
culares.
La trombina puede considerarse la enzima reguladora clave o principal en la cascada de coagulación; juega un papel pluralista como regulador de realimentación positiva y negativa en la homeostasis normal. Sin embargo, en algunas afecciones patológicas, la regulación de retroalimentación positiva se amplifica a través de la activación catalítica de cofactores requeridos para la generación de trombina. Dichos cofactores incluyen el factor Xa, una serina proteasa que ocupa una posición fundamental en la cascada de coagulación. El factor X es el zimógeno del factor Xa. El factor X puede activarse por las rutas intrínseca o extrínseca del sistema de coagulación. El inicio de la coagulación por cualquier ruta en respuesta a lesiones vasculares activa el factor X hacia el factor Xa. El factor Xa y su cofactor, el factor Va, se combinan en una membrana fosfolipídica para formar el complejo "protrombinasa", que activa la protrombina para dar la trombina. La trombina escinde el fibrinógeno en fibrina, activa las plaquetas y convierte el factor XIII en XIIIa que es la enzima principal implicada en la generación de trombos, crecimiento y estabilización. Por consiguiente, la localización del complejo de protrombinasa en la convergencia de las rutas de coagulación intrínseca y extrínseca sugiere que la inhibición del factor Xa, e incluso la generación de trombina, pueden ser un procedimiento viable para limitar la actividad procoagulante de la trombina.
Existen pruebas para el papel de los inhibidores del factor Xa como anticoagulantes. La antistasina, un potente inhibidor del factor Xa de coagulación sanguínea de la sanguijuela mejicana, Haementeria officinalis, muestra actividad antitrombótica en diversos modelos de trombosis arterial y venosa (Lapatto y col., Embo. J, 1997:5151-5161). Otros inhibidores del factor Xa de proteínas o polipéptidos incluyen péptido anticoagulante de la garrapata recombinante (rTAP), que se sabe que acelera la lisis de coágulos mediada por el activador de plasminógeno de tejido recombinante y previene la reoclusión aguda en el perro, indicando por lo tanto que os inhibidores del factor Xa pueden ser útiles como adyuvantes para la terapia tromboembólica (Mellott y col., Fibrinolysis, 1993: 195-202). Además, en un modelo de lesión electrolítica de arterias coronarias canino, se demostró que rTAP reducía la masa trombosa y el tiempo de oclusión en ausencia de cambios hemodinámicos o hemostáticos dramáticos, indicando el papel primordial para el factor Xa en el proceso de trombosis arterial (Lynch y col., Thromb. Haemostasis, 1995: 640-645; Schaffer y col., Circulation, 1991: 1741-1748). En el lado de las venas, también se demostró que rTAP reducía la deposición de fibrina en un modelo de conejo de trombosis venosa al mismo tiempo que tenía poco efecto sobre parámetros hemostáticos sistémicos (Fioravanti y col., Thromb. Res., 1993: 317-324). Además de estas proteínas con un peso molecular relativamente alto que no son adecuadas como agentes antitrombóticos orales, también existen ejemplos de inhibidores del factor Xa de bajo peso molecular. En particular, DX9065a, un inhibidor del factor Xa sintético de bajo peso molecular, también ha demostrado potencial antitrombótico en diversos modelos de rata de trombosis experimentales. En los dos modelos de derivación arteriovenosa y estasis venosa, se consiguió la inhibición de la formación de trombos a dosis que tenían poco efecto sobre APTT, indicando que DX9065a es eficaz en la prevención de la trombosis y por lo tanto tiene potencial antitrombótico terapéutico (Wong y col., Thromb. Res., 1996:
117-126).
Recientemente, se ha apreciado que la inhibición del factor Xa puede proporcionar protección antitrombótica sostenida. Específicamente, varios estudios animales demuestran que la inhibición de la exposición a corto plazo al factor Xa produce un efecto antitrombótico sostenido. (Leadley, Curr. Top. Med. Chem., 2001: v. 1, 151-159). Finalmente, el artículo de Leadley observa que la inhibición del factor Xa proporciona potencialmente una gran ventana terapéutica entre eficacia antitrombótica y tendencia a la hemorragia. Por consiguiente, puede existir un intervalo en el que se consiga la inhibición del factor Xa sin un aumento concurrente de la susceptibilidad del paciente a
sangrar.
La mayoría de los inhibidores del factor Xa conocidos hasta la fecha se han resumido en dos revisiones (Edmunds y col., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1996: 51 y Kunitada y Nagahara, Curr. Pharm. Des., 1996: 531-542). Sin embargo, es muy evidente que aún existe una necesidad de agentes más eficaces que regulen la actividad proteolítica del factor Xa.
Sumario de la invención
La invención se refiere a 1-(4-amino-3-fluorofenil)-1H-piridin-2-ona y 6'-amino[1,3']bipiridinil-2-ona y a su uso para la preparación de compuestos de Fórmula I
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o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
A es arilo o arilo sustituido o heteroarilo monocíclico o heteroarilo monocíclico sustituido;
B es
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cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heterociclo (C_{3}-C_{7}), cicloalquenilo (C_{4}-C_{7}), heterociclo (C_{4}-C_{7}) insaturado, arilo o heteroarilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o haloalquilo (C_{1}-C_{6}), O-(C_{1}-C_{6}), -CN, haloalquilo, amino, alquilamino, amidino, amido o sulfonamido;
C es fenilo o heteroarilo, donde el fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CO_{2}R^{2}, -COR^{2}, -CONR^{2}R^{2'}, alcoxi, alquilo, -CN, haloalquilo, amino, alquilamino, amidino, amido o sulfonamido;
G es H, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), -CH_{2}O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -CH_{2}-CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), -CH_{2}-NR^{2}R^{2'} o -CH_{2}-CONH-alquilo (C_{1}-C_{6});
W^{1} es una cadena de hidrocarburo o una cadena de hidrocarburo-heteroátomo saturada o insaturada, sustituida o sin sustituir, que tiene de 2 a 6 átomos, donde W^{1} conecta al átomo de nitrógeno de la posición 1 con el átomo de carbono de la posición 2 para formar un anillo de cuatro a ocho miembros;
R^{1} es alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquenilo (C_{4}-C_{7}), heterocicloalquenilo (C_{4}-C_{7}), arilo, heteroarilo monocíclico o-NR^{3}R^{4};
cada uno de R^{2} y R^{2'} es independientemente H o alquilo (C_{1}-C_{6}); y
cada uno de R^{3} y R^{4} es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{6}), aralquilo, arilo, heteroarilo monocíclico, alcoxicarbonilo, aralcoxi-carbonilo, -SO_{2}alquilo o se unen para formar un anillo saturado o insaturado de 3 a 7 miembros.
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En particular, los intermedios de la invención son útiles para la preparación de un compuesto de Fórmula X
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que "- - -" es un enlace o está ausente;
Z es C-H, C-halo, C-alquilo (C_{1}-C_{6}), C-haloalquilo (C_{1}-C_{6}), C-alcoxi (C_{1}-C_{6}), o N;
G es H, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), -CH_{2}O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -CH_{2}-CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), -CH_{2}-CONH_{2} o-CH_{2}-CONH-alquilo (C_{1}-C_{6});
X^{II} es CH_{2}, CH, O, NH o N;
cada uno de R^{10} y R^{11} es independientemente H, -OH, halo, alquilo, haloalquilo,-NR^{8}R^{9}, -OR^{2}, -CN, -CH_{2}OH, -CH_{2}-NR^{3}R^{4}, arilo, heteroarilo monocíclico, alquilarilo, -CH=O, -CH_{2}OR^{2}, -COR^{2}, -CO_{2}R^{2} o -CONR^{3}R^{4} o se toman juntos para formar =O, =NOR^{2}, =C(alquilo C_{1}-C_{6})_{2} o =CR^{2}H, con la condición de que cuando "- - -" es un enlace, R^{11} esté ausente, y X^{II} sea CH o N, y R^{10} sea H, -OH, halo, alquilo, haloalquilo, -NR^{8}R^{9}, -OR^{2}, -CN, -CH_{2}OH, -CH_{2}-NR^{3}R^{4}, arilo, heteroarilo monocíclico, alquilarilo, -CH=O, -CH_{2}OR^{2}, -COR^{2}, -CO_{2}R^{2} o -CONR^{3}R^{4};
cada uno de R^{2} y R^{2'} es independientemente H o alquilo (C_{1}-C_{6}); y
cada uno de R^{3} y R^{4} es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{6}), aralquilo, arilo, heteroarilo monocíclico, alcoxicarbonilo, aralcoxi-carbonilo, -SO_{2}alquilo o se unen para formar un anillo saturado o insaturado de 3 a 7 miembros;
cada uno de R^{12} y R^{13} es independientemente H, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o haloalquilo (C_{1}-C_{6}), o alcoxi (C_{1}-C_{6});
cada uno de R^{14} y R^{15} es independientemente H, halo, alquilo o haloalquilo, o NR^{8}R^{9} donde R^{8} y R^{9} son como se han definido para R^{3} y R^{4};
cada uno de X e Y es independientemente C o N, con la condición de que cuando uno de X o Y es N, R^{14} o R^{15} esté ausente en esa posición;
J_{1}, J_{2}, J_{3} y J_{4} son C o uno de J_{1}, J_{2}, J_{3}, y J_{4} es N;
cada uno de R^{19}, R^{20}, R^{21} y R^{22} es independientemente H, halo, hidroxi, NH_{2}, NR^{23}R^{24}, NO_{2}, SH, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}), donde cada uno de R^{23} y R^{24} es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{6}), aralquilo, arilo, heteroarilo monocíclico, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, -SO_{2}alquilo o se unen para formar un anillo saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, o R^{19} y R^{20}, R^{20} y R^{21}, o R^{21} y R^{22}, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo, saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, o un anillo arilo o heteroarilo; con la condición de que cuando cualquiera de J_{1}, J_{2}, J_{3} o J_{4} es N, R^{19}, R^{20}, R^{21}, o R^{22} esté ausente en esa posición.
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Los intermedios de la invención son útiles en un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I que comprende:
(a)
hacer reaccionar un aminoácido de fórmula IA
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con un reactivo capaz de situar un grupo protector P^{1} en el grupo amino de un aminoácido para formar un aminoácido protegido dado por la fórmula IB:
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en la que P^{1} es un grupo protector y W^{1} es el mismo que se ha definido anteriormente;
(b)
convertir el resto ácido del compuesto de fórmula IB en un haluro de ácido;
(c)
hacer reaccionar el haluro de ácido con una haloanilina o un haloaminoheterociclo para formar un compuesto que tiene la fórmula IC:
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en la que Z^{1} es un halógeno y A es como se ha definido anteriormente;
(d)
acoplar el compuesto de fórmula IC con un compuesto H-B para dar un compuesto que tiene la fórmula ID:
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(e)
retirar el grupo protector del Compuesto ID y hacer reaccionar el resto ácido resultante con un C-isocianato para formar un compuesto de la invención.
Descripción detallada de la invención
Se usan las siguientes definiciones, a menos que se describa otra cosa: halo es fluoro, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, etc. se indican grupos lineales y ramificados; pero cualquier referencia a un radical individual tal como "propilo" incluye sólo el radical de cadena lineal, haciéndose referencia específicamente a un isómero de radical ramificado tal como "isopropilo".
El término "alquilo", como se usa en este documento, se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado de 1 a 11 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. El grupo alquilo también puede estar sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados entre alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, halógeno, nitro, ciano, oxo, tio, -OH, -SH, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), -NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
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-CONR^{8}R^{9} o -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}. Los grupos alquilo preferidos tienen de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo C_{1}-C_{6}).
El término "alquilo (C_{1}-C_{6})", como se usa en este documento, se refiere a un subconjunto de alquilo que significa un radical de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. En algunas ocasiones, en este documento, alquilo inferior se denomina "alquilo C_{1}-C_{6}".
El término "hidroxialquilo (C_{1}-C_{6})" o "hidroxialquilo (C_{1}-C_{6})", como se usa en este documento, significa un alcohol lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxi-propil y similares.
El término "alquenilo (C_{2}-C_{6})" significa un radical de hidrocarburo lineal o ramificado, insaturado, que tiene de 2 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-3-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 1-nonenilo, 1-decenilo, 1-undecenilo, 1-dodecenilo y similares.
El término "alquileno", como se usa en este documento, se refiere a un grupo divalente obtenido a partir de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturado, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, por la retirada de dos átomos de hidrógeno, por ejemplo metileno, 1,2-etileno, 1,1-etileno, 1,3-propileno, 2,2-dimetilpropileno y similares. Los grupos alquileno de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos. El grupo alquileno también puede estar sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, halógeno, nitro, ciano, oxo, tio, -OH, -SH, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}alquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
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-CONR^{8}R^{9} o -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}. Los grupos alquileno preferidos tienen de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo C_{1}-C_{6}).
El término "heteroátomo", como se usa en este documento, representa oxígeno, nitrógeno o azufre (O, N o S) así como sulfoxilo o sulfonilo (SO o SO_{2}), a menos que se indique otra cosa. Debe apreciarse que las cadenas alquilo interrumpidas con uno o más heteroátomos indican que un átomo de carbono de la cadena se reemplaza por un heteroátomo que tiene la valencia aproximada.
Preferiblemente, una cadena alquilo está interrumpida con 1 a 4 heteroátomos y los dos átomos de carbono adyacentes no están reemplazados. Los ejemplos de tales grupos incluyen metoximetilo, 3-tiometilpropilo y 2-tiometoxietoximetilo.
El término "heteroalquilo (C_{1}-C_{6})", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo que incluye uno o más heteroátomos, tales como oxígeno, azufre o nitrógeno (con valencia completada con hidrógeno u oxígeno) en la cadena de carbono o que termina la cadena de carbono.
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El término "cadena de hidrocarburo", como se usa en este documento, se refiere a un hidrocarburo lineal de 2 a 6 átomos de carbono. La cadena de hidrocarburo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, halógeno, nitro, ciano, oxo, tio, -OH, -SH, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), -NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
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-CONR^{8}R^{9} o -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}.
El término "cadena de hidrocarburo-heteroátomo", como se usa en este documento, se refiere a una cadena de hidrocarburo en la que uno o más átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo. La cadena de hidrocarburo-heteroátomo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, halógeno, nitro, ciano, oxo, tio,
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-OH, -SH, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), -NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -CONR^{8}R^{9} o -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}.
El término "heteroalquileno", como se usa en este documento, se refiere a un radical alquileno como se ha definido anteriormente que incluye uno o más heteroátomos tales como oxígeno, azufre o nitrógeno (con valencia completada con hidrógeno u oxígeno) en la cadena de carbono o que termina la cadena de carbono.
El término "cicloalquilo (C_{3}-C_{7})" significa un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, respectivamente. El anillo cicloalquilo (C_{3}-C_{7})puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, halógeno, nitro, ciano, oxo, tio,
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-OH, -SH, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), -NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{6}),-CONR^{8}R^{9} o -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}.
El término "haloalquilo (C_{1}-C_{6})", como se usa en este documento, significa un radical alquilo inferior, como se ha definido anteriormente, que tiene al menos un sustituyente halógeno, por ejemplo, clorometilo, fluoroetilo o trifluorometilo y similares. Haloalquilo también puede incluir perfluoroalquilo donde todos los hidrógenos de un grupo alquilo inferior se reemplazan por fluoruros.
El término "heterociclo" o "heterociclo" significa un sistema de anillos hetercíclicos saturados o insaturados, mono- o policíclicos (es decir, bicíclicos), condensados, enlazados o espirobicíclicos, que incorpora uno o más (es decir 1-4) heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Debe apreciarse que un heterociclo está opcionalmente sustituido con
-OH, -O(alquilo), SH, S(alquilo), amina, halógeno, ácido, éster, amida, amidina, alquilo cetona, aldehído, nitrilo, fluoroalquilo, nitro, sulfona, sulfóxido o alquilo C_{1-6}. Los anillos heterocíclicos monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a 12 átomos en el anillo, con 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y preferiblemente de 3 a 7 átomos miembros en el anillo. Los heterociclilos bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos miembros, preferiblemente de 7 a 12 átomos miembros, en el anillo. Los heterociclilos bicíclicos contienen de aproximadamente 7 a aproximadamente 17 átomos en el anillo, preferiblemente de 7 a 12 átomos en el anillo. Los anillos heterocíclicos bicíclicos pueden ser sistemas de anillos condensados, espiro o enlazados. Cualquiera de los heterociclos puede estar sustituido hasta con tres grupos seleccionados entre las sustituciones proporcionadas para alquilo.
Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen éteres cíclicos (oxiranos) tales como óxido de etileno, tetrahidrofurano, dioxano, y éteres cíclicos sustituidos, donde los sustituyentes son los que se han descrito anteriormente para grupos alquilo y cicloalquilo. Los éteres cíclicos sustituidos típicos incluyen óxido de propileno, feniloxirano (óxido de estireno), óxido de cis-2-buteno (2,3-dimetiloxirano), 3-clorotetrahidrofurano, 2,6-dimetil-1,4-dioxano y similares. Son grupos heterociclo que contienen nitrógeno grupos tales como pirrolidina, piperidina, piridin-2-ona, piperazina, tetrahidrotriazina, tetrahidropirazol, y grupos sustituidos, tales como 3-aminopirrolidina, 4-metilpiperazin-1-ilo y similares. Los heterociclos que contienen azufre típicos incluyen tetrahidrotiofeno, dihidro-1,3-ditiol-2-ilo y hexahidrotiepin-4-ilo. Otros heterociclos empleados habitualmente incluyen dihidro-oxatiol-4-ilo, tetrahidro-oxazolilo, tetrahidro-oxadiazolilo, tetrahidro-dioxazolilo, tetrahidro-oxatiazolilo, hexahidrotriazinilo, tetrahidro-oxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropirimidinilo, dioxolinilo, octahidrobenzofuranilo, octahidrobenzoimidazolilo y octahidrobenzotiazolilo. Para heterociclos que contienen azufre, también se incluyen heterociclos de azufre oxidado que contienen grupos SO o SO_{2}. Los ejemplos incluyen las formas de sulfóxido y sulfona de tetrahidrotiofeno. Los ejemplos de grupos heterocíclicos insaturados incluyen piridonas (1H-piridin-2-onas), pirimidonas (1H-pirimidin-2-ona, 1H-pirimidin-4-ona), pirazonas (1H-pirazin-2-onas), piridazonas (1H-piridazin-3-ona), dihidro-pirroles, dihidro-y tetrahidro piridinas y similares, así como cualquier grupo heterocíclico insaturado descrito específicamente en este documento.
El término "arilo", como se usa en este documento, se refiere a un anillo aromático que está sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, halógeno, nitro, ciano -OH, -SH, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
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-CO_{2}H, -CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), -NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -CONR^{8}R^{9}, -SO_{2}alquilo, -SO_{2}NH_{2} o -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-cloro-3-metilfenilo, 2-cloro-4-metil-fenilo, 2-cloro-5-metilfenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 5-cloro-2-metilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, naftilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo, y similares.
El término "heterocicloalquenilo (C_{4}-C_{7})" se refiere a un subconjunto de heterociclo insaturado, cuyos ejemplos se han proporcionado anteriormente.
El término "aralquilo", como se usa en este documento, se refiere a un radical alquilo al que se ha unido un grupo arilo. Los grupos arilalquilo representativos incluyen bencilo, feniletilo, hidroxibencilo, fluorobencilo, fluorofeniletilo y similares. Los grupos arilalquilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "arileno", como se usa en este documento, se refiere a un grupo divalente obtenido a partir de un anillo aromático. El grupo arileno también puede estar sustituido con uno o más de los sustituyentes indicados anteriormente para arilo.
El término "heteroarilo" significa un sistema de anillos cíclicos aromáticos o policíclicos condensados que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Los grupos heteroarilo o grupos heteroarilo condensados pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre los descritos anteriormente para alquilo, alquenilo y alquinilo, por ejemplo, cianotienilo y formilpirrolilo.
Los grupos heteroarilo típicos incluyen 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 3- o 5-1,2,4-triazolilo, 4- o 5-1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 3-, 4- o 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo.
Los grupos heteroarilo aromático condensado de 8 a 20 átomos incluyen, pero sin limitación, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-indolizinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-purinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- o 9-quinolizinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-ftalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-naftiridinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinnolinilo, 2-, 4-, 6- o 7-pteridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-4aH-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-carbazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-carbolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-fenantridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-perimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- o 10-fenatrolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- o 9-fenazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-fenotiazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-fenoxazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-benzoisoqinolinilo, 2-, 3-, 4- o tieno[2,3-b]furanilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-7H-pirazino[2,3-c]carbazolilo,2-, 3-, 5-, 6- o 7-2H-furo[3,2-b]-piranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- u 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1-, 3- o 5-1H-pirazolo[4,3-d]-oxazolilo, 2-, 4- o 5-4H-imidazo[4,5-d]tiazolilo, 3-, 5- u 8-pirazino[2,3-d]piridazinilo, 2-, 3-, 5- o 6-imidazo[2,1-b]tiazolilo, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- o 9-furo[3,4-c]cinnolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-. 9-, 10, u 11-4H-pirido[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinilo, 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-benzoxazinilo,1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-1H-pirrolo[1,2-b][2]benzazapinilo. Los grupos heteroarilo condensado tipicos incluyen, pero sin limitación, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 2-3-, 4-. 5-. 6- o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo.
Otros grupos heteroarilo incluyen los siguientes grupos en los que "
1000
" indica el punto de unión, y cualquiera de ellos puede estar sustituido como se ha indicado anteriormente.
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El término "heteroarileno monocíclico", como se usa en este documento, se refiere a un grupo divalente obtenido a partir de un heteroarilo monocíclico. El grupo arileno también puede estar sustituido con uno o más de los sustituyentes indicados anteriormente para arilo.
El término "cicloalquenilo (C_{4}-C_{7})" significa un grupo cicloalquilo que tiene uno o más dobles o triples enlaces carbono-carbono. Un ejemplo incluye ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclobutadieno, ciclopentadieno y similares.
El símbolo "------" significa un enlace. Si se crea un carbono asimétrico por dicho enlace, no debe estar implicada una estequiometría particular.
El símbolo "====" significa un doble enlace.
El símbolo "
1000
" indica puntos de unión covalentes. 
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En este documento se usan las siguientes abreviaturas:
HOAc = Ácido acético
DCM = Diclorometano
TFA = Ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
Me = Metilo
IQPA = Ionización Química a Presión Atmosférica
Et = Etilo
EtOAc = Acetato de etilo
MeOH = Metanol
HPLC = Cromatografía Líquida a Alta Presión
MPLC = Cromatografía Líquida a Media Presión
EEDQ = N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina
PyBOP = Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirolidinofosfonio
Cuando se muestra enlace a un sustituyente que cruza al enlace que conecta 2 átomos en el anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo del anillo, con la condición de que el átomo acepte al sustituyente sin violar su valencia. Cuando parece haber varios átomos del sustituyente que pueden unirse al átomo del anillo, entonces es el primer átomo de los sustituyentes indicados que está unido al anillo.
Cuando se muestra un enlace de un sustituyente que cruza al enlace que conecta 2 átomos en un anillo del sustituyente, entonces dicho sustituyente puede estar unido desde cualquier átomo del anillo que esté disponible.
Cuando un enlace se representa por una línea tal como "- - - -" esto pretende representar que el enlace puede estar ausente o presente, con la condición de que el compuesto resultante sea estable y de valencia satisfactoria.
El término "paciente" significa todos los mamíferos, incluyendo seres humanos. Los ejemplos de pacientes incluyen seres humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y conejos.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad de un compuesto de fórmula I que cuando se administra a un paciente mejora un síntoma de trastornos trombóticos, trombosis venosa, trombosis arterial, embolia pulmonar, infarto de miocardio, infarto cerebral, reestenosis, cáncer, angina, diabetes, fibrilación atrial o insuficiencia cardiaca. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I puede determinarse fácilmente por un especialista en la técnica administrando una cantidad de un compuesto a un paciente y observando el resultado. Además, los especialistas en la técnica están familiarizados con la identificación de pacientes que tienen trastornos trombóticos, trombosis venosa, trombosis arterial, embolia pulmonar, infarto de miocardio, infarto cerebral, reestenosis, cáncer, angina, diabetes, fibrilación atrial o insuficiencia cardiaca.
El término "sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas y profármacos", como se usa en este documento, se refiere a las sales carboxilato, sales de adición de aminoácidos, ésteres, amidas y profármacos de los compuestos de fórmula I que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuados para el uso en contacto con los tejidos de pacientes sin inducir toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, en proporción a una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso deseado, así como las formas zwiteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de fórmula I. El término "sales" se refiere a las sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos, relativamente no tóxicas, de compuestos de fórmula I. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal formada de esta manera.
En algunas situaciones, los compuestos de fórmula I pueden existir en forma isomérica, por ejemplo, en forma de tautómeros, enantiómeros o diastereómeros. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Todos los tautómeros, enantiómeros y diastereómeros se incorporan dentro de la definición de los compuestos de fórmula I.
Preparación de compuestos de fórmula I
También debe apreciarse que los compuestos de fórmula I pueden prepararse usando grupos protectores. Debe apreciarse que el uso y la elección apropiada de grupos protectores es bien conocida por un especialista en la técnica y no se limita a los ejemplos específicos que se muestran a continuación. También debe entenderse que dichos grupos no sólo sirven para proteger sitios químicamente reactivos, sino también para mejorar la solubilidad o cambiar de otra forma las propiedades físicas. Una buena referencia general para la preparación y desprotección de grupos protectores es Protecting Groups in Organic Synthesis por T.W. Green y P.G. Wuts. No se muestran con detalle una diversidad de reacciones generales tales como oxidaciones y reducciones, etc., pero pueden realizarse por procedimientos entendidos por un especialista en la técnica. Las transformaciones generales se han revisado bien en Comprehensive Organic Transformation por Richard Larock, y la serie publicada por Wiley-Interscience. En general, los materiales de partida se obtienen a partir de fuentes comerciales a menos que se indique otra cosa.
Se apreciará por los especialistas en la técnica que los compuestos de fórmula I que tienen uno o más centros quirales pueden existir y aislarse en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Debe apreciarse que la presente invención incluye cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, geométrica o estereoisomérica, o mezclas de los mismos, de un compuesto de la invención, que posea las propiedades útiles descritas anteriormente, conociéndose bien en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica por técnicas recristalización, por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral o por separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral) y cómo determinar la actividad o citotoxicidad usando los ensayos convencionales que se describen en este documento, o usando otros ensayos similares que son bien conocidos en la técnica.
También se apreciará por el especialista en la técnica que los siguientes esquemas representan la síntesis de algunos compuestos de fórmula I. Debe entenderse, sin embargo, que los compuestos de fórmula I distintos de los descritos específicamente pueden prepararse usando las estrategias representadas en los esquemas.
En el Esquema 1 se describe un procedimiento para fabricar compuestos de fórmula I. La ruta es útil para una gran diversidad de materiales de partida con grupos W^{1} variables, con la condición de que se utilice el grupo protector apropiado, si es necesario. El esquema también se emplea tanto para mezclas racémicas como para compuestos enantioméricamente puros. El procedimiento comprende hacer reaccionar un aminoácido que tiene la Fórmula A con un reactivo capaz de formar un grupo protector en el grupo amino de un aminoácido para formar un compuesto con la Fórmula A-1. En el Esquema 1, P^{1} es un grupo protector y W^{1} es el mismo que se ha definido anteriormente. El compuesto de Fórmula A-1 se convierte después en un haluro de ácido. Como alternativa, el ácido carboxílico puede activarse por varios reactivos de acoplamiento, pero sin limitación, tales como BOP, PYBOP, HATU, EEDQ o CDI. Después, el haluro de ácido se hace reaccionar con una haloanilina o un haloaminoheterociclo para formar un haluro que tiene la Fórmula D, en la que Y es a halógeno y A es como se ha definido anteriormente. Después, el compuesto con Fórmula D se somete a una reacción de acoplamiento con un compuesto que tiene B para dar un compuesto de Fórmula E. Después, el grupo protector se retira del compuesto E y el compuesto resultante se hace reaccionar con un isocianato que tiene C para formar un compuesto de Fórmula L. Finalmente, con respecto al Esquema 1 y a esquemas posteriores, debe apreciarse que los compuestos de fórmula I en la que G tiene cualquiera de los significados proporcionados distintos de H pueden prepararse fácilmente por técnicas disponibles para el especialista. Por ejemplo, los compuestos en los que G es alquilo pueden prepararse por alquilación de I, o por alquilación de un éster correspondiente de A, B, D o E.
Esquema 1
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El Esquema 2 proporciona un procedimiento más detallado para la preparación de compuestos de fórmula I. La ruta sintética comienza con la protección de un aminoácido A con dicarbonato de di-terc-butilo en tetrahidrofurano con NaOH 2 M como base. El ácido protegido con BOC resultante B-1 se convierte en el cloruro de ácido usando cloruro de oxalilo, con piridina añadida para evitar la desprotección. Después, el cloruro de ácido o ácido se hace reaccionar inmediatamente con una bromoanilina o bromoaminoheterociclo de elección. Después, el bromuro resultante se somete típicamente a un acoplamiento de Suzuki con un ácido borónico, aunque pueden usarse otras condiciones de acoplamiento, proporcionando D-1. Después, el compuesto D-1 se desprotege con ácido trifluoroacético al 33% en diclorometano y se deja reaccionar con un isocianato en presencia de una amina base tal como trietilamina en tetrahidrofurano o similar. Esta ruta es útil para preparar compuestos que contienen grupos biarilo A-B; es decir, donde A y B son los dos arilo.
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Esquema 2
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Otro procedimiento para fabricar compuestos de fórmula I se representa en el Esquema 3. La ruta resumida en el Esquema 3 es útil para sintetizar una gran diversidad de grupos A-B. La química es similar a la del Esquema 1, pero la segunda etapa (es decir, la conversión de B en D) introduce una anilina sustituida o aminoheterociclo diferente. Seleccionando un grupo anilina sustituido o aminoheteroarilo apropiado, puede introducirse una gran diversidad de grupos B. Por ejemplo, cuando Z es un grupo ciano, los compuestos de imidazol e imidazolina correspondientes pueden fabricarse usando técnicas conocidas por el especialista. Cuando Z es un éster metílico o similar, las amidas y cetonas correspondientes pueden sintetizarse por arios procedimientos disponibles para el especialista. Por ejemplo, una amida se prepara hidrolizando el éster con hidróxido de litio o TMSOK o similar, tratando el ácido carboxílico resultante con un reactivo de acoplamiento de péptidos típico tal como HATU o PYBOP seguido de introducción de la amina deseada.
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Esquema 3
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Los compuestos de fórmula I también pueden prepararse como se indica en el Esquema 4. Por lo tanto, una mezcla de F (donde Z es un haluro e Y es un grupo amino o nitro), B (donde B es un anillo que contiene nitrógeno, una amina o amida), K_{3}PO_{4}, CuI y trans-diaminociclohexano se calienta en dioxano a la temperatura de reflujo para obtener el compuesto G. En el caso en el que Y es un grupo nitro, el resto se reduce para dar el grupo amino con RaNi y EtOH en una atmósfera de hidrógeno. La anilina apropiada G, EEDQ, trietilamina y ácido carboxílico H se calientan a la temperatura de reflujo en cloroformo para producir J. Finalmente, una solución del compuesto J, TFA y DCM se agita a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentra a presión reducida. El aceite resultante se disuelve en THF y se enfría a 0ºC seguido de la adición de trietilamina y el isocianato apropiado para producir el compuesto K.
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Esquema 4
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El Esquema 5 proporciona un procedimiento para compuestos de fórmula I en la que X^{II} en
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(véanse las Fórmulas II-X), es N y "- - - -" es un enlace. Por lo tanto, la anilina M se convierte en una acrilamida N mediante la adición de cloruro de acriloílo y una base, tal como bicarbonato sódico saturado, en un disolvente tal como acetato de etilo a temperatura ambiente. Como alternativa, la anilina puede convertirse en N mediante la adición de un ácido acrílico y añadiendo un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o EEDQ. Después, a la acrilamida N se le añade un exceso de trimetilsilildiazometano en un disolvente tal como acetato de etilo o diclorometano. El dihidropirazol resultante O puede tratarse después con un isocianato, en presencia de una base tal como piridina o trietilamina, en un disolvente tal como diclorometano, para producir el compuesto P.
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Esquema 5.1
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Un procedimiento alternativo para moléculas en las que X^{II} en
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(véanse las Fórmulas II-X), es N y "- - - -" es un enlace se proporciona en el Esquema 5.2. La química para la preparación de compuestos Q-T es similar a la descrita en el Esquema 5.1. El compuesto T puede convertirse en un compuesto de fórmula I por un acoplamiento de Suzuki con un ácido borónico, aunque también pueden usarse otras condiciones de acoplamiento comúnmente conocidas por los especialistas. Esta ruta es particularmente útil para compuestos que un grupo biarilo A-B. En situaciones en las que está presente una terc-butil-sulfonamida en B, que aparece en alguno de los compuestos particularmente preferidos, la sulfonamida puede formarse por agitación con ácido trifluoroacético durante 16 h.
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Esquema 5.2
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Otro procedimiento alternativo para la preparación de compuestos en los que X^{II} en
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(véanse las Fórmulas II-X), es N y "- - - -" es un enlace se proporciona en el Esquema 5.3. Las rutas sintéticas comienzan con la formación de la acrilamida U como se ha descrito en el Esquema 5.1. Un diazoacetato tal como diazoacetato de etilo se mezcla después con la acrilamida U para producir el dihidropirazol apropiadamente sustituido V. Una química similar a la descrita en el Esquema 5.1 permite la conversión de V en W. Después, la reducción del resto de éster en W se consigue usando un agente reductor tal como super-hidruro para producir el compuesto que contiene hidroxilo X.
Esquema 5.3
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Como alternativa, los compuestos en los que X^{II} en
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(véanse las Fórmulas II-X) es N y "- - - -" es un enlace se proporciona en el Esquema 5.4. Aquí, el éster acrílico Y se hace reaccionar con un compuesto de diazo para formar el dihidropirazol Z. La adición de un cloroformiato produce compuestos de fórmula AA. La desprotección del éster se consigue con un ácido, tal como TFA o cloruro de hidrógeno para producir compuestos de fórmula BB. La adición de una anilina con un reactivo de acoplamiento tal como EEDQ y una base produce compuestos de fórmula CC. La desprotección del carbamato con Pd/C e hidrógeno produce compuestos de fórmula DD que pueden hacerse reaccionar después con isocianatos para producir compuestos de fórmula FF.
Esquema 5.4
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Otros procedimientos para fabricar compuestos de fórmula I o variaciones de los Esquemas anteriores se proporcionan en la sección de Ejemplos.
No todos los compuestos de la invención que caen en una clase dada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción descritas. Tales restricciones son muy evidentes para los especialistas en la técnica de la síntesis orgánica, y después deben usarse procedimientos alternativos.
Algunos de los compuestos de Fórmula I pueden formar adicionalmente sales de adición de ácidos y/o bases farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas están dentro del alcance de la presente invención. Por lo tanto, las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I incluyen sales obtenidas a partir de ácidos inorgánicos no tóxicos tales como ácido clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosfórico y similares, así como las sales obtenidas a partir de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono-y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Por lo tanto, dichas sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinatos suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosoulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato y similares. También se contemplan sales de aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge, S. M. y col., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19).
Las sales de adición de ácidos de dichos compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de manera convencional.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Son ejemplos de metales usados como cationes sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Son ejemplos de aminas adecuadas N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína (véase, por ejemplo, Berge, S.M., supra., 1977).
Las sales de adición de bases de dichos compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de manera convencional.
Los ejemplos de ésteres no tóxicos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen ésteres de alquilo C_{1}-C_{6} en los que el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Los ésteres aceptables también incluyen ésteres de cicloalquilo C_{5}-C_{7} así como ésteres de arilalquilo tales como, pero sin limitación, bencilo. Se prefieren ésteres de alquilo C_{1}-C_{4}. Los ésteres de los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con procedimientos convencionales.
Los ejemplos de amidas no tóxicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen amidas obtenidas a partir de amoniaco, alquilaminas C_{1}-C_{6} primarias y dialquilaminas C_{1}-C_{6} secundarias en las que los grupos alquilo son de cadena lineal o ramificada. En el caso de aminas secundarias, la amina también puede estar en forma de un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Se prefieren aminas obtenidas a partir de amoniaco, alquilaminas primarias C_{1}-C_{3} y dialquilaminas secundarias C_{1}-C_{2}. Las amidas de los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con procedimientos convencionales.
Algunos los compuestos de fórmula I pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas.
Algunos de los compuestos de fórmula I poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R (D) o S (L).
Los compuestos de Fórmula I pueden formularse como composiciones farmacéuticas y administrarse a un paciente mamífero, tal como un paciente humano, en una diversidad de formas adaptadas a la vía de administración elegida, es decir, oral o parenteral, por vía intravenosa, intramuscular, tópica o subcutánea.
Por lo tanto, el compuesto de fórmula I puede administrarse por vía sistémica, por ejemplo, por vía oral, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, pueden comprimirse en comprimidos o pueden incorporarse directamente en la comida de la dieta del paciente. Para la administración terapéutica por vía oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, supositorios, jarabes, obleas y similares. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos un 0,1% del compuesto activo. Por supuesto, el porcentaje de las composiciones y preparaciones puede variar y puede estar convenientemente entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 60% del peso de una forma de dosificación dada. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones farmacéuticamente útiles es tal que se obtendrá un nivel de dosificación eficaz.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener los siguientes: aglutinantes, tales como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes, tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante, tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante, tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo, o puede añadirse un agente aromatizante, tal como pipermint, aceite de gaulteria o aroma de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, ésta puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Pueden estar presentes otros muchos materiales como recubrimientos o para modificar de otra manera la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o capsules pueden recubrirse con gelatina, cera, goma laca o azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un tinte y un aromatizante tal como aroma de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material usado para preparar cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.
El compuesto activo también puede administrarse por vía intravenosa o intraperitoneal por infusión o inyección. Pueden prepararse soluciones del compuesto activo o sus sales en agua, opcionalmente mezclado con un tensioactivo no tóxico. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones convencionales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que se adapta para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o infundibles estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la última forma de dosificación debe ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El soporte o vehículo líquido puede ser un disolvente o medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos, y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, por la formación de liposomas, manteniendo el tamaño de partículas deseado en el caso de las dispersiones o mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede conseguirse con diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede realizarse mediante el uso en las composiciones de agentes retardantes de la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con otros ingredientes activos diversos que se han enumerado anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectable estériles, los procedimientos preferidos de preparación son técnicas de secado al vacío y liofilización, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional presente en las soluciones filtradas estériles previas.
Para la administración tópica, los compuestos de fórmula I pueden aplicarse en forma pura, es decir, cuando son líquidos. Sin embargo, generalmente será deseable administrarlos a la piel como composiciones o junto con un vehículo dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido.
Los vehículos sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol, donde los compuestos presentes pueden disolverse o dispersarse a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Pueden añadirse adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse a partir de lechos absorbentes, usados para impregnar vendas y otros vendajes, o pulverizarse sobre el área afectada usando pulverizadores de aerosol o tipo bomba.
También pueden emplearse espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados con vehículos líquidos para formar pastas fáciles de untar, geles, pomadas, jabones y similares, para la aplicación directamente en la piel del usuario.
Los ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que pueden usarse para liberar los compuestos de Fórmula I en la piel son conocidos en la técnica; por ejemplo, véase Jacquet y col. (Patente de Estados Unidos Nº 4.608.392), Geria (Patente de Estados Unidos Nº 4.992.478), Smith y col. (Patente de Estados Unidos Nº 4.559.157) y Wortzman (Patente de Estados Unidos Nº 4.820.508).
Las dosificaciones útiles de los compuestos de Fórmula I pueden determinarse comparando su actividad in vitro y su actividad in vivo en modelos animales. Los procedimientos para la extrapolación de dosificaciones eficaces en ratones y otros animales, a seres humanos, son conocidos en la técnica; por ejemplo, véase la Patente de Estados Unidos Nº 4.938.949.
En general, la concentración del compuesto o compuestos de Fórmula I en una composición líquida, tal como una loción, será de aproximadamente el 0,1-25% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,5-10% en peso. La concentración en una composición semisólida o sólida tal como un gel o un polvo será de aproximadamente el 0,1-5% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,5-2,5% en peso.
La cantidad del compuesto, o una sal activa o derivado del mismo, requerida para el uso en el tratamiento no variará sólo con la sal particular seleccionada sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se trate y la edad y afección del paciente y en último caso estará en el criterio del médico.
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse a un paciente a niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2.000 mg al día. Para un ser humano adulto normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, se prefiere una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal al día. Sin embargo, la dosificación específica usada puede variar. Por ejemplo, la dosificación puede depender de varios factores que incluyen los requerimientos del paciente, la gravedad de la afección a tratar y la actividad farmacológica del compuesto que se use. La determinación de las dosificaciones óptimas para un paciente particular es bien conocida por los especialistas en la técnica.
De forma ideal, el ingrediente activo debe administrarse para conseguir concentraciones plasmáticas de pico del compuesto activo de aproximadamente 0,5 nM (nonmolar) a aproximadamente 75 \muM, preferiblemente, de aproximadamente 1 nM a 50 \muM, más preferiblemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 \muM. Esto puede conseguirse, por ejemplo, por la inyección intravenosa de una solución del 0,05 al 5% del ingrediente activo, opcionalmente en solución salina, o administración por vía oral en forma de embolada que contiene aproximadamente 10-500 mg del ingrediente activo. Los niveles sanguíneos deseados pueden mantenerse por múltiples dosificaciones orales o por infusión continua, proporcionando aproximadamente 0,01-5,0 mg/kg/h o por infusiones intermitentes que contienen aproximadamente 0,4-15 mg/kg del ingrediente o ingredientes activos.
La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una sola dosis o en forma de dosis divididas a intervalos apropiados, por ejemplo, en forma de dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La subdosis por sí misma puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en varias administraciones discretas espaciadas ligeramente en el tiempo; tales como inhalaciones múltiples a partir de un insuflador o por aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo.
Ensayos biológicos
Los compuestos de fórmula I han demostrado actividad inhibidora del factor Xa en los ensayos convencionales empleados por los especialistas en la técnica.
A. Determinación del CI_{50} del Factor Xa
La capacidad de los compuestos para actuar como inhibidores de la actividad catalítica del factor Xa humano se valora por determinación de la concentración de sustancia de ensayo que inhibe en un 50% (CI_{50}) la capacidad del factor Xa humano de escindir el sustrato cromogénico S2765 (N-CBz-D-Arg-L-Gly-L-Arg-p-nitroanilida\cdot2HCl, DiaPharma). El CI_{50} se determinó a concentraciones de 3 pM y 30 pM de factor Xa humano (Enzyme Research Laboratories). Estas concentraciones se consiguieron diluyendo una solución madre de 21,087 \muM de factor Xa en la cantidad apropiada de un tampón que comprendía HEPES 10 \muM, NaCl 150 \muM, BSA al 0,1%, pH 7,4 (tampón HBSA). Por consiguiente, se añaden 5 \mul del compuesto a ensayar en DMSO (concentración final del 2%) a la solución de factor Xa/tampón y se incubó durante 60 minutos a temperatura ambiente.
El valor de CI_{50} se determina controlando el aumento en la absorción a una excitación de 390 nm, emisión de 460 nm, con un límite de 455 nm, en un lector de placas fluorimétrico. Los resultados del valor de CI_{50} a concentraciones enzimáticas de 3 pM y 30 pM se proporcionan en la Tabla 1.
TABLA 1
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Análogamente, la Tabla 2 proporciona el porcentaje de inhibición a una concentración de 3 pM del factor Xa y concentraciones de compuesto de 4 \muM y 1 \muM.
TABLA 2
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Los ensayos biológicos anteriores establecen que los compuestos de fórmula I son potentes inhibidores del Factor Xa. Por consiguiente, los compuestos de fórmula I son útiles en formulaciones farmacéuticas para prevenir y tratar trastornos trombóticos. Dichos trastornos incluyen trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial cerebral y coronaria, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar, infarto de miocardio primero o recurrente, angina inestable, infarto cerebral, apoplejía y aterosclerosis.
Para facilitar adicionalmente el entendimiento de la presente invención, se proporcionan los siguientes ejemplos no limitantes de dichos compuestos inhibidores del factor Xa.
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Ejemplo 1
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (R)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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Etapa 1
9H-fluoren-9-ilmetil éster del ácido (R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se suspendió Fmoc-D-Pro (1,2 g, 3,56 mmol) en 10 ml de diclorometano seco (DCM), se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y después se añadió lentamente cloruro de tionilo (0,78 ml, 10,7 mmol). Después de que se completara la adición, el baño de agua enfriada con hielo se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró a sequedad. El aceite se disolvió de nuevo en 20 ml de DCM seco en una atmósfera de Ar y se añadió 4-bromo-2-fluoroanilina (0,81 g, 4,3 mmol), seguido de piridina seca (0,87 ml, 10,7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en 100 ml de EtOAc, se lavó con HCl 1 M (3 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró para producir el producto del título en forma de un aceite pegajoso. (1,8 g, 99%) IQPA (PA+): 509,2, 5112 (M+H)^{+}.
Etapa 2
(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida del ácido (R)-pirrolidina-2-carboxílico
Se combinaron 9H-fluoren-9-ilmetil éster del ácido (R)-2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (1,78 g, 3,49 mmol), ácido 2-(N-terc-butil)fenilsulfonamidaborónico (1,35 g, 5,24 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (60 mg, 0,17 mmol) en 40 ml de tolueno. Después, se añadieron 3,5 ml de una solución acuosa 2 M de carbonato sódico, seguido de tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (200 mg, 0,17 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc (250 ml) y agua (150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml) y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10% en hexanos, después con EtOAc y después con MeOH/NH_{4}OH/EtOAc (5:1:94) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite. (1,03 g, 70%) IQPA (PA+): 420,3 (M+H)^{+}.
Etapa 3
2-[(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida] 1-[(4-cloro-fenil)-amida] del ácido (R)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se combinaron (2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida del ácido (R)-pirrolidina-2-carboxílico (0,25 g, 0,6 mmol) e isocianato de 4-clorofenilo (90 mg, 0,6 mmol) en 10 ml de DCM y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución se concentró. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50% en hexanos, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. (0,225 g, 66%) IQPA (PA-): 571,3, 573,3 (M-H)^{-}.
Etapa 4
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (R)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se agitó 2-[(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida] 1-[(4-cloro-fenil)-amida] del ácido (R)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (0,22 g, 0,38 mmol) en 20 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró y después se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50% en hexanos y después con EtOAc al 75% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron y después se disolvieron de nuevo en acetonitrilo/agua y se liofilizaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (0,15 g, 76%) IQPA (PA-): 515,2, 517,2 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 2
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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Etapa 1
1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió DL-prolina (10 g, 86,9 mmol) en 120 ml de THF:H_{2}O (2:1) y se añadieron 87 ml de una solución 2 M de NaOH, seguido de Boc_{2}O (24,6 g, 113 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El THF se retiró al vacío. La mezcla acuosa restante se acidificó a pH 3 con ácido cítrico acuoso y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (18,7 g, cuant.) IQPA (PA-): 214,1 (M-H)^{-}.
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 2-(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,6 g, 7,4 mmol) en 40 ml de éter dietílico seco en atmósfera de Ar. La solución se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo mientras se añadía piridina seca (3 ml, 37,2 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (1,6 ml, 18,6 mmol). Se formó inmediatamente un precipitado. La reacción se agitó vigorosamente a 0ºC durante una hora y después a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron 50 ml de éter dietílico y la mezcla se filtró. Los sólidos retirados por filtración se lavaron con éter dietílico. Los filtrados se combinaron y se concentraron para dar un aceite de color blanquecino. El aceite se disolvió de nuevo en 40 ml de DCM seco en atmósfera de Ar, se enfrió a 0ºC y se añadieron 3 ml de piridina, seguido de terc-butilamida del ácido 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfónico (2 g, 6,2 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas y después se concentró. El concentrado se disolvió de nuevo en 250 ml de EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 100 ml), agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 30% al 50% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (1,4 g, 42%) IQPA (PA-): 518,2 (M-H)^{-}.
Etapa 3
(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (1,3 g, 2,5 mmol) en 40 ml de DCM, se enfrió en un baño de hielo, se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante una hora. La solución se concentró, se disolvió de nuevo en EtOAc (150 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (1 g, 91%) IQPA (PA-): 418,2 (M-H)^{-}.
Etapa 4
2-[(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida] 1-[(4-cloro-fenil)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió (2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico (0,3 g, 0,72 mmol) en 10 ml de THF seco en atmósfera de Ar, se añadió isocianato de 4-clorofenilo (0,11 g, 0,72 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución se concentró, produciendo el compuesto del título. (0,42 g, cuant.) IQPA (PA-): 571,2, 573,2 (M-H)^{-}.
Etapa 5
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se agitó 2-[(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida] 1-[(4-cloro-fenil)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (0,4 g, 0,7 mmol) en 10 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante una noche, la solución se concentró y después se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 50% al 75% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, se disolvieron de nuevo en acetonitrilo/agua y se liofilizaron, produciendo el compuesto del título en forma de un polvo mullido de color blanco. (0,26 g, 72%) IQPA (PA-): 515,1, 517,2 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 3
1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
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Etapa 1
1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió DL-prolina (10 g, 86,9 mmol) en 120 ml de THF:H_{2}O (2:1) y se añadieron 87 ml de una solución 2 M de NaOH seguido de Boc_{2}O (24,6 g, 113 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El THF se retiró al vacío, el agua se acidificó a pH 3 con ácido cítrico, se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (18,7 g, cuant.) IQPA (PA-): 214,1 (M-H)^{-}.
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 2-(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,6 g, 7,4 mmol) en 40 ml de éter dietílico seco en atmósfera de Ar, se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió piridina seca (3 ml, 37,2 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (1,6 ml, 18,6 mmol). Se formó un precipitado inmediatamente. La reacción se agitó vigorosamente a 0ºC durante una hora y después a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron 50 ml de éter dietílico y los sólidos se retiraron por filtración lavando con éter dietílico. Los filtrados se concentraron, dando un aceite de color blanquecino. El aceite se disolvió de nuevo en 40 ml de DCM seco en atmósfera de Ar, se enfrió a 0ºC y se añadieron 3 ml de piridina seguido de terc-butilamida del ácido 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfónico (2 g, 6,2 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas y después se concentró. Se disolvió de nuevo en 250 ml de EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 100 ml), agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 30% al 50% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (1,4 g, 42%) IQPA (PA-): 518,2 (M-H)^{-}.
Etapa 3
(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (1,3 g, 2,5 mmol) en 40 ml de DCM, se enfrió en un baño de hielo, se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante una hora. La solución se concentró, se disolvió de nuevo en EtOAc (150 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (1 g, 91%) IQPA (PA-): 418,2 (M-H)^{-}.
Etapa 3a
4-Nitro-fenil éster del ácido (5-cloro-piridin-2-il)-carbámico
Se suspendió 2-amino-5-cloropiridina (1,05 g, 8,2 mmol) en 15 ml de DCM seco en atmósfera de Ar, se añadió piridina seca (0,66 ml, 8,2 mmol), se enfrió a 0ºC y se añadió cloroformiato de 4-nitrofenol. Se formó rápidamente un precipitado de color blanco. Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el sólido se retiró por filtración y se lavó con agua y después con DCM. Se recuperó un sólido de color blanco que es coherente con el compuesto del título. (2,1 g, 88%) ^{1}H RMN (D6-DMSO).
Etapa 4
2-[(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida] 1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se combinaron (2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico (245 mg, 0,83 mmol) y 4-nitro-fenil éster del ácido (5-cloro-piridin-2-il)-carbámico (0,35 g, 0,83 mmol) en 10 ml de DMF seca en atmósfera de Ar, se añadió diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,83 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2 horas. La solución se enfrió, se recogió en EtOAc (200 ml), se lavó con K_{2}CO_{3} sat. (3 x 150 ml), NaHCO_{3} sat. (3 x 150 ml) y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa claro. (0,45 g, 94%) IQPA (PA-): 572,3, 574,3 (M-H)^{-}.
Etapa 5
1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se agitó 2-[(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida] 1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (0,45 g, 0,78 mmol) en 10 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción es lenta. Se calentó a 80ºC durante 30 minutos. La solución se enfrió, se concentró, se disolvió de nuevo en 40 ml de tolueno y se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 75% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, se disolvieron de nuevo en acetonitrilo/agua y se liofilizaron, produciendo el compuesto del título en forma de un polvo mullido de color blanco. (0,277 g, 68%) IQPA (PA-): 516,1, 518,1 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 4
1-[(2,4-Difluoro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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Etapa 1
1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió DL-prolina (10 g, 86,9 mmol) en 120 ml de THF:H_{2}O (2:1) y se añadieron 87 ml de una solución 2 M de NaOH seguido de Boc_{2}O (24,6 g, 113 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El THF se retiró al vacío, el agua se acidificó a pH 3 con ácido cítrico, se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (18,7 g, cuant.) IQPA (PA-): 214,1 (M-H)^{-}.
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Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 2-(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,6 g, 7,4 mmol) en 40 ml de éter dietílico seco en atmósfera de Ar, se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió piridina seca (3 ml, 37,2 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (1,6 ml, 18,6 mmol). Se formó un precipitado inmediatamente. La reacción se agitó vigorosamente a 0ºC durante una hora y después a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron 50 ml de éter dietílico y los sólidos se retiraron por filtración lavando con éter dietílico. Los filtrados se concentraron, dando un aceite de color blanquecino. El aceite se disolvió de nuevo en 40 ml de DCM seco en atmósfera de Ar, se enfrió a 0ºC y se añadieron 3 ml de piridina seguido de terc-butilamida del ácido 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfónico (2 g, 6,2 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas y después se concentró. Se disolvió de nuevo en 250 ml de EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 100 ml), agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 30% al 50% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (1,4 g, 42%) IQPA (PA-): 518,2 (M-H)^{-}.
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Etapa 3
(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (1,3 g, 2,5 mmol) en 40 ml de DCM, se enfrió en un baño de hielo, se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante una hora. La solución se concentró, se disolvió de nuevo en EtOAc (150 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (1 g, 91%) IQPA (PA-): 418,2 (M-H)^{-}.
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Etapa 4
1-[(2,4-Difluoro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
A una solución de (2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico (0,12 mmol/ml, 0,3 mmol) en 2,5 ml de THF se le añadió isocianato de 2,4-difluorofenilo. La reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 2 horas, después se añadieron 50 mg de resina de trisamina (2,4 mmol/g) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La resina se retiró por filtración, lavando con THF. El THF se retiró con una corriente de nitrógeno. Se añadieron 2 ml de ácido trifluoroacético y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El ácido trifluoroacético se retiró con una corriente de nitrógeno. Se disolvió de nuevo en 2 ml de EtOAc y se cargó sobre una columna de gel de sílice. El compuesto se eluyó con EtOAc al 60% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, se disolvieron de nuevo en acetonitrilo/agua y se liofilizaron, dando un polvo mullido de color blanco. (0,13 g, 84%) IQPA (PA-): 517,2 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 5
2-[(3-Fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] 1-p-tolilamida del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
53
Etapa 1
1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió DL-prolina (10 g, 86,9 mmol) en 120 ml de THF:H_{2}O (2:1) y se añadieron 87 ml de una solución 2 M de NaOH seguido de Boc_{2}O (24,6 g, 113 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El THF se retiró al vacío, el agua se acidificó a pH 3 con ácido cítrico, se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (18,7 g, cuant.) IQPA (PA-): 214,1 (M-H)^{-}.
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 2-(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,6 g, 7,4 mmol) en 40 ml de éter dietílico seco en atmósfera de Ar, se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió piridina seca (3 ml, 37,2 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (1,6 ml, 18,6 mmol). Se formó un precipitado inmediatamente. La reacción se agitó vigorosamente a 0ºC durante una hora y después a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron 50 ml de éter dietílico y los sólidos se retiraron por filtración lavando con éter dietílico. Los filtrados se concentraron, dando un aceite de color blanquecino. El aceite se disolvió de nuevo en 40 ml de DCM seco en atmósfera de Ar, se enfrió a 0ºC y se añadieron 3 ml de piridina seguido de terc-butilamida del ácido 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfónico (2 g, 6,2 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas y después se concentró. Se disolvió de nuevo en 250 ml de EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 100 ml), agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 30% al 50% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (1,4 g, 42%) IQPA (PA-): 518,2 (M-H)^{-}.
Etapa 3
(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (1,3 g, 2,5 mmol) en 40 ml de DCM, se enfrió en un baño de hielo, se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante una hora. La solución se concentró, se disolvió de nuevo en EtOAc (150 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (1 g, 91%) IQPA (PA-): 418,2 (M-H)^{-}.
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Etapa 4
2-[(3-Fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] 1-p-tolilamida del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
A una solución de (2'-terc-butilsulfamoil-3-' fluoro-bifenil-4-il)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico (0,12 mmol/ml, 0,24 mmol) en 2 ml de THF se le añadió isocianato de p-tolilo. La reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 2 horas, después se añadieron 50 mg de resina de trisamina (2,4 mmol/g) y se agitó durante 1 hora. La resina se retiró por filtración, lavando con THF. El THF se retiró con una corriente de nitrógeno. Se añadieron 2 ml de ácido trifluoroacético y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El ácido trifluoroacético se retiró con una corriente de nitrógeno. Se cargó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó usando un sistema ISCO automatizado con un gradiente de EtOAc al 40-100% en hexanos durante 40 minutos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, se disolvieron de nuevo en acetonitrilo/agua y se liofilizaron, dando un polvo mullido de color blanco. (0,084 g, 73%) IQPA (PA-): 495,1 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 6
2-[(3-Fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] 1-[(4-metoxi-fenil)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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54 
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Este compuesto se preparó usando los mismos procedimientos que para el Ejemplo 5 sustituyendo isocianato de p-tolilo por isocianato de p-metoxifenilo en la etapa 4. (0,089 g, 72%) IQPA (PA-): 511,1 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 7
1-[(4-Bromo-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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55 
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Este compuesto se preparó usando los mismos procedimientos que para el Ejemplo 5 sustituyendo isocianato de p-tolilo por isocianato de 4-bromofenilo en la etapa 4. (0,097 g, 72%) IQPA (PA-): 559,0,561,0 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 8
2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] 1-fenilamida del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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56 
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Este compuesto se preparó usando los mismos procedimientos que para el Ejemplo 5 sustituyendo isocianato de p-tolilo por isocianato de fenilo en la etapa 4. (0,084 g, 73%) IQPA (PA-): 481,1 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 9
1-[(3,4-difluoro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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57 
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Este compuesto se preparó usando los mismos procedimientos que para el Ejemplo 5 sustituyendo isocianato de p-tolilo por isocianato de 3,4-difluorofenilo en la etapa 4. (0,079 g, 63%) IQPA (PA-): 517,0 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 10
1-[(3-Fluoro-4-metil-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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58 
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Este compuesto se preparó usando los mismos procedimientos que para el Ejemplo 5 sustituyendo isocianato de p-tolilo por isocianato de 3-fluoro-4-metilfenilo en la etapa 4. (0,083 g, 67%) IQPA (PA-): 513,0 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 11
1-[(5-Cloro-piridin-2-il)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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59 
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Etapa 1
1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió DL-prolina (10 g, 86,9 mmol) en 120 ml de THF:H_{2}O (2:1) y se añadieron 87 ml de una solución 2 M de NaOH seguido de Boc_{2}O (24,6 g, 113 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El THF se retiró al vacío, el agua se acidificó a pH 3 con ácido cítrico, se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (18,7 g, cuant.) IQPA (PA-): 214,1 (M-H)^{-}.
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (3,8 g, 18 mmol) en 150 ml de éter dietílico seco en atmósfera de Ar, se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió piridina seca (8,6 ml, 106 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (4,6 ml, 53 mmol). Se formó inmediatamente un precipitado. La reacción se agitó vigorosamente a 0ºC durante una hora y después a temperatura ambiente durante una hora. Después, se añadieron 100 ml de éter dietílico. Los sólidos se retiraron por filtración y se lavaron con éter dietílico. Los filtrados se concentraron, dando un aceite de color blanquecino. El sólido se disolvió de nuevo en aceite en 50 ml de DCM seco en atmósfera de Ar, se enfrió a 0ºC y se añadieron 6 ml de piridina, seguido de 4-bromo-2-fluoroanilina (3,4 g, 17,7 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas y después se concentró. El concentrado se disolvió de nuevo en 250 ml de EtOAc, se lavó con HCl al 10% (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 20% al 40% en hexanos, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (3,2 g, 47%) IQPA (PA-): 385,1, 387,1 (M-H)^{-}.
Etapa 3
Éster terc-butílico del ácido 2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se combinaron terc-butílico del ácido 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (2 g, 4,8 mmol), ácido 2-(metiltio)bencenoborónico (0,98 g, 5,8 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (78 mg, 0,24 mmol) en 30 ml de tolueno y se añadieron 5 ml de una solución acuosa 2 M de Na_{2}CO_{3} seguido de tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0,28 g, 0,24 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió, se concentró, se disolvió de nuevo en EtOAc (250 ml), se lavó con agua (3 x 200 ml) y salmuera (200 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró en presencia de 4 g de sílice gruesa. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20% en hexanos, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. (1,84 g, 88%) IQPA (PA-): 429,2 (M-H)^{-}.
Etapa 4
Éster terc-butílico del ácido 2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,57 g, 1,32 mmol) en 10 ml de EtOAc y a la mezcla resultante se le añadió en una porción ácido m-cloroperoxibenzoico (1,5 g, 5,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se diluyó con 100 ml de EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} sat. (3 x 100 ml) y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc del 33% al 50% en hexanos, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo; (0,48 g, 75%) IQPA (PA-): 461,2 (M-H)^{-}.
Etapa 5
(3-Fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,45 g, 0,93 mmol) se disolvió en 15 ml de DCM, se añadieron 15 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió de nuevo en 100 ml de EtOAc, se lavó con NaCl sat., se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite. (0,27 g, 80%) IQPA (PA-): 361,1 (M-H)^{-}.
Etapa 6
1-[(5-Cloro-piridin-2-il)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se combinaron (3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico (0,27 g, 0,75 mmol) y 4-nitro-fenil éster del ácido (5-cloro-piridin-2-il)-carbámico (0,22 g, 0,0,75 mmol; véase el Ejemplo 3, etapa 3a) en 10 ml de DMF y la mezcla calentó a 80ºC durante 4 horas y después se enfrió. Después, se añadieron 200 ml de agua y se formó un precipitado. Los sólidos se retiraron por filtración, se lavaron con agua, se disolvieron de nuevo en EtOAc, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 70% en hexanos, produciendo el compuesto del título. (220 mg, 57%) IQPA (PA-): 515,1, 517,1 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 12
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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60 
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Etapa 1
1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió DL-prolina (10 g, 86,9 mmol) en 120 ml de THF:H_{2}O (2:1) y a la mezcla resultante se le añadieron 87 ml de una solución 2 M de NaOH, seguido de Boc_{2}O (24,6 g, 113 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El THF se retiró al vacío y el agua restante se acidificó a pH 3 con ácido cítrico y después se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (18,7 g, cuant.) IQPA (PA-): 214,1 (M-H)^{-}.
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (3,8 g, 18 mmol) en 150 ml de éter dietílico seco en atmósfera de Ar y la solución resultante se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo, mientras se añadía piridina seca (8,6 ml, 106 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (4,6 ml, 53 mmol). Se formó inmediatamente un precipitado. La reacción se agitó vigorosamente a 0ºC durante una hora y después a temperatura ambiente durante una hora. Después, se añadieron 100 ml de éter dietílico y los sólidos se retiraron por filtración lavando con éter dietílico. Los filtrados se concentraron, dando un aceite de color blanquecino. El aceite se disolvió de nuevo en 50 ml de DCM seco en atmósfera de Ar, se enfrió a 0ºC y se añadieron 6 ml de piridina seguido de 4-bromo-2-fluoroanilina (3,4 g, 17,7 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas y después se concentró. Se disolvió de nuevo en 250 ml de EtOAc, se lavó con HCl al 10% (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 20% al 40% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (3,2 g, 47%) IQPA (PA-): 385,1, 387,1 (M-H)^{-}.
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Etapa 3
Éster terc-butílico del ácido 2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se combinaron éster terc-butílico del ácido 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (2 g, 4,8 mmol), ácido 2-(metiltio)bencenoborónico (0,98 g, 5,8 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (78 mg, 0,24 mmol) en 30 ml de tolueno y se añadieron 5 ml de una solución acuosa 2 M de Na_{2}CO_{3} seguido de tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0,28 g, 0,24 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió, se concentró, se disolvió de nuevo en EtOAc (250 ml), se lavó con agua (3 x 200 ml) y salmuera (200 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró en presencia de 4 g de sílice gruesa. La sílice se cargó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. (1,84 g, 88%) IQPA (PA-): 429,2 (M-H)^{-}.
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Etapa 4
Éster terc-butílico del ácido 2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (1,2 g, 2,8 mmol) en 30 ml de EtOAc, se añadió en una porción ácido m-cloroperoxibenzoico (3,2 g, 11 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la reacción en agitación vigorosa se le añadió una solución acuosa al 10% (50 ml) de Na_{2}S_{2}O_{3} con el fin de inactivar el peróxido. Después de 30 minutos, la solución se diluyó con 100 ml de EtOAc, las fases se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} sat. (3 x 100 ml) y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. (1,01 g, 78%) IQPA (PA-): 461,1 (M-H)^{-}.
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Etapa 5
(3-Fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (1 g, 2 mmol) en 20 ml de DCM, se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró, se disolvió de nuevo en 100 ml de CHCl_{3} y se repitió 3 veces la co-concentración con CHCl_{3}, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite. (rendimiento cuant.) IQPA (PA-): 361,1 (M-H)^{-}.
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Etapa 6
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió (3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico (0,23 g, 0,64 mmol) en 10 ml de THF y se añadió diisopropiletilamina (0,33 ml, 1,9 mmol), seguido de isocianato de 4-clorofenilo (97 mg, 0,64 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 70% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, se disolvieron de nuevo en acetonitrilo/agua y se liofilizaron, produciendo el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. (0,23 g, 70%) IQPA (PA-): 514,1, 516,1 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 13
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[5-(2-sulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amida} del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
61
Etapa 1
1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió DL-prolina (10 g, 86,9 mmol) en 120 ml de THF:H_{2}O (2:1) y se añadieron 87 ml de una solución 2 M de NaOH seguido de Boc_{2}O (24,6 g, 113 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El THF se retiró al vacío, el agua se acidificó a pH 3 con ácido cítrico, se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (18,7 g, cuant.) IQPA (PA-): 214,1 (M-H)^{-}.
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 2-(5-bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,97 g, 9,2 mmol) en 150 ml de éter dietílico seco en atmósfera de Ar, se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió piridina seca (3,7 ml, 45,8 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (2 ml, 22,9 mmol). Se formó un precipitado inmediatamente. La reacción se agitó vigorosamente a 0ºC durante 2 horas y después a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron 100 ml de éter dietílico y los sólidos se retiraron por filtración lavando con éter dietílico. Los filtrados se concentraron, dando un aceite de color blanquecino. El aceite se disolvió de nuevo en 100 ml de DCM seco en atmósfera de Ar, se enfrió a 0ºC y se añadieron 3 ml de piridina seguido de 2-amino-5-bromopiridina (1,32 g, 7,6 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas y después se concentró. Se disolvió de nuevo en 250 ml de EtOAc, se lavó con HCl al 10% (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido pegajoso de color amarillo. (2,74 g, 97%) IQPA (PA-): 368,0, 370,0 (M-H)^{-}.
Etapa 3
Éster terc-butílico del ácido 2-[5-(2-terc-butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico
Se combinaron éster terc-butílico del ácido 2-(5-bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,92 g, 2,48 mmol), ácido 2-(N-terc-butil)fenilsulfonamidaborónico (0,64 g, 2,48 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (40 mg, 0,12 mmol) en 10 ml de tolueno y se añadieron 2 ml de una solución acuosa 2 M de carbonato sódico seguido de la adición de tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (144 mg, 0,12 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se repartió entre EtOAc (150 ml) y agua (100 ml) y los extractos orgánicos se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 40% al 50% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (0,92 g, 74%) IQPA (PA-): 501,1 (M-H)^{-}.
Etapa 4
[5-(2-terc-butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-[5-(2-terc-butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (0,92 g, 1,83 mmol) en 30 ml de DCM, se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución se concentró, se disolvió de nuevo en CHCl_{3} se concentró de nuevo. Se repitió dos veces la co-concentración, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite. (rendimiento cuant.) IQPA (PA-): 401,1 (M-H)^{-}.
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Etapa 5
2-{[5-(2-terc-butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amida} 1-[(4-cloro-fenil)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió [5-(2-terc-butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico (0,44 g, 0,59 mmol) en 10 ml de THF y se añadió diisopropiletilamina (0,41 ml, 2,4 mmol) seguido de isocianato de 4-clorofenilo (91 mg, 0,59 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con 50 ml de EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% (3 x 50 ml), agua (2 x 50 ml) y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título. (0,28 g, 85%) IQPA (PA+): 556,2,558,2 (M-H)^{+}.
Etapa 6
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[5-(2-sulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amida} del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se agitó 2-{[5-(2-terc-butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amida} 1-[(4-cloro-fenil)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (0,28 g, 0,5 mmol) en 10 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice usando un sistema automatizado con un gradiente de EtOAc al 40-100% en hexanos durante 40 minutos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, se disolvieron de nuevo en acetonitrilo/agua y se liofilizaron, produciendo el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo claro. (0,156 g, 62%) IQPA (PA+): 500,0, 501,9 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 14
2-[(3-cloro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] 1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
62
Etapa 1
1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió DL-prolina (10 g, 86,9 mmol) en 120 ml de THF:H_{2}O (2:1) y se añadieron 87 ml de una solución 2 M de NaOH seguido de Boc_{2}O (24,6 g, 113 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El THF se retiró al vacío, el agua se acidificó a pH 3 con ácido cítrico, se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (18,7 g, cuant.) IQPA (PA-): 214,1 (M-H)^{-}.
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 2-(4-bromo-2-cloro-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (2,2 g, 10 mmol) en 150 ml de éter dietílico seco en atmósfera de Ar, se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió piridina seca (2,8 ml, 34 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (1,5 ml, 17 mmol). Se formó un precipitado inmediatamente. La reacción se agitó vigorosamente a 0ºC durante 1 horas y después a temperatura ambiente durante dos horas. Se añadieron 100 ml de éter dietílico y los sólidos se retiraron por filtración lavando con éter dietílico. Los filtrados se concentraron, dando un aceite de color blanquecino. El aceite se disolvió de nuevo en 100 ml de DCM seco en atmósfera de Ar, se enfrió a 0ºC y se añadieron 3 ml de piridina seguido de 2-cloro-4-bromoanilina (1,8 g, 8,5 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante el fin de semana. La reacción se concentró, se disolvió de nuevo en 250 ml de EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% (3 x 100 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con un sistema automatizado con un gradiente de EtOAc al 0-60% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. (2,7 g, 79%) IQPA (PA-): 401,0, 403,0, 405,0 (M-H)^{-}.
Etapa 3
Éster terc-butílico del ácido 2-(3-cloro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se combinaron éster terc-butílico del ácido 2-(4-bromo-2-cloro-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (1 g, 2,5 mmol), ácido 2-(metiltio)bencenoborónico (0,5 g, 3 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (40 mg, 0,12 mmol) en 10 ml de tolueno y se añadieron 2 ml de una solución acuosa 2 M de Na_{2}CO_{3} seguido de tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0,14 g, 0,12 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió, se disolvió en EtOAc (150 ml), se lavó con agua (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo mediante el uso de un sistema automatizado con un gradiente de EtOAc al 0-50% en hexanos durante 40 minutos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. (1,01 g, 91%) IQPA (PA-): 445,1, 447,1 (M-H)^{-}.
Etapa 4
Éster terc-butílico del ácido 2-(3-cloro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(3-cloro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (1 g, 2 mmol) en 20 ml de EtOAc, se añadió en una porción ácido m-cloroperoxibenzoico (2,6 g, 8,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la reacción en agitación vigorosa se le añadió una solución acuosa al 10% (30 ml) de Na_{2}S_{2}O_{3} con el fin de inactivar el peróxido. Después de 20 minutos, la solución se diluyó con 100 ml de EtOAc, las fases se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} sat. (3 x 100 ml) y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite transparente. (1 g, 100%) IQPA (PA-): 477,1, 479,1 (M-H)^{-}.
Etapa 5
(3-Cloro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(3-cloro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (1 g, 2 mmol) en 20 ml de DCM, se añadieron 20 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró, se disolvió de nuevo en 100 ml de CHCl_{3} y se repitió 4 veces la co-concentración con CHCl_{3}, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. (rendimiento cuant.) IQPA (PA+): 379,1, 381,1 (M+H)^{+}.
Etapa 6
2-[(3-Cloro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] 1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se combinaron (3-cloro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico (0,11 g, 0,29 mmol) y 4-nitro-fenil éster del ácido (5-cloro-piridin-2-il)-carbámico (0,085 g, 0,29 mmol; véase el Ejemplo 3, etapa 3a) en 3 ml de DMF y la mezcla se calentó a 50ºC durante 2 horas, se disolvió de nuevo en 100 ml de EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} sat. (3 x 50 ml) y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo usando un sistema automatizado con un gradiente de EtOAc al 0-100% en hexanos durante 40 minutos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, se disolvieron de nuevo en acetonitrilo/agua y se liofilizaron, produciendo el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. (110 mg, 71%) IQPA (PA+): 533,0,535,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 15
2-[(3-Cloro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] 1-[(4-cloro-fenil)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
63
Etapa 1
1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió DL-prolina (10 g, 86,9 mmol) en 120 ml de THF:H_{2}O (2:1) y se añadieron 87 ml de una solución 2 M de NaOH seguido de Boc_{2}O (24,6 g, 113 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El THF se retiró al vacío, el agua se acidificó a pH 3 con ácido cítrico, se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (18,7 g, cuant.) IQPA (PA-): 214,1 (M-H)^{-}.
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Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 2-(4-bromo-2-cloro-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (2,2 g, 10 mmol) en 150 ml de éter dietílico seco en atmósfera de Ar, se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió piridina seca (2,8 ml, 34 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (1,5 ml, 17 mmol). Se formó un precipitado inmediatamente. La reacción se agitó vigorosamente a 0ºC durante 1 horas y después a temperatura ambiente durante dos horas. Se añadieron 100 ml de éter dietílico y los sólidos se retiraron por filtración lavando con éter dietílico. Los filtrados se concentraron, dando un aceite de color blanquecino. El aceite se disolvió de nuevo en 100 ml de DCM seco en atmósfera de Ar, se enfrió a 0ºC y se añadieron 3 ml de piridina seguido de 2-cloro-4-bromoanilina (1,8 g, 8,5 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante el fin de semana. La reacción se concentró, se disolvió de nuevo en 250 ml de EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% (3 x 100 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con un sistema automatizado con un gradiente de EtOAc al 0-60% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. (2,7 g, 79%) IQPA (PA-): 401,0, 403,0, 405,0 (M-H)^{-}.
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Etapa 3
Éster terc-butílico del ácido 2-(3-cloro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se combinaron éster terc-butílico del ácido 2-(4-bromo-2-cloro-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (1 g, 2,5 mmol), ácido 2-(metiltio)bencenoborónico (0,5 g, 3 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (40 mg, 0,12 mmol) en 10 ml de tolueno y se añadieron 2 ml de una solución acuosa 2 M de Na_{2}CO_{3} seguido de tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0,14 g, 0,12 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió, se disolvió en EtOAc (150 ml), se lavó con agua (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo mediante el uso de un sistema automatizado con un gradiente de EtOAc al 0-50% en hexanos durante 40 minutos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. (1,01 g, 91%) IQPA (PA-): 445,1, 447,1 (M-H)^{-}.
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Etapa 4
Éster terc-butílico del ácido 2-(3-cloro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(3-cloro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (1 g, 2 mmol) en 20 ml de EtOAc, se añadió en una porción ácido m-cloroperoxibenzoico (2,6 g, 8,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución agitada vigorosamente se le añadió una solución acuosa al 10% (30 ml) de Na_{2}S_{2}O_{3} con el fin de inactivar el peróxido. Después de 20 minutos, la solución se diluyó con 100 ml de EtOAc, las fases se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} sat. (3 x 100 ml) y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite transparente. (1 g, 100%) IQPA (PA-): 477,1,479,1 (M-H)^{-}.
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Etapa 5
(3-Cloro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico
Se disolvió terc-butílico del ácido 2-(3-cloro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (1 g, 2 mmol) en 20 ml de DCM, se añadieron 20 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró, se disolvió de nuevo en 100 ml de CHCl_{3} y se repitió 4 times la co-evaporación con CHCl_{3}, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. (rendimiento cuant.) IQPA (PA+): 379,1, 381,1 (M+H)^{+}.
Etapa 6
2-[(3-Cloro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] 1-[(4-cloro-fenil)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió (3-cloro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico (0,16 g, 0,42 mmol) en 5 ml de THF y se añadió diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,3 mmol) seguido de isocianato de 4-clorofenilo (65 mg, 0,42 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se concentró y se purificó usando un sistema automatizado con un gradiente de EtOAc al 0-100% en hexanos durante 40 minutos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, se disolvieron de nuevo en acetonitrilo/agua y se liofilizaron, produciendo el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. (0,175 g, 78%) IQPA (PA+): 532,0, 534,0(M-H)^{+}.
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Ejemplo 16
1-[(5-Cloro-piridin-2-il)-amida] 2-{[5-(2-sulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amida} del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
64
Etapa 1
1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió DL-prolina (10 g, 86,9 mmol) en 120 ml de THF:H_{2}O (2:1) y se añadieron 87 ml de una solución 2 M de NaOH seguido de Boc_{2}O (24,6 g, 113 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El THF se retiró al vacío, el agua se acidificó a pH 3 con ácido cítrico, se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (18,7 g, cuant.) IQPA (PA-): 214,1 (M-H)^{-}.
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 2-(5-bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,97 g, 9,2 mmol) en 150 ml de éter dietílico seco en atmósfera de Ar, se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió piridina seca (3,7 ml; 45,8 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (2 ml, 22,9 mmol). Se formó un precipitado inmediatamente. La reacción se agitó vigorosamente a 0ºC durante 2 horas y después a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron 100 ml de éter dietílico y los sólidos se retiraron por filtración lavando con éter dietílico. Los filtrados se concentraron, dando un aceite de color blanquecino. El aceite se disolvió de nuevo en 100 ml de DCM seco en atmósfera de Ar, se enfrió a 0ºC y se añadieron 3 ml de piridina seguido de 2-amino-5-bromopiridina (1,32 g, 7,6 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas y después se concentró. Se disolvió de nuevo en 250 ml de EtOAc, se lavó con HCl al 10% (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido pegajoso de color amarillo. (2,74 g, 97%) IQPA (PA-): 368,0,370,0 (M-H)^{-}.
Etapa 3
Éster terc-butílico del ácido 2-[5-(2-terc-butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico
Se combinaron éster terc-butílico del ácido 2-(5-bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,92 g, 2,48 mmol), ácido 2-(N-terc-butil)fenilsulfonamidaborónico (0,64 g, 2,48 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (40 mg, 0,12 mmol) en 10 ml de tolueno y se añadieron 2 ml de una solución acuosa 2 M de carbonato sódico seguido de la adición de tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (144 mg, 0,12 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se repartió entre EtOAc (150 ml) y agua (100 ml) y los extractos orgánicos se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 40% al 50% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (0,92 g. 74%) IQPA (PA-): 501,1 (M-H)^{-}.
Etapa 4
[5-(2-terc-Butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-[5-(2-terc-butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (0,92 g, 1,83 mmol) en 30 ml de DCM, se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución se concentró, se disolvió de nuevo en CHCl_{3} y se concentró de nuevo. Se repitió dos veces la co-concentración, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite. (rendimiento cuant.) IQPA (PA-): 401,1 (M-H)^{-}.
Etapa 5
2-{[5-(2-terc-Butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amida} 1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se combinaron [5-(2-terc-butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico (0,17 g, 0,25 mmol) y 4-nitro-fenil éster del ácido (5-cloro-piridin-2-il)-carbámico (0,074 g, 0,25 mmol; véase el Ejemplo 3, etapa 3a) en 3 ml de DMF, se añadió diisopropiletilamina (0,18 ml, 1 mmol) y la mezcla calentó a 50ºC durante 2 horas. Se disolvió en 100 ml de EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} sat. (3 x 50 ml) y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo usando un sistema automatizado con un gradiente de EtOAc al 30-100% en hexanos durante 40 minutos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (90 mg, 64%) IQPA (PA-): 555,2, 557,2 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 17
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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Etapa 1
1-terc-Butil éster del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió cis-4-hidroxi-D-prolina (1,1 g, 8,4 mmol) en 18 ml de THF/H_{2}O (2:1) y se añadió una solución acuosa 2 M de NaOH (6,3 ml, 13 mmol), seguido de Boc_{2}O. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La solución se recogió en 150 ml de EtOAc, se lavó con HCl al 10% (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. (1,5 g, 77%) IQPA (PA-): 230,1 (M-H)^{-}.
Etapa 2
1-terc-Butil éster del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,5 g, 6,5 mmol) en 20 ml de DMF y se añadieron imidazol (1,1 g, 16 mmol), dimetilaminopiridina (80 mg, 0,65 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (1,08 g, 7,1 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche, Se disolvió en 150 ml de EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% (3 x 100 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se disolvió de nuevo en 50 ml de CHCl_{3} y se concentró de nuevo, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite transparente. (1,54 g, 69%) IQPA (PA-): 344,2 (M-H)^{-}.
Etapa 3
Éster terc-butílico del ácido del ácido (2R,4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilcarbamoil)-4-(terc-butildimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,54 g, 4,5 mmol) en 50 ml de éter dietílico en una atmósfera de Ar, se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió piridina seca (1,4 ml, 17,8 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (0,58 ml, 6,7 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con 50 ml de éter dietílico, los sólidos se retiraron por filtración y los filtrados se concentraron. El filtrado se disolvió de nuevo en 30 ml de DCM seco en una atmósfera de Ar, se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió 1 ml de piridina seca seguido de 4-bromo-2-fluoroanilina (0,85 g, 4,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución se concentró, se disolvió de nuevo en EtOAc (150 ml), se lavó con ácido cítrico al 10% (3 x 100 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con un sistema automatizado con un gradiente de EtOAc al 0-60% en hexanos durante 40 minutos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite transparente. (0,96 g, 42%) IQPA (PA-): 515,1, 517,1 (M-H)^{-}.
Etapa 4
Éster terc-butílico del ácido del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se combinaron éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilcarbamoil)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1-carboxílico (0,95 g, 1,84 mmol), ácido 2-(metiltio)bencenoborónico (0,37 g, 2,2 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (30 mg, 0,09 mmol) en 15 ml de tolueno y se añadieron 2 ml de una solución acuosa 2 M de Na_{2}CO_{3} seguido de tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0,11 g, 0,09 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió, se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con agua (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo mediante el uso de un sistema automatizado con un gradiente de EtOAc al 0-60% en hexanos durante 40 minutos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo clara. (0,77 g, 74%) IQPA (PA-): 559,3 (M-H)^{-}.
Etapa 5
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,84 g, 1,35 mmol) en 20 ml de EtOAc, se añadió en una porción ácido m-cloroperoxibenzoico (1,6 g, 5,4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la reacción en agitación vigorosa se le añadió una solución acuosa al 10% (50 ml) de Na_{2}S_{2}O_{3} con el fin de inactivar el peróxido. Después de 20 minutos, la solución se diluyó con 100 ml de EtOAc, las fases se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} sat. (3 x 100 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color pardo claro. (0,8 g, 100%) IQPA (PA-): 591,3 (M-H)^{-}.
Etapa 6
(3-Fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,8 g, 1,35 mmol) en 30 ml de DCM, se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La solución se concentró, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar. (rendimiento en bruto del 100%) IQPA (PA-): (M-H)^{-}.
Etapa 7
1-[(4-Clorofenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió (3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico (0,51 g, 1,35 mmol) en 20 ml de THF y se añadió diisopropiletilamina (0,94 ml, 5,4 mmol) seguido de isocianato de 4-clorofenilo (0,21 g, 1,35 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se disolvió en 100 ml de EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% (3 x 50 ml), agua (2 x 50 ml) y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó usando un sistema automatizado con un gradiente de EtOAc al 50-100% en hexanos durante 40 minutos. El compuesto aún seguía eluyendo al final de la realización. El gradiente se cambió a MeOH al 0-15% en EtOAc durante 40 minutos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (0,54 g, 75%) IQPA (PA+): 530,1, 532,1 (M-H)^{+}.
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Ejemplo 18
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(1-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil]-amida} del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
66
Etapa 1
1-terc-Butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió DL-prolina (10 g, 86,9 mmol) en 120 ml de THF:H_{2}O (2:1) y se añadieron 87 ml de una solución 2 M de NaOH seguido de Boc_{2}O (24,6 g,113 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El THF se retiró al vacío, el agua se acidificó a pH 3 con ácido cítrico, se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (18,7 g, cuant.) IQPA (PA-): 214,1 (M-H)^{-}.
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 2-(4-ciano-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (2,1 g, 9,8 mmol) en 100 ml de éter dietílico seco en una atmósfera de argón, se añadió piridina seca (3,3 ml, 32,5 mmol), se enfrió a 0ºC y después se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,4 ml, 16,3 mmol). Se formó un precipitado inmediatamente después de la adición de cloruro de oxalilo y por lo tanto la reacción requirió agitación vigorosa. Se agitó a 0ºC durante una hora y después a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió éter dietílico seco (100 ml) y los sólidos se retiraron por filtración, lavando con más cantidad de éter dietílico. Los filtrados se concentraron, después se disolvieron de nuevo en DCM seco en atmósfera de argón, se enfriaron a 0ºC, se añadió 1 ml de piridina seca y después se añadió en una porción 4-amino-benzonitrilo (0,96 g, 8,1 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró, se disolvió de nuevo en acetato de etilo (250 ml), se lavó con ácido cítrico al 10% (3 x 100 ml), agua y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. (2,4 g, 93%) IQPA (PA-): 314,1 (M-H)^{-}.
Etapa 3
(4-Ciano-fenil)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(4-ciano-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (3 g, 8 mmol) en 90 ml de una mezcla 1:2 de ácido trifluoroacético y diclorometano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y después se concentró, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar que se llevó a la siguiente etapa tal cual. IQPA (PA-): 214,1 (M-H)^{-}.
Etapa 4
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(4-ciano-fenil)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió (4-ciano-fenil)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico (0,9 g, 4 mmol) en 25 ml de tetrahidrofurano y se añadió diisopropiletilamina (3,5 ml, 20 mmol), seguido de la adición de isocianato de 4-clorofenilo (0,61 g, 4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y después la solución se concentró. Se disolvió de nuevo en 100 ml de acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 100 ml), agua y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se recristalizó en acetato de etilo y hexanos, produciendo el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. (1,1 g, 75%) IQPA (PA-): 367,1, 369,1 (M-H)^{-}.
Etapa 5
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(1-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil]-amida} del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió 1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(4-ciano-fenil)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (0,2 g, 0,54 mmol) en 2 ml de metanol seco en atmósfera de argón, se enfrió en un baño de hielo, se burbujeó en HCl (g) durante 10 minutos, la línea de argón y la línea de HCl se retiraron y el matraz se cerró herméticamente. Se agitó a 0ºC durante 20 minutos y después a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se concentró al vacío, dando una espuma de color amarillo. La espuma se disolvió de nuevo en 4 ml de metanol seco en atmósfera de argón, se añadió N-metiletilendiamina (0,048 ml, 0,54 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró al vacío y después se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron, produciendo la sal TFA del compuesto del título en forma de un polvo mullido de color blanco. (0,2 g, 69%) IQPA (PA-): 424,1, 426,1 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 19
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
67
Etapa 1
1-terc-Butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió DL-prolina (10 g, 86,9 mmol) en 120 ml de THF:H_{2}O (2:1) y se añadieron 87 ml de una solución 2 M de NaOH seguido de Boc_{2}O (24,6 g,113 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El THF se retiró al vacío, el agua se acidificó a pH 3 con ácido cítrico, se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (18,7 g, cuant.) IQPA (PA-): 214,1 (M-H)^{-}.
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 2-(4-bromo-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (5 g, 23 mmol) en 250 ml de éter dietílico seco en atmósfera de Ar, se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió piridina seca (11,3 ml, 139 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (6,1 ml, 69 mmol). Se formó un precipitado inmediatamente. La reacción se agitó vigorosamente a 0ºC durante una hora y después a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron 100 ml de éter dietílico y los sólidos se retiraron por filtración lavando con éter dietílico. Los filtrados se concentraron, dando un aceite de color blanquecino. El aceite se redisolvió (3,66 g, 15 mmol) en 40 ml de DCM seco en atmósfera de Ar, se enfrió a 0ºC y se añadieron 4,6 ml de piridina seguido de 4-bromoanilina (2,7 g, 15 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas y después se concentró. Se disolvió de nuevo en 100 ml de EtOAc, se lavó con HCl 1 N (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título. (4,56 g, 80%) IQPA (PA-): 369,0, 370,0 (M-H)^{-}.
Etapa 3
Éster terc-butílico del ácido 2-(2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se combinaron éster terc-butílico del ácido 2-(4-bromo-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (2,57 g, 6,9 mmol), ácido 2-(metiltio)bencenoborónico (1,4 g, 8,3 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (110 mg, 0,33 mmol) en 30 ml de tolueno y se añadieron 6,9 ml de una solución acuosa 2 M de Na_{2}CO_{3} seguido de tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0,40 g, 0,34 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante una noche, se enfrió, se concentró, se disolvió de nuevo en EtOAc (250 ml), se lavó con agua (3 x 200 ml) y salmuera (200 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 20% al 40% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (1,75 g, 60%) IQPA (PA-): 411,1 (M-H)^{-}.
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Etapa 4
Éster terc-butílico del ácido 2-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (1,0 g, 2,4 mmol) en 10 ml de acetonitrilo, se añadió en una porción oxone (2,98 g, 4,8 mmol) en y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 semana y después se concentró. Se disolvió de nuevo en 100 ml de EtOAc y 100 ml de NaHCO_{3} sat., las fases se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 20% al 40% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (0,80 g, 75%) IQPA (PA-): 443,1 (M-H)^{-}.
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Etapa 5
(2'-Metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,8 g, 1,7 mmol) en 25 ml de DCM, se añadieron 5 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se concentró. Se disolvió de nuevo en 100 ml de EtOAc y 100 ml de NaHCO_{3} sat., las fases se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (rendimiento cuant.) IQPA (PA-): 343,1 (M-H)^{-}.
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Etapa 6
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió (2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico (0,61 g, 1,8 mmol) en 20 ml de THF y se añadió diisopropiletilamina (0,92 ml, 5,3 mmol), seguido de isocianato de 4-clorofenilo (270 mg, 1,7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y después se concentró. Se cristalizó en EtOAc en hexanos y se filtró, produciendo el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. (0,71 g, 80%) IQPA (PA-): 496,1, 498,1 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 20
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(2'-metanosulfonil-3-metil-bifenil-4-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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68 
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Etapa 1
1-terc-Butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió DL-prolina (10 g, 86,9 mmol) en 120 ml de THF:H_{2}O (2:1) y se añadieron 87 ml de una solución 2 M de NaOH seguido de Boc_{2}O (24,6 g, 113 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El THF se retiró al vacío, el agua se acidificó a pH 3 con ácido cítrico, se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (18,7 g, cuant.) IQPA (PA-): 214,1 (M-H)^{-}.
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 2-(4-bromo-2-metil-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (2 g, 9,3 mmol) en 100 ml de éter dietílico seco en atmósfera de Ar, se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió piridina seca (4,5 ml, 55 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (2,4 ml, 27 mmol). Se formó un precipitado inmediatamente. La reacción se agitó vigorosamente a 0ºC durante una hora y después a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron 100 ml de éter dietílico y los sólidos se retiraron por filtración lavando con éter dietílico. Los filtrados se concentraron, dando un aceite de color blanquecino. El aceite se redisolvió (0,95 g, 4,0 mmol) en 40 ml de DCM seco en atmósfera de Ar, se enfrió a 0ºC y se añadieron 1,3 ml de piridina seguido de 4-bromo-2-metilanilina (0,75 g, 4,0 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante una noche y después se concentró. Se disolvió de nuevo en 100 ml de EtOAc, se lavó con HCl 1 N (3 x 50 ml) y salmuera (100 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título. (1,09 g, 70%) IQPA (PA-): 381,0, 383,0 (M-H)^{-}.
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Etapa 3
Éster terc-butílico del ácido 2-(3-metil-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se combinaron éster terc-butílico del ácido 2-(4-bromo-2-metil-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (1,07 g, 2,7 mmol), ácido 2-(metiltio)bencenoborónico (0,56 g, 3,3 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (322 mg, 0,13 mmol) en 20 ml de tolueno y se añadieron 2,8 ml de una solución acuosa 2 M de Na_{2}CO_{3} seguido de tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0,161 g, 0,13 mmol). La reacción se calentó a reflujo 4 horas, se enfrió, se concentró, se disolvió de nuevo en EtOAc (250 ml), se lavó con agua (3 x 200 ml) y salmuera (200 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (0,59 g, 50%) IQPA (PA-): 425,1
(M-H)^{-}.
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Etapa 4
Éster terc-butílico del ácido 2-(2'-metanosulfonil-3-metil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(3-metil-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,57 g, 1,3 mmol) en 10 ml de EtOAc, se añadió en una porción ácido m-cloroperoxibenzoico (1,76 g, 6,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción no se completó. Se concentró y se disolvió de nuevo en 10 ml de acetonitrilo, se añadió en una porción oxone (1,5 g, 2,4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se concentró. Se disolvió de nuevo en 100 ml de EtOAc y 100 ml de NaHCO_{3} sat., las fases se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 20% al 40% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (0,44 g, 72%) IQPA (PA-): 457,1 (M-H)^{-}.
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Etapa 5
(2'-Metanosulfonil-3-metil-bifenil-4-il)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(2'-metanosulfonil-3-metil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,4 g, 0,87 mmol) en 15 ml de DCM, se añadieron 5 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. Se disolvió de nuevo en 100 ml de EtOAc y 100 ml de NaHCO_{3} sat., las fases se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (0,29 g, 93%) IQPA (PA-): 357,1 (M-H)^{-}.
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Etapa 6
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(2'-metanosulfonil-3-metil-bifenil-4-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió (2'-metanosulfonil-3-metil-bifenil-4-il)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico (0,29 g, 0,80 mmol) en 10 ml de THF y se añadió diisopropiletilamina (0,42 ml, 2,4 mmol), seguido de isocianato de 4-clorofenilo (124 mg, 0,80 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y después se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 20% al 40% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (0,32 g, 78%) IQPA (PA-): 510,1, 512,1 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 21
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
69
Etapa 1
1-terc-Butil éster del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió cis-4-hidroxi-D-prolina (1,1 g, 8,4 mmol) en 18 ml de THF/H_{2}O (2:1) y se añadió una solución acuosa 2 M de NaOH (6,3 ml, 13 mmol), seguido de Boc_{2}O. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La solución se recogió en 150 ml de EtOAc, se lavó con HCl al 10% (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. (1,5 g, 77%) IQPA (PA-): 230,1 (M-H)^{-}.
Etapa 2
1-terc-Butil éster del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,5 g, 6,5 mmol) en 2 ml de DMF y se añadieron imidazol (1,1 g, 16 mmol), dimetilaminopiridina (80 mg, 0,65 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (1,08 g, 7,1 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche, Se disolvió en 150 ml de EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% (3 x 100 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se disolvió de nuevo en 50 ml de CHCl_{3} y se concentró de nuevo, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite transparente. (1,54 g, 69%) IQPA (PA-): 344,2 (M-H)^{-}.
Etapa 3
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilcarbamoil)-4-(terc-butildimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,54 g, 4,5 mmol) en 50 ml de éter dietílico en una atmósfera de Ar, se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió piridina seca (1,4 ml, 17,8 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (0,58 ml, 6,7 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con 50 ml de éter dietílico, los sólidos se retiraron por filtración y los filtrados se concentraron. El filtrado se disolvió de nuevo en 30 ml de DCM seco en una atmósfera de Ar, se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió 1 ml de piridina seca seguido de 4-bromo-2-fluoroanilina (0,85 g, 4,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución se concentró, se disolvió de nuevo en EtOAc (150 ml), se lavó con ácido cítrico al 10% (3 x 100 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con un sistema automatizado con un gradiente de EtOAc al 0-60% en hexanos durante 40 minutos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite transparente. (0,96 g, 42%) IQPA (PA-): 515,1, 517,1 (M-H)^{-}.
Etapa 4
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se combinaron éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilcarbamoil)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1-carboxílico (0,95 g, 1,84 mmol), ácido 2-(metiltio)bencenoborónico (0,37 g, 2,2 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (30 mg, 0,09 mmol) en 15 ml de tolueno y se añadieron 2 ml de una solución acuosa 2 M de Na_{2}CO_{3} seguido de tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0,11 g, 0,09 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió, se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con agua (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo mediante el uso de un sistema automatizado con un gradiente de EtOAc al 0-60% en hexanos durante 40 minutos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo clara. (0,77 g, 74%) IQPA (PA-): 559,3 (M-H)^{-}.
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Etapa 5
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,84 g, 1,35 mmol) en 20 ml de EtOAc, se añadió en una porción ácido m-cloroperoxibenzoico (1,6 g, 5,4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la reacción en agitación vigorosa se le añadió una solución acuosa al 10% (50 ml) de Na_{2}S_{2}O_{3} con el fin de inactivar el peróxido. Después de 20 minutos, la solución se diluyó con 100 ml de EtOAc, las fases se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} sat. (3 x 100 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color pardo claro. (0,8 g, 100%) IQPA (PA-): 591,3 (M-H)^{-}.
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Etapa 6
(3-Fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,8 g, 1,35 mmol) en 30 ml de DCM, se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La solución se concentró, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar. (rendimiento en bruto del 100%) IQPA (PA-): 434,1 (M-H)^{-}.
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Etapa 7
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió (3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico (0,51 g, 1,35 mmol) en 20 ml de THF y se añadió diisopropiletilamina (0,94 ml, 5,4 mmol) seguido de isocianato de 4-clorofenilo (0,21 g, 1,35 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se disolvió en 100 ml de EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% (3 x 50 ml), agua (2 x 50 ml) y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó usando un sistema automatizado con un gradiente de EtOAc al 50-100% en hexanos durante 40 minutos. El compuesto aún seguía eluyendo al final de la realización. El gradiente se cambió a MeOH al 0-15% en EtOAc durante 40 minutos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (0,54 g, 75%) IQPA (PA+): 530,1, 532,1(M+H)^{+}.
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Etapa 8
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió 1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (0,070 g. 0,13 mmol) en 1,5 ml de acetonitrilo seco en una atmósfera de argón. Se añadió Ag_{2}O recién preparado (45 mg, 0,19 mmol) seguido de yoduro de metilo (9 ml, 0,14 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas sin que se observara reacción por HPLC. Se añadieron 10 equivalentes de cada uno de Ag_{2}O y yoduro de metilo. Después de 2 horas, la reacción se completó por HPLC. Los sólidos se filtraron a través de celite, lavando con acetato de etilo. Los filtrados se concentraron y después se purificaron por HPLC preparativa. Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron, produciendo el compuesto del título. (28 mg, 40%) IQPA (PA-): 544,0, 546,1 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 22
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R)-4-oxo-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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70 
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Etapa 1
1-terc-Butil éster (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió cis-4-hidroxi-D-prolina (15 g, 114 mmol) en 150 ml de THF/H_{2}O (2:1) y se añadió una solución acuosa 2 M de NaOH (86 \mul, 172 mmol), seguido de Boc_{2}O (27 g, 126 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se acidificó con ácido cítrico al 10% y después se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml), se lavó con agua y salmuera y los extractos orgánicos se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (16 g, 61%) IQPA (PA-): 230,1 (M-H)-.
Etapa 2
1-terc-Butil éster del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (16 g, 69 mmol) en 100 ml de DMF y se añadieron imidazol (12 g, 173 mmol), dimetilaminopiridina (0,85 g, 6,9 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (12,5 g, 83 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche, Se disolvió en 350 ml de EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% (3 x 200 ml), agua (2 x 200 ml) y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título. (20 g, 84%) IQPA (PA-): 344,2 (M-H)-.
Etapa 3
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilcarbamoil)-4-(terc-butildimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (4,45 g, 12,9 mmol) en 50 ml de CHCl_{3} seco en una atmósfera de Ar y se añadieron 4-bromo-2-fluoroanilina (2,45 g, 12,9 mmol), EEDQ (3,8 g, 15 mmol) y trietilamina (2,6 ml, 19,3 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 6 horas, se enfrió y se concentró. Se disolvió de nuevo en EtOAc (250 ml), se lavó con HCl al 10% (2 x 200 ml), NaOH 0,1 M (2 x 200 ml), agua y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título. (5,5 g, 82%) IQPA (PA-): 515,1, 517,1 (M-H)^{-}.
Etapa 4
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se combinaron éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilcarbamoil)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1-carboxílico (5,7 g, 10 mmol), ácido 2-(metiltio)bencenoborónico (2,1 g, 12,6 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0,17 g, 0,52 mmol) en 50 ml de tolueno y se añadieron 10 ml de una solución acuosa 2 M de Na_{2}CO_{3} seguido de tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0,61 g, 0,52 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió, se disolvió en EtOAc (250 ml), se lavó con agua (200 ml) y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró en presencia de 15 g de sílice gruesa. La sílice se suspendió en la fase móvil y se cargó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 25% en hexanos. Las fracciones se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (4,1 g, 70%) IQPA (PA-): 559,3 (M-H)^{-}.
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Etapa 5
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (4,1 g, 7,3 mmol) en 20 ml de EtOAc, se añadió en una porción ácido m-cloroperoxibenzoico (7,2 g, 29 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la reacción en agitación vigorosa se le añadió una solución acuosa al 10% (50 ml) de Na_{2}S_{2}O_{3} con el fin de inactivar el peróxido. Después de 20 minutos, la solución se diluyó con 100 ml de EtOAc, las fases se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} sat. (3 x 100 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (4,3 g, 99%) IQPA (PA-): 591,3 (M-H)^{-}.
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Etapa 6
1-[(4-Clorofenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (3,25 g, 5,5 mmol) en 50 ml de DCM, se añadieron 25 ml de ácido trifluoroacético y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La solución se concentró. El aceite resultante se disolvió en 75 ml de THF y se añadió trietilamina (3,8 ml, 5,4 mmol) seguido de isocianato de 4-clorofenilo (0,84 g, 5,5 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo inicialmente con acetato de etilo hasta MeOH al 5% en acetato de etilo. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (2,5 g, 85%) IQPA (PA-): 530,1, 532,1 (M-H)-.
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Etapa 7
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R)-4-oxo-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió 1-[(4-clorofenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (0,78 g, 1,5 mmol) en 10 ml de DCM seco en una atmósfera de argón y se añadieron 0,5 g de celite, 0,5 g de tamices triturados de 4 angstrom y clorocromato de piridinio (0,47 g, 2,2 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y la reacción parecía haberse interrumpido. Se añadió 1 g de clorocromato de piridinio y se agitó a TA durante una noche. El análisis por HPLC no cambió. Se añadieron 40 ml de una mezcla 1:1 de hexanos:Et_{2}O. Se filtró a través de un embudo de filtro con gel de sílice. Se lavó con DCM. El compuesto no se eluyó. Se lavó con DCM:MeOH (90:10). Los filtrados se concentraron. Se sospechó que el clorocromato de piridinio también había eluido tal como se determinó por el color oscuro. Se disolvió de nuevo en DCM, se lavó con NaHCO_{3} sat., se secó DCM con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó sobre una columna de gel de sílice usando un sistema ISCO automatizado con un gradiente de EtOAc al 50-100% en hexanos durante 30 minutos y después EtOAc al 100% durante 10 minutos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, se disolvieron de nuevo en acetonitrilo y se liofilizaron, produciendo el compuesto del título. (0,12 g, 15%)
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Ejemplo 23
1-[(4-Cloro-fenil)-amida]-2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4S)-4-fluoro-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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71 
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Etapa 1
1-terc-Butil éster del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió cis-4-hidroxi-D-prolina (15 g, 114 mmol) en 150 ml de THF/H_{2}O (2:1) y se añadió una solución acuosa 2 M de NaOH (86 ml, 172 mmol), seguido de Boc_{2}O (27 g, 126 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se acidificó con ácido cítrico al 10%, después se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml), se lavó con agua y salmuera y los extractos orgánicos se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (16 g, 61%) IQPA (PA-): 230,1 (M-H)^{-}.
Etapa 2
1-terc-Butil éster del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (16 g, 69 mmol) en 100 ml de DMF y se añadieron imidazol (12 g, 173 mmol), dimetilaminopiridina (0,85 g, 6,9 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (12,5 g, 83 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche, Se disolvió en 350 ml de EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% (3 x 200 ml), agua (2 x 200 ml) y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título. (20 g, 84%) IQPA (PA-): 344,2 (M-H)^{-}.
Etapa 3
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilcarbamoil)-4-(terc-butildimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (4,45 g, 12,9 mmol) en 50 ml de CHCl_{3} seco en una atmósfera de Ar y se añadieron 4-bromo-2-fluoroanilina (2,45 g, 12,9 mmol), EEDQ (3,8 g, 15 mmol) y trietilamina (2,6 ml, 19,3 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 6 horas, se enfrió y se concentró. Se disolvió de nuevo en EtOAc (250 ml), se lavó con HCl al 10% (2 x 200 ml), NaOH 0,1 M (2 x 200 ml), agua y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título. (5,5 g, 82%) IQPA (PA-): 515,1, 517,1 (M-H)^{-}.
Etapa 4
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se combinaron éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilcarbamoil)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1-carboxílico (5,7 g, 10 mmol), ácido 2-(metiltio)bencenoborónico (2,1 g, 12,6 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0,17 g, 0,52 mmol) en 50 ml de tolueno y se añadieron 10 ml de una solución acuosa 2 M de Na_{2}CO_{3} seguido de tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0,61 g, 0,52 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió, se disolvió en EtOAc (250 ml), se lavó con agua (200 ml) y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró en presencia de 15 g de sílice gruesa. La sílice se suspendió en la fase móvil y se cargó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 25% en hexanos. Las fracciones se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (4,1 g, 70%) IQPA (PA-): 559,3 (M-H)-.
Etapa 5
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (4,1 g, 7,3 mmol) en 20 ml de EtOAc, se añadió en una porción ácido m-cloroperoxibenzoico (7,2 g, 29 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la reacción en agitación vigorosa se le añadió una solución acuosa al 10% (50 ml) de Na_{2}S_{2}O_{3} con el fin de inactivar el peróxido. Después de 20 minutos, la solución se diluyó con 100 ml de EtOAc, las fases se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} sat. (3 x 100 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (4,3 g, 99%) IQPA (PA-): 591,3 (M-H)^{-}.
Etapa 6
1-[(4-Clorofenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (3,25 g, 5,5 mmol) en 50 ml de DCM, se añadieron 25 ml de ácido trifluoroacético y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La solución se concentró. El aceite resultante se disolvió en 75 ml de THF y se añadió trietilamina (3,8 ml, 5,4 mmol) seguido de isocianato de 4-clorofenilo (0,84 g, 5,5 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo inicialmente con acetato de etilo hasta MeOH al 5% en acetato de etilo. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (2,5 g, 85%) IQPA (PA-): 530,1, 532,1 (M-H)^{-}.
Etapa 7
1-[(4-Cloro-fenil)-amida]-2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4S)-4-fluoro-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió 1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (0,1 g, 0,19 mmol) en 3 ml de DCM seco y se añadió a una solución de trifluoruro de [Bis(2-metoxietil)aminoazufre (38 \mul, 0,21 mmol) en 3 ml de DCM seco a-78ºC en atmósfera de argón. Se agitó a-78ºC durante 30 minutos y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agitó durante una hora y después la reacción se concentró. Se purificó por HPLC preparativa y las fracciones se combinaron y se liofilizaron, produciendo el compuesto del título. (0,020 g, 20%) IQPA (PA-): 532,1, 534,1 (M-H)-.
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Ejemplo 24
2-[(3-Fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] 1-p-tolilamida del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
72
Etapa 1
1-terc-Butil éster del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió cis-4-hidroxi-D-prolina (15 g, 114 mmol) en 150 ml de THF/H_{2}O (2:1) y se añadió una solución acuosa 2 M de NaOH (86 ml, 172 mmol), seguido de Boc_{2}O (27 g, 126 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se acidificó con ácido cítrico al 10%, después se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml), se lavó con agua y salmuera y los extractos orgánicos se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (16 g, 61%) IQPA (PA-): 230,1 (M-H)^{-}.
Etapa 2
1-terc-Butil éster del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (16 g. 69 mmol) en 100 ml de DMF y se añadieron imidazol (12 g, 173 mmol), dimetilaminopiridina (0,85 g, 6,9 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (12,5 g, 83 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche, Se disolvió en 350 ml de EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% (3 x 200 ml), agua (2 x 200 ml) y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título. (20 g, 84%) IQPA (PA-): 344,2 (M-H)^{-}.
Etapa 3
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilcarbamoil)-4-(terc-butildimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (4,45 g, 12,9 mmol) en 50 ml de CHCl_{3} seco en una atmósfera de Ar y se añadieron 4-bromo-2-fluoroanilina (2,45 g, 12,9 mmol), EEDQ (3,8 g, 15 mmol) y trietilamina (2,6 ml, 19,3 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 6 horas, se enfrió y se concentró. Se disolvió de nuevo en EtOAc (250 ml), se lavó con HCl al 10% (2 x 200 ml), NaOH 0,1 M (2 x 200 ml), agua y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título. (5,5 g, 82%) IQPA (PA-): 515,1, 517,1 (M-H)^{-}.
Etapa 4
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se combinaron éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilcarbamoil)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1-carboxílico (5,7 g, 10 mmol), ácido 2-(metiltio)bencenoborónico (2,1 g, 12,6 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0,17 g, 0,52 mmol) en 50 ml de tolueno y se añadieron 10 ml de una solución acuosa 2 M de Na_{2}CO_{3} seguido de tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0,61 g, 0,52 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió, se disolvió en EtOAc (250 ml), se lavó con agua (200 ml) y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró en presencia de 15 g de sílice gruesa. La sílice se suspendió en la fase móvil y se cargó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 25% en hexanos. Las fracciones se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (4,1 g, 70%) IQPA (PA-): 559,3 (M-H)^{-}.
Etapa 5
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (4,1 g, 7,3 mmol) en 20 ml de EtOAc, se añadió en una porción ácido m-cloroperoxibenzoico (7,2 g, 29 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la reacción en agitación vigorosa se le añadió una solución acuosa al 10% (50 ml) de Na_{2}S_{2}O_{3} con el fin de inactivar el peróxido. Después de 20 minutos, la solución se diluyó con 100 ml de EtOAc, las fases se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} sat. (3 x 100 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (4,3 g, 99%) IQPA (PA-): 591,3 (M-H)^{-}.
Etapa 6
2-[(3-Fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] 1-p-tolilamida del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,35 g, 0,59 mmol) en 10 ml de DCM, se añadieron 5 ml de ácido trifluoroacético y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró. El aceite resultante se disolvió en 20 ml de THF y se añadieron trietilamina (0,41 ml, 3 mmol) seguido de isocianato de p-tolilo (0,079 g, 0,59 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo mediante el uso de un sistema ISCO automatizado con un gradiente de MeOH al 0-10% en acetato de etilo durante 40 minutos. Las fracciones se concentraron, después se disolvieron de nuevo en acetonitrilo/agua y se liofilizaron, produciendo el compuesto del título. (0,17 g, 56%) IQPA (PA-): 510,1(M-H)^{-}.
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Ejemplo 25
2-[(3-Fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] 1-[(4-fluoro-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
73
Etapa 1
1-terc-Butil éster del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió cis-4-hidroxi-D-prolina (15 g, 114 mmol) en 150 ml de THF/H_{2}O (2:1) y se añadió una solución acuosa 2 M de NaOH (86 ml, 172 mmol), seguido de Boc_{2}O (27 g, 126 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se acidificó con ácido cítrico al 10%, después con EtOAc (2 x 250 ml), se lavó con agua y salmuera y los extractos orgánicos se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (16 g, 61%) IQPA (PA-): 230,1 (M-H)^{-}.
Etapa 2
1-terc-Butil éster del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (16 g, 69 mmol) en 100 ml de DMF y se añadieron imidazol (12 g, 173 mmol), dimetilaminopiridina (0,85 g, 6,9 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (12,5 g, 83 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche, Se disolvió en 350 ml de EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% (3 x 200 ml), agua (2 x 200 ml) y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título. (20 ' g, 84%) IQPA (PA-): 344,2 (M-H)^{-}.
Etapa 3
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilcarbamoil)-4-(terc-butildimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (4,45 g, 12,9 mmol) en 50 ml de CHCl_{3} seco en una atmósfera de Ar y se añadieron 4-bromo-2-fluoroanilina (2,45 g, 12,9 mmol), EEDQ (3,8 g, 15 mmol) y trietilamina (2,6 ml, 19,3 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 6 horas, se enfrió y se concentró. Se disolvió de nuevo en EtOAc (250 ml), se lavó con HCl al 10% (2 x 200 ml), NaOH 0,1 M (2 x 200 ml), agua y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título. (5,5 g, 82%) IQPA (PA-): 515,1, 517,1 (M-H)^{-}.
Etapa 4
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se combinaron éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilcarbamoil)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1-carboxílico (5,7 g, 10 mmol), ácido 2-(metiltio)bencenoborónico (2,1 g, 12,6 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0,17 g, 0,52 mmol) en 50 ml de tolueno y se añadieron 10 ml de una solución acuosa 2 M de Na_{2}CO_{3} seguido de tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0,61 g, 0,52 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió, se disolvió en EtOAc (250 ml), se lavó con agua (200 ml) y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró en presencia de 15 g de sílice gruesa. La sílice se suspendió en la fase móvil y se cargó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 25% en hexanos. Las fracciones se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (4,1 g, 70%) IQPA (PA-): 559,3 (M-H)^{-}.
Etapa 5
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (4,1 g, 73 mmol) en 20 ml de EtOAc, se añadió en una porción ácido m-cloroperoxibenzoico (7,2 g, 29 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la reacción en agitación vigorosa se le añadió una solución acuosa al 10% (50 ml) de Na_{2}S_{2}O_{3} con el fin de inactivar el peróxido. Después de 20 minutos, la solución se diluyó con 100 ml de EtOAc, las fases se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} sat. (3 x 100 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (4,3 g, 99%) IQPA (PA-): 591,3 (M-H)^{-}.
Etapa 6
2-[(3-Fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] 1-[(4-fluoro-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,35 g, 0,59 mmol) en 10 ml de DCM, se añadieron 5 ml de ácido trifluoroacético y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró. El aceite resultante se disolvió en 20 ml de THF y se añadió trietilamina (0,41 ml, 3 mmol) seguido de isocianato de 4-fluorofenilo (0,081 g, 0,59 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo mediante el uso de un sistema ISCO automatizado con un gradiente de acetato de etilo al 80-100% en hexanos durante 20 minutos y después con acetato de etilo durante 20 minutos. Las fracciones se concentraron, después se disolvieron de nuevo en acetonitrilo/agua y se liofilizaron, produciendo el compuesto del título. (0,175 g, 57%) IQPA (PA-): 514,1(M-H)^{-}.
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Ejemplo 26
1-[(5-Cloro-piridin-2-il)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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74 
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Etapa 1
1-terc-Butil éster del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió cis-4-hidroxi-D-prolina (15 g, 114 mmol) en 150 ml de THF/H_{2}O (2:1) y se añadió una solución acuosa 2 M de NaOH (86 ml, 172 mmol), seguido de Boc_{2}O (27 g, 126 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se acidificó con ácido cítrico al 10%, después se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml), se lavó con agua y salmuera y los extractos orgánicos se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (16 g, 61%) IQPA (PA-): 230,1 (M-H)^{-}.
Etapa 2
1-terc-Butil éster del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (16 g, 69 mmol) en 100 ml de DMF y se añadieron imidazol (12 g, 173 mmol), dimetilaminopiridina (0,85 g, 6,9 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (12,5 g, 83 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche, Se disolvió en 350 ml de EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% (3 x 200 ml), agua (2 x 200 ml) y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título. (20 g, 84%) IQPA (PA-): 344,2 (M-H)^{-}.
Etapa 3
(2R,4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilcarbamoil)-4-(terc-butildimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1-carboxílico éster terc-butílico del ácido
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (4,45 g, 12,9 mmol) en 50 ml de CHCl_{3} seco en una atmósfera de Ar y se añadieron 4-bromo-2-fluoroanilina (2,45 g, 12,9 mmol), EEDQ (3,8 g, 15 mmol) y trietilamina (2,6 ml, 19,3 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 6 horas, se enfrió y se concentró. Se disolvió de nuevo en EtOAc (250 ml), se lavó con HCl al 10% (2 x 200 ml), NaOH 0,1 M (2 x 200 ml), agua y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título. (5,5 g, 82%) IQPA (PA-): 515,1, 517,1 (M-H)^{-}.
Etapa 4
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se combinaron éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilcarbamoil)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1-carboxílico (5,7 g, 10 mmol), ácido 2-(metiltio)bencenoborónico (2,1 g, 12,6 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0,17 g, 0,52 mmol) en 50 ml de tolueno y se añadieron 10 ml de una solución acuosa 2 M de Na_{2}CO_{3} seguido de tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0,61 g, 0,52 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió, se disolvió en EtOAc (250 ml), se lavó con agua (200 ml) y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró en presencia de 15 g de sílice gruesa. La sílice se suspendió en la fase móvil y se cargó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 25% en hexanos. Las fracciones se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (4,1 g, 70%) IQPA (PA-): 559,3 (M-H)^{-}.
\newpage
Etapa 5
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (4,1 g, 7,3 mmol) se disolvió en 20 ml de EtOAc, se añadió en una porción ácido m-cloroperoxibenzoico (7,2 g, 29 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la reacción en agitación vigorosa se le añadió una solución acuosa al 10% (50 ml) de Na_{2}S_{2}O_{3} con el fin de inactivar el peróxido. Después de 20 minutos, la solución se diluyó con 100 ml de EtOAc, las fases se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} sat. (3 x 100 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (4,3 g, 99%) IQPA (PA-): 591,3 (M-H)^{-}.
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Etapa 6
1-[(5-Cloro-piridin-2-il)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,35 g, 0,59 mmol) en 10 ml de DCM, se añadieron 5 ml de ácido trifluoroacético y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró. El aceite resultante se disolvió en 15 ml de DMF y se añadió trietilamina (0,41 ml, 3 mmol) seguido de 4-nitro-fenil éster del ácido (5-cloro-piridin-2-il)-carbámico (0,17 g, 0,0,59 mmol; véase el Ejemplo 3, etapa 3a). Se agitó a 50ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, Se disolvió en 100 ml de acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} sat. (3 x 50 ml), ácido cítrico al 10% (2 x 50 ml) y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo mediante el uso de un sistema ISCO automatizado con un gradiente de MeOH al 0-10% en acetato de etilo durante 40 minutos. Las fracciones se concentraron, después se disolvieron de nuevo en acetonitrilo/agua y se liofilizaron, produciendo el compuesto del título. (0,20 g, 64%) IQPA (PA-): 531,1, 533,0
(M-H)^{-}.
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Ejemplo 27
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(2'-metanosulfonil-3-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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75 
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Etapa 1
1-terc-Butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió DL-prolina (10 g, 86,9 mmol) en 120 ml de THF:H_{2}O (2:1) y se añadieron 87 ml de una solución 2 M de NaOH seguido de Boc_{2}O (24,6 g, 113 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El THF se retiró al vacío, el agua se acidificó a pH 3 con ácido cítrico, se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (18,7 g, cuant.) IQPA (PA-): 214,1 (M-H)^{-}.
\newpage
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 2-(4-bromo-2-trifluorometil-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (4 g, 18,6 mmol) en 200 ml de éter dietílico seco en atmósfera de Ar, se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió piridina seca (9 ml, 111 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (4,8 ml, 54 mmol). Se formó un precipitado inmediatamente. La reacción se agitó vigorosamente a 0ºC durante una hora y después a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron 100 ml de éter dietílico y los sólidos se retiraron por filtración lavando con éter dietílico. Los filtrados se concentraron, dando un aceite de color blanquecino. El aceite se redisolvió (2 g, 8,5 mmol) en 40 ml de DCM seco en atmósfera de Ar, se enfrió a 0ºC y se añadieron 2,8 ml de piridina seguido de 4-bromo-2-trifluorometilanilina (2,05 g, 8,6 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante una noche y después se concentró. Se disolvió de nuevo en 100 ml de EtOAc, se lavó con HCl 1 N (3 x 50 ml) y salmuera (100 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título. (1,98 g, 53%) IQPA (PA-): 435,0, 437,0
(M-H)^{-}.
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Etapa 3
Éster terc-butílico del ácido 2-(2'-metilsulfanil-3-trifluorometil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se combinaron éster terc-butílico del ácido 2-(4-bromo-2-trifluorometil-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (1,92 g, 4,4 mmol), ácido 2-(metiltio)bencenoborónico (0,88 g, 5,2 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (70 mg, 0,22 mmol) en 40 ml de tolueno y se añadieron 4,4 ml de una solución acuosa 2 M de Na2CO_{3} seguido de tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0,253 g, 0,22 mmol). La reacción se calentó a reflujo 4 horas, se enfrió, se concentró, se disolvió de nuevo en EtOAc (250 ml), se lavó con agua (3 x 200 ml) y salmuera (200 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (1,8 g, 85%) IQPA (PA-): 479,1
(M-H)^{-}.
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Etapa 4
Éster terc-butílico del ácido 2-(2'-metanosulfonil-3-trifluorometil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(2'-metilsulfanil-3-trifluorometil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (1,8 g, 3,7 mmol) en 20 ml de acetonitrilo, se añadió en una porción oxone (4,6 g, 6,8 mmol), se agitó a temperatura ambiente 4 días y después se concentró. Se disolvió de nuevo en 100 ml de EtOAc y 100 ml de NaHCO_{3} sat., las fases se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (1,05 g, 55%) IQPA (PA-): 511,1
(M-H)^{-}.
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Etapa 5
(2'-Metanosulfonil-3-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(2'-metanosulfonil-3-trifluorometil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,97 g, 1,9 mmol) en 10 ml de DCM y 5 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. Se disolvió de nuevo en 100 ml de EtOAc y 100 ml de NaHCO_{3} sat., las fases se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (0,78 g, 100%) IQPA (PA-): 411,0 (M-H)^{-}.
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Etapa 6
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(2'-metanosulfonil-3-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió (2'-metanosulfonil-3-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico (0,4 g, 0,97 mmol) en 10 ml de THF y se añadió diisopropiletilamina (0,5 ml, 2,9 mmol), seguido de isocianato de 4-clorofenilo (148 mg, 0,96 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y después se concentró. Se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 20% al 50% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, produciendo el compuesto del título. (0,48 g, 88%) IQPA (PA-): 564,0,566,0
(M-H)^{-}.
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Procedimiento General para la Preparación de los Ejemplos 28 y sigs.:
Etapa 1
76
77
Etapa 2
78
Síntesis de 2 (Etapa 1): Como se ha proporcionado en la Ruta 1, una mezcla de 1 (donde la estructura de YAZ es como la proporcionada en el Esquema), B (donde B es un nitrógeno en un anillo heteroarilo o heterocicloalquilo, una alquilamina primaria o secundaria acíclica, o una amida primaria o secundaria acíclica), K_{3}PO_{4}, CuI y trans-diaminociclohexano se calienta en dioxano a la temperatura de reflujo para obtener el compuesto 2, en el que el punto de unión de YA con B es el nitrógeno del anillo heteroarilo o heterocicloalquilo, o el nitrógeno de la alquilamina primaria o secundaria acíclica, o el nitrógeno de la amida primaria o secundaria acíclica. En el caso en el que Y es un grupo nitro, el resto se reduce al grupo amino con RaNi y EtOH en una atmósfera de hidrógeno.
Como alternativa, como se proporciona en la Ruta 2, pueden usarse CuI, K_{2}CO_{3}, y 8-hidroxiquinolina en DMSO para realizar la reacción de acoplamiento.
Síntesis de 4 (Etapa 2): La anilina apropiada (2 = YAB), N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), trietilamina y ácido carboxílico (3) se calientan a la temperatura de reflujo en cloroformo para producir 4.
Síntesis de 5: Una solución del compuesto 4, TFA y DCM se agita a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentra a presión reducida. El aceite resultante se disuelve en THF y se enfría a 0ºC seguido de la adición de trietilamina y el isocianato apropiado para producir el compuesto 5.
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Ejemplo 28
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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79 
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Etapa 1
Éster metílico del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico
Se suspendió cis-4-hidroxi-D-prolina (15 g, 115 mmol) en 150 ml de metanol anhidro en una atmósfera de argón y después se enfrió a 0ºC antes de burbujearse en gas HCl durante 15 minutos. La solución se hizo gradualmente homogénea. Las líneas de argón y gas HCl se retiraron y la solución se calentó a reflujo durante 4 h. La solución se enfrió y después se concentró a presión reducida. El material en bruto se disolvió de nuevo en 100 ml de metanol y se añadió éter dietílico hasta que se formó un precipitado. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío durante una noche, dando 1 (20 g, 95%) en forma de un sólido de color blanco. EM: IQPA (PA+): 146 (M)^{+}.
Etapa 2
Éster metílico del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-1-tritil-pirrolidina-2-carboxílico (2)
A una solución de 1 (10 g, 55 mmol) en CHCl_{3} anhidro (100 ml) se le añadieron trietilamina (19 ml, 138 mmol) y cloruro de trifenilmetilo (14,5 g, 52 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 3 días antes de concentrarse y disolverse de nuevo en EtOAc. La solución se lavó secuencialmente con ácido cítrico ac. al 10%, agua y salmuera antes de secarse sobre MgSO_{4} y_{ }concentrarse a presión reducida, dando 2 (20 g, 100%) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3
Éster metílico del ácido (2R,4R)-4-metoxi-1-tritil-pirrolidina-2-carboxílico (3)
A una solución de 2 (5,71 g, 14,7 mmol) en DMF anhidra (20 ml) y THF anhidro (20 ml) se le añadió Mel (3,67 ml, 58,9 mmol). La solución se enfrió a 0ºC en un baño de hielo y se añadió en una porción NaH (0,766 g, 19,2 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 26 h antes de añadir EtOAc y lavar secuencialmente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. La purificación del material en bruto por cromatografía ultrarrápida dio 3 (4,67 g, 79%) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 4
Éster metílico del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-2-carboxílico (4)
A un matraz que contenía 3 (4,67 g, 11,6 mmol) se le añadió una solución de CH_{2}Cl_{2} (27 ml), agua (0,3 ml) y TFA (3,0 ml, 38,9 mmol). La solución se agitó a TA durante 3 h antes de concentrarse a presión reducida, dando 4 impuro. EM: IQPA (PA+): 160,1 (M)^{+}.
Etapa 5
1-terc-Butil éster 2-metil éster del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (5)
A una solución de 4 (1,85 g, 11,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadieron trietilamina (6,49 ml, 46,5 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (5,08 g, 23,3 mmol) y dimetilaminopiridina (0,142 g, 1,16 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 22 h antes de concentrarse a presión reducida y disolverse de nuevo en EtOAc. La solución se lavó secuencialmente con ácido cítrico ac. al 10% y salmuera antes de secarse sobre MgSO_{4} y concentrarse a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, dando 5 (2,54 g, 84% en dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo. EM: IQPA (PA+): 260,1 (M)^{+}.
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Etapa 6
1-terc-Butil éster del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (6)
A una solución de 5 (2,54 g, 9,80 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadieron agua (20 ml) y LiOHH_{2}O (1,64 g, 39,2 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 28 h antes de retirar el acetonitrilo a presión reducida. Al residuos e le añadió EtOAc y después se lavó con HCl 1 N. La fase acuosa se extrajo con más cantidad de EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La solución se concentró a presión reducida, dando 6 (2,16 g, 90%) en forma de un sólido de color blanco. EM: IQPA (PA-): 244,1 (M)^{-}.
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Etapa 7
1-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-piperidin-2-ona (7)
Se combinó 2-fluoro-4-yodoanilina (10,0 g, 42,2 mmol) con \delta-valerolactama (6,27 g, 63,3 mmol), CuI (0,804 g, 4,22 mmol) y K_{3}PO_{4} (22,4 g, 105 mmol). Se añadió 1,4-dioxano (60 ml) seguido de trans-1,2-diaminociclohexano (1,01 ml, 8,44 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 22 h antes de enfriarse y diluirse con EtOAc. La mezcla se filtró a través de un lecho de sílice, eluyendo con EtOAc y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida dio 7 (3,40 g, 39%) en forma de un sólido de color pardo. EM: IQPA (PA+): 209,1 (M)^{+}.
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Etapa 8
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-2-[2-fluoro-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenilcarbamoil]-4-metoxi-pirrolidina-1-carboxílico (8)
A una solución de 6 (0,250 g, 1,02 mmol) en CHCl_{3} (10 ml) se le añadieron 7 (0,212 g, 1,02 mmol), EEDQ (0,302 g, 1,22 mmol) y trietilamina (0,213 ml, 1,53 mmol). La solución se agitó a reflujo durante 19 h antes de que se enfriara a TA y se añadió EtOAc. La solución se lavó secuencialmente con ácido cítrico ac. al 10%, NaOH 1 N, agua y salmuera, antes de secarse sobre MgSO_{4} y concentrarse a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, dando 8 (0,329 g, 74%) en forma de una espuma de color castaño. EM: IQPA (PA+): 436,1 (M)^{+}, (PA-): 434,1 (M)^{-}.
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Etapa 9
[2-Fluoro-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-2-carboxílico (9)
A una solución de 8 (0,329 g, 0,761 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml) se le añadió TFA (5 ml). La solución se agitó a TA durante 0,5 h antes de concentrarse a presión reducida, dando 9 (0,255 g, 100%) en forma de un aceite de color castaño.
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Etapa 10
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (10)
A una solución de 9 (0,128 g, 0,380 mmol) en THF anhidro (5 ml) a 0ºC se le añadieron trietilamina (0,265 ml, 1,90 mmol) e isocianato de 4-clorofenilo (0,058 g, 0,380 mmol). La solución se agitó a TA durante 3,5 h antes de concentrarse a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, seguido de filtración a través de un embudo sinterizado y concentración a presión reducida. El EtOAc restante se retiró por destilación azeotrópica con CHCl_{3}. El sólido resultante se liofilizó en acetonitrilo/agua, dando 10 (0,186 g, 100%) en forma de un sólido de color blanco. EM: IQPA (PA+): 489,1 (M)^{+}, (PA-): 487,1 (M)^{-}; CHN calc. para C_{24}H_{26}Cl_{1}F_{1}N_{4}O_{4}: %C 50,75; %H 4,58; %N 9,07, Encontrado: %C 50,62; %H 4,19; %N 9,02.
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Ejemplo 29
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
80
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 457,1 (M)^{+}.
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Ejemplo 30
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
81
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 475,1 (M)^{+}.
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Ejemplo 31
1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
82
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 476,1 (M)^{+}.
\newpage
Ejemplo 32
1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
83
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 490,1 (M)^{+}.
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Ejemplo 33
1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
84
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 504,1 (M)^{+}.
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Ejemplo 34
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
85
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 503,1 (M)^{+}.
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Ejemplo 35
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-propoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
86
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 517,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 36
1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-propoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
87
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 518,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 37
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-ciano-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
88
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 484,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 38
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-fluoro-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
89
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 477,1 (M)^{+}.
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Ejemplo 39
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-azetidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
90
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 461,1 (M)^{+}.
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Ejemplo 40
1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-azetidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
91
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 462,1 (M)^{+}.
\newpage
Ejemplo 41
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
92
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 475,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 42
1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
93
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 476,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 43
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-azepan-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
94
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 5032 (M)^{+}.
\newpage
Ejemplo 44
1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-azepan-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
95
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 504,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 45
1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
96
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 468,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 46
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
97
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 467,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 47
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
98
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 499,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 48
1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
99
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 500,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 49
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
100
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 505,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 50
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(2,3-dimetil-5-oxo-2,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
101
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 470,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 51
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
102
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. IQPA (PA+): 459,2 (M+H)+.
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Ejemplo 52
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(4-pirrolidin-1-il-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
103
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. IQPA (PA+): 429,1 (M)^{+}.
\newpage
Ejemplo 53
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(4-pirazol-1-il-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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104 
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El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. IQPA (PA+): 426,1 (M)^{+}.
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Ejemplo 54
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(2-fluoro-4-pirazol-1-il-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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105 
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El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. IQPA (PA+): 444,1 (M)^{+}.
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Ejemplo 55
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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106 
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El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. IQPA (PA+): 427,1 (M)^{+}.
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Ejemplo 56
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(4-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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107 
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El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. IQPA (PA+):427,1(M)^{+}.
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Ejemplo 57
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(4-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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108 
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El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. IQPA (PA+): 427,1 (M)^{+}.
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Ejemplo 58
2-[(4-acetilaminofenil)-amida] 1-[(4-cloro-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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109 
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El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. IQPA (PA+): 417,1 (M)^{+}.
\newpage
Ejemplo 59
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(ciclopentanocarbonil-amino)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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110 
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El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. IQPA (PA+): 471,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 60
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(4-pirimidin-5-il-fenil)-amida] del ácido 4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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111 
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El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. IQPA (PA+): 484,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 61
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(4-pirazol-1-il-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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112 
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El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. IQPA (PA+): 440,2 (M)^{+}.
\newpage
Ejemplo 62
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(2-fluoro-4-pirazol-1-il-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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113 
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El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. IQPA (PA+): 458,1 (M)^{+}.
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Ejemplo 63
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(2-fluoro-4-pirazol-1-il-fenil-amida] del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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114 
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El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. IQPA (PA+): 472,1 (M)^{+}.
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Ejemplo 64
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(4-pirazol-1-il-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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115 
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El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general en el Ejemplo 28. IQPA (PA+): 454,2 (M)^{+}.
\newpage
Ejemplo 65
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
116
Etapa 1
2-Fluoro-4-(3-metil-pirazol-1-il)fenilamina (1)
Se pusieron 2-fluoro-4-yodoanilina (3, 0 g, 12,6 mmol), 3-metilpirazol (1,22 ml, 15,18 mmol), Cs_{2}CO_{3} (8,66 g, 26,58 mmol) y CuI (0,072 g, 0,379 mmol) en un matraz en atmósfera de nitrógeno. El matraz se evacuó al vacío y se recargó con nitrógeno (5 veces). Se añadió 1,4-dioxano (15 ml) seguido de trans-1,2-diaminociclohexano (152 \mul, 1,266 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 36 h. La mezcla se enfrió y se filtró. Los disolventes se retiraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice ultrarrápida eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos (del 0 al 30%). Esta purificación produjo 1 en forma de un sólido de color pardo pálido (0,917 g, 38%). EM: IQPA (PA+): 192,0 (M)^{+}.
De la misma purificación, se obtuvo 2-fluoro-4-(5-metil-pirazol-1-il)fenilamina (2) en forma de un sólido de color pardo pálido (0,265 g, 11%). EM: IQPA (PA+): 192,0 (M)^{+}.
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-2-[2-fluoro-4-(3-metil-pirazol-1-il)-fenilcarbamoil]-4-metoxi-pirrolidina-1-carboxílico (3)
Se disolvieron 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (0,350 g, 1,427 mmol), la anilina 1 (0,273 g, 1,427 mmol) y EEDQ (0,529 g, 2,140 mmol) en CHCl_{3} (30 ml). Se añadió Et_{3}N (0,6 ml, 4,281 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó con CHCl_{3} (100 ml) y se lavó con HCl al 5%, NaOH 0,5 N, agua y salmuera (40 ml cada uno), el extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró para dar una espuma de color castaño pálido. El producto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación. EM: IQPA (PA+): 419,2 (M)^{+}, (PA-): 417,2 (M)^{-}.
Etapa 3
[2-Fluoro-4-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-2-carboxílico (4)
Se disolvió Boc-amina 3 (\sim0,6 g, 1,427 mmol) en TFA al 25% en diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los disolventes se retiraron y el residuo se secó al vacío para dar 4 en forma de un aceite de color castaño (\sim0,450 g).
Etapa 4
1-[(4-clorofenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (5)
Una solución de la amina 4 (\sim0,450 g, 1,427 mmol) en diclorometano (35 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió trietilamina (1,5 ml, 10,7 mmol) se añadió y la mezcla se agitó durante 15 min. Después, se incorporó isocianato de 4-clorofenilo (0,24 g, 1,569 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con CHCl_{3} (100 ml) y se lavó con HCl al 5%, agua y salmuera (40 ml cada uno). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos (del 0 al 65%), proporcionando 5 en forma de un sólido de color blanco (0,56 g, 83% en 3 etapas). EM: IQPA (PA+): 472,2 (M)^{+}, (PA-): 470,2 (M)^{-}. Anal. calc. para C_{23}H_{23}ClFN_{5}O_{3}: C, 58,54; H, 4,91; N, 14,84, Encontrado: C, 58,35; H, 4,59; N, 14,49.
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Ejemplo 66
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
117
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 65, IQPA (PA+): 458,2
(M)^{+}.
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Ejemplo 67
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
118
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 65, IQPA (PA+): 472,2
(M)^{+}.
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Ejemplo 68
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
119
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 65, IQPA (PA+): 454,3
(M)^{+}.
\newpage
Ejemplo 69
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
120
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 65, IQPA (PA+): 454,2
(M)^{+}.
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Ejemplo 70
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
121
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 65, IQPA (PA+): 468,2
(M)^{+}.
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Ejemplo 71
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(3,5-dimetil-1-pirazol-3-il)-2-fluoro-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
122
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 65, IQPA (PA+): 486,2
(M)^{+}.
\newpage
Ejemplo 72
1-(4-amino-3-fluoro-fenil)-1H-piridin-2-ona
123
De acuerdo con la Ruta 2 para la preparación de YAB como se ha proporcionado en el Procedimiento General para la Preparación de los Ejemplos 28-60, se combinó 2-fluoro-4-yodoanilina (10,0 g, 42,2 mmol) con 1H-piridin-2-ona (1,0 g, 4,22 mmol), CuI (0,120 g, 0,633 mmol), K_{2}CO_{3} (0,641 g, 4,64 mmol) y 8-hidroxiquinolina (0,092 g, 0,633 mmol) en DMSO (3 ml). La mezcla se desgasificó con una corriente de argón y después se calentó a reflujo durante 20 h antes de enfriarse a temperatura ambiente. Se añadieron NH_{4}OH ac. al 10% y EtOAc y la mezcla se filtró a través de un lecho de celite en capas y carbón decolorante, eluyendo con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida. La purificación del producto en bruto por mplc dio el compuesto del título (0,53 g, 62%) en forma de un sólido de color amarillo. EM: IQPA (PA+): 205,1 (M)^{+}.
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Ejemplo 73
2-[(4-terc-butil-fenil)-amida] 1-[(4-cloro-fenil)-amida] del ácido 4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
124
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 414,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 74
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(3,5'difluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
125 
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Etapa 1
N-terc-Butil-4-fluoro-bencenosulfonamida
A una solución en DCM (50 ml) de terc-butilamina (5,9 ml, 56,5 mmol) y trietilamina (7,16 ml, 51,3 mmol) a 0ºC se le añadió lentamente una solución en DCM (20 ml) de cloruro de 4-fluoro-bencenosulfonilo (10 g, 51,3 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 19 h. La reacción se concentró y el sólido resultante se recristalizó en éter/hexanos, dando el producto (9,5 g, 80%) en forma de cristales de color blanco. EM: IQPA (PA+): 230,1 (M)^{+}.
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Etapa 2
Ácido N-terc-butil-4-fluoro-bencenosulfonamida-3-borónico
Se añadió gota a gota butillitio (2,2 M, 4,3 ml, 9,51 mmol) a una solución a 0ºC de N-terc-butil-4-fluoro-bencenosulfonamida (1,0 g, 4,32 mmol) y la solución se agitó durante 15 min a 0ºC y después a TA durante 1,5 h. Se añadió borato de triisopropilo (1,19 ml, 5,18 mmol) y la solución se agitó a TA durante 2,5 h. La mezcla se enfrió a 0ºC, se añadió lentamente HCl ac. al 10% y la reacción se agitó durante 1,5 h. Después, la reacción se extrajo tres veces con EtOAc y los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron. El aceite resultante se disolvió en éter y se extrajo tres veces con NaOH 1 N y los extractos orgánicos se combinaron y se acidificaron a 0ºC con HCl 6 N. La solución se extrajo tres veces con éter y los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre MgSO_{4}. La filtración y la concentración de los extractos orgánicos dieron el producto en forma de un aceite que formó un sólido después de la adición de hexanos y la concentración a presión reducida. (0,641 g, 54%) IQPA (PA-): 274,1 (M)^{-}.
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Etapa 3
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Se calentaron 1-terc-butil éster del ácido 4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (0,673 g, 1,94 mmol), 2-fluoro-4-yodoanilina (0,46 g, 1,94 mmol), EEDQ (0,575 g, 2,32 mmol) y trietilamina (0,408 ml, 2,91 mmol) a la temperatura de reflujo en CHCl_{3} (10 ml) durante 22 h. La solución se concentró y el aceite resultante se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El producto se purificó por mplc, produciendo el producto en forma de un aceite transparente (1,0 g, 90%). EM: IQPA (PA-): 563,2 (M)^{-}.
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Etapa 4
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(2'-terc-butilsulfamoil-3,5'-difluoro-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,56 g, 0,99 mol), Pd(PPh_{3})_{4} (0,11 g, 0,1 mmol), ácido N-terc-butil-4-fluoro-bencenosulfonamida-3-borónico (0,33 g, 1,19 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (0,016 g, 0,05 mmol), carbonato sódico (0,210 g, 1,98 mmol), agua (2,0 ml) y tolueno (10 ml) se desgasificó con una corriente de gas argón y después se calentó a reflujo durante 21,5 h. Después, la mezcla se dejó enfriar a TA, se concentró y se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El aceite resultante se purificó por mplc, dando el producto en forma de un aceite (0,119 g, 18%). EM: IQPA (PA-): 666,4 (M)^{-}.
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Etapa 5
2-[(2'-terc-Butilsulfamoil-3,5'-difluoro-bifenil-4-il)-amida] 1-[(4-cloro-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(2'-terc-butilsulfamoil-3,5'-difluoro-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,228 g, 0,342 mmol) y ácido trifluoroacético (1,5 ml) en CHCl_{3} (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se concentró, se añadieron hexanos y después la solución se concentró de nuevo. El aceite resultante se disolvió en THF y se enfrió a 0ºC. Se añadió trietilamina (0,190 ml, 1,36 mmol) seguido de isocianato de 4-clorofenilo (0,052 g, 0,342 mmol) y la solución se agitó a TA durante 5,5 h. La solución se concentró y el aceite se purificó por mplc, dando el producto en forma de un sólido (0,078 g, 38%). EM: IQPA (PA-): 605,2 (M)^{-}.
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Etapa 6
1-[(4-Cloro-, fenil)-amida] 2-[(3,5'difluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió 2-[(2'-terc-butilsulfamoil-3,5'-difluoro-bifenil-4-il)-amida] 1-[(4-cloro-fenil)-amida] del ácido 4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (0,078 g, 0,128 mmol) en TFA (3 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La reacción se concentró, se disolvió en MeCN y agua y se purificó por HPLC de fase inversa, dando el producto en forma de un sólido de color blanco (0,05 g, 77%) después de la liofilización. EM: IQPA (PA+): 551,1 (M)^{+}.
\newpage
Ejemplo 75
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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126 
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El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 472,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 75a
Procedimiento Alternativo 
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127 
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Síntesis de 2:
Una solución de 1 donde Y es un grupo nitro se trata con un cloruro de haloalcoílo en presencia de una base y tolueno a reflujo, produciendo una halo-amida intermedia que después se cicla en presencia de terc-butóxido potásico en THF, produciendo una lactama cíclica B.
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Síntesis de 3:
Una solución de 2 donde Y es un grupo nitro se reduce con hidrogenación mediada por RaNi, produciendo 3 donde Y es un grupo amino.
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Síntesis de 5 y 6:
Los intermedios 5 y 6 se prepararon como se ha proporcionado en el Ejemplo 28.
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Ejemplo 76
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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128
Etapa 1
5'-Nitro-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona
Véase el Ejemplo 75a. Se calentaron 2-amino-5-nitro-piridina (2,0 g, 14,3 mmol), cloruro de 5-bromopentanoílo (2,86 g, 14,3 mmol), trietilamina (2,39 g, 17,2 mmol) y DMAP catalítico a la temperatura de reflujo en tolueno (70 ml) 22 h. La reacción se dejó enfriar a TA, se concentró y el aceite resultante se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. La concentración del filtrado produjo un aceite que se disolvió en THF (140 ml). Se añadió en porciones terc-butóxido potásico(1,68 g, 15,0 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 2 h. Después, se añadió agua y la reacción se extrajo con EtOAc. Después, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La purificación del material en bruto por mplc dio el producto en forma de un sólido de color naranja. EM: IQPA (PA+): 222,1 (M)^{+}.
Etapa 2
5'-Amino-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona
Se disolvió 5'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona (0,66 g, 2,98 mmol) en 1:1 de MeOH/THF (50 ml) y se hidrogenó sobre RaNi (1 g) a 29544 kPa/mol durante 0,8 h. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró. El sólido en bruto se purificó por recristalización en THF y hexanos para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (0,275 g, 48%). EM: IQPA (PA+): 192,1 (M)^{+}.
Etapa 3
1-[(4-Clorofenil)-amida] 2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 472,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 77
1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 2-{[4-(2,3-dimetil-5-oxo-2,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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129
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28. La formación del resto 5-cloro-piridin-2-ilo puede encontrarse en el Ejemplo 26. EM: IQPA (PA+): 485,3 (M)^{+}.
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Ejemplo 78
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(2,3-dimetil-5-oxo-2,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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130 
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El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 484,3 (M)^{+}.
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Ejemplo 79
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(2-oxo-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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131 
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Etapa 1
6'-amino-[1,3']bipiridinil-2-ona
Se combinó 2-amino-5-yodopiridina (5,0 g, 22,7 mmol) con 1H-piridin-2-ona (2,59 g, 27,27 mmol), CuI (0,65 g, 3,41 mmol), K_{2}CO_{3} (3,45 g, 24,9 mmol) y 8-hidroxiquinolina (0,49 g, 3,40 mmol) en DMSO (20 ml). La mezcla se desgasificó con una corriente de argón y después se calentó a reflujo durante 18 h antes de enfriarse a TA. Se añadieron NH_{4}OH ac. al 10% y EtOAc y la mezcla se filtró a través de un lecho de celite en capas y carbón decolorante, eluyendo con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida. La purificación del producto en bruto por mplc dio A (0,40 g, 10%) en forma de un sólido de color amarillo. EM: IQPA (PA+): 188,1 (M)^{+}.
Etapa 2
1-[(4-clorofenil)-amida] 2-[(2-oxo-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 468,3 (M)^{+}.
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Ejemplo 80
1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico - sal TFA
132
El compuesto se preparó como se ha proporcionado des forma general en los Ejemplos 28 y 75a. La formación del resto 5-cloro-piridin-2-ilo puede encontrarse en el Ejemplo 26. La purificación se realizó por HPLC de fase inversa. EM: IQPA (PA+): 473,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 81
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(2-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2N-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amida] del ácido 4-etoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
133
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 486,3 (M)^{+}.
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Ejemplo 82
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(2-oxo-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amida] (2R,4R)-etoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
134
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para los Ejemplos 28 y 79. EM: IQPA (PA+): 482,3 (M)^{+}.
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Ejemplo 83
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(6-oxo-6H-piridazin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
135
Etapa 1
2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-2H-piridazin-3-ona
Se combinó 2-fluoro-4-yodoanilina (0,5 g, 2,10 mmol) con 2H-piridazin-3-ona (0,243 g, 2,53 mmol), CuI (0,06 g, 0,315 mmol), K_{2}CO_{3} (0,32 g, 2,31 mmol) y 8-hidroxiquinolina (0,046 g, 0,315 mmol) en DMSO (3 ml). La mezcla se desgasificó con una corriente de argón y después se calentó a reflujo durante 23 h antes de enfriarse a TA. Se añadieron NH_{4}OH ac. al 10% y EtOAc y la mezcla se filtró a través de un lecho de celite en capas y carbón decolorante, eluyendo con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida. La purificación del producto en bruto por mplc dio A (0,16 g, 37%) en forma de un sólido de color amarillo. EM: IQPA (PA+): 206,1 (M)^{+}.
Etapa 2
1-[(4-Clorofenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(6-oxo-6H-piridazin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-d-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 486,1 (M)^{+}.
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Ejemplo 84
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4S)-4-amino-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
136
Etapa 1
1-(4-Cloro-fenilcarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidin-3-il éster del ácido (2R,4R)-tolueno-4-sulfónico
Se disolvió 1-[(4-clorofenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (véase el ejemplo 17, 0,41 g, 0,77 mmol) en 5 ml de DCM seco y se añadieron Et3N (0,21 ml, 1,54 mmol), DMAP (10 mg, 0,8 mmol) y TsCl (0,16 g, 0,85 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se disolvió en 100 ml de EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% (3 x 50 ml), NaHCO_{3} sat (3 x 50 ml) y salmuera (100 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título. (0,54 g, 97%) EM: IQPA (PA-): 684,1 (M)^{-}.
\newpage
Etapa 2
1-[(4-Clorofenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] (2R,4S)-4-azido-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se disolvió 1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il-carbamoil)-pirrolidin-3-il éster del ácido (2R,4R)-tolueno-4-sulfónico (0,2 g, 0,29 mmol) en 4 ml de DMF seca en atmósfera de Ar, se añadió azida sódica (0,38 mg, 0,58 mmol) y se agitó a 60ºC durante 6 horas. La reacción se enfrió, se recogió en 100 ml de EtOAc, se lavó con agua, NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título. (0,155 g, 95%) EM: IQPA (PA+): 557,0 (M)^{+}.
Etapa 3
1-[(4-Clorofenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4S)-4-amino-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
Se agitó del 1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] ácido (2R,4S)-4-azido-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (0,145 g,0,26 mmol) con Níquel Raney (300 mg) en 16 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de hidrógeno a presión durante 3 días. La reacción se filtró y se concentró. Se purificó por HPLC y las fracciones puras se liofilizaron, produciendo el compuesto del título. (105 mg, 76%) EM: IQPA (PA-): 529,1 (M)^{-}
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Ejemplo 85
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-amino-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
137
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 85 sustituyendo 1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidin-3-il éster del ácido (2R,4R)-tolueno-4-sulfónico por 1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidin-3-il éster del ácido (2R,4S)-tolueno-4-sulfónico. EM: IQPA (PA+): 531,1 (M)^{+}.
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Ejemplo 86
1-[(4-clorofenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
138
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 17, sustituyendo ácido 2-(metiltio)bencenoborónico por ácido 2-(N-terc-butil)fenilsulfonamida borónico. EM: IQPA (PA+): 533,0 (M)^{+}.
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Ejemplo 87
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R)-4-hidroxiimino-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
139
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 22. EM: IQPA (PA+): 545,0 (M)^{+}.
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Ejemplo 88
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metilsulfamoil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
140
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 86. EM: IQPA (PA+): 547,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 89
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(2'-dimetilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
141
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 86. EM: IQPA (PA+): 561,2 (M)^{+}.
\newpage
Ejemplo 90
1-[(5-Cloro-piridin-2-il)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
142
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28, sustituyendo 1-(4-amino-3-fluoro-fenil)-piperidin-2-ona por 3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilamina. EM: IQPA (PA+): 547,1 (M)^{+}.
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Ejemplo 91
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
143
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28, sustituyendo 1-(4-amino-3-fluoro-fenil)-piperidin-2-ona por terc-butilamida del ácido 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfónico. EM: IQPA (PA+): 549,0 (M)^{+}.
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Ejemplo 92
1-[(5-Cloro-piridin-2-il)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
144
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 90, sustituyendo 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico por 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico. EM: IQPA (PA+): 561,1 (M)^{+}.
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Ejemplo 93
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
145
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28, sustituyendo 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico por 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico. EM: IQPA (PA+): 560,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 94
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
146
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 91, sustituyendo 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico por 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico. EM: IQPA (PA+): 561,1 (M)^{+}.
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Ejemplo 95
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4S)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
147 
\newpage
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28, sustituyendo 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico por 1-terc-butil éster del ácido (2R,4S)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico. EM: IQPA (PA+): 546,0 (M)^{+}.
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Ejemplo 96
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-fluoro-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
148
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28, sustituyendo 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico por 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico. EM: IQPA (PA+): 534,0 (M)^{+}.
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Ejemplo 97
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R)-4,4-difluoro-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
149
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28, sustituyendo 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico por 1-terc-butil éster del ácido (2R)-4-difluoro-pirrolidina-1,2-dicarboxílico. EM: IQPA (PA+): 552,0 (M)^{+}.
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Ejemplo 98
2-[(3-Fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] 1-[(4-fluoro-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
150
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28, sustituyendo por isocianato de 4-clorofenilo isocianato de 4-fluorofenilo. EM: IQPA (PA+): 530,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 99
1-[(4-Clorofenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] (2R,4R)-4-acetilamino-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
151
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 84. EM: IQPA (PA+): 573,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 100
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-metanosulfonilamino-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
152
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 84. EM: IQPA (PA+): 609,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 101
1-[(4-Clorofenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-(1H-tetrazol-5-il)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
153
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28. EM: IQPA(PA+): 527,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 102
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
154
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28, sustituyendo 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico por 1-terc-butil éster del ácido (2R,4S)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico.. EM: IQPA (PA+): 489,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 103
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
155
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28, sustituyendo 1-(4-amino-3-fluoro-fenil)-piperidin-2-ona por 2-fluoro-4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenilamina. EM: IQPA (PA+): 472,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 104
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-ciano-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
156 
\newpage
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28 sustituyendo 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico por 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-ciano-pirrolidina-1,2-dicarboxílico. EM: IQPA (PA+): 484,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 105
1-[(4-Clorofenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(1H-tetrazol-5-il)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
157
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 104. EM: IQPA (PA-): 525,3 (M)^{-}.
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Ejemplo 106
1-[(4-Clorofenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-trifluorometil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
158
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28, sustituyendo 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico por 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-trifluorometil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico.. EM: IQPA (PA+): 527,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 107
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(2'-ciano-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
159
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 1, sustituyendo ácido 2-(metiltio)bencenoborónico por ácido 2-cianobencenoborónico. EM: IQPA (PA+): 493,3 (M)^{+}.
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Ejemplo 108
2-[(2'-Aminometil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida] 1-[(4-cloro-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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160 
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El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 107. EM: IQPA (PA+): 497,3 (M)^{+}.
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Ejemplo 109
Éster metílico del ácido (2R,4R)-4'-{[1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-metoxi-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3'-fluoro-bifenil-2-carboxílico 
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161 
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El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 107. EM: IQPA (PA+): 526,2 (M)^{+}.
Procedimiento General para el Ejemplo 110
162
Síntesis de 3: El ácido carboxílico (1), anilina o amina (2), EEDQ, trietilamina se calientan a reflujo en cloroformo, produciendo 3.
Síntesis de 4: Una solución del compuesto 3, TFA, y DCM se agita a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentra a presión reducida. El aceite resultante se disuelve en THF y se enfría a 0ºC seguido de la adición de trietilamina o N,N-diisopropiletilamina (DIEA) y el isocianato apropiado, produciendo el compuesto 4.
Síntesis de 5: A una solución del compuesto 4 en THF se le añade trimetilsilanolato potásico y se agita a temperatura ambiente durante una noche, produciendo 5.
Síntesis de 7: A una solución del compuesto 5 en DMF se le añaden N,N-diisopropiletilamina, PyBOP y NHG_{1}G_{2} y se agita a temperatura ambiente durante una noche, produciendo 7.
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Ejemplo 110
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirrol-1-carbonil)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
163
Etapa 1
Éster metílico del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico (1)
Se suspendió cis-4-hidroxi-D-prolina (15 g, 115 mmol) en 150 ml de metanol anhidro en una atmósfera de argón y después se enfrió a 0ºC antes de burbujear gas HCl durante 15 minutos. La solución se hizo gradualmente homogénea. Las líneas de argón y gas HCl se retiraron y la solución se calentó a reflujo durante 4 h. La solución se enfrió y después se concentró a presión reducida. El material en bruto se disolvió de nuevo en 100 ml de metanol y se añadió éter dietílico hasta que se formó un precipitado. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío durante una noche, dando 1 (20 g, 95%) en forma de un sólido de color blanco. EM: IQPA (PA+): 146 (M)^{+}.
Etapa 2
Éster metílico del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-1-tritil-pirrolidina-2-carboxílico (2)
A una solución de 1 (10 g, 55 mmol) en CHCl_{3} anhidro (100 ml) se le añadieron trietilamina (19 ml, 138 mmol) y cloruro de trifenilmetilo (14,5 g, 52 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 3 días antes de concentrarse y disolverse de nuevo en EtOAc. La solución se lavó secuencialmente con ácido cítrico ac. al 10%, agua y salmuera antes de secarse sobre MgSO_{4} y concentrarse a presión reducida, dando 2 (20 g, 100%) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3
Éster metílico del ácido (2R,4R)-4-metoxi-1-tritil-pirrolidina-2-carboxílico (3)
A una solución de 2 (5,71 g, 14,7 mmol) en DMF anhidra (20 ml) y THF anhidro (20 ml) se le añadió MeI (3,67 ml, 58,9 mmol). La solución se enfrió a 0ºC en un baño de hielo y se añadió en una porción NaH (0,766 g, 19,2 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 26 h antes de la adición de EtOAc y lavarse secuencialmente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. La purificación del material en bruto por cromatografía ultrarrápida dio 3 (4,67 g, 79%) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 4
Éster metílico del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-2-carboxílico (4)
A un matraz que contenía 3 (4,67 g, 11,6 mmol) se le añadió una solución de CH_{2}Cl_{2} (27 ml), agua (0,3 ml) y TFA (3,0 ml, 38,9 mmol). La solución se agitó a TA durante 3 h antes de concentrarse a presión reducida, dando 4 impuro. EM: IQPA (PA+): 160,1 (M)^{+}.
Etapa 5
2-Metil éster de 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (5)
A una solución de 4 (1,85 g, 11,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadieron trietilamina (6,49 ml, 46,5 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (5,08 g, 23,3 mmol) y dimetilaminopiridina (0,142 g, 1,16 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 22 h antes de concentrarse a presión reducida y disolverse de nuevo en EtOAc. La solución se lavó secuencialmente con ácido cítrico ac. al 10% y salmuera antes de secarse sobre MgSO_{4} y concentrarse a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, dando 5 (2,54 g, 84% en dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo. EM: IQPA (PA+): 260,1 (M)^{+}.
Etapa 6
1-terc-Butil éster del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (6)
A una solución de 5 (2,54 g, 9,80 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadieron agua (20 ml) y LiOH\cdotH_{2}O (1,64 g, 39,2 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 28 h antes de retirar el acetonitrilo a presión reducida. Al residuo se le añadió EtOAc y después se lavó con HCl 1 N. La fase acuosa se extrajo con más cantidad de EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La solución se concentró a presión reducida, dando 6 (2,16 g, 90%) en forma de un sólido de color blanco. EM: IQPA (PA-): 244,1 (M)^{-}.
Etapa 7
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-metoxi-2-(4-metoxicarbonil-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (7)
A una solución de 6 (8,11 g, 33,0 mmol) en CHCl_{3} (200 ml) se le añadieron éster metílico del ácido 4-amino-benzoico (5,00 g, 33,0 mmol), EEDQ (9,81 g, 39,6 mmol) y trietilamina (6,9 ml, 49,6 mmol). La solución se agitó a reflujo durante 19 h antes de enfriarse a TA y añadir EtOAc. La solución se lavó secuencialmente con HCl 1 N, NaOH 0,1 N, agua y salmuera, antes de secarse sobre MgSO_{4} y concentrarse a presión reducida, dando 7 (12,50 g, 100%). EM: IQPA (PA+): 379,3 (M)^{+}, (PA-): 377,3 (M)^{-}.
Etapa 8
Éster metílico del ácido (2R,4R)-4-[(4-metoxi-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-benzoico (8)
A una solución de 7 (12,5 g, 33,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (70 ml) se le añadió TFA (20 ml). La solución se agitó a TA durante una noche antes de concentrarse a presión reducida, dando 8 (9,19 g, 100%).
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Etapa 9
Éster metílico del ácido (2R,4R)-4-{[1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-metoxi-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico (9)
A una solución de 8 (9,19 g, 33,0 mmol) en THF anhidro (200 ml) a 0ºC se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (28,7 ml, 165 mmol) e isocianato de 4-clorofenilo (5,07 g, 33,0 mmol). La solución se agitó a TA durante una noche antes de concentrarse a presión reducida. El material en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 10% al 50% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron. El EtOAc restante se retiró por destilación azeotrópica con acetonitrilo y se liofilizó en acetonitrilo/agua, dando 9 (13,37 g, 94%) en forma de un sólido. EM: IQPA (PA+): 432,1 (M)^{+}, (PA-): 430,1 (M)^{-}.
Etapa 10
Ácido (2R,4R)-4-{[1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-metoxi-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-benzoico (10)
A una solución de 9 (3,0 g, 6,94 mmol) en THF (50 ml) se le añadió trimetilsilanolato potásico (3,85 g, 27,3 mmol). La solución se agitó a TA durante 48 h antes de concentrarse a presión reducida y añadir EtOAc. La solución se lavó secuencialmente con HCl 1 N y salmuera, antes de secarse sobre MgSO_{4} y concentrarse a presión reducida, dando 10 (2,9 g, 100%). EM: IQPA (PA+): 418,1 (M)^{+}, (PA-): 416,1 (M)^{-}.
Etapa 11
1-[(4-Clorofenil)-amida] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirrol-1-carbonil)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (11)
A una solución de 10 (0,25 g, 0,589 mmol) en DMF (3 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (0,4 ml, 2,32 mmol), PyBOP (0,34 g, 0,653 mmol) y 3-pirrolina (0,09 ml, 1,19 mmol). La solución se agitó a TA durante 19 h y se añadió EtOAc. La solución se lavó secuencialmente con HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera, antes de secarse sobre MgSO_{4} y concentrarse a presión reducida. El material en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20% en hexanos a MeOH al 1% en EtOAc. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron. El EtOAc restante se retiró por destilación azeotrópica con acetonitrilo y se liofilizó en acetonitrilo/agua, dando 11 (0,116 g, 41%) en forma de un sólido. EM: IQPA (PA+): 469,2 (M)^{+}, (PA-): 468,1 (M)^{-}.
Procedimiento General para el Ejemplo 111
164
Síntesis de 2: El ácido carboxílico (1) se convierte en el cloruro de ácido (2) después del tratamiento con cloruro de oxalilo y DMF (catalítica) en diclorometano.
Síntesis de 3: Al cloruro de ácido (2) en diclorometano se le añaden después NHG_{1}G_{2} y trietilamina en diclorometano. Como alternativa, NHG_{1}G_{2} puede acoplarse directamente con el ácido carboxílico con la adición de PyBOP y N,N-diisopropiletilamina en DMF. La reducción del grupo nitro en la anilina correspondiente se consigue fácilmente con un metal de transición, tal como paladio sobre carbono o níquel Raney e hidrógeno, dando 3.
Síntesis de 5: El ácido carboxílico (4), la anilina (3), EEDQ y trietilamina se calientan a reflujo en cloroformo, produciendo 5.
Síntesis de 6: Una solución del compuesto 5, TFA y DCM se agita a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentra a presión reducida. El aceite resultante se disuelve en THF y se enfría a 0ºC seguido de la adición de trietilamina o N,N-diisopropiletilamina (DIEA) y el isocianato apropiado, produciendo el compuesto 6.
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Ejemplo 111
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(4-dimetilcarbamoil-2-fluoro-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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165 
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Etapa 1
1-terc-Butil éster del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1)
Se disolvió cis-4-hidroxi-D-prolina (15 g, 114 mmol) en 150 ml de THF/H_{2}O (2:1) y se añadió una solución acuosa 2 M de NaOH (86 ml, 172 mmol), seguido de Boc_{2}O (27 g, 126 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se acidificó con ácido cítrico al 10%, después se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml), se lavó con agua y salmuera y los extractos orgánicos se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, dando 1 (16 g, 61%) IQPA (PA-): 230,1 (M-H)^{-}.
Etapa 2
1-terc-Butil éster del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (2)
Se disolvió 1-terc-butil éster del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (16 g, 69 mmol) en 100 ml de DMF y se añadieron imidazol (12 g, 173 mmol), dimetilaminopiridina (0,85 g, 6,9 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (12,5 g, 83 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche, Se disolvió en 350 ml de EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% (3 x 200 ml), agua (2 x 200 ml) y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, dando 2 (20 g, 84%) IQPA (PA-): 344,2 (M-H)^{-}.
Etapa 3
Cloruro de 3-fluoro-4-nitro-benzoílo (3)
A una solución de ácido 3-fluoro-4-nitro-benzoico (4,0 g, 21,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (200 ml) a 0ºC se le añadieron lentamente cloruro de oxalilo (2,45 ml, 28,0 mmol) y una gota de DMF. La solución se agitó y se dejó calentar a TA durante una noche antes de concentrarse a presión reducida, dando 3 (4,39 g, 100%).
Etapa 4
3-Fluoro-N,N-dimetil-4-nitro-benzamida (4)
A una solución de 3 (1,50 g, 7,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC se le añadieron gota a gota trietilamina (1,5 ml, 10,9 mmol) y dimetilamina al 40% en agua (0,83 ml, 7,36 mmol). La solución se agitó y se dejó calentar a TA durante una noche antes de concentrarse a presión reducida y añadir EtOAc. La solución se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera, antes de secarse sobre MgSO_{4} y concentrarse a presión reducida, dando 4 impuro (0,78 g, 50%). EM: IQPA (PA+): 213,1 (M)^{+}, (PA-): 212,1 (M)^{-}.
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Etapa 5
4-Amino-3-fluoro-N,N-dimetil-benzamida (5)
A un aparato Parr se le añadieron 4 (0,78 g, 3,67 mmol), níquel Raney (1,2 g) y THF (50 ml). El recipiente se cerró herméticamente en una atmósfera de hidrógeno y se agitó a presión a temperatura ambiente durante 15 h. Después, el recipiente se despresurizó y los sólidos se retiraron por filtración, lavando con THF. El filtrado se concentró a presión reducida, dando 5 impuro (0,66 g, 100%). EM: IQPA (PA+): 183,1 (M)^{+}, (PA-): 181,0 (M)^{-}.
Etapa 6
Éster terc-butílico del ácido (2R,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(4-dimetilcarbamoil-2-fluoro-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (6)
A una solución de 2 (1,25 g, 3,61 mmol) en CHCl_{3} (25 ml) se le añadieron 5 (0,66 g, 3,61 mmol), EEDQ (1,07 g, 4,32 mmol) y trietilamina (0,74 ml, 5,33 mmol). La solución se agitó a reflujo durante 19 h antes de enfriarse a TA y añadir EtOAc. La solución se lavó secuencialmente con HCl 1 N, NaOH 0,1 N, agua y salmuera, antes de secarse sobre MgSO_{4} y concentrarse a presión reducida. El material en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 20% al 50% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron., dando 6 (0,33 g, 18%). EM: IQPA (PA+): 510,3 (M)^{+}, (PA-): 508,4 (M)^{-}.
Etapa 7
(4-Dimetilcarbamoil-2-fluoro-fenil)-amida del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico (7)
A una solución de 6 (0,33 g, 0,647 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml) se le añadió TFA (2 ml). La solución se agitó a TA durante 4 h antes de concentrarse a presión reducida, dando 7 (0,19 g, 100%).
Etapa 8
1-[(4-Clorofenil)-amida] 2-[(4-dimetilcarbamoil-2-fluoro-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (8)
A una solución de 7 (0,19 g, 0,643 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 0ºC se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (0,56 ml, 3,21 mmol) e isocianato de 4-clorofenilo (0,099 g, 0,643 mmol). La solución se agitó a TA durante una noche antes de concentrarse a presión reducida. Se cristalizó en EtOAc en hexanos y se filtró, dando 8 (0,12 g, 43%) en forma de un sólido. EM: IQPA (PA+): 449,2 (M)^{+}, (PA-): 447,1 (M)^{-}.
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Ejemplo 112
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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166 
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El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 111. EM: IQPA (PA+): 457,1 (M)^{+}, (PA-): 455,1 (M)^{-}.
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Ejemplo 113
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-amida} del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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167 
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El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 111. EM: IQPA (PA+): 441,1 (M)^{+}, (PA-): 439,1 (M)^{-}.
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Ejemplo 114
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(2-metil-pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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168 
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El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 111. EM: IQPA (PA+): 471,2 (M)^{+}, (PA-): 469,2 (M)^{-}.
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Ejemplo 115
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(etil-metil-carbamoil)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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169 
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El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 111. EM: IQPA (PA+): 445,2 (M)^{+}, (PA-): 443,1 (M)^{-}.
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Ejemplo 116
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
170
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 111. EM: IQPA (PA+): 431,1 (M)^{+}, (PA-): 429,1 (M)^{-}.
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Ejemplo 117
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(2R-metil-pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
171
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 111. EM: IQPA (PA+): 471,2 (M)^{+}, (PA-): 469,2 (M)^{-}.
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Ejemplo 118
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(2S-metil-pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
172
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 111. EM: IQPA (PA+): 471,2 (M)^{+}, (PA-): 469,2 (M)^{-}.
\newpage
Ejemplo 119
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
173
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 111. EM: IQPA (PA+): 475,2 (M)^{+}, (PA-): 473,1 (M)^{-}.
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Ejemplo 120
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(pirrolidina-1-carbonil)-2-pirrolidin-1-il-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
174
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 111. EM: IQPA (PA+): 526,2 (M)^{+}, (PA-): 524,3 (M)^{-}.
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Ejemplo 121
Éster metílico del ácido (2R,4R)-4-{[1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3-pirrolidin-1-il-benzoico
175
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 111. EM: IQPA (PA+): 487,2 (M)^{+}, (PA-): 485,2 (M)^{-}.
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Ejemplo 122
2-{[4-(Azetidina-1-carbonil)-fenil]-amida} 1-[(4-cloro-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
176
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 111o. EM: IQPA (PA+): 443,2 (M)^{+}, (PA-): 441,1 (M)^{-}.
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Ejemplo 123
1-[(5-Cloro-piridin-2-il)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
177
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 111. La formación del resto 5-cloro-piridin-2-ilo puede encontrarse en el Ejemplo 26. EM: IQPA (PA+): 476,2 (M)^{+}, (PA-): 474,2 (M)^{-}.
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Ejemplo 124
1-[(5-Cloro-piridin-2-il)-amida] 2-{[4-(pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
178
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 111. La formación del resto 5-cloro-piridin-2-ilo puede encontrarse en el Ejemplo 26. EM: IQPA (PA+): 458,2 (M)^{+}, (PA-): 456,2 (M)^{-}.
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Ejemplo 125
1-[(5-Cloro-piridin-2-il)-amida] 2-[(4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
179
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 111. La formación del resto 5-cloro-piridin-2-ilo puede encontrarse en el Ejemplo 26. EM: IQPA (PA+): 432,1 (M)^{+}, (PA-): 430,1 (M)^{-}.
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Ejemplo 126
Éster metílico del ácido (2R,4R)-4-{[1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3-dimetilamino-benzoico
180
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 111. EM: IQPA (PA+): 461,2 (M)^{+}, (PA-): 459,1 (M)^{-}.
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Ejemplo 127
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
181
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 110 y/o DD-2. EM: IQPA (PA+): 471,2 (M) +, (PA-): 469,2 (M)^{-}.
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Ejemplo 128
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
182
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 110 y/o 111. EM: IQPA (PA+): 445,2 (M) +, (PA-): 443,2 (M)^{-}.
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Ejemplo 129
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
183
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 111. EM: IQPA (PA+): 485,3 (M)^{+}, (PA-): 483,3 (M)^{-}.
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Ejemplo 130
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
184
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 111. EM: IQPA (PA+): 459,2 (M)^{+}, (PA-): 457,2 (M)^{-}.
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Ejemplo 131
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
185
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 110 y/o 111. EM: IQPA (PA+): 489,3 (N4) +, (PA-): 487,2 (M)^{-}.
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Ejemplo 132
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(4-dimetilcarbamoil-2-fluoro-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
186
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 110 y/o 111. EM: IQPA (PA+): 463,2 (M) +. (PA-): 461,2 (M)^{-}.
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Ejemplo 133
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
187
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 111. EM: IQPA (PA+): 503,3 (M)^{+}, (PA-): 501,3 (M)^{-}.
\newpage
Ejemplo 134
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(4-dimetilcarbamoil-2-fluoro-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
188
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 111. EM: IQPA (PA+): 477,3 (M)^{+}, (PA-): 4752 (M)^{-}.
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Ejemplo 135
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[2-metil-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
189
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 485,3 (M)^{+}, (PA-): 483,3 (M)^{-}.
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Ejemplo 136
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[2-metil-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
190
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 499,2 (M)^{+}, (PA-): 497,2 (M)^{-}.
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Ejemplo 137
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(2-fluoro-4-quinolin-8-il-fenil)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
191
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 19. EM: IQPA (PA+): 489,1 (M)^{+}, (PA-): 488,1 (M)^{-}.
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Ejemplo 138
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-[(3,5-difluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
192
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 19. EM: IQPA (PA+): 534,1 (M)^{+}, (PA-): 532,0 (M)^{-}.
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Ejemplo 139
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(2'-metanosulfonil-2-metil-bifenil-4-il)-amida] del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico
193
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 19. EM: IQPA (PA+): 512,1 (M)^{+}, (PA-): 510,1 (M)^{-}.
\newpage
Ejemplo 140
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
194
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 17. EM: IQPA (PA+): 514,0 (M)^{+}, (PA-): 512,0 (M)^{-}.
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Ejemplo 141
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(2'-metanosulfinil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
195
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 17. EM: IQPA (PA+): 498,2 (M)^{+}, (PA-): 496,2 (M)^{-}.
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Ejemplo 142
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(3-metil-2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
196
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 17. EM: IQPA (PA+): 496,1 (M)^{+}, (PA-): 494,1 (M)^{-}.
\newpage
Ejemplo 143
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(2-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
197
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 17. EM: IQPA (PA+): 532,0 (M)^{+}, (PA-): 530,0 (M)^{-}.
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Ejemplo 144
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(2'-metanosulfonil-3-metil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
198
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 17. EM: IQPA (PA+): 528,1 (M)^{+}, (PA-): 526,1 (M)^{-}.
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Ejemplo 145
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(2'-metanosulfonil-3-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
199
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 17. EM: IQPA (PA+): 582,1 (M)^{+}, (PA-): 580,1 (M)^{-}.
\newpage
Ejemplo 146
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(2'-metoxi-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
200
Etapa 1
2-metoxi-4'-nitro-bifenilo (146a)
Se combinaron 1-bromo-4-nitrobenceno (1,00 g, 4,95 mmol), ácido 2-metoxifenilborónico (1,13 g, 7,43 mmol), K_{3}PO_{4} (1,58 g, 7,43 mmol) y DMF anhidra (5 ml) en un matraz y la mezcla se desgasificó con argón. A la mezcla se le añadió tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0,858 g, 0,743 mmol) y se desgasificó de nuevo con argón. La mezcla se calentó a 110ºC durante 3 h antes de enfriarse, diluirse con EtOAc y filtrarse a través de un lecho de gel de sílice. La solución se lavó secuencialmente con agua y salmuera antes de secarse sobre MgSO_{4}. La solución se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida, proporcionando 146-a (1,05 g, 93%) en forma de un sólido de color amarillo. EM: IQPA (PA+): 230,1 (M)^{+}.
Etapa 2
2'-metoxi-bifenil-4-ilamina (146-b)
A un aparato Parr se le añadieron 146-a (1,05 g, 4,58 mmol), níquel Raney (0,66 g) y una mezcla 4:1 de THF:MeOH (50 ml). El recipiente se cerró herméticamente en una atmósfera de hidrógeno y se agitó a presión a TA durante 18 h. Después, el recipiente se despresurizó y los sólidos se retiraron por filtración, lavando con THF. El filtrado se concentró a presión reducida, dando una cantidad desconocida de 146-b en forma de un aceite de color castaño que se llevó a continuación sin purificación adicional. EM: IQPA (PA+): 200,0 (M)^{+}.
El compuesto del título (146) se preparó a partir de 146b como se ha proporcionado des forma general en los Ejemplos 26 28.EM: IQPA (PA+): 466,1 (M)^{+}.
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Ejemplo 147
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(2'-hidroxi-bifenil-4-il)-amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
201
En un matraz se disolvió 146a (0,100 g, 0,215 mmol) en DCM anhidro (5 ml). A 0ºC, se añadió gota a gota tribromuro de boro (0,203 ml, 2,15 mmol). La solución se agitó a TA durante 25 min antes de concentrarse a presión reducida. El material en bruto se purificó por gel de sílice cromatografía ultrarrápida seguido de liofilización en acetonitrilo/agua, proporcionando el compuesto del título (0,039 g, 40%) en forma de un sólido de color blanco. EM: IQPA (PA+): 452,1 (M)^{+}.
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Ejemplo 148
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(2-fluoro-4-yodo-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxílico
202
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 518,0 (M)^{+}.
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Ejemplo 149
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
203
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 485,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 150
1-[(5-Cloro-piridin-2-il)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
204
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28 y Ejemplo 3, etapa 3a. EM: IQPA (PA+): 486,2 (M)^{+}.
\newpage
Ejemplo 151
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(3-hidroxi-2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida}] del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
205
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 505,3 (M)^{+}.
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Ejemplo 152
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-tetrahidro-pirimidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
206
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 490,3 (M)^{+}.
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Ejemplo 153
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
207
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 476,2 (M)^{+}.
\newpage
Ejemplo 154
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
208
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 477,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 155
Éster etílico del ácido (2R,4R)-1-(4-{[1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-metoxi-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-oxo-piperidina-3-carboxílico
209
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 561,3 (M)^{+}.
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Ejemplo 156
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(3-metoxi-2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
210
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 515,2 (M)^{+}.
\newpage
Ejemplo 157
1-[(5-Cloro-piridin-2-il)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(3-metoxi-2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
211
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28 y Ejemplo 23, etapa 3a. EM: IQPA (PA+): 516,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 158
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(3-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
212
Etapa 1
3-Metil-1-(4-nitro-fenil)-1H-piridin-2-ona (158-a)
Se combinó 1-yodo-4-nitrobenceno (1,61 g, 6,45 mmol) con 3-metil-2-piridona (0,845 g, 7,74 mmol), CuI (0,246 g, 1,29 mmol) y K_{3}PO_{4} (2,74 g, 12,9 mmol). Se añadió 1,4-dioxano (6 ml) seguido de trans-1,2-diaminociclohexano (0,194 ml, 1,61 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 19 h antes de enfriarse y diluirse con EtOAc. La mezcla se filtró a través de un lecho de sílice, eluyendo con EtOAc y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida proporcionó 158-a (0,528 g, 36%) en forma de un sólido de color pardo. EM: IQPA (PA+): 231,1 (M)^{+}.
Etapa 2
1-(4-Amino-fenil)-3-metil-1H-piridin-2-ona (158-b)
A un matraz se le añadieron 158a (0,523 g, 2,27 mmol), ácido acético glacial (7,6 ml), HCl conc. (3,8 ml, 45,4 mmol) y estaño musgoso (0,539 g, 4,54 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 90 min antes de enfriarse y concentrarse a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaOH ac. 1 N hasta que se mostró básico con papel de pH. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4,} Después de que se pusiera al vacío, se dio 158-b (0,407 g, 89%) en forma de un sólido de color castaño que se llevó a continuación sin purificación adicional. EM: IQPA (PA+): 201,1 (M)^{+}.
El compuesto del título (158) se preparó a partir de 158-b como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 481,3 (M)^{+}.
\newpage
Ejemplo 159
1-[(5-Cloro-piridin-2-il)-amida] 2-{[4-(3-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
213
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 158 y Ejemplo 3, etapa 3a. EM: IQPA (PA+): 482,3 (M)^{+}.
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Ejemplo 160
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
214
Etapa 1
4-(4-Nitro-fenil)-morfolina (160-a)
Se combinó 1-fluoro-4-nitrobenceno (3,00 ml, 28,3 mmol) en un matraz con 2-propanol anhidro (28 ml), trietilamina (4,34 ml, 31,1 mmol) y morfolina (2,47 ml, 28,3 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 h antes de la adición de una cantidad adicional de morfolina (2,47 ml, 28,3 mmol) y el calentamiento a reflujo durante 20 h. Después, la mezcla se enfrió y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice ultrarrápida proporcionó 160-a (6,09 g, 98%) en forma de un sólido puro al 95%. EM: IQPA (PA-): 207,1 (M)^{-}.
El compuesto del título (160) se preparó a partir de 160-a como se ha proporcionado de forma general para 146 y el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 459,3 (M)^{+}.
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Ejemplo 161
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[4-(2-metil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
215
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28 y 146. EM: IQPA (PA+): 471,3 (M)^{+}.
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Ejemplo 162
1-[(5-Cloro-piridin-2-il)-amida] 2-{(4-(2-metil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
216
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 3, etapa 3a, y el Ejemplo 161. EM: IQPA (PA+): 472,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 163
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
217
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 499,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 164
1-[(5-Cloro-piridin-2-il)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}] del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
218
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28 y Ejemplo 3, etapa 3a. EM: IQPA (PA+): 500,2 (M)^{+}.
Procedimiento General para los Ejemplos 165-173 
\vskip1.000000\baselineskip
219 
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Síntesis de 2: Una mezcla de 1 (donde Z es un haluro), B (donde B es un nitrógeno en un anillo), K_{2}CO_{3}, CuI y 8-hidroxiquinolina se calienta en DMSO a 130ºC, obteniendo el compuesto 2.
Síntesis de 4: La anilina apropiada (2), EEDQ, trietilamina y ácido carboxílico (3) se calientan a reflujo en cloroformo, produciendo 4.
Síntesis de 5: Una solución del compuesto 4, TFA y DCM se agita a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentra a presión reducida. El aceite resultante se disuelve en THF y se enfría a 0ºC seguido de la adición de trietilamina y el isocianato apropiado, produciendo el compuesto 5.
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Ejemplo 166
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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220 
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Etapa 1
1-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-5-metil-1H-piridin-2-ona (167-a)
Se combinó 2-fluoro-4-yodoanilina (0,905 g, 42,2 mmol) con 5-metil-1H-piridin-2-ona (0,500 g, 4,58 mmol), 8-hidroxiquinolina (0,083 g, 0,573 mmol), CuI (0, 1 09 g, 0,0,573 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,580 g, 4,20 mmol), en DMSO (3 ml). La mezcla se desgasificó con una corriente de argón y después se calentó a reflujo durante 16 h antes de enfriarse a TA. Se añadieron NH_{4}OH ac. al 10% y EtOAc y la mezcla se filtró a través de un lecho de celite en capas y carbón decolorante, eluyendo con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida. La purificación del producto en bruto por gel de sílice cromatografía ultrarrápida dio 167-a (0,673 g, 81%) en forma de un sólido de color blanco. EM: IQPA (PA+): 219,1 (M)^{+}.
El compuesto del título (166) se preparó a partir de 166-a como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 28. EM: IQPA (PA+): 499,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 167
1-[(5-Cloro-piridin-2-il)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
221
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 166 y Ejemplo 3, etapa 3a. EM: IQPA (PA+): 500,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 168
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(4-metoxi-2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
222
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 166. EM: IQPA (PA+): 515,2 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 169
1-[(5-Cloro-piridin-2-il)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(4-metoxi-2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
223
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 167. EM: IQPA (PA+): 516,2 (M)^{+}.
\newpage
Ejemplo 170
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
224
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 166. EM: IQPA (PA+): 499,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 171
1-[(5-Cloro-piridin-2-il)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
225
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 166. EM: IQPA (PA+): 500,2 (M)^{+}.
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Ejemplo 172
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 2-{[2-fluoro-4-(6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
226
El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 166. EM: IQPA (PA+): 499,2 (M)^{+}.
\newpage
Ejemplo 173
2-{[4-(5-cloro-2-oxo-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amida} 1-[(4-cloro-fenil)-amida] del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 
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227 
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El compuesto se preparó como se ha proporcionado de forma general para el Ejemplo 166. EM: IQPA (PA+): 519,1 (M)^{+}.
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Procedimiento General para la Preparación de los Ejemplos 174-180
228 
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de 2:
La anilina 1 se convierte en una acrilamida 2 mediante la adición de cloruro de acriloílo y una base, tal como bicarbonato sódico saturado, en un disolvente tal como acetato de etilo a temperatura ambiente. Como alternativa, la anilina puede convertirse en 2 mediante la adición de un ácido acrílico y añadiendo un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o EEDQ.
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Síntesis de 3 y 4:
A la acrilamida 2 se le añade un exceso de trimetilsilil diazometano en un disolvente tal como acetato de etilo o diclorometano. El dihidropirazol resultante 3 puede tratarse después con un isocianato, en presencia de una base, tal como piridina o trietilamina, en un disolvente tal como diclorometano, produciendo el compuesto 4.
229
Síntesis de 5-8:
La química para la preparación de los compuestos 5-8 es similar a la descrita en la Ruta 1.
Síntesis de 9:
El compuesto 8 puede convertirse en 9 por un acoplamiento de Suzuki con un ácido borónico, aunque también pueden usarse otras condiciones de acoplamiento conocidas comúnmente por los especialistas. Esta ruta es particularmente útil para compuestos que contienen un grupo biarilo A-B. En situaciones en las que está presente una terc-butilsulfonamida en B, que se producen en algunos en los compuestos particularmente preferidos, la sulfonamida puede formarse por agitación con ácido trifluoroacético durante 16 h.
230
Síntesis de 10:
Las rutas sintéticas comienzan con la formación de la acrilamida 10 como se ha descrito para la Ruta 1.
Síntesis de 11:
Se mezcla diazoacetato de etilo con la acrilamida 10, produciendo el dihidropirazol apropiadamente sustituido 11.
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Síntesis de 12 y 13:
Una química similar a la descrita en la Ruta 1 permite la conversión de 11 en 12. La reducción del resto éster en 12 se consigue después usando un agente reductor tal como super-hidruro, produciendo el alcohol 13.
2300
231
Como alternativa, los compuestos pueden prepararse de acuerdo con el esquema 2d. Aquí, el éster acrílico (14) se hace reaccionar con un compuesto diazo, formando el dihidropirazol (15). La adición de un cloroformiato produce compuestos de fórmula (16). La desprotección del éster se consigue con un ácido, tal como TFA o hidrógeno cloruro, produciendo compuestos de fórmula (17). La adición de una anilina con un reactivo de acoplamiento, tal como EEDQ y una base produce compuestos de fórmula (18). La desprotección del carbamato con Pd/C e hidrógeno produce compuestos de fórmula (19) que pueden hacerse reaccionar después con isocianatos, produciendo compuestos de fórmula (20)
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Ejemplo 174
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] del ácido 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dicarboxílico
232 
\newpage
Etapa 1
N-(2'-terc-Butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-2-metilacrilamida
A terc-butilamida del ácido 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfónico (5,000 g, 15,51 mmol) a temperatura ambiente en acetato de etilo (50 ml) se le añadieron bicarbonato sódico saturado, acuoso, 50 ml, y después cloruro de 2-metil-acriloílo (1,25 equiv.). Se agitó durante 2 horas y después se añadió 1 ml más del cloruro de ácido. Después de 2 horas, una alícuota mostró el producto por RMN. El producto parecía coexistir con el material de partida. Se extrajo en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó MgSO_{4} y después se concentró al vacío. Se recogió una pequeña cantidad de producto cristalino del acetato de etilo:hexano, 0,48 g. Las aguas madre se pusieron en la columna, produciendo el producto. Se combinó con la fracción cristalizada previamente, produciendo N-(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-2-metil-acrilamida (4,520 g). IQPA (PA+): 391 (M+H)^{+}.
Etapa 2
(2'-terc-Butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida del ácido 3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazol-3-carboxílico
A N-(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-2-metil-acrilamida (0,525 g) en acetato de etilo (3,5 ml) se le añadió trimetilsilil diazometano 2 M (3,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El análisis por RMN indicó que la reacción se había completado. Se evaporó y después se disolvió en acetonitrilo (20 ml) y se trató con HF ac. (1 ml). Se agitó durante 1 h. Se añadió NaHCO_{3} sat. (5 ml) y se extrajo en EtOAc (25 ml). Se lavó con salmuera, se secó MgSO_{4} y se evaporó al vacío en cloruro de metileno, produciendo una espuma de color blanco del producto: (2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida del ácido 3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazol-3-carboxílico (0,592 g).IQPA (PA+): 433 (M+H)^{+}.
Etapa 3
5-[(2'-terc-Butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida] 1-[(4-cloro-fenil)-amida] del ácido 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dicarboxílico
A una solución de (2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida del ácido 3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazol-3-carboxílico (0,416 g) en cloruro de metileno (4 ml) se le añadieron piridina (1 ml) e isocianato de 4-clorofenilo (1,25 g). Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió una cantidad adicional de isocianato de 4-clorofenilo (0,200 g) y piridina (0,2 ml). Se agitó durante 48 horas. El eluyente se puso en una columna de gel de sílice, EtOAc al 10-100% en hexano durante 25 min. Se produjo: 5-[(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida] 1-[(4-cloro-fenil)-amida] del ácido 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dicarboxílico; 0,365 g
Etapa 4
1-[(4-Clorofenil)-amida] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dicarboxílico
A 5-[(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida] 1-[(4-cloro-fenil)-amida] del ácido 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dicarboxílico (0,300 g) se le añadió ácido trifluoroacético (10,0 g). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se evaporó el TFA. Se disolvió de nuevo en metanol caliente y se añadió agua hasta que se volvió de color blanco turbio. Se liofilizó, produciendo 1-[(4-cloro-fenil)-amida] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] del ácido 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dicarboxílico, 0,256 g. IQPA (PA+): 530 (M+H)^{+}
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Ejemplo 175
1-[(4-Clorofenil)-amida] 5-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido 3-hidroximetil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dicarboxílico
233 
\newpage
Etapa 1
N-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-acrilamida
A 3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilamina (8,510 g) en acetato de etilo (400 ml) se le añadió NaHCO_{3} sat. (100 ml) y después cloruro de acriloílo (1,3 equiv.). Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El extracto de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. Se trituró con éter y después se filtró, produciendo N-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-acrilamida (9,670 g, 94%).
Etapa 2
Éster etílico del ácido 5-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico
A N-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-acrilamida (4,47 g) en acetato de etilo (150 ml) se le añadió diazoacetato de etilo (1,5 equiv.) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 24 horas. Se evaporó y después se puso en una columna: eluyente EtOAc al 10-100% en hexano. Se recogió éster etílico del ácido 5-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico (1,67 g)
Etapa 3
Éster etílico del ácido 1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico
A una solución de éster etílico del ácido 5-(3-fluoro-2-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico (1,520 g) en cloruro de metileno (12 ml) se le añadieron piridina (4 equiv.) e isocianato de 4-clorofenilo (1,25 equiv.). Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó y se registró por análisis 1H en bruto: 80156x134RM1 - reveló el producto esperado y relativamente limpio. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 10-100% en hexano durante 25 min. Se recogió éster etílico del ácido 1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico (1,480 g).
Etapa 4
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 5-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido 3-hidroximetil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dicarboxílico
A una solución de éster etílico del ácido 1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico (0,228 g) en THF (3 ml) a 0ºC se le añadió una solución 1 M de super-hidruro en THF (1,17 ml). Se agitó durante 30 min y después se inactivó con NH_{4}Cl sat. Se extrajo en EtOAc y se lavó con salmuera. Se evaporó al vacío. El análisis por 1H en bruto indicó la solución limpia en el producto. Columna - eluyente metanol al 0-5% en acetato de etilo. Se produjo 1-[(4-cloro-fenil)-amida] 5-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido 3-hidroximetil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dicarboxílico después de la liofilización en MeCN/H_{2}O: 0,230 g; EM (IQPA) +ve: 545
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Ejemplo 176
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] del ácido 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dicarboxílico
234
Este compuesto se preparó usando los mismos procedimientos que para el Ejemplo 175 sustituyendo cloruro de 2-metil-acriloílo por cloruro de acriloílo en la etapa 1. IQPA (PA-): 514 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 177
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amida] del ácido (5R) 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dicarboxílico
235
Este compuesto se preparó usando los mismos procedimientos que para el Ejemplo 176 y los enantiómeros se separaron con una columna de HPLC quiral: Chrial Pak AD 250 x 4,6 mm; 254 nm, fase móvil: Hexano (20); Etanol (20); Metanol (60) Produce: enantiómero (R) @ 11,038 min IQPA (PA-): 514 (M-H)^{-} y enantiómero (S) @ 36,084 min IQPA (PA-): 514 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 178
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 5-{[2-fluoro-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dicarboxílico
236
Este compuesto se preparó usando los mismos procedimientos que para el Ejemplo 175 sustituyendo cloruro 2-metil-acriloílo por cloruro de acriloílo en la etapa 1 y sustituyendo terc-butilamida del ácido 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfónico por 1-(4-amino-3-fluoro-fenil)-piperidin-2-ona. IQPA (PA-): 456 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 179
1-[(4-Cloro-fenil)-amida] 5-[(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-amida] del ácido 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dicarboxílico
237
Este compuesto se preparó usando los mismos procedimientos que para el Ejemplo 176 sustituyendo cloruro de 2-metil-acriloílo por cloruro de acriloílo en la etapa 1 y sustituyendo terc-butilamida del ácido 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfónico por 3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilamina. IQPA (PA-): 513 (M-H)^{-}
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Ejemplo 180
Éster etílico del ácido 1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo-3-carboxílico
238
Este compuesto se preparó usando los mismos procedimientos que para el Ejemplo 175 donde se omitió la etapa 4. IQPA (PA-): 585 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 181
Formulaciones
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse solos o junto con uno o más agentes terapéuticos. Éstos incluyen, por ejemplo, otros anticoagulantes, antiplaquetarios o agentes inhibidores de plaquetas que incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno sodio, indometacina, piroxica y ticlopidina; inhibidores de trombina, tales como argatroban, efegatran, inogatran, inhibidores del factor VIIa, agentes trombolíticos o fibrinolíticos, tales como activador de plasminógeno de tejidos, uroquinasa o estreptoquinasa; antagnoistas de GP IIb=IIIa y antagonistas de P2Y12.
Por lo tanto, los compuestos son muy adecuados para la formulación para la administración a mamíferos para la prevención y tratamiento de dichos trastornos.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente formulaciones típicas de compuestos de fórmula I.
Formulación 1
239
Los ingredientes anteriores se mezclan y se disuelven en solución salina para la administración IV a un ser humano que padece, por ejemplo, trombosis arterial.
Formulación 2
240
Los ingredientes se mezclan a uniformidad y se prensan en un comprimido que es muy adecuado para la administración oral a un ser humano para prevenir, por ejemplo, el infarto cerebral.
Formulación 3
241
Los ingredientes se combinan y se muelen, produciendo material adecuado para rellenar cápsulas de gelatina duras administradas a seres humanos que padecen, por ejemplo, trombosis venosa.
Formulación 4
242
Los ingredientes e combinan por fusión y después se vierten en moldes que contienen un peso total de 2,5 g.

Claims (1)

1. Un compuesto seleccionado entre:
1-(4-Amino-3-fluorofenil)-1H-piridin-2-ona, y
6'-Amino[1,3']bipiridinil-2-ona.
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