ES2308263T3 - Compuestos antidiabeticos que comprenden derivados de benzotiofeno. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula general (I): (Ver fórmula) en donde: X = S R1 se elige entre: - Alk-COOH, - Alk-C(=O)-(O)m-Ar, - Alk-C(=O)-(O)m-Het, - Alk-C(=O)-(O)m-Alk, - Alk-C(=O)-(O)m-cicloalquilo, - Alk-C(=O)NRR'' - Alk-(O)m-Ar, - Alk-O-Alk, - Alk-O-Alk-Ar, - Alk-O-Het; R2 es -OALX; Ar es un sistema aromático hidrocarbonado mono- o bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono; Het es un sistema aromático mono- o bicíclico de 5 a 10 átomos de carbono, que comprende uno o más heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre; Alk es un radical hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo es un radical hidrocarbonado no aromático, mono-, bi- o tricíclico, saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 átomos de carbono; Hal es...
Description
Compuestos antidiabéticos que comprenden
derivados de benzotiofeno.
La presente invención se refiere a derivados de
benzofurano y benzotiofeno sustituidos de manera diversa y que son
útiles en el tratamiento de patologías asociadas con el síndrome de
resistencia a insulina.
En WO 99/61435 y EP 0 897 918 pueden encontrarse
benzotiofenos y benzofuranos útiles en el tratamiento de
resistencia a insulina e hiperglicemia.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y también a sus estereoisómeros y
los racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
X = S
R1 se elige entre:
- \quad
- - Alk-COOH,
- \quad
- - Alk-C(=O)-(O)_{m}-Ar,
- \quad
- - Alk-C(=O)-(O)_{m}-Het,
- \quad
- - Alk-C(=O)-(O)_{m}-Alk,
- \quad
- - Alk-C(=O)-(O)_{m}-cicloalquilo,
- \quad
- - Alk-C(=O)NRR',
- \quad
- - Alk-(O)_{m}-Ar,
- \quad
- - Alk-O-Alk,
- \quad
- - Alk-O-Alk-Ar,
- \quad
- - Alk-O-Het;
R2 es -OALX;
Ar es un sistema aromático hidrocarbonado mono-
o bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono;
Het es un sistema aromático mono- o bicíclico de
5 a 10 átomos de carbono, que comprende uno o más heteroátomos
elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
Alk es un radical hidrocarbonado saturado de
cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono;
cicloalquilo es un radical hidrocarbonado no
aromático, mono-, bi- o tricíclico, saturado o parcialmente
insaturado de 3 a 10 átomos de carbono;
Hal es F, Cl, Br o I;
R3, R4, R5 y R6 son H;
en donde, en las definiciones de
R1-R12:
- \quad
- cada uno de los Alk, que pueden ser idénticos o diferentes, están opcional e independientemente sustituidos por uno o más grupos elegidos entre -Hal, -OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF_{3}, -COOH, -NRR', -C(=O)- (O)_{m}Alk, -Het y -NO_{2};
- \quad
- Ar está opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos elegidos entre -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF_{3}, -AlkAr, -COOH, -C(=O)-(O)_{m}Alk, -Alk-C(=O)-(O)_{m}Alk, -NRR', -Het, -NO_{2}, -S(O)_{n}-Ar y -S(O)_{n}Alk;
- \quad
- R y R' se eligen independientemente entre H y Alk;
- \quad
- m = 0 o 1;
- \quad
- n = 0, 1 o 2;
- \quad
- con la excepción de los compuestos en donde:
- 1)
- R1 = CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por -NO_{2} o -OMe, R2 = -OMe, -OEt o -OH, R3, R6 = H, R4, R5 = H o -OMe, X = S, o
- 2)
- R1 = -CH_{2}-C(=O)Me, R3, R4, R5, R6 = H, X = O y R2 = -OEt o X = S y R2 = -OMe;
- 3)
- R1 = -CH_{2}-CO_{2}Et, R2 = -OEt, R3, R4, R6 = H, X = O y R5 = -NH_{2} o -NO_{2}; o R1 = -CH_{2}-CO_{2}Me, R3, R4, R5, R6 = H, R2 = -OMe y X = S, o R2 = -OH y X = S; o R1 = -CH_{2}CO_{2}H, R3, R4, R5, R6 = H, R2 = OH y X = S.
Los compuestos especialmente preferidos son
aquellos de fórmula general (I) en donde:
R2 = -OEt.
Para cualquiera de las definiciones ofrecidas
anteriormente,
Preferentemente, m = 0.
Preferentemente, R1 =
-CH_{2}-COOH,
-CH_{2}-C(=O)-(O)_{m}-Ar,
-CH_{2}-C(=O)-(O)_{m}Het,
-CH_{2}-C(=O)-(O)_{m}-Alk,
-CH_{2}-C(=O) NRR',
-CH_{2}-(O)_{m}-Ar,
-CH_{2}-O-Alk,
-CH_{2}-O-Alk-Ar o
-CH_{2}-O-Het, en donde
Ar, preferentemente fenilo, está opcionalmente
sustituido por uno o más grupos elegidos entre Hal, -OAlk, -Ar,
-Alk, -O-Alk-Ar,
-C(=O)-(O)_{m}-Alk,
-Alk-C(=O)-(O)_{m}Alk,
-S(O)_{n}-Ar,
-S(O)_{n}-Alk,
-O-CF_{3}, -CN y -OH,
en donde m = 0 o 1, y n = 2.
Incluso más preferentemente, R1 =
-CH_{2}-C(=O)-Ar,
-CH_{2}-C(=O)-Alk o
-(CH_{2})_{m}'-(O)_{m}-Ar, en
donde
Ar, preferentemente fenilo, está opcionalmente
sustituido por uno o más grupos elegidos entre Hal, -OAlk, -Ar,
-Alk, -O-Alk-Ar,
-C(=O)-(O)_{m}-Alk,
-Alk-C(=O)-(O)_{m}Alk,
-S(O)_{n}-Ar,
-S(O)_{n}-Alk,
-O-CF_{3}, -CN y -OH,
en donde m = 0 o 1, m' = 1 o 2, n = 2.
Preferentemente m' = 2 si m = 1.
Convenientemente, R1 =
-CH_{2}-C(=O)-Alk, en donde
preferentemente, Alk = -CMe_{3};
Convenientemente, R1 =
-CH_{2}-C(=O)-fenilo o
-CH_{2}-fenilo, en donde fenilo está opcionalmente
sustituido por uno o más grupos elegidos entre -Hal, -OAlk y
-CN.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden elegir
especialmente entre:
3-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(2-oxo-2-feniletoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(2-metoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(2-bifenil-4-il-2-oxoetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(2-oxo-2-p-toliletoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(2-adamantan-1-il-2-oxoetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(4-fluorfenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(3-metoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(4-benciloxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(1-metil-2-oxo-2-feniletoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(2,4-dimetoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(3,3-dimetil-2-oxobutoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(2-naftalen-2'il-2-oxoetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(2,3-dicloro-4-metoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(2-benciloxi-5-fluorfenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-hidroxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(4-fluorfenoxi)etoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-fenotiloxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(2-fenoxietoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(4-cianofenoxi)etoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-{2-[4-(2-metoxicarboniletil)fenoxi]etoxi}benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(naftalen-1-iloxi)etoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(2-metoxifenoxi)etoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(2,3-dimetilfenoxi)etoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(2'-cianobifenil-4-ilmetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(2-hidroxi-3-fenoxipropoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(3-fenoxipropoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(2-cianobenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(3-cianobenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(4-cianobenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(2-bencenosulfonilmetilbenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(4-metoxicarbonilbenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(4-trifluormetoxibenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-pentafluorfenilmetoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(4-trifluormetilbenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(naftalen-2-ilmetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(bifenil-2-ilmetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(3-metoxibenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(4-fluorbenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
\global\parskip0.950000\baselineskip
3-(4-bromobenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(4-metilbenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-benciloxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(2,3-difluorbenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
y también las formas
estereoisómeras y los racematos y sales farmacéuticamente aceptables
de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, los compuestos de fórmula (I)
se eligen entre:
3-[2-(2-metoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(3-metoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(1-metil-2-oxo-2-feniletoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(2,4-dimetoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(3,3-dimetil-2-oxobutoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(2-naftalen-2-il-2-oxoetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(3-cianobenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
y también las formas
estereoisómeras y los racematos y sales farmacéuticamente aceptables
de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, el radical
-Alk representa un radical alquilo, es decir, un radical
hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada de 1 a 20
átomos de carbono y preferentemente de 1 a 5 átomos de carbono.
En el caso de que sean lineales, se pueden
mencionar especialmente los radicales metilo, etilo, propilo,
butilo, pentilo, hexilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo,
hexadecilo y octadecilo.
En el caso de que estén ramificados o
sustituidos por uno o más radicales alquilo, se pueden mencionar
especialmente los radicales isopropilo,
terc-butilo, 2-etilhexilo,
2-metilbutilo, 2-metilpentilo,
1-metilfenilo y 3-metilheptilo.
Entre los átomos de halógeno, se pueden
mencionar muy particularmente los átomos de fluor, cloro, bromo y
yodo, preferentemente fluor.
El radical cicloalquilo o cicloalquilo' es un
radical hidrocarbonado no aromático, mono-, bi- o tricíclico,
saturado o parcialmente saturado de 3 a 10 átomos de carbono, tales
como, especialmente, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
adamantino, y también los correspondientes anillos que contienen una
o más insaturaciones.
Ar representa un radical arilo, es decir, un
sistema hidrocarbonado aromático mono- o bicíclico de 6 a 10 átomos
de carbono.
Entre los radicales arilo que pueden ser
mencionados especialmente se encuentra el radical fenilo o naftilo,
más particularmente sustituido por al menos un átomo de
halógeno.
Entre los radicales -AlkAr (-alquilarilo), se
puede mencionar especialmente el radical bencilo o fenetilo.
Het representa un radical heteroarilo, es decir,
un sistema aromático mono- o bicíclico de 5 a 10 átomos de carbono,
que comprende uno o más heteroátomos elegidos entre nitrógeno,
oxígeno y azufre. Entre los radicales heteroarilo que pueden ser
mencionados se encuentran pirazinilo, tienilo, oxazolilo,
furazanilo, pirrolilo, 1,2,4-tiadiazolilo,
naftiridinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo, cinnolinilo,
triazinilo, benzofurazanilo, azaindolilo, bencimidazolilo,
benzotienilo, tienopiridilo, tienopirimidinilo, pirrolopiridilo,
imidazopiridilo, benzazaindolilo, 1,2,4-triazinilo,
benzotiazolilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, triazolilo,
tetrazolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolilo, isotiazolilo,
oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo,
pirimidinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo,
isotiazolilo y carbazolilo, y también los correspondientes grupos
derivados de su fusión o de la fusión con el núcleo fenilo. Los
grupos heteroarilo preferidos incluyen tienilo, pirrolilo,
quinoxalinilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo,
pirimidinilo, quinazolinilo, quinolinilo, tiazolilo, carbazolilo and
tiadiazolilo, y grupos derivados de la fusión con un núcleo fenilo,
y más particularmente quinolilo, carbazolilo y tiadiazolilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Hal representa un átomo de halógeno, elegido
entre cloro, flúor, yodo y bromo.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere al material relativamente no tóxico y
sales orgánicas de adición de ácido y sales de adición de bases, de
los compuestos de la presente invención, estas sales se pueden
preparar in situ durante el aislamiento y purificación
finales de los compuestos. En particular, las sales de adición de
ácido se pueden preparar haciendo reaccionar por separado el
compuesto purificado en su forma purificada con un ácido orgánico o
mineral y aislando la sal así formada. Entre los ejemplos de sales
de adición de ácido se encuentran hidrobromuro, hidrocloruro,
sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato,
oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato,
fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato,
naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, sulfamatos,
malonatos, salicilatos, propionatos,
metilenbis-b-hidroxinaftoatos, ácido
gentícico, isetionatos,
di-p-toluoiltartratos,
metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos,
p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y
quinatos-laurilsulfonato y análogos. (Véase, por
ejemplo, S.M. Berge et al. "Pharmaceutical Salts" J.
Pharm. Sci. 66; pp. 1-19 (1977) que se incorpora
aquí solo con fines de referencia). Las sales de adición de ácido
también se pueden preparar haciendo reaccionar por separado el
compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o
mineral y aislando la sal así formada. Las sales de adición de
ácido incluyen sales de aminas y sales metálicas. Las sales
metálicas adecuadas incluyen las sales de sodio, potasio, calcio,
bario, zinc, magnesio y aluminio. Se prefieren las sales de sodio y
potasio. Las sales de adición de bases minerales adecuadas se
preparan a partir de bases metálicas que incluyen hidruro sódico,
hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, hidróxido
de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio e hidróxido
de zinc. Las sales de adición de bases amínicas adecuadas se
preparan a partir de aminas cuya basicidad es suficiente para formar
una sal estable, y preferentemente incluyen aminas que suelen
emplearse en química medicinal teniendo en cuenta su baja toxicidad
y su aceptabilidad para uso médico: amoniaco, etilendiamina,
N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina,
colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaida,
dietanolamina, procaina,
N-bencil-fenetilamina, dietilamina,
piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido
de tetrametilamonio, trietilamina, dibencilamina, efenamina,
dihidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina,
tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, por ejemplo lisina y
arginina, y diciclohexilamina, y análogos.
Los compuestos de la invención de fórmula (I)
como se han definido anteriormente que contienen una función
suficientemente ácida o una función suficientemente básica, o ambas,
pueden incluir las correspondientes sales farmacéuticamente
aceptables de un ácido orgánico o mineral o de una base orgánica o
mineral.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden
preparar por aplicación o adaptación de cualquier método conocido
per se y/o dentro de la capacidad de un experto en la
materia, especialmente aquellos descritos por Larock en
Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989, o por
aplicación o adaptación de los procedimientos descritos en los
siguientes ejemplos.
De acuerdo con otro objeto, la invención se
refiere también a la preparación de los compuestos de fórmula (I)
descritos anteriormente, de acuerdo con la metodología descrita a
continuación.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden
preparar especialmente de acuerdo con la vía de síntesis:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1 - Adición de un derivado de ácido
(tio)salicílico de fórmula (II)
en donde R3-R6 y X
se definen como anteriormente y R representa un átomo de hidrógeno o
un radical alquilo, a un derivado de 2-haloetanona
de fórmula
(III)
en donde Hal representa un átomo de
halógeno y R2 se define como anteriormente, en un disolvente polar,
tal como etanol, a una temperatura de -20 a 200ºC, más
particularmente 0-20ºC, seguido por ciclación en un
disolvente polar, tal como metanol, agua, DMF, NMP, DMSO o iPrOH,
preferentemente DMF a una temperatura de -20 a 200ºC, más
particularmente 0-200ºC, preferentemente en
presencia de acetato
sódico;
2 - Acoplamiento del derivado resultante
(IV)
con un derivado halo de fórmula
(V):
(V)Hal-R1
en una base equimolar, en un
disolvente polar, tal como etanol, metanol, agua, DMF, NMP, DMSO o
iPrOH, preferentemente DMF, a una temperatura de -20 a 200ºC, más
particularmente
0-200ºC.
El modo de adición de un ácido salicílico a un
derivado de 2-bromoacetofenona es descrito
especialmente por Gayral, Buisson et al. en Eur. J. Med.
Chem. Chim. Ther.; FR; 20; 2; 1985; 187-189. La
etapa de acoplamiento ha sido descrita especialmente por Blicke en
J. Am. Chem. Soc.; EN; 71; 1949; 2856-2858.
Dicho procedimiento puede incluir también
opcionalmente la etapa consistente en aislar el producto
obtenido.
En las reacciones descritas a continuación,
puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por
ejemplo grupos hidroxilo, amino, imino, tio o carboxilo, en el caso
de que se desee que los mismos estén presentes en el producto
final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se
pueden emplear los grupos protectores convencionales de acuerdo con
la práctica convencional; por ejemplo, véase T.W. Green y P.G.M.
Wuts en Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons,
1991; J.F.W. McOmie en Protective Groups in Organic Chemistry,
Plenum Press, 1973.
El compuesto así preparado se puede recuperar de
la mezcla de reacción por vía de medios convencionales. Por
ejemplo, los compuestos se pueden recuperar por destilación del
disolvente de la mezcla de reacción o, si es necesario, después de
separar el disolvente por destilación de la mezcla de la solución,
vertido del resto en agua seguido por extracción con un disolvente
orgánico inmiscible en agua, y destilación del disolvente a partir
del extracto. Además, el producto puede ser también purificado, si
así se desea, por diversas técnicas, tales como recristalización,
reprecipitación o diversas técnicas cromatográficas, especialmente
cromatografía en columna o cromatografía preparativa en capa
delgada.
Se podrá apreciar que los compuestos que son
útiles de acuerdo con la presente invención pueden contener centros
asimétricos. Estos centros asimétricos pueden ser,
independientemente, de configuración R o S. Para el experto en la
materia será evidente que ciertos compuestos que son útiles de
acuerdo con la invención pueden exhibir también isomerismo
geométrico. Ha de entenderse que la presente invención incluye los
isómeros geométricos individuales y estereoisómeros y mezclas de
los mismos, incluyendo mezclas racémicas, de compuestos de fórmula
(I) anterior. Estos isómeros se pueden separar a partir de sus
mezclas por aplicación o adaptación de procedimientos conocidos,
por ejemplo técnicas de cromatografía o técnicas de
recristalización, o bien se preparan por separado a partir de
isómeros adecuados de sus compuestos intermedios.
Para los fines de la presente invención, ha de
entenderse que las formas tautómeras quedan incluidas en la
indicación de un grupo dado, por ejemplo tio/mercapto u
oxo/hidroxilo.
Las sales de adición de ácido se forman con los
compuestos que son útiles de acuerdo con la invención en donde está
presente una función básica, tal como un grupo amino, alquilamino o
dialquilamino. Se prefieren las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables, es decir, no tóxicas. Las sales
seleccionadas se eligen de manera óptima de manera que sean
compatibles con los vehículos farmacéuticos usuales y adecuadas para
administración oral o parenteral. Las sales de adición de ácido de
los compuestos que son útiles según la presente invención se pueden
preparar por reacción de la base libre con el ácido adecuado, por
aplicación o adaptación de procedimientos conocidos. Por ejemplo,
las sales de adición de ácido de los compuestos que son útiles según
la presente invención se pueden preparar disolviendo la base libre
en agua o en una solución acuosa basificada o disolventes adecuados
que contienen el ácido apropiado, y aislando el disolvente por
evaporación de la solución, o bien haciendo reaccionar la base
libre y el ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se
separa directamente o se puede obtener por concentración de la
solución. Entre los ácidos que son adecuados para utilizarse en la
preparación de estas sales se encuentran ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, diversos ácidos
carboxílicos y sulfónicos orgánicos, tales como ácido acético, ácido
cítrico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido
tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido
málico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácidos
grasos, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato,
benzoato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato,
bisulfato, butirato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato,
hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato,
glicerofosfato, picrato, pivalato, pamoato, pectinato, persulfato,
3-fenilpropionato, tiocianato,
2-naftalenosulfonato, undecanoato, nicotinato,
hemisulfato, heptonato, hexanoato, canforato, canforsulfonato y
similares.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
que son útiles según la presente invención pueden ser regeneradas a
partir de las sales por aplicación o adaptación de procedimientos
conocidos. Por ejemplo, los compuestos parentales que son útiles
según la invención se pueden regenerar a partir de sus sales de
adición de ácido por tratamiento con un álcali por ejemplo,
solución acuosa de bicarbonato sódico o solución acuosa de
amoniaco.
Los compuestos que son útiles según la presente
invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición de
bases por aplicación o adaptación de procedimientos conocidos. Por
ejemplo, los compuestos parentales que son útiles según la
invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición de
bases por tratamiento con un ácido, por ejemplo ácido
clorhídrico.
Las sales de adición de bases se pueden formar
en el caso de que el compuesto que es útil según la invención
contenga un grupo carboxilo o un bioisóstero suficientemente ácido.
Las bases que pueden ser empleadas para preparar las sales de
adición de bases incluyen preferentemente aquellas que producen, en
el caso de que se combinen con un ácido libre, sales
farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos cationes no son
tóxicos para el paciente en las dosis farmacéuticas de las sales,
de manera que los efectos inhibidores y beneficiosos intrínsecos a
la base libre no resulten negados por los efectos secundarios
atribuibles a los cationes. Las sales farmacéuticamente aceptables,
incluyendo aquellas derivadas de sales de metales alcalinotérreos,
dentro del alcance de la presente invención, incluyen aquellas
derivadas de las siguientes bases: hidruro sódico, hidróxido
sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, hidróxido de
aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de
zinc, amoniaco, etilendiamina, N-metilglucamina,
lisina, arginina, ornitina, colina,
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaina,
dietanolamina, procaina, N-bencilfenilamina,
dietilamina, piperazina,
tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de
tetrametilamonio y similares.
Los compuestos que son útiles según la presente
invención se pueden preparar fácilmente o se pueden formar durante
el procedimiento de la invención, en forma de solvatos (por ejemplo,
hidratos). Los hidratos de los compuestos que son útiles según la
presente invención se pueden preparar fácilmente por
recristalización en una mezcla disolvente acuosa/orgánica,
empleando disolventes orgánicos, tales como dioxano,
tetrahidrofurano o metanol.
Los productos básicos o los compuestos
intermedios se pueden preparar por aplicación o adaptación de
procedimientos conocidos; por ejemplo, procedimientos como los
descritos en los Ejemplos de Referencia o equivalentes químicos
obvios de los mismos.
De acuerdo con la presente invención, los
compuestos de fórmula (I) presentan actividad hipoglicemiante. Los
mismos pueden reducir la hiperglicemia, más particularmente la
hiperglicemia de diabetes no dependiente de insulina.
La resistencia a insulina se caracteriza por una
reducción en la acción de insulina (véase Presse Médicale, 1997, 26
(No. 14), 671-677) y está implicada en un gran
número de estados patológicos, tal como diabetes y más
particularmente diabetes no dependiente de insulina (diabetes de
tipo II o NIDDM), dislipidemia, obesidad y ciertas complicaciones
microvasculares y macrovasculares, por ejemplo aterosclerosis,
hipertensión arterial, procesos inflamatorios, macroangiopatía,
microangiopatía, retinopatía y neuropatía.
A este respecto, se hará referencia, por
ejemplo, a Diabetes, Vol. 37, 1988, 1595-1607;
Journal of Diabetes and Its Complications, 1998, 12,
110-119 o Horm. Res., 1992, 38,
28-32.
En particular, los compuestos de la invención
muestran una fuerte actividad hipoglicemiante.
Los compuestos de fórmula (I) son así útiles en
el tratamiento de patologías relacionadas con la hiperglicemia.
La presente invención se relaciona también por
tanto con composiciones farmacéuticas que comprenden, como
principio activo, un compuesto según la invención.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención se pueden presentar en formas destinadas a la
administración parenteral, oral, rectal, permucosa o
percutánea.
De este modo, las mismas se presentarán en forma
de soluciones o suspensiones inyectables o en frascos de múltiples
dosis, en forma de comprimidos plenos o revestidos, comprimidos
revestidos con azúcar, cápsulas de tipo oblea, cápsulas de gel,
píldoras, sellos, polvos, supositorios o cápsulas rectales,
soluciones o suspensiones, para uso percutáneo en un disolvente
polar, o para uso permucosal.
Los excipientes que son útiles para dichas
administraciones son celulosa o derivados de celulosa
microcristalina, carbonatos de metales alcalinotérreos, fosfato de
magnesio, almidones, almidones modificados y lactosa para formas
sólidas.
Para uso rectal, los excipientes preferidos son
manteca de cacao o estearatos de polietilenglicol.
Para uso parenteral, se emplean como vehículos,
con suma preferencia, agua, soluciones acuosas, salina fisiológica
y soluciones isotónicas.
La dosificación puede variar dentro de amplios
intervalos (0,5 mg a 1.000 mg) de acuerdo con la indicación
terapéutica y la vía de administración y también de acuerdo con la
edad y peso del paciente.
En el caso de diabetes no dependiente de
insulina, en el hombre, la hiperglicemia es el resultado de dos
defectos principales: un deterioro en la secreción de insulina y
una reducción en la eficacia de insulina en tres sitios (hígado,
músculos y tejido adiposo).
Al incrementar la secreción de insulina por las
células beta pancreáticas, los compuestos de la presente invención
son así capaces de mejorar la glicemia en pacientes diabéticos no
dependientes de insulina.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
pero sin por ello limitarla.
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida usados son productos
conocidos o bien se preparan de acuerdo con procedimientos
conocidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 21,850 ml (0,191 moles) de
bromoacetato de etilo y 15,960 g (0,195 moles) de acetato sódico a
30 g (0,189 moles) de ácido tiosalicílico C_{7}H_{6}O_{2}S en
180 ml de etanol. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a
temperatura ambiente. La mezcla se diluye con agua y el compuesto se
separa por filtración, se lava con agua y se seca para dar 44,61 g
(0,186 moles, 98,2%) de un sólido blanco (usado sin purificación
adicional en la siguiente etapa).
Se añaden 25,590 g (0,312 moles) de acetato
sódico a 37,4 g (0,156 moles) del producto en bruto en 200 ml de
DMF. La mezcla de reacción se refluye durante una hora. La mezcla se
diluye con agua y el precipitado formado se lava con agua, se seca
bajo vacío y luego se disuelve en 200 ml de butanol. Se añaden 46,3
ml (0,156 moles) de etóxido sódico. La mezcla de reacción se agita
durante 1 hora a temperatura ambiente y el producto se separa por
filtración, se lava con butanol y luego se seca para dar 25,5 g
(0,103 moles, 66,1%) de C_{11}H_{9}NaO_{3}S.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una pizca de cristales de NaI a 22,22 g
(90,972 mmol) de C_{11}H_{9}NaO_{3}S en 250 ml de DMF,
seguido por la adición de 15,610 ml (113,715 mmol) de
1-bromopinacolona. La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 5 horas. El producto se extrae con acetato de
etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua, con solución saturada
de NaCl y se seca sobre Na_{2}SO_{4}, tras lo cual se concentra
para obtener 27 g (0,084 moles, 84%) de un polvo blanco.
A modo de ejemplo, se prepararon los compuestos
indicados en la tabla A de acuerdo con los procedimientos descritos
anteriormente.
Las formulas y características de los compuestos
de fórmula (I) quedan recogidas en la tabla A.
A modo de ejemplo, se prepararon los siguientes
compuestos de acuerdo con los procedimientos descritos
anteriormente:
ácido
4-(2-dimetilcarbamoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)butírico
ácido
5-(2-dimetilcarbamoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)pentanoico
ácido
6-(2-dimetilcarbamoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)hexanoico
ácido
3-{4-[2-(2-dimetilcarbamoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)etoxi]fenil}propiónico
ácido
2-(2-dimetilcarbamoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)-4-fenilbutírico
ácido
2-(2-dimetilcarbamoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)pentanoico
ácido
{4-[2-(2-dimetilcarbamoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)etoxi]fenil}acético
ácido
4-[2-(2-dimetilcarbamoilbenzo[b]tiofen-3-iloxi)etoxi]benzoico
ácido
3-(2-dimetilcarbamoilbenzo[b]tiofen-3-iloximetil)benzoico
ácido
4-(2-dimetilcarbamoilbenzo[b]tiofen-3-iloximetil)benzoico
ácido
[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]acético
ácido
4-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]butírico
ácido
4-[2-(2,6-difluorfenilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]butírico
ácido
5-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]pentanoico
ácido
5-[2-(2,6-difluorfenilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]pentanoico
ácido
6-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]hexanoico
ácido
6-[2-(2,6-difluorfenilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]hexanoico
ácido
2-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]-3-metoxipropiónico
ácido
2-[2-(2,6-difluorfenilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]-3-metoxipropiónico
ácido
3-(4-{2-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]etoxi}fenil)propiónico
ácido
3-(4-{2-[2-(2,6-difluorfenilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]etoxi}fenil)propiónico
ácido
2-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]butírico
ácido
2-[2-(2,6-difluorfenilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]butírico
ácido
2-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]pentanoico
ácido
2-[2-(2,6-difluorfenilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]pentanoico
ácido
4-{2-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]acetil}benzoico
ácido
5-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]-4-oxopentanoico
ácido
(4-{2-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]etoxi}fenil)acético
ácido
(4-{2-[2-(2,6-difluorfenilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-iloxi]etoxi}fenil)acético
ácido
4-[2-(ciclohexilmetilcarbamoil)benzo[b]tiofen-3-iloximetil]benzoico
Los compuestos de acuerdo con la invención
fueron ensayados a 10^{-5} M.
En la tabla B quedan recogidas las actividades
de secreción de insulina.
\vskip1.000000\baselineskip
Efecto de los compuestos químicos sobre la
secreción de insulina como una función de la concentración de
glucosa, in vitro, en islotes aislados de Langerhans en
incubación estática (tabla C):
Los islotes de Langerhans obtenidos por
digestión de tejido pancreático exocrino con colagenasa y
purificados luego en gradiente de Ficoll, se incuban durante 90
minutos en presencia de dos concentraciones de glucosa (2,8 mM o 8
mM), en presencia o ausencia del compuesto químico. La secreción de
insulina se analiza mediante RIA en el medio de incubación.
Se estima el potencial de los diversos
compuestos químicos para estimular la secreción de insulina mediante
el cálculo del factor de estimulación*.
Un compuesto estimula la secreción de insulina
en el caso de que este factor sea mayor de o igual a 130% para una
dosis dada de glucosa.
en
donde
o G = secreción de insulina (pmol/min. islote)
en presencia de glucosa solo
o G + producto = secreción de insulina
(pmol/min. islote) en presencia de la misma concentración de glucosa
y del compuesto químico del ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
De este modo, los compuestos de acuerdo con la
invención son secretores de insulina en respuesta a glucosa. Por
tanto, hacen posible evitar el riesgo de hipoglicemia; esto
contrasta con los compuestos hipoglicemiantes comunes, cuyo efecto
hipoglicemiante es independiente de la concentración de glucosa en
el cuerpo.
Claims (21)
1. Compuestos de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
X = S
R1 se elige entre:
- \quad
- - Alk-COOH,
- \quad
- - Alk-C(=O)-(O)_{m}-Ar,
- \quad
- - Alk-C(=O)-(O)_{m}-Het,
- \quad
- - Alk-C(=O)-(O)_{m}-Alk,
- \quad
- - Alk-C(=O)-(O)_{m}-cicloalquilo,
- \quad
- - Alk-C(=O)NRR',
- \quad
- - Alk-(O)_{m}-Ar,
- \quad
- - Alk-O-Alk,
- \quad
- - Alk-O-Alk-Ar,
- \quad
- - Alk-O-Het;
R2 es -OALX;
Ar es un sistema aromático hidrocarbonado mono-
o bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono;
Het es un sistema aromático mono- o bicíclico de
5 a 10 átomos de carbono, que comprende uno o más heteroátomos
elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
Alk es un radical hidrocarbonado saturado de
cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono;
cicloalquilo es un radical hidrocarbonado no
aromático, mono-, bi- o tricíclico, saturado o parcialmente
insaturado de 3 a 10 átomos de carbono;
Hal es F, Cl, Br o I;
R3, R4, R5 y R6 son H;
en donde, en las definiciones de
R1-R12:
- \quad
- cada uno de los Alk, que pueden ser idénticos o diferentes, están opcional e independientemente sustituidos por uno o más grupos elegidos entre -Hal, -OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF_{3}, -COOH, -NRR', -C(=O)- (O)_{m}Alk, -Het y -NO_{2};
- \quad
- Ar está opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos elegidos entre -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN, -OAr, -CF_{3}, -AlkAr, -COOH, -C(=O)-(O)_{m}Alk, -Alk-C(=O)-(O)_{m}Alk, -NRR', -Het, -NO_{2}, -S(O)_{n}-Ar y -S(O)_{n}Alk;
- \quad
- R y R' se eligen independientemente entre H y Alk;
- \quad
- m = 0 o 1;
- \quad
- n = 0, 1 o 2;
- \quad
- y también sus estereoisómeros y los racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
- \quad
- con la excepción de los compuestos en donde:
- 1)
- R1 = CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por -NO_{2} o -OMe, R2 = -OMe, -OEt o -OH, R3, R6 = H, R4, R5 = H o -OMe, X = S, o
- 2)
- R1 = -CH_{2}-C(=O)Me, R3, R4, R5, R6 = H, X = O y R2 = -OEt o X = S y R2 = -OMe;
- 3)
- R1 = -CH_{2}-CO_{2}Et, R2 = -OEt, R3, R4, R6 = H, X = O y R5 = -NH_{2} o -NO_{2}; o R1 = -CH_{2}-CO_{2}Me, R3, R4, R5, R6 = H, R2 = -OMe y X = S, o R2 = -OH y X = S; o R1 = -CH_{2}CO_{2}H, R3, R4, R5, R6 = H, R2 = OH y X = S.
2. Compuestos de fórmula general (I) según la
reivindicación 1, en donde:
R2 = -OEt
y también sus estereoisómeros y los
racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
3. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 o 2, en donde m = 0.
4. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde:
- \quad
- R1 = -CH_{2}-COOH, -CH_{2}-C(=O)-(O)_{m}-Ar, -CH_{2}-C(=O)-(O)_{m}Het, -CH_{2}-C(=O)-(O)_{m}-Alk, -CH_{2}-C(=O) NRR', -CH_{2}-(O)_{m}-Ar, -CH_{2}-O-Alk, -CH_{2}-O-Alk-Ar o -CH_{2}-O-Het, en donde
- \quad
- Ar, preferentemente fenilo, está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos entre Hal, -OAlk, -Ar, -Alk, -O-Alk-Ar, -C(=O)-(O)_{m}-Alk, -Alk-C(=O)-(O)_{m}Alk, -S(O)_{n}-Ar, -S(O)_{n}-Alk, -O-CF_{3}, -CN y -OH,
en donde m = 0 o 1, y n =
2.
5. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 anteriores, en donde:
- \quad
- R1 = -CH_{2}-C(=O)-Ar, -CH_{2}-C(=O)-Alk o -(CH_{2})_{m}'-(O)_{m}-Ar, en donde
- \quad
- Ar, preferentemente fenilo, está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos entre Hal, -OAlk, -Ar, -Alk, -O-Alk-Ar, -C(=O)-(O)_{m}-Alk, -Alk-C(=O)-(O)_{m}Alk, -S(O)_{n}-Ar, -S(O)_{n}-Alk, -O-CF_{3}, -CN y -OH,
en donde m = 0 o 1, m' = 1 o 2, n =
2.
6. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 5, en donde m' = 2 si m = 1.
7. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde Ar = fenilo.
8. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde R1 =
-CH_{2}-C(=O)Alk.
9. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 8, en donde Alk = -CMe_{3}.
10. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9, en donde
- \quad
- R1 = -CH_{2}-C(=O)-fenilo o -CH_{2}-fenilo en donde fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos entre -Hal, -OAlk y -CN.
11. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, elegidos entre:
3-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(2-oxo-2-feniletoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(2-metoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(2-bifenil-4-il-2-oxoetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(2-oxo-2-p-toliletoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(2-adamantan-1-il-2-oxoetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(4-fluorfenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(3-metoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(4-benciloxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(1-metil-2-oxo-2-feniletoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(2,4-dimetoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(3,3-dimetil-2-oxobutoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(2-naftalen-2'il-2-oxoetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(2,3-dicloro-4-metoxifenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(2-benciloxi-5-fluorfenil)-2-oxoetoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-hidroxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(4-fluorfenoxi)etoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-fenotiloxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(2-fenoxietoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(4-cianofenoxi)etoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-{2-[4-(2-metoxicarboniletil)fenoxi]etoxi}benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(naftalen-1-iloxi)etoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(2-metoxifenoxi)etoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-[2-(2,3-dimetilfenoxi)etoxi]benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(2'-cianobifenil-4-ilmetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(2-hidroxi-3-fenoxipropoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(3-fenoxipropoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(2-cianobenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(3-cianobenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(4-cianobenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(2-bencenosulfonilmetilbenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(4-metoxicarbonilbenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(4-trifluormetoxibenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-pentafluorfenilmetoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(4-trifluormetilbenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(naftalen-2-ilmetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(bifenil-2-ilmetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(3-metoxibenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(4-fluorbenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(4-bromobenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(4-metilbenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-benciloxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
3-(2,3-difluorbenciloxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato
de etilo;
y también las formas
estereoisómeras y los racematos y sales farmacéuticamente aceptables
de los
mismos.
12. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, que comprende la etapa consistente en utilizar:
un compuesto de fórmula (IV)
con un derivado halo de fórmula
(V):
(V)Hal-R1
en donde R1-R6 se
definen como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, con
una cantidad equimolar, en un disolvente polar, a una temperatura
de -20 a
200ºC.
13. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 12, para lo cual
el compuesto de fórmula (IV) se obtiene añadiendo un compuesto de
fórmula (II):
en donde R3-R6 son
H y X es S, y R representa un átomo de hidrógeno o un radical
alquilo, a un derivado de 2-haloetanona de fórmula
(III):
en donde Hal representa un átomo de
halógeno y R2 se define como en la reivindicación 1, en un
disolvente polar, a una temperatura de -20 a 200ºC, seguido por
ciclación en un disolvente polar, a una temperatura de -20 a
200ºC.
14. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 12 o 13, para lo
cual dicho disolvente polar se elige entre: etanol, metanol, agua,
DMF, NMP, DMSO y iPrOH.
15. Composiciones farmacéuticas que comprenden
los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, y también
sus estereoisómeros y los racematos y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
16. Uso de los compuestos de fórmula (I) según
la reivindicación 1 y también de sus estereoisómeros y los racematos
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la
preparación de un medicamento para reducir la hiperglicemia.
17. Uso según la reivindicación 16, para lo cual
dicho medicamento es para el tratamiento de diabetes.
18. Uso según la reivindicación 16 o 17, para lo
cual dicho medicamento es para el tratamiento de diabetes no
dependiente de insulina.
19. Uso según la reivindicación 16, 17 o 18,
para lo cual dicho medicamento es para el tratamiento de
dislipidemia y/o obesidad.
20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
16 a 19, para lo cual dicho medicamento es para el tratamiento y/o
prevención de complicaciones microvasculares y macrovasculares
relacionadas con la diabetes.
21. Uso según la reivindicación 20, para lo cual
dichas complicaciones microvasculares y macrovasculares se eligen
entre aterosclerosis, hipertensión arterial, procesos inflamatorios
relacionados con diabetes, microangiopatía, macroangiopatía,
retinopatía y neuropatía.
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