ES2301651T3 - Derivados de benzoxazepina y su utilizacion como estimulantes del receptor ampa. - Google Patents

Abstract

Un derivado de benzoxazepina que tiene la fórmula general I (Ver fórmula) en la cual X representa CO o SO 2; R 1 , R 2 , R 3 y R 4 son seleccionados independientemente de H, alquilo(C1-4), alquil(C1-4)oxi, alquil(C1-4)oxialquilo (C1-4), CF3, halógeno, nitro, ciano, NR 8 R 9 , NR 8 COR 10 y CONR 8 R 9 ; R 5 , R 6 y R 7 son independientemente H o alquilo(C1-4); R 8 y R 9 son independientemente H o alquilo(C1-4); o R 8 y R 9 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NR 11 ; R 10 es alquilo(C1-4); R 11 es alquilo(C 1-4); A representa un radical bivalente que contiene 2-5 átomos de carbono, un átomo de carbono de los cuales puede estar sustituido por oxígeno, de tal manera que A y los dos átomos a los que está unido formen un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros, estando el anillo sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de alquilo (C 1-4), alquil(C 1-4)oxi, hidroxi, halógeno y oxo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; con la condición de que se excluyan los compuestos de fórmula I en los que X es CO; cada uno de R 1 -R 7 es H y A representa (CH 2) 3 o (CH 2) 4; el compuesto de fórmula I en el que X es CO; R 1 es H; R 2 es metilo; cada uno de R 3 -R 7 es H y A representa (CH2)3; el compuesto de fórmula I en el que X es CO; R 1 y R 2 son H; R 3 es metilo; cada uno de R 4 -R 7 es H y A representa (CH2)3; el compuesto de fórmula I en el que X es CO; cada uno de R 1 -R 3 es H; R 4 es metilo; cada uno de R 5 -R 7 es H y A representa (CH 2) 3; y el compuesto de fórmula I en el que X es CO; cada uno de R 1 -R 4 es H; R 5 es metilo; R 6 y R 7 son H y A representa (CH2)3.

Description

Derivados de benzoxazepina y su utilización como estimulantes del receptor AMPA.

La presente invención se refiere a derivados de benzoxazepina, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y a la utilización de estos derivados de benzoxazepina en el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas.

En el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos, la transmisión de los pulsos nerviosos está controlada por la interacción entre un neurotransmisor, que es liberado por una neurona emisora, y un receptor de superficie en una neurona receptora, lo cual produce la excitación de esta neurona receptora. El L-glutamato es el neurotransmisor más abundante en el SNC. Media la principal ruta excitatoria de los mamíferos y es referido como aminoácido excitatorio (AAE). Los aminoácidos excitatorios tienen una gran importancia fisiológica, desempeñando una función en una variedad de procesos fisiológicos tales como el aprendizaje y la memoria, el desarrollo de plasticidad sináptica, el control motor, la respiración, la regulación cardiovascular y la percepción sensorial.

Los receptores que responden al glutamato son denominados receptores de aminoácidos excitatorios (receptores de AAE). Estos receptores se clasifican en dos tipos generales: (1) receptores "ionotrópicos" que están acoplados directamente a la apertura de los canales catiónicos en la membrana celular de las neuronas, y (2) receptores "metabotrópicos" ligados a proteína G, que están acoplados a múltiples sistemas de mensajeros secundarios que dan lugar a una hidrólisis incrementada de fosfoinositidas, a la activación de fosfolipasa D, a incrementos o disminuciones de la formación de AMP-c y a cambios en la función de los canales iónicos.

Los receptores ionotrópicos pueden ser subdivididos farmacológicamente en tres subtipos, que están definidos por la acciones despolarizantes de los agonistas selectivos N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido \alpha-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA) y ácido kaínico (KA).

La activación de los receptores AMPA sinápticos media una corriente post-sináptica excitatoria independiente del voltaje rápida (\sim 1 ms hasta la respuesta máxima) (la EPSC rápida), mientras que la activación de los receptores NMDA sinápticos genera una corriente excitatoria dependiente del voltaje lenta (\sim 20 ms hasta alcanzar la respuesta máxima). La distribución regional de los receptores AMPA en el cerebro sugiere que los receptores AMPA median la transmisión sináptica en aquellas áreas que es probable que sean responsables del conocimiento y la memoria.

Se cree que la activación de los receptores AMPA por agonistas da lugar a un cambio conformacional en el receptor que produce la apertura y el cierre rápidos del canal iónico. El grado y la duración de la activación del canal pueden ser disminuidos por un fármaco, que actúe de este modo como modulador alostérico negativo (por ejemplo, GYKI 52466), o pueden ser incrementados por un fármaco, que está actuando entonces como modulador alostérico positivo.

Una clase estructural de moduladores positivos del receptor AMPA derivados de aniracetam (por ejemplo, CX 516) son denominados Ampakinas. Los moduladores positivos del receptor AMPA pueden por tanto unirse al receptor de glutamato y, tras la unión posterior de un agonista del receptor, permiten un flujo de iones a través del receptor de duración incrementada.

Los defectos de la neurotransmisión glutamatérgica pueden estar asociados con muchas enfermedades neurológicas y psiquiátricas humanas. El potencial terapéutico de los moduladores positivos del receptor AMPA en el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas ha sido revisado por Yamada, K.A. (Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 765-777), por Lees, G.J. (Drugs, 2000, 59, 33-78) y por Grove, S.J.A. (Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10, 1539-1548).

Se han reconocido diferentes clases de compuestos que incrementan la función del receptor AMPA y han sido revisados recientemente por Grove, S.J.A. y col. (supra). La N-anisoil-2-pirrolidinona (aniracetam; Roche) es considerada como un prototipo de ampakina (Ito, I, y col., J. Physiol., 1990, 424, 533-543), seguido poco tiempo después por el descubrimiento de ciertas sulfonamidas (ejemplificadas por ciclotiazida; Eli Lilly & Co.) como moduladores de AMPA (Yamada, K.A. y Rothman, S.M., J. Physiol., 1992, 458, 385-407). Sobre la base de la estructura del aniracetam, Lynch, G.S. y Rogers, G.A. desarrollaron derivados del mismo con una potencia y una estabilidad mejoradas, según está descrito en la Solicitud de Patente Internacional WO 94/02475 (The Regents of the University of California). Ampakinas adicionales en forma de benzoilpiperidinas y pirrolidinas fueron descritas posteriormente en WO 96/38414 (Rogers, G.A. y Nilsson, L.; CORTEX Pharmaceuticals), seguido por compuestos en los cuales la función amida estaba restringida conformacionalmente en el sistema de anillos de la benzoxazina, según está descrito en WO 97/36907 (Rogers, G.A. y Linch, G., The Regents of the University of California; CORTEX Pharmaceuticals), o en el sistema de anillos de la acilbenzoxazina, según está descrito en WO 99/51240 (Rogers, G.A. y Johnström, P., The Regents of the University of California). Derivados de benzoxazina relacionados estructuralmente y especialmente 1,2,4-benzotiadiazina-1,2-dióxidos, derivados estructuralmente de ciclotiazida^{TM}, han sido descritos en WO 99/42456 (NEUROSEARCH A/S) como moduladores positivos del receptor AMPA.

Los moduladores positivos del receptor AMPA tienen muchas aplicaciones potenciales en humanos. Por ejemplo, el incremento de la potencia de las sinapsis excitatorias podría compensar las pérdidas de sinápsis o receptores asociadas con el envejecimiento y con las enfermedades cerebrales (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer). El incremento de la actividad mediada por el receptor AMPA podría producir el procesamiento más rápido por los circuitos multisinápticos encontrados en las regiones cerebrales superiores y podría producir así un incremento del funcionamiento motor perceptual e intelectual. Se ha sugerido además que las ampakinas son potencialmente útiles como intensificadores de la memoria, para mejorar el funcionamiento de sujetos con problemas sensoriales-motores y de sujetos con un deterioro de las tareas cognitivas dependientes de las redes cerebrales que utilizan los receptores AMPA, en el tratamiento de la depresión, el alcoholismo y la esquizofrenia y para mejorar la recuperación de sujetos que padezcan un trauma.

Por otra parte, se ha observado que una activación mantenida del receptor AMPA en animales experimentales (por ejemplo, a dosis elevadas de algunos moduladores de AMPA, especialmente de aquellos que son potentes inhibidores de la desensibilización del receptor), puede producir convulsiones y potencialmente también otros efectos colaterales proconvulsivantes (Yamada, K.A., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 765-777). A la vista del potencial de excitotoxicidad sobre la activación del receptor AMPA (particularmente por moduladores de la clase tiadiazida), permanece la necesidad de moduladores que tengan un índice terapéutico suficiente.

Para este fin, la presente invención proporciona derivados de benzoxazepina que tienen la fórmula general I

1

en la cual:

X representa CO o SO_{2};

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son seleccionados independientemente de H, alquilo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})oxi, alquil(C_{1-4})oxialquilo(C_{1-4}), CF_{3}, halógeno, nitro, ciano, NR^{8}R^{9}, NR^{8}COR^{10} y CONR^{8}R^{9};

R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente H o alquilo(C_{1-4});

R^{8} y R^{9} son independientemente H o alquilo(C_{1-4}); o R^{8} y R^{9} forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NR^{11};

R^{10} es alquilo(C_{1-4});

R^{11} es alquilo(C_{1-4});

A representa un radical bivalente que contiene 2-5 átomos de carbono, un carbono de los cuales puede estar sustituido por oxígeno, de tal manera que A y los dos átomos a los que está unido formen un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros, estando sustituido el anillo opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de alquilo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})oxi, hidroxi, halógeno y oxo; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable;

con la condición de que se excluyan:

los compuestos de fórmula I en los que X es CO; cada uno de R^{1}-R^{7} es H y A representa (CH_{2})_{3} o (CH_{2})_{4};

el compuesto de fórmula I en el que X es CO; R^{1} es H; R^{2} es metilo; cada uno de R^{3}-R^{7} es H y A representa
(CH_{2})_{3};

el compuesto de fórmula I en el que X es CO; R^{1} y R^{2} son H; R^{3} es metilo; cada uno de R^{4}-R^{7} es H y A representa (CH_{2})_{3};

el compuesto de fórmula I en el que X es CO; cada uno de R^{1}-R^{3} es H; R^{4} es metilo; cada uno de R^{5}-R^{7} es H y A representa (CH_{2})_{3}; y

el compuesto de fórmula I en el que X es CO; cada uno de R^{1}-R^{4} es H; R^{5} es metilo; R^{6} y R^{7} son H y A representa (CH_{2})_{3}.

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Las benzoxazepinas para las cuales no se solicita protección per se se refieren a una descripción de Schultz, A.G. y col. (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 7828-7841) en la cual se describen estos derivados de benzoxazepinona como productos intermedios sintéticos, sin ninguna actividad farmacológica.

Se ha encontrado que las benzoxazepinas de fórmula I, incluyendo las benzoxazepinonas de la técnica anterior descritas por Schultz y col. (supra), son moduladores positivos del receptor AMPA, que pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas en las que se requiera un incremento de las respuestas sinápticas mediadas por los receptores AMPA.

El término alquilo(C_{1-4}), según se utiliza en la definición de la formula I, significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado con 1-4 átomos de carbono, como butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y metilo.

En el término alquil(C_{1-4})oxi, alquil(C_{1-4}) tiene el significado definido anteriormente.

El término alquil(C_{1-4})oxialquilo(C_{1-4}) significa un grupo alquilo(C_{1-4}) que está sustituido con alquil(C_{1-4})oxi, teniendo ambos el significado definido anteriormente.

El término halógeno significa F, Cl, Br o I.

En la definición de la fórmula I, R^{8} y R^{9} pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NR^{11}. Ejemplos de tales sustituyentes del anillo heterocíclico son piperidino, pirrolidino, morfolino, N-metil-piperazino, N-etil-piperazino y similares.

En la definición de la fórmula I, A representa el residuo de un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros, que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, significando que A es un radical bivalente que contiene 2-5 átomos de carbono, tal como etileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno, 1,5-pentileno, un átomo de carbono del cual puede estar sustituido por oxígeno. Ejemplos de anillos heterocíclicos de 4-7 miembros formados por el residuo A junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono a los que está unido A son azetidina, pirrolidina, piperidina, oxazolidina, isoxazolidina, morfolina y azacicloheptano.

Se prefieren los derivados de benzoxazepina de fórmula I en los que X es CO, compuestos que son benzoxazepinonas.

Son más preferidos los derivados de benzoxazepina de fórmula I en los que X es CO y en los que R^{5}, R^{6} y R^{7} son H; y A representa (CH_{2})_{3}.

Son especialmente preferidos los derivados de benzoxazepina de fórmula I en los que X es CO, uno o más de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son un halógeno, preferiblemente flúor, y en los que R^{5}, R^{6} y R^{7} son H; y A representa (CH_{2})_{3}.

Compuestos preferidos particulares de la invención son:

(R)-7-Fluoro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona;

(S)-7-Fluoro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona;

(S)-9-Fluoro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona;

(R)-9-Fluoro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona;

(S)-6-Fluoro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona.

Los derivados de benzoxazepina de la invención pueden ser preparados mediante métodos conocidos de química orgánica en general. Más específicamente tales compuestos pueden ser preparados utilizando los procedimientos descritos por A.G. Schultz y col. (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 7828-7841) o mediante modificación de esas rutas.

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Los derivados de benzoxazepina de fórmula I pueden ser preparados, por ejemplo, mediante ciclación de un compuesto de acuerdo con la fórmula II, en el que X, A y R^{1}-R^{7} tiene los significados definidos previamente, estando protegido cualquier grupo funcional que tenga un hidrógeno ácido con un grupo protector adecuado, y en la que Q representa hidroxi, halógeno o alquil(C_{1-4})oxi, después de lo cual cualquier grupo protector, si está presente, es eliminado. La reacción de ciclación para los compuestos en los que Q sea un halógeno o alquil(C_{1-4})oxi puede ser llevada a cabo en presencia de una base tal como hidruro de sodio o carbonato de cesio en un solvente tal como dimetilformamida y a una temperatura de 0-200ºC, preferiblemente 25-150ºC.

Para los compuestos de fórmula II en los que Q sea un grupo hidroxi, la ciclación puede ser llevada a cabo bajo las condiciones de Mitsunobu (Mitsunobu, O., Synthesis, 1981, 1) utilizando trifenil fosfina y un azodicarboxilato de dialquilo, tal como azodicarboxilato de diisopropilo, en un solvente tal como tetrahidrofurano.

Los grupos protectores adecuados para los grupos funcionales que han de ser protegidos temporalmente durante la síntesis son conocidos en la técnica, por ejemplo a partir de Wuts, P.G.M. y Greene, T.W.: Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, New York, 1999.

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Los compuestos de fórmula II pueden ser preparados a partir de la condensación de un compuesto de fórmula III, en el que R^{1}-R^{4} y Q tienen los significados previamente definidos y M representa un ácido carboxílico o un derivado activado del mismo, tal como un éster carboxílico o un haluro de ácido carboxílico, preferiblemente un cloruro o un bromuro, o M representa un haluro de sulfonilo, tal como fluoruro, cloruro o bromuro, con un compuesto de fórmula IV en el que R^{5}-R^{7} y A tienen el significado previamente definido.

Cuando M representa un ácido carboxílico, la reacción de condensación, esto es un acilación, puede ser llevada a cabo con la ayuda de un reactivo de acoplamiento, tal como por ejemplo carbonil diimidazol, diciclohexilcarbodiimida y similares, en un solvente tal como dimetilformamida o diclorometano.

Cuando M representa un haluro de ácido carboxílico o un haluro de sulfonilo, la condensación con el derivado amina IV puede ser llevada a cabo en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, en un solvente tal como cloruro de metileno.

Cuando M representa un derivado éster de ácido carboxílico, puede llevarse a cabo una condensación directa con el derivado amina de fórmula IV a una temperatura elevada, por ejemplo de 50 a 200ºC aproximadamente. Esta condensación puede ser realizada también utilizando un ácido de Lewis, por ejemplo tricloruro de aluminio, según está descrito por D.R. Barn y col. (Biorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 1329-34).

La preparación de compuestos de fórmula I puede ser llevada a cabo utilizando los métodos anteriormente descritos empleando un procedimiento de dos etapas en un recipiente, significando que un compuesto de fórmula II, que resulta de una reacción de condensación entre un compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula IV, no es aislado de la mezcla de reacción sino tratado posteriormente con una base para dar compuestos de fórmula I.

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Los compuestos de fórmula II pueden ser también preparados a partir de la reacción de un compuesto de fórmula V, en el que R^{1}-R^{5}, X y A son según se definieron anteriormente y T representa hidrógeno, alquilo(C_{1-4}) o alquiloxi, con un reactivo alquil(C_{1-4})metálico, por ejemplo un reactivo de Grignard, en un solvente tal como tetrahidrofurano.

Un compuesto de fórmula II en el que R^{6} representa un hidrógeno y R^{7} representa un grupo alquilo(C_{1-4}) puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula V en el cual T representa un grupo alquilo(C_{1-4}) mediante reducción, por ejemplo borohidruro de sodio, en un solvente tal como etanol.

Un compuesto de fórmula V en el que X es CO y T representa un grupo alcoxi puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula III en el que M representa un cloruro de ácido carboxílico y una alcanolamina imina derivada de un glicolato de alquilo según está descrito por D.E. Thurston y col. (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1990, 874-876).

Un compuesto de fórmula V puede ser preparado mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula III, en el que R^{1}-R^{4}, M y Q tienen el significado definido previamente, con un compuesto de fórmula VI, en el que R^{5}, A y T tienen el significado definido previamente, empleando los métodos anteriormente descritos para el acoplamiento de compuestos de fórmula III y VI.

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Los compuestos de fórmula III, IV y VI pueden ser obtenidos de fuentes comerciales, preparados mediante procedimientos descritos en la literatura o mediante modificaciones de los procedimientos de la literatura conocidos por las personas expertas en la técnica.

La persona experta apreciará de igual modo que diferentes compuestos de fórmula I pueden ser obtenidos mediante reacciones de conversión apropiadas de los grupos funcionales correspondientes a algunos de los sustituyentes R^{1}-R^{4}.

Por ejemplo, la reacción de alquil(C_{1-4})alcohol con un compuesto de fórmula I, en el que X, A y R^{5}-R^{7} son según se definieron anteriormente y en el que uno de R^{1} a R^{4} es un grupo saliente tal como, pero sin limitarse a, flúor o cloro, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, da lugar a compuestos de fórmula I en los que uno de R^{1} a R^{4} es alquil(C_{1-4})oxi.

Compuestos de fórmula I en los que uno o más de R^{1} a R^{4} son CONR^{8}R^{9} pueden ser preparados mediante la conversión de un compuesto de fórmula I en el que uno o más de R^{1} a R^{4} son bromo o yodo, en el éster del ácido carboxílico correspondiente utilizando una reacción de carbonilación catalizada por un paladio (II), por ejemplo diclorobis(trifenilfosfina)paladio, según está descrito por A. Schoenberg y col. (J. Org. Chem., 1974, 39, 3318). La saponificación del éster para dar el ácido carboxílico, utilizando por ejemplo hidróxido de sodio en tetrahidrofurano-agua, y el acoplamiento del ácido carboxílico con una amina de fórmula NHR^{8}R^{9} utilizando, por ejemplo, carbonil diimidazol como agente de acoplamiento, da lugar a compuestos de fórmula I en los que uno o más de R^{1} a R^{4} son CONR^{8}R^{9}. El ácido carboxílico precursor para los compuestos de fórmula I en los que uno o más de R^{1} a R^{4} son CONR^{8}R^{9} puede ser preparado mediante la oxidación de un compuesto de fórmula I en el que uno o más de R^{1} a R^{4} es un grupo metilo, utilizando un oxidante, por ejemplo trióxido de cromo. Compuestos de fórmula I en los que uno o más de R^{1} a R^{4} son CONR^{8}R^{9} pueden ser preparados mediante una carbonilación catalizada por un paladio (II), tal como diclorobis(trifenilfosfina)paladio, de un compuesto de fórmula I en el que uno o más de R^{1} a R^{4} son bromo o yodo, en presencia de una amina de fórmula NHR^{8}R^{9} utilizando el método descrito por A.Schoenberg y R.F. Heck (J. Org. Chem., 1974, 39, 3327).

Un compuesto de fórmula I, en el que uno o más de R^{1} a R^{4} son CN, puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula I en el que uno o más de R^{1} a R^{4} son CONH_{2} mediante deshidratación con un agente deshidratante, por ejemplo oxicloruro de fósforo. Un compuesto de fórmula I en el que uno o más de R^{1} a R^{4} son CN puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula I en el que uno o más de R^{1} a R^{4} es bromo o yodo, utilizando una reacción de cianación catalizada por un paladio (0) según está descrito por M. Alterman y A. Hallberg (J. Org. Chem., 2000, 65, 7984).

Un compuesto de fórmula I en el que uno o más de R^{1} a R^{4} son NR^{8}R^{9} puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula I en el que uno o más de R^{1} a R^{4} es flúor o cloro, mediante el desplazamiento del halógeno con una amina de fórmula NHR^{8}R^{9}. Un compuesto de fórmula I en el que uno o más de R^{1} a R^{4} son NR^{8}R^{9} puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula I en el que uno o más de R^{1} a R^{4} es cloro, bromo o yodo, mediante una reacción de aminación catalizada por paladio con una amina de fórmula NHR^{8}R^{9}, según está descrito por J.P. Wolfe y col. (J. Org. Chem., 2000, 65, 1158). Un compuesto de fórmula I en el que uno o más de R^{1} a R^{4} son NR^{8}R^{9} y uno de R^{8} o R^{9} es hidrógeno puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula I en el que uno o más de R^{1} a R^{4} son NR^{8}R^{9} y R^{8} y R^{9} son los dos H, mediante alquilación del átomo de nitrógeno con un agente alquilante de fórmula R^{9}Y, en la que Y es un grupo saliente tal como un sulfonato de alquilo o arilo, cloro, bromo o yodo. Un compuesto de fórmula I en el que uno o más de R^{1} a R^{4} son NR^{8}R^{9} y R^{8} y R^{9} son ambos H, puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula I en el que uno o más de R^{1} a R^{4} son nitro, mediante una reducción con hidrógeno, por ejemplo, catalizada por paladio. Un compuesto de fórmula I en el que uno o más de R^{1} a R^{4} son NR^{8}COR^{10} puede ser preparado a partir de un compuesto de fórmula I en el que uno o más de R^{1} a R^{4} son NHR^{8}, mediante tratamiento con un agente acilante tal como un cloruro o anhídrido de ácido(C_{1-5}), por ejemplo anhídrido acético, en un solvente, por ejemplo piridina.

El tratamiento de un compuesto de fórmula I, en el que A representa un residuo de un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros sustituido con 1-3 grupos hidroxi, con una base, tal como hidruro de sodio, en un solvente tal como tetrahidrofurano, con un agente alquilante de fórmula alquil(C_{1-4})Y, en el que Y es según se definió anteriormente, da lugar a un compuesto de fórmula I en el que A representa un residuo de un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros sustituido opcionalmente con 1-3 grupos alquiloxi.

En un compuesto de fórmula I, en el que A representa un residuo de un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros sustituido con 1-3 grupos hidroxi, el (los) grupo(s) hidroxi puede(n) ser sustituido(s) por un halógeno mediante tratamiento con un reactivo halogenante tal como trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) o con la combinación de tetrahaluro de carbono-trifenilfosfina.

De manera similar, un compuesto de fórmula I en el que A representa un residuo de un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros sustituido opcionalmente con 2 grupos halógeno en el mismo átomo de carbono, puede ser preparado a partir del derivado oxo correspondiente mediante tratamiento con un agente halogenante, tal como DAST.

La oxidación del compuesto de fórmula I, en el que A representa un residuo de un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros sustituido opcionalmente con 1-3 grupos hidroxi, con un agente oxidante tal como en la oxidación de Swern según está descrito por R.E. Ireland y D.W. Norbeck (J. Org. Chem., 1985, 50, 2198-2200), da lugar a compuestos de fórmula I en los que A representa un residuo de un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros sustituido opcionalmente con 1-3 grupos oxo.

Los derivados de benzoxazepina de fórmula I y sus sales contienen al menos un centro de quiralidad y existen por tanto como estereoisómeros, incluyendo enantiómeros y, cuando sea apropiado, diastereómeros. La presente invención incluye dentro de su ámbito los estereoisómeros anteriormente mencionados y cada uno de los enantiómeros R y S individuales de los compuestos de fórmula I y sus sales, sustancialmente libres, esto es asociados con menos de un 5%, preferiblemente con menos de un 2%, en particular con menos de un 1%, del otro enantiómero, y mezclas de tales enantiómeros en cualquier proporción, incluyendo las mezclas racémicas que contienen sustancialmente cantidades iguales de los dos enantiómeros.

Los métodos de síntesis asimétrica mediante los cuales se obtienen estereoisómeros puros son bien conocidos en la técnica, por ejemplo la síntesis con inducción quiral o partiendo de productos intermedios quirales, conversiones enzimáticas enantioselectivas, la separación de estereoisómeros o enantiómeros utilizando cromatografía en medios quirales. Tales métodos están descritos, por ejemplo, en Chirality in Industry (editado por A.N. Collins, G.N. Sheldrake y J. Crosby, 1992; John Wiley). Métodos específicos aplicables para la preparación estereoselectiva de los derivados de benzoxazepina de esta invención son los descritos por Schultz, A.G. y col. (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 7828-7841).

Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser obtenidas mediante el tratamiento de un base libre de un compuesto de acuerdo con la fórmula I con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico, o con un ácido orgánico tal como por ejemplo ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido metanosulfónico, etcétera.

Los compuestos de la invención pueden existir en forma no solvatada así como en forma solvatada con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la invención.

La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen un derivado de benzoxazepina que tiene la fórmula general I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en mezcla con agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, con otros agentes terapéuticos. El término "aceptable" significa que es compatible con los demás ingredientes de la composición y que no es nocivo para los receptores del mismo. Las composiciones incluyen, por ejemplo, aquellas que son adecuadas para administración oral, sublingual, subcutánea, intravenosa, intramuscular, local o rectal, etcétera, todas en formas de dosificación unidad para la administración.

Para la administración oral, el ingrediente activo puede ser presentado como unidades discretas tales como tabletas, cápsulas, polvos, granulados, soluciones, suspensiones, etcétera. Para la administración parenteral, la composición farmacéutica de la invención puede ser presentada en recipientes de dosis unidad o de múltiples dosis, por ejemplo líquidos para inyección en cantidades predeterminadas en, por ejemplo, viales y ampollas cerrados herméticamente y puede ser también almacenada en una condición de congelación y deshidratación (liofilizada) que requiere únicamente la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo agua, antes de su utilización.

Mezclado con tales agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables, por ejemplo según está descrito en la referencia estándar Gennaro, A.R. y col., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20ª Edición, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, ver especialmente la Parte 5: Pharmaceutical Manufacturing), el ingrediente activo puede ser comprimido para dar lugar a unidades de dosificación sólidas tales como píldoras, tabletas, o puede ser procesado para dar lugar a cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables el agente activo puede ser aplicado como una composición fluida, por ejemplo como una preparación para inyección, en forma de solución, suspensión, emulsión, o como un aerosol, por ejemplo un aerosol nasal.

Para la preparación de unidades de dosificación sólidas, se contempla la utilización de aditivos convencionales tales como agentes de carga, colorantes, aglutinantes poliméricos, etcétera. En general, puede utilizarse cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos activos. Vehículos adecuados con los cuales el agente activo de la invención puede ser administrado como una composición sólida incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, o mezclas de los mismos, utilizados en cantidades adecuadas. Para la administración parenteral, pueden utilizarse suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y soluciones inyectables estériles, conteniendo agentes dispersantes y/o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como propilén glicol o butilén glicol.

La invención incluye además una composición farmacéutica, según se ha descrito anteriormente en la presente, en combinación con un material de embalaje adecuado para dicha composición, incluyendo dicho material de embalaje instrucciones para la utilización de la composición según el uso descrito anteriormente en la presente.

Las benzoxazepinas de la invención son estimuladoras del receptor AMPA, según puede ser determinado por un incremento de la corriente en estado estacionario inducido por la aplicación de glutamato en un método convencional de pinzamiento zonal ("patch clamp") de células completas cuando está presente una benzoxazepina de la invención (ver el Ejemplo 30 y la Tabla I). Los compuestos pueden ser utilizados en el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas en las que se requiera un incremento de las respuestas sinápticas mediadas por los receptores AMPA, tales como enfermedades neurodegenerativas, disfunción cognitiva o de la memoria, trastornos de la memoria y del aprendizaje tales como los que pueden resultar del envejecimiento, trastornos de la atención, traumas, derrames cerebrales, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, depresión, esquizofrenia, enfermedades psicóticas, ansiedad, disfunciones sexuales, autismo o un trastorno o enfermedad que resulte del abuso de agentes o de sustancias neuróticas y de la intoxicación alcohólica.

Los compuestos de la invención pueden ser administrados a humanos en una dosis de 0,001-50 mg por kg de peso corporal, preferiblemente en una dosis de 0,1-20 mg por kg de peso corporal.

La invención está ilustrada por los Ejemplos siguientes.

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Ejemplo 1 (R)-7-Fluoro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona

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6

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A una solución de ácido 2,5-difluorobenzoico (1,0 g; 6,325 mmoles) en dimetilformamida (5 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (1,07 g; 6,64 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido por la adición de (R)-(-)-2-pirrolidinmetanol (0,655 ml; 6,64 mmoles). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante una noche, tras lo cual se añadió cuidadosamente hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (0,507 g; 12,7 mmoles) y la mezcla fue calentada a 120ºC durante 2 horas. La reacción fue diluida con precaución con agua y extraída con acetato de etilo y la capa orgánica fue lavada con agua, secada posteriormente (Na_{2}SO_{4}) y evaporada para dar lugar al producto bruto. La trituración con éter y la filtración produjeron el compuesto del título (0,29 g).

Punto de fusión: 85-86ºC; EIMS: m/z = 222,2 [M+H]^{+}

Ejemplo 2 (S)-7-Fluoro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona

7

El compuesto del título fue preparado siguiendo el método del Ejemplo 1, utilizando (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol. Punto de fusión: 80-82ºC; EIMS: m/z = 222,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 3

El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 fue utilizado además para preparar los compuestos siguientes:

3A

La (R)-9-fluoro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona fue obtenida a partir de ácido 2,3-difluorobenzoico y (R)-(-)-2-pirrolidinmetanol. Punto de fusión: 94-95ºC; EIMS: m/z = 222,1 [M+H]^{+}.

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3B

La (S)-9-fluoro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona fue obtenida a partir de ácido 2,3-difluorobenzoico y (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol. Punto de fusión: 92-93ºC; EIMS: m/z = 222,2 [M+H]^{+}.

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3C

La (R)-8-trifluorometil-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona fue obtenida a partir de ácido 2-fluoro-4-trifluorometilbenzoico y (R)-(-)-2-pirrolidinmetanol. Punto de fusión: 92-94ºC; EIMS: m/z = 272,2 [M+H]^{+}.

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3D

La (S)-8-trifluorometil-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona fue obtenida a partir de ácido 2-fluoro-4-trifluorometilbenzoico y (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol. Punto de fusión: 95-96ºC; EIMS: m/z = 272,1 [M+H]^{+}.

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3E

La (R)-6-fluoro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona fue obtenida a partir de ácido 2,6-difluorobenzoico y (R)-(-)-2-pirrolidinmetanol. Punto de fusión: 146-148ºC; EIMS: m/z = 222,2 [M+H]^{+}.

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3F

La (S)-8-cloro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona fue obtenida a partir de ácido 2,4-diclorobenzoico y (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol. Punto de fusión: 105-106ºC; EIMS: m/z = 238,2 [M+H]^{+}.

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3G

La (S)-7-cloro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona fue obtenida a partir de ácido 2,5-diclorobenzoico y (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol. Punto de fusión: 124-126ºC; EIMS: m/z = 238 [M+H]^{+}.

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3H

La (\pm)-3-fluoro-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-12H-pirido[2,1-c][1,4]benzoxazepina-12-ona fue obtenida a partir de ácido 2,5-difluorobenzoico y 2-piperidinmetanol y aislada como una goma. EIMS: m/z = 236 [M+H]^{+}.

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3I

La (R)-7-bromo-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona fue obtenida a partir de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico y (R)-(-)-2-pirrolidinmetanol. Punto de fusión: 115-116ºC; EIMS: m/z = 284
[M+H]^{+}.

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3J

La (S)-7-bromo-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona fue obtenida a partir de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico y (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol. Punto de fusión: 115-116ºC; EIMS: m/z = 284 [M+H]^{+}.

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3K

La (R)-7-nitro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona fue obtenida a partir de ácido 5-nitro-2-clorobenzoico y (R)-(-)-2-pirrolidinmetanol. Punto de fusión: 169-170ºC; EIMS: m/z = 249 [M+H]^{+}.

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3L

La (S)-7-nitro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona fue obtenida a partir de ácido 5-nitro-2-clorobenzoico y (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol. Punto de fusión: 170-171ºC; EIMS: m/z = 249 [M+H]^{+}.

Ejemplo 4 (R)-8-Cloro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona

A una solución de ácido 2,4-diclorobenzoico (1,21 g; 6,325 mmoles) en dimetilformamida (5 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (1,07 g; 6,64 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de la adición de (R)-(-)-2-pirrolidinmetanol (0,655 ml; 6,64 mmoles). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante una noche y posteriormente el solvente fue eliminado in vacuo y el residuo purificado mediante cromatografía en sílice (eluyendo con metanol al 5% en diclorometano) para dar lugar a la amida intermedia que no fue caracterizada sino llevada directamente a la etapa siguiente. A una solución de esta amida (0,6 g) en dimetilformamida se añadió carbonato de cesio (1,5 g). La mezcla fue calentada a 150ºC durante 2 horas, posteriormente fue enfriada hasta temperatura ambiente. La reacción fue diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y secada (Na_{2}SO_{4}). Evaporación del solvente y el solvente fue eliminado. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en sílice (eluyendo con metanol al 5% en diclorometano). El aceite transparente resultante cristalizó al reposar y fue triturado con heptano. La filtración dio lugar al compuesto del título (0,22 g). Punto de fusión: 92-94ºC; EIMS: m/z = 238,1 [M+H]^{+}.

Ejemplo 5

El procedimiento descrito en el Ejemplo 4 fue utilizado además para preparar:

La (S)-8-fluoro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona fue obtenida a partir de ácido 2,4-difluorobenzoico y (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol. Punto de fusión: 75-76ºC; EIMS: m/z = 222,2 [M+H]^{+}.

Ejemplo 6 (\pm)-3-Trifluorometil-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-12H-pirido[2,1-c][1,4]benzoxazepina-12-ona

A una solución de ácido 2-fluoro-4-(trifluorometil)-benzoico (1,31 g; 6,325 mmoles) en dimetilformamida (5 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (1,08 g; 6,64 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, tras lo cual se añadió 2-piperidinmetanol (0,765 ml; 6,64 mmoles). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante una noche y posteriormente se añadió carbonato de cesio (4,12 g) y se calentó la mezcla a 120ºC durante 4 horas. Diluido con agua, el producto fue extraído con acetato de etilo y lavado con agua. La capa orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}) y la evaporación del solvente in vacuo dio lugar al producto bruto que cristalizó a partir de éter al 5% en heptano para dar lugar al compuesto del título (0,83 g). Punto de fusión: 103-104ºC; EIMS: m/z = 286 [M+H]^{+}.

Ejemplo 7

El procedimiento descrito en el Ejemplo 6 fue utilizado además para preparar los compuestos siguientes:

7A

La (\pm)-4-fluoro-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-12H-pirido[2,1-c][1,4]benzoxazepina-12-ona fue obtenida a partir de ácido 2,3-difluorobenzoico y 2-piperidinmetanol como una goma. EIMS: m/z = 235,8 [M+H]^{+}.

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7B

La (\pm)-3-fluoro-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-12H-pirido[2,1-c][1,4]benzoxazepina-12-ona fue obtenida a partir de ácido 2,4-difluorobenzoico y 2-piperidinmetanol como una goma. EIMS: m/z = 236,2 [M+H]^{+}.

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7C

La (\pm)-1-fluoro-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-12H-pirido[2,1-c][1,4]benzoxazepina-12-ona fue obtenida a partir de ácido 2,6-difluorobenzoico y 2-piperidinmetanol. Punto de fusión: 133-134ºC; EIMS: m/z = 236,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 8 (S)-9-Cloro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona

A una solución de cloruro de 3-cloro-2-fluorobenzoilo (2,2 g; 11,4 mmoles) en dimetilformamida (5 ml) se añadió trietilamina (1,7 ml; 11,7 mmoles) y (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol (1,13 ml; 11,4 mmoles). La mezcla fue agitada durante 1 hora y posteriormente se añadió carbonato de cesio (7,4 g; 22,7 mmoles) y la reacción fue calentada a 120ºC durante 5 horas. La reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente, diluida posteriormente con agua y extraída con acetato de etilo. Los productos orgánicos fueron lavados con agua, secados posteriormente (Na_{2}SO_{4}) y evaporados in vacuo. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en sílice (eluyendo con metanol al 5% en diclorometano). Tras la eliminación del solvente la amida pura cristalizó y se añadió heptano/éter y se recogió el compuesto del título (0,26 g). Punto de fusión: 89-90ºC; EIMS: m/z = 238 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 9

El procedimiento descrito en el Ejemplo 8 fue utilizado además para preparar los compuestos siguientes:

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9A

La (S)-6-fluoro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona fue obtenida a partir de cloruro de 2,6-difluorobenzoilo y (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol. Punto de fusión: 149-150ºC; EIMS: m/z = 222,2
[M+H]^{+}.

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9B

La (S)-6-cloro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona fue obtenida a partir de cloruro de 2,6-diclorobenzoilo y (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol. Punto de fusión: 113-115ºC; EIMS: m/z = 238,2
[M+H]^{+}.

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9C

La (S)-6-trifluorometil-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona fue obtenida a partir de cloruro de 2-fluoro-6-trifluorometilbenzoilo y (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol. Punto de fusión: 175-176ºC; EIMS: m/z = 272,2 [M+H]^{+}.

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9D

La (S)-7-trifluorometil-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona fue obtenida a partir de cloruro de 2-fluoro-5-trifluorometilbenzoilo y (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol. Punto de fusión: 120-121ºC; EIMS: m/z = 272,4 [M+H]^{+}.

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9E

La (S)-8,9-difluorometil-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona fue obtenida a partir de ácido 2,3,4-trifluorobenzoico y (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol. Punto de fusión: 142-143ºC; EIMS: m/z = 272,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 10 (S)-2,3,11,11a-Tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][5,1,4]benztiaoxazepina-5-dióxido

A una solución de cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo (1,7 g; 8,8 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) se añadió trietilamina (1,8 ml; 12,9 mmoles) y (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol (1,07 ml; 10,7 mmoles). La mezcla fue agitada durante 7 horas, diluida posteriormente con cloruro de metileno y lavada con ácido clorhídrico 2 M y se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del solvente dio lugar a la sulfonamida bruta que fue recogida en 100 ml de dimetilformida y se añadió 1,0 g de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral. La mezcla fue agitada durante una noche y posteriormente la evaporación del solvente y el tratamiento con agua, seguido por purificación mediante cromatografía en sílice (eluyendo con acetato de etilo), produjo el compuesto del título como una goma. RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta 1,93-2,00 (m, 3H), 2,20-2,27 (m, 1H), 3,05-3,09 (m, 1H), 3,58-3,63 (m, 1H), 3,94 (dd, 1H), 4,18-4,21 (m, 1H), 4,76 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H); EIMS: m/z = 240
[M+H]^{+}.

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Ejemplo 11 (S)-8-Metoxi-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona

Una solución de (S)-8-fluoro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona (0,5 g; 2,14 mmoles), preparada según se describió en el Ejemplo 5A, y metóxido de sodio (0,244 g; 4,52 mmoles) en dimetilformamida (2 ml) fue calentada a 110ºC durante 3 horas. La reacción fue diluida con agua y extraída con acetato de etilo y la capa orgánica fue lavada con agua, secada posteriormente (Na_{2}SO_{4}) y evaporada in vacuo. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en sílice (eluyendo con metanol al 5% en diclorometano) para dar el producto del título. Punto de fusión: 104-106ºC; EIMS: m/z = 234 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 12 Sal clorhidrato de (S)-8-(1-pirrolo)-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona

Una solución de (S)-8-fluoro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona (0,5 g; 2,14 mmoles), preparada según se describió en el Ejemplo 5A, en pirrolidina (1 ml) fue calentada bajo reflujo durante 4 horas. La reacción fue diluida con agua y extraída con acetato de etilo y lavada con agua y secada posteriormente (Na_{2}SO_{4}) y evaporada in vacuo. El producto bruto fue cromatografiado en sílice (eluyendo con metanol al 5% en diclorometano) y cristalizado posteriormente a partir de diclorometano al 5% en éter. El producto puro fue disuelto en diclorometano y convertido en la sal clorhidrato con HCl en éter; posteriormente se añadió éter para precipitar el producto del título (0,18 g). Punto de fusión: 169-176ºC; EIMS: m/z = 273 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 13 (S)-7-Amino-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona

Una solución de (S)-7-nitro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona (7,4 g), preparada según se describió en el Ejemplo 3L, en etanol (100 ml) y metanol (50 ml) fue hidrogenada sobre paladio al 10% en carbono activado bajo 2 bares de hidrógeno, hasta que cesó la captación de hidrógeno. La mezcla fue filtrada para eliminar el catalizador y evaporada hasta sequedad in vacuo. El producto bruto fue pasado a través de una columna de sílice corta (eluyendo con metanol al 10% en diclorometano) para dar el compuesto del título (6,1 g). EIMS: m/z = 219 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 14 (S)-N-(2,3,11,11a-tetrahidro-5-oxo-1H,5H-pirrolo[2,1-a][1,4]benzoxazepin-7-il)-acetamida

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8

\newpage

Se dejó reposar a temperatura ambiente durante una noche una solución del material procedente del Ejemplo 13 (2,29 mmoles) y anhídrido acético (0,237 ml; 2,5 mmoles) en piridina (5 ml). La reacción fue diluida con agua y extraída en acetato de etilo, lavada con agua, secada posteriormente (Na_{2}SO_{4}) y evaporada in vacuo. El producto bruto fue cristalizado a partir de diclorometano al 5% en heptano para dar lugar al producto del título (140 mg). Punto de fusión: 185-187ºC; EIMS: m/z = 261 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 15 (S)-7-(Piperidinocarbonil)-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona

9

A una solución de (S)-7-bromo-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona (0,56 g; 2 mmoles), preparada según se describió en el Ejemplo 3J, junto con piperidina (2 ml) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (63 mg) fue calentada a 110ºC bajo atmósfera de monóxido de carbono, durante una noche. La evaporación, el reparto del residuo entre agua y diclorometano y la evaporación de la capa orgánica seguido por purificación cromatográfica eluyendo con metanol al 5% en diclorometano y cristalización a partir de acetato de etilo/éter de petróleo, dieron lugar a 400 mg del producto del título. Punto de fusión: 140-140,5ºC; EIMS: m/z = 315 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 16

El procedimiento descrito en el Ejemplo 15 fue utilizado además para preparar los compuestos siguientes:

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16A

(S)-7-(Morfolinocarbonil)-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona

El compuesto del título fue obtenido utilizando morfolina en lugar de piperidina como reactivo. Punto de fusión: 158-161ºC; EIMS: m/z = 317 [M+H]^{+}.

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16B

Sal clorhidrato de (S)-7-(N-etilpiperazinocarbonil)-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona

El compuesto del título fue obtenido utilizando N-etilpiperazina en lugar de piperidina como reactivo y aislado como sal clorhidrato por cristalización a partir de acetona-éter. Punto de fusión: >200ºC; EIMS: m/z = 344 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 17

17A

(S)-7-(Aminocarbonil)-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona

A una solución de (S)-7-bromo-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona (0,5 g; 17,76 mmoles), preparada según se describió en el Ejemplo 3J, en dimetilsulfóxido (80 ml), se añadió acetato de paladio (225 mg; 1 mmoles), 1,3-bis-(difenilfosfino)propano (413 mg; 1 mmoles), trietilamina (5 ml; 36 mmoles) y metanol (4 ml). Después de agitar bajo argón hasta que todos los sólidos se hubieron disuelto, el vaso de reacción fue purgado varias veces con monóxido de carbono y colocado bajo una atmósfera de monóxido de carbono (globo). La mezcla fue calentada posteriormente a 100ºC y agitada durante una noche. Se añadieron porciones adicionales de acetato de paladio (0,50 mmoles) y 1,3-bis-(difenilfosfino)propano (0,50 mmoles) y la mezcla se agitó a 100ºC durante 6 horas más. Después de enfriar, se añadió agua (200 ml) y la solución acuosa fue extraída con tres porciones de 75 ml de acetato de etilo. Los extractos combinados fueron secados (Na_{2}SO_{4}) y el solvente evaporado bajo presión reducida. El aceite marrón resultante fue purificado mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo. La purificación posterior mediante recristalización a partir de éter dietílico dio lugar a (S)-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona-7-carboxilato de metilo (3,13 g) como un sólido cristalino blanco.

A una solución de este éster metílico (2,54 g; 9,73 mmoles) en metanol (40 ml) se añadió hidróxido de sodio 4 M (12 ml). La mezcla fue calentada bajo reflujo durante 1,5 horas y posteriormente se dejó enfriar a temperatura ambiente. El metanol fue evaporado bajo presión reducida y la solución acuosa fue acidificada con HCl acuoso 1 M. El precipitado resultante fue extraído por filtración y secado bajo vacío para dar lugar a ácido (S)-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona-7-carboxílico (2,39 g) como un sólido blanquecino.

Una solución del derivado ácido carboxílico anterior (2,38 g; 9,64 mmoles) en cloruro de tionilo (10 ml) fue calentada bajo reflujo durante 1,5 horas. El cloruro de tionilo en exceso fue evaporado bajo presión reducida para dar cloruro del ácido (S)-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona-7-carboxílico (2,56 g) como un sólido amarillo pálido.

Una solución del cloruro de ácido (1,02 g; 3,85 mmoles) en diclorometano (8 ml) fue añadida a una solución agitada de amonio acuoso al 38% (5 ml). Después de agitar durante 20 minutos, el diclorometano fue eliminado bajo presión reducida. El precipitado blanco que se había formado fue recogido por filtración y secado bajo vacío para dar lugar al compuesto del título (886 mg) como un sólido blanco. Punto de fusión: 287-290ºC; EIMS: m/z = 247,4
[M+H]^{+}.

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17B

La (R)-7-(Aminocarbonil)-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona fue obtenida siguiendo el método del Ejemplo 18A, partiendo del material preparado en el Ejemplo 3I. Punto de fusión: 290-295ºC; EIMS: m/z = 247,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 18 (R)-7-(Metilaminocarbonil)-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona

Una solución de cloruro del ácido (R)-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona-7-carboxílico (0,330 g; 1,24 mmoles), preparado según se describió en el Ejemplo 17A, partiendo del material descrito en el Ejemplo 3I, en diclorometano (3 ml) fue añadida gota a gota a una solución de metilamina al 10% en tetrahidrofurano agitada. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora adicional y posteriormente evaporada hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo fue recogido en diclorometano (20 ml) y lavado con HCl 0,5 M (2 x 20 ml). La capa de diclorometano fue secada (MgSO_{4}) y el solvente evaporado bajo presión reducida. La recristalización del producto bruto a partir de acetato de etilo/éter dietílico dio lugar al compuesto del título (0,262 g) como un sólido blanco. Punto de fusión: 186-189ºC; EIMS: m/z = 261,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 19 (R)-7-Ciano-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona

A una solución agitada del material preparado en el Ejemplo 17B (1,57 mmoles) en dimetilformamida (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió oxicloruro de fósforo (731 \mul; 7,85 mmoles). La mezcla fue agitada durante 0,5 horas a 80ºC. Después de enfriar, se añadió agua (20 ml) y tras agitar se formó un precipitado blanco. El precipitado fue recogido por filtración, lavado con agua y secado bajo vacío para el dar el compuesto del título (261 mg). Punto de fusión: 164-165ºC; EIMS: m/z = 229,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 20

20A

(11R, 11aS)-11-Etil-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona

A ácido 2-clorobenzoico (10 g; 63,9 mmoles) en dimetilformamida (100 ml) bajo nitrógeno se añadió carbonildiimidazol (10,9 g; 67,1 mmoles) y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol (7,56 ml; 76,6 mmoles) y la mezcla se agitó a 40ºC durante 18 horas. El solvente fue eliminado bajo presión reducida y el producto bruto purificado mediante cromatografía en sílice (eluyendo con acetato de etilo del 50% al 75% en heptano) para producir (S)-1-(2-clorobenzoil)-2-pirrolidinmetanol (10,2 g), que fue utilizado directamente en la etapa siguiente.

Se enfrió tetrahidrofurano (24 ml) a -60ºC con agitación y se añadió cloruro de oxalilo (1,15 ml; 13,2 mmoles). Posteriormente se añadió dimetilsulfóxido (0,98 ml; 13,8 mmoles) gota a gota. La mezcla fue agitada durante 20 minutos; posteriormente se añadió gota a gota durante 15 minutos una solución de 1-(2-clorobenzoil)-2-pirrolidinmetanol (3,0 g; 12,5 mmoles) en tetrahidrofurano (24 ml). Después de 15 minutos adicionales, la mezcla fue tratada con trietilamina (7,0 ml; 50,1 mmoles). La mezcla fue templada brevemente a 0ºC antes de volver a enfriarla a -78ºC. Se añadió gota a gota bromuro de etilmagnesio (3,0 M en éter dietílico; 16,7 ml; 50,1 mmoles) a la mezcla de reacción agitada vigorosamente. La reacción fue templada a -40ºC durante 1 hora, vuelta a enfriar a -78ºC y tratada posteriormente con precaución con etanol (5 ml) seguido por una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se dejó templar hasta temperatura ambiente y se extrajo posteriormente con acetato de etilo (150 ml aproximadamente). La capa orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada para producir (2S, \alphaRS)-1-(2-clorobenzoil)-\alpha-etil-2-pirrolidinmetanol bruto como una mezcla de diastereoisómeros. El producto bruto fue disuelto en dimetilformamida (100 ml) bajo nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio en porciones (dispersión al 60% en aceite mineral; 1,0 g; 25,0 mmoles). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos y calentada posteriormente a 120ºC durante 5 horas, después de lo cual la temperatura se redujo a 80ºC durante 16 horas más. Se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y posteriormente se amortiguó con metanol (10 ml) y se agitó durante 10 minutos. Los solventes fueron eliminados bajo presión reducida. El residuo fue recogido en agua (50 ml) y extraído con diclorometano (2 x 50 ml) para dar lugar al producto como una mezcla bruta de diastereoisómeros (proporción aproximada 30:70). Una cromatografía instantánea en sílice (eluyendo con acetato de etilo del 0% al 80% en heptano) produjo el compuesto del título (80 mg) como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta 4,24 (1H, dt, J 10,5, 2,3 Hz, 11-H); EIMS: m/z = 232 [M+H]^{+}.

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20B

(11S,11aS)-11-Etil-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona

La elución posterior de la mezcla preparada en el Ejemplo 20A dio lugar al compuesto del título, que fue recristalizado a partir de acetato de etilo/heptano para dar lugar a un producto cristalino blanco. Punto de fusión: 118-119ºC; RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta 4,04 (1H, td, J 9,8, 2,5 Hz, 11-H); EIMS: m/z = 232 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 21

21A

(6RS,6aSR)-2-Bromo-6-metil-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-12H-pirido[2,1-c][1,4]benzoxazepina-12-ona

10

El compuesto del título fue preparado siguiendo el método del Ejemplo 20A, utilizando ácido 5-bromo-2-clorobenzoico, (RS)-2-piperidinmetanol y bromuro de metilmagnesio. Punto de fusión: 105-106ºC; EIMS: m/z = 312
[M+H]^{+}.

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21B

(6RS,6aRS)-2-Bromo-6-metil-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-12H-pirido[2,1-c][1,4]benzoxazepina-12-ona

Este enantiómero fue obtenido tras la elución posterior de la mezcla obtenida a partir del Ejemplo 21A. Punto de fusión: 105-107ºC; EIMS: m/z = 312 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 22 6,6a-Dihidro-12H-morfolino[3,4-c][1,4]benzoxazepin-12-ona

11

Una solución de ácido morfolina-3-carboxílico (4,035 g; 30,8 mmoles) en etanol (250 ml) fue saturada con HCl gaseoso y agitada posteriormente durante una semana. El solvente fue evaporado y el residuo recogido en agua y convertido en básico (pH \sim10) con hidrógeno carbonato de sodio y carbonato de sodio. La mezcla fue extraída posteriormente con diclorometano (7x), los extractos combinados secados (Na_{2}SO_{4}) y el solvente evaporado para dar lugar a morfolina-3-carboxilato de etilo (746 mg). EIMS: m/z = 160,4 [M+H]^{+}. Este derivado éster e hidruro de aluminio y litio (1 M en THF, 9,4 ml; 9,4 mmoles) fueron combinados cuidadosamente bajo una atmósfera de nitrógeno y después de la adición fueron calentados bajo reflujo. Después de 5 horas, la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y amortiguada cuidadosamente utilizando la adición gota a gota de agua con refrigeración por hielo, filtrada posteriormente y lavada con diclorometano. El solvente fue evaporado para dar lugar a 3-(hidroximetil)morfolina (409 mg). EIMS: m/z = 118,2 [M+H]^{+}.

A una solución de 3-(hidroximetil)morfolina (345 mg; 2,95 mmoles) en diclorometano (10 ml) se añadió cuidadosamente cloruro de 2-fluorobenzoilo (0,35 ml; 2,95 mmoles) y trietilamina (0,62 ml; 4,42 mmoles) y la reacción se agitó durante 0,5 horas. El producto fue combinado con NaOH 4 N (10 ml) para hidrolizar cualquier éster y se extrajo la capa orgánica (diclorometano, 3 x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y el solvente evaporado para dar lugar a un aceite, que fue purificado mediante cromatografía instantánea en columna de sílice (elución con un gradiente de diclorometano-metanol 1:0 a 9:1) para dar lugar a 4-(2-fluorobenzoil)-3-(hidroximetil)morfolina (165 mg; 0,69 mmoles), EIMS: m/z = 240,2 [M+H]^{+}. Este producto y carbonato de cesio (0,544 g) fueron calentados a 120ºC en una solución de dimetilformamida (10 ml) bajo nitrógeno durante 4 horas. El solvente fue evaporado y el residuo recogido en agua y extraído con diclorometano (3 x). Los extractos de diclorometano combinados fueron secados (Na_{2}SO_{4}) y el solvente evaporado para dar lugar a un sólido bruto que fue purificado mediante cromatografía instantánea en columna de sílice, eluyendo con éter para dar lugar al compuesto del título (77 mg). Punto de fusión: 105-107ºC; EIMS: m/z = 220,2 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 23 (S)-1,2,10,10a-Tetrahidroazetidinil[2,1-c][1,4]benzoxazepin-4-ona

12

Se añadió N-metilmorfolina (1,35 ml; 12 mmoles) a una solución agitada de ácido (S)-azetidina-2-carboxílico (1,08 g; 10 mmoles) y dicarbonato de di-ter-butilo (3,03 g; 14 mmoles) en 1,4-dioxano:agua (1:1, 30 ml) enfriado a 0ºC. El sistema se dejó agitar durante 18 horas dejando que la temperatura aumentara lentamente hasta temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (15 ml) enfriada a 5ºC y se lavó el sistema con acetato de etilo (3 x 75 ml). La fase acuosa fue posteriormente acidificada hasta pH 3 mediante la adición de hidrógeno sulfato de potasio. La fase acuosa fue posteriormente extraída con acetato de etilo (3 x 100 ml), estas capas orgánicas fueron combinadas, secadas (MgSO_{4}), filtradas y el solvente eliminado in vacuo para dar lugar al producto ácido (S)-N-ter-butoxicarbonil-azetidina-2-carboxílico (2,15 g) como un aceite viscoso. EIMS: m/z = 201 [M+H]^{+}. Se añadió lentamente un complejo borano-THF (sol 1 M, 35 ml; 35 mmoles) a una solución agitada del ácido carboxílico anterior en tetrahidrofurano seco enfriado a <5ºC bajo nitrógeno. La reacción se dejó agitar durante 18 horas, permitiendo que la temperatura aumentara lentamente hasta temperatura ambiente. Se añadió posteriormente gota a gota hidrógeno sulfato de potasio acuoso al 10% (10 ml). Los componentes volátiles fueron evaporados in vacuo y la suspensión restante fue extraída con acetato de etilo (3 x 75 ml). La fase orgánica combinada fue secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente eliminado in vacuo para dar lugar al producto (S)-N-ter-butoxicarbonil-2-hidroximetilazetidina como un aceite viscoso (1,48 g; 74%), m/z [M+Na]^{+} 210.

Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) en diclorometano (5 ml) a una solución agitada de (S)-N-ter-butoxicarbonil-azetidin-2-ilmetanol (1,17 g; 6,25 mmoles) en diclorometano (8 ml) enfriado a \sim5ºC bajo nitrógeno. La reacción fue agitada durante 18 horas dejándose aumentar la temperatura lentamente hasta temperatura ambiente. El solvente y el exceso de ácido fueron eliminados in vacuo para dar lugar al producto sal trifluoroacetato de (S)-2-hidroximetilazetidina como un aceite viscoso (1,26 g). Se añadió lentamente trietilamina (0,61 ml; 4,38 mmoles) a una solución de 0,19 g de la sal trifluoroacetato de (S)-2-hidroximetilazetidina (0,94 mmoles) y cloruro de 2-fluorobenzoilo (0,16 ml, 1,30 mmoles) en diclorometano (8 ml) enfriado a \sim5ºC y bajo nitrógeno. La reacción fue agitada durante 18 horas dejando que la temperatura aumentara lentamente hasta temperatura ambiente. Se añadieron agua (15 ml) y diclorometano (20 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa fue lavada con más diclorometano (20 ml) y las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}), filtradas y el solvente eliminado in vacuo. El residuo bruto fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice utilizando como eluyente acetato de etilo:éter de petróleo (40/60) 1:1, dando lugar a (S)-N-(2-fluorobenzoil)-2-hidroximetilazetidina (0,15 g; 0,72 mmoles) como un aceite viscoso; EIMS: m/z = 192 [(M+H)-H_{2}O]^{+}.

El producto bruto fue disuelto en dimetilformamida seca (5 ml) y se añadió carbonato de cesio anhidro (0,28 g; 0,87 mmoles) a la solución agitada. La temperatura fue incrementada hasta 110ºC y la reacción fue agitada durante 18 horas. Después de enfriar, la dimetilformamida fue eliminada in vacuo. El residuo fue posteriormente recogido en agua (20 ml) y extraído con diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}), filtradas y el solvente eliminado in vacuo. El residuo bruto fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice utilizando como eluyente acetato de etilo:éter de petróleo (40/60) 4:1, dando lugar al producto del título (50 mg) como un sólido blanco. Punto de fusión: 148-149ºC; RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,11-2,17 (m, 2H), 2,54-2,58 (m, 2H), 4,07-4,16 (m, 1H), 4,19 (dd, 1H), 4,28-4,32 (m, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,65-4,79 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,38 (ddd, 1H), 8,11 (dd, 1H); EIMS: m/z = 190 [M+H]^{+}.

Ejemplo 24 2,11,11a-Trihidro-3,3-dimetiloxazolidinil[2,1-c][1,4]benzoxazepin-5-ona

13

Se añadió 2-amino-2-metil-1-propanol (9,54 ml; 0,10 moles) a una solución agitada de glioxilato de etilo (solución al 50% en tolueno, 21 ml; 0,10 moles) en diclorometano (100 ml) en presencia de tamices moleculares de 4 \ring{A}. La reacción fue agitada bajo nitrógeno durante 16 horas tras las cuales el sistema fue filtrado a través de Dicalite® y lavado con más diclorometano. La evaporación del solvente in vacuo dio lugar al éster etílico del ácido (1,1-dimetil-2-hidroxi-etilimino)-acético (17,0 g) como un aceite (EIMS: m/z = 174 [M+H]^{+}). Se añadió cloruro de 2-fluorobenzoilo (0,60 ml; 5,00 mmoles) y posteriormente piridina (0,96 ml; 12,0 mmoles) a una solución agitada del éster etílico anteriormente descrito (0,87 g; 5,00 mmoles) en diclorometano (8 ml) enfriado a \sim5ºC y bajo nitrógeno. Después de 1,5 horas, se añadió agua (20 ml), se separaron las capas y la fase acuosa se lavó con más diclorometano (30 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron posteriormente lavadas con ácido clorhídrico 1 N (25 ml) antes de ser secadas (MgSO_{4}), filtradas y el solvente eliminado in vacuo. El residuo bruto fue purificado mediante cromatografía en sílice utilizando como eluyente diclorometano, para dar lugar al éster etílico del ácido 3-(2-fluorobenzoil)-4,4-dimetil-oxazolidina-2-carboxílico (0,64 g) como un aceite; EIMS: m/z = 296 [M+H]^{+}.

Se añadió un exceso de borohidruro de litio a una solución agitada del éster etílico del ácido 3-(2-fluorobenzoil)-4,4-dimetil-oxazolidina-2-carboxílico (0,47 g; 1,58 mmoles) en éter dietílico seco (5 ml). Posteriormente se añadió tolueno seco (8 ml) y el sistema fue calentado a 100ºC. Después de 2 horas, el éter dietílico fue eliminado por destilación según está descrito por H.C. Brown y col. (J. Org. Chem., 1982, 47(24), 4702). Después de 6 horas de calentamiento, se dejó enfriar el sistema y posteriormente se eliminó el tolueno in vacuo. A continuación se añadió un ácido acuoso (HCl 5 N:H_{2}O = 1:3 v/v; 8 ml) y el sistema fue agitado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió posteriormente carbonato de potasio para saturar la solución acuosa, que fue extraída posteriormente con éter dietílico (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}), filtradas y el solvente eliminado in vacuo. El residuo bruto fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice utilizando como eluyente diclorometano:metanol 19:1. Esto dio lugar a (\pm)-3-(2-fluorobenzoil)-4,4-dimetil-2-hidroximetil-oxazolidina (0,30 g) como un aceite viscoso; EIMS: m/z = 254 [M+H]^{+}.

Se añadió carbonato de cesio (0,60 g; 1,85 mmoles) a una solución agitada de la oxazolidina anteriormente descrita (0,31 g; 1,23 mmoles) en dimetilformamida seca (5 ml). La mezcla de reacción fue calentada a 130ºC y agitada durante 18 horas. Después de enfriar, la dimetilformamida fue eliminada in vacuo, se añadió agua (10 ml) al residuo que fue extraído posteriormente con diclorometano (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}), filtradas y el solvente eliminado in vacuo. El residuo bruto fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice utilizando como eluyente éter de petróleo (40/60):acetato de etilo 4:1 (v/v) para dar el producto del título (0,23 g) como un sólido ceroso blanco. Punto de fusión: 65,5-66,5ºC; RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta 1,59 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,76 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,02 (dd, 1H), 4,54 (dd, 1H), 5,18 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,08 (ddd, 1H), 7,36 (ddd, 1H), 8,06 (dd, 1H); EIMS: m/z = 234 [M+H]^{+}.

Ejemplo 25 (2R,11aS)-2-Hidroxi-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona

14

A una suspensión agitada de (3R,5S)-3-hidroxi-5-hidroximetilpirrolidina (3,67 g; 23,9 mmoles) (M.W. Reed y col., J. Med. Chem., 1995, 38, 4587-4596) y diisopropiletilamina (9,3 ml; 52,58 mmoles) en diclorometano anhidro (30 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota cloruro de 2-fluorobenzoilo (3,8 g; 23,9 mmoles) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 25ºC mediante un baño de hielo. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche y posteriormente se evaporó bajo presión reducida. La mezcla resultante fue recogida en acetato de etilo (100 ml), lavada con agua (2 x 50 ml) y secada (Na_{2}SO_{4}). El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo purificado mediante cromatografía instantánea eluyendo con metanol 1:9 en diclorometano para dar lugar a la amida intermedia (5,2 g) como un aceite incoloro; EIMS: m/z = 240,2 [M+H]^{+}. Esta amida (21,76 mmoles) fue suspendida en dimetilformamida (70 ml) y se añadió carbonato de cesio (8,5 g; 26,1 mmoles) y la suspensión se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 110ºC durante 16 horas. La mezcla fue posteriormente evaporada hasta sequedad bajo presión reducida y el residuo fue luego recogido en 100 ml de acetato de etilo. La solución fue lavada con agua (80 ml) y la capa acuosa fue extraída de nuevo posteriormente con más acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron posteriormente lavados con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (2 x 50 ml) y secados (Na_{2}SO_{4}). El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo purificado adicionalmente mediante cromatografía instantánea, eluyendo con MeOH al 7% en cloruro de metileno para dar lugar al compuesto del título (2,2 g) como un sólido cristalino blanco. RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,75 a 2,87 (m, 1H), 2,02 (d, 1H), 2,2 a 2,30 (m, 1H), 3,857 (d, 2H), 4,03 a 4,07 (m, 1H), 4,24 (q, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,55 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 8,109 (t, 1H); EIMS: m/z = 220,2 [M+H]^{+}.

Ejemplo 26 (2S,11aS)-2-Fluoro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona

15

Una solución del material preparado en el Ejemplo 25 (200 mg; 0,91 mmoles) en acetato de etilo seco (10 ml) fue enfriada a -50ºC y se añadió gota a gota trifluoruro de (dietilamino)azufre (191 mg; 1,19 mmoles). La solución resultante fue agitada a -50ºC durante 1 hora y posteriormente se dejó templar lentamente hasta temperatura ambiente a lo largo de un periodo de 3 horas. La mezcla fue vertida posteriormente sobre una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y se añadió acetato de etilo adicional (50 ml). Después de mezclar completamente, la capa orgánica fue separada, lavada secuencialmente con agua (50 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml) y secada (Na_{2}SO_{4}). El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea para dar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo pálido (60 mg). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,13 a 2,48 (m, 2H), 3,79 (qd, 1H), 4,09 (t, 1H), 4,25 a 4,35 (m, 2H), 4,43-4,49 (m, 1H), 5,333 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H); EIMS: m/z = 222,2 [M+H]^{+}.

Ejemplo 27 (S)-2-Oxo-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona

16

A una solución agitada de cloruro de oxalilo (0,52 ml; 5,94 mmoles) en diclorometano seco (15 ml) enfriada a -78ºC se añadió una solución de dimetilsulfóxido (0,81 ml; 11,42 mmoles) en diclorometano seco (2 ml). La agitación continuó durante 10 minutos seguido por la adición gota a gota de una solución del material (1 g) preparado en el Ejemplo 25 (4,57 mmoles) en diclorometano seco (10 ml). La mezcla fue agitada durante 15 minutos más y a continuación se añadió trietilamina (3,8 ml; 27,3 mmoles). Después de agitar a -78ºC durante 10 minutos adicionales, la mezcla se dejo templar hasta 0ºC antes de añadir acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Después de mezclar completamente, la capa orgánica fue separada, lavada secuencialmente con HCl 1 M (50 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml), y secada (Na_{2}SO_{4}). El solvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo purificado mediante cromatografía instantánea, eluyendo con MeOH al 3% en cloruro de metileno para dar lugar al producto del título (220 mg) que fue recristalizado una vez a partir del mínimo de acetato de etilo caliente. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,41 (dd, 1H), 2,87-2,93 (m, 1H), 4,15-4,33 (m, 3H), 4,45-4,49 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,44 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H); EIMS: m/z = 218,4 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 28 (2S)-2,2-Difluoro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona

17

A una solución del material preparado en el Ejemplo 27 en cloruro de metileno (5 ml) se añadió trifuoruro de dietilaminoazufre (245 mg; 1,5 mmoles). La reacción fue agitada durante 2 días a temperatura ambiente, amortiguada posteriormente por la adición de hielo y lavada con agua (10 ml) y con una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y secada (Na_{2}SO_{4}). La evaporación y la purificación mediante cromatografía instantánea, eluyendo con cloruro de metileno-éter 19:1, produjo el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (63 mg). Punto de fusión: 116,5-119,5ºC; EIMS: m/z = 240,0 [M+H]^{+}.

Ejemplo 29 Electrofisiología de Células Completas Mediante Pinzamiento Zonal ("Patch Clamp") A. Cultivo Celular

Se prepararon neuronas del hipocampo de ratas Sprague-Dawley embrionarias o de 1-3 días de edad, las cuales fueron decapitadas y las cabezas colocadas inmediatamente en HBS (Solución Tamponada HEPES: NaCl 130 mM, KCl 5,4 mM, HEPES 10 mM, MgCl_{2} 1,0 mM, CaCl_{2} 1,8, glucosa 25 mM, ajustada a pH 7,4) enfriada en hielo. El cerebro completo fue escindido y colocado sobre un papel de filtro preesterilizado, bañado en HBS, y se extrajo el cerebelo. El cerebro fue troceado y se añadió una solución enzimática (0,5 mg/ml de proteasa X y 0,5 mg/ml de proteasa en HBS) y se dejó posteriormente durante 40 minutos a temperatura ambiente para su digestión antes de ser triturado. Las células fueron resuspendidas y posteriormente contadas para dar una concentración final de 1,5 x 10^{6} por ml. Las células fueron alicuotadas sobre cubreobjetos tratados con poli-D-lisina y Matrigel® y se dejaron incubar a 37ºC durante 1-2 horas. Cuando se completó la incubación, se añadió 1 ml de medio de crecimiento a cada pocillo que contenía un cubreobjetos y las células fueron colocadas de nuevo en el incubador. Después de 3-5 días se añadió el inhibidor mitótico arabinósido de citosina (5 \muM) y las células fueron puestas de nuevo en el incubador hasta que fueron necesitadas.

B. Registro del Pinzamiento Zonal de la Membrana ("Patch Clamp")

Se utilizó la configuración de células completas de la técnica del pinzamiento zonal ("patch clamp") (Hamill y col., Pflügers Arch., 1981, 39, 85-100) para medir las corrientes provocadas por glutamato de neuronas del hipocampo postnatales mantenidas en cultivo durante 4-7 días. Un cubreobjetos de vidrio que contenía el cultivo fue transferido a la cámara de registro (Warner Instrument Corp., Hamden, CT) montada sobre la platina de un microscopio invertido (Nikon, Kingston, R.U.). La cámara de registro contenía 1-2 ml de solución extracelular (NaCl 145 mM, KCl 5,4 mM, HEPES 10 mM, MgCl_{2} 0,8 mM, CaCl_{2} 1,8, glucosa 10 mM y sacarosa 30 mM, ajustada a pH 7,4 con NaOH 1 M) y estaba perfundida constantemente a una velocidad de 1 ml/minuto. Los registros se llevaron a cabo a temperatura ambiente (20-22ºC) utilizando un amplificador Axopatch 200 B (Axon Instruments Ltd., Foster City, CA). La adquisición y el análisis de los datos se realizaron utilizando el programa de ordenador Signal (Cambridge Electronic Design Ltd., Cambridge, R.U.). Las pipetas se fabricaron a partir de vidrio GC120F-10 (Harvard Apparatus, Edenbridge, R.U.) utilizando un estirador de electrodos modelo P-87 (Sutter Instruments Co., Novarto, CA). Los electrodos zonales tenían las resistencias típicas de entre 3-5 M\Omega cuando estaban llenos de solución intracelular (gluconato de potasio 140 mM, HEPES 20 mM, EGTA 1,1 mM, fosfocreatina 5 mM, ATP 3 mM, GTP 0,3 mM, CaCl_{2} 0,1 mM, MgCl_{2} 5 mM, ajustada a pH 7,4 con KOH 1 mM).

Las células fueron sometidas al pinzamiento de voltaje a un potencial de mantenimiento de -60 mV y se aplicó glutamato (0,5 mM) utilizando un dispositivo de aplicación de fármacos semirrápido de 12 canales (DAD-12, Digitimer Ltd., Welwyn Garden City, R.U.). El glutamato agonista fue aplicado durante 1 segundo cada 30 segundos. La respuesta no se "debilitaba" a lo largo del tiempo utilizando la configuración de células completas. Entre aplicaciones se hizo fluir solución salina para eliminar cualquier volumen muerto del sistema. Para cada aplicación se registraron gráficamente las corrientes en estado estacionario procedentes de la diferencia entre la línea base y la corriente en estado estacionario y se hizo la media de las mismas durante 300 ms.

Se prepararon dos soluciones del compuesto en solución extracelular, una con glutamato y otra sin él. El protocolo fue: aplicación durante 10 segundos del compuesto, aplicación durante 1 segundo del compuesto + glutamato y después un lavado durante 10 segundos con solución salina, posteriormente un retardo de 10 segundos. Cuando el compuesto no era soluble, se utilizaba como cosolvente DMSO al 0,5%. Los resultados están presentados en la Tabla I como el incremento en porcentaje de la corriente en estado estacionario a una concentración 10 \muM del compuesto de la invención en solución extracelular.

Ejemplo 30 Refuerzo Diferencial de los Niveles Bajos de Respuesta, 72 segundos (DRL72)

Las ratas son preentrenadas en una cámara de operación estándar para llevar a cabo un procedimiento de DRL72 de acuerdo con Andrews y col. (Andrews, J.S., Jansen, J.H.M., Linders, S., Princen, A., Drinkenbrug, W.H.I.M., Coenders, C.J.H. y Vossen, J.H.M. (1994). Effects of imipramine and mirtazapine on operant performance in rats. Drug Development Research, 32:58-66). La sesión de ensayo dura 60 minutos sin límite del número de pruebas. Cada prueba comienza con la luz de estímulo encendida sobre la palanca activa. Una respuesta sobre la palanca tiene como resultado la liberación de una pastilla de pienso únicamente si han transcurrido 72 segundos. Una respuesta sobre la palanca antes de que hayan transcurrido 72 segundos reinicia el cronómetro y no tiene recompensa. Se registra el número de pastillas de pienso ganadas y el número de veces que el animal presiona la palanca y se utiliza para calcular una puntuación de la eficacia. Los compuestos de ensayo son administrados por vía intraperitoneal 30 minutos antes del comienzo de la sesión de ensayo. Los antidepresivos incrementan el número de pastillas de pienso ganadas y disminuyen el número de veces que el animal presiona la palanca (Andrews y col., 1994).

(S)-9-Fluoro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona (Ejemplo 3B) presentaba un perfil similar al de los antidepresivos.

Ejemplo 31 Inhibición de la Hiperlocomoción Inducida por Anfetamina

Se inyectó sc a ratones el fármaco o el control vehículo. Treinta minutos después los ratones fueron inyectados sc con 1,5 mg/kg de sulfato de d-anfetamina o de solución salina y colocados inmediatamente en cajas de locomoción con infrarrojos en las cuales se midió la actividad locomotora (interrupciones de los haces de larga duración de dos haces adyacentes) y el comportamiento estereotípico (interrupciones de los haces repetitivas de corta duración) durante un periodo de 60 minutos. El experimento fue analizado utilizando un ANOVA de 3 vías con la sesión experimental, las cajas de locomoción con infrarrojos y el tratamiento como factores, y en el caso del tratamiento, los efectos significativos fueron seguidos utilizando el test de Tukey (HSD). La (S)-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona y la (R)-9-fluoro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona (Ejemplo 3A) mostraron una actividad similar a la de los antipsicóticos según se muestra por la hiperlocomoción inducida por anfetamina inhibida.

TABLA I

18

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Claims (9)

1. Un derivado de benzoxazepina que tiene la fórmula general I

20

en la cual

X representa CO o SO_{2};

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son seleccionados independientemente de H, alquilo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})oxi, alquil(C_{1-4})oxialquilo(C_{1-4}), CF_{3}, halógeno, nitro, ciano, NR^{8}R^{9}, NR^{8}COR^{10} y CONR^{8}R^{9};

R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente H o alquilo(C_{1-4});

R^{8} y R^{9} son independientemente H o alquilo(C_{1-4}); o R^{8} y R^{9} forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NR^{11};

R^{10} es alquilo(C_{1-4});

R^{11} es alquilo(C_{1-4});

A representa un radical bivalente que contiene 2-5 átomos de carbono, un átomo de carbono de los cuales puede estar sustituido por oxígeno, de tal manera que A y los dos átomos a los que está unido formen un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros, estando el anillo sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de alquilo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})oxi, hidroxi, halógeno y oxo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;

con la condición de que se excluyan

los compuestos de fórmula I en los que X es CO; cada uno de R^{1}-R^{7} es H y A representa (CH_{2})_{3} o (CH_{2})_{4};

el compuesto de fórmula I en el que X es CO; R^{1} es H; R^{2} es metilo; cada uno de R^{3}-R^{7} es H y A representa
(CH_{2})_{3};

el compuesto de fórmula I en el que X es CO; R^{1} y R^{2} son H; R^{3} es metilo; cada uno de R^{4}-R^{7} es H y A representa (CH_{2})_{3};

el compuesto de fórmula I en el que X es CO; cada uno de R^{1}-R^{3} es H; R^{4} es metilo; cada uno de R^{5}-R^{7} es H y A representa (CH_{2})_{3}; y

el compuesto de fórmula I en el que X es CO; cada uno de R^{1}-R^{4} es H; R^{5} es metilo; R^{6} y R^{7} son H y A representa (CH_{2})_{3}.

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2. El derivado de benzoxazepina de la reivindicación 1, en el que X es CO.

3. El derivado de benzoxazepina de la reivindicación 2, en el que R^{5}, R^{6} y R^{7} son H y A representa (CH_{2})_{3}.

4. El derivado de benzoxazepina de la reivindicación 3, en el que uno o más de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es halógeno.

5. Un derivado de benzoxazepina de acuerdo con la reivindicación 1, que es seleccionado de:

(R)-7-Fluoro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona;

(S)-7-Fluoro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona;

(S)-9-Fluoro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona;

(R)-9-Fluoro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona; y

(S)-6-Fluoro-2,3,11,11a-tetrahidro-1H,5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepina-5-ona.

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6. Un derivado de benzoxazepina que tiene la fórmula general I

21

en la cual

X representa CO o SO_{2};

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son seleccionados independientemente de H, alquilo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})oxi, alquil(C_{1-4})oxialquilo(C_{1-4}), CF_{3}, halógeno, nitro, ciano, NR^{8}R^{9}, NR^{8}COR^{10} y CONR^{8}R^{9};

R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente H o alquilo(C_{1-4});

R^{8} y R^{9} son independientemente H o alquilo(C_{1-4}); o R^{8} y R^{9} forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NR^{11};

R^{10} es alquilo(C_{1-4});

R^{11} es alquilo(C_{1-4});

A representa un radical bivalente que contiene 2-5 átomos de carbono, un átomo de carbono de los cuales puede estar sustituido por oxígeno, de tal manera que A y los dos átomos a los que está unido formen un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros, estando el anillo sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de alquilo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})oxi, hidroxi, halógeno y oxo; para ser utilizado en terapia.

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7. Una composición farmacéutica que contiene un derivado de benzoxazepina de fórmula I según se definió en la reivindicación 6, junto con un vehículo para el mismo farmacéuticamente aceptable.

8. Utilización de un derivado de benzoxazepina de fórmula I según se definió en el reivindicación 6, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurológicas y trastornos psiquiátricos que son sensibles al incremento de respuestas sinápticas mediadas por receptores AMPA en el sistema nervioso central.

9. La utilización de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la enfermedad o el trastorno es seleccionado de entre trastornos neurodegenerativos, disfunción cognitiva o de la memoria, trastornos de la memoria y el aprendizaje tales como los que pueden resultar del envejecimiento, trastornos de la atención, trauma, derrame cerebral, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, depresión, esquizofrenia, trastornos psicóticos, ansiedad, disfunciones sexuales, autismo o un trastorno o enfermedad que resulte del abuso de agentes o de sustancias neuróticas, y de la intoxicación alcohólica.