[go: up one dir, main page]

ES2300820T3 - Composicion farmaceutica transdermica. - Google Patents

Composicion farmaceutica transdermica. Download PDF

Info

Publication number
ES2300820T3
ES2300820T3 ES04769091T ES04769091T ES2300820T3 ES 2300820 T3 ES2300820 T3 ES 2300820T3 ES 04769091 T ES04769091 T ES 04769091T ES 04769091 T ES04769091 T ES 04769091T ES 2300820 T3 ES2300820 T3 ES 2300820T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
weight
pharmaceutical composition
gel
transdermal
manufacture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04769091T
Other languages
English (en)
Inventor
Istvan Eros
Ildiko Pannonhalmine Csoka
Erzsebet Soosn Csanyi
Attila Bodis
Erzsebet Lapis
Erzsebet Francsicsne Czinege
Emoke Kissne Csikos
Janos Illes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Application granted granted Critical
Publication of ES2300820T3 publication Critical patent/ES2300820T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases or cochleates; Sponge phases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Gel líquido cristalino para su utilización en la fabricación de composiciones farmacéuticas transdérmicas y en productos cosméticos cicatrizantes caracterizado porque el gel contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.

Description

Composición farmacéutica transdérmica.
La invención se refiere a un gel cristalino líquido que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico para su utilización en la fabricación de composiciones farmacéuticas transdérmicas y productos cosméticos cicatrizantes.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica transdérmica que comprende un componente de estrógeno y uno de progestina, así como un gel cristalino líquido que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.
La invención se refiere también a la utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para una terapia transdérmica de sustitución hormonal, en la la composición farmacéutica comprende un componente de estrógeno y de uno de progestina, así como un gel cristalino líquido que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico y que se aplica en la superficie que ha de ser tratada.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica transdérmica que consiste en uno o más componentes de agentes activos (entre otros, ondansetrón, terbinafina, fluconazol, metronidazol, fentanilo, decanoato de nandrolona, nestorona, noretisterona, eperisona, tolperisona, vinpocetina, cetamina, vincristina, vinblastina), así como un gel cristalino líquido que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.
La invención se refiere también a la utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica donde una composición farmacéutica se compone de uno o más componentes de agentes activos (entre otros, ondansetrón, terbinafina, fluconazol, metronidazol, fentanilo, decanoato de nandrolona, nestorona, noretisterona, eperisona, tolperisona, vinpocetina, cetamina, vincristina, vinblastina), así como de un gel cristalino líquido que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico y que se aplica en la superficie que ha de ser tratada.
La aplicación dermatológica de sistemas cristalinos líquidos como base valiosa y potencial de la pomada fue propuesta por primera vez por Wahlgreen, S. y col. en 1984 (J. Pharm. Sci., Vol. 73. 1984. p. 1484).
La aplicación de sistemas cristalinos líquidos y de microemulsión en la formulación de medicamentos se ha descrito en diversas publicaciones. El concepto de microemulsión y de gel de microemulsión fue aclarado por Nürnberg, E. y sus colaboradores (Dtsch. Apoth. Ztg. Vol. 123. 1983. p. 1933; Pharm. Ind., Vol. 48. 1986. p. 1191; Pharm. Acta. Helv., Vol. 65. 1990. p. 105), y se recalcó también la aplicabilidad de estos sistemas en la formulación de medicamentos.
La caracterización de las microemulsiones y de los geles de microemulsión mediante investigaciones reológicas y los antecedentes físico-químicos de su formación fueron llevados a cabo por Stupar, M. y sus colaboradores (Pharmazie, Vol. 41. 1986. p. 516).
Las técnicas de suministro controlado de medicamentos fueron recogidas, sistematizadas y publicadas en una monografía en 1989 por Tyle, P. y sus colaboradores (Ed.: Roshoff, M.; Controlled Release of Drugs: Polymers and Aggregate Systems, VCH Publishers Inc., 1989. pp. 125-162; Liquid Crystals and Their Application in Drug Delivery). La monografía trata de los sistemas cristalinos líquidos (cuando los agentes activos superficiales forman agregados específicos), su clasificación, posibilidades, así como de su estabilidad y aplicaciones.
Los agentes tensioactivos son agentes activos superficiales o capilares que consisten en una parte polar y otra no polar dentro del mismo compuesto orgánico. Es importante que ambas partes estén dispuestas asimétricamente. Normalmente los agentes tensioactivos disminuyen notablemente la tensión superficial del agua y se utilizan como emulsionantes, agentes humectantes y aditivos solubilizantes en la formulación de medicamentos.
Los coagentes tensioactivos son moléculas orgánicas que no tienen ninguna actividad o tienen una actividad superficial mucho menor que los agentes tensioactivos, pero ayudan a su función y, por tanto, se puede reducir la cantidad de agente tensioactivo. Los agentes tensioactivos no son fisiológicamente neutros y pueden dañar la piel, así como la mucosa en concentraciones mayores.
Los sistemas producidos a partir de agentes activos superficiales se suelen clasificar en sistemas de dos componentes o multicomponente.
Los sistemas de dos componentes se componen de uno o dos agentes tensioactivos y un disolvente (generalmente agua) y se pueden clasificar como sistemas de bajo o alto grado de asociación. Los cristales líquidos estarían entre ambos en términos de asociación.
Las micelas, las micelas inversas y las micelas poliméricas son sistemas de bajo grado de asociación. Las membranas biológicas y lipoproteínas son sistemas de alto grado de asociación. Los sistemas cristalinos líquidos tienen un grado de asociación intermedio (Vyas, S.P. y col., Pharmazie, Vol. 52, 1997. p. 259). Su disposición es idéntica a la de los sólidos cristalinos.
Se forman diversos sistemas dependiendo de la concentración del disolvente. Estos sistemas fueron clasificados por Brown, G.H. y Wolken, J.J., (Liquid Crystals and Biological Structures, Academic Press, New York, 1979) como sigue:
0%
agua estado cristalino, sustancia sólida compacta
5-22%
agua estado cristalino lamelar líquido
23-40%
agua estado cristalino líquido, ordenado en retículos cúbicos
34-80%
agua estado cristalino líquido, fase hexagonal
30-99,9%
agua solución micelar
Las microemulsiones y los geles de microemulsión son sistemas multicomponente (al menos 3, normalmente 4 componentes). Existe gran similitud entre las microemulsiones y los cristales líquidos, pero sus composiciones son diferentes unas de otras. Las microemulsiones se componen de tres componentes como mínimo: un agente tensioactivo (ocasionalmente combinado con un coagente tensioactivo), aceite y agua. Las microemulsiones son sistemas fluidos, claros, transparentes, isotrópicos, termodinámicamente estables, según la definición de Nümberg, E. (Pharma. Acta. Helv., Vol. 65. 1990. p. 105). Contienen al menos un agente tensioactivo, con más frecuencia una mezcla de dos agentes tensioactivos, y se componen de dos líquidos inmiscibles o parcialmente miscibles. Su existencia requiere una proporción crítica de los tres componentes.
Los geles de microemulsión conservan su forma a temperatura ambiente, pero son sistemas extendibles y normalmente viscoelásticos de alta viscosidad. Se componen de un agente tensioactivo, un coagente tensioactivo, aceite como componente lipofílico y agua. Macroscópicamente, muestran transparencia o ligera opalescencia. Los geles de microemulsión son sistemas ópticamente isotrópicos y termodinámicamente estables.
Las microemulsiones y los geles de microemulsión se forman espontáneamente a cierta cantidad relativa de agente tensioactivo (ocasionalmente combinado con el coagente tensioactivo), de aceite y de agua.
Las cantidades relativas necesarias para la formación de microemulsiones y geles de microemulsión pueden determinarse por los diagramas de fase. Las áreas de estos diagramas de fase ternarios muestran el sistema y la estructura que corresponden a ciertas cantidades relativas de los tres componentes. Los tres lados del triángulo indican respectivamente la concentración de agente tensioactivo y de coagente tensioactivo conjuntamente, la concentración de la fase de aceite y la de la fase de agua. El rango de concentración de los componentes que resulta en la formación de la microemulsión o del gel de microemulsión puede determinarse experimentalmente en base del diagrama.
Las características de los sistemas de microemulsión (la isotropía o anisotropía óptica, estructura, viscosidad, así como estabilidad) se pueden estudiar mediante técnicas ópticas, reológicas y termoanalíticas.
La disposición molecular (propiedad como análogo cristalino) se puede demostrar por medio de la aplicación del microscopio de polarización. Como prueba del estado cristalino líquido, un modelo típico de interferencias ("Cruz de Malta") es mostrado por un microscopio de imágenes de gran aumento conectado a un ordenador.
Puede demostrarse la estructura coherente por técnicas reológicas y la presencia de cristales líquidos se puede describir cuantitativamente mediante un método relativamente sencillo (Schambil, F. y colaboradores: Fette und Öle, Vol. 144. 1988. p. 295). A saber, al aumentar la concentración de agente tensioactivo en la solución, se produce un aumento sorprendente de la viscosidad a determinada concentración.
La terapia de sustitución hormonal (HRT) implica la administración de estrógeno, así como la de una combinación de estrógeno y progestina, para el tratamiento del síndrome menopáusico y para la prevención de enfermedades cardiovasculares y de la osteoporosis. Las hormonas dadas como medicación en la HRT son similares a las hormonas sexuales femeninas producidas antes de la menopausia. La HRT aplicada durante o al principio de la menopausia restablece el equilibrio fisiológico de las hormonas sexuales femeninas, es decir de los estrógenos y progestinas. En consecuencia, la concentración en plasma de las hormonas sexuales se normaliza y aumenta hasta el nivel de los años reproductores gracias a la medicación y, por este medio, se remedian los trastornos somáticos y emocionales. La HRT se viene aplicando desde los años cincuenta como tratamiento eficaz del síndrome menopáusico.
Las ventajas de la aplicación de la HRT en la menopausia son resumidas por Christiansen, C. (Maturitas, Vol. 38. Suppl. 1. 201). Los síntomas tempranos del síndrome menopáusico, trastornos vasomotores, sofocos y trastornos psíquicos, así como los síntomas que se deben a la deficiencia de estrógenos, es decir, sequedad vaginal, relaciones sexuales dolorosas, necesidad frecuente y urgente de evacuar la orina como consecuencia del cambio de la mucosa en el tracto urinario inferior, así como distintos trastornos urinarios, son eliminados por la HRT en un corto período de tiempo. Además, la HRT minimiza también la incontinencia urinaria después de la menopausia.
Aparte de la mejora sintomática, la HRT tiene ventajas adicionales en caso de una aplicación a largo plazo: prevención del desarrollo de la osteoporosis, enfermedades cardiovasculares, enfermedad de Alzheimer y cáncer de colon, así como mejora de la calidad de vida de las mujeres después de la menopausia.
La aplicación de progestinas en la HRT desempeña un papel esencialmente protector. Además de contribuir a aliviar algunos síntomas con su administración ocasional sola, la aplicación de progestinas se justifica esencialmente por su protección contra los efectos secundarios de los estrógenos. Su administración es obligatoria, con el fin de proteger contra el efecto de proliferación endometrial, así como contra el riesgo de carcinoma endometrial secundario, aumentando la potencia de los estrógenos.
En la HRT, las progestinas se emplean de forma secuencial o continua. Ambas formas de terapia son eficaces para la protección del endometrio. La terapia secuencial implica un sangrado de retirada similar a un período menstrual, ya que la administración duplica el patrón de los niveles hormonales en plasma en las mujeres en edad fértil. La progestina se administra durante un número determinado de días del ciclo menstrual en dosis más altas en comparación con la administración combinada continua. En este caso, los efectos no deseados de las progestinas (naúseas, sensibilidad en el pecho, tensión del pecho, dolor de cabeza, sangrado de retirada) surgen con más frecuencia. El sangrado menstrual puede ser eliminado por la HRT desarrollada por medio de la administración combinada continua de pequeñas dosis de progestinas y, con ello, se pueden aliviar los efectos negativos causados por las progestinas.
Para la HRT se utilizan estrógenos naturales (estradiol, estrona, sulfato de estrona, estriol), así como conjugados y equinoestrógenos; la mayoría de estos últimos son obtenidos por síntesis química.
El estradiol es el estrógeno más eficaz. La eficacia de la estrona es más baja en un 50-70%; el estriol es el menos eficaz de entre los tres estrógenos clásicos, su actividad es del 10% comparado con la del estradiol.
Los efectos de los estrógenos fueron descritos por Ruggiero, R.J. y Likis, E. (J. Midwifery Womens Health, Vol. 47. 2002. p. 130). Los estrógenos desarrollan ambos efectos de corta actuación por medio de mecanismos no genómicos y efectos tardíos que tienen lugar por la mediación de mecanismos genómicos. Se supone que los estrógenos actúan mediante la regulación de la expresión genética. Los estrógenos que penetran en las células de los tejidos sensibles a los estrógenos (pecho, hipotálamo, pituitaria) están unidos a los receptores intracelulares. Los receptores de estrógenos se encuentran dentro de la superfamilia de receptores hormonales nucleares e interactúan con las secuencias de nucleótidos específicas de los genes influenciados. Estos últimos aumentan la transcripción del gen regulado. La acción de los estrógenos en ciertos tejidos se manifiesta principalmente en la activación directa de uno o varios genes (por ejemplo, en el aumento brusco de la síntesis y/o secreción de proteínas). En el caso de reacciones más complejas (proliferación endometrial, aumento de la sustancia ósea), el receptor de estrógenos empieza la transcripción de un número finito de genes "de reacción rápida" complicados y los productos formados inician una serie de eventos secundarios que resultan en una respuesta del tejido. El efecto no genómico, agudo, del estradiol es mediado por los receptores de estrógenos de la membrana plasmática.
Durante la HRT, el estradiol administrado es capaz de sustituir todos los efectos fisiológicos del estradiol endógeno. El estradiol aplicado en la HRT aumenta la secreción cervical, la proliferación endometrial, así como el tono del miometrio. Se eliminan los síntomas tempranos de la deficiencia en estrógenos, síntomas vasomotores, sofocos, sudación nocturna, así como corazón embalado (palpitación). El estradiol aplicado en la HRT desarrolla su efecto favorable sobre los trastornos psíquicos mediante el aumento de la producción opioide endógena, el desplazamiento del triptófano unido a proteínas plasmáticas, así como mediante la reducción de la actividad incrementada de la monoaminooxidasa en el SNC. La terapia con estradiol aplicada en la HRT actúa sobre los receptores de estrógenos del tracto urogenital y, por tanto, disminuye notablemente la vaginitis en la vejez, la insuficiencia uretral, la incidencia de las relaciones sexuales dolorosas, así como la de la incontinencia urinaria después de la menopausia, a saber la atrofia de la mucosa del tracto urogenital.
Un efecto fisiológico importante de los estrógenos es la inhibición de la activación de la unidad metabólica del tejido óseo. El estrógeno inhibe la síntesis de las interleuquinas (IL) que se forman en los osteoblastos formadores de hueso y estimulan eficazmente la resorción del hueso. Además, el estrógeno inhibe la actividad de IL-6 y retarda el efecto estimulante de resorción del hueso de la hormona paratiroidea al nivel receptor; esta última está probablemente relacionada con su efecto sobre las interleuquinas. El metabolismo de los minerales está influenciado también por los efectos sistémicos de los estrógenos y así se favorece el mantenimiento de la homeostasis del calcio. Entre otros efectos,
intensifican la actividad de la enzima hidroxilante que activa la vitamina D a 1,25-dihidroxicolecalciferol en el riñón.
Las consecuencias negativas de la menopausia son anuladas por el estradiol aplicado en la HRT gracias a un mecanismo complejo. La vasodilatación mediada por la hormona es inducida en unos pocos minutos después de la administración del estradiol. La expresión de los genes que codifican para varias sustancias vasodilatadoras se puede aumentar, la composición lipídica del plasma se puede modificar favorablemente y así también puede moderarse la progresión de la arteriosclerosis por los efectos de latencia más larga del estradiol. Los niveles totales de colesterol y LDL (lipoproteínas de baja densidad) en plasma disminuyen, los niveles de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad), especialmente los de la fracción HDL_{2}, se elevan gracias al estradiol. El aumento del nivel de colesterol HDL se atribuye a la inhibición de la actividad de la lipasa hepática. La disminución del nivel de colesterol LDL se debe al aumento de absorción de colesterol desde el plasma como consecuencia del aumento de la expresión del receptor de LDH tanto en el hígado como en los tejidos periféricos.
Los estrógenos administrados oralmente pueden aumentar el nivel plasmático de triglicéridos debido al aumento de la producción hepática de las VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad). Además, la formación de triglicéridos a partir de carbohidratos y ácidos grasos libres también se ve favorecida por el incremento de la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina.
Como consecuencia de la sustitución de estrógenos, el perfil lipídico en la sangre cambia favorablemente, a saber: su efecto inductor a la arteriosclerosis disminuye. Además, los estrógenos tienen efectos esencialmente cardioprotectores también sobre la coagulación de la sangre (la actividad de la antitrombina y/o la agregación plaquetaria disminuye), sobre el metabolismo de los carbohidratos (el azúcar en sangre en ayunas sube), sobre la presión sanguínea (el suministro del sustrato de renina aumenta) o sobre el tono vascular (probablemente por el aumento de la producción de prostaciclina local).
Los niveles de glucosa e insulina en ayunas de las mujeres no diabéticas bajan por la HRT. Después de la menopausia, la HRT mejora la sensibilidad de los tejidos a la insulina en mujeres que padecen diabetes de tipo 2.
La atrofia cutánea de las mujeres después de la menopausia es el resultado de la disminución del colágeno y ácido hialurónico en la piel. El estrógeno funciona como inductor de la ácido hialurónico-sintasa, por tanto la síntesis del ácido hialurónico de alto peso molecular aumenta en la HRT, y el contenido en agua del tejido conectivo de la piel se incrementa.
Los efectos de las progestinas aplicadas en la HRT fueron resumidos por Sitruk-Ware, R. (J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 69. 1999. p. 185). el efecto de las progestinas aplicadas en la HRT se debe a su unión a receptores específicos. Influyen en las funciones reproductoras del organismo femenino y las transformaciones endometriales. Tienen efectos sobre el metabolismo óseo y aumentan la potencia de conservación del tejido óseo de los estrógenos. A través de sus efectos metabólicos, las progestinas estimulan la actividad de la lipoproteína lipasa que conduce a la deposición de lípidos, aumenta el nivel de LDL-C y disminuye el nivel de HDL-C, lo que resulta en un riesgo incrementado de enfermedades cardiovasculares. Debido a que los estrógenos tienen acciones opuestas, el efecto de decreciente de las enfermedades cardiovasculares de los estrógenos es disminuido por las progestinas. No existen datos apropiados que indiquen si el riesgo de cáncer de pecho es incrementado por las progestinas o no. Algunos datos indican que la administración de progestinas de forma cíclica aumenta el riesgo.
De entre las progestinas, en la HRT se utilizan ampliamente los derivados de pregnano (acetato de medroxiprogesterona) y los derivados de 19-nortestosterona (noretindrona). Se sabe que el riesgo de enfermedades cardiovasculares se reduce por el alto nivel de colesterol HDL y aumenta por el alto nivel de colesterol LDL. Aunque el componente de estrógeno de las preparaciones de HRT aumenta el nivel de colesterol HDL y la proporción de HDL/LDL, estos efectos favorables son debilitados por las progestinas como consecuencia de su acción androgénica, o incluso los procesos son cambiados hacia la dirección opuesta. Estos efectos desfavorables son eliminados por la aplicación de los nuevos componentes selectivos de progestina de segunda y tercera generación, que están libres de acciones androgénicas (gestodeno, etonogestrel, levonorgestrel).
En la HRT, la aplicación de las nuevas progestinas selectivas, debido a que está exenta de acciones androgénicas, asegura que la no aparición de cambios desfavorables en la proporción de lípidos del plasma, es decir, se mantiene la proporción favorable HDL/LDL inducida por el componente de estrógeno (Sobel, N. B.: Obstet. Gynecol. Clin. North Am., Vol. 21. 1994. p. 299). En los HDL, los niveles de la subfracción HDL_{2} tampoco se reducen, lo que es de importancia notable desde el punto de vista de las enfermedades cardiovasculares y tiene un efecto favorable sobre los síntomas de la hiperandrogenemia (alopecia de tipo androgénico, hirsutismo).
Comparado con la administración oral, el perfil farmacocinético de la administración transdérmica (geles transdérmicos, parches) es más ventajosa (Stevenson, J.C.: Maturitas, Vol. 33. 1999. S31). En el caso de ingestión oral, se necesita una dosis más alta de hormonas, ya que el 90% de las hormonas se transforma en estrona menos activa y metabolitos conjugados en el tracto gastrointestinal y el hígado, por tanto el nivel en plasma de estrona aumenta más que el de estradiol. En caso de una administración transdérmica, la biotransformación en la piel es mucho menos extensa, por tanto, la hormona se puede aplicar a dosis más bajas y la proporción plasmática estradiol/estrona reproduce el estado fisiológico antes de la menopausia. Cuando las preparaciones de HRT se administran oralmente, como consecuencia de niveles hormonales plasmáticos periódica y bruscamente altos, se induce la síntesis de varias proteínas (sustrato de renina, factores de coagulación sanguíneos) en la circulación portal, lo que provoca los efectos secundarios observados. En el caso de aplicación transdérmica de la HRT, se debe recalcar que no existe ningún aumento en la síntesis del sustrato de renina ni ningún cambio en la función del sistema de coagulación sanguíneo, metabolismo de la insulina y los niveles de triglicéridos no aumentan. Estas diferencias reducen el riesgo de enfermedades cardiovasculares en caso de una aplicación transdérmica, por tanto, la administración transdérmica es favorable para algunos pacientes, por ejemplo en mujeres que padecen de hipertensión inestable o hipertrigliceridemia, así como en mujeres con historial de tromboembolia.
Con respecto al cáncer de pecho, el tratamiento con estrógenos transdérmicos a bajas dosis proporciona la máxima seguridad, ya que el efecto estimulante sobre la formación de metabolitos (que pueden ser potencialmente oncogénicos) es mínimo.
\newpage
La HRT se aplica por medio de parches y geles. Cuando se aplican parches, las reacciones de la piel que se manifiestan por irritaciones, eritemas, dermatitis alérgica disminuyen la comodidad de los pacientes y numerosas mujeres interrumpen la aplicación de la HRT. Cuando se aplicó el gel transdérmico, la incidencia de las reacciones en la piel era mucho más baja y la comodidad del paciente era más alta. Desde el gel transdérmico, la cantidad necesaria de hormona penetra rápidamente en la piel, luego se acumula en la capa córnea exterior (el "stratum corneum"), desde donde la absorción continua suministra los niveles hormonales necesarios.
Los geles transdérmicos actualmente comercializados son geles de estradiol que contienen un solo componente, por tanto, la progestina debe ser sustituida por otra vía de administración en el caso de la mayoría de mujeres (las que tienen el útero intacto) que utiliza estas preparaciones, lo que resulta en efectos negativos de la aplicación de un tratamiento oral.
Además, los geles transdérmicos comerciales son geles basados en alcohol.
En algunas patentes ya se han descrito geles para la administración transdérmica de esteroides, de entre las cuales las más importantes figuran en la lista siguiente. Sin embargo, todos estos geles son diferentes de los geles cristalinos líquidos según la invención.
La patente francesa Nº 2772270 comprende solamente estradiol para el tratamiento de la depresión postparto. El gel contiene carbómero, trietanolamina y grandes cantidades de etanol y agua, aproximadamente el 45% y 50%, respectivamente.
La patente de Estados Unidos Nº 4559222 describe una composición transdérmica que contiene solamente estradiol. La matriz aplicada contiene aceite mineral, poliisobutileno y dióxido de silicio coloidal.
La publicación de patente europea Nº 371496 revela una composición transdérmica que contiene estradiol, ácido oleico, lactato de alcohol lineal, dipropilenglicol o m-pirol(N-metil-2-pirrolidona).
La patente de Estados Unidos Nº 4956171 revela un sistema transdérmico que contiene estradiol, cocoato de sacarosa y laurato de metilo.
La patente japonesa Nº 2233621 revela un gel que contiene estradiol y un éster de ácido monocaprílico de ácido glicólico.
La publicación de patente europea Nº 409383 revela una composición transdérmica. El gel que contiene estradiol comprende un copolímero de vinilpirrolidona insoluble en agua.
La publicación de patente europea Nº 137278 revela un gel transdérmico que contiene un esteroide como agente activo. Los medicamentos esteroides típicos incluyen estradiol, levonorgestrel o gestodeno. La matriz de gel contiene un elastómero de silicio reticulado.
La patente británica Nº 2158355 revela una composición transdérmica que puede contener estradiol o levonorgestrel como agentes activos dispersos en una mezcla de disolventes de propilenglicol y glicerina.
La patente alemana Nº 3836862 revela una composición transdérmica que contiene gran cantidad de adhesivo así como ésteres de ácidos grasos como agentes promotores de absorción. Los medicamentos esteroides incluyen estradiol, levonorgestrel, gestodeno y combinaciones de los mismos. El gel así preparado se aplica para rellenar parches.
La publicación de patente europea Nº 367431 revela una composición transdérmica que contiene estradiol y una progestina. Los esteroides se suministran a la piel en una mezcla del 45-55% en alcohol isopropílico y alcohol isobutílico, así como en un gel que contiene agua y metilcelulosa.
La patente de Estados Unidos Nº 5019395 revela una composición transdérmica que contiene una combinación de estradiol y progesterona como agente activo, así como un propilenglicol diéster de ácido caprílico como disolvente, aceite de coco, etanol y dióxido de silicio como agente gelatinizante.
La publicación de patente europea Nº 587047 revela una composición para la HRT que contiene, entre otros, estradiol y gestodeno o levonorgestrel, en combinación también. El agente gelatinizante es un polímero de carboxivinilo.
La patente alemana Nº 4405898 revela una composición para la HRT que contiene, entre otros, estradiol y gestodeno o levonorgestrel, también en combinación. El gel contiene dimetil isosorbide.
La patente de Estados Unidos Nº 5453279 revela una composición para la HRT que contiene, entre otros, estradiol y levonorgestrel, también en combinación. El gel contiene citrato de dialquilo, alcohol de decilo o de laurilo, así como propilenglicol.
La patente Nº WO 9603119 revela una composición para la terapia de sustitución de estrógeno que contiene estradiol y levonorgestrel, también en combinación. El gel contiene acrilato como adhesivo y ácido linoleico.
La patente Nº WO 9630000 revela una composición transdérmica que contiene estradiol y acetato de noretindona como agentes activos, así como etilcelulosa, miristato de isopropilo y más del 70% de etanol, lo que forma una película flexible sobre la piel después de su evaporación rápida.
La publicación de patente europea Nº 811381 revela la formulación de una composición transdérmica que contiene una mezcla de estrógeno y progestina. Se aplica el estradiol como componente estrogénico y, como componente de progestina, se aplica esencialmente acetato de noretindona, pero también progesterona, medroxiprogesterona y gestadeno. Los componentes del gel son los siguientes: un alcohol alifático de 10 a 18 átomos de carbono como agente promotor de absorción, un dietilenglicol monoalquil éter, un polímero o copolímero de ácido acrílico, trietanolamina, propilenglicol, así como aproximadamente un 45% de etanol y aproximadamente un 40% de agua.
La publicación de patente mundial Nº 9803156 revela una composición cosmética local de sustitución hormonal que contiene una mezcla de estrógeno y progestina encapsulada en liposomas.
La patente alemana Nº 19701949 revela un sistema transdérmico terapéutico para el suministro hormonal con, entre otros, estradiol como agente activo. El hidrogel contiene el medicamento en una dispersión sólida en combinación con un aditivo de descomposición estructural y de formación estructural.
La patente Nº WO 9920257 revela una composición transdérmica que contiene una mezcla de estrógeno y progesterona como agente activo. Los componentes del gel son derivados de dioxolano o dioxina o acetales como promotor de absorción, así como propilenglicol, un 35-75% de etanol, agua y celulosa como agente espesante.
La patente de Estados Unidos Nº 5912009 revela una composición transdérmica que contiene ácido lauril-glicólico en la que figura entre los agentes activos el estradiol.
La patente francesa Nº 2774595 revela una composición transdérmica que contiene estradiol formada por la aplicación de la mezcla de una emulsión de aceite en agua y un éter.
La patente francesa Nº 2777784 revela una composición de sustitución hormonal en la que se forma una suspensión de progesterona en solución preparada con una disolución de estradiol en un agente lipofílico.
En la patente Nº WO 9962497, la composición revelada es la mezcla de un gel aceitoso y un gel acuoso. Se disuelve el estradiol en el gel aceitoso, se disuelve la progesterona en el gel acuoso y se añade un polímero de celulosa a la mezcla de ambos geles.
La publicación de patente europea Nº 656213 describe una composición para la sustitución de estrógenos en la postmenopausia que contiene hialuronato de sodio con un peso molecular de 150.000 a 225.000 y que proporciona una dosis superior a 10 mg en referencia a una persona de 70 kg de peso corporal.
La aplicación de geles transdérmicos es poco frecuente en el caso de loa agentes activos relacionados en la presente invención. La técnica anterior más cercana es la que sigue:
La patente Nº WO 2003013482 revela la aplicación de un parche transdérmico que contiene ondansetrón en un copolímero adhesivo reticulado.
La patente Nº WO 2000047208 revela un parche transdérmico que contiene ondansetrón como agente activo así como un 20-80% de alcohol, 1-50% de un derivado de ácido graso y un 15-80% de agua.
La patente húngara Nº 207795 revela una composición tópica en gel que contiene metronidazol como ingrediente activo y agentes gelatinizantes, como celulosas o polímeros de ácido acrílico, y tamponados entre pH 3,0 y 4,25.
La patente canadiense Nº 2423836 revela una composición transdérmica que contiene fentanilo como agente activo con un copolímero de acrilato.
La patente canadiense Nº 1325381 revela una composición transdérmica de estructura laminada que contiene fentanilo como agente activo.
La patente alemana Nº 10141650 revela un parche transdérmico que contiene fentanilo como agente activo.
La publicación de patente europea Nº 710491 revela una implantación subdérmica que contiene nestorona como agente activo.
La patente de Estados Unidos Nº 6238284 revela un parche transdérmico que contiene noretisterona como ingrediente activo.
La publicación de patente europea Nº 1197212 revela una composición adhesiva absorbente percutánea que contiene noretisterona con un copolímero de estireno-isopreno-estireno.
La patente japonesa Nº 7267860 revela una composición transdérmica, parche, pomada y crema que contienen eperisona y tolperisona como agentes activos.
La publicación de patente japonesa Nº 6211696 revela una composición absorbente percutánea que contiene eperisona y tolperisona como agentes activos con un ácido di- y tricarboxílico o una polivinilpirrolidona reticulada.
La publicación de patente europea Nº 454089 revela una composición percutánea que contiene eperisona y tolperisona como agentes activos con polivinilpirrolidona reticulada.
La publicación de patente europea Nº 295411 revela una composición percutánea que contiene eperisona y tolperisona como agentes activos con el monoglicérido de un ácido alifático y/o un éster de un ácido láctico.
La patente de Estados Unidos Nº 2002028789 revela una composición tópica en crema que contiene cetamina como agente activo.
El nuevo asociado de zinc y ácido hialurónico (complejo) de la publicación de la patente mundial Nº 9010020 obtuvo la protección para aplicaciones médicas y cosméticas, entre otras en forma de gel, crema o ungüento.
Las composiciones farmacéuticas de geles comercializadas y del estado de la técnica anterior tienen varios inconvenientes.
Un inconveniente es el alto contenido en alcohol y/o en disolventes orgánicos que provocan irritación en la piel. Los sistemas transdérmicos conocidos que contienen agentes activos, moderadamente solubles o insolubles en agua, comprenden una cantidad considerable de disolventes orgánicos. La proporción de la fase orgánica es superior al 45% en el gel completo y ocasionalmente puede ser tan alta como del 70 o incluso del 75%. Existe una preparación como esta que contiene un 45-55% de alcoholes polivalentes (alcohol de isopropilo, alcohol de isobutilo) como disolventes orgánicos.
Otro inconveniente se refiere a las características estéticas de las formulaciones. Existen productos que no son transparentes como consecuencia de los aditivos aplicados. Estos tipos de aditivos implican dióxido de silicio coloidal, que se aplica como agente de aumento de la viscosidad, o metilcelulosa, que se hincha rápidamente en el agua pero produce una formulación ligeramente opalescente.
Las formulaciones en suspensión con agentes activos no disueltos pueden volverse no homogéneas debido a la no homogeneidad de las partículas de agente activo.
La disolución incompleta del agente activo procedente de la formulación del gel es otro problema importante. Las matrices poliméricas pueden impedir la disolución y dar lugar a este fenómeno no deseable. Ciertos materiales formadores de retículo tales como los polímeros de carboxivinilo o distintos polímeros basados en celulosa forman una película después de la evaporación del disolvente, sin embargo, la absorción transdérmica del agente activo procedente de esta capa de película es un proceso de difusión impedida.
Finalmente, los lipogeles que se utilizan a menudo para facilitar la disolución de los agentes activos con poca solubilidad en agua son también desventajosos. La característica desfavorable de los lipogeles es que al untarlos en la piel, dan lugar a una sensación aceitosa-grasienta, ya que cubren y tapan los poros de la piel e impiden su respiración normal. Los materiales con este efecto incluyen aceites de silicio, derivados de ácido oleico y también glicerol, que se nota pegajoso más que grasiento.
Con el fin de resolver los problemas anteriormente relacionados, hemos desarrollado una nueva composición moderna de gel farmacéutico transdérmico, lo que no ha tenido lugar nunca en la técnica anterior.
Nuestro objetivo consistía también en desarrollar una composición en gel farmacéutico transdérmico que fuera adecuada para la terapia de sustitución hormonal, y no sólo como un monogel que contiene estradiol, sino también como preparación de dos componentes que, en combinación con estrógeno, contiene también un componente progestina que presenta efectos favorables al mismo tiempo que está exenta de efectos androgénicos.
Además, nuestro objetivo consistía también en desarrollar composiciones en gel farmacéutico transdérmico no conocidas en la técnica anterior, con agentes activos que incluían, entre otros, ondansetrón, terbinafina, fluconazol, metronidazol, fentanilo, decanoato de nandrolona, nestorona, noretisterona, eperisona, tolperisona, vinpocetina, cetamina, vincristina, vinblastina.
Por medio de la experimentación hemos sido capaces de elaborar un gel cristalino líquido que tiene una composición no mencionada en la técnica anterior, para su uso en la fabricación de nuevas composiciones farmacéuticas y cosméticos cicatrizantes que contienen uno o más agentes activos.
La invención se refiere a un gel cristalino líquido para su uso en la fabricación de composiciones farmacéuticas transdérmicas y cosméticos cicatrizantes y en las que el gel contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica transdérmica que se compone de un componente de estrógeno y progestina, así como de un gel cristalino líquido que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.
La invención se refiere también a la utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia de sustitución hormonal transdérmica, en la que una composición farmacéutica se compone de un componente de estrógeno y progestina, así como de un gel cristalino líquido que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico y que se aplica en la superficie que ha de ser tratada.
La invención se refiere también una composición farmacéutica transdérmica que se compone de uno o más agentes activos (entre otros, ondansetrón, terbinafina, fluconazol, metronidazol, fentanilo, decanoato de nandrolona, nestorona, noretisterona, eperisona, tolperisona, vinpocetina, cetamina, vincristina, vinblastina), así como de un gel cristalino líquido que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.
La invención se refiere también al uso de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica, en la que una composición farmacéutica se compone de uno o más componentes de agentes activos (entre otros, ondansetrón, terbinafina, fluconazol, metronidazol, fentanilo, decanoato de nandrolona, nestorona, noretisterona, eperisona, tolperisona, vinpocetina, cetamina, vincristina, vinblastina), así como de un gel cristalino líquido que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico y que se aplica en la superficie que ha de ser tratada.
A continuación se proporciona la descripción detallada de la invención.
Con el fin de facilitar la comprensión, se proporcionan las siguientes definiciones:
El nombre empleado en lo que sigue para el agente tensioactivo de polioxietilen gliceril trioleato es "Tagat TO V".
"Temperatura ambiente" se refiere a un valor de la temperatura situado entre 20 y 25ºC.
La abreviatura "HRT" significa terapia de sustitución hormonal.
"Metabolismo de primer paso" es un término comúnmente empleado en la práctica médica para indicar el metabolismo intensivo de un agente activo administrado oralmente que llega al hígado a través de la vena portal después de la absorción desde el tracto gastrointestinal.
Las figuras adjuntas ilustran lo siguiente:
La Figura 1 describe el diagrama de fases ternario que indica el rango de concentración necesario para que cada componente forme áreas de cristal líquido en la composición farmacéutica de gel transdérmico cristalino líquido. Un lado del triángulo indica la concentración de la fase de agente tensioactivo, el otro lado la concentración de la fase aceitosa, mientras que el tercer lado muestra la cantidad porcentual de la fase acuosa.
La Figura 2 muestra el modelo de difracción de rayos X de una muestra de gel que no contiene la sal o el complejo de ácido hialurónico. El eje X mide el ángulo (º) de difracción 2\theta, mientras que el eje Y indica los valores de intensidad máxima por segundo.
La Figura 3 muestra el modelo de difracción de rayos X de una muestra de gel que contiene un complejo de zinc-ácido hialurónico. El eje X mide el ángulo (º) de difracción 2\theta, mientras que el eje Y indica los valores de intensidad máxima por segundo.
La Figura 4 muestra el modelo de difracción de rayos X de una muestra de gel que contiene un hialuronato de sodio de alto peso molecular. El eje X mide el ángulo (º) de difracción 2\theta, mientras que el eje Y indica los valores de intensidad máxima por segundo.
La Figura 5 muestra, en un estudio celular de Hanson, la liberación de estradiol y la estabilidad del estradiol en una muestra de gel fresco y de 2 meses que contiene estradiol y etonogestrel como agentes activos. El eje X indica los tiempos de muestreo en horas, mientras que el eje Y mide la cantidad de estradiol liberado en las unidades \mug/cm^{2}.
La Figura 6 muestra, en un estudio celular de Hanson, la liberación de etonogestrel y la estabilidad del etonogestrel en una muestra de gel fresco y de 2 meses que contiene estradiol y etonogestrel como agentes activos. El eje X indica los tiempos de muestreo en horas, mientras que el eje Y mide la cantidad de etonogestrel liberado en las unidades \mug/cm^{2}.
La Figura 7 muestra, en un estudio celular de Hanson sobre una membrana hidrofílica, la liberación de ondansetrón desde una muestra de gel fresco que contiene ondansetrón como agente activo. El eje X indica los tiempos de muestreo en horas, mientras que el eje Y mide la cantidad de ondansetrón liberado en las unidades \mug/cm^{2}.
La Figura 8 muestra, en un estudio celular de Hanson sobre una membrana hidrofílica, la liberación de terbinafina desde una muestra de gel fresco que contiene terbinafina como agente activo. El eje X indica los tiempos de muestreo en horas, mientras que el eje Y mide la cantidad de terbinafina liberada en las unidades \mug/cm^{2}.
La Figura 9 muestra, en un estudio celular de Hanson sobre una membrana hidrofílica, la liberación de metronidazol desde una muestra de gel fresco que contiene metronidazol como agente activo. El eje X indica los tiempos de muestreo en horas, mientras que el eje Y mide la cantidad de metronidazol liberado en las unidades \mug/cm^{2}.
La Figura 10 muestra, en un estudio celular de Hanson sobre una membrana lipofílica, la liberación de metronidazol desde una muestra de gel fresco que contiene metronidazol como agente activo. El eje X indica los tiempos de muestreo en horas, mientras que el eje Y mide la cantidad de metronidazol liberado en las unidades \mug/cm^{2}.
La Figura 11 muestra, en un estudio celular de Hanson sobre una membrana hidrofílica, la liberación de eperisona desde una muestra de gel fresco que contiene eperisona como agente activo. El eje X indica los tiempos de muestreo en horas, mientras que el eje Y mide la cantidad de eperisona liberada en las unidades \mug/cm^{2}.
La Figura 12 muestra, en un estudio celular de Hanson sobre una membrana lipofílica, la liberación de eperisona desde una muestra de gel fresco que contiene eperisona como agente activo. El eje X indica los tiempos de muestreo en horas, mientras que el eje Y mide la cantidad de eperisona liberada en las unidades \mug/cm^{2}.
La Figura 13 muestra, en un estudio celular de Hanson sobre una membrana hidrofílica, la liberación de tolperisona desde una muestra de gel fresco que contiene tolperisona como agente activo. El eje X indica los tiempos de muestreo en horas, mientras que el eje Y mide la cantidad de tolperisona liberada en las unidades \mug/cm^{2}.
La Figura 14 muestra, en un estudio celular de Hanson sobre una membrana lipofílica, la liberación de tolperisona desde una muestra de gel fresco que contiene tolperisona como agente activo. El eje X indica los tiempos de muestreo en horas, mientras que el eje Y mide la cantidad de tolperisona liberada en las unidades \mug/cm^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere a un gel cristalino líquido que contiene Tagat TO V, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico para su uso en la fabricación de composiciones farmacéuticas y productos cosméticos cicatrizantes.
Los resultados de nuestros experimentos sobre la formación de gel de las distintas composiciones condujeron al descubrimiento sorprendente de utilizando un rango específico de concentración para cada componente, se ha descubierto un nuevo gel cristalino líquido no conocido en la técnica anterior.
El gel cristalino líquido transdérmico según la presente invención se compone de agentes tensioactivos y de una fase aceitosa, así como de una fase acuosa. Además, la estructura del gel desarrollado es un gel de microemulsión que contiene una sal o un complejo de ácido hialurónico, una macromolécula que es un componente normal de la piel. Desde el punto de vista de la química coloidal, la estructura del gel según la presente invención es al mismo tiempo una microemulsión, un cristal líquido y un sistema coloidal que contiene una sal o un complejo de ácido hialurónico. El sistema complejo de gel que se forma de esta manera no ha sido aplicado nunca a la administración transdérmica de medicamentos.
El gel cristalino líquido transdérmico según la presente invención se compone de los siguientes componentes:
Como agente tensioactivo hemos utilizado Tagat TO V, es decir polioxietilen gliceril trioleato, que es un agente tensioactivo de origen vegetal (fabricante: Goldschmidt AG). La cantidad de Tagat TO V en el gel varía entre el 26,7 y el 40% del peso total del gel, preferentemente entre el 30 y el 35% (peso/ peso) y en especial es del 33,3% (peso/peso).
Aparte del agente tensioactivo, se aplica como coagente tensioactivo propilenglicol. La cantidad de propilenglicol añadido al gel oscila entre el 13,3 y el 20% del peso total del gel, preferentemente entre el 15 y el 18% (peso/peso) y en especial es del 16,7% (peso/peso).
En el gel cristalino líquido transdérmico según la presente invención, la proporción entre el agente tensioactivo, Tagat TO V, y el coagente tensioactivo, propilenglicol, es siempre 2:1.
La fase aceitosa del gel se compone de miristato de isopropilo. La cantidad de miristato de isopropilo añadida al gel varía entre el 5 y el 35% del peso total del gel, preferentemente entre el 17 y el 20% (peso/peso) y en especial es del 19% (peso/peso).
En el gel cristalino líquido transdérmico según la presente invención, la fase acuosa es una mezcla de agua, etanol, alcohol bencílico y una sal o un complejo de ácido hialurónico (preferentemente hialuronato de sodio o el complejo zinc-ácido hialurónico).
La cantidad de agua añadida al gel oscila entre el 12,5 y el 26,5% del peso total del gel, preferentemente entre el 20 y el 25% (peso/peso) y en especial es del 24,9% (peso/peso).
El etanol es necesario para dispersar homogéneamente los agentes activos poco solubles en agua en el gel. La cantidad de etanol en el gel según la presente invención varía entre el 0,01 y el 10% del peso total de gel, preferentemente entre el 4 y el 6% (peso/peso) y en especial es del 5% (peso/ peso); en consecuencia, se utiliza el etanol en una proporción más baja en el gel según la presente invención que en las composiciones de gel transdérmico disponibles en el mercado.
La proporción agua:etanol en la fase acuosa puede oscilar entre 5:1 y 3:1.
Se utiliza alcohol bencílico como conservante; su cantidad varía entre el 0,5 y el 1,5% del peso total de gel, preferentemente entre el 0,7 y el 1,3% (peso/peso) y en especial es del 1,0% (peso/peso).
El gel cristalino líquido transdérmico según la presente invención contiene también una sal o un complejo de ácido hialurónico. El hialuronato de sodio es la sal preferente de ácido hialurónico y, con el propósito de la presente invención, se utilizan fracciones con un peso molecular medio de 580.000-620.000 y de 1.350.000-1.400.000. El complejo zinc-ácido hialurónico es el complejo preferente de ácido hialurónico y, con el propósito de la presente invención, se utiliza una fracción con un peso molecular medio de 600.000-650.000. La cantidad de hialuronato de sodio y de complejo zinc-ácido hialurónico en el gel oscila entre el 0,01 y el 2% del peso total del gel, preferentemente entre el 0,05 y el 0,15% (peso/peso) y en especial es del 0,1% (peso/peso).
Es importante recalcar que la formación del gel cristalino líquido transdérmico según la presente invención no puede tener lugar si no es dentro de los rangos de concentración bien definidos de los componentes relacionados.
Las ventajas de las composiciones farmacéuticas transdérmicas y de los productos cosméticos cicatrizantes basados en el gel cristalino líquido según la presente invención son las siguientes:
Ventajas que resultan de la microemulsión de tipo aceite / agua
-
Se forma una microemulsión de tipo aceite / agua. El aceite está presente como dispersión coloidal, gracias a lo cual la velocidad de disolución de los agentes activos solubles en un medio no polar aumenta, por tanto la microemulsión permite la preparación de una formulación en solución en la mayoría de los casos. Es bien conocido que el agente activo necesita estar disuelto para dispersarlo en el gel homogéneamente y que la dispersión homogénea de un agente activo del tipo suspensión es inestable. Las anteriores están asociadas con una ventaja biofarmacéutica importante: la difusión de los agentes solubles en aceite tiene lugar en una superficie extremadamente grande garantizando una liberación del medicamento extremadamente rápida.
-
La composición así producida es transparente y tiene un aspecto estético favorable. Aparte de los aspectos estéticos, la transparencia ofrece también la ventaja de que se puede detectar cualquier alteración (degradación) macroscópicamente, por inspección visual.
-
La composición así producida es estable termodinámicamente (las macroemulsiones y cremas no son termodinámicamente estables, se caracterizan solamente por una estabilidad cinética).
Ventajas que resultan de la estructura cristalina líquida
-
La estructura cristalina líquida dota al sistema de una mayor rigidez, por lo que la composición no es fluídica sino, dependiendo del nivel de ordenación, plástica o algo viscoelástica. La dosificación es mucho más fácil con los sistemas que tienen estas propiedades reológicas que con los fluidos. La distribución de los geles cristalinos líquidos sobre la zona de piel seleccionada es mucho más fácil y exacta que la de cualquier formulación líquida.
-
El carácter cristalino líquido es el resultado de la estructura ordenada de los agentes tensioactivos. La cantidad apreciable de agentes tensioactivos tiene las siguientes ventajas:
a.
Es un buen agente humectante para el agente activo suspendido, insoluble (presente en partículas sólidas), por lo que aumenta la velocidad de disolución.
b.
La composición es absorbida fácil y rápidamente por la piel, así no deja manchas grasientas u otros residuos desagradables.
c.
Los agentes tensioactivos son generalmente conocidos por sus efectos intensificadores de penetración, en consecuencia el agente tensioactivo favorece la penetración por las membranas biológicas de aquellos agentes activos, los cuales en ausencia del agente tensioactivo no podrían atravesar la pared celular. Los agentes activos incorporados en las composiciones según la presente invención pueden penetrar fácilmente en las capas exteriores de la piel, en el stratum corneum no polar, pero muestran poca penetración en la epidermis viva, muy acuosa. Los agentes tensioactivos pueden aumentar notablemente esta última penetración, es decir la penetración en la epidermis.
Ventajas proporcionadas por el sistema coloidal que contiene una sal o un complejo de ácido hialurónico soluble en agua
-
Estando relacionado con los constituyentes naturales de la piel, el complejo o la sal del ácido hialurónico ofrece la ventaja de incrementar la viscosidad de la composición y, por tanto, la precisión de su dosificación y distribución.
-
La sal o el complejo de ácido hialurónico favorece también la humidificación de los agentes activos que son poco solubles en agua y son medios semipolares.
-
Los biopolímeros (constituyentes macromoleculares naturales de los organismos vivos) son generalmente conocidos por sus efectos intensificadores de penetración.
En conclusión, las composiciones farmacéuticas transdérmicas y los productos cosméticos cicatrizantes basados en el gel cristalino líquido según la presente invención tienen ventajas físico-químicas en la tecnología farmacéutica y biofarmacéutica complejas. En base a las ventajas anteriores, las composiciones según la presente invención son claramente superiores a cualquier vehículo tradicional (como las macroemulsiones, cremas y geles poliméricos).
Hemos determinado el rango de concentraciones necesario para que cada componente forme áreas de cristal líquido en la composición farmacéutica del gel cristalino líquido transdérmico, lo cual se muestra en el diagrama de fase ternario en la Figura 1. Cada vértice del triángulo representa el 100% de la proporción del componente indicado en el vértice, mientras que el lado opuesto a cualquier vértice representa el 0% de la proporción de dicho componente. Un lado del triángulo indica la concentración de la mezcla 2:1 entre el agente tensioactivo y el coagente tensioactivo, Tagat TO V y propilenglicol, el segundo lado indica la fase aceitosa (miristato de isopropilo en nuestro caso), mientras que el tercer lado indica la proporción de la fase acuosa, en nuestro caso agua, etanol, alcohol bencílico y una sal o un complejo de ácido hialurónico (preferentemente hialuronato de sodio o el complejo zinc-ácido hialurónico). La proporción agua:etanol en la fase acuosa puede variar de 5:1 a 3:1. Las concentraciones de los tres componentes del gel según la presente invención necesitan poder ser leídas en el diagrama. En consecuencia, la formación del gel cristalino líquido transdérmico según la presente invención necesita las siguientes proporciones de concentración de los componentes indicados en el diagrama:
\vskip1.000000\baselineskip
Agente tensioactivo Tagat TO V y coagente tensioactivo de propilenglicol (2:1) = 40-60%
Miristato de isopropilo = 5-35%
Fase acuosa = 25-40%
(donde la fase acuosa es una mezcla de una solución coloidal de una sal o un complejo de ácido hialurónico y etanol y alcohol bencílico).
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes del gel líquido cristalino transdérmico según la presente invención tienen los siguientes rangos de concentración:
100
101
Los componentes del gel líquido cristalino transdérmico según la presente invención tienen preferentemente los siguientes rangos de concentración:
102
En particular, los componentes del gel líquido cristalino transdérmico según la presente invención tienen los siguientes rangos de concentración:
103
104
El gel líquido cristalino transdérmico según la presente invención se produce mediante la mezcla de Tagat TO V, propilenglicol y alcohol bencílico a temperatura ambiente, luego se homogeneiza la mezcla preferentemente a menos de 1.500 rpm durante 5 minutos de forma que asegure que el sistema, en la medida de lo posible, queda libre de aire. Se pueden asegurar condiciones no aireadas tanto por la baja velocidad de agitación como preferentemente por la aplicación de vacío. Se puede cambiar el orden en el cual se mezclan los componentes.
Los agentes activos (tales como componentes de estrógeno y progestina) se disuelven en etanol (o en etanol acuoso en caso de otro agentes activos, siempre que su solubilidad lo permita) bajo agitación continua.
La solución de agente activo se añade a la mezcla de Tagat TO V, propilenglicol y alcohol bencílico y se homogeneiza la mezcla mediante agitación a menos de 1.500 rpm durante al menos 30 minutos.
A la mezcla que contiene la solución de agente activo así como a la mezcla de Tagat TO V, propilenglicol y alcohol bencílico, se añade miristato de isopropilo y se homogeniza la mezcla mediante agitación a menos de 1.500 rpm durante al menos 30 minutos.
Paralelamente al proceso anterior, se elabora una solución acuosa de hialuronato de sodio o de complejo zinc-ácido hialurónico en un mezclador que funciona preferentemente a menos de 1.500 rpm. La solución así obtenida es un fluido muy viscoso, espeso. Después de haber alcanzado un esponjamiento completo, lo que lleva como mínimo 1 hora pero que puede llevar hasta 4 horas, dependiendo del rendimiento del mezclador, la solución acuosa de hialuronato de sodio o del complejo zinc-ácido hialurónico se mezcla adicionándola a la mezcla anterior y la mezcla obtenida se completa hasta su volumen con agua purificada. El sistema así compuesto se homogeneiza en un agitador que funciona preferentemente a menos de 1.500 rpm, permitiendo la formación de la estructura de gel. La duración de la homogeneización es de como mínimo 30 minutos.
La viscosidad del sistema de gel así producido se controla por medio de un viscosímetro de tipo Brookfield al grado 2.5. La consistencia del gel es satisfactoria cuando su viscosidad se encuentra en el rango de 1.000-15.000 cPs.
Los cristales líquidos se identifican por medio de un analizador de imágenes Leica (Leica Q500MC Image Processing and Analysis System) en un estudio mediante microscopía bajo luz polarizada.
Para comprobar la estructura cristalina líquida del gel transdérmico según la presente invención se realizó un análisis por difracción de rayos X, que proporciona la distancia interlamelar repetida entre los dominios líquidos cristalinos lamelares.
El análisis por difracción de rayos X del gel se llevó a cabo como sigue: las muestras almacenadas durante una semana se colocaron en un portamuestras de cobre y se recubrieron de cinta de Mylar. El análisis se realizó por medio de un difractómetro Phillips PW 1820, con la fuente de radiación de cobre K_{\alpha 1} a una longitud de onda \lambda = 1,54 nm. La fuente se puso en funcionamiento a un voltaje de 40 kV y una corriente de 35 mA, y se aplicó un detector de partículas sólidas. El haz incidente alcanzó la muestra a través de una rendija de divergencia automática y un monocromador. El goniómetro funcionaba a una velocidad de 0,05º 2\theta/segundo, con un ancho de paso de 0,02º 2\theta. La muestra se exploró entre los valores 2\theta de 1º y 10º. El análisis se realizó a temperatura ambiente.
La posición e intensidad de los máximos más característicos fueron determinadas por el método de evaluación de valores máximos de derivación de segundo orden.
Los espacios interlamelares repetidos que caracterizan la extensión de la ordenación en un cristal líquido fueron calculados con la ecuación de Bragg:
\lambda = 2d sin \theta
donde
\lambda:
longitud de onda (nm),
d:
distancia interlamelar repetida (nm),
\theta:
ángulo de difracción (grados)
\newpage
Tres tipos de muestras fueron sometidas conjuntamente al análisis por difracción de rayos X: gel sin ácido hialurónico (muestra 1), gel que contenía el complejo zinc-ácido hialurónico (muestra 2) y geles que contenían hialuronato de sodio de alto peso molecular (peso molecular medio de 1.350.000 - 1.400.000) (muestra 3) cuya composición exacta era la siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Muestra 1:
105 
\vskip1.000000\baselineskip
Muestra 2:
106 
\vskip1.000000\baselineskip
Muestra 3:
107 
\vskip1.000000\baselineskip
Las Figuras 2, 3 y 4 describen el modelo de difracción de rayos X respectivamente de las muestras de gel 1, 2 y 3. La abscisa mide el ángulo de difracción 2\theta (º), mientras que la ordenada indica los valores máximos de intensidad por segundo.
Para la muestra de gel 1, la distancia interlamelar repetida determinada por difracción de rayos X era de 50,75 \ring{A}, para la muestra 2 era de 51,02 \ring{A}, mientras que para la muestra 3 era de 49,13 \ring{A}. En base a los resultados de los análisis de difracción de rayos X de los tres tipos de muestras se puede establecer que el gel transdérmico según la presente invención tiene una ordenación de cristales líquidos y que esta estructura de cristales líquidos no es destruida por la adición de ácido hialurónico.
El gel transdérmico desarrollado por nosotros es un material excelente para la fabricación de composiciones farmacéuticas con el contenido más versátil de agentes activos.
La invención se refiere a una composición farmacéutica transdérmica compuesta de un componente de estrógeno y progestina, así como a un gel cristalino líquido que contiene Tagat TO V, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.
En la composición farmacéutica transdérmica según la presente invención, el componente de estrógeno preferente es estradiol, mientras que el componente de progestina es una progestina desprovista de efectos androgénicos (preferentemente gestodeno, entonogestrel o levonorgestrel).
El nombre químico del estradiol (también denominado 17-\beta-estradiol) es 3,17\beta-dihidroxiestr-1,3,5-trieno.
El nombre químico del gestodeno es 13-etil-17-hidroxi-18,19-dinor-17\alpha-pregn-4,15-dieno-20-ino-3-ona.
El nombre químico del etonogestrel (también denominado 3-cetodezogestrel) es 13-etil-17-hidroxi-11-metilen-18,19-dinor-17\alpha-pregn-4-en-20-ino-3-ona.
El nombre químico del levonorgestrel es 13-etil-17-hidroxi-18,19-dinor-17\alpha-pregn-4-en-20-ino-3-ona.
En la composición farmacéutica del gel transdérmico cristalino líquido según la presente invención, los componentes de estrógeno y progestina se utilizan en los siguientes rangos de concentración: estradiol: 0,001 - 0,7% (peso/peso); gestodeno: 0,001 - 0,5% (peso/peso); etonogestrel: 0,001 - 0,7% (peso/peso); levonorgestrel: 0,001 - 0,05% (peso/peso).
La liberación del agente activo (componentes de estrógeno y progestina) de la composición farmacéutica del gel transdérmico cristalino líquido según la presente invención ha sido estudiado por medio de una célula de difusión vertical de Microette Hanson (Hanson Research Corp., USA), en base a un protocolo preestablecido con muestreo automático.
La esencia del estudio de células Hanson es la siguiente: el agente activo disuelto en el gel se difunde hacia la membrana y las particiones entre la membrana y el vehículo. Al atravesar la membrana, la sustancia está sometida a otra partición, esta vez entre la membrana y la fase aceptora, que es un sistema acuoso. El estudio se realizó utilizando un filtro de membrana Porafil de Macherey Nagel, de tipo CM hecho de éter de celulosa con un tamaño de poro de 0,2 \mum y un diámetro de 2,5 cm, impregnado de miristato de isopropilo. Así, la membrana se modela mejor a la estructura lipofílica de la piel. Los experimentos se realizaron con 6 células paralelas a 450 rpm y a una temperatura de 32ºC. El volumen de muestreo era de 0,8 ml y el volumen del líquido de lavado era de 0,5 ml. Los tiempos de muestreo fueron los siguientes: 0,5^{h}; 1^{h}; 2^{h}; 3^{h}; 4^{h}; 5^{h}; 6^{h}.
El contenido de esteroides de las muestras recogidas fue determinado por medio de un método HPLC. El instrumento HPLC era un modelo Hewlett-Packard 1090 provisto de tres bombas DR5 de presión media y un detector de ordenación de diodos DAD HP-1090. El control por HP-ChemStation (Ver. 4.01), adquisición de datos y aplicación de procesamiento de datos se realizaron con un ordenador personal DTK 081 Pentium II. Las condiciones cromatográficas fueron las siguientes: se utilizó como columna cromatográfica LiChroCart 125-4, Purospher RP18e 5\mue (Merck 968264). La fase móvil era una mezcla acetonitrilo y agua, en la que la proporción de acetonitrilo varió de acuerdo con el siguiente programa de gradientes: inicial: minutos 0 a 30: 20-80%; del 30 al 31: 80-100%; del 31 al 36: 100%. El caudal, temperatura de columna y la longitud de onda de detección fueron respectivamente de 1 ml/min, 35ºC y 205-244 nm.
Para la prueba de estabilidad del gel según la presente invención, las muestras de gel se mantuvieron durante 2 meses en un termostato que funcionaba a 40ºC y a una humedad relativa del 75%. Al final del período de almacenamiento se examinaron las muestras en las pruebas de liberación de agente activo anteriores.
Se muestran a continuación algunos resultados representativos de las pruebas:
Se sometieron a prueba geles que contenían distintas composiciones de excipiente y un 0,1% de estradiol y un 0,05% de gestodeno como agentes activos.
\newpage
Los geles cristalinos líquidos según la presente invención que se sometieron a prueba tenían la composición siguiente:
108
En nuestros experimentos, el gel cristalino líquido se produjo con tres tipos diferentes de sal o complejo de ácido hialurónico. Fueron: complejo zinc-ácido hialurónico (peso molecular: 600.000-650.000), hialuronato de sodio de bajo peso molecular (580.000-620.000) y hialuronato de sodio de alto peso molecular (1.350.000-1.400.000). Los experimentos permitieron comparar entre la utilización de zinc y del derivado de sodio y entre la aplicación de hialuronato de sodio de bajo y alto peso molecular.
Como gel de referencia, preparamos un gel basado en Carbopol con alto contenido en etanol y la siguiente composición exacta:
109
110
Partes de 400 miligramos tanto de las muestras de gel recientemente preparado como de aquellas almacenadas a 40ºC durante 2 meses fueron medidas en cada célula de Hanson, siendo el contenido en estradiol y gestodeno de las muestras examinadas respectivamente de 400 \mug y 200 \mug. La Tabla 1 muestra la cantidad normalizada por área de estradiol difundido por la membrana en la 4ª hora, mientras que la Tabla 2 muestra los mismos valores para el gestodeno (se seleccionó el tiempo de muestreo a la 4ª hora debido a que se consideró improbable que el gel permaneciera en la piel durante más de 4 horas).
Tal como resulta de las Tablas 1 y 2, la liberación más alta de agente activo tanto para el estradiol como para el gestodeno se obtuvo con el gel cristalino líquido que contenía el complejo zinc-ácido hialurónico. La liberación de agente activo del gel cristalino líquido que contenía hialuronato de sodio de bajo peso molecular no fue notablemente diferente. La liberación de agente activo fue solamente más baja con el gel cristalino líquido preparado con hialuronato de sodio de alto peso molecular, sin embargo la diferencia no era significativa.
TABLA 1
1 
\vskip1.000000\baselineskip
La liberación más baja de agente activo se obtuvo con el gel de referencia que contenía Carbopol, lo que se podía atribuir en primer lugar a la adsorción del agente activo. En el gel acuoso-alcohólico con Carbopol, la mayoría de agente activo está presente en forma de suspensión. Para poder difundirse, habría que disolver primero el agente activo.
Como indicadores de la estabilidad del gel, las cifras de las Tablas 1 y 2 demuestran que un almacenamiento de 2 meses a 40ºC no reduce la liberación del agente activo de forma significativa.
Los resultados de las Tablas 1 y 2 demostraron también que, como vehículos, los geles cristalinos líquidos según la presente invención, sean con el complejo zinc-ácido hialurónico o con hialuronato de sodio, son superiores al gel acuoso-alcohólico basado en Carbopol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2
3
La liberación de agente activo (componentes de estrógeno y progestina) de la composición farmacéutica del gel líquido cristalino transdérmico según la presente invención se estudió también en un estudio celular de Hanson en presencia de etonogestrel. De nuevo se sometió a prueba la estabilidad en el mismo estudio mediante la investigación de la liberación de agente activo de las composiciones de gel almacenadas a 40ºC durante meses. En este caso, el gel líquido cristalino tenía la composición siguiente:
300
301
Los resultados obtenidos en función del tiempo en las pruebas de estabilidad y liberación de agente activo de la composición anterior de gel, que contenía estradiol y etonogestrel combinados, se muestran en la Figura 5 para el estradiol y en la Figura 6 para el etonogestrel. El eje X indica el tiempo en horas, es decir los tiempos de muestreo en los experimentos celulares de Hanson. El eje Y muestra la cantidad de agente activo liberado (estradiol en la Figura 5 y etonogestrel en la Figura 6) en las unidades \mug/cm^{2}. Ambas figuras muestran las curvas de liberación de agente activo obtenidas para geles frescos y de 2 meses.
Como se evidencia de los resultados presentados en las Figuras 5 y 6, en el modelo celular de Hanson, los dos agentes activos mostraron una liberación uniforme durante el período de muestreo de 6 horas de duración. Además, las Figuras 5 y 6 muestran también que, comparado con el gel fresco, un almacenamiento de 2 meses de duración a 40ºC no afecta a la liberación de los agentes activos del gel.
El efecto del contenido en hialuronato de sodio sobre la liberación del agente activo (componente de estrógeno y progestina) del gel fue sometido a prueba en otro experimento, incluyendo la prueba de estabilidad investigada mediante la medida de la liberación de agente activo de las mismas composiciones de gel almacenadas a 40ºC durante 2 meses. El estudio celular de Hanson se llevó a cabo con composiciones farmacéuticas de gel líquido cristalino transdérmico que contenía hialuronato de sodio de bajo y alto peso molecular. Los geles líquidos cristalinos sometidos a prueba en este experimento se prepararon con tres composiciones diferentes de hialuronato de sodio: con un 0,10% de hialuronato de sodio de bajo peso molecular (580.000-620.000), con un 0,10% de hialuronato de sodio de alto peso molecular (1.350.000-1.400.000 y con un 0,05% de hialuronato de sodio de alto peso molecular (1.350.000-1.400.000).
En este experimento, la composición del gel líquido cristalino según la presente invención era la siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
302 
\vskip1.000000\baselineskip
Partes de 400 miligramos tanto de las muestras de gel recientemente preparado como de aquellas almacenadas a 40ºC durante 2 meses fueron medidas en cada célula de Hanson, el contenido en estradiol y gestodeno de las muestras examinadas era respectivamente de 400 \mug y 200 \mug. La Tabla 3 muestra la cantidad normalizada por área de estradiol difundido por la membrana en la 4ª hora, mientras que la Tabla 4 muestra los mismos valores para el gestodeno.
TABLA 3
4
Como se muestra en los resultados de las Tablas 3 y 4, la liberación de agente activo del gel que contiene un 0,10% de hialuronato de sodio de bajo peso molecular es aproximadamente la misma que la que se observa con el gel que contiene hialuronato de sodio de alto peso molecular a la mitad de concentración, es decir un 0,05%.
Además, se evidencia de los resultados presentados en las Tablas 3 y 4 que el hialuronato de sodio de alto peso molecular produce una liberación más baja del agente activo que el de bajo peso molecular cuando se utiliza al mismo nivel de concentración (0,10%). El fenómeno se puede explicar posiblemente por la adsorción del agente activo al polímero.
En conclusión, los resultados experimentales indican que la liberación de agente activo del gel líquido cristalino transdérmico según la presente invención está influenciada tanto por la masa molecular como por la concentración de la molécula polimérica.
TABLA 4
6
La invención se refiere también a la utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia de sustitución hormonal transdérmica, en la que una composición farmacéutica se compone de un componente de estrógeno y progestina, así como de un gel líquido cristalino que contiene Tagat TO V, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico y que se aplica en la superficie que ha de ser tratada.
La aplicación transdérmica de las composiciones farmacéuticas fabricadas con el gel líquido cristalino según la presente invención se recomienda preferentemente en el uso de las terapias relacionadas a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
1. Tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a serios, sofocos, sudación nocturna así como palpitación debido a la deficiencia postmenopáusica de estrógenos.
2. Tratamiento de los síntomas de atrofia urogenital, sequedad vaginal, vaginitis recurrente, cistitis recurrente, relaciones sexuales dolorosas e incontinencia debido la deficiencia postmenopáusica de estrógenos.
3. Tratamiento de los síntomas psíquicos y disminución del rendimiento físico que se manifiestan por cansancio, ansiedad, pánico, irritabilidad, letargo, depresión, trastornos del humor, alteración del sueño, problemas de memoria, dificultad en la concentración mental y líbido reducida debido a la deficiencia postmenopáusica de estrógenos.
4. Tratamiento de la deficiencia de estrógenos debido a la insuficiencia ovárica primaria o castración.
5. Tratamiento de la dismenorrea asociada a los trastornos hormonales sin alteraciones orgánicas y con endometrio hipoplástico.
6. Prevención de la osteoporosis postmenopáusica.
7. Para la reducción del tamaño del mioma uterino y para el tratamiento de los trastornos de sangrado en mujeres postmenopáusicas.
8. Alivio de los síntomas de deficiencia postmenopáusica de estrógenos en la hipertensión inestable.
9. Alivio de los síntomas de deficiencia postmenopáusica de estrógenos en mujeres con hipertrigliceridemia.
10. Alivio de los síntomas de deficiencia postmenopáusica de estrógenos en mujeres con historial de tromboembolismo.
11. Alivio de los síntomas de deficiencia postmenopáusica de estrógenos en mujeres con síntomas hiperandrogénicos (alopecia de tipo androgénico, hirsutismo).
12. Alivio de los síntomas de deficiencia postmenopáusica de estrógenos en el período postoperativo temprano de la menopausia quirúrgica.
13. Alivio de los síntomas de deficiencia postmenopáusica de estrógenos en mujeres postmenopáusicas con diabetes de tipo 2.
14. Alivio de los síntomas de deficiencia postmenopáusica de estrógenos en mujeres que no pueden tolerar los efectos secundarios de la administración oral de medicamentos.
15. Alivio de los síntomas de deficiencia postmenopáusica de estrógenos en mujeres que no pueden tolerar los efectos secundarios asociados a los parches transdérmicos.
16. Alivio de los síntomas de deficiencia postmenopáusica de estrógenos en mujeres que no pueden tolerar los efectos secundarios asociados al uso de geles transdérmicos basados en alcohol.
\vskip1.000000\baselineskip
Al contrario que con los geles acuosos basados en alcohol, el gel líquido cristalino que contiene estradiol y progestina desarrollado por nosotros contiene los componentes hormonales en solución, lo que aumenta la velocidad y el alcance de la absorción hormonal en el stratum corneum. Una parte de los geles de estradiol penetra directamente en la circulación sistémica, mientras que otra parte forma un depósito en el stratum corneum y es absorbida gradualmente por la circulación. Entonces se puede evitar un nivel máximo de suero asociado a la administración oral del medicamento y el tratamiento no provoca niveles hormonales fisiológicos más altos en el hígado.
En comparación con los geles acuosos basados en alcohol, el gel líquido cristalino desarrollado por nosotros provoca menos irritación de la piel.
El nuevo componente hormonal selectivo de progestina del gel líquido cristalino desarrollado por nosotros hace que la sustitución de progestina por otras vías sea innecesaria.
Como ventaja adicional, el gel líquido cristalino con combinación hormonal se puede aplicar en zonas superficiales más pequeñas (150-200 cm^{2}) que la superficie necesaria para los geles acuosos basados en alcohol (200-400 cm^{2}).
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas transdérmicas consistentes en uno o más componentes de agente activo (entre otros, ondansetrón, terbinafina, fluconazol, metronidazol, fentanilo, decanoato de nandrolona, nestorona, noretisterona, eperisona, tolperisona, vinpocetina, cetamina, vincristina, vinblastina) y en un gel cristalino líquido que contiene Tagat TO V, propilenglicol, miristato de isopropilo, así como una sal o un complejo de ácido hialurónico.
El nombre químico del ondansetrón es 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona.
El nombre químico de la terbinafina es N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(E)-naftal-1-en-metanoamina.
El nombre químico del fluconazol es \alpha-(2,4-difluorofenil)-\alpha-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-1,2,4-triazolo-1-etanol.
El nombre químico del metronidazol es 1-(2-hidroxi-1-etil)-2-metil-5-nitroimidazol.
El nombre químico del fentanilo es clorhidrato de N-[1-(feniletil)-4-piperidil]propionanilida.
El nombre químico del decanoato de nandrolona es decanoato de 17\beta-hidroxiestr-4-eno-3-ona.
El nombre químico de la nestorona es acetato de 16-metilen-17\alpha-hidroxi-19-norpregn-4-eno-3.20-diona.
El nombre químico de la noretisterona es 17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregn-4-eno-20-ino-3-ona.
El nombre químico de la eperisona es 1-(4-etilfenil)-2-metil-3-(1-piperidinil)-1-propanona.
El nombre químico de la tolperisona es 1-piperidin-2-metil-3-(p-tolil)-3-propanona.
El nombre químico de la vinpocetina es (3\alpha,16\alpha)-eburnamenina-14-carboxilato de etilo.
El nombre químico de la cetamina es 2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)ciclohexanona.
El nombre químico de la vincristina es 22-oxo-vincaleucoblastina.
El nombre químico de la vinblastina es 22-(ciclohexiloxi)vincaleucoblastina.
En las composiciones farmacéuticas transdérmicas que contienen ondansetrón como componente agente activo según la presente invención, la proporción de ondansetrón asciende al 0,001-1,2% (peso/peso) del peso total del gel.
En las composiciones farmacéuticas transdérmicas que contienen terbinafina como componente agente activo según la presente invención, la proporción de terbinafina asciende al 0,001-2% (peso/peso) del peso total del gel.
En las composiciones farmacéuticas transdérmicas que contienen fluconazol como componente agente activo según la presente invención, la proporción de fluconazol asciende al 0,001-2,5% (peso/peso) del peso total del gel.
En las composiciones farmacéuticas transdérmicas que contienen metronidazol como componente agente activo según la presente invención, la proporción de metronidazol asciende al 0,001-0,9% (peso/peso) del peso total del gel.
En las composiciones farmacéuticas transdérmicas que contienen fentanilo como componente agente activo según la presente invención, la proporción de fentanilo asciende al 0,001-1,0% (peso/peso) del peso total del gel.
En las composiciones farmacéuticas transdérmicas que contienen decanoato de nandrolona como componente agente activo según la presente invención, la proporción de decanoato de nandrolona asciende al 0,001-4,5% (peso/peso) del peso total del gel.
En las composiciones farmacéuticas transdérmicas que contienen nestorona como componente agente activo según la presente invención, la proporción de nestorona asciende al 0,001-2,0% (peso/peso) del peso total del gel.
En las composiciones farmacéuticas transdérmicas que contienen noretisterona como componente agente activo según la presente invención, la proporción de noretisterona asciende al 0,001-0,5% (peso/peso) del peso total del gel.
En las composiciones farmacéuticas transdérmicas que contienen eperisona como componente agente activo según la presente invención, la proporción de eperisona asciende al 0,001-0,8% (peso/peso) del peso total del gel.
En las composiciones farmacéuticas transdérmicas que contienen tolperisona como componente agente activo según la presente invención, la proporción de tolperisona asciende al 0,001-2,0% (peso/peso) del peso total del gel.
En las composiciones farmacéuticas transdérmicas que contienen vinpocetina como componente agente activo según la presente invención, la proporción de vinpocetina asciende al 0,001-0,6% (peso/peso) del peso total del gel.
En las composiciones farmacéuticas transdérmicas que contienen ketamina como componente agente activo según la presente invención, la proporción de cetamina asciende al 0,001-1,0% (peso/peso) del peso total del gel.
En las composiciones farmacéuticas transdérmicas que contienen vincristina como componente agente activo según la presente invención, la proporción de vincristina asciende al 0,001-1,0% (peso/peso) del peso total del gel.
En las composiciones farmacéuticas transdérmicas que contienen vinblastina como componente agente activo según la presente invención, la proporción de vinblastina asciende al 0,001-0,1% (peso/peso) del peso total del gel.
Estudiamos la liberación de los agentes activos (ondansetrón, terbinafina, metronidazol, eperisona, tolperisona, cetamina) en una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico según la invención y estudiamos las propiedades reológicas y microscópicas, así como la estabilidad del gel.
Además del contenido en agente activo del 1,2% de ondansetrón o 2,0% de terbinafina o 0,9% de metronidazol o 0,8% de eperisona o 1,0 y 2,0% de tolperisona o 1,0% de cetamina, la composición farmacéutica del gel líquido cristalino según la invención utilizada en los experimentos era la siguiente:
400
401
La preparación de las muestras experimentales de gel se realizó mediante la adición del agente activo al sistema lipofílico básico (Tagat TO V, propilenglicol, miristato de isopropilo, alcohol bencílico) y la mezcla de la suspensión en un baño de agua ultrasónico durante 15 minutos. Entonces se añdió la fase hidrofílica del sistema (etanol, solución de hialuronato de sodio, agua) para obtener en cada caso un gel claro, transparente, que conservaba la forma. Los agentes activos (ondansetrón, terbinafina, metronidazol, eperisona, tolperisona, cetamina) utilizados demostraron tener la capacidad de incorporarse en el gel sin provocar ningún cambio macroscópico desfavorable sobre el agradable aspecto del sistema de gel transparente.
Previamente estudiamos la liberación de los agentes activos (ondansetrón, terbinafina, metronidazol, eperisona, tolperisona, cetamina) mediante el método de la célula de difusión vertical de Microette Hanson descrito en el estudio sobre muestras de gel esteroideas. La diferencia fue que los experimentos se realizaron tanto con una membrana lipofílica impregnada con el miristato de isopropilo utilizado hasta ahora como con una membrana hidrofílica impregnada de agua. Realizamos 4 experimentos en paralelo con cada agente activo.
Los resultados de las pruebas de liberación del agente activo obtenidos con los geles líquidos cristalinos anteriores que contenían ondansetrón o terbinafina o metronidazol o eperisona o tolperisona se presentan en función del tiempo en las Figuras 7-14. La abscisa indica el tiempo en horas que corresponde a los tiempos de muestreo utilizados en los experimentos por célula de Hanson. La ordenada indica la cantidad de agente activo liberado en las unidades \mug/cm^{2}. En consecuencia, la liberación de agente activo para el ondansetrón sobre una membrana hidrofílica se demuestra en la Figura 7, para la terbinafina sobre membrana hidrofílica en la Figura 8, para el metronidazol sobre membrana hidrofílica en la Figura 9, para el metronidazol sobre membrana lipofílica en la Figura 10, para la eperisona sobre membrana hidrofílica en la Figura 11, para la eperisona sobre membrana lipofílica en la Figura 12, para la tolperisona sobre membrana hidrofílica en la Figura 13 y para la tolperisona sobre membrana lipofílica en la Figura 14.
A partir de los resultados presentados en las Figuras 7-14, es evidente que, en el modelo de célula de Hanson, los agentes activos (ondansetrón, terbinafina, metronidazol, eperisona, tolperisona) mostraron una liberación uniforme durante un período de prueba de 6 horas.
A partir de los resultados de los experimentos de liberación del agente activo presentados en las Figuras 7-14, también es evidente que los compuestos de carácter hidrofílico (por ejemplo, ondansetrón, terbinafina, cetamina) se disuelven bien o moderadamente bien en agua a través de la membrana hidrofílica rápida y eficazmente, pero, obviamente debido a la poca partición, no atraviesan la membrana impregnada de fluido lipofílico. El metronidazol, la eperisona, la tolperisona pueden todos atravesar las membranas tanto hidrofílica como lipofílica, pero de forma característica, en distintas cantidades. Una cantidad notablemente más alta del agente activo atraviesa la membrana hidrofílica.
A partir de la trayectoria de la curva, uno puede concluir que el proceso de difusión puede describirse mediante la siguiente función exponencial:
Q = Q_{0}t^{m}
en la que
t: tiempo,
Q: cantidad de agente activo liberado (que atravesó la membrana) en el tiempo t en relación con la unidad de superficie de la membrana (1 cm^{2}).
\newpage
Q_{0}: cantidad de agente activo del tiempo t = 0 (este valor es teóricamente 0, en los experimentos, sin embargo, obtenemos a menudo un valor negativo que se refiere a una saturación primaria de la membrana con el agente activo que la atraviesa y que el agente activo aparece en la fase aceptora después de la saturación completa).
m: constante de velocidad de proceso, en general un número menor que 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando el valor de m es de aproximadamente 0,5, el proceso se puede linealizar en base a la relación cuadrada análoga a Higuchi:
Q = Q_{0} + nt^{0,5}
en la que
n: constante de velocidad de liberación.
\vskip1.000000\baselineskip
Podemos decir que en las composiciones farmacéuticas de gel líquido cristalino transdérmico según la invención preparadas por nosotros, la cinética de liberación de los agentes activos (ondansetrón, terbinafina, metronidazol, eperisona, tolperisona, cetamina) en general sigue la ecuación análoga de Higuchi.
TABLA 5
7
La cantidad de agente activo (ondansetrón, terbinafina, metronidazol, eperisona, tolperisona, cetamina) que atravesó la membrana hidrofílica o lipofílica por unidad de superficie hasta la 4ª hora del experimento se muestra en la Tabla 5.
A partir de los resultados de los experimentos de liberación de agente activo presentados en la Tabla 5 queda claro que, durante la prueba, tanto la terbinafina como el metronidazol se liberaron en cantidades significativas y atravesaron la membrana hidrofílica. En el caso de tolperisona, la concentración de agente activo en el gel no influyó en el proceso de liberación debido a que del gel que contiene un 1% de tolperisona se libera aproximadamente tanto de la membrana lipofílica como de aquel que contiene un 2% de agente activo. De entre los agentes activos sometidos a prueba, la cetamina se liberó o atravesó la membrana del aparato de Hanson al mínimo grado.
Hemos realizado medidas de la viscosidad de las muestras de gel anteriores. Los agentes activos disueltos no cambian de manera irreversible las propiedades reológicas de las muestras de gel. Las muestras de gel anteriores fueron examinadas microscópicamente mediante analizador de imágenes Leica, también, con lo cual se demuestra según un método óptico la estructura del sistema de gel según la invención. Las imágenes microscópicas demostraron que las muestras tienen una estructura que se puede visualizar ópticamente y en la imagen se puede ver la "cruz de Malta", también, como indicación del carácter del cristal líquido.
Para la prueba de estabilidad, almacenamos las muestras de gel líquido cristalino (ondansetrón, terbinafina, metronidazol, eperisona, tolperisona, cetamina) según la invención a temperatura ambiente, a 2-5ºC y 40ºC durante 2 meses en recipientes de vidrio bien cerrados, luego, después de mantenerlos a temperatura ambiente durante 1 día, se realizó con la muestra la observación (inspección visual y comparación con las muestras almacenadas a temperatura ambiente), examen reológico (registro de las curvas de flujo en circunstancias idénticas a las de las medidas hechas después de la preparación) y centrifugación (con centrifugadora K23 de Janetzki de rotor de ángulo, a 3.000 rpm durante 10 minutos).
Podemos decir que durante el almacenamiento de 2 meses a temperatura ambiente y a una temperatura más baja (2-5ºC) no se observó ningún cambio en las propiedades físicas del gel líquido cristalino según la invención, pero a una temperatura más alta (40ºC), se experimentó un pequeño grado de ablandamiento, aunque no tuvo lugar ningún cambio irreversible. Macroscópicamente (al extenderlo sobre la piel), no se observó ningún cambio. Las muestras mantuvieron sus buenas propiedades de extensión.
Bajo centrifugación todas las muestras demostraron ser estables, no se observó ninguna separación de líquido, ninguna turbidez o cambio macroscópico cualquiera.
La invención se refiere también al uso de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica, donde una composición farmacéutica se compone de uno o más componentes de agente activo (entre otros, ondansetrón, terbinafina, fluconazol, metronidazol, fentanilo, decanoato de nandrolona, nestorona, noretisterona, eperisona, tolperisona, vinpocetina, cetamina, vincristina, vinblastina), así como de un gel cristalino líquido que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico y que se aplica a la superficie que ha de ser tratada.
La aplicación transdérmica es una vía de administración favorable para el ondasetrón, ya que ofrece una ventaja terapéutica al evitar el agente activo el tracto gastrointestinal en el tratamiento quimioterapéutico, muy emético, o en intervenciones quirúrgicas con efectos eméticos (por ejemplo, ginecológicas, cabeza y cuello, cirugías gastrointestinales). El ondasetrón, antagonista selectivo del receptor 5-HT3, se utiliza mucho en la administración oral o intravenosa como medicamento antiemético durante la quimioterapia con medicamentos altamente eméticos (cisplatino, carboplatino) y en caso de intervenciones quirúrgicas con efectos eméticos (asociadas a los agentes empleados para la premedicación en la anestesia general o a las sustancias biogénicas liberadas durante la intervención quirúrgica). La administración intravenosa se considera invasiva y requiere un control médico. La administración oral, que implica la toma del medicamento con un poco de agua, puede causar en sí misma, debido a la ingesta de fluido, una emesis en pacientes que se están tratando con agentes quimioterapéuticos muy eméticos y la toma de fluido a menudo es nada deseable antes de una intervención quirúrgica. De manera similar a otras preparaciones perlinguales o bucales tomadas sin agua, la administración transdérmica es ventajosa en la disminución del riesgo de emesis.
Cuando se administra en el sistema de suministro transdérmico del medicamento, puede desarrollarse localmente un efecto antimicótico, de la terbinafina, fluconazol y metronidazol, y un efecto antibacteriano, del metronidazol, contra bacterias anaeróbicas, pero en el caso de una buena absorción transdérmica también sistémicamente. Con respecto a la terbinafina, su aplicación en crema, solución y gel está extendida en la práctica clínica, pero solamente para el tratamiento tópico. Debido a su alto contenido en alcohol, los efectos secundarios locales son frecuentes con estas formulaciones. La formulación transdérmica de tipo gel, que también es adecuada para generar un efecto sistémico, se puede utilizar ventajosamente para tratar infecciones de la piel más graves. En caso de una buena absorción transdérmica, los efectos sistémico y local combinados se pueden lograr con los tres agentes activos. Con respecto al fluconazol, la aplicación transdérmica proporciona los medios para evitar interacciones con medicamentos, las cuales aparecen debido a las enzimas de inhibición del citocromo P-450 por el fluconazol durante su metabolismo de primer paso. En el caso del metronidazol, la aplicación transdérmica puede disminuir los efectos secundarios gastrointestinales (nauseas, vómitos y sabor metálico) asociados a la administración oral.
El fentanilo, un analgésico opioide, se emplea vía administración sistémica, intravenosa e intrasmuscular, pero se aplica también mediante parches transdérmicos. La administración sistémica es una intervención invasiva y requiere supervisión médica. La acción del fentanilo es solamente de corta duración, por tanto, se utiliza esencialmente en la analgesia pre- y post-operativa. La utilización de parches de fentanilo (Durogesic TTS) ofrece una analgesia prolongada que dura 72 horas, sin embargo no es adecuada para aliviar el dolor agudo. Por el contrario, la administración de fentanilo en gel transdérmico proporciona la analgesia necesaria tanto en los síntomas de dolor como en caso de un dolor agudo y hace que la administración invasiva sea innecesaria.
Los agentes androgénicos, anabólicos, así como los compuestos de progestina (como decanoato de nandrolona, nestorona y noretisterona respectivamente) a menudo se aplican en pequeñas dosis a través de parches transdérmicos con el fin de eliminar el problema de su escasa biodisponibilidad, esto es, los bajos niveles de agente activo debido al intensivo metabolismo de primer paso. Debido a sus componentes adhesivos, las composiciones transdérmicas de tipo parche, sin embargo, con frecuencia provocan irritaciones en la piel, por lo que debe cambiarse a menudo el lugar de aplicación. Cuando se emplean las composiciones farmacéuticas transdérmicas diseñadas para la terapia de sustitución hormonal y el tratamiento anabólico según la presente invención se puede evitar la irritación local.
El uso del sistema transdérmico de suministro de medicamentos basado en gel es ventajoso también en el caso de los relajantes musculares bloqueadores de los canales de sodio, de tipo anestésico local, de acción central (eperisona, tolperisona), ya que así se puede conseguir un metabolismo de primer paso más bajo, con ello una mejor biodisponibilidad. Ambos agentes activos tienen una biodisponibilidad muy baja y ambos están sujetos a un metabolismo intensivo después de la administración oral. Se ha desarrollado ya una formulación transdérmica en parche para la eperiso-
na.
La administración transdérmica de medicamentos puede aumentar favorablemente la biodisponibilidad muy baja (6-8%) de la vinpocetina, agente activo que mejora el metabolismo y la microcirculación cerebral. Comparada con la administración oral, la aplicación transdérmica asegura que alcance la circulación sistémica una mayor cantidad de agente activo, ya que, por el contrario, su metabolismo disminuye evitando el tracto gastrointestinal y el hígado.
Por contraste con la práctica actual de administración intravenosa que exige control médico y también hospitalización en muchos casos, el efecto analgésico del antagonista NMDA, la cetamina, puede lograrse en tratamientos ambulatorios con pacientes externos.
Existen publicaciones que demuestran que se puede aplica la administración tópica por vía iontoforética la vincristina y vinblastina, agentes quimioterapéuticos aplicables por administración sistémica, como analgésicos eficaces en diversos síndromes del dolor, ya que pueden destruir los extremos nerviosos (Csillik, B. y col.: Neurosci. Letters, Vol. 31. p. 87-90. 1982 y Knyihar-Csillik, E. y col.: Acta Neurol. Scandinav., Vol. 66. p. 401-412. 1982). Estos agentes activos pueden tratar eficazmente los síndromes del dolor también cuando se administran mediante un sistema de suministro transdérmico de medicamento, lo que hace que el uso de la iontoforesis sea innecesaria y ayudan a evitar los efectos secundarios asociados a la administración sistémica.
La aplicación transdérmica de las composiciones farmacéuticas en gel líquido cristalino según la presente invención es especialmente recomendada en las utilizaciones relacionadas a continuación:
Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica antiemética durante una quimioterapia fuertemente emética y en intervenciones quirúrgicas, donde la composición farmacéutica se compone de ondansetrón, así como de un gel líquido cristalino que contiene Tagat TO V, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico y se aplica en la superficie que ha de ser tratada.
Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica antimicótica, donde la composición farmacéutica se compone de terbinafina, así como de un gel líquido cristalino que contiene Tagat TO V, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico y se aplica en la superficie que ha de ser tratada.
Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica antimicótica, donde la composición farmacéutica se compone de fluconazol, así como de un gel líquido cristalino que contiene Tagat TO V, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico y se aplica en la superficie que ha de ser tratada.
Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica antimicótica y la terapia antibacteriana contra patógenos anaeróbicos y tricomonas, donde la composición farmacéutica se compone de metronidazol, así como de un gel líquido cristalino que contiene Tagat TO V, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico y se aplica en la superficie que ha de ser tratada.
Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica analgésica y de síndromes de dolor, así como en otros dolores agudos, donde la composición farmacéutica se compone de fentanilo, así como de un gel líquido cristalino que contiene Tagat TO V, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico y se aplica en la superficie que ha de ser tratada.
Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia anabólica y de sustitución hormonal transdérmicas, donde la composición farmacéutica se compone de decanoato de nandrolona, así como de un gel líquido cristalino que contiene Tagat TO V, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico y se aplica en la superficie que ha de ser tratada.
Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia anabólica y de sustitución hormonal transdérmica, donde la composición farmacéutica se compone de nestorona, así como de un gel líquido cristalino que contiene Tagat TO V, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico y se aplica en la superficie que ha de ser tratada.
Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia anabólica y de sustitución hormonal transdérmica, donde la composición farmacéutica se compone de noretisterona, así como de un gel líquido cristalino que contiene Tagat TO V, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico y se aplica en la superficie que ha de ser tratada.
Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica con relajantes musculares, donde la composición farmacéutica se compone de eperisona, así como de un gel líquido cristalino que contiene Tagat TO V, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico y se aplica en la superficie que ha de ser tratada.
Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica con relajantes musculares, donde la composición farmacéutica se compone de tolperisona, así como de un gel líquido cristalino que contiene Tagat TO V, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico y se aplica en la superficie que ha de ser tratada.
Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica para mejorar el metabolismo y la microcirculación cerebrales, donde la composición farmacéutica se compone de vinpocetina, así como de un gel líquido cristalino que contiene Tagat TO V, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico y se aplica en la superficie que ha de ser tratada.
Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica analgésica, donde la composición farmacéutica se compone de cetamina, así como de un gel líquido cristalino que contiene Tagat TO V, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico y se aplica en la superficie que ha de ser tratada.
Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica analgésica mediante destrucción de los extremos nerviosos en diversos síndromes dolorosos, donde la composición farmacéutica se compone de vincristina, así como de un gel líquido cristalino que contiene Tagat TO V, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico y se aplica en la superficie que ha de ser tratada.
Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica analgésica mediante destrucción de los extremos nerviosos en diversos síndromes dolorosos, donde la composición farmacéutica se compone de vinblastina, así como de un gel líquido cristalino que contiene Tagat TO V, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico y se aplica en la superficie que ha de ser tratada.
En conclusión, la composición farmacéutica desarrollada por nosotros es un gel transdérmico que, comparado con los que existen en el estado de la técnica actual, ofrece las siguientes ventajas:
-
es adecuada para el suministro transdérmico de agentes activos poco o nada solubles en agua;
-
contiene menos alcohol y, por tanto, no causa irritaciones en la piel;
-
mediante la formación de un sistema de dispersión molecular (verdadera solución) el agente activo se puede distribuir homogéneamente en el gel;
-
es fácil de dosificar;
-
es un gel termodinámicamente estable;
-
es transparente, estético y tiene un aspecto atractivo. Además del aspecto estético, la transparencia ofrece la ventaja del fácil reconocimiento macroscópico de cualquier alteración (por ejemplo, descomposición);
-
el gel tiene una estructura líquida cristalina;
-
conserva su forma;
-
la dispersión es más fácil y más precisa sobre una zona específica de la piel;
-
absorción rápida y fácil en la piel;
-
liberación rápida del medicamento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se presentan en los siguientes ejemplos más detalles de la presente invención. Estos ejemplos no pretenden limitar la invención en modo alguno.
Los Ejemplos 1-6 describen el proceso de fabricación de la composición farmacéutica del gel líquido cristalino transdérmico desarrollado por nosotros para la terapia de sustitución hormonal.
Los Ejemplos 7-32 son varios ejemplos representativos con respecto a la composición farmacéutica del gel líquido cristalino transdérmico según la presente invención para la terapia de sustitución hormonal.
Los Ejemplos 33-60 describen el proceso de fabricación de las composiciones farmacéuticas de gel líquido cristalino transdérmico desarrollado por nosotros conteniendo otros agentes activos.
Los Ejemplos 61-88 son varios ejemplos representativos con respecto a la composición farmacéutica del gel líquido cristalino transdérmico según la presente invención con varios contenidos en agentes activos.
Ejemplo 1 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene estradiol y gestodeno para la terapia de sustitución hormonal
En un recipiente química y microbiológicamente limpio adecuado para la fabricación farmacéutica se pesan 33,3 g de Tagat TO V, 16,7 g de propilenglicol y 1,0 g de alcohol bencílico a temperatura ambiente y se homogeneiza la mezcla, preferentemente en un mezclador que funciona a menos de 1.500 rpm durante 5 minutos, de manera que el sistema esté exento de aire en la medida de lo posible. Se pueden asegurar condiciones no aireadas tanto por una baja velocidad de agitación como, preferentemente, por la aplicación de vacío. Se puede cambiar el orden en el cual se mezclan los componentes.
La cantidad necesaria de agente activo ajustada a un 100% de contenido en agente activo seco al aire, que corresponde a 0,10 g de estradiol y 0,05 g de gestodeno, se pesa y disuelve en 5,0 g de etanol bajo agitación continua a una velocidad inferior a 1.500 rpm. La disolución dura aproximadamente 30 minutos.
Se añade la solución de agente activo a la mezcla de Tagat TO V, propilenglicol y alcohol bencílico y se homogeneiza la mezcla mediante agitación a menos de 1.500 rpm durante al menos 30 minutos.
A la mezcla que contiene la solución de agente activo y la mezcla de Tagat TO V, propilenglicol y alcohol bencílico, se añaden 19,0 g de miristato de isopropilo y se homogeneiza la mezcla mediante agitación a menos de 1.500 rpm durante al menos 30 minutos.
Paralelamente al proceso anterior, se elabora una solución acuosa al 1% de hialuronato de sodio en un mezclador preferentemente a menos de 1.500 rpm. La solución así obtenida es un fluido muy viscoso, espeso. Tras alcanzar un esponjamiento completo, lo que lleva como mínimo 1 hora, pero que puede llevar hasta cuatro horas, dependiendo del rendimiento del mezclador, 10,0 g de la solución acuosa al 1% de hialuronato de sodio se mezcla por adición a la mezcla anterior y la mezcla obtenida se completa hasta 100 g con agua pura. El sistema así compuesto se homogeneiza con un agitador, preferentemente a menos de 1.500 rpm, permitiendo la formación de la estructura de gel. La duración de la homogeneización es de al menos 30 minutos. El gel transparente así obtenido se rellena en unos recipientes apropiados para que sea aplicable.
La viscosidad del sistema de gel así producido se controla mediante un viscosímetro de rotación, al mismo tiempo que se identifican los cristales líquidos mediante microscopía con luz polarizada.
Ejemplo 2 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene estradiol y gestodeno para la terapia de sustitución hormonal
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 1 salvo que se sustituye el hialuronato de sodio por 10,0 g de una solución acuosa al 1% del complejo zinc-ácido hialurónico.
Ejemplo 3 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene estradiol y etonogestrel para la terapia de sustitución hormonal
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 1 salvo que se sustituye el gestodeno por 0,05 g de etonogestrel.
Ejemplo 4 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene estradiol y etonogestrel para la terapia de sustitución hormonal
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 3 salvo que se sustituye el hialuronato de sodio por 10,0 g de una solución acuosa al 1% del complejo zinc-ácido hialurónico.
Ejemplo 5 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene estradiol y levonorgestrel para la terapia de sustitución hormonal
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 1 salvo que se sustituye el gestodeno por 0,05 g de levonorgestrel.
Ejemplo 6 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene estradiol y levonorgestrel para la terapia de sustitución hormonal
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 5 salvo que se sustituye el hialuronato de sodio por 10,0 g de una solución acuosa al 1% del complejo zinc-ácido hialurónico.
Ejemplo 7
402
Ejemplo 8
403
Ejemplo 9
404
405 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
406 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
407
Ejemplo 12
408
Ejemplo 13
410
Ejemplo 14
411
Ejemplo 15
412
Ejemplo 16
413
Ejemplo 17
414
Ejemplo 18
415
Ejemplo 19
416
Ejemplo 20
418
Ejemplo 21
419
Ejemplo 22
420
Ejemplo 23
422
Ejemplo 24
423
Ejemplo 25
424
425
Ejemplo 26
426
Ejemplo 27
427
Ejemplo 28
428
Ejemplo 29
429
Ejemplo 30
430
Ejemplo 31
431
Ejemplo 32
432
Ejemplo 33 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene ondansetrón
En un recipiente química y microbiológicamente limpio adecuado para la fabricación farmacéutica se pesan 33,3 g de Tagat TO V, 16,7 g de propilenglicol y 1,0 g de alcohol bencílico a temperatura ambiente y se homogeneiza la mezcla, preferentemente en un mezclador a menos de 1.500 rpm durante 5 minutos, de manera que el sistema esté exento de aire en la medida de lo posible. Se pueden asegurar condiciones no aireadas tanto por una baja velocidad de agitación como, preferentemente, por la aplicación de vacío. Se puede cambiar el orden en el cual se mezclan los componentes.
La cantidad necesaria de agente activo ajustada a un 100% de contenido de agente activo seco al aire, y que corresponde a 1,2 g de ondansetrón, se pesa y disuelve en 25,0 g de una mezcla agua:etanol 4:1 bajo agitación continua a una velocidad inferior a 1.500 rpm. La disolución dura aproximadamente 30 minutos.
Se añade la solución de agente activo a la mezcla de Tagat TO V, propilenglicol y alcohol bencílico y se homogeneiza la mezcla mediante agitación a menos de 1.500 rpm durante al menos 30 minutos.
A la mezcla que contiene la solución de agente activo y la mezcla de Tagat TO V, propilenglicol y alcohol bencílico, se añaden a temperatura ambiente 19,0 g de miristato de isopropilo y se homogeneiza la mezcla mediante agitación a menos de 1.500 rpm durante al menos 30 minutos.
Paralelamente al proceso anterior, se elabora una solución acuosa al 1% de hialuronato de sodio en un mezclador, preferentemente a menos de 1.500 rpm. La solución así obtenida es un fluido muy viscoso, espeso. Tras alcanzar un esponjamiento completo, lo que lleva como mínimo 1 hora, pero que puede llevar hasta cuatro horas, dependiendo del rendimiento del mezclador, 10,0 g de la solución acuosa al 1% de hialuronato de sodio se mezcla por adición a la mezcla anterior y la mezcla obtenida es completada hasta 100 g con agua pura. El así sistema compuesto se homogeneiza en un agitador, preferentemente a menos de 1.500 rpm para permitir la formación de la estructura de gel. La duración de la homogeneización es de al menos 30 minutos. El gel transparente así obtenido se rellena en unos recipientes apropiados para que sea aplicable.
La viscosidad del sistema de gel así producido se controla mediante un viscosímetro de rotación, al mismo tiempo que se identifican los cristales líquidos mediante microscopía con luz polarizada.
Ejemplo 34 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene ondansetrón
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 33 salvo que se sustituye el hialuronato de sodio por 10,0 g de una solución acuosa al 1% del complejo zinc-ácido hialurónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene terbinafina
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 33 salvo que se sustituye el ondansetrón por 2,0 g de terbinafina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene terbinafina
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 35 salvo que se sustituye el hialuronato de sodio por 10,0 g de una solución acuosa al 1% del complejo zinc-ácido hialurónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene fluconazol
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 33 salvo que se sustituye el ondansetrón por 2,5 g de fluconazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene fluconazol
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 37 salvo que se sustituye el hialuronato de sodio por 10,0 g de una solución acuosa al 1% del complejo zinc-ácido hialurónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene metronidazol
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 33 salvo que se sustituye el ondansetrón por 0,9 g de metronidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene metronidazol
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 39 salvo que se sustituye el hialuronato de sodio por 10,0 g de una solución acuosa al 1% del complejo zinc-ácido hialurónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene fentanilo
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 33 salvo que se sustituye el ondansetrón por 1,0 g de fentanilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene fentanilo
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 41 salvo que se sustituye el hialuronato de sodio por 10,0 g de una solución acuosa al 1% del complejo zinc-ácido hialurónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene decanoato de nandrolona
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 33 salvo que se sustituye el ondansetrón por 4,5 g de decanoato de nandrolona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene decanoato de nandrolona
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 43 salvo que se sustituye el hialuronato de sodio por 10,0 g de una solución acuosa al 1% del complejo zinc-ácido hialurónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene nestorona
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 33 salvo que se sustituye el ondansetrón por 2,0 g de nestorona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene nestorona
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 45 salvo que se sustituye el hialuronato de sodio por 10,0 g de una solución acuosa al 1% del complejo zinc-ácido hialurónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene noretisterona
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 33 salvo que se sustituye el ondansetrón por 0,5 g de noretisterona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene noretisterona
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 47 salvo que se sustituye el hialuronato de sodio por 10,0 g de una solución acuosa al 1% del complejo zinc-ácido hialurónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene eperisona
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 33 salvo que se sustituye el ondansetrón por 0,8 g de eperisona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene eperisona
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 49 salvo que se sustituye el hialuronato de sodio por 10,0 g de una solución acuosa al 1% del complejo zinc-ácido hialurónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene tolperisona
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 33 salvo que se sustituye el ondansetrón por 2,0 g de tolperisona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene tolperisona
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 51 salvo que se sustituye el hialuronato de sodio por 10,0 g de una solución acuosa al 1% del complejo zinc-ácido hialurónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene vinpocetina
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 33 salvo que se sustituye el ondansetrón por 0,6 g de vinpocetina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene vinpocetina
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 53 salvo que se sustituye el hialuronato de sodio por 10,0 g de una solución acuosa al 1% del complejo zinc-ácido hialurónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene cetamina
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 33 salvo que se sustituye el ondansetrón por 1,0 g de cetamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene cetamina
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 55 salvo que se sustituye el hialuronato de sodio por 10,0 g de una solución acuosa al 1% del complejo zinc-ácido hialurónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene vincristina
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 33 salvo que se sustituye el ondansetrón por 1,0 g de vincristina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene vincristina
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 57 salvo que se sustituye el hialuronato de sodio por 10,0 g de una solución acuosa al 1% del complejo zinc-ácido hialurónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene vinblastina
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 33 salvo que se sustituye el ondansetrón por 0,1 g de vinblastina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica de gel líquido cristalino transdérmico que contiene vinblastina
Se sigue el proceso descrito en el Ejemplo 59 salvo que se sustituye el hialuronato de sodio por 10,0 g de una solución acuosa al 1% del complejo zinc-ácido hialurónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61
434
Ejemplo 62
435
Ejemplo 63
436
Ejemplo 64
437
Ejemplo 65
439
Ejemplo 66
440
Ejemplo 67
441
Ejemplo 68
442
Ejemplo 69
444
Ejemplo 70
445
Ejemplo 71
446
447
Ejemplo 72
448
Ejemplo 73
449
Ejemplo 74
450
Ejemplo 75
451
452
Ejemplo 76
453
Ejemplo 77
454
Ejemplo 78
455
Ejemplo 79
456
Ejemplo 80
457
Ejemplo 81
458
Ejemplo 82
459
460
Ejemplo 83
461
Ejemplo 84
462
Ejemplo 85
463
Ejemplo 86
464
Ejemplo 87
466
Ejemplo 88
467

Claims (70)

1. Gel líquido cristalino para su utilización en la fabricación de composiciones farmacéuticas transdérmicas y en productos cosméticos cicatrizantes caracterizado porque el gel contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.
2. Gel líquido cristalino para su utilización en la fabricación de composiciones farmacéuticas transdérmicas y en productos cosméticos cicatrizantes según la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de polioxietilen gliceril trioleato en el gel oscila entre el 26,7 y el 40% (peso/peso) del peso total del gel.
3. Gel líquido cristalino para su utilización en la fabricación de composiciones farmacéuticas transdérmicas y en productos cosméticos cicatrizantes según la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de polioxietilen gliceril trioleato en el gel oscila preferentemente entre el 30 y el 35% (peso/peso) del peso total del gel.
4. Gel líquido cristalino para su utilización en la fabricación de composiciones farmacéuticas transdérmicas y en productos cosméticos cicatrizantes según la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de polioxietilen gliceril trioleato en el gel, es en particular del 33,3% (peso /peso) del peso total del gel.
5. Gel líquido cristalino para su utilización en la fabricación de composiciones farmacéuticas transdérmicas y en productos cosméticos cicatrizantes según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la cantidad de propilenglicol añadido al gel oscila entre el 13,3 y el 20% (peso/peso) del peso total del gel.
6. Gel líquido cristalino para su utilización en la fabricación de composiciones farmacéuticas transdérmicas y en productos cosméticos cicatrizantes según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la cantidad de propilenglicol añadido al gel oscila preferentemente entre el 15 y el 18% (peso/peso) del peso total del gel.
7. Gel líquido cristalino para su utilización en la fabricación de composiciones farmacéuticas transdérmicas y en productos cosméticos cicatrizantes según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la cantidad de propilenglicol añadido al gel es en particular del 16,7% (peso/peso) del peso total del gel.
8. Gel líquido cristalino para su utilización en la fabricación de composiciones farmacéuticas transdérmicas y en productos cosméticos cicatrizantes según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque la proporción entre el polioxietilen gliceril trioleato y el propilenglicol es 2:1.
9. Gel líquido cristalino para su utilización en la fabricación de composiciones farmacéuticas transdérmicas y en productos cosméticos cicatrizantes según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque la cantidad de miristato de isopropilo añadido al gel oscila entre el 5 y el 35% (peso/peso) del peso total del gel.
10. Gel líquido cristalino para su utilización en la fabricación de composiciones farmacéuticas transdérmicas y en productos cosméticos cicatrizantes según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque la cantidad de miristato de isopropilo añadido al gel oscila preferentemente entre el 17 y el 20% (peso/peso) del peso total del
gel.
11. Gel líquido cristalino para su utilización en la fabricación de composiciones farmacéuticas transdérmicas y en productos cosméticos cicatrizantes según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la cantidad de miristato de isopropilo añadido al gel es en particular del 19% (peso/peso) del peso total del gel.
12. Geles líquidos cristalinos para su utilización en la fabricación de composiciones farmacéuticas transdérmicas y en productos cosméticos cicatrizantes según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizados porque como sal del ácido hialurónico se emplea hialuronato de sodio.
13. Geles líquidos cristalinos para su utilización en la fabricación de composiciones farmacéuticas transdérmicas y en productos cosméticos cicatrizantes según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizados porque como complejo de ácido hialurónico se emplea complejo zinc-ácido hialurónico.
14. Gel líquido cristalino para su utilización en la fabricación de composiciones farmacéuticas transdérmicas y en productos cosméticos cicatrizantes según cualquiera de las reivindicaciones 12-13, caracterizado porque la cantidad de hialuronato de sodio o de complejo zinc-ácido hialurónico en el gel oscila entre el 0,01 y el 2% (peso/peso) del peso total del gel.
15. Gel líquido cristalino para su utilización en la fabricación de composiciones farmacéuticas transdérmicas y en productos cosméticos cicatrizantes según cualquiera de las reivindicaciones 12-13, caracterizado porque la cantidad de hialuronato de sodio o de complejo zinc-ácido hialurónico en el gel oscila preferentemente entre el 0,05 y el 0,15% (peso/peso) del peso total del gel.
16. Gel líquido cristalino para su utilización en la fabricación de composiciones farmacéuticas transdérmicas y en productos cosméticos cicatrizantes según cualquiera de las reivindicaciones 12-13, caracterizado porque la cantidad de hialuronato de sodio o de complejo zinc-ácido hialurónico en el gel oscila es en particular del 0,1% (peso/peso) del peso total del gel.
17. Composición farmacéutica transdérmica caracterizada porque la composición se compone de un componente de estrógeno y progestina, así como de un gel líquido cristalino que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.
18. Composición farmacéutica según la reivindicación 17 caracterizada porque el componente de estrógeno es estradiol.
19. Composición farmacéutica según la reivindicación 18, caracterizada porque la cantidad de estradiol utilizado oscila entre el 0,001 y el 0,7% (peso/peso) del peso total de la composición.
20. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 17-19, caracterizada porque el componente de progestina es gestodeno.
21. Composición farmacéutica según la reivindicación 20, caracterizada porque la cantidad de gestodeno utilizado oscila entre el 0,001 y el 0,5% (peso/peso) del peso total de la composición.
22. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 17-19, caracterizada porque el componente de progestina es etonogestrel.
23. Composición farmacéutica según la reivindicación 22, caracterizada porque la cantidad de etonogestrel utilizado oscila entre el 0,001 y el 0,7% (peso/peso) del peso total de la composición.
24. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 17-19, caracterizada porque el componente de progestina es levonorgestrel.
25. Composición farmacéutica según la reivindicación 24, caracterizada porque la cantidad de levonorgestrel utilizado oscila entre el 0,001 y el 0,05% (peso/peso) del peso total de la composición.
26. Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica de sustitución hormonal caracterizada porque se aplica una composición farmacéutica compuesta por un componente de estrógeno y progestina, así como de un gel líquido cristalino que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo del ácido hialurónico en la superficie que ha de ser tratada.
27. Utilización según la reivindicación 26, caracterizada porque la terapia de sustitución hormonal se aplica
\vskip1.000000\baselineskip
a)
para el tratamiento de síntomas vasomotores moderados a serios, así como de los sofocos, sudoración nocturna y palpitaciones debidas a la deficiencia postmenopáusica de estrógenos;
b)
para el tratamiento de síntomas de atrofia urogenital, sequedad vaginal, vaginitis recurrente, cistitis recurrente, relaciones sexuales dolorosas e incontinencia debido a la deficiencia postmenopáusica de estrógenos;
c)
para el tratamiento de los síntomas psíquicos y disminución del rendimiento físico que se manifiestan por cansancio, ansiedad, pánico, irritabilidad, letargo, depresión, trastornos del humor, alteración del sueño, problemas de memoria, dificultad en la concentración mental y líbido reducida debido a la deficiencia postmenopáusica de estrógenos;
d)
para el tratamiento de la deficiencia de estrógenos debido a la insuficiencia ovárica primaria o castración;
e)
para el tratamiento de la dismenorrea asociada a trastornos hormonales sin alteraciones orgánicas y con endometrio hipoplástico;
f)
para la prevención de la osteoporosis postmenopáusica;
g)
para la reducción del tamaño del mioma uterino y para el tratamiento de los trastornos de sangrado en mujeres postmenopáusicas;
h)
para el alivio de los síntomas de deficiencia postmenopáusica de estrógenos en casos de hipertensión inestable;
i)
para el alivio de los síntomas de deficiencia postmenopáusica de estrógenos en mujeres con hipertrigliceridemia;
j)
para el alivio de los síntomas de deficiencia postmenopáusica de estrógenos en mujeres con un historial de tromboembolismo;
k)
para el alivio de los síntomas de deficiencia postmenopáusica de estrógenos en mujeres con síntomas hiperandrogénicos (alopecia de tipo androgénico, hirsutismo);
l)
para el alivio de los síntomas de deficiencia postmenopáusica de estrógenos en el período postoperativo temprano de la menopausia quirúrgica;
m)
para el alivio de los síntomas de deficiencia postmenopáusica de estrógenos en mujeres postmenopáusicas con diabetes de tipo 2;
n)
para el alivio de los síntomas de deficiencia postmenopáusica de estrógenos en mujeres que no pueden tolerar los efectos secundarios de la administración oral de medicamentos;
o)
para el alivio de los síntomas de deficiencia postmenopáusica de estrógenos en mujeres que no pueden tolerar los efectos secundarios asociados a los parches transdérmicos;
p)
para el alivio de los síntomas de deficiencia postmenopáusica de estrógenos en mujeres que no pueden tolerar los efectos secundarios asociados al uso de geles transdérmicos basados en alcohol.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Composición farmacéutica transdérmica caracterizada porque la composición se compone de uno o más componentes de agente activo, así como de un gel líquido cristalino que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.
29. Composición farmacéutica según la reivindicación 28, caracterizada porque el componente de agente activo es ondansetrón.
30. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 28-29, caracterizada porque la cantidad de ondansetrón utilizada oscila entre el 0,001 y el 1,2% (peso/peso) del peso total de la composición.
31. Composición farmacéutica según la reivindicación 28, caracterizada porque el componente de agente activo es terbinafina.
32. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 28 y 31, caracterizada porque la cantidad de terbinafina utilizada oscila entre el 0,001 y el 2,0% (peso/peso) del peso total de la composición.
33. Composición farmacéutica según la reivindicación 28, caracterizada porque el componente de agente activo es fluconazol.
34. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 28 y 33, caracterizada porque la cantidad de fluconazol utilizada oscila entre el 0,001 y el 2,5% (peso/peso) del peso total de la composición.
35. Composición farmacéutica según la reivindicación 28, caracterizada porque el componente de agente activo es metronidazol.
36. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 28 y 35, caracterizada porque la cantidad de metronidazol utilizada oscila entre el 0,001 y el 0,9% (peso/peso) del peso total de la composición.
37. Composición farmacéutica según la reivindicación 28, caracterizada porque el componente de agente activo es fentanilo.
38. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 28 y 37, caracterizada porque la cantidad de fentanilo utilizada oscila entre el 0,001 y el 1,0% (peso/peso) del peso total de la composición.
39. Composición farmacéutica según la reivindicación 28, caracterizada porque el componente de agente activo es decanoato de androlona.
40. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 28 y 39, caracterizada porque la cantidad de decanoato de androlona utilizada oscila entre el 0,001 y el 4,5% (peso/peso) del peso total de la composición.
41. Composición farmacéutica según la reivindicación 28, caracterizada porque el componente de agente activo es nestorona.
42. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 28 y 41, caracterizada porque la cantidad de nestorona utilizada oscila entre el 0,001 y el 2,0% (peso/peso) del peso total de la composición.
43. Composición farmacéutica según la reivindicación 28, caracterizada porque el componente de agente activo es noretisterona.
44. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 28 y 43, caracterizada porque la cantidad de noretisterona utilizada oscila entre el 0,001 y el 0,5% (peso/peso) del peso total de la composición.
45. Composición farmacéutica según la reivindicación 28, caracterizada porque el componente de agente activo es eperisona.
46. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 28 y 45, caracterizada porque la cantidad de eperisona utilizada oscila entre el 0,001 y el 0,8% (peso/peso) del peso total de la composición.
47. Composición farmacéutica según la reivindicación 28, caracterizada porque el componente de agente activo es tolperisona.
48. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 28 y 47, caracterizada porque la cantidad de tolperisona utilizada oscila entre el 0,001 y el 2,0% (peso/peso) del peso total de la composición.
49. Composición farmacéutica según la reivindicación 28, caracterizada porque el componente de agente activo es vinpocetina
50. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 28 y 49, caracterizada porque la cantidad de vinpocetina utilizada oscila entre el 0,001 y el 0,6% (peso/peso) del peso total de la composición.
51. Composición farmacéutica según la reivindicación 28, caracterizada porque el componente de agente activo es cetamina.
52. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 28 y 51, caracterizada porque la cantidad de cetamina utilizada oscila entre el 0,001 y el 1,0% (peso/peso) del peso total de la composición.
53. Composición farmacéutica según la reivindicación 28, caracterizada porque el componente de agente activo es vincristina.
54. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 28 y 53, caracterizada porque la cantidad de vincristina utilizada oscila entre el 0,001 y el 1,0% (peso/peso) del peso total de la composición.
55. Composición farmacéutica según la reivindicación 28, caracterizada porque el componente de agente activo es vinblastina.
56. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 28 y 55, caracterizada porque la cantidad de vinblastina utilizada oscila entre el 0,001 y el 0,1% (peso/peso) del peso total de la composición.
57. Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para terapia transdérmica antiemética durante una quimioterapia fuertemente emética y durante intervenciones quirúrgicas caracterizada porque se aplica en la superficie que ha de ser tratada una composición farmacéutica compuesta de ondansetrón, así como de un gel líquido cristalino que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.
58. Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica antimicótica caracterizada porque se aplica en la superficie que ha de ser tratada una composición farmacéutica compuesta de terbinafina, así como de un gel líquido cristalino que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.
59. Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica antimicótica caracterizada porque se aplica en la superficie que ha de ser tratada una composición farmacéutica compuesta de fluconazol, así como de un gel líquido cristalino que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.
60. Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica antimicótica y antibiótica contra bacterias anaeróbicas y tricomonas caracterizada porque se aplica en la superficie que ha de ser tratada una composición farmacéutica compuesta de metronidazol, así como de un gel líquido cristalino que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.
61. Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica analgésica de los síndromes del dolor y de otros dolores agudos caracterizada porque se aplica en la superficie que ha de ser tratada una composición farmacéutica compuesta de fentanilo, así como de un gel líquido cristalino que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.
62. Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica anabólica y de sustitución hormonal caracterizada porque se aplica en la superficie que ha de ser tratada una composición farmacéutica compuesta de decanoato de nandrolona,así como de un gel líquido cristalino que contiene polioxietilen giceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.
63. Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica anabólica y de sustitución hormonal caracterizada porque se aplica en la superficie que ha de ser tratada una composición farmacéutica compuesta de nestorona, así como de un gel líquido cristalino que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.
64. Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica anabólica y de sustitución hormonal caracterizada porque se aplica en la superficie que ha de ser tratada una composición farmacéutica compuesta de noretisterona, así como de un gel líquido cristalino que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.
65. Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica con relajantes musculares caracterizada porque se aplica en la superficie que ha de ser tratada una composición farmacéutica compuesta de eperisona, así como de un gel líquido cristalino que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.
66. Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica con relajantes musculares caracterizada porque se aplica en la superficie que ha de ser tratada una composición farmacéutica compuesta de tolperisona, así como de un gel líquido cristalino que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.
67. Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica para mejorar el metabolismo y la microcirculación cerebrales caracterizada porque se aplica en la superficie que ha de ser tratada una composición farmacéutica compuesta de vinpocetina, así como de un gel líquido cristalino que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.
68. Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica analgésica caracterizada porque se aplica en la superficie que ha de ser tratada una composición farmacéutica compuesta de cetamina, así como de un gel líquido cristalino que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.
69. Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica analgésica mediante destrucción de los extremos nerviosos en varios síndromes del dolor caracterizada porque se aplica en la superficie que ha de ser tratada una composición farmacéutica compuesta de vincristina, así como de un gel líquido cristalino que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.
70. Utilización de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para la terapia transdérmica analgésica mediante destrucción de los extremos nerviosos en varios síndromes del dolor caracterizada porque se aplica en la superficie que ha de ser tratada una composición farmacéutica compuesta de vinblastina, así como de un gel líquido cristalino que contiene polioxietilen gliceril trioleato, propilenglicol, miristato de isopropilo y una sal o un complejo de ácido hialurónico.
ES04769091T 2003-10-09 2004-10-06 Composicion farmaceutica transdermica. Expired - Lifetime ES2300820T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0303313 2003-10-09
HU0303313A HUP0303313A2 (hu) 2003-10-09 2003-10-09 Transzdermális gyógyszerkészítmények

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2300820T3 true ES2300820T3 (es) 2008-06-16

Family

ID=90001702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04769091T Expired - Lifetime ES2300820T3 (es) 2003-10-09 2004-10-06 Composicion farmaceutica transdermica.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7728042B2 (es)
EP (1) EP1673063B1 (es)
JP (1) JP4884223B2 (es)
AT (1) ATE383849T1 (es)
DE (1) DE602004011374T2 (es)
DK (1) DK1673063T3 (es)
EA (1) EA009900B1 (es)
ES (1) ES2300820T3 (es)
HU (1) HUP0303313A2 (es)
NO (1) NO20062053L (es)
PL (1) PL1673063T3 (es)
RS (2) RS51764B (es)
WO (1) WO2005032514A1 (es)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050238672A1 (en) * 2004-04-27 2005-10-27 Nimni Marcel E Antifungal drug delivery
KR101329907B1 (ko) * 2005-04-28 2013-11-14 가부시키가이샤 나노에그 경피 흡수 촉진제
FR2900575B1 (fr) * 2006-05-05 2008-10-17 Anteis Sa Gel biocompatible a liberation controlee, son procede de preparation et son utilisation
HUP0700828A2 (en) * 2007-12-20 2010-01-28 Richter Gedeon Nyrt Transdermal pharmaceutical compositions containing tolperisone alone and in combination
ES2326721B1 (es) * 2008-01-04 2010-07-16 Endor Nanotechnologies, S.L. Conjugado de acido hialuronico para el tratamiento cosmetico y procedimiento de preparacion.
WO2010069519A1 (en) * 2008-12-18 2010-06-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Topical compositions comprising at least one active ingredient poorly soluble in water and biopolymers such as hyaluronic acid with a pka-value between 5-7
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
US8461102B2 (en) 2010-03-02 2013-06-11 George E. Royster, JR. Methods and compositions for treating and preventing symptoms of hormonal variations
AU2011223807B2 (en) * 2010-03-02 2016-05-12 Fervent Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for treating or preventing symptoms of hormonal variations
AU2011292044A1 (en) 2010-08-18 2013-04-04 Del Mar Pharmaceuticals Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dianhydrogalactitol and diacetyldianhydrogalactitol
US9114258B2 (en) * 2011-01-04 2015-08-25 Kato Medical Systems Llc Electrokinetic nerve stimulator
US12194002B2 (en) 2011-08-17 2025-01-14 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol
BR112014012444B1 (pt) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd, Inc Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
WO2013110058A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 Bacha Jeffrey Use of substituted hexitols including dianhydrogalactitol and analogs to treat neoplastic disease and cancer stem cells including glioblastoma multforme and medulloblastoma
WO2013169600A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Delmar Pharmaceuticals Veterinary use of dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, and dibromodulcitol to treat malignancies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
BR112014032346A2 (pt) 2012-06-26 2017-06-27 Del Mar Pharmaceuticals métodos para tratamento de malignidades resistentes ao inibidor de tirosina-quinase em pacientes com polimorfismos genéticos ou desregulações de ahi1 mutações empregando dianidrogalactitol, diacetildianidrogalactitol, dibromodulcitol, ou análogos ou derivados destes
CA2882870C (en) 2012-08-24 2020-12-15 Integurx Therapeutics, Llc Chemical compositions and methods for enhancing transdermal delivery of therapeutic agents
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
HU230989B1 (hu) * 2013-01-17 2019-08-28 Gd Photonics Kft. Készítmény az UVB-fényterápia hatékonyságának fokozására, eljárás annak előállítására és alkalmazása
AU2014251038A1 (en) 2013-04-08 2015-11-26 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
JP6125547B2 (ja) * 2013-04-24 2017-05-10 あすか製薬株式会社 無定形レボノルゲストレル、固体分散体及びそれらの製造方法
CN105764502A (zh) 2013-07-26 2016-07-13 现代化制药公司 改善比生群及其类似物及衍生物的治疗益处的组合方法
EP3125920B1 (en) 2014-04-04 2020-12-23 Del Mar Pharmaceuticals Dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol or dibromodulcitol to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
CA2947767A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10098894B2 (en) 2014-07-29 2018-10-16 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal cream
CN104725370B (zh) * 2015-03-19 2017-03-01 天津大学 一种长春西汀管状晶体及制备方法
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
CN109091451B (zh) * 2018-09-10 2021-08-13 武汉百纳礼康生物制药有限公司 亲水性药物的油相液晶凝胶前体制剂及其制备方法
RU2712918C1 (ru) * 2019-08-01 2020-02-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ предотвращения острой боли при выполнении химического плевродеза после радикальных торакопластических операций онкологического характера
CN112426403B (zh) * 2020-12-09 2021-09-17 南京天纵易康生物科技股份有限公司 一种口腔溃疡凝胶及其制备方法和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4968539A (en) * 1987-12-01 1990-11-06 Lion Corporation Liquid crystal membrane
US6458774B1 (en) * 1989-02-24 2002-10-01 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same
CA1340994C (en) 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
IT1248666B (it) 1990-05-30 1995-01-26 Fidia Spa Gel in forma di film autosupportanti altamente idrati, processo per laloro preparazione e impiego nella terapia di lesioni e/o patologie cutanee
HU209605B (en) * 1991-04-15 1994-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for production of wather-free transdermal preparation
TW218849B (es) * 1991-05-17 1994-01-11 Bristol Myers Squibb Co
US5326566A (en) * 1991-05-17 1994-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Use of dibutyl adipate and isopropyl myristate in topical and transdermal products
US5616568A (en) * 1993-11-30 1997-04-01 The Research Foundation Of State University Of New York Functionalized derivatives of hyaluronic acid
EP1390085B1 (en) * 2001-05-01 2009-08-05 A.V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis Hydrogel compositions
EP1390041B1 (en) * 2001-05-23 2009-11-25 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception
JP2003063996A (ja) * 2001-08-23 2003-03-05 禎秀 ▲廣▼▲崎▼ 皮膚外用剤
US6960563B2 (en) * 2001-08-31 2005-11-01 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Spontaneous emulsions containing cyclosporine

Also Published As

Publication number Publication date
EA009900B1 (ru) 2008-04-28
ATE383849T1 (de) 2008-02-15
DK1673063T3 (da) 2008-05-19
HUP0303313A2 (hu) 2005-07-28
EP1673063A1 (en) 2006-06-28
DE602004011374T2 (de) 2009-01-08
JP4884223B2 (ja) 2012-02-29
RS20060249A (sr) 2008-06-05
WO2005032514A1 (en) 2005-04-14
HUP0303313D0 (en) 2003-12-29
DE602004011374D1 (de) 2008-03-06
US7728042B2 (en) 2010-06-01
RS51764B (sr) 2011-12-31
EA200600750A1 (ru) 2006-08-25
US20070264345A1 (en) 2007-11-15
EP1673063B1 (en) 2008-01-16
NO20062053L (no) 2006-05-08
JP2007508287A (ja) 2007-04-05
PL1673063T3 (pl) 2008-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2300820T3 (es) Composicion farmaceutica transdermica.
ES2945590T3 (es) Composiciones farmacéuticas transdérmicas que comprenden agentes activos
JP4293293B2 (ja) エストローゲン、プロゲスチンあるいはそれら混合物の新規なる経皮投与用組成物
US20210338693A1 (en) Gel Compositions for Transdermal Delivery to Maximize Drug Concentrations in the Stratum Corneum and Serum and Methods of Use Thereof
JPH04505157A (ja) 皮膚透過性促進組成物
HK1054332A1 (zh) 具有全身效應的新型局部雌激素孕激素組合物
CN102196821A (zh) 包含至少两种渗透增强剂组合的局部组合物
Tanwar et al. Formulation and evaluation of topical diclofenac sodium gel using different gelling agent
CN108324687B (zh) 一种特立氟胺微乳、制备方法及应用
WO2017057743A1 (ja) 経皮吸収用組成物
Shinde et al. Effect of penetration enhancer on the in vitro ex vivo permeation of diclofenac gel
JP2024507011A (ja) エマルション組成物、ならびに放射線によって引き起こされる皮膚損傷の予防および／または処置におけるその使用
CN113018254A (zh) 一种用于治疗原发性痛经的布洛芬液晶凝胶经皮制剂及其制备方法
HK40083904A (en) Gel compositions for transdermal delivery to maximize drug concentrations in the stratum corneum and serum and methods of use thereof
Augustine Formulation and evaluation of topical semisolids containing aceclofenac
Mane et al. A short review: Emulgel approach to formulation development
Shilpa Comparative Evalution of Transdermal Patches of Lornoxicam Using Natural Semi–Synthetic and Synthetic Polymers
BR122024008916A2 (pt) Composições em gel estável e seu método de preparo
BR122024008916B1 (pt) Composições em gel estável e seu método de preparo
BR112018013979B1 (pt) Composições em gel estável e seu método de preparo
BR122023025444B1 (pt) Composição de gel estável, e, método de preparação de uma composição em gel estável