ES2300609T3 - Compuestos pirimido que tienen actividad antipropiferativa. - Google Patents
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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-
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-
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-
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Abstract
Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en donde R 1 se selecciona entre el grupo H, alquilo C1 - 10, alquilo C1 - 10 sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, NR 10 R 11 , OR 12 , SR 12 , halógeno, COR 13 , CO2R 13 , CONR 13 R 14 , SO2NR 13 R 14 , SOR 13 , SO2R 13 , CN, y NO2, en donde los grupos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo pueden estar, cada uno, sustituidos en forma independiente con hasta tres grupos seleccionados entre NR 10 R 11 , OR 12 , SR 12 , halógeno, COR 13 , CO2R 13 , CONR 13 R 14 , SO2NR 13 R 14 , SOR 13 , SO2R 13 , CN y NO2, fenilo, y fenilo sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre CONR 13 R 14 , R 2 , R 3 y R 4 se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en H NR 10 R 11 , OR 12 , SR 12 , alquilo C1 - 10, alquilo C1 - 10 sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, NR 10 R 11 , OR 12 , SR 12 , halógeno, COR 13 , CO2R 13 , CONR 13 R 14 , SO2NR 13 R 14 , SOR 13 , SO2R 13 , CN y NO2; y en donde los grupos cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo pueden estar, cada uno, sustituidos independientemente con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo C1 - 6, NR 10 R 11 , OR 12 , SR 12 , halógeno, COR 13 , CO2R 13 , CONR 13 R 14 , SO2NR 13 R 14 , SOR 13 , SO2R 13 , CN y NO2, heteroarilo, heteroarilo sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo C1 - 6, NR 10 R 11 , OR 12 , SR 12 , halógeno, COR 13 , CO2R 13 , CONR 13 R 14 , SO2NR 13 R 14 , SOR 13 , SO2R 13 , CN y NO2, heterociclo sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo C1 - 6, NR 10 R 11 , OR 12 , SR 12 , halógeno, COR 13 , CO2R 13 , CONR 13 R 14 , SO2NR 13 R 14 , SOR 13 , SO2R 13 , CN y NO2, cicloalquilo C3 - 10.
Description
Compuestos pirimido que tienen actividad
antiproliferativa (II).
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos pirimido de a fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable de estos, en
donde
- R^{1}
- se selecciona entre el grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo C_{1-10},
- \quad
- alquilo C_{1-10} sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN, y NO_{2}, en donde los grupos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo pueden estar, cada uno, sustituidos en forma independiente con hasta tres grupos seleccionados entre NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2},
- \quad
- fenilo, y
- \quad
- fenilo sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre CONR^{13}R^{14},
R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste
en
- \quad
- H
- \quad
- NR^{10}R^{11},
- \quad
- OR^{12},
- \quad
- SR^{12},
- \quad
- alquilo C_{1-10},
- \quad
- alquilo C_{1-10} sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2}; y en donde los grupos cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo pueden estar, cada uno, sustituidos independientemente con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo C_{1-4}, NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12},halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2},
- \quad
- heteroarilo, heteroarilo sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2},
- \quad
- heterociclo sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-10},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-10} sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2},
- \quad
- alquenilo C_{2-10},
- \quad
- alquenilo C_{2-10} sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2},
- \quad
- alquinilo C_{2-10}, y
- \quad
- alquinilo C_{2-10} sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2},
- \quad
- siempre que por lo menos uno de R^{2}, R^{3} o R^{4} no sea H;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
se seleccionan independientemente entre el
grupo
- \quad
- H
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi o alcoxi,
- \quad
- NR^{15}R^{16},
- \quad
- OH,
- \quad
- OR^{17},
- \quad
- SR^{17},
- \quad
- halógeno,
- \quad
- COR^{17},
- \quad
- CO_{2}R^{17},
- \quad
- CONR^{17}R^{18},
- \quad
- SO_{2}NR^{17}R^{18},
- \quad
- SOR^{17},
- \quad
- SO_{2}R^{17} y
- \quad
- CN;
- R^{9}
- se selecciona entre el grupo
- \quad
- H,
- \quad
- COR^{17};
R^{10} y R^{11} se seleccionan
independientemente entre el
grupo
- \quad
- H,
- \quad
- COR^{13},
- \quad
- CO_{2}R^{13},
- \quad
- CONR^{13}R^{14},
- \quad
- SO_{2}R^{13},
- \quad
- SO_{2}NR^{13}R^{14},
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^{15}R^{16},
- \quad
- cicloalquilo
- \quad
- cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16},
- \quad
- heterociclo, y
- \quad
- heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16},
- \quad
- o alternativamente, NR^{10}R^{11} puede formar un anillo que tiene 3 a 7 átomos, en donde dicho anillo en forma opcional comprende uno o más heteroátomos adicionales, y está opcionalmente sustituido con el grupo que consiste en uno o más alquilo C_{1-6}, OR^{12}, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13} y SO_{2}NR^{13}r^{14};
\global\parskip0.970000\baselineskip
- R^{12}
- se selecciona entre el grupo
- \quad
- H
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- COR^{13},
- \quad
- CONR^{13}R^{14},
- \quad
- alquilo C_{2-6} sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^{15}R^{16},
- \quad
- cicloalquilo,
- \quad
- cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16},
- \quad
- heterociclo, y
- \quad
- heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16},
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente entre el
grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alquilo C_{2-6} sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^{15}R^{16},
- \quad
- cicloalquilo,
- \quad
- cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16},
- \quad
- heterociclo, y
- \quad
- heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16},
- \quad
- o, alternativamente, NR^{13}R^{14} puede formar un anillo que tiene 3 a 7 átomos, en donde dicho anillo en forma opcional comprende uno o más heteroátomos adicionales, y está opcionalmente sustituido con el grupo que consiste en uno o más alquilo C_{1-6}, OR^{17}, COR^{17}, CO_{2}R^{17}, CONR^{17}R^{18}, SO_{2}NR^{17} y SO_{2}NR^{17}R^{18};
- R^{15}
- se selecciona entre el grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- COR^{17}, y
- \quad
- CO_{2}R^{17}; y
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{16}, R^{17} y R^{18} se
seleccionan de manera independiente entre el
grupo
- \quad
- H, y
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- o alternativamente, NR^{15}R^{16} y NR^{17}R^{18} pueden formar, cada uno en forma independiente, un anillo que tiene 3 a 7 átomos, en donde dicho anillo en forma opcional comprende uno o más heteroátomos adicionales;
R^{19} y R^{20} se seleccionan
en forma independiente entre el
grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, y
- R^{21}
- se selecciona entre
- \quad
- alquilo C_{1-6}, y
- \quad
- alquilo C_{2-6}, sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^{15}R^{16}.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos compuestos inhiben la familia Src de
tirosina cinasas no receptoras (SFK por sus siglas en inglés).
Estos compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen
actividad antiproliferativa, y son útiles en el tratamiento o
control de cáncer, en particular, en el tratamiento o control de
tumores sólidos. Además, estos compuestos cuentan con perfiles de
biodisponibilidad convenientes. Esta invención también se dirige a
composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y a
métodos de tratamiento o control de cáncer, más en particular, el
tratamiento o control de tumores de mama, colon, hígado y
páncreas.
Las cinasas de proteínas son una clase de
proteínas (enzimas) que regulan una variedad de funciones celulares.
Esto se logra mediante la fosforilación de aminoácidos específicos
en sustratos de proteína, lo que produce la alteración de la
conformación del sustrato proteico. El cambio de conformación modula
la actividad del sustrato o su capacidad para interactuar con otros
compañeros de fijación. La actividad enzimática de la proteína
cinasa se refiere a la velocidad a la cual la cinasa agrega grupos
fosfato a un sustrato. Puede medirse, por ejemplo, determinando la
cantidad de un sustrato convertido en un producto como una función
de tiempo. La fosforilación de un sustrato se produce en el sitio
activo de una cinasa de proteína.
Las tirosinas cinasas constituyen una subclase
de cinasas de proteínas que catalizan la transferencia del fosfato
terminal de adenosina trifosfato (ATP) a residuos tirosina en
sustratos de proteínas. Estas cinasas cumplen una importante
función en la propagación de la transducción de señal de factor de
crecimiento que conduce a la proliferación, diferenciación y
migración celulares.
Por ejemplo, se ha comprometido específicamente
la familia Src de tirosina cinasas no receptoras en el crecimiento
y modulación de células cancerosas. Ver D. H. Boschelli y F.
Boschelli, "Small molecule inhibitors of Src family kinases",
Drugs of the Future 2000, 25(7): 717-736. Se
ha detectado la sobrexpresión de Src en tumores de colon, mama,
hígado y páncreas, como así también en ciertas leucemias de célula B
y linfomas. Id en 719. Se ha demostrado también que la mayos
expresión y actividad de Src se correlaciona con un aumento en la
gravedad de la neoplasia maligna. Id. En 719. En consecuencia, los
inhibidores de Src pueden ser de utilidad como agentes
antitumorales.
Se conocen varios inhibidores de molécula
pequeña de la actividad catalítica de cinasas de proteínas. En
particular, los inhibidores de molécula pequeña típicamente
bloquean la fosforilación de sustratos mediante la estrecha
interacción con el sitio de fijación de ATP de cinasa de proteína (o
"sitio activo"). Ver WO 98/24432 y Hennequin L. F. Y col., J.
Med. Chem. 2002, 45(6), página 1300. Varios de estos
compuestos inhiben múltiples objetivos. Por ejemplo, WO 99/61444
(Warnter-Lambert) describe pirimidinas bicíclicas y
3,4-dihidropirimidinas bicíclicas de la fórmula
que según se afirma, inhiben las
cinasas dependientes de ciclinas Cdk1, Cdk2 y Cdk4, como así también
las enzimas tirosina cinasas de receptor del factor de crecimiento
PDGFR y FGFR. Además se sostiene que algunos compuestos inhiben
Cdk6.
La Patente US 6.150.373
(Hoffman-La Roche Inc.) describe heterociclos de
nitrógeno bicíclicos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
que, según se afirma, inhiben la
tirosina cinasa de célula T
p56^{lck}.
WO 01/129041 A1 y WO 01/29042 (F- Hoffman- la
Roche AG) describen heterociclos de nitrógeno bicíclicos sustituidos
con alquilamino, de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
que, según se afirma, inhiben las
funciones celulares reguladas por p38, y por lo tanto, son
inhibidores de la proliferación
celular.
WO 01/64679 A1 (SmithKline Beecham) describe
compuestos de
3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-D]-pirimidin-2-ona
1,5-disustituidos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
que, según se sostiene, son útiles
en el tratamiento de enfermedades reguladas por la cinasa
CSBP/P38.
Existe aún la necesidad de buscar compuestos de
molécula pequeña de fácil síntesis, eficaces para la inhibición de
la actividad catalítica de cinasas de proteínas, en particular, la
familia Src de tirosina cinasas no receptoras ("SFK" por sus
siglas en inglés), para tratar uno o más tipos de cánceres, en
particular, tumores sólidos. Se prefiere que dichos inhibidores de
molécula pequeña además posean perfiles de biodisponibilidad
convenientes. Por lo tanto, un objetivo de esta invención es
proporcionar dichos compuestos y composiciones farmacéuticas que
contengan estos compuestos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos pirimido capaces de inhibir la actividad de SFK. Estos
compuestos son útiles en el tratamiento o control de cáncer, en
particular, el tratamiento o control de tumores sólidos.
Particularmente esta invención se refiere a compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
o las sales farmacéuticamente
aceptables de estos, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son como se define a
continuación.
La presente invención además se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de fórmula I y un
portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un
método para el tratamiento o control de tumores sólidos, en
particular, para el tratamiento o control de tumores de mama,
pulmón, colon y próstata, más en particular, tumores de mama o
colon, por medio de la administración de una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto, a un paciente humano que necesita dicho
tratamiento.
La presente invención además se dirige a nuevos
compuestos intermedios útiles en la preparación de compuestos de
fórmula I.
Como se usan en la presente, los siguientes
términos tendrán las definiciones que siguen.
"Alquenilo" significa un hidrocarburo
alifático de cadena recta o ramificada que tiene por lo menos un
juego de enlace doble carbono-carbono, por ejemplo,
vinilo, 2-butenilo y
3-metil-2-butenilo.
"Alquinilo" significa un hidrocarburo
alifático de cadena recta o ramificada que tiene por lo menos un
juego de enlace triple carbono-carbono, por ejemplo,
etinilo y 2-butinilo.
"Alquilo" significa un hidrocarburo
alifático saturado de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 10,
preferente-mente, 1 a 6, más preferentemente, 1 a 4
átomos de carbono. Los grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de
carbono también se denominan "alquilo inferior". Los grupos
alguilo inferior típicos son, entre otros, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, t-butilo,
2-butilo, pentilo y hexilo. Como se usa en la
presente, la designación de muestra alquilo
C_{1-4} significa alquilo que tiene desde 1 hasta
4 átomos de carbono.
"Alcoxi" significa un radical alquilo que
está unido al resto de la molécula por medio de oxígeno (RO-), por
ejemplo, metoxi, etoxi.
"Arilo" significa un radical carbocíclico
aromático, por ejemplo, un sistema de anillo de 6 a 10 miembros
aromático o parcialmente aromático. Los grupos arilo
prefe-ridos son, entre otros y sin limitación,
fenilo, naftilo, tolilo y xililo.
"Cicloalquilo" significa un grupo
hidrocarburo alifático, cíclico, no aromático, parcial o
completamente saturado, que tiene 3 a 8 átomos. Ejemplos de grupos
cicloalquilo comprenden, entre otros, ciclopropilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
"Cantidad eficaz" o "cantidad
terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de por lo menos
un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto, que inhibe en forma significativa la proliferación
de células tumorales, entre ellas, líneas celulares de tumores
humanos.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo, preferentemente, cloro, flúor o bromo.
"Heteroátomo" significa un átomo
seleccionado entre N, O y S, preferentemente, N. Si el heteroátomo
es N, puede presentarse como -NH- o -N- alquilo inferior-. Si el
heteroátomo es S, puede presentarse como S, SO o SO_{2}.
"Heteroarilo" significa un sistema de
anillo heterocíclico aromático que contiene hasta dos anillos. Los
grupos heteroarilo preferidos comprenden, entre otros y sin
limitación, tienilo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo,
pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, quinolinilo, pirimidinilo,
imidazol y tetrazolilo.
"Heterociclo" o "heterociclilo"
significa un radical cíclico monovalente, no aromático, saturado o
parcialmente insaturado, de 3 a 10 miembros, que tiene desde 1
hasta 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o
azufre, o una combinación de estos. Ejemplos de heterociclos
preferidos son piperidina, piperazina, pirrolidina y morfolina.
"Hidroxi" es un prefijo que indica la
presencia de un grupo OH monovalente.
"IC_{50}" se refiere a la concentración
de un compuesto particular conforme a la invención, necesaria para
inhibir el 50% de una actividad medida específica. IC_{50} puede
medirse, inter alia, como se describe en el Ejemplo 12, más
adelante.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se
refiere a sales de adición de ácido o sales de adición de base
convencionales, que retienen la eficacia y propiedades biológicas
de los compuestos de fórmula I, y que se forman a partir de bases
orgánicas o inorgánicas o ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados y
no tóxicos. Las sales de adición de ácido comprenden aquellas
derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico,
ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellas derivadas de ácidos
orgánicos tales como ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido
oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido
láctico, ácido fumárico y similares. Las sales de adición de base
comprenden aquellas derivadas de hidróxidos de amonio, potasio,
sodio y amonio cuaternario, tales como, por ejemplo, hidróxido de
tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto
farmacéutico (es decir, un fármaco) en una sal de una técnica bien
conocida por los expertos en la química farmacéutica, con el fin de
obtener mayor estabilidad física y química, higroscopicidad,
fluidez y solubilidad de los compuestos. Ver, por ejemplo, H. Ansel
y col. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems
(6^{th} Ed. 1995) en las páginas 196 y
1456-1457.
"Farmacéuticamente aceptable", tal como
portador, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable, significa
farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el
individuo al cual se administra el compuesto particular.
"Sustituido" como en alquilo sustituido,
significa que la sustitución puede tener lugar en una o más
posiciones, y a menos que se indique lo contrario, que los
sustituyentes en cada sitio de sustitución se seleccionan de manera
independiente entre las opciones especificadas.
En una realización, la invención se refiere a
compuestos de fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable de estos, en
donde
- R^{1}
- se selecciona entre el grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo C_{1-10},
- \quad
- alquilo C_{1-10} sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2}, en donde los grupos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo pueden estar , cada uno, sustituidos en forma independiente con hasta tres grupos seleccionados entre NR^{10}r^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2},
- \quad
- fenilo, y
- \quad
- fenilo sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre CONR^{13}R^{14}, y
R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste
en
- \quad
- H,
- \quad
- NR^{10}R^{11},
- \quad
- OR^{12},
- \quad
- SR^{12},
- \quad
- alquilo C_{1-10},
- \quad
- alquilo C_{1-10} sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2}; y en donde los grupos cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo pueden estar, cara uno, sustituidos independientemente con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, NR^{10}R^{11},OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13},CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2},
- \quad
- heteroarilo, heteroarilo sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2},
- \quad
- heterociclo sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-10},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-10} sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2},
- \quad
- alquenilo C_{2-10},
- \quad
- alquenilo C_{2-10} sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2},
- \quad
- alquinilo C_{2-10} y
- \quad
- alquinilo C_{2-10} sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2},
- \quad
- siempre que por lo menos uno de R^{2}, R^{3} o R^{4} no sea H;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
se seleccionan independientemente entre el
grupo
- \quad
- H
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi o alcoxi,
- \quad
- NR^{15}R^{16},
- \quad
- OH,
- \quad
- OR^{17},
- \quad
- SR^{17},
- \quad
- Halógeno,
- \quad
- COR^{17},
- \quad
- CO_{2}R^{17},
- \quad
- CONR^{17}R^{18},
- \quad
- SO_{2}NR^{17}R^{18},
- \quad
- SOR^{17},
- \quad
- SO_{2}R^{17} Y
- \quad
- CN;
- R^{9}
- se selecciona entre el grupo
- \quad
- H,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- COR^{17};
R^{10} y R^{11} se seleccionan
independientemente entre el
grupo
- \quad
- H,
- \quad
- COR^{13},
- \quad
- CO_{2}R^{13},
- \quad
- CONR^{13}R^{14},
- \quad
- SO_{2}R^{13},
- \quad
- SO_{2}NR^{13}R^{14},
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^{15}R^{16},
- \quad
- cicloalquilo,
- \quad
- cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o NR^{15}R^{16},
- \quad
- heterociclo y
- \quad
- heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o NR^{15}R^{16},
- \quad
- o alternativamente, NR^{10}R^{11} puede formar un anillo que tiene 3 a 7 átomos, en donde dicho anillo en forma opcional comprende uno o más heteroátomos adicionales, y está opcionalmente sustituido con el grupo que consiste en uno o más alquilo C_{1-6}, OR^{12}, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13} y SO_{2}NR^{13}R^{14};
- R^{12}
- se selecciona entre el grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo inferior,
- \quad
- COR^{13},
- \quad
- CONR^{13}R^{14},
- \quad
- alquilo C_{2-6} sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^{15}R^{16},
- \quad
- cicloalquilo,
- \quad
- cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o NR^{15}R^{16},
- \quad
- heterociclo y
- \quad
- heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o NR^{15}R^{16};
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente entre el
grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^{15}R^{16},
- \quad
- cicloalquilo,
- \quad
- cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o NR^{15}R^{16},
- \quad
- heterociclo y
- \quad
- heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo inferior o NR^{15}R^{16},
- \quad
- o, alternativamente, NR^{13}R^{14} puede formar un anillo que tiene 3 a 7 átomos, en donde dicho anillo en forma opcional comprende uno o más heteroátomos adicionales, y está opcionalmente sustituido con el grupo que consiste en uno o más alquilo C_{1-6}, OR^{17}, COR^{17}, CO_{2}R^{17}, CONR^{17}R^{18}, SO_{2}R^{17} y SO_{2}NR^{17}R^{18};
- R^{15}
- se selecciona entre el grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- COR^{17} y
- \quad
- CO_{2}R^{17}; y
R^{16}, R^{17} y R^{18} se
seleccionan de manera independientemente entre el
grupo
- \quad
- H y
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- o alternativamente, NR^{15}R^{16} y NR^{17}R^{18} pueden formar, cada uno en forma independiente, un anillo que tiene 3 a 7 átomos, en donde dicho anillo en forma opcional comprende uno o más heteroátomos adicionales;
R^{19} y R^{20} se seleccionan
en forma independiente entre el
grupo
- \quad
- H y
- \quad
- alquilo inferior; y
- R^{21}
- se selecciona entre
- \quad
- alquilo C_{1-6} y
- \quad
- alquilo C_{2-6} sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^{15}R^{16}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que aquí se describen y que se
encuentran abarcados por la fórmula I anterior pueden exhibir
tautomerismo o isomerismo estructural. La invención tiene la
intención de comprender cualquier forma tautómero o isómera
estructural de estos compuestos, o mezclas de dichas formas (por
ejemplo, mezclas racémicas) y no se limita a formar tautómera o
isómera estructural alguna representada en la fórmula I
anterior.
\newpage
Cuando los compuestos de fórmula I exhiben
isomerismo estructural, el isómero óptico preferido se representa
por la fórmula la que sigue
En una realización preferida, la invención se
refiere a un compuesto de fórmula I en donde R^{1} se selecciona
entre fenilo y fenilo sustituido con CN o CONR^{13}R^{14}.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I, R^{1} se selecciona entre alquilo
C_{1-6} y alquilo C_{2-6}
sustituido con OR^{12} o CONR^{13}R^{14}. Se prefieren
especialmente aquellos compuestos en donde R^{1} es alquilo
C_{1-6}.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente
entre alquilo C_{1-10} y alquilo
C_{1-10} sustituido con OR^{12} o
NR^{10}R^{11}.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I, R^{2} es OR^{12}.
En aún otra realización preferida de los
compuestos de fórmula I, R^{3} es H.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I, R^{3} y R^{4} son H.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I, R^{4} es alquilo C_{1-10}
sustituido con NR^{10}R^{11}.
En otra realización de los compuestos de fórmula
I, R^{5}, R^{6} y R^{8} son H y R^{7} es
O-alquilo inferior, preferentemente
O-CH_{3}-.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I, R^{5} es halógeno, preferentemente, Br.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I, R^{9} es H.
Los siguientes compuestos representan
realizaciones preferidas de conformidad con la presente
invención:
(\pm)-3-[7-[3-(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimi-
din-1-il]-benzonitrilo (Ejemplo 4);
din-1-il]-benzonitrilo (Ejemplo 4);
(\pm)-3-[7-[3-(2-dietilamino-etil)-fenilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo
(Ejemplo 5b);
(\pm)-3-[7-[3-(2-dimetilamino-etil)-fenilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo
(Ejemplo 6);
(\pm)-3-(3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-7-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il)-benzonitrilo
(Ejemplo 7);
(\pm)-3-[7-[3-(2-dietilamino-etil)-fenilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo
(Ejemplo 8);
(\pm)-3-[7-[3-(2-dimetilamino-etil)-fenilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo
(Ejemplo 9);
(\pm)-3-(3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-7-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilamino}-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il)-benzamida
(Ejemplo 10);
3-(2-bromo-fenil)-7-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil-amino]-1,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(enantiómero 1) (Ejemplo 11f);
3-(2-bromo-fenil)-7-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil-amino]-1,4-dimetil-3,4dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(enantiómero 2) (Ejemplo 11g); y
(\pm)-(3-(2-bromo-fenil)-7-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino-1,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimi-
din-2-ona.
din-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención inhiben las
tirosinas cinasas Src. Estos compuestos son útiles en el tratamiento
o control de cáncer, en particular, en el tratamiento o control de
tumores sólidos, de manera específica, tumores de mama, colon,
hígado y páncreas. Estos compuestos son altamente permeables a las
membranas celulares, y así, poseen convenientes perfiles de
biodisponibilidad, tales como mayor biodisponibilidad oral.
En una realización alternativa, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden
por lo menos un compuesto de fórmula I, o un éster o sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden
administrar por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos,
comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones. Además se pueden suministrar
por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o por vía
parenteral, por ejemplo en forma de soluciones de inyección.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención que comprende compuestos de fórmula I y/o las sales de
dichos compuestos, se pueden elaborar de forma conocida en el arte,
por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla,
encapsulamiento, disolución, granulación, emulsión, atrapado,
elaboración de grageas o liofilización. Estas preparaciones
farmacéuticas pueden formularse con portadores orgánicos o
inorgánicos, terapéu-ticamente inertes. Pueden
emplearse lactosa, almidón de maíz o derivados de éste, talco, ácido
estérico o sus sales, como dichos portadores para comprimidos,
comprimidos revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los
portadores adecuados para cápsulas de gelatina blanda comprenden,
entre otros, aceites vegetales, ceras y grasas, según la naturaleza
de la sustancia activa, en general no se necesitan portadores en el
caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los portadores apropiados
para la elaboración de soluciones y jarabes son agua, polioles,
sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Los portadores adecuados para
inyección comprenden agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites
vegetales, fosfolípidos y surfactantes. Los portadores apropiados
para supositorios son aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas
y polioles semilíquidos.
Las preparaciones farmacéuticas además pueden
contener agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes
estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes
endulzantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para
alterar la presión osmótica, reguladores de pH, agentes de
revestimiento o antioxidantes. Además pueden contener otras
sustancias de valor terapéutico, entre ellas, ingredientes activos
adicionales diferentes de los de fórmula I.
La presente invención se dirige además al uso de
un compuesto de fórmula I para el tratamiento de cáncer, en
particular, cáncer de mama, colon, hígado y páncreas, por medio de
la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
I y/o su sal, a un paciente humano que necesita dicho
tratamiento.
Como se mencionó anteriormente, los compuestos
de la presente invención, entre ellos, los compuestos de fórmula
I, son útiles en el tratamiento o control de trastornos de
proliferación celular, en particular, patologías oncológicas. Estos
compuestos y formulaciones que contienen dichos compuestos son
útiles en especial en el tratamiento o control de tumores sólidos,
tales como, por ejemplo, tumores de mama, colon, hígado y páncreas.
En consecuencia la presente invención se dirige además a un método
de trata-miento de dichos tumores sólidos, por
medio de la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula I y/o su sal, a un paciente que necesita dicho
tratamiento.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de conformidad con esta invención significa una cantidad
de compuesto eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de
la enfermedad, o prolongar la supervivencia del individuo que se
trata. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz se
encuentra dentro de la experiencia del arte.
La cantidad o dosificación terapéuticamente
eficaz de un compuesto conforme a esta invención puede variar
dentro de amplios límites, y puede ser determinada de manera
conocida en el arte. Dicha dosificación se ajustará a las
necesidades individuales en cada caso particular, entre ellas, el
compuesto o compuestos específicos que se administran, la ruta de
administración, la afección que se trata, como así también el
paciente que se trata. En general, en el caso de la administración
oral o parenteral a humanos adultos con un peso de aproximadamente
70 Kg, debería ser apropiada una dosificación diaria de
aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10.000 mg,
preferen-temente, desde alrededor de 200 mg hasta
alrededor de 1.000 mg si bien puede excederse el límite superior en
caso de ser indicado. La dosificación diaria puede suministrarse
como una dosis individual o en dosis divididas, o para la
administración parenteral, puede proporcionarse como una infusión
continua.
En otra realización, la invención se dirige a un
proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I de la
reivindicación 1, que comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
en donde X es Cl o SO_{2}CH_{3}
y R^{1}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se definen como en la
reivindicación 1, con un derivado de anilina de la
fórmula
en donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
se definen como en la reivindicación 1, a fin de obtener un
compuesto de la
fórmula
en donde R es H, y si se
desea,
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula Ib
con un anhídrido o haluro ácido, para lograr un compuesto de fórmula
I, en donde R^{9} es
o COR^{17}, y en donde R^{17},
R^{19}, R^{20} y R^{21} son como se definen en la
reivindicación
1,
y/o c) si se desea, convertir el compuesto de
fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
La presente invención además se dirige a los
siguientes nuevos intermedios útiles en la síntesis de compuestos de
fórmula I:
(\pm)-ácido acético
2-{3-[8-(3-ciano-fenil)-6-(4-metoxi-fenil)-5-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etil-éster
(Ejemplo 3c); y
(\pm)-ácido metanosulfónico
(2-{3-[8-(3-ciano-fenil)-6-(4-metoxi-fenil)-5-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etil)-éster
(Ejemplo 5a).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar por cualquier medio convencional. Los procesos
adecuados para la síntesis de estos compuestos se proporcionan en
los ejemplos. En general, los compuestos de fórmula I se pueden
preparar de conformidad con las rutas de síntesis que se describen a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\newpage
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos ilustran métodos
preferidos para la síntesis de los compuestos y formulaciones de la
presente invención.
Se sintetizó
(\pm)-1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il-etanol
a partir de 2,4-dicloropirimidina (Aldrich) conforme
al procedimiento de la literatura de Ple, N.; Turck, A.; Martín, P.;
Barbey, S.; Queguiner, G. Tet. Lett, 1993 (34),
1605-1608.
A una solución de
(\pm)-1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etanol
(1,27 g, 6,60 mmol; del Ejemplo 1a anterior) en oxicloruro de
fósforo (5,0 ml, 53,11 mmol; Aldrich) a 0ºC se agregó
diisopropiletil-amina (2,60 ml, 14,78 mmol;
Aldrich). La reacción se agitó a 0ºC durante 5 minutos, a
temperatura ambiente durante 15 minutos y luego a 115ºC durante 3
horas. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó
con tolueno (10 ml) y la mezcla luego se vertió sobre hielo (15 g).
Después de agitar 10 minutos se separaron las capas y el extracto
acuoso se lavó nuevamente con tolueno. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron
y se concentraron. La purificación por cromatografía instantánea
(Biotage, 40 M, gradiente 10:90 a 15:85 acetato de
etilo-hexanos) proporcionó
(\pm)-2,4-dicloro-5-(1-cloroetil)-pirimidina
en forma de un aceite (rendimiento: 1,233 g; 88,3%).
Una solución de
(\pm)-1(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etanol
(0,50 g, 2,60 mmol; del Ejemplo 1a anterior) y diisopropiletilamina
(1,10 m; 6,25 mmol M; Aldrich) en dibromometano (0,35 ml) se enfrió
hasta 15ºC. Se agregó oxibromuro de fósforo (0,73 g; 2,83 mmol) en
una porción. Se eliminó el baño de enfriamiento y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, la
reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Se lavó la fase
orgánica con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y se concentró, a fin de
propor-cionar
(\pm)-2,4-dicloro-5-(1-bromoetil)-pirimidina
(0,61 g; 91,4%). La purificación por cromatografía de columna
(Biotage, 40 M, 10:90 acetato de etilo-hexanos) dio
(\pm)-2,4-dicloro-5-(1-bromoetil)-pirimidina
pura en forma de un aceite, el cual se solidificó al ser almacenado
en el refrigerador.
Alternativamente
(\pm)-2,4-dicloro-5-(1-bromoetil)-pirimidina
se preparó de la siguiente manera.
Una solución de diisopropilamina (120,6 ml, 0,86
mol; Aldrich) en tetrahidrofurano (370 ml) se enfrió hasta -30ºC.
Se agregó n-butil litio (2,5 M en hexanos, 344,2 ml,
0,86 mol; Aldrich) por goteo, a una velocidad de manera tal que la
temperatura de la mezcla de reacción se mantuviera entre -30 y 0ºC.
Luego se enfrió la mezcla de la reacción hasta -75ºC en un baño
de hielo seco-acetona. Se agregó por goteo una
solución de etil butirato (100 g, 0,86 mol; Aldrich) en
tetrahidrofurano (170 ml) en un lapso de 28 minutos y manteniendo
la temperatura de la reacción entre -75 y -70ºC. La mezcla se agitó
a la misma temperatura durante 30 minutos más. Luego se agregó
formiato de etilo (125 ml, 1,55 mmol; Aldrich) a esta mezcla en un
lapso de 25 minutos y manteniendo la temperatura entre -75 y -70ºC.
Se dejó que la mezcla resultante se calentara hasta temperatura
ambiente y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. Se agregó
ácido acético (98,55 ml, 1,72 mol) con enfriamiento externo en un
baño de agua fría a fin de mantener la temperatura de la reacción
inferior a 30ºC, y luego se agregó agua (430 ml) y diclorometano
(200 ml). Después de separar las capas, la orgánica se lavó con agua
(300 ml) y la capa de agua combinada se extrajo con diclorometano
(200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de
bicarbonato de sodio acuoso (200 ml) y la solución acuosa básica se
extrajo con diclorometano (100 ml). Luego se combinaron todas las
capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio durante la noche,
se filtraron y se destilaron a fin de eliminar solvente; se
lograron así aproximadamente 180 ml (parte del producto se destiló
otra vez con tetrahidrofurano). El residuo se destiló a
65-81ºC (23 mm Hg) y la fracción que se destiló otra
vez a 70-81ºC (23 mm Hg) proporcionó etil
2-formilbutirato (rendimiento 68,35 g, 55,1%).
Se agregó una urea (19,39 g, 0,32 mol; J. T.
Baker) en un lapso de 20 minutos a ácido sulfúrico humeando
(26-29,5% libre SO_{3}, 135 ml, 2,65 mol;
Aldrich) con enfriamiento en un baño de hielo-agua,
manteniendo la temperatura de la reacción entre 8 y 15ºC. Después
de agitar durante 30 minutos más, se agregó etil
2-formilbutirato (46,55 g, 0,32 mol; del Ejemplo
1c, anterior) en un lapso de 18 minutos, manteniendo la reacción a
la misma temperatura. Después de agitar durante otros 30 minutos,
se agregó una segunda porción de urea (15,07 g, 0,25 mol) durante
10 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción luego se
agitó a temperatura ambiente durante 65 horas, y a
90-100ºC durante 2 horas (se observó emanación de
gas y la reacción fue exotérmica; la temperatura de la reacción se
elevó hasta 110ºC). La mezcla se enfrió hasta 30ºC con un baño de
hielo-agua y se agregó hielo (270 g) lentamente,
manteniendo la reacción por debajo de 35ºC. Luego la mezcla se
enfrió hasta 5ºC y se agitó durante 20 minutos. El sólido formado
se recogió por filtración, se lavó con agua fría, hexanos y dietil
éter y se secó por succión, a fin de obtener 5-etil
uracilo (rendimiento: 38,85 g, 85,9%).
Se agregó
N,N-diisopropiletilamina (195 ml, 0,86 mol; Aldrich)
lentamente a una mezcla de 5-etil uracilo (52,3 g,
0,37 mol; del Ejemplo 1c anterior) y oxicloruro de fósforo (150 ml,
1,61 mol; Aldrich) con enfriamiento externo en un baño de agua
fría. La mezcla se calentó a reflujo durante 3,8 horas y se enfrió
hasta temperatura ambiente. Luego la mezcla se vertió en hielo (300
g) y se agregó acetato de etilo (100 ml). La mezcla se agitó a 20ºC
durante 30 minutos con enfriamiento en un baño de
hielo-agua. Se filtró la mezcla resultante a través
de Celite® y el filtrado se extrajo con acetato de
etilo-hexanos (1:1, 3 x 300 ml). Se lavaron las
capas orgánicas combinadas con agua (250 ml), se secaron sobre
sulfato de sodio, se filtraron y se concen-traron
hasta sequedad. Este residuo se disolvió en acetato de
etilo-hexano (1:1) y se filtró a través de gel de
sílice grado TLC y eluyendo con el mismo solvente. El filtrado se
concentró hasta sequedad, a fin de proporcionar
2,4-dicloro-5-etil-pirimidina
(rendimiento 56,3 g, 85,2%).
Se agregaron N-bromosuccinimida
(64,2 g, 0,35 mol; Aldrich) y
2,2'-azo-bis-isobutironitrilo
(AIBN, 1,78 g; Aldrich) a una solución de
2,4-dicloro-5-etilpirimidina
(56,3 g, 0,32 mol; del Ejemplo 1c, anterior) en tetracloruro de
carbono (400 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas y
se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se
filtró a través de gel de sílice grado TLC y se eluyó con acetato de
etilo-hexanos (1:8). Se concentró el filtrado hasta
sequedad, lo que dio
(\pm)-2,4-dicloro-5-(1-bromoetil)-pirimidina
(rendimiento: 81,3 g, 100%).
(\pm)-2,4-dicloro-5-(1-bromoetil)-pirimidina
(1,97 g; 7,70 mmol; del Ejemplo 1c anterior) se disolvió en
acetonitrilo (21 ml). Se agregaron p-anisidina (0,95
g; 7,70 mmol; Aldrich), carbonato de potasio (1,17 g; 8,48 mmol) y
yoduro de potasio (0,32 g; 1,93 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente. Después de 16 horas la mezcla se repartió
entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
concentró. La purificación por cromatografía instantánea (Biotage
40 M, gradiente 20:80 a 25:75 acetato de
etilo-hexanos) proporcionó
(\pm)-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-(4-metoxi-fenil)-amina
(rendimiento: 1,82 g; 76,3%).
A una solución de
(\pm)-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-(4-metoxi-fenil)-amina
(0,10 g; 0,34 mmol; del Ejemplo 1d anterior) en tolueno (1 ml) se
agregó 3-cianofenil isocianato (66,6 mg; 0,46 mmol;
Aldrich). La mezcla se calentó en un baño de aceite a 110ºC durante
dos horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la
reacción e concentró en condiciones de presión reducida. El residuo
se trituró con hexanos y se secó en breve. El residuo sólido (urea
intermediaria) se recogió en tetrahidrofurano recientemente
destilado (1,5 ml), se enfrió en un baño de
hielo-salmuera y se trató con
ter-butóxido de potasio (1,0 M en tetrahidrofurano;
370 \mul; 0,37 mmol)(Aldrich). Después de 15 minutos al frío, la
reacción se completó según análisis TLC y se filtró a través de una
almohadilla de gel de sílice (0,5 g) y se lavó con acetato de etilo.
El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía
instantánea (Biotage, 12 M, 40:60 acetato de
etilo-hexanos), lo que dio
(\pm)-3-[7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo
como un sólido (rendimiento 0,13 g; 85,6%).
Se disolvió 3-nitrofenil alcohol
(55 g, 0,33 mol; Aldrich) en piridina (1,2 l; Aldrich). Se agregó
anhídrico acético (215 ml, 2,14 mol; Aldrich) lentamente, y la
mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente (TLC:
acetato de etilo al 30% en hexanos mostró la conversión completa).
Se vertió hielo y agua (200 ml) en la mezcla de reacción, y la
mezcla se diluyó con acetato de tilo, luego se lavó en forma
sucesiva con ácido clorhídrico 1 N acuoso (pH = \sim1), agua y
salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro,
se filtró y se concentró en condiciones de presión reducida, lo que
dio ácido acético
2-(3-nitro-fenil)-etil-éster,
como un aceite amarillo (rendimiento: 58,86 g, 0,28 mol, 85%).
A una solución de ácido acético
(2-(3-nitro-fenil)-etil
éster (15 g, 71,7 mmol; del Ejemplo 3a anterior) en acetato de
etilo (150 ml) se agregó paladio sobre carbón al 10% (1,5
g)(Aldrich). Esta mezcla se hidrógeno a temperatura ambiente en el
aparato Parr a 3,4 bar (50 psi) durante una hora. La mezcla de la
reacción se filtró sobre un lecho de Celite® y se lavó con acetato
de etilo. Se concentró el filtrado en condiciones de presión
reducida, lo que dio ácido acético
2-(3-amino-fenil)-etil
éster (rendimiento: 12,81 g, 71,48 mmol, 99%).
Una mezcla de
(\pm)-3-[7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-
benzonitrilo (1,00 g; 2,42 mmol)(del Ejemplo 2 anterior) y ácido acético 2-(3-amino-fenil)-etil éster (2,03 g; 1,13 mmol; del Ejemplo 3b anterior) se calentó en un baño de aceite a 110ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se trituró con hexanos con un pequeño volumen de acetato de etilo. El sobrenadante se desechó por descantación y el residuo se purificó, en dos pasadas, por cromatografía instantánea (Biotage 40 M; gradiente 50:50 a 70:30 acetato de etilo-hexanos). El material purificado se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexanos, lo que dio (\pm)-ácido acético 2-{3-[8-(3-ciano-fenil)-6-(4-metoxi-fenil)-5-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etil éster en forma de un sólido de color blanco (1,03 g; 77,5%). Punto de fusión: 170-172ºC.
benzonitrilo (1,00 g; 2,42 mmol)(del Ejemplo 2 anterior) y ácido acético 2-(3-amino-fenil)-etil éster (2,03 g; 1,13 mmol; del Ejemplo 3b anterior) se calentó en un baño de aceite a 110ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se trituró con hexanos con un pequeño volumen de acetato de etilo. El sobrenadante se desechó por descantación y el residuo se purificó, en dos pasadas, por cromatografía instantánea (Biotage 40 M; gradiente 50:50 a 70:30 acetato de etilo-hexanos). El material purificado se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexanos, lo que dio (\pm)-ácido acético 2-{3-[8-(3-ciano-fenil)-6-(4-metoxi-fenil)-5-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etil éster en forma de un sólido de color blanco (1,03 g; 77,5%). Punto de fusión: 170-172ºC.
Se disolvió ácido acético
(\pm)-2-{3-[8-(3-ciano-fenil)-6-(4-metoxi-fenil)-5-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ilamino]fenil}-etil
éster (1,0 g; 1,81 mmol; del Ejemplo 3c anterior) en una mezcla de
metanol (17 ml) y agua (7 ml) y se trató con carbonato de potasio
(1,00 g; 7,26 mmol) a temperatura ambiente durante 19 horas. La
mezcla de la reacción se fraccionó entre acetato de etilo y mezcla
de agua-salmuera. La fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
concentró. El material crudo se purificó por cromatografía
instantánea (Biotage 40 M; acetato de etilo), a fin de proporcionar
(\pm)-3-[7-[3-(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo
(rendimiento: 0,67 g; 72,9%). Una pequeña cantidad de material
adicional se vertió sobre el sifón de solvente durante la
concentración. Este material se recuperó y se cristalizó a partir de
acetato de etilo (rendimiento: 0,09 g; 9,9%). Punto de fusión:
195-200ºC. HR-MS (ES^{+}) m/z
calculado para C_{29}H_{26}N_{6}O_{3} ([M+H]^{+}):
507.2139; hallado: 507.2145. HR-MS (ES^{+}) m/z
calculado para C_{29}H_{26}N_{6}O_{3} ([M+Na]^{+}):
529.9158; hallado: 529.1963.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
(\pm)-3-[7-[3-(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo
(0,67 mg; 1,27 mmol; del Ejemplo 4 anterior) en diclorometano (13
ml). La mezcla se trató con trietilamina (0,23 ml; 1,65 mmol) y
cloruro de metano-sulfonilo (0,13 ml; 1,68
mmol)(Aldrich). El sólido se convirtió en solución a medida que se
agregó el cloruro de metanosulfonilo. Después de 45 minutos, la
reacción se completó según mostró la cromatografía de capa delgada.
La reacción se diluyó con más diclorometano y se lavó con agua y
luego con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio
anhidro, se concentró y se secó en condiciones de alto vacío, lo
que dio (\pm)-ácido metanosulfónico
(2-{3-[8-(3-ciano-fenil)-6-(4-metoxi-fenil)-5-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etil)-éster
crudo, como una espuma. Este material se usó en la siguiente etapa
sin otra purificación (rendimiento: 0,76 g, 95,4%).
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Una mezcla de (\pm)-ácido metanosulfónico
(2-{3-[8-(3-ciano-fenil)-6-(4-metoxi-fenil)-5-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etil)-éster
(1,18 g; 2,02 mmol; del Ejemplo 5a anterior) y dietilamina (1,5 ml;
14,5 mmol; Aldrich) en un frasco a presión se calentó a 100ºC
durante 100 minutos. Después de enfriar, la mezcla se concentró y el
residuo se fraccionó entre acetato de etilo y agua. La fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se concentró. La purificación por cromatografía
instantánea (Biotage 40S; 100:0 a 50:50 acetato de
etilo-metanol) y la cristalización a partir de
acetato de etilo y hexanos proporcionaron
(\pm)-3-[7-[3-(2-dietilamino-etil)-fenilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo
(rendimiento: 0,66 g; 57,9%).
Punto de fusión: 128-145ºC.
HR-MS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{33}H_{35}N_{7}O_{2} ([M+H]^{+}): 562.2925;
hallado:
562.2925.
562.2925.
Una mezcla de (\pm)-ácido metanosulfónico
(2-{3-[8-(3-ciano-fenil)-6-(4-metoxi-fenil)-5-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etil)-éster
(0,19 g; 0,32 mmol; del Ejemplo 5a anterior) y dimetilamina (2,0 M
en tetrahidrofurano; 2,00 ml; 4,00 mmol)(Aldrich) en un frasco de
bomba se calentó a 100ºC durante la noche. Después de enfriar, la
mezcla se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo
y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se concentró. En ese momento el material
crudo se combinó con material de un experimento anterior y se
purificó por cromatografía instantánea (Biotage 12S; 100:0 a 50:50
acetato de etilo-metanol). Este material luego se
cristalizó a partir de acetato de etilo y éter, para lograr
(\pm)3-[7-[3-(2-dimetilamino-etil)-fenilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo
como un sólido (rendimiento: 0,12 g; 26,8%).
Punto de fusión: 120-135ºC.
HR-MS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{31}H_{31}N_{7}O_{2} ([M+H]^{+}): 534.2612,
hallado:
534.2619.
534.2619.
Una mezcla de (\pm)-ácido metanosulfónico
(2-{3-[8-(3-ciano-fenil)-6-(4-metoxi-fenil)-5-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etil)-éster
(0,10 g; 016 mmol; del Ejemplo 5a anterior) y
1-metilpiperazina (0,25 ml; 2,23 mmol) (Aldrich) se
calentó a 110ºC durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
concentró. El material crudo se purificó por cromatografía
instantánea (Biotage 12S; gradiente 100:0 a 40:60 acetato de
etilo-metanol) y luego se cristalizó a partir de
acetato de etilo-hexanos, lo que dio
(\pm)-3-(3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-7-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilamino}-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il)-benzonitrilo
(rendimiento; 60,6 mg; 64,1%).
Punto de fusión: 134-155ºC.
HR-MS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{34}H_{36}N_{8}O_{2} ([M+H]^{+}): 589.3034,
hallado:
589.3041.
589.3041.
\vskip1.000000\baselineskip
(\pm)-3-[7-[3-(2-dietilamino-etil)-fenilamino]-3-(4-etoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]piri-
midin-1-il]-benzonitrilo (0,35 g; 0,60 mmol; del Ejemplo 5b anterior) se disolvió en dimetil sulfóxido (3,5 ml) y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo-agua. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (1 M; 1,15 ml; 1,15 mmol), lo cual produjo la precipitación del benzonitrilo. Luego se agregó peróxido de hidrógeno acuoso (30%; 195 \mul, 1,91 mmol) y el benzonitrilo lentamente retornó a solución. Después de 3 horas se agregó agua a la mezcla de la reacción, y el producto se separó inicialmente como una goma, que luego se solidificó. Se recogió el sólido, se lavó con agua y se secó. La recristalización a partir de diclorometano: éter logró (\pm)-3-[7-[3-(2-dietilamino-etil)-fenilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzamida (rendimiento: 0,30 g; 84,8%).
midin-1-il]-benzonitrilo (0,35 g; 0,60 mmol; del Ejemplo 5b anterior) se disolvió en dimetil sulfóxido (3,5 ml) y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo-agua. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (1 M; 1,15 ml; 1,15 mmol), lo cual produjo la precipitación del benzonitrilo. Luego se agregó peróxido de hidrógeno acuoso (30%; 195 \mul, 1,91 mmol) y el benzonitrilo lentamente retornó a solución. Después de 3 horas se agregó agua a la mezcla de la reacción, y el producto se separó inicialmente como una goma, que luego se solidificó. Se recogió el sólido, se lavó con agua y se secó. La recristalización a partir de diclorometano: éter logró (\pm)-3-[7-[3-(2-dietilamino-etil)-fenilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzamida (rendimiento: 0,30 g; 84,8%).
Punto de fusión: 170-175ºC.
HR-MS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{33}H_{37}N_{7}O_{3} ([M+H]^{+}): 580.3031,
hallado:
580.3032. IC_{50} 0,0045 \muM.
580.3032. IC_{50} 0,0045 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
(\pm)-3-[7-[3-(2-dimetilamino-etil)-fenilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]
pirimidin-1-il]-benzonitrilo (92,7 mg; 0,17 mmol; del Ejemplo 6 anterior) se disolvió en dimetil sulfóxido (1,0 ml) y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo-agua. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (1 M; 300 \mul; 0,30 mol), lo cual produjo la precipitación del benzonitrilo. Luego se agregó peróxido de hidrógeno acuoso (30%; 53 \mul; 0,52 mmol) y el benzonitrilo retornó a solución, entonces el producto se precipitó de la solución. Después de 4 horas la reacción se diluyó con agua y se recogió el sólido, se lavó con agua y se secó. La recristalización a partir de diclorometano-éter logró (\pm)-3-[7-[3-(2-dimetilamino-etil)-fenilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzamida (rendimiento: 72,9 mg; 76,1%).
pirimidin-1-il]-benzonitrilo (92,7 mg; 0,17 mmol; del Ejemplo 6 anterior) se disolvió en dimetil sulfóxido (1,0 ml) y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo-agua. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (1 M; 300 \mul; 0,30 mol), lo cual produjo la precipitación del benzonitrilo. Luego se agregó peróxido de hidrógeno acuoso (30%; 53 \mul; 0,52 mmol) y el benzonitrilo retornó a solución, entonces el producto se precipitó de la solución. Después de 4 horas la reacción se diluyó con agua y se recogió el sólido, se lavó con agua y se secó. La recristalización a partir de diclorometano-éter logró (\pm)-3-[7-[3-(2-dimetilamino-etil)-fenilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzamida (rendimiento: 72,9 mg; 76,1%).
Punto de fusión: 215-230ºC.
HR-MS (ES^{+}) m/z calculado para
C_{31}H_{33}N_{7}O_{3} ([M+H]^{+}): 552.2718,
hallado:
552.2722.
552.2722.
\vskip1.000000\baselineskip
(\pm)-3-(3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-7-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilamino}-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il)-benzonitrilo
(0,25 g; 0,41 mmol; del Ejemplo 7 anterior) se disolvió en dimetil
sulfóxido (2,5 ml) y la solución resultante se enfrió en un baño de
hielo-agua. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (1
M; 750 \mul; 0,75 mmol), lo cual produjo la precipitación del
benzonitrilo. Luego se agregó peróxido de hidrógeno acuoso (30%; 130
\mul; 1,27 mmol) y se separó el baño de enfriamiento. El sólido
retornó a solución y se precipitó un nuevo sólido. Después de 3
horas la mezcla de reacción se diluyó con agua, se recogió el
sólido, se lavó con agua y se secó al aire en condiciones del vacío
del lugar. La purificación por cromatografía instantánea (Biotage
12S; gradiente 90:10 a 60:40 cloroformo-metanol) y
luego la cristalización a partir de metanol:acetato de etilo dio
(\pm)-3-(3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-7-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilamino}-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il)-benzamida,
como un sólido de color blanco (rendimiento: 35,7 mg; 14,3%). Se
recogió un segundo cultivo mediante el agregado de éter al licor
madre (rendimiento: 87,8 mg; 35,1%). Punto de fusión:
243-251ºC. HR-MS (ES^{+}) m/z
calculado para C_{34}H_{38}N_{8}O_{3} ([M+H]^{+}):
607.314, Hallado: 608.3144.
\vskip1.000000\baselineskip
1,5 g de
4-metilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carbaldehído
(preparado conforme a WO 00/24744) se disolvió en 30 ml de THF. Se
agregaron 14 ml de una solución 1,4 M de bromuro de metil magnesio
en éter, por goteo, por debajo de 5ºC. Después de agitar durante 1
hora a 0ºC, se agregaron otros 14 ml de solución de Gringnard
dentro de los 30 minutos. Se continuó la agitación durante 30
minutos a 0ºC y finalmente a TA durante 25 horas. La mezcla se
enfrió con solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con
acetato de etilo. Rendimiento: 1,57 g de producto del enunciado
crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 0,25 g del producto del Ejemplo 11a
anterior en 10 ml de cloroformo y se agregó por goteo 0,30 g de
cloruro de tionilo. La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas y
se evaporó, lo que dio 0,31 g del producto del enunciado como la sal
de clorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron 0,25 g del producto del Ejemplo 11b
anterior y 34 mg de yoduro de sodio en 10 ml de acetonitrilo,
durante 15 minutos a temperatura ambiente. La suspensión resultante
se agregó por goteo a temperatura ambiente a una mezcla de 0,21 g
de 2-bromoanilina (Aldrich) y 0,33 g de
N-etil-di-isopropil
amina (Aldrich) en 5 ml de acetonitrilo. La agitación continuó
durante 16 horas, la mezcla se diluyó con 20 ml de agua y se extrajo
con diclorometano. La cromatografía en sílice (eluyente:
CHCl_{3}) proporcionó 158 mg del producto del enunciado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó 0,236 g de hidruro de sodio (95%) a
1,1 g del producto del Ejemplo 11c anterior, en 10 ml de DMF seca,
con enfriamiento. Después de agitar durante 20 minutos a temperatura
ambiente, la mezcla se enfrió hasta 5ºC y se trató en porciones
pequeñas con un total de 1,01 g de carbonildiimidazol (Aldrich). La
agitación continuó a 5ºC durante 30 minutos y a temperatura
ambiente durante la noche. Luego se destruyó el exceso de hidruro
de sodio mediante el agregado de una pequeña cantidad de agua en
condiciones de enfriamiento. La mezcla se diluyó con agua, se
extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se
evaporaron. El producto crudo se sometió a cromatografía en una
Chiracel OD-CSP de fase quiral (material comercial
20 \mum de Daicel, eluyente heptano/isopropanol, 1:1),a fin de
obtener 470 mg de cada uno de los enantiómeros separados del
producto del enunciado, en forma de polvos de color amarillo
pálido. El primer enantiómero que eluyó se denomina "enantiómero
1" y de manera similar el correspondiente enantiómero de los
compuestos quirales derivados de éste en los siguientes ejemplos de
preparación se denominan "enantiómero 1". El segundo
enantiómero de elución se denomina "enantiómero 2", y asimismo
el correspondiente enantiómero de los compuestos quirales derivados
de éste en los siguientes ejemplos de preparación se denominan
"enantiómero 2".
\vskip1.000000\baselineskip
0,628 g de ácido
meta-cloroperbenzoico (77%) (Aldrich) se disolvió en
50 ml de CH_{2}Cl_{2}, y esta solución se secó por filtración
sobre sulfato de sodio. La solución de MCPBA seca se agregó a una
solución de 0,437 g del enantiómero 1 del Ejemplo 11d anterior, en
20 ml de CH_{2}Cl_{2} por goteo a temperatura ambiente, y se
continuó con la agitación durante la noche. El exceso de perácido
fue destruido mediante el lavado con solución de bisulfito de sodio
diluido. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso,
se secó y se evaporó. La cromatografía sobre sílice en acetato de
etilo/hexano logró 430 mg del producto del enunciado.
\vskip1.000000\baselineskip
152 mg de
4-(4-dietilamino-etoxi)anilina
(preparada conforme a Rohamann, Friedrich, Chem. Ver. (1939) 72: p.
1333) en 1 ml de NMP seco se trató con 0,43 ml de una solución 2 M
de HCl en éter, y se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se agregaron 100 mg del producto del Ejemplo 11e anterior y
la mezcla se calentó a 120-130ºC durante 16 horas.
La mezcla se diluyó con 10 ml de agua y se ajustó a pH alcalino
agregando NaOH. La extracción con CH_{2}Cl_{2} y la
concentración de las fases orgánicas proporcionaron un aceite crudo
a partir del cual NMP y el exceso de anilina se separaron por
filtración en condiciones de alto vacío en un honor Kugelrohr. Se
disolvió el residuo en 0,1 ml de metanol y se diluyó lentamente con
0,5 ml de agua. Se formó un precipitado fino, el cual se aisló por
centrifugación y eventualmente se purificó aún más por HPLC
preparativa-MS. Rendimiento: 20 mg del producto del
enunciado.
El producto del enunciado se obtuvo en forma
análoga al compuesto de los Ejemplos 11e y 11f anteriores, pero a
par-tir del enantiómero 2 del producto del Ejemplo
11d anterior.
La actividad antiproliferativa de los compuestos
de la invención se demuestra a continuación en el Ejemplo 12. Estas
actividades indican que los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento de cáncer, en particular, de tumores
sólidos tales como tumores de mama, colon hígado y páncreas, más en
particular, tumores de mama y colon.
Se demostró la actividad de los compuestos de
conformidad con esta invención como inhibidores de las tirosina
cinasas de la familia src, utilizando el siguiente ensayo.
- ATP
- 5 \muM
- Péptido(Ro+Ja133-Ro)
- 10 \muM
- Ja133-Ro
- 196 nM
- Ro
- 9,8 \muM
- PT66
- 230 ng/ml
\vskip1.000000\baselineskip
- MgCl_{2}
- 4 mM
- TCEP
- 2 mM
- HEPES
- 60 mM
- Tween 20
- 0,1%
- PH
- 7,3
- Enzima
- 2,5 U/ml
- Inhibidor
- max. 25 \muM
Anticuerpo fosfotirosina
Eu-marcado: -para Lck Cisbio Mab
PT66-K,
- para Src EG&G Wallac PT66
Eu-W1024 (todos comercialmente disponibles).
Péptidos:
NH_{2}-A-E-E-E-I-Y-G-R-F-E-A-K-K-K-CONH_{2}
y Ja133-G-Ácido
aminocaprílico-AE-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH_{2},
en donde Ja133 es LightCycler-Red
640-N-hydroxy succinimide
éster^{TM},
en donde ambos péptidos se sintetizaron por
medio de un protocolo de síntesis peptídica de fase sólido
optimizado (Merrifield (1962) Fed. Proc. Fed. AMER. Soc. Exp. Biol.
21, 412) en un sintetizador de péptidos Zinsser SMP350. En pocas
palabras, se ensambló el péptido en 160 mg (escala 22,8 \mumol) de
una fase sólida de poliestireno modificado de
Rink-Linker, conjugando en forma repetida un exceso
de 20 veces de aminoácidos protegidos cada uno por grupos
Fmoc-lábiles con respecto a piperidina, temporarios,
y ter-Bu-, BOC- y
O-ter-Bu-lábiles con
respecto a ácido, permanentes, según la función de l cadena
lateral. La secuencia de sustrato AEEEIYGEFEAKKKK fue
N-terminal, montada adicionalmente con los
aminoácidos espaciadores Ácido aminocaprílico y Glicina. Después de
la descomposición del grupo protector temporario
N-terminal, el péptido aún unido y protegido se
marcó con una cantidad de 1,5 veces más de
LightCycler-Red
640-N-hydroxy succinimide éster
(N-hidroxi succinimida éster
LightCycler-Red 640; obtenido de Roche Diagnostics
GMBH) y trietilamina. Después de 3 horas, la resina se lavó con
dimetilformamida e isopropanol hasta que los eluidos de la resina
azul se tornaran incoloros. Se eliminó de la fase sólida el péptido
completamente protegido y marcado, y se liberó de los grupos
protectores permanentes por tratamiento con una mezcla de ácido
trifluoracético al 80%, etanditiol al 10%, tioanisol al 5% y agua
al 5%. El sustrato finalmente fue aislado por una purificación HPLC
de fase inversa preparativa. La purificación dio 12,2 mg de
material azul puro de pico simple por RP-HPLC
(liofilizado). Se demostró la identidad por espectroscopia de masa
MALDI [2720,o].
Enzimas: Upstate Lck (p56^{lck},
activa), Upstate Src (p60^{c-src}, parcialmente
purificada) se obtuvieron de UBI.
Ensayo de fluorescencia con resolución de
tiempo, homogéneo. Lector: Perkin Elmer, contador de múltiples
marcas Wallac Víctor 1420-040; sistema de
manipulación líquido: Beckman Coulter, Biomek 2000.
ATP, Tween 20, HEPES se obtuvieron de Roche
Molecular Biochemicals, MgCl_{2} y MnCl_{2} se obtuvieron de
Merck Eurolab, TCEP se obtuvo de Pierce, las placas de fluorescencia
de bajo volumen, de 384 receptáculos se obtuvieron de Falcon.
\vskip1.000000\baselineskip
En primer lugar la enzima se incuba previamente
durante 15 minutos a 15ºC en una solución acuosa con cantidades
correspondientes de inhibidores de conformidad con esta invención.
Luego, se inicia la reacción de fosforilación agregando una mezcla
de reacción que contiene ATP, Péptido y PT66, y posterior agitación.
El procedimiento de esta reacción es controlado de inmediato usando
espectroscopia de fluorescencia con resolución de tiempo, en un
lector de placas de receptáculos adecuado.
Pueden obtenerse los valores IC_{50} a partir
de las velocidades de reacción usando una adaptación de la curva no
lineal (Excelfit).
Los resultados de los experimentos in
vitro anteriores, entre ellos, los valores IC_{50}, se exponen
a continuación en la Tabla 1 que sigue. Los compuestos de la
invención en el ensayo antes mencionado tienen valores IC_{50}
inferiores a 1,0 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Mezclar ítems 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 15 minutos.
- 2.
- Granular la mezcla en polvo de la etapa 1 con solución de polividona K30 al 20% (ítem 4).
- 3.
- Secar la granulación de la etapa 2 a 50ºC.
- 4.
- Pasar la granulación de la etapa 3 a través de un equipo de molienda adecuado.
- 5.
- Agregar un ítem 5 a la granulación molida de la etapa 4 y mezclar durante 3 minutos.
- 6.
- Comprimir la granulación de la etapa 5 en una prensa adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Mezclar ítems 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 15 minutos.
- 2.
- Agregar ítems 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
- 3.
- Llenar con esto una cápsula adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Disolver ítem 1 en ítem 2.
- 2.
- Agregar ítems 3, 4 y 5 a ítem 6 y mezclar hasta que quede disperso, luego homogeneizar.
- 3.
- Agregar la solución de la etapa 1 a la mezcla de la etapa 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea traslúcida.
- 4.
- Filtrar por esterilización a través de un filtro de 0,2 \mum y llenar ampollas con esta preparación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- 1.
- Disolver ítem 1 en ítem 2.
- 2.
- Agregar ítems 3, 4 y 5 a ítem 6 y mezclar hasta que quede disperso, luego homogeneizar.
- 3.
- Agregar la solución de la etapa 1 a la mezcla de la etapa 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea traslúcida.
- 4.
- Filtrar por esterilización a través de un filtro de 0,2 \mum y llenar ampollas con esta preparación.
\vskip1.000000\baselineskip
Si bien la invención se ha ilustrado por
referencia a realizaciones específicas y preferidas, aquellos
expertos en el arte entenderán que pueden hacerse variaciones y
modificaciones por medio de experimentación de rutina y práctica de
la invención. En consecuencia, la invención no tiene la intención de
limitarse a la descripción precedente, sino de ser definida por las
reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.
Claims (22)
1. Un compuesto de fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable de éste, en
donde
- R^{1}
- se selecciona entre el grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo C_{1-10},
- \quad
- alquilo C_{1-10} sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN, y NO_{2}, en donde los grupos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo pueden estar, cada uno, sustituidos en forma independiente con hasta tres grupos seleccionados entre NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2},
- \quad
- fenilo, y
- \quad
- fenilo sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre CONR^{13}R^{14},
R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste
en
- \quad
- H
- \quad
- NR^{10}R^{11},
- \quad
- OR^{12},
- \quad
- SR^{12},
- \quad
- alquilo C_{1-10},
- \quad
- alquilo C_{1-10} sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2}; y en donde los grupos cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo pueden estar, cada uno, sustituidos independientemente con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2},
- \quad
- heteroarilo, heteroarilo sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2},
- \quad
- heterociclo sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-10},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-10} sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2},
- \quad
- alquenilo C_{2-10},
- \quad
- alquenilo C_{2-10} sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2},
- \quad
- alquinilo C_{2-10}, y
- \quad
- alquinilo C_{2-10} sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre NR^{10}R^{11}, OR^{12}, SR^{12}, halógeno, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SO_{2}NR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CN y NO_{2},
- \quad
- siempre que por lo menos uno de R^{2}, R^{3} o R^{4} no sea H;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
se seleccionan independientemente entre el
grupo
- \quad
- H
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi o alcoxi,
- \quad
- NR^{15}R^{16},
- \quad
- OH,
- \quad
- OR^{17},
- \quad
- SR^{17},
- \quad
- halógeno,
- \quad
- COR^{17},
- \quad
- CO_{2}R^{17},
- \quad
- CONR^{17}R^{18},
- \quad
- SO_{2}NR^{17}R^{18},
- \quad
- SOR^{17},
- \quad
- SO_{2}R^{17} y
- \quad
- CN;
- R^{9}
- se selecciona entre el grupo
- \quad
- H,
- \quad
- COR^{17};
R^{10} y R^{11} se seleccionan
independientemente entre el
grupo
- \quad
- H,
- \quad
- COR^{13},
- \quad
- CO_{2}R^{13},
- \quad
- CONR^{13}R^{14},
- \quad
- SO_{2}R^{13},
- \quad
- SO_{2}NR^{13}R^{14},
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^{15}R^{16},
- \quad
- cicloalquilo
- \quad
- cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16},
- \quad
- heterociclo, y
- \quad
- heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16},
- \quad
- o alternativamente, NR^{10}R^{11} puede formar un anillo que tiene 3 a 7 átomos, en donde dicho anillo en forma opcional comprende uno o más heteroátomos adicionales, y está opcionalmente sustituido con el grupo que consiste en uno o más alquilo C_{1-6}, OR^{12}, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13} y SO_{2}NR^{13}r^{14};
- R^{12}
- se selecciona entre el grupo
- \quad
- H
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- COR^{13},
- \quad
- CONR^{13}R^{14},
- \quad
- alquilo C_{2-6} sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^{15}R^{16},
- \quad
- cicloalquilo,
- \quad
- cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16},
- \quad
- heterociclo, y
- \quad
- heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16},
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente entre el
grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alquilo C_{2-6} sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^{15}R^{16},
- \quad
- cicloalquilo,
- \quad
- cicloalquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16},
- \quad
- heterociclo, y
- \quad
- heterociclo sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16},
- \quad
- o, alternativamente, NR^{13}R^{14} puede formar un anillo que tiene 3 a 7 átomos, en donde dicho anillo en forma opcional comprende uno o más heteroátomos adicionales, y está opcionalmente sustituido con el grupo que consiste en uno o más alquilo C_{1-6}, OR^{17}, COR^{17}, CO_{2}R^{17}, CONR^{17}R^{18}, SO_{2}NR^{17} y SO_{2}NR^{17}R^{18};
- R^{15}
- se selecciona entre el grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- COR^{17}, y
- \quad
- CO_{2}R^{17}; y
R^{16}, R^{17} y R^{18} se
seleccionan de manera independiente entre el
grupo
- \quad
- H, y
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- o alternativamente, NR^{15}R^{16} y NR^{17}R^{18} pueden formar, cada uno en forma independiente, un anillo que tiene 3 a 7 átomos, en donde dicho anillo en forma opcional comprende uno o más heteroátomos adicionales;
R^{19} y R^{20} se seleccionan
en forma independiente entre el
grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, y
- R^{21}
- se selecciona entre
- \quad
- alquilo C_{1-6}, y
- \quad
- alquilo C_{2-6}, sustituido con hidroxi, alcoxi o NR^{15}R^{16}.
2. El compuesto de fórmula I de la
reivindicación 1 en donde R^{2} es alquilo
C_{1-10} sustituido con OR^{12} o
NR^{10}R^{11}.
3. El compuesto de fórmula I de cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, en donde R^{2} es OR^{12}.
4. El compuesto de fórmula I de cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{3} es H.
5. El compuesto de fórmula I de cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{3} y R^{4} son H.
6. El compuesto de fórmula I de cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{4} es alquilo
C_{1-10} sustituido con NR^{10}R^{11}.
7. El compuesto de fórmula I de cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en donde R^{5} es halógeno.
8. El compuesto de fórmula I de cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{9} es H.
9. El compuesto de fórmula I de la
reivindicación 1, que tiene la fórmula
en donde R^{1} a R^{9} son como
se ha definido en la reivindicación
1.
10. Un compuesto de fórmula I de la
reivindicación 1 seleccionado entre el grupo:
(\pm)-3-[7-[3-(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimi-
din-1-il]-benzonitrilo;
din-1-il]-benzonitrilo;
(\pm)-3-[7-[3-(2-dietilamino-etil)-fenilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo;
y
(\pm)-3-[7-[3-(2-dimetilamino-etil)-fenilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo.
11. Un compuesto de fórmula I de la
reivindicación 1 seleccionado entre el grupo:
(\pm)-3-(3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-7-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il)-benzonitrilo;
(\pm)-3-[7-[3-(2-dietilamino-etil)-fenilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzamida;
(\pm)-3-[7-[3-(2-dimetilamino-etil)-fenilamino]-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzamida;
(\pm)-3-(3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-7-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilamino}-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il)-benzamida,
y
(\pm)-3-(2-bromo-fenil)-7-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil-amino]-1,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de fórmula I de la
reivindicación 1, que es
(\pm)-3-(2-bromo-fenil)-7-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil-amino]-1,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de fórmula I de la
reivindicación 1, que es
(\pm)-(3-(2-bromo-fenil)-7-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino-1,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimi-
din-2-ona.
din-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 13 y un portador o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
15. La composición farmacéutica de la
reivindicación 14, en donde el compuesto es adecuado para la
administración a un paciente que sufre de cáncer.
16. Compuestos de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 para el uso como medicamentos.
17. Uso de compuestos de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de medicamentos para el
tratamiento y control del cáncer.
18. El uso de la reivindicación 17, para el
tratamiento y control de cáncer de mama, colon, hígado o
páncreas.
19. El uso de la reivindicación 17 en donde el
cáncer es cáncer de mama o colon.
20. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula I de la reivindicación 1, que comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde X es Cl o SO_{2}CH_{3}
y R^{1}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen
en la reivindicación 1, con un derivado de anilina de la
fórmula
en donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
se definen como en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de
la
fórmula
en donde R es H, y si se
desea,
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula Ib
con un anhídrido o haluro ácido, para lograr un compuesto de fórmula
I, en donde R^{9} es
o COR^{17}, y en donde R^{17},
R^{19}, R^{20} y R^{21} son como se definen en la
reivindicación
1,
y/o c) si se desea, convertir el compuesto de
fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
21. Un compuesto de fórmula I de cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13 preparado por un proceso conforme a la
reivindicación 20.
22. Un compuesto seleccionado entre el
grupo:
(\pm)-ácido acético
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y
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