ES2300573T3

ES2300573T3 - Inhibidores de cinasa sustituidos con pirrolina.

Info

Publication number: ES2300573T3
Application number: ES03722017T
Authority: ES
Inventors: Han-Cheng Zhang; Gee-Hong Kuo; Bruce E. Maryanoff; Hong Ye; David O'neill; Lan Shen; Keith Demarest; Bruce Conway; David F. Mccomsey
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2002-05-08
Filing date: 2003-05-06
Publication date: 2008-06-16
Anticipated expiration: 2023-05-06
Also published as: US20060205763A1; DE60319364D1; US20090176806A1; US20040006095A1; CA2485527A1; US20060205762A1; US7786135B2; US7524858B2; US7705015B2; ATE387444T1; DE60319364T2; EP1506192A1; JP2005529918A; US7125878B2; US7781450B2; EP1506192B1; US20090181982A1; WO2003095452A1; AU2003225295A1

Abstract

Un compuesto según la fórmula (I) (Ver fórmula) en la que: R se selecciona del grupo que consiste en Ra, alquil(C1-C8)-Ra, alquenil(C2-C8)-Ra, alquinil(C2-C8)-Ra y ciano; Ra se selecciona del grupo que consiste en dihidro-piranilo, fenilo, naftilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, azaindolilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, dibenzofurilo y dibenzotienilo; R1 es alquil(C1-C4)-R5, R5 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O alquilo(C1-C4),, -O-arilo-R6, -N-R7, hidroxi, -imidazolilo-R6, -triazolilo-R6 y tetrazolilo-R6; R6 es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, -C(O)H, C(O)-alquilo de C1-C8, -CO2H, -C(O)-O-alquilo de C1-C8, -C(O)-NH2, -C(NH)NH2, -C(O)-NH(alquilo de C1-C8), -C(O)-N-(alquilo de C1-C8)2, -SO2-alquilo de C1-C8, -SO2-NH2-, -SO2-NH(alquilo de C1-C8) -SO2N(alquilo de C1-C8)2, alquilo de C1-C8-N-R7, alquilo de C1-C8-(halo)1-3 y alquilo de C1-C8-OH; siempre que cuando R6 esté unido a un átomo de carbono, R6 se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi de C1-C8, -alcoxi C1-C8-(halo)1-3, -SH, -S-alquilo de C1-C8, -N-R7, ciano, halo, hidroxi, nitro y oxo; R7 es 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, alquilo(C1-C8)-OH, alquilo(C1-C8)O-alquilo(C1-C8), alquilo-NH2, alquilo(C1-C8)NH(alquilo(C1-C8), alquilo(C1-C8)-N-(alquilo(C1-C8))2, alquilo(C1-C8)-S-alquilo(C1-C8), -C(O)H, -C(O)-alquilo(C1-C8), -C(O)-O-alquilo(C1-C8), -C(O)-NH2, C(O)-NH(alquilo (C1-C8), -C(O)-N-(alquilo C1-C8)2, -SO2-alquillo(C1-C8), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo(C1-C8), -SO2-N(alquilo (C1-C8))2, -C(N)-NH2, -cicloalquilo-R8, alquilo (C1-C8)-heterociclilo-R8 -arilo-R8, alquilo (C1-C8,)-arilo-R8 y alquil(C1-C8)-heteroaril-R8; R8 es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C8), alquil(C1-C8)(halo)1-3 y alquilo(C1-C8)-OH; siempre que, cuando R8 esté unido a un átomo de carbono, R8 se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi de C1-C8, -NH2, NH(alquilo de C1-C8), -N(alquilo (C1-C8))2, ciano, halo, -alcoxi C1-C8,-(halo)1-3, hidroxi y nitro; R9 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi de C1-C8-NH2, -NH(alquilo de C1-C8) -N(alquilo C1-C8)2, ciano, (halo)1-3, hidroxi y nitro; R2 es un sustituyente unido a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C8-R5, alquenilo de C2-C8-R5, alquinilo de C2-C8-R5, -C(O)H, -C(O)-alquilo de C1-C8-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo(C1-C8)-R9), -C(O)-N(alquilo de C1-C8-R9)2, -C(O)-NH(arilo-R8), -C(O)-cicloalquilo-R8, -C(O)-heterociclilo-R8, -C(O)-arilo-R8, -C(O)-heteroarilo-R8, -CO2H, -C(O)-O-(alquilo (C1-C8)-R9, -C(O)-O-arilo-R8, SO2-alquilo(C1-C8)-R9, -SO2-arilo-R8, -cicloalquilo-R6, -arilo-R6 y -alquilo(C1-C8)-N-R7; siempre que cuando R2 esté unido a un átomo de carbono, R2 se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi de C1-C8-R5, -N-R7, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo, -heterociclilo-R6 y -heteroarilo-R6; R3 es hidrógeno; R4 es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C8-R10; alquenilo de C2-C8-R10, -alquinilo de C2-C8-R10, alcoxi de C1-C8-R10, -C(O)H, -C(O)-alquilo de C1-C8-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo de C1-C8-R9), -C(O)-N(alquilo de C1-C8-R9)2, -C(O)-cicloalquilo-R8, -C(O)-heterociclilo-R8, -C(O)-arilo-R8, -C(O)-heteroarilo-R8, -C(NH)-NH2, -CO2H, -C(O)-O-alquilo de C1-C8-R9, -C(O)-O-arilo-R8, -SH, -S(alquilo (C1-C8))-R10, SO2- alquilo(C1-C8)-R9, SO2-arilo-R8, SO2-NH2, -SO2NH alquilo (C1-C8)-R9, -SO2-N(alquilo (C1-C8)-R9)2, -N-R7, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, cicloalquilo-R8, heterociclilo-R8; -arilo-R8 y -heterarilo-R8; R10 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NH2, -NH(alquilo de C1-C8), -N(alquilo de C1-C8)2, ciano, (halo)1-3, hidroxi, nitro y oxo; y Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S, (H,OH) y (H,H); siempre que cuando uno entre Y y Z sea O el otro se seleccione del grupo que consiste en O, S, (H,OH) y (H,H); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; donde: el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo alquilo monocíclico saturado parcialmente insaturado que consiste en 3 a 8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno o un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que consiste en 8 a 11 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno; el término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado monocíclico de 3 a 7 eslabones estable sustituido o sin sustituir o un anillo saturado o parcialmente insaturado bicíclico de 8 a 12 eslabones estable, siendo al menos un eslabón del anillo un átomo de N, O o S; el término "arilo" se refiere a un anillo monocíclico aromático que contiene 6 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno, un sistema de anillo bicíclico aromático que contiene 10 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno, o un sistema de anillo tricíclico aromático que contiene 14 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno; y el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 eslabones estable sustituido o sin sustituir, un sistema de anillo heteroaromático benzo-condensado de 9 a 10 eslabones estable sustituido o sin sustituir (siendo aromáticos ambos anillos del sistema benzo condensado), un sistema de anillo heteroaromático bicíclico y un sistema de anillo tricíclico de 12 a 14 eslabones estable sustituido o sin sustituir, siendo al menos un eslabón del anillo un átomo de N, O o S.

Description

Inhibidores de cinasa sustituidos con pirrolina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a determinados nuevos compuestos, a métodos para su producción y a métodos para el tratamiento o mejora de trastornos mediados por cinasa. Más en particular, la presente invención se refiere a compuestos de pirrolina sustituidos útiles como inhibidores de cinasa selectivos, a métodos para la producción de dichos compuestos y a métodos de tratamiento o mejora de trastornos mediados por cinasa.

Antecedentes de la invención

La solicitud de patente WO 00/38675 describe compuestos de maleimida disustituidos de compuestos de fórmula como inhibidores de GSK-3 (glucógeno sintasa cinasa 3) de fórmula (A), (B) y (C):

1

en las que, para la fórmula (A), R es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno, 5-O-n-Pr, 5-Ph, 5-CO_{2}Me o 5-NO_{2}; R^{3} es Me o (CH_{2})_{3}OH, y; R^{4} es Me, n-Pr, -(CH_{2})_{3}X,

seleccionándose X entre CN, NH_{2}, CO_{2}H, CONH_{2} ó OH; y en las que: para la fórmula (B), R es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno, R^{3} es Me o un grupo -(CH_{2})_{3}Y,

siendo Y NH_{2} ó OH; y R^{4} 2-Cl o 2,4-di-Cl.

La solicitud de patente WO 00/21927 describe compuestos de 3-amino-4-arilmaleimida de fórmula (I):

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o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; R^{1} es hidrógeno, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R^{2} es arilo sustituido o sin sustituir o heterociclilo sustituido o sin sustituir; R^{3} es hidrógeno, alquilo, sustituido o sin sustituir, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir o aralquilo, estando la fracción arilo sustituida o sin sustituir; o R^{1} y R^{3} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, simple o condensado, opcionalmente sustituido, así como un método para el tratamiento de estados patológicos asociados con una necesidad de inhibir GSK-3, como por ejemplo diabetes, demencias como la enfermedad de Alzheimer y depresión maniática.

En la patente estadounidense 5.057.614 para Davis y cols., se describen compuestos de pirrol sustituidos de fórmula (I):

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en la que R^{1} significa hidrógeno, alquilo, arilo (limitado a fenilo), aralquilo (limitado a fenilalquilo), alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, trialquilaminoalquilo, aminoalquilaminoalquilo, azidoalquilo, acilaminoalquilo, aciltioalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, arilsulfonilaminoalquilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfoniloxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, cianoalquilo, amidinoalquilo, isotiocianatoalquilo, glucopiranosilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, hidroxialquiltioalquilo, mercaptoalquiltioalquilo, ariltioalquilo o carboxialquiltioalquilo o un grupo de fórmula:

-(CH_{2})_{n}-W-Het: (a)

-(CH_{2})_{n}-T-C(=V)-Z: (b)

-(CH_{2})_{n}-NH-C(=O)-Im: (c)

-(CH_{2})_{n}-NH-C(=NH)-Ar: (d)

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en las que Het significa un grupo heterociclilo, W significa NH, S o un enlace, T significa NH o S, V significa O, S, NH, NNO_{2}, NCN o CHNO_{2}, Z significa alquiltio, amino, monoalquilamino o dialquilamino, Im significa 1-imidazolilo, Ar significa arilo, y n representa de 2 a 6; R^{2} significa hidrógeno, alquilo, aralquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, acilaminoalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, arilsulfonilaminoalquilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquiltio o alquilsulfinilo; R^{3} significa un grupo aromático carbocíclico o heterocíclico; R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan cada uno de ellos independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; y uno entre X y Y significa O y el otro significa O, S, (H, OH) o (H,H); siempre que cuando R^{1} tiene un significado diferente a hidrógeno cuando R^{2} significa hidrógeno, R^{3} significa 3-indolil o 6-hidroxi-3-indolil, R^{4}, R^{5} y R^{7} pueden significar cada uno hidrógeno, R^{6} significa hidrógeno o hidroxi y X e Y significan ambos O y cuando R^{2} significa hidrógeno, R^{3} significa 3-indolilo, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan cada uno hidrógeno, X significa (H,H) e Y significa O; así como sales farmacéuticamente aceptables de compuestos ácidos de fórmula I con bases y compuestos básicos de fórmula I con ácidos, como inhibidores de proteína cinasa C y como sustancias terapéuticamente activas para su uso en el control y prevención de trastornos inflamatorios, inmunológicos, broncopulmonares y cardiovasculares.

Un documento publicado asociado (Davis, y cols., J. Med. Chem. 1992, 35, 177-184) describe un compuesto de fórmula (I) en el que R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan hidrógeno; R^{1} significa metilo; X e Y significan O; y R^{3} significa 3-(7-aza-1-metilindolil) como inhibidor de proteína cinasa C (IC_{50} = 2,9 \muM).

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La solicitud de patente WO 95/07910 describe derivados de heterociclilindol de fórmula (I):

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como agentes antivíricos. La preparación de los compuestos de fórmula (I) incluye el uso de compuestos indolil (7-azaindolil)maleimida y compuestos bis(7-azaindolil)maleimida como productos intermedios de reacción.

Los compuestos de pirrolina sustituidos de la presente invención no han sido descritos hasta el momento.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en proporcionar compuestos de pirrolina sustituidos útiles como inhibidores de cinasa o cinasa dual (en particular, una cinasa seleccionada entre proteína cinasa C o glucógeno sintasa cinasa-3; y más en particular, una cinasa seleccionada entre proteína cinasa C \alpha, proteína cinasa C \beta-II, proteína cinasa C \gamma o glucógeno sintasa cinasa-3\beta), métodos para su producción y método para el tratamiento o mejora de trastornos mediados por cinasa o cinasa dual.

Compendio de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de pirrolina sustituidos de fórmula (I):

5

en la que:

R: se selecciona del grupo que consiste en R_{a}, alquilo(C_{1}-C_{8})-R_{a}, alquenilo(C_{2}-C_{8})-R_{a,} alquinilo(C_{2}-C_{8})-R_{a} y ciano;

R_{a}: se selecciona del grupo que consiste en dihidro-piranil, fenilo, naftilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, azaindolilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, dibenzofurilo y dibenzotienilo;

R^{1}: es alquil(C_{1}-C_{4})-R^{5},

R^{5}: es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O alquilo(C_{1}-C_{4}), -O-arilo-R^{6}, -N-R^{7}, hidroxi, -imidazolilo-R^{6}, -triazolilo-R^{6} y tetrazolilo-R^{6};

R^{6}: es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8}, alquenilo de C_{2}-C_{8}, alquinilo de C_{2}-C_{8}, -C(O)H, C(O)-alquilo de C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo de C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo de C_{1}-C_{8}), -C(O)-N-(alquilo de C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquilo de C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}-, -SO_{2}-NH(alquilo de C_{1}-C_{8}) -SO_{2}N(alquilo de C_{1}-C_{8})_{2}, alquilo de C_{1}-C_{8}-N-R^{7}, alquilo de C_{1}-C_{8}-(halo)_{1-3} y alquilo de C_{1}-C_{8}-OH;

\quad: siempre que cuando R^{6} esté unido a un átomo de carbono, R^{6} se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi de C_{1}-C_{8}, -alcoxi C_{1}-C_{8}-(halo)_{1-3}, -SH, -S-alquilo de C_{1}-C_{8}, -N-R^{7}, ciano, halo, hidroxi, nitro y oxo;

R^{7}: es 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8}, alquenilo de C_{2}-C_{8}, alquinilo de C_{2}-C_{8}, alquilo(C_{1}-C_{8})-OH, alquilo(C_{1}-C_{8})O-alquilo(C_{1}-C_{8}), alquilo-NH_{2}, alquilo(C_{1}-C_{8})NH(alquilo(C_{1}-C_{8})), alquilo(C_{1}-C_{8})-N-(alquilo(C_{1}-C_{8}))_{2}, alquilo(C_{1}-C_{8})-S-alquilo(C_{1}-C_{8}), -C(O)H, -C(O)-alquilo(C_{1}-C_{8}), -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH_{2}, C(O)-NH(alquilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-N-(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquillo(C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo(C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo (C_{1}-C_{8}))_{2}, -C(N)-NH_{2}, -cicloalquilo-R^{8}, alquilo (C_{1}-C_{8})-heterociclilo-R^{8} -arilo-R^{8}, alquilo (C_{1}-C_{8})-arilo-R^{8} y alquilo(C_{1}-C_{8})-heteroarilo-R^{8};

R^{8}: es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquil(C_{1}-C_{8})(halo)_{1-3} y alquilo(C_{1}-C_{8})-OH;

\quad: siempre que, cuando R^{8} esté unido a un átomo de carbono, R^{8} se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi de C_{1}-C_{8}, -NH_{2}, NH(alquilo de C_{1}-C_{8}), -N(alquilo (C_{1}-C_{8}))_{2}, ciano, halo, -alcoxi C_{1}-C_{8},-(halo)_{1-3}, hidroxi y nitro;

R^{9}: es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi de C_{1}-C_{8}-NH_{2}, -NH(alquilo de C_{1}-C_{8}) -N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro;

R^{2}: es un sustituyente unido a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{5}, alquenilo de C_{2}-C_{8}-R^{5}, alquinilo de C_{2}-C_{8}-R^{5}, -C(O)H, -C(O)-alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{9}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo(C_{1}-C_{8})-R^{9}), -C(O)-N(alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{9})_{2}, -C(O)-NH(arilo-R^{8}), -C(O)-cicloalquilo-R^{8}, -C(O)-heterociclilo-R^{8}, -C(O)-arilo-R^{8}, -C(O)-heteroarilo-R^{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-(alquilo (C_{1}-C_{8})-R^{9}, -C(O)-O-arilo-R^{8}, SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -SO_{2}-arilo-R^{8}, -cicloalquilo-R^{6}, -arilo-R^{6} y -alquilo(C_{1}-C_{8})-N-R^{7};

\quad: siempre que cuando R^{2} esté unido a un átomo de carbono, R^{2} se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi de C_{1}-C_{8}-R^{5}, -N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo, -heterociclilo-R^{6} y -heteroarilo-R^{6};

R^{3}: es hidrógeno;

R^{4}: es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{10}; alquenilo de C_{2}-C_{8}-R^{10}, -alquinilo de C_{2}-C_{8}-R^{10}, alcoxi de C_{1}-C_{8}-R^{10}, -C(O)H, -C(O)-alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{9}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{9}), -C(O)-N(alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{9})_{2}, -C(O)-cicloalquilo-R^{8}, -C(O)-heterociclilo-R^{8}, -C(O)-arilo-R^{8}, -C(O)-heteroarilo-R^{8}, -C(NH)-NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo de C_{1}-C_{8}-R^{9}, -C(O)-O-arilo-R^{8}, -SH, -S(alquilo (C_{1}-C_{8}))-R^{10}, SO_{2}- alquilo(C_{1}-C_{8})-R^{9}, SO_{2}-arilo-R^{8}, SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}NH alquilo (C_{1}-C_{8})-R^{9}, -SO_{2}-N(alquilo (C_{1}-C_{8})-R^{9})_{2}, -N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, cicloalquilo-R^{8}, heterociclilo-R^{8}; -arilo-R^{8} y -heterarilo-R^{8};

R^{10}: es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NH_{2}, -NH(alquilo de C_{1}-C_{8}), -N(alquilo de C_{1}-C_{8})_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro y oxo; y

Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S, (H,OH) y (H,H); siempre que cuando uno entre Y y Z sea O el otro se seleccione del grupo que consiste en O, S, (H,OH) y (H,H);

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;

donde:

el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo alquilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado que consiste en 3 a 8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno o un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que consiste en 8 a 11 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno;

el término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado monocíclico de 3 a 7 eslabones estable sustituido o sin sustituir o un anillo saturado o parcialmente insaturado bicíclico de 8 a 12 eslabones estable, siendo al menos un eslabón del anillo un átomo de N, O o S;

el término "arilo" se refiere a un anillo monocíclico aromático que contiene 6 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno, un sistema de anillo bicíclico aromático que contiene 10 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno, o un sistema de anillo tricíclico aromático que contiene 14 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno; y

el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 eslabones estable sustituido o sin sustituir, un sistema de anillo heteroaromático benzo-condensado de 9 a 10 eslabones estable sustituido o sin sustituir (siendo aromáticos ambos anillos del sistema benzo condensado), un sistema de anillo heteroaromático bicíclico y un sistema de anillo tricíclico de 12 a 14 eslabones estable sustituido o sin sustituir, siendo al menos un eslabón del anillo un átomo de N, O o S.

La presente invención se refiere a compuestos de pirrolina sustituido útiles como inhibidores de cinasa o cinasa dual selectivos; en particular, una cinasa seleccionada entre proteína cinasa C o glucógeno sintasa cinasa 3; y más en particular una cinasa seleccionada entre proteína cinasa C \alpha, proteína cinasa C\beta (v.g., proteína cinasa CB-I, proteína cinasa C \beta-II), proteína cinasa C \gamma o glucógeno sintasa cinasa-3\beta.

La presente invención se refiere también a métodos para producir los compuestos de pirrolina sustituidos de la presente invención y composiciones farmacéuticas y medicamentos de los mismos.

La presente invención se refiere a métodos para el tratamiento o mejora de un trastorno mediado por cinasa. En particular, los métodos se refieren al tratamiento o mejora de un trastorno mediado por cinasa como por ejemplo, sin limitarse sólo a ellos, enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados con diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos, trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del SNC.

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Descripción detallada de la invención

Los modos de realización de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I), en los que, preferiblemente R^{6} es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de C_{2}-C_{4}, alquinilo de C_{2}-C_{4}, -C(O)H, C(O)-alquilo de C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo de C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo de C_{1}-C_{4}), -C(O)-N-(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}, -SO_{2}-alquilo de C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}-, -SO_{2}-NH(alquilo de C_{1}-C_{4}) -SO_{2}N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}, alquilo de C_{1}-C_{4}-N-R^{7}, alquilo de C_{1}-C_{4}-(halo)_{1-3} y alquilo de C_{1}-C_{4}-OH;

siempre que cuando R^{6} esté unido a un átomo de carbono, R^{6} se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi de C_{1}-C_{4}, -alcoxi C_{1}-C_{4}-(halo)_{1-3}, -SH, -S-alquilo de C_{1}-C_{4}, -N-R^{7}, ciano, halo, hidroxi, nitro y oxo;

Más preferiblemente R^{6} es hidrógeno.

Los modos de realización de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) en los que, preferiblemente, R^{7} es 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de C_{2}-C_{4}, alquinilo de C_{2}-C_{4}, alquilo(C_{1}-C_{4})OH, alquilo(C_{1}-C_{4})-O-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, alquilo(C_{1}-C_{4})-NH(alquilo de C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{4})-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, alquilo(C_{1}-C_{4})-S-alquilo(C_{1}-C_{4}), C(O)H, -C(O)-alquilo(C_{1}-C_{4}), -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{4}), -C(O)-NH_{2}, C(O)-NH(alquilo de C_{1}-C_{4}), -C(O)-N-(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}, -SO_{2}- alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NC(alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-N(alquilo (C_{1}-C_{4})_{2}, -C(N)-NH_{2}, -cicloalquilo-R^{8}, -alquilo C_{1}-C_{4} -heterociclilo-R^{8}, -arilo-R^{8}, -(alquilo C_{1}-C_{4},)-arilo-R^{8} y alquilo de C_{1}-C_{4}-heteroarilo-R^{8}.

Más preferiblemente, R^{7} es 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, -C(O)H, -C(O)-alquilo de C_{1}-C_{4}, -C(O)-O- alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo de C_{1}-C_{4}) y -SO_{2}-N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}.

Los modos de realización de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I), en los que R^{8} es preferiblemente de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-(halo)_{1-3} y alquil C_{1}-C_{4}-OH;

siempre que, cuando R^{8} esté unido a un átomo de carbono, R^{8} se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi de C_{1}-C_{4}, -NH_{2}, NH(alquilo de C_{1}-C_{4}), -N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, ciano, halo, -alcoxi C_{1}-C_{4}-(halo)_{1-3}, hidroxi y nitro.

Más preferiblemente, R^{8} es hidrógeno.

Los modos de realización de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) en los que, preferiblemente, R^{9} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi de C_{1}-C_{4,} NH_{2}, -NH(alquilo de C_{1}-C_{4}), -N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro.

Más preferiblemente, R^{9} es hidrógeno.

Los modos de realización de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I), en los que, preferiblemente, R^{2} es un sustituyente unido a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{5}, alquenilo de C_{2}-C_{4}-R^{5}, alquinilo de C_{2}-C_{4}-R^{5}, -C(O)H, -C(O)-alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{9}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{4}-R^{9}), -C(O)-N(alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{9})_{2}, -C(O)-NH(aril-R^{8}), -C(O)-cicloalquilo-R^{8}, -C(O)-heteroarilo-R^{8},-C(O)-heterociclilo-R^{8}, -C(O)-O-arilo-R^{8}, -C(O)-arilo-R^{8}, , -CO_{2}H-C(O)-O-(alquilo (C_{1}-C_{4})-R^{9}, SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{4})-R^{9}, -SO_{2}-arilo-R^{8}, -cicloalquilo-R^{6}, -arilo-R^{6} y -alquilo(C_{1}-C_{4})-N-R^{7};

siempre que cuando R^{2} esté unido a un átomo de carbono, R^{2} se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi de C_{1}-C_{4}-R^{5}, -N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo, -heterociclilo-R^{6} y -heteroarilo-R^{6}.

Más preferiblemente, R^{2} es un sustituyente unido a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{5}, alquenilo de C_{2}-C_{4}-R^{5}, alquinilo de C_{2}-C_{4}-R^{5}, -CO_{2}H, -C(O)-O- alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{9}, cicloalquilo-R^{6}, arilo-R^{6} y alquilo de C_{1}-C_{4}-N-R^{7}.

siempre que, cuando R^{2} esté unido a un átomo de nitrógeno, no se forme una sal cuaternaria, y siempre que cuando R^{2} esté unido a un átomo de carbono, R^{2} se seleccione además del grupo que consiste en alcóxido C_{1}-C_{4}-R^{5}, -N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo, -heterociclilo-R^{6} y -heteroarilo-R^{6}.

Es sobre todo preferible, que R^{2} sea un sustituyente unido a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{5}, y arilo-R^{6}; siempre que cuando R^{2} esté unido a un átomo de nitrógeno, no se forme una sal cuaternaria; y siempre que cuando R^{2} esté unido a un átomo de carbono; R^{2} se seleccione además del grupo que consiste en -N-R^{7}, halógeno, hidroxi y -heteroarilo-R^{6}.

Los modos de realización de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) en los que R^{4} es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{10}; alquenilo de C_{2}-C_{4}-R^{10}, -alquinilo de C_{2}-C_{4}-R^{10}, alcoxi de C_{1}-C_{4}-R^{10}, -C(O)H, -C(O)-alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{9}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{9}), -C(O)-N(alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{9})_{2}, -C(O)-cicloalquilo-R^{8}, -C(O)-heterociclilo-R^{8}, -C(O)-arilo-R^{8}, -C(O)-heteroarilo-R^{8}, -C(NH)-NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{9}, -C(O)-O-arilo-R^{8}, -SH, -S(alquilo (C_{1}-C_{4})-R^{10}, -SO_{2}- alquilo (C_{1}-C_{4})-R^{9}, SO_{2}-arilo-R^{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo (C_{1}-C_{4})-R^{9}), -SO_{2}-N-(alquilo (C_{1}-C_{4})-R^{9})_{2}, -N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, cicloalquilo-R^{8}, heterociclilo-R^{8}, -arilo-R^{8} y -heterarilo-R^{8}.

Preferiblemente, R^{4} es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{10}, alquenilo de C_{2}-C_{4}-R^{10}, alquinilo de C_{2}-C_{4}-R^{10}, alcoxi de C_{1}-C_{4}-R^{10}, -C(O)H, -CO_{2}H-NH_{2}, -NH(alquilo de C_{1}-C_{4}), -N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, -cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo.

Más preferiblemente, R^{4} es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{10}, alcoxi de C_{1}-C_{4}-R^{10}, -NH_{2}, -NH(alquilo de C_{1}-C_{4}), -N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2} , halógeno e hidroxi.

Es sobre todo preferible que R^{4} sea de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{10}, alcoxi de C_{1}-C_{4}-R^{10}, -NH_{2}, -NH(alquilo de C_{1}-C_{4}), -N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}, cloro, flúor e hidroxi.

Los modos de realización de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) en los que, preferiblemente, R^{10} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NH_{2}, -NH(alquilo de C_{1}-C_{4}), -N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro y oxo;

Más preferiblemente, R^{10} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y (halo)_{1,3}.

Es sobre todo preferible que R^{10} sea de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y (fluoro)_{3}.

Los modos de realización de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I), en los que, preferiblemente, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S, (H,OH) y (H,H), siempre que uno entre Y t Z sea O y el otro se seleccione del grupo que consiste en O y (H,H).

Más preferiblemente, Y y Z se selecciona del grupo que consiste en O, (H,H); siempre que cuando uno entre Y y Z sea O, el otro se seleccione del grupo que consiste en O y (H,H).

Es sobre todo preferible que Y y Z se seleccionen independientemente entre O.

Los compuestos de fórmula (I) de los ejemplos incluyen compuestos seleccionados de fórmula (Ia).

TABLA 1

6

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en la que R, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre:

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600

7

8

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Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes también en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de la presente invención reciben el nombre de "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas (Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (enero), 66, 1, 1). No obstante pueden ser útiles otras sales para la preparación de los compuestos según la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables. Entre los ácidos orgánicos e inorgánicos representativos se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhidrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamóico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético. Entre las bases orgánicas o inorgánicas representativas se incluyen, sin limitarse sólo a ellas, sales básicas o catiónicas como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc.

Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en alguna de las moléculas correspondientes. Esto se puede conseguir con grupos protectores convencionales, como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene, & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Se pueden eliminar los grupos protectores en cualquier etapa posterior conveniente aplicando los métodos conocidos en la especialidad.

Por otra parte, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y, como tales, se pretende su inclusión en la presente invención. Asimismo, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, pretendiéndose también que dichos solvatos entren dentro del alcance de la presente invención.

El término "independientemente" significa que cuando un grupo está sustituido con más de un sustituyente, que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. El término "dependientemente" significa que los sustituyentes se especifican en una combinación indicada de variables de estructura.

A no ser que se especifique de otra forma, el término "alquilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada, saturada, que consiste únicamente en 1-8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno; preferiblemente, de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno; siendo lo más preferible de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno. El término "alquenilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada parcialmente insaturada que consiste únicamente en 2 a 8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno que contiene al menos un enlace doble. El término "alquinilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada parcialmente insaturada que consiste únicamente en 2 a 8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno que contiene al menos un enlace triple. El término "alcoxi" se refiere a -O-alquilo, siendo el alquilo como se ha definido antes. El término "hidroxialquilo" se refiere a radicales terminando la cadena de alquilo con un radical hidroxi de fórmula HO-alquilo, definiéndose el alquilo como se ha hecho antes. Las cadenas de alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidas opcionalmente dentro de la cadena de alquilo o en un átomo de carbono terminal.

El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de alquilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado que consiste en 3 a 8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno o un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que consiste en 8 a 11 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno. Entre los ejemplos se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

El término "heterociclilo" tal como se utiliza aquí se refiere a un sistema de anillo parcialmente insaturado o saturado monocíclico de tres a siete eslabones estable sustituido o sin sustituir que consiste en átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, o un sistema de anillo parcialmente saturado o saturado bicíclico de ocho a doce eslabones estable, que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O ó S. Tanto en los anillos monocíclicos como en los anillos bicíclicos, los heteroátomos de nitrógeno o azufre pueden estar oxidados opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar cuaternizado opcionalmente. Se prefieren los anillos parcialmente insaturados o saturados que tienen de cinco a seis eslabones de los que al menos un eslabón es un átomo de N, O ó S y que contiene opcionalmente átomos de N, O ó S adicionales; anillos bicíclicos parcialmente insaturados o saturados que tienen nueve o diez eslabones siendo al menos un eslabón un átomo de N, O ó S y conteniendo opcionalmente uno o dos átomos N, O ó S adicionales; pudiendo tener dichos anillos bicíclicos de nueve o diez eslabones un anillo aromático y un anillo no aromático. En otro modo de realización de la presente invención, el heterociclilo antes definido tiene el heteroátomo adicional N, estando adyacente como máximo dos átomos de nitrógeno. Entre los ejemplos se incluyen, sin limitarse sólo a ellos pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrol-[1,2-b]pirazolilo y 4,5,6,7-tetrahidro-pirazol-[1,5-a]piridinilo.

El término "arilo" se refiere a un anillo monocíclico aromático que contiene 6 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno, un sistema de anillo bicíclico aromático que contiene 10 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno o un sistema de anillo tricíclico aromático que contiene 14 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno. Entre los ejemplos se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, fenilo, naftelenilo o antracenilo.

El término "heteroarilo" tal como se utiliza aquí representa un sistema de anillo aromático monocíclico de cinco o seis eslabones estable sustituido o sin sustituir o un sistema de anillo heteroaromático benzocondensado de nueve o diez eslabones estable sustituido o sin sustituir (siendo ambos anillos del sistema benzo-condensado aromáticos) o un sistema de anillo heteroaromático bicíclico y sistemas de anillo tricíclicos de doce a catorce eslabones estables sustituidos o sin sustituir que consisten en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionado entre N, O -o S, y pudiéndose oxidar opcionalmente los heteroátomos de nitrógeno o azufre de cualquiera de estos heteroarilos, y pudiéndose cuaternizar opcionalmente el heteroátomo de nitrógeno. Entre los heteroarilos preferibles se incluyen anillos monocíclicos aromáticos que contienen cinco eslabones de los cuales al menos un eslabón es un átomo de N, O ó S, y que contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales; un anillo monocíclico aromático que tiene seis eslabones de los cuales uno, dos o tres eslabones son átomos de N; un anillo bicíclico aromático que tiene nueve eslabones de los cuales al menos un eslabón es un átomo de N, O ó S, y que contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales; un anillo bicíclico aromático que tiene diez eslabones de los cuales uno, dos, tres o cuatro eslabones son átomos de N; o un sistema de anillo tricíclico aromático que contiene 13 eslabones de los cuales al menos un eslabón es un átomo de N, O o S y que contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales. En otro modo de realización de la invención, los heteroarilos que se han definido anteriormente tienen como heteroátomo adicional N, estando adyacentes por lo menos dos átomos de nitrógeno. Entre los ejemplos se incluyen, sin limitarse sólo a ellos furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, indazolilo, benzo(b)tienilo, benzofurilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, dibenzofurilo o dibenzo[b,d]tienilo.

"Carboxilo" tal como se utiliza en el presente documento se refiere al grupo terminal radical orgánico: R-C(O)OH.

Siempre que aparece el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces prefijo en el nombre de un sustituyente (v.g., aralquilo, alquilamino) se interpretará que incluye las limitaciones antes señaladas para "alquilo" y "arilo". Los números que designan los átomos de carbono (v.g. C_{1}-C_{6}) se referirán independientemente al número de átomos de carbono en una fracción alquilo o cicloalquilo o a la porción alquilo de un sustituyente mayor en el que aparece alquilo como raíz prefijo.

A no ser que se indique de otro modo, según las reglas de la nomenclatura convencionales utilizadas a lo largo de toda la memoria descriptiva, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Así pues, por ejemplo, un sustituyente "fenil(alquil(C_{1}-C_{6})amidoaquilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a un grupo de fórmula:

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Cuando el punto de unión del sustituyente no está claro de otra forma, se utiliza un guión para indicar el punto de unión, seguido de la funcionalidad adyacente y terminando con la funcionalidad terminal, como por ejemplo -alquilo(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo(C_{1}-C_{4}).

Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización en particular de la molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención puedan ser seleccionados por la persona especializada en este campo para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que se pueden obtener por síntesis fácilmente a través de técnicas conocidas dentro de la técnica, así como los métodos en ella establecidos.

Un modo de realización de la invención consiste en una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos que se han descrito. Para ilustrar la invención se puede citar una composición farmacéutica obtenida por mezclado de los compuestos que se han descrito y un vehículo farmacéuticamente aceptable. También para ilustrar la invención se puede citar un proceso para la obtención de una composición farmacéutica que comprende el mezclado de cualquiera de los compuestos que se han descrito y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para ilustrar también la presente invención se pueden citar composiciones farmacéuticas de uno o más compuestos de la invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptables.

Tal como se utiliza aquí, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas así como cualquiera de los productos que son el resultado directo o indirecto de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Los compuestos de la presente invención son inhibidores de cinasa selectivos y algunos compuestos son inhibidores de cinasa dual útiles en un método para el tratamiento o mejora de un trastorno mediado por cinasa o cinasa dual. En particular, la cinasa se selecciona entre proteína de cinasa C o glucógeno sintasa cinasa-3. Más en particular, la cinasa se selecciona entre proteína de cinasa C \alpha, proteína de cinasa C \beta (v.g., proteínas cinasa C \beta-1 y proteína cinasa C \beta-II), proteína cinasa C \gamma o glucógeno sintasa cinasa-3\beta.

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Isoformos de proteína cinasa C

Se sabe que la proteína cinasa C desempeña un papel clave en la transducción de señal intracelular (señalización célula a célula), la expresión genética y en el control de la diferenciación y crecimiento celular. La familia PKC se compone de doce isoformos que se clasifican además en tres subfamilias: los isoformos de PKC clásicos dependientes de calcio alfa (\alpha), beta-I (\beta-I), beta-II (\beta-II) y gamma (\gamma); los isoformos de PKC independientes de calcio delta (\delta), épsilon (\varepsilon), eta (\eta), teta (\theta) y mu (\mu); y los isoformos de PKC atípicos zeta (\xi), lambda (\lambda) y iota (\iota).

Determinados estados patológicos suelen estar asociados con una elevación de isoformos de PKC concretos. Los isoformos de PKC presentan diferentes distribuciones en tejidos, localización subcelular y cofactores dependientes de activación. Por ejemplo, los isoformos \alpha y \beta de PKC son inducidos selectivamente en células vasculares estimuladas con agonistas como factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (P. Xia y cols., J. Clin Invest., 1996, 98, 2018) y han sido implicados en el crecimiento celular, diferenciación y permeabilidad vascular (H. Ishii y cols., J. Mol. Med. 1998, 76, 21). Los niveles de glucosa en sangre elevados encontrados en la diabetes conducen a una elevación específica de isoformo del isoformo \beta-II en tejidos vasculares (Inoguchi, y cols. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 1992, 89, 11059-11065). Se ha correlacionado una elevación del isomorfo \beta asociada a diabetes en plaquetas humanas con su respuesta alterada a agonistas (Bastyr III, E. J. y Lu, J. Diabetes, 1993, 42 (Suppl. 1) 97A). Se ha demostrado que el receptor de vitamina D humano se fosforila selectivamente mediante PKC\beta. Esta fosforilación ha sido relacionada con alteraciones en el funcionamiento del receptor (Hsieh y cols. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 1991, 88, 9315-9319; Hsieh y cols. J. Biol. Chem. 1993, 268, 15118-15126). Por otra parte, se ha demostrado con este trabajo que el isoformo \beta-II es responsable de la proliferación celular de la eritroleucemia al tiempo que el isoformo \alpha está implicado en la diferenciación de megacariocito en estas mismas células (Murray, y cols., J. Biol. Chem. 1993, 268, 15847-15853).

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Enfermedades cardiovasculares

La actividad de PKC desempeña un importante papel en las enfermedades cardiovasculares. Se ha demostrado que la mayor actividad de PKC en la vasculatura causa una mayor vasoconstricción e hipertensión (Bilder, G.E. y cols., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990, 252, 526-530). Los inhibidores de PKC bloquean la proliferación celular de músculo liso inducida por agonista (Matsumoto, H. y Sasaki, Y., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158, 105-109). PKC \beta dispara eventos que llevan a la inducción de Egr-1 (factor 1- de crecimiento temprano) y el factor de tejido en condiciones hipóxicas (como parte de la vía mediada por privación de oxígeno para disparar eventos procoagulantes) (Yan, S-F, y cols., J. Biol. Chem. 2000, 275, 16, 11921-11928). Se sugiere PKC \beta como mediador para la producción de PAI-1 (Inhibidor 1 de activador de plasminógeno) y se ha relacionado con el desarrollo de trombosis y aterosclerosis (Ren. S. y cols. Am. J. Physiol. 2000, 278, (4, Pt. 1), E656-E662). Los inhibidores de PKC son útiles para el tratamiento de isquemia cardiovascular y la mejora de la función cardiaca tras la isquemia (Muid, R.E. y cols., FEBS Lett., 1990, 293, 169-172; Sonoki H. y cols., Kokyu-To Junkan, 1989, 37, 669-674). Se han corelacionado niveles de PKC elevados con una mayor respuesta de la función de las plaquetas a agonistas (Bstyr III, E.J. y Lu, J. Diabetes, 1993, 42 (Suppl.1) 97A). Se ha relacionado PKC con la ruta bioquímica en la modulación del factor de activación de plaquetas (PAF) de permeabilidad microvascular (Kobayashi, y cols., Amer. Phys. Soc. 1994, H1214-H1220). Los inhibidores de PKC afectan a la agregación de plaquetas inducida por agonista (Toullec, D. y cols. J. Biol. Chem. 1991, 266, 15771-15781). En correspondencia, se pueden indicar los inhibidores de PKC para su uso en el tratamiento enfermedades cardiovasculares, isquemia, estados trombóticos, aterosclerosis y restenosis.

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Diabetes

La actividad excesiva de PKC ha sido relacionada con defectos de señalización de insulina y, por consiguiente, con la resistencia a la insulina observada en la diabetes de tipo II (Karasik, A. y cols., J. Biol. Chem., 1990, 265, 10226-10231; Chen. K. S. y cols. Trans. Assoc. Am. Physicians, 1991, 104, 206-212; Chin. J. E. y cols. J. Biol. Chem. 1993, 268, 6338-6347).

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Trastornos asociados con diabetes

Los estudios han demostrado un aumento de la actividad de PKC en tejidos conocidos por su susceptibilidad a complicaciones diabéticas cuando son expuestos a condiciones hiperglucémicas (Lee, T-S., y cols., J. Clin. Invest., 1989, 83, 90-94; Lee, T-S., y cols., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU, 1989, 86, 5141-5145; Craven, P.A. y DeRubertis, F.R. J. Clin. Invest., 1989, 87, 1667-1675; Wolf. B.A. y cols., J. Clin. Invest., 1991, 87, 31-38; Tesfamariam, B., y cols., J. Clin, Invest. 1991, 87, 1643-1648). Por ejemplo, la activación del isoformo PKC-\beta-II desempeña un importante papel en complicaciones vasculares diabéticas como retinopatía (Ishii, H. y cols., Science, 1996, 272, 728-731) y PKC\beta ha sido relacionado con el desarrollo de hipertrofía cardiaca asociada a insuficiencia cardiaca (X.Gu. y cols., Circ. Res. 1994, 75, 926; R.H. Strasser, y cols., Circulation, 1996, 94, 1551). La sobreexpresión de PKC \betaII cardiaco en ratones transgénicos causó cardiomiopatía implicando hipertrofía, fibrosis y una disminución de la función del ventrículo izquierdo (H. Wakasaki y cols., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 1997, 94, 9320).

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Enfermedades inflamatorias

Los inhibidores de PKC bloquean respuestas inflamatorias como explosión oxidante de neutróflilos, regulación a la baja de CD3 en linfocitos T y edema en la pata inducido por forbol (Twoemy, B. y cols., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 171, 1087-1092; Mulqueen, M.J. y cols., Agents Actions, 1992, 37, 85-89). PKC \beta cumple un papel esencial en la desgranulación de las células cebadas derivadas de la médula ósea, afectando así a la capacidad de la célula para producir IL-6 (interleucina 6) (Nechushtan, H. y cols., Blood, 2000 (marzo), 95, 5, 1752-1757). PKC desempeña un papel en el mayor crecimiento celular de ASM (músculo liso de las vías respiratorias) en modelos de rata con dos riesgos potenciales para asma: hipersensibilidad a agonistas contráctiles y a estímulos de crecimiento (Ren. S. y cols., Am. J. Physiol., 2000, 278 (4, Pt, 1), E656-E662). La sobre-expresión de PKC \beta-1 aumenta un incremento de la permeabilidad endotelial lo que sugiere una importante función en la regulación de la barrera endotelial (Nagpala, P.G. y cols., J. Cell. Physiol. 1996, 2, 249-55). PKC \beta es mediador de la activación de neutrófilo NADPH oxidasa mediante PMA y por estimulación de receptores Fc\gamma en neutrófilos (Dekker, L.V. y cols., Biochem. J. 2000, 347-285-289). Así pues, los inhibidores de PKC pueden ser indicados para su uso en el tratamiento de inflamación y asma.

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Trastornos inmunológicos

PKC puede se útil en el tratamiento o mejora de determinados trastornos inmunológicos. Si Bien existe un estudio que sugiere que la inhibición de HCMV (citomegalovirus humano) no está correlacionada con la inhibición de PKC (Slater, M.J. y cols., Biorg. & Med. Chem. 1999, 7, 1067-1074), hay otro estudio que ha demostrado que la ruta de transducción de señal de PKC interactuaba sinérgicamente con la ruta de PKA dependiente de cAMP para activar o aumentar la transcripción de VIH-1 y la replicación viral y era invalidada con un inhibidor PKC (Rabbi, M.F. y cols., Virology, 1998 (5 de junio), 245, 2, 257-69). Por lo tanto, un trastorno inmunológico se puede tratar o mejorar en función de la respuesta de la ruta subyacente afectada a la regulación a la alta o a la baja de PKC.

La deficiencia de PKC \beta tiene como resultado también una inmunodeficiencia caracterizada por una alteración de las respuestas inmunes humorales y una reducción de la respuesta de célula B, similar a la inmunodeficiencia relacionada con X en ratones, que desempeña un importante papel en la transducción de señal mediada por receptor a antígeno (Leitges, M. y cols., Science (Wash., D.C.), 1996, 273, 5276, 788-789). Por consiguiente, el rechazo de tejido de transplante puede mejorarse o prevenirse suprimiendo la respuesta inmune utilizando un inhibidor de PKC \beta.

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Trastornos dermatológicos

La actividad anormal de PKC ha sido relacionada con trastornos dermatológicos caracterizados por una proliferación anormal de queratinocitos, como psoriasis (Horn, F. y cols., J. Invest. Dermatol., 1987, 88, 220-222; Raynaud, F. y Evain-Brion, D. Br. J. Dermatol., 1991, 124, 542-546). Se ha demostrado que los inhibidores de PKC inhiben la proliferación de queratinocitos de una manera dependiente de la dosis (Hegemann, L. y cols., Arch. Dermatol., Res. 1991, 283, 456-460; Bollag, W.B. y cols., J. Invest. Dermatol. 1993, 100, 240-246).

Trastornos oncológicos

La actividad de PKC ha sido asociada con el crecimiento celular, promoción de tumor y cáncer (Rotenberg, S.A. y Weinstein, I.B. Biochem. Mol. Aspects Sel. Cancer, 1991, 1, 25-73; Ahmad, y cols., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 858-862); los inhibidores de PKC son conocidos por su eficacia en la prevención de crecimiento de tumor en animales (Meyer, T. y cols., Int. J. Cancer, 1989, 43, 851-856; Akinagaka, S. y cols., Cancer Res. 1991, 51, 4888-4892). La expresión de PKC \beta-1 y \beta-2 en células de carcinoma de colon HD3 diferenciadas bloqueaba su diferenciación, dando cabida a su proliferación en respuesta a FGF básico (factor de crecimiento de fibroblasto) al igual que células no diferenciadas, aumentando su velocidad de crecimiento y activando varias MBP (proteínas básicas de mielina) cinasas, incluyendo p57 MAP (proteína activada por mitógeno) cinasa (Sauma, S. y cols., Cell Crowth Differ, 1996, 7,5, 587-94). Los inhibidores de PKC \alpha, que tienen un efecto terapéutico aditivo en combinación con otros agentes anti-cáncer, inhibieron el crecimiento de células de leucemia linfocítica (Konig, A. y cols., Blood, 1997, 90, 10, Suppl. 1 Pt. 2). Los inhibidores de PKC potenciaron la apotosis inducida por MMC (Mitomicina-C) de una manera dependiente del tiempo en una línea celular de cáncer gástrico, lo que indica potencialmente el uso como agentes para apoptosis inducida por quimioterapia (Danso, D. y cols. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1997, 38, 88 Meet. 92). Por consiguiente, los inhibidores de PKC pueden indicarse para su uso en la mejora del crecimiento de células y tumor, en el tratamiento o mejora de cánceres (por ejemplo leucemia o cáncer de colon) y como adjuntos para
quimioterapia.

PKC \alpha (al potenciar el desplazamiento celular) puede mediar algunos efectos proangiogénicos de activación de PKC al mismo tiempo que PKC \delta puede dirigir efectos antiangiogénicos de activación de PKC global (al inhibir el crecimiento y proliferación celular) en células endoteliales capilares, regulando así la proliferación endotelial y la angiogénesis (Harrington, E.O. y cols., J. Biol. Chem. 1997, 272, 11, 7390-7397). Los inhibidores de PKC inhiben el crecimiento celular e inducen la apoptosis en líneas celulares de glioblastoma humano, inhiben el crecimiento de xenoinjertos de astrocitoma humano y actúan como sensibilizadores de la radiación en líneas celulares de glioblastoma (Begemann, M. y cols., Anticancer Res. (Grecia), 1998 (julio-agosto), 18, 4A, 2275-82). Los inhibidores de PKC, en combinación con otros agentes anti-cáncer, son quimiosensibilizadores y sensibilizadores de radiación útiles en la terapia contra el cáncer (Teicher, B.A. y cols., Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1998, 39, 89 Meet, 384). Los inhibidores de PKC \beta (al bloquear las rutas de transducción de señal de cinasa MAP para VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) y bFGF (factor de crecimiento de fibrinógeno básico) en células endoteliales, en un régimen de combinación con otros agentes anti-cáncer, tienen un efecto anti-angiogénico y anti-tumor en un modelo de xenoinjerto multiforme de glioblastoma T98G humano (Teicher, B.A. y cols., Clinical Cancer Research, 2001 (marzo), 7, 634-640). Por consiguiente, los inhibidores de PKC pueden indicarse para su uso en la mejora de angiogénesis y en el tratamiento o mejora de cánceres (como por ejemplo cáncer de pecho, cerebro, riñón, vejiga, ovarios y colon) y como adjuntos en quimioterapia y terapia de radiación.

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Trastornos del sistema nervioso central

La actividad de PKC desempeña un papel central en el funcionamiento del sistema nervioso central (SNC) (Huang, K.P. Trends Neurosci., 1989, 12, 425-432) y PKC participa en enfermedad de Alheimer (Shimohama, S. y cols., Neurology, 1993, 43, 1407-1413) y se ha demostrado que los inhibidores previenen el daño observado en lesión de cerebro isquémica focal y central y edema de cerebro (Hara, H. y cols., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1990, 10, 646-653; Shibata, S. y cols. Brain Res. 1992, 594, 290-294). Por consiguiente, se pueden indicar inhibidores de PKC para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer y en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la isquemia y neurotraumáticas.

El aumento a largo plazo en PKC \gamma (como componente del segundo sistema mensajero de fosfoinositida) y la expresión del receptor de acetilcolina muscarínico en un modelo de rata con amígdala acondicionada ha sido asociado con epilepsia, lo que sirve como base para el estado de hiperexcitabilidad permanente de la rata (Beldhuis, H.J. A. y cols., Neuroscience, 1993, 55, 4, 965-73). Por consiguiente, los inhibidores de PKC se pueden indicar para su uso en el tratamiento de epilepsia.

Los cambios subcelulares en el contenido de PKC \gamma y PKC \beta-II isoenzimas para animales y en modelo de hiperalgesia térmica in vivo sugieren que la lesión del nervio periférico contribuye al desarrollo de dolor persistente (Miletic, V. y cols., Neurosci. Lett. 2000, 288, 3, 199-202). Los ratones que carecen de PKC \gamma despliegan respuestas normales a estímulos de dolor agudo, pero prácticamente nunca desarrollan un síndrome de dolor neuropático tras la sección del nervio ciático parcial (Chen. C. y cols. Science (Wash., D.C) 1997, 278, 5336, 279-283). La modulación de PKC puede indicarse así para su uso en el tratamiento de dolor crónico y dolor neuropático.

PKC ha demostrado tener un papel en la patología de estados patológicos como por ejemplo, sin limitarse sólo a ellos, enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados a diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos, trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del sistema nervioso cen-
tral.

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Glucógeno Sintasa Cinasa-3

La glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK-3) es una proteína cinasa de serina /treonina compuesta por dos isoformos (\alpha y \beta) que están codificados por genes distintos. GSK-3 es una de las distintas proteína cinasas que fosforilan glucógeno sintasa (GS) (Embi y cols., Eur. J. Biochem. 1980, 107, 519-527). Los isoformos \alpha y \beta tienen una estructura monomérica de 49 y 47kD, respectivamente y se encuentran ambos en células de mamífero. Ambos isoformos fosforilan el glucógeno sintasa del músculo (Cross, y cols., Biochemical Journal, 1994, 303, 21-26) y estos dos isoformos presentan una buena homología entre especies (GSK-3\alpha humano y de conejo son idénticos en un 96%).

Diabetes

La diabetes de tipo II (o diabetes melitus no dependiente de insulina, NIDDM) es una enfermedad multifactorial. La hiperglucemia se debe a una resistencia a la insulina en el hígado, el músculo y otros tejidos acompañado de una secreción inadecuada o defectuosa de insulina desde las isletas pancreáticas. El músculo esqueletal es el sitio principal para la absorción de glucosa estimulada por insulina y en este tejido la glucosa extraída de la circulación o bien se metaboliza por glucólisis y el ciclo TCA (ácido tricarboxílico) o bien se almacena como glucógeno. El depósito de glucógeno en el músculo desempeña el papel más importante en la homeostasia de glucosa y los sujetos con diabetes de tipo II presentan un almacenamiento de glucógeno en el músculo defectuoso. El estímulo de la síntesis de glucógeno a través de la insulina en el músculo esqueletal es el resultado de la desfosforilación y la activación de glucógeno sintasa (Villar-Palasi C. y Larner J. Biochim. Biophys. Acta, 1960, 39, 171-173, Parker, P.J. y cols., Eur. J. Biochem. 1983, 130, 227-234, y Cohen P. Biochem. Soc. Trans. 1993, 21, 555-567). La fosforilación y desfosforilación de GS son mediadas por cinasas y fosfatasas específicas. GSK-3 es responsable de la fosforilación y desactivación de GS, mientras que el glucógeno unido a proteína fosfatasa 1 (PP1G) desfosforila y activa GS. La insulina actúa tanto inactivando GSK-3 como activando PP1G (Srivastava A.K. and Pandey S.K. Mol. Cellular Biochem. 1998, 182,
135-141).

Los estudios sugieren que un aumento de la actividad de GSK-3 podría ser importante en el músculo con diabetes de tipo II (Chen. y cols., Diabetes, 1994, 43, 1234, 1241). La sobreexpresión de GSK-3\beta y mutantes de GSK-3\beta constitutivamente activos (S9A, S9e) en células HEK-293 tuvo como resultado la supresión de la actividad de glucógeno sintasa (Eldar,-Finkelman, y cols., PNAS, 1996, 93, 10228-10233) y la sobreexpresión de GSK-3\beta en células CHO que sobreexpresaban tanto el receptor de insulina como el sustrato de receptor de insulina 1 (IRS-1) tuvo como resultado la alteración de la acción de insulina (Eldar-Finkelman y Krebs, PNAS, 1997, 94, 9660-9664). Los últimos datos que evidencian la participación de una elevada actividad de GSK-3 y el desarrollo de resistencia a insulina y diabetes de tipo II en tejido adiposo han sido obtenidos a partir de estudios realizados en ratones con diabetes y propensos a la obesidad C57BL/6J (Eldar Finkelman, y cols., Diabetes, 1999, 48, 1662-1666).

Trastornos dermatológicos

El hallazgo de que la estabilización de \beta-catenina transitoria puede participar en el desarrollo del cabello (Gat, y cols., Cell, 1998, 95, 605-614) sugiere que los inhibidores de GSK-3 podrían utilizarse también el tratamiento de la calvicie.

Enfermedades inflamatorias

Los estudios sobre fibroblastos de ratón en el que se ha hecho inoperativo GSK-3\beta indican que la inhibición de GSK-3 puede ser útil en el tratamiento de trastornos inflamatorios o enfermedades a través de la regulación negativa de la actividad NFkB (Hoeflich K.P. y cols., Nature, 2000, 406, 86-90).

Trastornos del sistema nervioso central

Además de la modulación de la actividad de glucógeno sintasa, GSK-3 desempeña también un importante papel en trastornos del SNC. Los inhibidores de GSK-3 pueden tener valor como neuroprotectores en el tratamiento de accidente cerebro-vascular agudo y otras lesiones neurotraumáticas (Pap and Cooper, J. Biol., Chem. 1998, 273, 19929-19932). Se ha demostrado que el litio, un inhibidor de GSK-3 de bajo mM, protege las neuronas granulares del cerebelo de muerte (D'Mello, y cols. Exp. Cell Res., 1994, 211, 332-338) y el tratamiento con litio crónico ha demostrado su eficacia en el modelo de oclusión arterial cerebral media de accidente cerebro-vascular en roedores (Nonaka y Chuang, Neuroreport, 1998, 9(9), 2081-2084).

Tau y \beta-catenina, dos sustratos de GSK-3 in vivo conocidos, son de relevancia directa al considerar otros aspectos de valor de inhibidores de GSK-3 en relación con el tratamiento de estados patológicos neurodegenerativos crónicos. La hiperfosforilación de Tau es un evento temprano en los estados patológicos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer y se postula que promueve el desensamblado de microtúbulos. Se ha descrito que el litio reduce la fosforilación de tau, potencia la unión de tau a microtúbulos y promueve el ensamblaje de microtúbulos a través de la inhibición directa y reversible de GSK-3 (Hong M y cols., J. Biol. Chem. 1997, 272 (40), 25326-32). \beta-catenina se fosforila mediante GSK-3 como parte de un complejo de proteína axina tripartito que tiene como resultado la degradación de \beta-catenina (Ikeda, y cols. EMBO J., 1998, 17, 1371-1384). La inhibición de la actividad de GSK-3 participa en la estabilización de catenina y por tanto promueve la actividad transcripcional \beta-catenina-LEF-1/TCF (Eastman, Gross-chedl, Curr. Opin. Cell Biol., 1999, 11, 233). Los estudios han sugerido asimismo que los inhibidores de GSK-3 pueden ser valiosos también en el tratamiento de esquizofrenia (Cotter D., y cols. Neuroreport, 1998, 9, 1379-1383; Lijam N. y cols. Cell, 1997, 90, 895-905) y depresión maníaca (Manji y col.s J. Clin. Psychiatry, 1999, 60, (suppl. 2) 27-39 para revisión).

Por consiguiente, los compuestos que se consideran como útiles como inhibidores de GSK-3 podrían tener una mayor utilidad terapéutica en el tratamiento de diabetes, trastornos dermatológicos, enfermedades inflamatorias y trastornos del sistema nervioso central.

La presente invención se refiere a un método para el tratamiento o mejora de trastornos mediados por cinasa o cinasa dual en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica del mismo. La cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de fórmula (I) ilustrados en dicho método es la comprendida entre aproximadamente 0,001 mg/kg/día y aproximadamente 300 mg/kg/día.

Los modos de realización de la presente invención incluyen el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento o mejora de un trastorno mediado por cinasa o cinasa dual en un sujeto que lo necesita.

De acuerdo con los métodos proporcionados, se puede administrar un compuesto individual de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo por separado en diferentes momentos durante el curso de la terapia o de forma concurrente en formas de combinación divididas o únicas. Por lo tanto, se debe considerar que la presente invención abarca todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o alterno y el término "administración" debe ser interpretado en correspondencia.

Los modos de realización del método de la presente invención incluyen un compuesto o una composición farmacéutica del mismo que se administra conjuntamente de manera ventajosa en combinación con otros agentes para tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasa o cinasa dual. Por ejemplo, en el tratamiento de diabetes, especialmente diabetes de tipo II, se puede utilizar un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo, en combinación con otros agentes, especialmente insulina o agentes anti-diabéticos, incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellos secretagogos de insulina (como sulfonilureas), sensibilizadores de insulina, incluyendo pero sin limitarse sólo a ellos sensibilizadores de insulina de glitazona (como tiazolidinodionas) o biguanidas o inhibidores de alfa glucosidasa.

El producto de combinación comprende la administración conjunta de un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para el tratamiento o mejora de un trastorno mediado por cinasa o cinasa dual, la administración secuencial de un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para el tratamiento o mejora de un trastorno mediado por cinasa o cinasa dual, la administración de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para el tratamiento mejora de un trastorno mediado por cinasa o una cinasa dual o la administración esencialmente simultánea de una composición farmacéutica de un compuesto de fórmula (I) por separado o una composición farmacéutica del mismo por separado y una composición farmacéutica que contiene un agente adicional por separado para el tratamiento o mejora de un trastorno mediado por cinasa o cinasa dual.

El término "sujeto" tal como se utiliza aquí se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, siendo sobre todo preferible un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" tal como se utiliza aquí significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca una respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejidos, animal o humano, que está siendo buscada por el investigador, veterinario, médico u otro especialista clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.

La naturaliza ubicua de los isoformos de PKC y GSK y su importante papel en la fisiología proporcionan un incentivo para producir inhibidores de PKC y GSK altamente selectivos. Teniendo en cuenta los datos que demuestran la unión de ciertos isoformos a estados patológicos, es razonable asumir que los compuestos inhibidores que son selectivos para uno o dos isoformos de PKC o para un isoformo de GSK en relación con otros isoformos de PKC y GSK y otras proteína cinasas son agentes terapéuticos superiores. Dichos compuestos deberían demostrar una mayor eficacia y una menor toxicidad en virtud de su especificidad. Por consiguiente, las personas especializadas en este campo podrán apreciar que un compuesto de fórmula (I) es terapéuticamente efectivo para ciertos trastornos mediados por cinasa o cinasa dual en función de la modulación del trastorno mediante la inhibición de cinasa o cinasa dual selectiva. La utilidad de un compuesto de fórmula (I) como inhibidor de cinasa o cinasa dual selectivo se puede determinar con arreglo a los métodos aquí descritos y el alcance de dicho uso incluye uno o más trastornos mediados por cinasa o cinasa dual.

Por consiguiente, el término "trastornos mediados por cinasa o cinasa dual" tal como se utiliza aquí incluye, sin limitarse sólo a ellos, trastornos cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados con diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos, trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del SNC.

Las enfermedades cardiovasculares incluyen, sin limitarse sólo a ellas, accidente cerebro-vascular agudo, insuficiencia cardiaca, isquemia cardiovascular, trombosis, aterosclerosis, hipertensión, restenosis, retinopatía del prematuro o degeneración macular relacionada con la edad. La diabetes incluye diabetes dependiente de insulina o diabetes melitus no dependiente de insulina de tipo II. Los trastornos asociados con la diabetes incluyen, sin limitarse sólo a ellos, alteración de la tolerancia a la glucosa, retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, oclusión de vena retinal, edema macular, cardiomiopatía, nefropatía o neuropatía. Entre las enfermedades inflamatorias se incluyen, sin limitarse sólo a ellas, permeabilidad vascular, inflamación, asma, artritis reumatoide u osteoartritis. Entre los trastornos inmunológicos se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, rechazo de tejido de transplante, VIH-1 o trastornos inmunológicos tratados o mejorados con la modulación de PKC. Entre los trastornos dermatológicos se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, psoriasis, pérdida del cabello o calvicie. Entre los trastornos oncológicos se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, cánceres o crecimiento de tumor (como cáncer de pecho, cerebro, riñón, vejiga, ovario o colon o leucemia), angiopatía proliferativa y angiogénesis; e incluye el uso de compuestos de fórmula (I) como adjuntos para la terapia de radiación y la quimioterapia. Entre los trastornos del SNC se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, dolor crónico, dolor neuropático, epilepsia, estados patológicos neurodegenerativos crónicos (como demencia o enfermedad de Alzheimer), trastornos del estado de ánimo (como esquizofrenia), depresión maníaca o enfermedades relacionadas con isquemia y disminución de las capacidades cognitivas, neurotraumáticas como resultado de un traumatismo en la cabeza (derivado de accidente cerebro-vascular isquémico agudo, lesión o cirugía) o accidente cerebro-vascular isquémico transitorio (derivado de cirugía de bypass coronario u otros estados patológicos isquémicos transitorios).

Un compuesto se puede administrar a un sujeto que necesita tratamiento a través de cualquiera de las rutas de administración convencionales, incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellas oral, nasal, sublingual, ocular, transdérmica, rectal, vaginal o parenteral (es decir, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intravenosa, etc.).

Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se mezclan a fondo uno o más compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos como ingrediente activo, con un vehículo farmacéutico con arreglo a las técnicas de composición farmacéutica convencionales, pudiendo adoptar dicho vehículo diversas formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración (v.g., oral o parenteral). Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados son conocidos en la técnica. En el Handbook of Pharmaceutcal Excipients, publicado por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society de Gran Bretaña se pueden encontrar descripciones de estos vehículos farmacéuticamente aceptables.

Los métodos de formulación de composiciones farmacéuticas han sido descritos en numerosas publicaciones como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, segunda edición, revisada y ampliada, volúmenes 1-2, editado por Lieberman, y cols., Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, volúmenes 1-2, editado por Avis y cols.; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, volúmenes 1-2, editado por Liberman, y cols.; publicado por Marcel Dekker, Inc.

En la preparación de la composición farmacéutica de la presente invención en forma de dosis líquida para administración oral, tópica y parenteral, se puede emplear cualquiera de los medios o excipientes farmacéuticos habituales. Según esto, para las formas de dosis líquidas, como por ejemplo suspensiones (es decir, coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, entre los vehículos y aditivos adecuados se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, agentes hidratantes, dispersantes, agentes de floculado, espesantes, agentes de control de pH (es decir tampones), agentes osmóticos, agentes colorantes, aromatizantes, fragancias, conservantes (es decir para controlar el crecimiento microbiano, etc.) y un vehículo líquido farmacéuticamente aceptables. No todos los componentes enumerados serán necesarios para cada una de las formas de dosis líquidas.

En las preparaciones orales sólidas, como por ejemplo polvos, granulados, cápsulas, gotas, gotas de gel, píldoras y tabletas (incluyendo las formulaciones de liberación inmediata, liberación cronometrada y liberación sostenida), entre los vehículos y aditivos adecuados se incluyen sin limitarse sólo a ellos diluyentes, agentes de granulado, lubricantes, aglutinates, deslizantes, agentes disgregantes y similares. Dada su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso, se emplean evidentemente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, se puede recubrir las tabletas con azúcar, con gelatina, con una película o se les puede dar un recubrimiento entérico a través de las técnicas normales.

Las composiciones farmacéuticas de la invención contendrán por dosis unitaria, v.g., tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharada y similar, una cantidad del ingrediente activo necesaria para suministrar una dosis efectiva, tal como se ha descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de la invención contendrán por unidad de dosis unitaria, v.g., tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharada y similar de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 300 mg (preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 30 mg) y se pueden administrar a una dosis comprendida entre aproximadamente 0,01 mg/kg/día y aproximadamente 300 mg/kg/día (preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg/kg/día y aproximadamente 100 mg/kg/día; y más preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg/kg/día y aproximadamente 30 mg/kg/día). Preferiblemente, en el método de tratamiento de trastornos mediados por cinasa descritos en la presente invención y empleando cualquiera de los compuestos aquí definidos, la forma de dosis contendrá un vehículo farmacéuticamente aceptable con un contenido comprendido entre aproximadamente 0,01 mg y 100 mg; más preferiblemente entre aproximadamente 5 mg y 50 mg del compuesto; y pueden estar constituidos por cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Las dosis, sin embargo, pueden variar dependiendo de las necesidades de los sujetos, la gravedad del estado patológico que se esté tratando y el compuesto que se emplee. Se puede acudir al uso de una administración diaria o una dosificación post-periódica.

Preferiblemente, estas composiciones se presentan en formas de dosis unitaria como tabletas, píldoras, cápsulas, polvos, granulados, grageas, soluciones o suspensiones para uso parenteral esterilizadas, aerosoles con dosificador o pulverizadores líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios para administración por medios orales, intranasales, sublinguales, intraoculares, transdérmicos, parenterales, rectales, vaginales, inhalación o insuflado. Alternativamente, se puede presentar la composición en una forma adecuada para su administración semanal o mensual; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del compuesto activo, como por ejemplo sal decanoato, para proporcionar una preparación depot para inyección intramuscular.

Para preparar composiciones farmacéuticas sólidas como tabletas, se mezcla el ingrediente activo principal con un vehículo farmacéutico, v.g., ingredientes de tableteado convencionales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos, disgregantes, lubricantes, antiadherentes y deslizantes. Entre los diluyentes adecuados se incluyen, sin limitarse sólo a ellos almidón (es decir, maíz, trigo o almidón de patata, que puede estar hidrolizado), lactosa (granulada, liofilizada o anhidra), sacarosa, diluyentes a base de sacarosa (azúcar de confitería; sacarosa más aproximadamente 7 a 10 por ciento en peso de azúcar invertido, sacarosa más aproximadamente 3 por ciento en peso de dextrinas modificadas; sacarosa más azúcar invertida, aproximadamente 4 por ciento en peso de azúcar invertido, aproximadamente 0,1 a 0,2 por ciento en peso de almidón de maíz y estearato de magnesio), dextrosa, inosita, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (es decir celulosa microcristalina AVICEL^{TM} distribuida por FMC Corp.), fosfato dicálcico, dihidrato de sulfato cálcico, trihidrato de lactato cálcico y similares. Entre los aglutinantes y adhesivos adecuados se incluyen, sin limitarse sólo a ellos goma de acacia, goma guar, goma de tragacanto, sacarosa, gelatina, glucosa, almidón y celulósicos (es decir metilcelulosa, carboximetil celulosa sódica, etilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa y similares), aglutinantes dispersables o solubles en agua (es decir ácido algínico y sales del mismo, silicato de aluminio y magnesio, hidroxietilcelulosa [es decir, TYLOSE^{TM} distribuido por Hoechst Celanese], polietilen glicol, ácidos de polisacárido, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos y almidón pregelatinizado) y similares. Entre los disgregantes adecuados se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, almidones (maíz, patata, etc), glicolatos de almidón sódico, almidones pregelatinizados, arcillas (silicato de aluminio y magnesio), celulosas (como por ejemplo carboximetilcelulosa sódica reticulada y celulosa microcristalina), alginatos, almidones pregelatinizados (es decir, almidón de maíz, etc.), gomas (es decir, agar, guar, algarrobo, karaya, pectina y goma de tragacanto), polivnilpirrolidina reticulada y similares. Entre los lubricantes y antiadherentes adecuados se incluyen, sin limitarse sólo a ellos estearatos (magnesio, calcio y sodio), ácido esteárico, ceras de talco, Stearowet, ácido bórico y cloruro sódico, DL-leucina, carbowax 4000, carbowax 6000, oleato sódico, benzoato sódico, acetato sódico, lauril sulfato sódico, lauril sulfato de magnesio y similares. Entre los deslizantes adecuados se incluyen sin limitarse a ellos talco, almidón de maíz, sílice (es decir sílice CAB-O-SIL^{TM} distribuido por Cabot, sílice SYLOID^{TM} distribuido por W.R. Grace/Davison y sílice AEROSIL^{TM} distribuido por Degussa) y similares. Se pueden añadir edulcorantes y aromatizantes a formas de dosis sólida masticables para mejorar el gusto al paladar de la forma de dosis oral. Adicionalmente, se pueden añadir o aplicarse a la forma de dosis sólida colorantes y recubrimientos para facilitar la identificación del fármaco o con fines estéticos. Estos vehículos se formulan con un ingrediente activo farmacéutico para proporcionar una dosis apropiada y precisa del ingrediente activo farmacéutico con un perfil de liberación terapéutico.

En general, se mezclan estos vehículos con el ingrediente activo farmacéutico para formar una composición de formulación previa sólida que contiene una mezcla homogénea del ingrediente activo farmacéutico de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Generalmente, la formulación previa se formará a través de uno de los tres métodos habituales: (a) granulado en húmedo, (b) granulado en seco y (c) mezcla en seco. Cuando se mencionan estas composiciones de formulación previa como homogéneas, significa que el ingrediente activo está dispersado uniformemente en toda la composición de manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosis unitarias igualmente efectivas como tabletas, píldoras y cápsulas. A continuación, se subdivide esta composición de formulación previa sólida en formas de dosis unitarias del tipo que se ha descrito anteriormente que contienen de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o píldoras que contienen las nuevas composiciones pueden formularse también en tabletas o píldoras de varias capas para proporcionar productos de liberación sostenida o liberación dual. Por ejemplo, una tableta o píldora de liberación dual puede comprender un componente de dosis exterior y de dosis exterior, encontrándose éste último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica cuya función es resistir a la disgregación en el estómago y permitir que el componente interior pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Se pueden utilizar diversos materiales para dichas capas entéricas o recubrimientos, incluyendo dichos materiales una serie de materiales poliméricos como shellac, acetato de celulosa (es decir, acetato ftalato de celulosa), ftalato de poliacetato de vinilo, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, succinato de acetato de hidroxi propil metil celulosa, copolímeros de metacrilato y etilacrilato, copolímeros de metacrilato y metacrilato de metilo y similares. Las tabletas de liberación sostenida también pueden obtenerse mediante recubrimiento con película o granulado en húmedo utilizando sustancias insolubles o ligeramente solubles en solución (que para un granulado en húmedo actúan como agentes de unión) o sólidos con bajo punto de fundido en forma fundida (que en un granulado en húmedo pueden incorporar el ingrediente activo). Estos materiales incluyen ceras de polímeros naturales y sintéticos, aceites hidrogenados, ácidos grasos y alcoholes (es decir, cera de abeja, cera de carnauba, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico y similares), ésteres de jabones metálicos de ácidos grasos y otros materiales aceptables que se pueden utilizar para granular, recubrir, atrapar o limitar de otro modo la solubilidad del ingrediente activo para conseguir un producto de liberación sostenida o prolongada.

Las formas líquidas en las que están presentes las composiciones nuevas de la presente invención se pueden incorporar para su administración oral o por inyección e incluyen, sin limitarse sólo a ellas soluciones acuosas, jarabes con un sabor adecuado, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceites de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Entre los agentes de suspensión adecuados para suspensiones acuosas se incluyen gomas sintéticas y naturales como acacia, agar, alginato (es decir, alginato de propileno, alginato sódico y similares), guar, karaya, algarrobo, pectina, tragacanto, goma de xantana, celulósicos como carboximetil celulosa sódica, metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropil metil celulosa y combinaciones de ellos, polímeros sintéticos como polivinil pirrolidona, carbomero (es decir carboxipolimetileno) y polietilen glicoles; arcillas como bentonita, hectorita, atapulgita y sepiolita; y otros agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables como lecitina, gelatina, o similares. Entre los agentes tensioactivos adecuados se incluyen sin limitarse sólo a ellos docusato sódico, lauril sulfato sódico, polisorbato, octoxinol-9, nonoxinol-10, polisorbato -20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, polioxamero 188, polioxamero 235 y combinaciones de ellos. Entre los agentes desfloculantes y de dispersión adecuados se incluyen lecitinas de tipo farmacéutico. Entre los agentes floculantes adecuados se incluyen sin limitarse sólo a ellos electrolitos neutros simples (es decir, cloruro sódico, cloruro potásico, y similares), polímeros insolubles con carga superior o especies de polielectrolitos, iones divalentes o trivalentes hidrosolubles (es decir sales de calcio, alums o sulfatos, citratos o fosfatos (que se pueden utilizar conjuntamente en formulaciones como tamponadores del pH y agentes de floculado). Entre los conservantes adecuados se incluyen sin limitarse sólo a ellos parabenos (es decir, metilo, etilo, n-propilo y n-butilo), ácido sórbico, trimerosal, sales de amonio cuaternario, alcohol bencílico, ácido benzoico, gluconato de clorhexidina, feniletanol y similares. Existen muchos vehículos líquidos que se pueden utilizar en las formas de dosis farmacéuticas líquidas, sin embargo, el vehículo líquido que se utiliza en cada forma de dosis en particular deberá ser compatible con el agente de suspensión. Por ejemplo, es mejor utilizar vehículos líquidos no polares como por ejemplo ésteres grasos y vehículos líquidos oleosos con agentes de suspensión como, por ejemplo, agentes tensioactivos con un HLB bajo (equilibrio hidrófilo-lipófilo), hectorito de estaralconio, resinas insolubles en agua, polímeros de formación de película insolubles en agua y similares. Por el contrario, es mejor utilizar líquidos polares como agua, alcoholes, polialcoholes y glicoles con agentes de suspensión como agentes tensioactivos con un HLB superior, silicatos de arcilla, gomas, celulósicos hidrosolubles, polímeros hidrosolubles y similares. Para la administración parenteral, son deseables las suspensiones y soluciones esterilizadas. Las formas líquidas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones esterilizadas. Las preparaciones isotónicas que contienen generalmente conservantes adecuados se emplean cuando se desea una administración intravenosa.

Por otra parte, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una forma de dosis intranasal a través de un uso tópico de vehículos intransales adecuados o a través de parches en la piel transdérmicos, cuya composición es muy conocida entre las personas especializadas en este campo. Para su administración en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de una dosis terapéutica será continua, naturalmente, en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosis.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar asimismo en forma de sistemas de suministro de liposoma, como por ejemplo vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, vesículas multilamelares y similares. Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfolípidos, como colesterol, estearilamina, fosfatidilcolinas y similares.

Los compuestos de la presente invención también se pueden suministrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales con los que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos de la presente invención se pueden acoplar también con polímeros solubles como vehículos de fármaco diana. Entre dichos polímeros se incluyen, sin limitarse sólo a ellos polivinil pirrolidona, copolimero de pirano, polihidroxipropil metacrilamido fenol, polihidroxi-etilaspartamida fenol, o polietil eneoxidopolilisina sustituida con radical palmitoílo. Por otra parte, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar con una clase de polimeros biodegradables útiles para conseguir una liberación controlada de un fármaco como, por ejemplo, con homopolímeros y copolímeros (que significa polímeros que contienen dos o más unidades de repetición químicamente distinguibles) de lactida (que incluye ácido láctico d-, l- y meso lactida), glicólida (incluyendo ácido glicólido), \varepsilon-caprolactona, p-dioxanona (1,4-dioxan-2-ona), carbonato de trimetileno (1,3-dioxan-2-ona), derivados de alquilo de carbonato de trimetileno, \delta-valerolactona, \beta-butirolactona, \gamma-butirolactona, \varepsilon-decalactona, hidroxibutirato, hidroxivalerato, 1,4-dioxepan-2-ona (incluyendo su dímero 1,5,8,12-tetraoxaciclotetradecano-7,14-diona), 1,5-dioxepan-2-ona, 6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-ona, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque anfipáticos o reticulados de hidrogeles y mezclas de los mismos.

Los compuestos de la invención pueden administrase en cualquiera de las composiciones y en los regímenes de dosis mencionados o a través de las composiciones y regímenes de dosis establecidos en la técnica, siempre que el tratamiento de trastornos mediados por cinasa, en particular trastornos mediados por proteína cinasa o glucóngeno sintasa cinasa, sea requerido para un sujeto que lo necesita.

La dosis diaria de una composición farmacéutica de la presente invención puede variar dentro de un amplio intervalo comprendido entre aproximadamente 0,7 mg y aproximadamente 21.000 mg por cada 70 kilogramos (kg) de peso de ser humano adulto al día; preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 7.000 mg por peso de ser humano adulto al día; y más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 2.100 mg de peso de ser humano adulto al día. Para administración oral, preferiblemente, se proporcionan las composiciones en forma de tabletas que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis para el sujeto en tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco se suministra habitualmente en un nivel de dosis comprendido entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal al día. Preferiblemente, el intervalo está comprendido entre 0,1 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día; y siendo sobre todo preferible entre aproximadamente 0,1 gm/kg y aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal al día. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.

Las dosis óptimas que se administran pueden ser determinadas fácilmente por las personas especializadas en este campo y variaran según el compuesto utilizado en particular, el modo de administración, la concentración de la preparación y el avance del estado patológico. Además, los factores asociados con el sujeto que se esté tratando en particular, incluyendo la edad del sujeto, su peso, la dieta y el tiempo de administración, tendrán como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado.

Las abreviaturas en la presente memoria descriptiva, y en particular en los esquemas y los ejemplos, son las siguientes

ATP: = trifosfato de adenosina

BSA: = albúmina de suero bovino

DCM: = diclorometano

DMF: = N,N-dimetilformamida

DMSO: = sulfóxido de dimetilo

EDTA: = ácido etilendiaminotetraacético

EGTA: = ácido etilenbis(oxietilentritilo)tetraacético

h: = hora

HEPES: = ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina-etanosulfónico

min: = minuto

NT: = no sometido a ensayo

rt: = temperatura ambiente

TBAF: = fluoruro de terc-butilamonio

TCA: = ácido tricloroacético

THF: = tetrahidrofurano

TFA: = ácido trifluoroacético

SEM: = 2-(trimetilsilil)etoximetilo

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Métodos de síntesis generales

Los compuestos representativos de la presente invención se pueden sintetizar con arreglo a los siguientes métodos de síntesis generales que se describen a continuación y se ilustran con más detalle en los esquemas a continuación. Dado que los esquemas son ilustrativos, no debe considerarse que la invención queda limitada a las reacciones químicas y las condiciones expresados. La preparación de los diferentes materiales de partida utilizados en los esquemas entra dentro del conocimiento de las personas especializadas en este campo.

Los esquemas que se representan a continuación describen métodos de síntesis generales a través de los cuales se pueden preparar productos intermedios y compuestos objetivo de la presente invención.

Los compuestos representativos adicionales de la presente invención se pueden sintetizar utilizando los productos intermedios preparados con arreglo a los esquemas y otros materiales, compuestos y reactivos conocidos entre las personas especializadas en este campo.

En el esquema AA, se trató el compuesto 7-azaindol AA1 (sustituido opcionalmente con R^{3}) con bromuro de etilmagnesio seguido de alquilación con clorooxoacetato de alquilo (C_{1}-C_{2}) para dar el compuesto AA2.

A continuación, se alquiló el compuesto AA2 con un agente de alquilación apropiado en presencia de una base como carbonato de cesio o potásico en un disolvente aprótico dipolar como DMF para dar el compuesto AA3 (en el que R^{1} era un grupo alquilo sustituido o sin sustituir).

A continuación, se trató el compuesto éster de glioxilato AA3 con un compuesto acetamida AA4 (sustituido con R(R_{2},R_{4}); seleccionándose el grupo "R" entre cicloalquilo, heterciclilo, arilo y heteroarilo; y seleccionándose preferiblemente entre un sistema de anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico parcialmente saturado), se agitó en un disolvente aprótico como THF con enfriado con baño de hielo y una base, como terc-butóxido potásico o hidruro sódico para dar el compuesto objetivo AA5.

Esquema AA

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Alternativamente, en el esquema AB, se trató el compuesto AA1 con un agente alquilante apropiado en condiciones básicas (siendo R^{1} un grupo alquilo sustituido o sin sustituir), o un haluro de arilo o heteroarilo apropiado en presencia de una base como carbonato de cesio o potasio y óxido de cobre en un disolvente aprótico dipolar como DMF (siendo R^{1} un grupo heteroarilo o arilo sustituido o sin sustituir) para dar un compuesto AB1. La acilación de AB1 con cloruro de oxalilo en un disolvente aprótico como éter dietílico o DCM seguido de la adición de metanol o metóxido sódico dio el compuesto AA3.

Esquema AB

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En el esquema AC, se hizo reaccionar el compuesto 7-azaindol AC1 (sustituido opcionalmente con R^{3}) con un grupo R^{1} halogenado (protegido opcionalmente con un grupo protector adecuado) para dar el compuesto AC2. A continuación, se sintetizó la fracción pirrolinileno del compuesto AC4 a través del compuesto AC3 y se convirtió al cloruro o compuesto sustituido con -OSO_{2}CF_{3} (triflato) AC5. Utilizando una reacción de acoplamiento cruzado catalizada con paladio, se hizo reaccionar AC5 con una especie organometálica (como órgano estaño, órgano boro, órgano zinc, órgano silicio, órgano cobre, órgano magnesio, etc) en presencia de un ligando (como trifenilfosfina, trifenilarsina, etc.) para dar el compuesto AA5.

Esquema AC

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Métodos de síntesis específicos

Se prepararon compuestos específicos que son representativos de la presente invención en referencia a los siguientes ejemplos y secuencias de reacción; los ejemplos y los diagramas que representan las secuencias de reacción se ofrecen a modo ilustrativo, para ayudar a comprender la invención y no deberán considerarse en absoluto como una limitación de la invención que se establece en las reivindicaciones más adelante. Los productos intermedios representados también se pueden utilizar en ejemplos posteriores para producir compuestos adicionales de la presente invención. No se ha realizado ninguna tentativa para optimizar los rendimientos obtenidos en ninguna de las reacciones. Las personas especializadas en este campo sabrán cómo aumentar dichos rendimientos a través de variaciones de rutina en los tiempos, temperaturas, disolventes y/o reactivos de reacción. Los compuestos 20, 21, 33, 47, 57-64, 69 y 72-74 son ejemplos de referencia y por tanto no son ejemplos de la invención.

Todos los productos químicos fueron obtenidos de proveedores comerciales y se utilizaron sin posterior purificación. Los espectros ^{1}H y ^{13}C RMN fueron registrados en un espectrómetro Bruker AC 300 AB (protón 300 MHz) o un espectrómetro Bruker AM-400 (protón 400 MHz) con Me_{4}Si como patrón interno (s = singlete, d = duplete, t = triplete, br = ancho). APCI-MS y ES-MS fueron registrados en un espectrómetro de masa VG Platform II; se utilizó metano como ionización química, a no ser que se indique de otro modo. Se obtuvieron las medidas de masa precisas utilizano un espectrómetro VG ZAB 2-SE en un modo BAR. Se llevó a cabo la TLC con placas de gel de sílice Whatman 250 \mum. Se realizó la TLC preparativa con placas de GF de gel de sílice Analtech 1000 \mum. Se llevó a cabo la cromatografía de columna instantánea con un gel de sílice de columna instantáneo (40-63 \mum) y se llevó a cabo la cromatografía de columna con un gel de sílice normal. Se llevaron a cabo las separaciones de HPLC en tres cartuchos Waters PrepPak® (25 x 100 mm, Bondapak® C18, 15-20 \mum, 125 \ring{A}) conectado en serie; la detección se realizó a 254 nm en un detector de UV Waters 486. Se realizó la HPLC analítica en una columna ABZ+PLUS Supelcosil (5 cm x 2,1 mm) con detección a 254 nm en un detector de UV 1100 de Hewlett Packard. Se realizó el microanálisis a través de Robertson Microlit Laboratories, Inc.

Los compuestos se nombran con arreglo a las convenciones de la nomenclatura conocidas en la especialidad o, como los nombres de compuestos para los ejemplos presentados, se pueden generar utilizando programas de denominación química comerciales como ACD/Index Name (Advanced Chemistry Development, Inc. Toronto, Ontario).

Ejemplo 1 3-(2-clorofenil)-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (compuesto 1)

Se añadió bromuro de etilmagnesio en éter dietílico (3,0 M, 63 mL), gota a gota, a una solución del compuesto 1a (20 g, 0,156 moles) en THF (300 mL), enfriada en un baño con hielo. Se agitó la mezcla de sólidos amarillenta resultante a 65ºC durante 1 hora, a continuación, se enfrió con un baño de hielo seco-acetona. Se añadió una solución de cloroxoacetato de metilo (47,66 g) en THF (40 mL), gota a gota, a la mezcla enfriada. Se mantuvo la temperatura enfriada al mismo tiempo que se agitaba la mezcla durante 30 minutos. Se templó la temperatura hasta 0ºC al mismo tiempo que se agitaba la mezcla durante 30 minutos más a 0ºC. Se enfrió la reacción con NH_{4}Cl saturado (200 mL) y agua (100 mL), a continuación, se filtró la mezcla y se extrajo el filtrato con acetato de etilo (2 x 500 mL). Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con NaHCO_{3} saturado (2 x 250 mL), salmuera (250 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío para dar 7,64 g (24%) del compuesto 1b como un sólido amarillo. Se utilizó el compuesto 1b directamente sin posterior purificación, en la siguiente etapa.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,78 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 1,5, 4,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 4,9, 7,9 Hz, 1H), 3,99 (s, 1H). ES-MS m/z 20 (MH^{+}).

Se agitó una mezcla del compuesto 1b en bruto (4,0 g, 19,6 mmoles) y carbonato de cesio (8,298 g, 25,5 mmoles) en DMF anhidro (100 mL) bajo nitrógeno a 50ºC durante una hora, a continuación, se trató con (3-bromopropoxi)-terc-butil-dimetilsilano (4,96 g, 19,6 mmoles). Se continuó agitando a 50ºC durante 5 horas. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (500 mL) y se lavó con salmuera (2 x 100 mL). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, de 1:7 a 1:4) para dar el compuesto 1c (2,1 g).

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,6 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,27 -7,22 (m, 1H), 4,46-4,41 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,58 -3,54 (t, 2H), 2,12-2,04 (m, 2H), 0,87 (s, 9H), 0 (s, 6H). ES-MS m/z 337 (MH^{+}).

Se agitó una mezcla del compuesto 1c (322 mg, 0,857 mmoles) y el compuesto 1d (121 mg, 0,714 mmoles) en 7 mL de THF anhidro bajo nitrógeno y se enfrió en un baño con hielo al mismo tiempo que se trataba gota a gota con 2,9 mL de t-butóxido potásico 1N en THF. Se agitó la mezcla durante 30 minutos en un baño con hielo a temperatura ambiente durante 30 minutos más. A continuación, se enfrió la mezcla rojiza y se añadieron gota a gota 2 mL de HCl concentrado. Se agitó la mezcla durante 5 minutos. Se añadió acetato de etilo (150 mL) y H_{2}O (30 mL). Se separó la capa orgánica y se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. Se separó el producto bruto por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{2}OH, de 98:2:0,2 a 95:5:0,5) para producir 150 mg (55%) del compuesto 1 como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,21 (dd, J = 1,5, 4,7 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,48-7,33 (m, 4H), 6,78 (dd, J = 4,7, 8,1 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 4,5 (dd, J = 2,6, 7,1 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,03 (m, 2H). ES-MS m/z 382 (MH^{+}).

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Aplicando el mismo procedimiento que el del ejemplo 1, y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos entre las personas especializadas en este campo, se pueden preparar otros compuestos según la presente invención entre los que se incluyen, sin limitarse sólo a ellos:

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Ejemplo 2 3-(2-clorofenil)-4-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (compuesto 2)

Se añadió a una solución del compuesto 1 (45 mg, 0,118 mmoles) en THF (5 mL) piridina (41 mg, 0,5 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se añadió anhídrido metanosulfónico (65 mg, 0,37 mmoles) y se calentó la mezcla a 50ºC durante 2 horas. La TLC y el espectro de masas mostraron la formación del compuesto 2a. Se añadió al producto en bruto un exceso de solución 1,0 M de dimetilamina en THF (1 mL). Se calentó la mezcla a entre 50 y 65ºC durante toda la noche. Se concentró el disolvente al vacío. Se extrajo el producto bruto con acetato de etilo (100 mL). Se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3} saturado, salmuera y es evaporó al vacío para dar un producto bruto (50 mg). Se separó el producto bruto por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, de 98:2:0,2 a 95:5:0,5) para dar 15 mg (31%) del compuesto 2 como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,27 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,44-7,33 (m, 4H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,62-6,60 (m, 1H), 4,41-4,38 (m, 2H), 2,3-2,28 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,12-2,05 (m, 2H). ES-MS 409 m/z (MH^{+}).

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Utilizando los mismos procedimientos de los ejemplos 1 y 2 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos entre las personas especializadas en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención, incluyendo pero sin limitarse sólo a ellos.

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Ejemplo 3 3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il]-4-(1-naftalenil)-1H-pirrol-2,5-diona (compuesto 3)

Se agitó una mezcla del compuesto 1c (406 mg, 1,08 mmoles) y un compuesto 3a (154 mg, 0,83 mmoles) en 6 mL de THF anhidro bajo nitrógeno y se enfrió en un baño con hielo al mismo tiempo que se trataba gota a gota con 4,2 mL de t-butóxido potásico 1N en THF. Se agitó la mezcla durante 30 minutos en un baño con hielo y después a temperatura ambiente durante 30 minutos más. A continuación, se enfrió la mezcla rojiza y después se añadieron 2 mL de HCl concentrado gota a gota. Se agitó la mezcla durante 5 minutos y después se añadieron acetato de etilo (250 mL) y H_{2}O (50 mL). Se separó la capa orgánica y se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío para dar un producto bruto (0,45 g). Se separó el producto bruto por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, de 98:2:0,2 a 95:5:0,5) para dar 203,8 mg (48%) del compuesto 3 como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,23 (s, 1H), 8,05 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 -7,53 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,5 H, 1H), 6,52 (dd, J = 4,7, 8,0 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,88 (m, 2H). ES-MS m/z 398 (MH^{+})MS m/z.

Análisis calculado para C_{24}H_{19}N_{3}O_{3}:

		C, 72,54; H, 4,82; N, 10,58
	Encontrado:	C, 72,29; H, 4,88, N, 10,70.

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Ejemplo 4 3-[1-[3-(dimetilamino)propil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-4-(1-naftalenil)-1H-pirrol-2,5-diona (compuesto 4)

Se añadió a una solución del compuesto 3 (25 mg, 0,063 mmoles) en THF (5 mL) piridina (24,9 mg, 0,315 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se añadió anhídrido metanosulfónico (43,9 mg, 0,25 mmoles) y se calentó la mezcla a 50ºC durante 2 horas. El espectro de masa y la TLC mostraron la formación del compuesto 4a. Se añadió al producto bruto un exceso de solución 1,0M de dimetilamina en THF (1 mL). Se calentó la mezcla desde 50 a 65ºC durante toda la noche. Se concentró el disolvente al vacío. Se extrajo el producto bruto con acetato de etilo (100 mL). Se lavó la fase orgánica con NaHCO_{3} saturado, salmuera y se evaporó al vacío para dar el producto bruto (50 mg). Se separó el producto bruto por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, de 98:2:0,2 a 95:5:0,5) para dar 6 mg (22%) del compuesto 4 como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,33 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 1,5, 4,7 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,41 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,44 (dd, J = 4,7 , 8,1 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,07 (m, 2H). ES-MS m/z 425 (MH^{+}).

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Ejemplo 5 3-1-(etil-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il)-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (compuesto 7)

Se agitó una mezcla del compuesto 1b (1,02 g) y carbonato de cesio (2,18 g, 6,5 mmoles) en DMF anhidro (20 mL) bajo argon a 50ºC durante 5 minutos, a continuación, se trató con Etl (0,78 g, 5,0 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a 50ºC durante 40 minutos, después se diluyó con EtOAc (120 mL). Se lavó la solución con H_{2}O (2 x 30 mL), salmuera (30 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío para dar el compuesto 5a (0,80 g) como un sólido pardo viscoso. ES-MS m/z 233 (MH^{+}). Se añadió a una solución del compuesto 5a (372 mg) en ácido trifluoroacético (15 mL) trietilsilano (1,86 g, 16,0 mmoles) en una porción. Se agitó la mezcla de reacción a 55ºC durante 18 horas. Se eliminaron las sustancias volátiles al vacío y se disolvió el residuo en EtOAc (80 mL). Se lavó la solución con NaHCO_{3} saturado (30 mL), salmuera (30 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío para dar el compuesto 5b (313 mg) como un sólido marrón viscoso. ES-MS m/z 219 (MH^{+}).

Se agitó una solución (en un tubo de presión) del compuesto 5b (218 mg) en amoníaco 2,0 M en MeOH (8 mL) a 90ºC durante 72 horas. Se eliminaron las sustancias volátiles al vacío y se purificó el residuo por cromatografía de columna instantánea (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, de 95:4,5:0,5) para dar el compuesto 5c como un sólido marrón claro (110 mg). ^{1}H RMN (CD_{3}OD \delta 8,22 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,65 (s, 1H,), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). ES-MS m/z 204 (MH^{+}). Se agitó una mezcla del compuesto 5c (60 mg, 0,295 mmoles) y el compuesto 1c (156 mg, 0,413 mmoles) en THF anhidro (2 mL) bajo argon y se enfrió en un baño con hielo al mismo tiempo que se trataba gota a gota con t-butóxido potásico 1,0 M en THF (1,2 mL, 1,2 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora en un baño con hielo y después a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió a la mezcla de reacción oscura enfriada con un baño con hielo, gota a gota, HCl concentrado (3 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se diluyó con H_{2}O (30 mL), se aciduló con NaOH acuoso 6N hasta un pH = 10. Se extrajo la solución con EtOAc (2 x 40 mL). Se lavaron los extractos combinados, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía de columna instantánea, (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 93:6:1) para dar el compuesto 7 (48 mg, 39% de rendimiento) como un sólido rojo anaranjado.^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,22 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H), 6,81 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 4,50-4,37 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,53 (t, J = 7,3 Hz, 3H). ES-MS m/z 416 (MH^{+}).

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Ejemplo 6 3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il]-4-(2-metoxifenil)-1H-pirrol-2,5-diona (compuesto 8)

Se agitó una mezcla del compuesto 1c (196,3 mg, 0,520 mmoles) y el compuesto 6a (66,25 mg, 0,40 mmoles) en 5 mL de THF anhidro bajo nitrógeno y se enfrió en un baño de hielo al mismo tiempo que se trataba gota a gota con 1,7 mL de t-butóxido potásico 1N en THF. Se agitó la mezcla durante 30 minutos en un baño con hielo, a continuación, a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. A continuación, se enfrió la mezcla rojiza y después se añadieron gota a gota 2 mL de HCl concentrado. Se agitó la mezcla durante 5 minutos. Se añadieron acetato de etilo (150 mL) y H_{2}O (30 mL). Se separó la capa orgánica y se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. Se separó el producto bruto por HPLC en fase inversa para dar el compuesto 8 (35 mg, 14%) como una sal de TFA, sólido amarillo. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,19 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,40 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,95 (m, 2H). ES-MS m/z 378 (MH^{+}).

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Ejemplo 7 3-[1-(3-hidroxipropil)1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-4-(3-metoxifenil)-1H-pirrol-2,5-diona (compuesto 9)

Se agitó una mezcla del compuesto 1c (203,4 mg, 0,54 mmoles) y el compuesto 6a (68,64 mg, 0,416 mmoles) en 5 mL de THF anhidro bajo nitrógeno y se enfrió en un baño con hielo al mismo tiempo que se trataba gota a gota con 1,7 mL de t-butóxido potásico 1N en THF. Se agitó la mezcla durante 30 minutos en un baño con hielo, a continuación a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. A continuación, se enfrió la mezcla rojiza y después se añadieron gota a gota 2 mL de HCl concentrado. Se agitó la mezcla durante 5 minutos. Se añadieron acetato de etilo (150 mL) y H_{2}O (30 mL). Se separó la capa orgánica y se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. Se separó el producto bruto por Gilson para dar el compuesto 9 (50 mg, 19,3%) como una sal TFA, sólido amarillo. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,19 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (m, 2H), 4,48 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,57 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,1 (m, 2H).

\newpage

ES-MS m/z 378 (MH^{+}).

Análisis calculado para C_{21}H_{19}N_{3}O_{4}. 0,85 TFA.0,37 H_{2}O:

		C, 56,69; H, 4,32; N, 8,74, F, 10,08; H_{2}O, 1,39
	Encontrado:	C, 56,72; H, 4,32, N, 9,04; F,10,31; H_{2}O, 1,79

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Ejemplo 8 3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol-4-il]-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (compuesto 18) 3-[1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-4-il]-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (compuesto 19)

Para preparar el compuesto 1c para su uso en este ejemplo, se añadió a una solución en THF (20 mL) de 7-azaindol compuesto 1a (2,30 g, 19,5 mmoles) EtMgBr (21,5 mmoles, solución 1M en THF) y se calentó la mezcla a reflujo suave durante 1 hora, y se enfrió a 20ºC. Se disolvió oxolato de dietilo (8,0 mL, 58,5 mmoles) en THF (50 mL) y se enfrió a -40ºC, y se introdujo el reactivo de Grignard recién preparado lentamente vía una cánula. Una vez completada la adición, se calentó la mezcla a 70ºC durante 1,5 horas y se enfrió a 20ºC. Se apagó con 5 mL de NaHCO_{3} saturado y se diluyó con agua. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo gradualmente con hexano/EtOAc. Se recuperaron 1,40 g y se aisló el producto deseaado, compuesto 1b, como un sólido amarillo pálido (1,0 g): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,8 (s, 1H), 8,75 (dd, J = 7,9 1,5 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ES-MS m/z 219 (M+H^{+}). Se añadió a una mezcla del compuesto 1b (318 mg, 1,46 mmoles) y CS_{2}CO_{3} (2,38 g, 7,30 mmoles) en DMF (5 mL) una solución en DMF (2 mL) de (3-bromo-propoxi)-terc-butildimetilsilano (1,85 g, 7,30 mmoles) a 80ºC. Después de agitarla a 80ºC durante 10 minutos, se enfrió la mezcla, se diluyó con EtOAc, y se filtró a través de celite. Se lavó el filtrado con agua (4 x 25 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice, eluyendo gradualmente con hexano/etOAc. Se aisló el producto deseado, compuesto 1c, como un sólido cristalino blanco (457 mg, 80%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,61 (dd, J = 6,3, 1,5 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,43 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,00 (s, 6H) ES-MS m/z 391 (MH^{+}).

Para preparar el compuesto 8b (siendo N = 2), se mezclaron 1-H-4-imidazolacetamida compuesto 8a (115 mg, 0,92 mmoles, preparado tal como describe Zimmerman, S.C. Tetrahedron, 1991, 47, 2649-2660) y CS_{2}CO_{3} (450 mg, 1,38 mmoles) con DMF (2,0 mL) y se añadió (3-bromopropoxi)-ter-butil-dimetilsilano (350 mg, 1,38 mmoles) en una solución en DMF (1,0 mL). Se calentó la mezcla resultante a 70ºC durante 5,5 horas y después se enfrió a 20ºC. Se diluyó la mezcla con EtOAc y se filtró a través de celite. Se lavó el filtrado con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío para dar el compuesto 8b (siendo n = 2) (100 mg) como un aceite amarillo pegajoso: ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 7,38 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,98 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 1,87 (m, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); ES-MS m/z 298 (M+H^{+}).

Para preparar el compuesto 8b (siendo n = 3) se añadió una solución en DMF (1,0 mL) de (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (301 mg, 1,26 mmoles) a una mezcla de 1-H-4-imidazolacetamida, compuesto 8a (105 mg, 0,84 mmoles), CS_{2}CO_{3} (411 mg, 1,26 mmoles) en DMF (2,0 mL). Se calentó la mezcla a reflujo durante 5 horas, y a continuación se enfrió a 20ºC. Se diluyó la mezcla con EtOAc y se filtró a través de celite. Se lavó el filtrado con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío para dar el compuesto 8b (siendo n = 3) como un aceite (149 mg, 63%): ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 7,51 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,03 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); ES-MS m/z 284 (M+H^{+}).

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Para preparar el compuesto 8c (siendo n = 3), se añadió KOt-Bu (0,24 mmoles, solución 1M en THF) a 0ºC a una solución en THF (0,25 mL) de oxolato, compuesto 1c (48 mg, 0,12 mmoles) e imidazol, compuesto 8b (siendo n = 3), (33 mg, 0,11 mmoles). Después de agitar la mezcla a 0ºC durante 15 minutos, se templó a 20ºC durante 1 hora. Después de separar el disolvente a presión reducida, se cromatografió el residuo sobre gel de sílice, eluyendo con Hex/EtOAc para dar el compuesto 8c (siendo n = 3) como un aceite rojo anaranjado que fue triturado en hexano como un polvo amarillo fino (32 mg); ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,30 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,96 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,91 (s, 9H), 0,07 (s, 6H), 0,00 (s, 6H); ES-MS m/z 624 (M+H^{+}).

Para preparar el compuesto 8c (siendo n = 2), se añadió KOt-Bu (1,20 mmoles, 1M en THF) a 0ºC a una solución en THF (1,1 mL) de oxolato compuesto 1c (234 mg, 0,60 mmoles) e imidazol, compuesto 8b (siendo n = 2) (153 mg, 0,54 mmoles). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 10 minutos y después se templó a 20ºC durante 1,5 horas. Se concentró y se cromatografió el residuo resultante sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano para dar el producto deseado, compuesto 8c (siendo n = 2) (161 mg), que fue cristalizado en hexano con contenido en una pequeña cantidad de EtOAc como un copo rojo: ^{1}H RMN (400 MHz DMSO-d_{6}) \delta 10,93 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,24 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,39 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,81 (s, 9H), 0,01 (s, 6H), -0,01 (s, 6H); ES-MS m/z 610 (M+H^{+}).

Se aisló también una pequeña cantidad del compuesto 8d (32 mg, 10%) en ambos casos a partir de la mezcla de reacción como un sólido amarillo anaranjado: ^{1}H RMN (400 MHz CDCl_{3}) \delta 8,30 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,53 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 4,46 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,49 (s, 1H), 2,13 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,06 (s, 6H); ES-MS m/z 496 (M+H^{+}).

Para preparar el compuesto 18, se añadió TBAF (0,40 mmoles, solución 1M en THF) a 20ºC a una solución en THF (1,0 mL) del compuesto 8c (siendo n = 3) (84 mg, 0,14 mmoles). Después de agitar la mezcla durante 30 minutos, se separó el disolvente a presión reducida. Se cristalizó el residuo en MeOH/EtOAc para dar el compuesto 18 como un sólido naranja (55 mg):H RMN (300 MHz DMSO-d_{6}) \delta 10,9 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,39 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,47 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,87 (t, J = 6,1 Hz, 2H); ES-MS m/z 396 (M+H^{+}).

Para preparar el compuesto 19, se añadió TBAF (0,31 mmoles, 1M en THF) a 20ºC a una solución en THF (1,0 mL) del compuesto 8c (siendo n = 2) (86 mg, 0,14 mmoles). Se agitó la mezcla a 20ºC durante 2 horas, y después se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de columna eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto 19 (48 mg) que fue cristalizado en MeOH/EtOAc como un sólido rojo anaranjado: ^{1}H RMN (400 MHz DMSO-d_{6}) \delta 10,96 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,26 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,68 (q, J = 4,6 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 1,99 (m, 2H); ES-MS m/z 382 (M+H^{+}).

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Ejemplo 9 3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirazol-3-il]-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (compuesto 16)

Para preparar el compuesto 1c para su uso en este ejemplo, se añadió bromuro de etil magnesio, gota a gota, a una solución en THF (40 mL) de 7-azaindol, compuesto 1a (2 g, 16,9 mmoles) a 0ºC. Se sometió a reflujo la mezcla durante 30 minutos, se enfrió a 23ºC, después se transfirió vía una cánula a una solución en THF (20 mL) de cloroacetato de etilo (6,2 mL, 55,77 mmoles) a -78ºC durante 1 hora. A continuación, se templó la mezcla a 23ºC, se sometió a reflujo durante 1 hora, se enfrió a 23ºC y se apagó con NaHCO_{3}. Después de la extracción con EtOAc (3 x 50 mL), se secaron las capas orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}), a continuación se recristalizó para dar 1,9 g del compuesto 1b como un sólido blanco: ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,81 (dd, J = 7,90, 1,5 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,44 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J 0 7,9, 4,9 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ES-MS m/z 217 (M+H^{+}). Se añadió a una solución en DMF (300 mL) de éster etílico de ácido oxo-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)acético, compuesto 1b (1 g, 4,6 mmoles) a 23ºC carbonato de cesio (7,465 g, 22,9 mmoles) y (3-bromopropoxi)-terc-butildimetilsilano (5,3 mL, 5,3 mmoles) bajo nitrógeno. Se templó la solución resultante a 70ºC y se agitó durante 1 hora. Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (50 mL), se filtró a través de celite y se lavó con agua (5 x 50 mL). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el aceite oscuro resultante (SiO_{2}) para dar el compuesto 1c (0,827) como un sólido blanco: ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,65 (dd, J = 7,7,1,5 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 7,3 (dd, J = 7,9, 4,7 (Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,40 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,12 (m, J = 5,8 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,03 (s, 6H); ES-MS m/z 391 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución en DMF (4 mL) de 2-(1H-pirazol-3-il)-acetamida, compuesto 9a (0,2 g, 1,6 mmoles; preparado tal como describe Jones, R.G. J. Am. Chem. Soc, 1953, 75, 4048) a 23ºC carbonato de cesio (0,782 g, 2,4 mmoles) y (3-bromopropoxi)-terc-butildimetilsilano (0,608 g, 2,4 mmoles) bajo nitrógeno. Se templó la solución resultante a 70ºC y se agitó durante 5 horas. Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (20 mL), se filtró a través de celite y se lavó con agua (5 x 10 mL). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Se utilizó el aceite amarillo resultante, compuesto 9b (0,5 g) sin posterior purificación: ^{1}H RMN (400 MHz CD_{3}OD) \delta 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,59 (s, J = 6H, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,02 (m, J = 6,2 Hz, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 6H); MS (ES) m/z 298 (M-H^{+}). Se añadió a una solución en THF (0,4 mL) de 2-[1-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-1H-pirazol-3-il]acetamida, compuesto 9b (0,147 g, 0,493 mmoles) y éster etílico de ácido [-[3-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)propil]-1H-pirrol]2,3-b]piridin-3-il]oxo-acético, compuesto 1c (0,214 g, 0,548 mmoles) a 0ºC, terc-butóxido potásico (1,1 mL, solución 1M en THF, 1,1 mmoles) gota a gota bajo nitrógeno. Al cabo de 15 minutos, se dejó templar la mezcla a 23ºC. Después de la concentración parcial, se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar 0,15 g del compuesto 9c como un aceite amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz CDCl_{3}) \delta 8,28 (m, 2H), 7,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,14 (m, J = 6,8 Hz, 2H), 1,83 (m, J = 6H, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,06 (s, 6H), 0,01 (s, 6H); ES-MS m/z 624 (M+H^{+}).

Para preparar el compuesto 16, se añadió fluoruro de terc-butilamonio (0,303 mL, solución 1M en THF, 0,303 mmoles), gota a gota, bajo nitrógeno a una solución en THF (1 mL) de 3-[1-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-1H-pirazol-3-il]-4-[1H-]3-(tercbutildimetilsilaniloxi)propil]-1H-pirrol-]2,3-b]piridin-3-il]pirrol-2,5-diona, compuesto 9c (0,06 g, 0,096 mmoles) a 23ºC. Al cabo de 2 horas, se concentró la mezcla y se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar 0,038 g del compuesto 16 como un aceite amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz CD_{3}OD) \delta 8,31 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 4,8, 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8, 4,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,6 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6Hz, 2H), 2,11 (m, J = 6,6 Hz, 2H), 1,86 (m, J = 6,2 Hz, 2H); EM (ES) m/z 396 (M+H^{+}).

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Ejemplo 10 3-[1-(3-hidroxipropil)1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il]-4-(1H-imidazol-2-il)-1H-pirrol-2,5-diona (compuesto 17)

Se añadió a una solución en agua (20 mL) de KCN (5,46 g, 83,9 mmoles) a 0ºC 2-clorometil-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol, compuesto 10a (2,3 g, 9,32 mmoles; preparado tal como describe Kania, S.L. PCT Int. Appl. 1002, US18263) en EtOH (40 mL), gota a gota. Una vez completada la adición, se agitó la mezcla a 23ºC durante 4 horas. Se filtró la solución y se lavó el precipitado con EtOH al 95% (100 mL). A continuación, se concentró el filtrado hasta obtener un pequeño volumen y se añadió agua (20 mL). Después de la extracción de la capa acuosa con CHCl_{3} (4 x 50 mL), se concentraron las capas orgánicas combinadas para dar un aceite oscuro que fue purificado por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar 0,813 g (40%) del compuesto 10b como un aceite pálido: ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 6,95 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,45 (ancho t, J = 8,4 Hz, 2H), 0,87 (ancho t, J = 8,4 Hz, 2H), -0,06 (s, 9H);

ES-MS m/z 260 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución en DMSO (3 mL) de [1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-H-imidazol-2-il]acetonitrilo (0,813 g, 3,4 mmoles) compuesto 10 b a 0ºC K_{2}CO_{3} (0,2 g, 1,7 mmoles) en una porción seguido de H_{2}O_{2} (0,5 mL, 5,1 mmoles) gota a gota.

Al cabo de 5 minutos, se añadió MeOH (5 mL) y se filtró la mezcla, se concentró y se separó el DMSO a través de una corriente de nitrógeno. A continuación, se obtuvo el producto, compuesto 10c (0,648 g) por recristalización en Et_{2}O como cristales pálidos: ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta 7,18 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,53 (ancho t, J = 7,9 Hz, 2H), 0,89 (ancho t, J = 8,2 Hz, 2H), -0,02 (s, 9H); ES-MS m/z 256(M+H^{+}). Se añadió a una solución en THF (0,4 mL) de 2-[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-2-il]acetamida, compuesto 10c, (0,126 g, 0,493 mmoles) y éster etílico de ácido oxo-[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il]acético, compuesto 1c (preparado con arreglo al procedimiento del ejemplo 9, seleccionándose el grupo alquilo entre etilo) (0,214 g, 0,548 mmoles) a 0ºC, terc-butóxido potásico (1,1 mL; solución 1M en THF, 1,1 mmoles), gota a gota bajo nitrógeno. Al cabo de 15 minutos, se dejó templar la mezcla a 23ºC y se agitó durante 30 minutos. A continuación, se concentró parcialmente el producto bruto y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar 0,06 g del compuesto 10d como un aceite amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz CDCl_{3}) \delta 8,51 (s, 1H), 8,31 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 8, 4,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,50 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,7 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,44 (ancho t, J =) 8,2 Hz, 2H), 2,15 (m, J = 6,2 Hz, 2H), 0,97 (s, 9H), 0,79 (ancho t, J = 8,2 Hz, 2H), 0,12 (s, 6H), -0,08 (s, 9H); ES-MS m/z 583 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) de 3-[1-[3-terc-butil-dimetilsilaniloxi)propil]-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il]-4-[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-2-il]pirrol-2,5-diona, compuesto 10d (0,048 g, 0,082 mmoles) a 0ºC TFA (1 mL). Al cabo de 10 minutos, se añadió tolueno (5 mL) y se concentró la mezcla. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar 0,004 g, del compuesto 12a como un aceite amarillo (ver ejemplo 12, para la caracterización del compuesto 12a) y una mezcla del compuesto 12a y el compuesto 17. Se añadió a una solución en CH_{2}Cl_{2} (1 mL) de una mezcla del compuesto 12a y el compuesto 17 (0,03 g) a 23ºC TFA (1 mL). Al cabo de 20 horas se añadió tlueno (5 mL) y se concentró la mezcla. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar 0,008 g del compuesto 17 como un sólido amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz CD_{3}OD) \delta 8,40 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,10 (m, J = 6,4 Hz, 2H); ES-MS m/z 338 (M+H^{+}).

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Ejemplo 11 Compuesto intermedio 11e y 11f

Se añadió a una solución en THF (2 mL) de éster etílico de ácido (1H-[1,2,4]triazol-3-il-acético, compuesto 11a (0,1 g, 0,65 mmoles; preparado tal como se describe en Jones, R.G. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76 , 5651) a 0ºC hidruro sódico (0,034 g, 60% de dispersión, 0,84 mmoles) bajo nitrógeno. Al cabo de 30 minutos, se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (0,125 mL, 0,7 mmoles). Se añadió agua (4 mL) al cabo de dos horas y se separó el THF al vacío. Se extrajo el residuo con CHCl_{3} (3 x 10 mL) y se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se concentró. Se obtuvo el producto, compuesto 11b (0,07 g) como un aceite sin posterior purificación ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta 7,87 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,58 (ancho t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91 (ancho t, J = 8,5 H, 2H), 0,00 (s, 9H), ES-MS m/z 284 (M+H^{+}). Se agitó una solución del compuesto 11b (0,007 g, 0,234 mmoles) en amoníaco (2 mL, 2M en metanol) a 23ºC durante 7 días. A continuación, se eliminó el disolvente al vacío para dar 0,06 g (95%) del compuesto 11c como un aceite pálido: ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta 7,81 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,54 (ancho t, J = 8,3 Hz, 2H), 0,85 (ancho t, J = 8,5 Hz, 2H), -0,07 (s, 9H); ES-MS m/z 279 (M+Na^{+}).

Se añadió a una solución en THF (5 mL) de éster etílico de ácido oxo-(1H-pirrol[2,3-b]pirridin-3-il)-acético, compuesto 1b (preparado con arreglo al procedimiento del ejemplo 9; seleccionándose el grupo alquilo entre etilo) (0,5 g, 2,29 mmoles) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (0,764 g, 4,58 mmoles) a 0ºC hidruro sódico (0,11 g, dispersión al 60%, 4,58 mmoles) bajo nitrógeno. Al cabo de 24 horas, se añadió agua (4 mL), se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 10 mL) y se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el producto, compuesto 11d, (0,224 g, 30%) como un aceite: ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,65 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H),8,41 (dd, J = 4,7 , 1,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,9, 4,7, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,60 (ancho t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91 (ancho t, J = 8,1 Hz, 2H), -0,09 (s, 9H); EM (ES) m/z: 371 (M+Na^{+}).

Se añadió a una solución en THF (0,4 mL) de 2-[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]acetamida, compuesto 11c (0,03 g, 0,116 mmoles) y éster etílico de ácido oxo-[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il]acético, compuesto 11d (0,04 g, 0,116 mmoles) a 0ºC terc-butóxido potásico (0,232 mL, solución 1M en THF, 0,232 mmoles) gota a gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 15 minutos, se dejó templar la mezcla a 23ºC y se agitó durante 1 hora. Se añadió HCl concentrado (1 mL) y se agitó la solución durante 5 minutos y después se vertió en EtOAc (10 mL). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 10 mL), a continuación, se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar 0,017 g del compuesto 11e como un sólido amarillo: ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 9,13 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 5,80 (s, 2H), 3,68 (ancho t, J = 8,3 Hz, 2H), 0,96 (ancho t, J = 8,3 Hz, 2H), -0,05 (s, 9H); MS (ES) m/z 433 (M+Na^{+}).

Se añadió a una solución en THF (0,4 mL) de 2-[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]acetamida, compuesto 11c (0,03 g, 0,116 mmoles) y éster etílico de ácido oxo-[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-pirrol][2,3-b]piridin-3-il]acético, compuesto 11d (0,04 g, 0,116 mmoles) a 0ºC terc-butóxido potásico (0,232 mL, solución 1M en THF, 0,232 mmoles), gota a gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 15 minutos, se dejó templar la mezcla a 23ºC y se agitó durante 1 hora. Se añadió gel de sílice (1 g) y se agitó la solución durante 5 minutos, a continuación, se añadió EtOAc (10 mL) y se filtró la mezcla y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}), a continuación, se recristalizó para dar 0,014 g (50%) del compuesto 11f como un sólido amarillo: ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,54 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 3,62 (ancho t, J = 8,2 Hz, 2H), 3,58 (ancho t, J = 8,5 Hz, 2H), 0,95 (ancho t, J = 8,4 Hz, 2H), 0,75 (ancho t, J = 8,6 Hz, 2H), -0,04 (s, 9H), -0,09 (s, 9H); MS (ES) m/z 539 (M+H^{+}).

Se pueden obtener otros compuestos de la invención sustituyendo por los compuestos 10d, 9c, o 8c el producto intermedio compuesto 11e y el producto intermedio compuesto 11f en las reacciones que se describen para su uso para proporcionar los compuestos alquilados en las posiciones R_{1} y R_{2}.

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Ejemplo 12 Compuesto intermedio 12a

Preparado según el método del ejemplo 10, se purificó el producto bruto, compuesto 12a por cromatografía de columna (SiO_{2}) como un aceite amarillo (0,004 g): ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta 8,50 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8, 4,8 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8, 1,5 Hz), 5,22 (s, 2H), 4,48 (t, J = 7Hz, 2H), 3,57 (t, J = 6Hz, 2H), 3,42 (ancho t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,09 (m, J = 6,4 Hz, 2H), 0,67 (ancho t, J = 8,4 Hz, 2H), -0,15 (s, 9H); MS (ES) m/z 468 (M+H^{+}).

Se pueden obtener otros compuestos de la invención sustituyendo por los compuestos 10d, 9c o 8c el compuesto 12a en las reacciones descritas para su uso para proporcionar compuestos alquilados en la posición R_{2}.

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Ejemplo 13 3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indazol-3-il]-4-[1-(2-nartalenil)-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il]1H-pirrol-2,5-diona (compuesto 20)

Se disolvieron 7-azaindol compuesto 1a (2,36 g, 20 mmoles) y 2-bromonaftaleno (4,14 g, 20 mmoles) en DMF (10 mL) y se añadieron carbonato potásico (2,76 g, 20 mmoles) y CuO (300 mg, 3,6 mmoles), y se sometió a reflujo la reacción bajo argon durante 24 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se repartió entre DCM (100 mL). Se lavó la solución de DCM combinada 3 veces con agua (50 mL), dos veces con salmuera (50 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío para obtener un aceite marrón (3,92 g). Se purificó por cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo /hexano 1:6) para dar un sólido blanco, compuesto 13a (2,15 g, 44%). Se trató el indol, compuesto 13a (0,98 g, 4,0 mmoles) en DCM (15 mL) con cloruro de oxalilo (0,52 g, 4,1 mmoles) con enfriado con baño con hielo y a continuación, se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se enfrió la reacción a 0ºC y se añadió una mezcla de diisopropiletilamina-DIPEA (0,52 g, 4,0 mmoles) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. De nuevo, se enfrió la reacción a 0ºC y se añadió cloruro de oxalilo (125 mg, 1,0 mmoles) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se enfrió la solución a -65ºC y se añadió metóxido sódico (0,58 g, 10,0 mmoles) en metanol (20 mL) lentamente, y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente, y se agitó durante 1,5 horas. Se evaporó la reacción al vacío hasta obtener un sólido, que fue triturado con cloroformo (50 mL) durante 30 minutos, se filtró y se secó el filtrado (K_{2}CO_{3}) y se evaporó al vacío para obtener un sólido pardo, compuesto 13d (1,0 g), que fue impuro con material de partida (20%) y DIPEA. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,00 (s, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,95 (m, 4H), 8,21 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,79 (m, 1H), 8,89 (s, 1H); ES-MS m/z 331 (M+H^{+}).

Se disolvió ácido de indazol compuesto 13c (5,28 g, 30 mmoles) en DCM (120 mL) y DMF (30 mL) bajo argon y se añadieron HOBT (4,45 g, 33 moles) y DCC (6,51 g, 32 mmoles) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió hidróxido de amonio (28%, 2,7 g, 44 mmoles) durante 5 minutos y a continuación, se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró el sólido blanco y se diluyó el filtrado con DCM (150 mL) y se volvió a filtrar. Se extrajo la solución de DCM cuatro veces con NaHCO_{3} al 5% (150 mL); se trató la solución acuosa combinada con cloruro sódico (190 g) y se extrajo con acetato de etilo (300 mL) seis veces. Se secó el extracto orgánico (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío hasta obtener un sólido (6,25g) que fue triturado con éter dietílico (100 mL) y filtrado para dar un sólido blanco, compuesto 13d (3,52 g, 67%). Se combinó amida compuesto 13d (2,62 g, 15 mmoles) en DMF (35 mL) con hidrocloruro de cloruro de 3-dimetilaminopropilo (2,61 g, 16,5 mmoles) y se enfrió con un baño con hielo a medida que se añadía hidruro sódico al 95% (0,80 g, 31,5 mmole) en porciones a lo largo de los siguientes 20 minutos. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se colocó en un baño de aceite a 55ºC durante 3 horas. Después del enfriado a temperatura ambiente, se diluyó la reacción con DCM (200 mL) y se lavó con NaOH 0,3 N (200 mL), dos veces con agua (100 mL), salmuera, se secó (K_{2}CO_{3}) y se evaporó al vacío para dar un primer cultivo de un sólido amarilo claro (2,50 g). Se volvieron a extraer las soluciones acuosas con DCM (100 mL) tres veces y se lavó con DCM con salmuera, se secó (K_{2}CO_{3}) y se evaporó al vacío para dar un segundo cultivo (1,63 g). Se combinaron estos dos cultivos y se purificaron por cromatografía de columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH en una relación 90:9:1) para dar un sólido blanco, compuesto 13e (2,63 g, 64%).

Se combinaron el éster compuesto 13b (231 mg, 0,70 mmoles) y la amida compuesto 13e (130 mg, 0,50 mmoles) en THF seco (4 mL) bajo argon y se enfriaron con un baño con hielo a medida que se añadía t-butóxido potásico 1M en THF (2,0 mL, 2,0 mmoles) con agitación durante los siguientes 2 minutos. Después de agitar durante 2 horas a 0ºC, se apagó la reacción por lenta adición de HCl 12 M (0,80 mL, 9,6 mmoles), se agitó durante 15 minutos y después se repartió entre cloroformo y NaHCO_{3}- saturado. Se lavó la solución orgánica una vez con NaHCO_{3} saturado, una vez con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío para obtener un sólido en copos, que fue purificado por cromatografía de columna instantánea (EA:MeOH: NH_{4}OH en una relación 80:8:2) para dar un sólido amarillo en copos, compuesto 20 (70 mg, 26%). Se disolvió en MeOH al 20% en cloroformo (10 ml) y se añadió HCl 1N en éter dietílico (0,30 mL, 0,30 mm); se evaporó la solución al vacío para obtener la sal HCl, que fue disuelta en agua (10 ml), se congeló y se liofilizó hasta obtener un sólido pastoso anaranjado. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 2,35 (m, 2H), 2,86 (s, 6H), 3,29 (m, 2H), 4,65 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 4,8, 8,0 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 7,5, 7,7 Hz), 7,16 (m, 1H), 7,5 (m, 5H), 8,15 (m, 6H), 8,50 (s, 1H). ES-MS m/z 541 (MH^{+}).

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Utilizando el mismo procedimiento que el del ejemplo 13 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos entre las personas especializadas en este campo, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención incluyendo pero sin limitarse sólo a ellos:

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Ejemplo 14 3-[(E)-2-(4-fluorofenil)etenil]-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (compuesto 22)

Se añadieron carbonato de cesio (53,48 g, 164,15 mmoles) y (3-bromopropoxi)-terc-butildimetilsilano (38,14 mL, 164,15 mmoles) a una solución en DMF (100 mL) de un (1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il)-acetonitrilo, compuesto 14a (8,6 g, 54,7 mmoles; preparado tal como describe Robison, J. Amer., Chem. Soc, 78, 1956, 1247-1249) y se agitó la mezcla resultante a 90ºC. Al cabo de 1 hora, se dejó enfriar la mezcla de reacción a 23ºC, después se filtró a través de celite, se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con agua (5 x 100 mL). A continuación, se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 14b (16,465 g, 92%) como un aceite pálido. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,60 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,06 (m, 2H), 0,93 (s, 9H), 0,05 (s, 6H); MS (ES) m/z; 330 (M+H^{+}). Se añadió K_{2}CO_{3} (0,34 g, 2,46 mmoles) a una solución del compuesto 14b (1,6 g, 4,9 mmoles) en DMSO (2,5 mL) a 0ºC, seguido de H_{2}O_{2} (0,84 mL; 7,38 mmoles, solución 30% en H_{2}O) añadido gota a gota. Se agitó la solución resultante durante 5 minutos y se añadió EtOAc (50 mL). Se lavó la capa orgánica con agua (5 x 50 mL), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 14c (1,43 g, 85%) como un aceite pálido. ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta 8,21 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H),7,32 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 7,9, 4,9 (Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,61 (m, 4H), 2,03 (m, 2H), 0,9 (s, 9H), 0,02 (s, 6H); MS (ES) m/z: 348 (M+H^{+}). Se añadió terc-butóxido potásico (0,99 mL, solución 1M en THF, 0,99 mmoles), gota a gota, bajo nitrógeno a una solución en THF (1 mL) del compuesto 14c (0,173 g, 0,49 mmoles) a 0ºC. Se agitó la mezcla durante 1 hora, se concentró y después se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 14d (0,14 g, 70%) como un aceite rojo. ^{1}H RMN (400 MHz CD_{3}OD) \delta 8,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 0,87 (s, 9H), -0,01 (s, 6H); MS (ES) m/z: 402 (M+H^{+}). Se añadió hidruro sódico (0,105 g, dispersión al 60%, 4,38 mmoles) bajo nitrógeno a una soolución del compuesto 14d (0,8 g, 1,99 mmoles) a 0ºC en DMF (20 mL). Al cabo de 30 minutos, se templó la reacción a 23ºC y se agitó durante 1,5 horas, a continuación se volvió a enfriar a 0ºC. Se añadió yodometano (1,35 mL; 2,19 mmoles) y se agitó la mezcla durante 3 horas a 23ºC. Después de verterlo en EtOAc (50 mL), se lavó la mezcla de reacción con HCl 1N (25 mL). A continuación, se volvió a extraer la capa acuosa con EtOAc (25 mL) y se lavaron las capas orgánicas combinadas (50 mL), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el producto compuesto 14e (0,77 g, 92%) como un aceite rojo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,59 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 7,4, 4,5 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,03 (s, 6H); MS (ES) m/z 416 (M+H^{+}).

Se añadió trietilamina (0,64 mL, 4,62 mmoles) a una solución del compuesto 14e (0,77 g, 1,85 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) a -78ºC bajo nitrógeno, seguido de (CF_{3}SO_{2})_{2}O (anhídrido tríflico) (0,467 mL, 2,78 mmoles), gota a gota. Al cabo de una hora, se eliminó el CH_{2}Cl_{2} y se añadió EtOAc. A continuación, se lavó la mezcla con agua (4 x 20 mL), NaOH 0,1 N (20 mL) y salmuera (20 ml), a continuación, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar un producto intermedio (0,5 g, 54%) como un aceite rojo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,42 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,02 (s, 6H); MS (ES) m/z 548 (M+H^{+}). Se añadieron ácido trans-2-(4-fluorofenil)-vinilborónico compuesto 14f (0,015 g, 0,09 mmoles), Pd(OAc)_{2} (0,002 g, 0,009 mmoles) y KF (0,017 g, 0,3 mmoles) a una solución del producto intermedio aceite rojo (0,05 , 0,09 mmoles) en THF (1 ml) a 23ºC. A continuación, se añadió una atmósfera de nitrógeno y se añadió triciclohexil fosfina (3,8 mg en 50 \muL de THF, 0,014 mmoles) gota a gota. Al cabo de 30 minutos, se añadió éter (5 mL) y se filtró la mezcla a través de celite y se concentró para dar el compuesto 14g (0,046 g, 96%) como un aceite amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,03 (m, 3H), 4,49 (t, J = 7, Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,04 (s, 6H); MS (ES) m/z 548 (M+H^{+}).

Se añadió hidróxido potásico (10N; 0,25 mL, 2,5 mmoles) a una solución del compuesto 14g (0,045 g, 0,09 mmoles) en EtOH (2 Ml) A 23ºC. Se agitó la reacción durante 20 minutos, se añadió agua (5 mL) y se aciduló la mezcla con 2 gotas de HCl concentrado. Tras la extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 mL), se secaron las capas orgánicas (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. Se utilizó el aceite amarillo resultante, compuesto 14h (0,038 g, 77%) sin posterior purificación. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,43 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 2H), 7,09 (m, 3H), 4,53 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,13 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,04 (s,5H); MS (ES) m/z: 507 (M+H^{+}). Se añadió hexametil disilazina (0,146 mL, 0,65 mmoles) en MeOH (0,5 mL) a una solución del compuesto 14h (0,033 g, 0,065 mmoles) en DMF (1 mL) a 23ºC. Se templó la reacción a 80ºC y se agitó durante 6 horas, después se enfrió a 23ºC. Se purificó la mezcla (SiO_{2}) para dar el compuesto 14i (0,020 g, 63%) como un aceite amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,41 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 4,52 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,15 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,05 (s, 6H); MS (ES) m/z: 506 (M+H^{+}). Se añadió TBAF (0,05 mL, solución 1M en THF, 0,05 mmoles) gota a gota a una solución del compuesto 14i (0,02 g, 0,041 mmoles) en THF a 0ºC bajo nitrógeno. Al cabo de 15 minutos, se dejó templar la mezcla a 23ºC y se agitó durante 18 horas. Se concentró el producto bruto y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 22 (0,015 g, 92%) como un aceite amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,39 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 8,1, 4,9 Hz, 1H), 7,04 (m, 3H), 4,55 (t, J = 6Hz, 2H), 3,48 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,06 (m, 2H); MS (ES) m/z 329 (M+H^{+}).

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Ejemplo 15 3-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (compuesto 23)

Se añadió carbonato potásico (3,4 g, 24,7 mmoles) a una solución de (1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-acetonitrilo, compuesto 14a (7,75 g, 49,4 mmoles; preparado tal como describe Robison, J. Amer. Chem. Soc. 78, 1956, 1247-1249) en DMSO (15 mL) a 0ºC, seguido de la adición gota a gota de peróxido de hidrógeno (8,4 mL, 74 mmoles; solución al 30% en H_{2}O). Se agitó la solución resultante durante 10 minutos, se añadió CH_{2}Cl_{2} y después se filtró la mezcla de reacción y se concentró. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (100 mL) seguido de Et_{2}O (20 ml) y se enfrió la mezcla. Se eliminó por filtración el precipitado resultante para dar el compuesto 15a (7,212 g, 84%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz DMSO) \delta 11,44 (ancho s, 1H), 8,19 (d, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,39 (ancho s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 6,86 (ancho s, 1H), 3,50 (s, 2H); MS (ES) m/z; 176 (M+H^{+}). Se añadieron carbonato de cesio (0,45 g, 1,37 mmoles) y (3-bromo-propoxi)-terc-butil-difenil-silano (0,19 g, 0,5 mmoles) a una solución de 2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida, compuesto 15a (0,08 g, 0,46 mmoles) en DMF (2 mL) y se agitó la mezcla resultante a 70ºC. Al cabo de 6 horas, se filtró la mezcla de reacción a través de celite, se diluyó con EtOAc (10 mL) y se lavó con agua (5 x 10 mL). A continuación, se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se concentró. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 15b (0,132 g, 60%) como un aceite transparente. ^{1}H RMN (400 MHz CDCl_{3}) \delta 8,31 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,38 (m, 6H), 7,05 (m, 2H), 4,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/z: 472 (M+H^{+}).

Se añadió terc-butóxido potásico (0,69 mL, 0,69 mmoles; solución 1M en THF) gota a gota a una solución de 2-{1-[3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-acetamida, compuesto 15b (0,13 g, 0,35 mmoles) y oxalato de dietilo (0,101 g, 0,69 mmoles) en TMF (2 mL) a 0ºC bajo nitrógeno. Al cabo de 20 minutos, se concentró la mezcla de reacción y se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 15c (0,117 g, 80%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 9,44 (s, 1H), 8,69 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,69 (m, 4H), 7,41 (m, 6H), 7,14 (dd, J = 7,9, 4,5 Hz, 1H), 4,6 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,07 (s, 9H); MS (ES) m/z: 526 (M+H^{+}). Se añadió cloruro de oxalilo (0,015 mL, 0,18 mmoles) en una porción a una solución de 3-{1-[3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-hidroxi-pirrol-2,5-diona, compuesto 15c (0,03 g, 0,06 mmoles) en 1:1 CH_{2}Cl_{2}/DMF (2 mL) a 23ºC bajo nitrógeno. Al cabo de una hora, se concentró la mezcla de reacción y se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 15d (0,023 g, 73%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz CDCl_{3}) \delta 10,14 (s, 1H), 8,69 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,4 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,41 (m, 6H), 7,25 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,04 (s, 9H); MS (ES) m/z 544 (M+H)^{+}.

Se añadió tributil-(5,6-dihidro-4H-piran-2-il)-estanano compuesto 15e (0,051 mL, 0,13 mmoles) a una solución de 3-{1-[3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-4-cloro-pirrol-2,5-diona, compuesto 15d (0,054 g, 0,1 mmoles), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,007 g, 0,01 mmoles) y cloruro de litio (0,013 g, 0,3 mmoles) en DMF (1,5 mL) a 23ºC bajo nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción a 100ºC y se agitó durante 18 horas. Después del enfriado a 23ºC, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), se lavó con H_{2}O (3 x 10 mL), KF saturado (1 x 10 mL) y salmuera (1 x 10 mL), a continuación, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 15f (0,027 g, 46%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,34 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,38 (m, 6H), 7,13 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 5,78 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,74 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/s: 592 (M+H)^{+}. Se añadió TBAF (0,07 mL, 0,07 mmoles; solución 1M en THF) gota a gota a una solución de 3-{1-[3-(terc-butil-difenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-3-il}-4-(5,6-dihidro-4H-piran-2-il)-pirrol-2,5-diona, compuesto 15f (0027 g, 0,046 mmoles) en THF (2 mL) bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 23 (0,011 g, 70%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz CDCl_{3}) \delta 8,34 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,51 (ancho s, 1H), 7,18 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 5,87 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,85 (m, 2H); MS (ES) m/z: 354 (M+H^{+}).

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Utilizando el procedimiento del ejemplo 15 y los reactivos y materiales de partida adecuados, conocidos entre las personas especializadas en este campo, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención entre los que se incluyen, sin limitarse sólo a ellos:

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Ejemplo 16 4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-[3,3'-bi-1H-pirrol]2,5-diona (compuesto 24)

Se añadió ácido 1-(triisopropil)pirrol-3-borónico (0,053 mL, 0,2 mmoles) a una solución de 3-{1-[3-(terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona compuesto 15d (0,054 g, 0,1 mmoles), Pd_{2} (dba)_{3} (5 mg, 0,005 mmoles), Pd(^{t}Bu_{3}P_{2}) (5 mg, 0,01 mmoles) y fluoruro potásico (20 mg, 0,34 mmoles) en THF (1 mL) a 23ºC bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla a 23ºC durante 18 horas, después se diluyó con EtOAc (10 mL), se filtró a través de celite y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 16a (0,044 g, 60%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,28 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,36 (m, 7H), 7,17 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 8,3, 4,9 Hz, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 4,35 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,7 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,37 (sep, J = 7,4 Hz, 3H), 1,09 (s, 9H), 1,05 (s, 9H), 1,02 (s, 9H); MS (ES) m/z: 731 (M+H^{+}).

Se añadió TBAF (0,12 mL, solución 1M en THF, 0,12 mmoles) gota a gota a una solución de 3-benzofuran-2-il-4-{1-[3-(terc-butilfenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol]2,3-b]piridin-3-il}-pirrol-2,5-diona, compuesto 16a (0,044 g, 0,06 mmoles) en THF (1 ml) bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 24 (0,017 g, 84%) como un sólido naranja. ^{1}H RMN (300 MHz Acetona-d_{6})
\delta 10,47 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,3 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,56 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,11 (m, 2H); MS (ES) m/z 388 (M+H^{+}).

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Ejemplo 17 3-(2-benzofuranil)-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrol-[2,3-b]pirrol-2,5-diona (compuesto 25)

Se añadió ácido 2-benzofuran borónico (0,032 mL, 0,2 mmoles) a una solución de 3-{1-[3-(terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona compuesto 15d (0,054 g, 0,1 mmoles), Pd_{2}(dba)_{3} (5 mg, 0,005 mmoles), Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,01 mmoles) y fluoruro potásico (20 mg, 0,34 mmoles) en THF (1 mL) a 23ºC bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 18 horas, se diluyó con EtOAc (10 mL), después se filtró a través de celite y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 17a (0,040 g, 64%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz Acetona-d_{6}) \delta 8,34 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,68 (m, 6H), 7,40 (m, 6H), 7,29 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,3 (m, 2H), 1,06 (S, 9H), MS (ES) m/z: 626 (M+H)^{+}.

Se añadió TBAF (0,1 mL, 0,1 mmoles; solución 1M en THF) gota a gota a una solución de 3-benzofuran-2-il-4-{1-[3-(terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il}-pirrol-2,5-diona compuesto 17a (0,04 g, 0,064 mmoles) en THF (1 mL) bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 25 (0,022 g, 89%) como un sólido naranja. ^{1}H RMN (300 MHz DMSO-d_{6}) \delta 11,31 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,02 (dd, J = 7,9, 4,5 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,5 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H); MS (ES) m/z 388 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 18 3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona (compuesto 26)

Se añadió carbonato de cesio (3,5 g, 10,8 mmoles) y yodometano (0,51 g, 3,6 mmoles) a una solución de 2-(1-H-pirazol-3-il)-acetamida compuesto 9a (0,45 g, 3,6 mmoles) en DMF (5 mL) a 23ºC bajo nitrógeno. Se templó la mezcla a 70ºC y se agitó durante 3 horas. Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (20 mL), se filtró a través de celite y se lavó con agua (4 x 10 mL). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar un primer producto bruto (0,46 g) como un sólido blanco. Según la cromatografía, se demostró que el primer producto bruto era una mezcla 2:1 de 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-acetamida y 2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-acetamida.

Se añadió gota a gota terc-butóxido potásico (6,6 mL, 6,6 mmoles; solución 1M en THF) a una solución del primer producto bruto y el compuesto 1c (1,36 g, 3,47 mmoles) en THF (20 mL) a 0ºC bajo nitrógeno. Después del templado a 23ºC, se agitó la reacción durante 2 horas y después se concentró y purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar un segundo producto bruto (0,46 g) como un sólido amarillo que fue recristalizado (EtOAc/Hexanos) para dar el compuesto 18a (0,36 g). ^{1}H RMN (400 MHz CDCl_{3}) \delta 8,32 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,71 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,15 (m, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,09 (s, 6H); MS (ES) m/z: 466 (M+H^{+}).

Se añadió TBAF (1,3 mL, solución 1M en THF, 1,3 mmoles) a una solución de 3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-pirrol-,2,5-diona compuesto 18a (0,35 g, 0,75 mmoles) en THF (15 mL) a 23ºC gota a gota bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) (0,26 g, 98%) como un sólido amarillo. A continuación, se recristalizó el producto bruto (CH_{2}Cl_{2}; hexano) para dar el compuesto 26 (0,218 g). ^{1}H RMN (300 MHz DMSO-d_{6}) \delta 11,05 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,4 (t, J = 7Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,46 (t, J = 6Hz, 2H), 1,99 (m, 2H) MS (ES) m/z 352 (M+H^{+}).

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Ejemplo 19 3-dibenzo[b,d]tien-4-il-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (compuesto 28)

Se añadió ácido dibenzotiofen-4-borónico (0,046 g, 0,2 mmoles) a una solución de 3-{1-[3-(terc-butildifenilsilaniloxipropil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona compuesto 15d (0,054 g, 0,1 mmoles), Pd_{2}(dba)_{3} (5 mg, 0,005 mmoles), Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,01 mmoles) y fluoruro potásico (20 mg, 0,34 mmoles) en THF (1 mL) a 23ºC bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 18 horas, después se diluyó con EtOAc (10 mL), se filtró a través de celite y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 19a (0,039 g, 56%) como un sólido amarillo: ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,23 (m, 2H), 8,1 (m, 2H), 7,63 (m, 7H), 7,40 (m, 8 Hz), 6,53 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,10 (s, 9H); MS (ES) m/z: 692 (M+H)^{+}.

Se añadió gota a gota TBAF (0,85 mL, 0,085 mmoles; solución 1M en THF) a una solución de 3-{1-[3-(terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-dibenzotiofen-4-il-pirrol-2,5-diona compuesto 19a (0,039 g, 0,06 mmoles) en THF (1 mL) bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 28 (0,017 g, 67%) como un sólido amarillo, ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta 8,35 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 6,8, 3, 1,5 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,39 (m, 2H), 6,68 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,03 (m, 2H); MS (ES) m/z 454 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 20 3-(4-dibenzofuranil)-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (compuesto 29)

Se añadió ácido dibenzofuran-4-borónico (0,042 g, 0,2 mmoles) a una solución de 3-{1-[3-(terc-butildifenilsilaniloxi)-propil-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona compuesto 51d (0,054 g, 0,1 mmoles), Pd_{2}(dba)_{3}
(5 mg, 0,005 mmoles) Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,01 mmoles) y fluoruro potásico (20 mg, 0,34 mmoles) en THF (1 mL) a 23ºC bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 18 horas, después se diluyó con EtOAc (10 mL), se filtró a través de celite y se concentró. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 20a (0,032 g, 48%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,22 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 4,0,2,3 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,68 (m, 4H), 7,61 (dd, J = 5,6, 1,1 Hz, 1H), 7,29 (m, 7H), 7,24 (m, 1H), 7,05 (m, 12H), 6,49 (m, 2H), 4,52 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,11 (s, 9H); MS (ES) m/z 676 (M+H^{+}).

Se añadió TBAF (0,7 mL, 0,06 mmoles; solución 1M en THF) gota a gota a una solución de 3-{1-[3-(terc-butildifenil-silaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-dibenzofuran-4-il-pirrol-2,5-diona compuesto 20a (0,03 g, 0,04 mmoles) en THF (1 mL) bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 29 (0,013 g, 71%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz Acetona-d_{6}) \delta 8,28 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 8,02 (ddd, J = 8,3, 4,5, 1,5 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 7,9 , 1,5 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,04 (m, 2H); MS (ES) m/z: 438 (M+H^{+}).

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39

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Ejemplo 21 Éster 2-metilpropílico de ácido [3-[3-[2,5-dihidro-4-(2-metoxifenil)-2,5-dioxo-1H-pirrol-3-il]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1-il]propil-carbámico (compuesto 34)

Se agitó una mezcla del compuesto 1b bruto (1,3 g, 6,4 mmoles), 21a (2,29 g, 9,6 mmoles) y carbonato de cesio (2,09 g, 6,4 mmoles) en DMF anhidro (15 mL) bajo nitrógeno a 68ºC durante 6 horas. Se evaporó el disolvente. A continuación, se diluyó el residuo con acetato de etilo (250 mL) y se lavó con salmuera (2 x 50 mL). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío para dar 1,5 g del producto bruto 21b.

Se agitó una mezcla del compuesto 21b (200 mg, 0,55 mmoles) y el compuesto 6a (63 mmoles, 0,38 mmoles) en 6 mL de THF anhidro bajo nitrógeno y se enfrió en un baño con hielo al mismo tiempo que se trataba gota a gota con 1,9 mL de t-butóxido potásico 1N en THF. Se agitó la mezcla durante 30 minutos en un baño con hielo, a continuación, a temperatura ambiente, durante otros 30 minutos. A continuación, se enfrió la mezcla rojiza y después se añadieron 2 mL de HCl concentrado, gota a gota. Se agitó la mezcla durante 5 minutos y después se añadieron acetato de etilo (250 mL) y H_{2}O (50 ml). Se separó la capa orgánica y se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío para dar un aceite bruto, que se separó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/ NH_{4}OH, desde 98:2:0,2 a 95:5:0,5 para dar 78 mg (43%) del compuesto 34 como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,23 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,72 (m, 2H), 5,41 (m, 1H), 4,41 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). ES-MS m/z 477 (MH^{+}).

40

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Siguiendo el procedimiento del ejemplo 21 y utilizando los reactivos y materiales de partida apropiados, conocidos para las personas especializadas en este campo, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención entre los que se incluyen, sin limitarse sólo a ellos:

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41

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Ejemplo 22 3-[1-(3-aminipropil)1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il]-4-(2-metoxifenil)-1H-pirrol-2,5-diona (compuesto 38)

Se añadió una solución de TFA al 20% en CH_{2}Cl_{2} al compuesto 34. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche hasta que no quedó material de partida. Se evaporó el disolvente y se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/ NH_{4}OH, desde 98:2:0,2 a 95:5:0,5) para dar 100 mg (84%) del compuesta 38 como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,21 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,69 (m, 2H), 4,45 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,70 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,06 (m, 2H). ES-MS m/z 377 (MH^{+}).

42

Ejemplo 23 N-[3-[3-[2,5-dihidro-4(2-metoxifenil)-2,5-dioxo-1H-pirrol-3-il]-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-1-il]propil]-sulfamida (compuesto 39)

Se añadió a la mezcla del compuesto 38 (50 mg, 0,133 mmoles) en dioxano un gran exceso de sulfamida. Se calentó la mezcla a 80ºC durante toda la noche. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/ NH_{4}OH, de 99:1:0,1 a 97:3:0,3) para dar 10 mg (17%) del compuesto 39 como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta 8,17 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,75 (m, 2H), 4,45 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,05 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,13 (t, J = 6,8 Hz, 2H). ES-MS m&z 456 (MH^{+}).

43

Ejemplo 24 4-[1-(3-hidroxi-propil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-1'H-[3,3']bipirrolil-2,5-diona (compuesto 40)

Se añadió a una solución de 3-{1-[3-(terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pi-
rrol-2,5-diona compuesto 15d (60 mg, 0,11 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,01 mmoles) en THF (1 mL) un derivado de ácido borónico (0,2 mmoles) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la reacción a 90ºC durante 18 horas. Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), después se filtró a través de Celite y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 40a (38 mg, 53%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,49 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,39 (m, 6H), 7,00 (dd, J = 7,91 , 1,51 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,10, 4,7 Hz, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,10 (s, 9H); MS (ES) m/z 648 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 40a (38 mg, 0,06 mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1 M en THF, 1,5 eq.) gota a gota bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 40 (16 mg, 67%). ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta 8,48 (s, 1H, 8,26 (dd, J= 4,71 , 1,51 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 7,91, 1,32 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 4,49 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,10 (m, 2H); MS (ES) m/z: 410 (M+H^{+}).

44

Ejemplo 25 3-[1-(3-hidroxi-propil)-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il]-4-pirimidin-5-il-pirrol-2,5-diona (compuesto 41)

Se añadió a una solución de 3-{1-[3-(terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pi-
rrol-2,5-diona compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,01 mmoles) en THF (1 mL) derivado de ácido borónico (0,2 mmoles) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción a 90ºC durante 18 horas. Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), después se filtró a través de celite y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 41a (29 mg, 45%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 9,19 (s, 1H), 8,83 (s, 2H), 8,30 (sd, J = 4,76 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,66 (m, 5H), 7,36 (m, 5H), 6,86 (dd, J = 8,05, 4,57 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,05 H, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,10 (s, 9H); MS (ES) m/z 588 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 41a (29 mg, 0,05 mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 eq.), gota a gota bajo nitrógeno. Al cabo de de 18 horas se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 41 (11 mg, 64%). ^{1}H RMN (300 MHz Acetona-d_{6}) \delta 9,11 (s, 1H), 8,86 (s, 2H), 8,29 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 4,58 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,11 (m, 2H); MS (ES) m/z: 348 (M-H)^{+}.

45

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Ejemplo 26 3-[1-(3-hidroxi-propil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-4-quinolin-8-il-pirrol-2,5-diona (compuesto 42)

Se añadió a una solución de 3-{1-[3-(terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pi-
rrol-2,5-diona compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,01 mmoles) en THF (1 mL) derivado de ácido borónico (0,2 mmoles) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción a 90ºC durante 18 horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), después se filtró a través de Celite y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 42a (37,5 mg, 59%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,72 (dd, J = 4,14, 1,70 Hz, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,07 (dd, J = 4,07, 1,51 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,29, 1,51 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (m, 5H), 7,54 (m, 1H), 7,36 (m, 7H), 6,41 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1ºH), 4,48 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/z: 637 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 42a (37,5 mg, 0,059 mmoles) en THF (1 ml) TBAF (solución 1 M en THF, 1,5 eq.) gota a gota bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 42 (20 mg, 85%) como un sólido naranja. ^{1}H RMN (300 MHz Acetona-d_{6}) \delta 8,69 (dd, J = 3,96, 1,70 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 6,97, 1,51 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,10, 7,35 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,48, 4,14 Hz, 1H), 6,52 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 1,99 (m, 2H); MS (ES) m/z: 399 (M+H^{+}).

46

Ejemplo 27 3-benzo[b]tiofen-2-il-4-[1-(3-hidroxi-propil)-2H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]pirrol-2,5-diona (compuesto 43)

Se añadió a una solución de 3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF (1 mL) derivado de ácido borónico (0,2 mmoles) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la reacción a 90ºC durante 18 horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), después se filtró a través de Celite y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 43a (40 mg, 61%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,48 (dd, J = 8,10, 1,70 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 4,71 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,68 (m, 7H), 7,38 (m, 9H), 7,20 (m, 1H), 4,63 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,10 (s, 9H); MS (ES) m/z: 662 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 43a (40 mg, 0,06 mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 eq.) gota a gota bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 43 (16 mg, 66%). ^{1}H RMN (300 MHz Acetona-d_{6}) \delta 8,52 (dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1H), 8,39 (m, 2H), 8,32 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 4,59 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,14 (m, 2H); MS (ES) m/z: 404 (M+H^{+}).

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47

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Ejemplo 28 3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-4-[1-(3-hidroxi-propil)-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il]pirrol-2,5-diona (compuesto 44)

Se añadió a una solución de 3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF (1 mL) derivado de ácido borónico (0,2 mmoles) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción a 90ºC durante 18 horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), después se filtró a través de Celite y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 44a (9 mg, 15%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,32 (d, J = 3,11 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 7,35 (m, 6H), 6,99 (m, 2H), 4,59 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,09 (s, 9H); MS (ES) m/z: 605 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 44a (9 mg, 0,015 mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 44 (3,5 mg, 64%). ^{1}H RMN (300 MHz Acetona-d_{6}) \delta 8,33 (dd, J = 4,57, 1,46 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,05, 1,65 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,05, 4,76 1H), 4,56 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 2, 11 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); EM (ES) m/z: 365 (M-H^{+}).

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48

Ejemplo 29 3-[1-(3-hidroxi-propil)-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il]-4-(2-oxo-2H-piran-3-il)-pirrol-2,5-diona (compuesto 45)

Se añadió a una solución de 3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF (1 mL) derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), y se lñavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración, se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 45a (30 mg, 50%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,32 (d, J = 4,71 (Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,67 (m, 5H), 7,65 (dd, J = 5,09, 2,07 (Hz, 1H), 7,37 (m, 7H); 6,99 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 6,39 (m, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,05 (s, 9H); MS (ES) m/z: 604 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 45a (38 mg, 0,063 mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 45 (3 mg, 13%) como un sólido naranja. ^{1}H RMN (300 MHz Acetona-d_{6}) \delta 8,30 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 6,78, 2,26 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 5,09, 2,07 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,91, 1,32 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 6,78, 5,09 Hz, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,06 (m, 2H) MS (ES) m/z: 366 (M-H^{+}).

49

Ejemplo 30 4-[1-(3-hidroxi-propil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-1'-metil-1'H-[3,3']bipirrolil-2,5-diona (compuesto 46)

Se añadió a una solución de 3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF (1 mL) derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL) y se lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración, se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 46a (35 mg, 60%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,34 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,35 (m, 9H), 6,97 (dd, J = 7,91 (4,71 Hz, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,09 (s, 9H); MS (ES) m/z: 589 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 46a (35 mg, 0,06 mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 46 (15 mg, 71%) como un sólido naranja. ^{1}H RMN (300 MHz Acetona-d_{6}) \delta 9,54 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,10, 1,70 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 7,91 , 4,71 Hz, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,11 (dd, J = 2,83, 1,70 Hz, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,55 m, 2H), 2,11 (m, 2H); EM (ES) m/z: 351 (M+H^{+}).

50

Ejemplo 31 4-[1-(3-hidroxi-propil)-1H-pirrol[2,3-b][piridin-3-il]-1'-metil-1'H-[3,3']bipirrolil-2,5-diona (compuesto 47)

Se añadió a una solución de 3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF (1 mL) derivado de estanano (1,5 equ.) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), y se lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración, se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 47a (47 mg, 72%). ^{1}H RMN (300 MHz Acetona-d_{6}) \delta 8,95 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,28, (dd, J = 4,52, 1,32 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,64 (m, 6H), 7,38 (m, 4H), 6,82 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1H), 4,54 (m, 2H), 3,75 (m, 2H),3,75 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,09 (s, 9H); MS (ES) m/z: 588 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 47a (47 mg, 0,08 mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 47 (18 mg, 64%). ^{1}H RMN (300 MHz Acetona-d_{6}) \delta 9,01 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 4,39, 1,83 (Hz, 1H), 6,94 (m, 2H), 4,54 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,11 (m, 2H); EM (ES) m/z: 351 (M-H^{+}).

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51

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Ejemplo 32 1'-bencil-4-[1-(3-hidroxi-propil)-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il]-1'H-[3,3']bipirrolil-2,5-diona (compuesto 48)

Se añadió a una solución de 3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF (1 mL) derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), y se lavó con H_{2}O, KF, slamuera y se secó. Tras la concentración, se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 48a (40 mg, 60%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,29 (d, J = 4,57 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (m, 4H), 7,37 (m, 12H), 7,11 (d, J = 6,40 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 7,87, 4,57 Hz, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,56 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/z: 665 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 48a (40 mg, 0,06 mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 48 (16 mg, 64%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,28 (d, J = 4,76 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,12 (d, J = 6,59 z, 2H), 6,94 (dd, J = 7,87, 4,76 Hz, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,51 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,05 (m, 2H); EM (ES) m/z: 427 (M+H^{+}).

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52

Ejemplo 33 3-[1-(3-hidroxi-propil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-4-(2-fenil-oxazol-5-il)-pirrol-2,5-diona (compuesto 49)

Se añadió a una solución de 3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF (1 mL) derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), se lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración, se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 49a (9 mg, 15%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,36 (d, J = 4, 52, 1,51 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7.64 (m, 4H), 7,53 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H) 4,64 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,06 (s, 9H); MS (ES) m/z: 653 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 49a (9 mg, 0,015 mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 49 (21 mg, 74%). ^{1}H RMN (300 MHz Acetona-d_{6}) \delta 8,37 (dd, J = 4,76 , 1,46 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,87, 1,46 Hz, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 7,87, 4,57 Hz, 1H), 4,65 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,16 (m, 2H); EM (ES) m/z: 415 (M+H^{+}).

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53

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Ejemplo 34 3-(5,6-dihidro-4H-pirrol[1,2-b]pirazol-2-il)-4-[1-(3-hidroxi-propil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-pirrol-2,5-diona (compuesto 50)

Se añadió a una solución de 3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona compuesto 15d (54 mg, 0,11 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF (1 mL) derivado de estanano (1,5 equivalente) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), y se lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración, se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 50a (63 mg, 93%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,30 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,37 (m, 6H), 7,22 (dd, J = 7,54, 6,03 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/z: 616 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 50a (63 mg, 0,10 mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 50 (36 mg, 93%). ^{1}H RMN (300 MHz Acetona-d_{6}) \delta 8,29 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,48 (Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,06 (m, 2H); EM (ES) m/z: 378 (M+H^{+}).

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54

Ejemplo 35 3-(5,6-dihidro-[1,4-dioxin-2-il)-4-[1-(3-hidroxi-propil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]pirrol-2,5-diona (compuesto 51)

Se añadió a una solución de 3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona compuesto 15d (59 mg, 0,11 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF (1 mL) derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), y se lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración, se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 51a (41 mg, 63%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,34 (dd, J = 4,57 , 1,46 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,87, 1,46 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,38 (m, 8H), 7,13 (dd, J = 8,05, 4,76 Hz, 1H), 4,51 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,08 (s, 9H) ; MS (ES) m/z: 594 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 51a (41 mg, 0,069 mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 51 (19 mg, 77%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,32 (dd, J = 4,71, 1,32 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,91, 1,32 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 7,91, 4,90 Hz, 1H), 4,49 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,05 (m, 2H); EM (ES) m/z: 356 (M+H^{+}).

55

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Ejemplo 36 3-[1-(3-hidroxi-propil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-pirrol-2,5-diona (compuesto 52)

Se añadió a una solución de 3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF (1 mL) derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), y se lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración, se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 52a (18 mg, 31%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,32 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,65 (m, 5H), 7,39 (m, 8H), 6,89 (dd, J= 8,1, 4,7 Hz, 1H), 6,49 (m, 2H), 4,54 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 1,11 (s, 9H); MS (ES) m/z: 590 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 52a (18 mg, 0,314 mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 52 (11 mg, 100%). ^{1}H RMN (300 MHz Acetona-d_{6}) \delta 8,38 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,9 (dd, J 0 8,1, 4,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,56 (m, 2H), 3,51 (m, 5H), 2,05 (m, 2H); EM (ES) m/z: 352 (M-H^{+}).

56

Ejemplo 37 3-furan-2-il-4-[1-(3-hidroxi-propil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-pirrol-2,5-diona (compuesto 53)

Se añadió a una solución de 3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF (1 mL) derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), y se lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración, se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 53a (42 mg, 73%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,33 (dd, J = 4,71 , 1,51 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,48 (dd, J = 7,91, 1,32 Hz, 1H), 7,35 (m, 7H), 7,26 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 3,58, 1,88 Hz, 1H), 4,58 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,07 (s, 9H); MS (ES) m/z: 576 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 53a (41 mg, 0,07 mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 53 (21 mg, 87%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,31 (dd, J = 4,71, 1,32 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,13 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,58 Hz, 1H), 7,03 (dd, J= 8,10, 4,71 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 3,58, 1,70 Hz, 1H), 4,54 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,07 (m, 2H); EM (ES) m/z: 338 (M+H^{+}).

57

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Ejemplo 38 3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-4-(4,5,6,7-tetrahidro-pirazol[1,5-a]piridin-2-il)-pirrol-2,5-diona (compuesto 54)

Se añadió a una solución de 3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona compuesto 15d (60 mg, 0,11 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,01 mmoles) en THF (1 mL) derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), y se lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración, se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 54a (53 mg, 73%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,39 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,37 (m, 6H), 7,19 (dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,07 (s, 9H); MS (ES) m/z: 630 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 54a (53 mg, 0,084 mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 54 (31 mg, 94%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,33 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 4,71, 1,32 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,06 (m, 4H), 1,89 (m, 2H); EM (ES) m/z: 392 (M+H^{+}).

58

Ejemplo 39 3-[1-(3-hidroxi-propil)-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il]-4-tiazol-2-il-pirrol-2,5-diona (compuesto 55)

Se añadió a una solución de 3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona compuesto 15d (54 mg, 0,1 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,001 mmoles) en THF (1 mL) derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), y se lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración, se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 55a (6,5 mg, 11%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,69 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 4,71 , 1,51 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,36 (m, 9H), 7,03 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 4,57 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/z: 593 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 55a (5,4 mg, 0,009 mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 55 (2,6 mg, 80%). ^{1}H RMN (300 MHz Acetona-d_{6}) \delta 8,89 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,1 (dd, J = 8,1, 4,7, 1H), 4,58 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 2,14 (m, 2H); EM (ES) m/z: 355 (M-H^{+}).

59

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Ejemplo 40 3-[1-(3-hidroxi-propil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-4-pirimidin-2-il-pirrol-2,5-pirrol-2,5-diona (compuesto 56)

Se añadió a una solución de 3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona compuesto 15d (60 mg, 0,1 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,01 mmoles) en THF (1 mL) derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), y se lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración, se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 56a (45 mg, 70%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,83 (m, 1H, 8,33 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 4,52, 1,13 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,38 (m, 6H), 7,25 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 4,71, 3,39 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,10, 1,32 Hz, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/z: 588 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 56a (45 mg, 0,077 mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equ.) gota a gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 56 (28 mg, 100%). ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta 8,85 (d, J = 4,94 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,21 (d, J = 4,03 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 8,05, 4,76 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,08 (m, 2H); EM (ES) m/z: 349 (M-H^{+}).

60

Ejemplo 41 3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-4-[1-(3-fenil-propil)-1H-pirrol[2,3-b[piridin-3-il]pirrol-2,5-diona (compuesto 57)

Se añadió a una solución de la amida 15a (0,5 g, 2,7 mmoles) en DMF (10 mL) Cs_{2}CO_{3} (3 eq.) y bromuro de 3-fenil-propilo (1,5 eq.) Se calentó la reacción a 70ºC durante 2 horas. Después del enfriado, se diluyó la solución con EtOAc y se lavó con H_{2}O. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice para dar 57a (0,412 g, 49%) como un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,36 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,91 , 1,51 Hz, 1H), 7,22 (m, 6H), 7,10 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,66 (m, 2H); MS (ES) m/z 316 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 57a (0,412 g, 1,3 mmoles) en DMF (10 mL) a 0ºC (CO_{2}Et)_{2} (2 eq.) y después se añadió ^{t}BuOK (2 eq. 1m en THF) gota a gota. Se agitó la solución roja resultante durante 15 minutos, después se concentró y se cromatografió sobre sílice. Se obtuvo el producto 57b (0,393 g, 81%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz Acetona-d_{6}) \delta 9,11 (s, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,97 (ms, 1H), 7,12 (m, 5H), 6,88 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,04 (m, 2H); MS (ES) m/z: 374 (M-H^{+}).

Se añadió a una solución de 57b (0,393 g, 1,05 mmoles) en DMF y CH_{2}Cl_{2} (1:1) (COCl)_{2} (3 equivalentes) en una porción a 0ºC. Se siguió la reacción por TLC hasta que desapareció el material de partida (\sim 1 hora), después se añadió solución de NaHCO_{3}. Se diluyó la mezcla con EtOAc y se lavó con agua, se secó, se concentró y se cromatografió sobre sílice para dar el producto 57c ((0,372 g, 89%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,46 (dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 4,71 , 1,51 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,24 (m, 7H), 4,41 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,30 (m, 2H); MS (ES) m/z: 366 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 57c (30 mg, 0,082 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 equivalentes) en THF (12 mL) el derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), se lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración, se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 57 (6 mg, 16%) ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,50 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H) 7,59 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,05 (dd, J = 7,91, 1,32 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 2,29 (m, 2H); MS (ES) m/z: 470 (M-H^{+}).

61

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Ejemplo 42 3-[1-(3-fenil-propil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-4-pirimidin-5-il-pirrol-2,5-diona (compuesto 58)

Se añadió a una solución de 57c (30 mg, 0,083 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 equivalentes) en THF (1 mL) derivado de ácido borónico (2 equivalentes) y KF (3 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción a 90ºC durante 18 horas. Después de enfriar, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), después se filtró a través de celite y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 58 (13 mg, 36%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 9,20 (s, 1H), 8,89 (s, 2H), 8,33 (dd, J = 4,71 , 1,51 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,23 (m, 6H), 6,90 (dd, J = 7,91 4,71Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,10, 1,32 Hz, 1H), 4,42, (m, 2H), 2,73 (2,35 (m, 2H); MS (ES) m/z: 437 (M-H^{+}).

62

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Ejemplo 43 3-(5,6-dihidro-4H-pirrol[1,2-b]pirazol-2-il)-4-[1-(3-fenil-propil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]pirrol-2,5-diona (compuesto 59)

Se añadió a una solución de 57c (30 mg, 0,082 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 eq.) en THF (1 mL) derivado de estananao (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL) y se lavó con agua, KF, salmuera y se secó. Después de la concentración, se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 59 (32 mg, 89%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,32 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,24 (m, 6H), 6,95 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,30 (m, 2H); MS (ES) m/z: 438
(M-H^{+}).

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Ejemplo 44 3-[1-(3-fenil-propil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-4-pirazin-2-il-pirrol-2,5-diona (compuesto 60)

Se añadió a una solución de 57c (30 mg, 0,082 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 eq.) en THF (1 ml) derivado de estanano (2 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL) y se lavó con agua, KF, salmuera y se secó. Después de la concentración, se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 60 (20 mg, 59%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 9,01 (d, J = 1,32 Hz, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,30 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,26 (m, 5H), 6,85 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 7,91, 1,51 Hz, 1H), 4,39 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,31 (m, 2H);MS (ES) m/z 410 (M+H^{+}).

64

Ejemplo 45 3-(5,6-dihidro-4H-piran-2-il)-4-[1-(3-fenil-propil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-pirrol-2,5-diona (compuesto 61)

Se añadió a una solución de 57c (30 mg, 0,083 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 eq.) en THF (1 ml) derivado de estanano (1,5 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL) y se lavó con agua, KF, salmuera y se secó. Después de la concentración, se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 61 (29 mg, 85%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,39 (dd, J = 4,71 , 1,32 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,91, 1,32 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,22 (m, 6H), 5,82 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,29 (m, 4H), 1,85 (m, 2H); MS (ES) m7z: 414 (M+H^{+}).

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65

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Ejemplo 46 4-{3-[4-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-pirrol[2,3-b]piridin-1-il]butironitrilo (compuesto 62)

Se añadió a una solución de la amida 15a (0,25 g, 1,43 mmoles) en DMF (5 mL) Cs_{2}CO_{3} (3 eq.) y bromuro de 3-cianopropilo (1,5 eq.) Se calentó la reacción a 80ºC durante 2 horas. Después del enfriado, se filtró la solución a través de celite y se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice para dar 62a (0,146 g, 42%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,33 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 7,91 (dd, J= 7,91 1,51 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,29 (m, 2H); MS (ES) m/z 243 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 62a (0,146 g, 0,6 mmoles) en THF (10 mL) a 0ºC (CO_{2}Et)_{2} (2 eq.) y después se añadió ^{t}BuOK (2 eq. 1m en THF) gota a gota. Después de agitar durante 1 hora, se concentró la solución y se cromatografió sobre gel de sílice. Se obtuvo el producto 62b (0,131 g, 73%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta 8,65 (dd, J = 8,05, 1,65 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 4,76; 1,46 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 7,87, 4,76 Hz, 1H), 4,38 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,21 (m, 2H); MS (ES) m/z: 297 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 62b (0,131 g, 0,44 mmoles) en DMF y CH_{2}Cl_{2} (1:1) (COCl)_{2} (3 equivalentes), gota a gota a temperatura ambiente. Se siguió la reacción por TLC hasta que desapareció el material de partida. Se añadió solución de NaHCO_{3} y se descartó la capa acuosa. Se lavó la capa orgánica con agua, se secó, se concentró y se cromatografió sobre sílice para dar el producto 62c ((0,107 g, 77%) como un sólido naranja. ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta 8,52 (dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 4,53 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,28 (m, 2H); MS (ES) m/z: 315 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 62c (30 mg, 0,095 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 equivalentes) en THF (3 mL) el derivado de estanano (2 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), se lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración, se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 62 (17 mg, 43%) ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,46 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 7,91, 1,51 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,36 (m, 4H); MS (ES) m/z: 419 (M+H^{+}).

66

Ejemplo 47 4-[3-(2,5-dioxo-4-pirazin-2-il-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-pirrol-[2,3-b]piridin-1-il]butironitrilo (compuesto 63)

Se añadió a una solución de 62c (30 mg, 0,094 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P_{2} (0,1 equivalentes) en THF (1 mL) derivado de estanano (2 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Después de enfriar, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), se lavó con H_{2}O, KF, salmuera, y se secó. Después de la concentración se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 63 (23 mg, 68%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 9,04 (s, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,30 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 6,89 (dd, J= 7,87, 4,39 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 4,52 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), MS (ES) m/z: 357 (M-H^{+}).

67

Ejemplo 48 4-[3-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]pirrol[2,3-b]piridin-1-l]butironitrilo (com-puesto 64)

Se añadió a una solución de 62c (60 mg, 0,19 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 eq.) en THF (3 ml) derivado de estanano (2 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL) y se lavó con agua, KF, salmuera y se secó. Después de la concentración, se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 64 (23 mg, 33%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,31 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 8,05, 1,46 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,05, 4,76 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,36 (s, 2H); MS (ES) m/z: 361 (M+H^{+}).

68

Ejemplo 49 3-(5,6-dihidro-4H-pirrol[1,2-b]pirazol-2-il)-4-[1-(3-fenoxi-propil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]pirrol-2,5-diona (compuesto 65)

Se añadió a una solución de la amida 15a (0,25 g, 1,44 mmoles) en DMF (5 mL) Cs_{2}CO_{3} (3 eq.) y bromuro de 3-fenoxil-propilo (1,5 eq.). Se calentó la reacción a 80ºC durante 2 horas. Después del enfriado, se filtró la solución a través de celite y se concentró y se cromatografió sobre sílice para dar 65a (0,12 g, 27%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,33 (dd, J = 4,57, 1,28 Hz, 1H), 7,89 (dd, J= 7,87 1,28 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 7,87, 4,57 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,36 (m, 2H); MS (ES) m/z 310 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 65a (0,12 g, 0,39 mmoles) en THF (10 mL) a 0ºC (CO_{2}Et)_{2} (2 eq.) y después se añadió ^{t}BuOK (2 eq. 1M en THF) gota a gota. Después de agitar durante 1 hora, se concentró la solución y se cromatografió sobre gel de sílice. Se obtuvo el producto 65b (74 g, 53%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,50 (m, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 4,62 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 2,44 (m,2H), MS (ES) m/z: 364 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 65b (74 g, 0,2 mmoles) en DMF y CH_{2}Cl_{2} (1:1) (COCl)_{2} (3 equivalentes), gota a gota, a temperatura ambiente. Se siguió la reacción por TLC hasta que desapareció el material de partida. Se añadió solución de NaHCO_{3} y se descartó la capa acuosa. Se lavó la capa orgánica con agua, se secó, se concentró y se cromatografió sobre sílice para dar el producto 65c (61 g, 78%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,39 (dd, J = 4,90, 1,51 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,91, 1,51 Hz, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,14 (dd, J = 7,91, 4,90 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 2,35 (m, 2H); MS (ES) m/z: 382 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 65c (30 mg, 0,079 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 equivalentes) en THF (3 mL) el derivado de estanano (2 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Después del enfriado, se diluyó con EtOAc (10 mL), se lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración, se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 65 (12 mg, 34%) ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,32 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,26 (m, 3H), 6,94 (m, 4H), 6,46 (s, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,05 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,43 (m, 2H); MS (ES) m/z: 454 (M+H^{+}).

69

Ejemplo 50 3-[1-(3-hidroxi-propil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]4-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrol-2,5-diona (compuesto 66)

Se añadieron carbonato de cesio (3,5 g, 10,8 mmoles) y yodometano (0,51 g, 3,6 mmoles) a una solución de 2-(1H-pirazol-3-il)-acetamida compuesto 9a (0,45 g, 3,6 mmoles) en DMF (5 mL) a 23ºC bajo nitrógeno. Se templó la mezcla a 70ºC y se agitó durante 3 horas. Después del enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (20 mL), se filtró a través de celite y se lavó con agua (4 x 10 mL). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar un primer producto bruto (0,46 g) como un sólido blanco. Según la cromatografía, se demostró que el primer producto bruto era una mezcla 2:1 de 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-acetamida y 2-(2-(metil-2H-pirazol-3-il)-acetamida.

Se añadió terc-butóxido potásico (6,6 mL, 6,6 mmoles; solución 1M en THF) gota a gota a una solución del primer producto bruto y el compuesto 1c (1,36 g, 3,47 mmoles) en THF (20 mL) a 0ºC bajo nitrógeno. Después de templar a 23ºC, se agitó la reacción durante 2 horas, a continuación, se concentró y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar un segundo producto bruto (0,46 g) como un sólido amarillo que se recristalizó después (EtOAc/hexanos) para dar el compuesto 66a,H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,72 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 4,76 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,05, 4,57 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,05, 1,46 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 4,43 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,00 (s, 6H) MS (ES) m/z: 466 (M+H^{+}).

Se añadió TBAF (1,3 mL, solución 1M en THF, 1,3 mmoles) a una solución de 66a (92 mg, 0,20 mmoles) en THF (15 mL) a 23ºC gota a gota bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y después se recristalizó el producto bruto (CH_{2}Cl_{2}: hexano) para dar el compuesto 66 (64 mg, 91%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,28 (m, 2H), 7,62 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,48, 5,09 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,10, 1,32 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), MS (ES) m/z 352 (M+H^{+}).

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70

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Ejemplo 51 3-furan-3-il-4-[1-(3-hidroxi-propil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-pirrol-2,5-diona (compuesto 67)

Se añadió derivado de ácido borónico (0,032 mL, 0,2 mmoles) a una solución de 3-{1-[3-(terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona, compuesto 15d (0,054 g, 0,1 mmoles) Pd_{2}(dba)_{3} (5 mg, 0,005 mmoles), Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (5 mg, 0,01 mmoles) y fluoruro potásico (20 mg, 0,34 mmoles) en THF (1 mL) a 23ºC bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 18 horas, se diluyó con EtOAc (10 mL), después se filtró a través de celite y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 67a (40 mg, 68%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,36 (d, J = 3,20, 1,32 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (s, H), 7,63) (m, 4H), 7,36 (m, 8H), 7,02 (dd, J = 7,91 , 4,71 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 1,32 Hz, 1H), 4,57 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/z: 576 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 67a (39 mg, 0,064 mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equivalentes), gota a gota, bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 67 (20 mg, 87%) como un sólido naranja. ^{1}H RMN (300 MHz Acetona-d_{6}) \delta 8,34 (d, J = 4,52, 1,51 Hz, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,53 (m, H), 7,11 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 2,07, 0,75 Hz, 1H), 4,56 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,13 (m, 2H); MS (ES) m/z: 338 (M+H^{+}).

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71

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Ejemplo 52 5-{4-[1-(3-hidroxi-propil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1H-pirimidina-2,4-diona (compuesto 68)

Se añadió a una solución de 40 (14 mg, 0,034 mmoles) en MeOH (1 mL) a temperatura ambiente, HCl (2M en Et_{2}O, 2 equivalentes) y se agitó la mezcla a 60ºC durante 180 minutos. Tras la concentración y el secado al vacío, se obtuvo 68 como un sólido amarillo (10 mg, 77%); ^{1}H RMN (300 MHz DMSO-d_{6}) \delta 11,40 (d, J = 5,65 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 8,29 (d, J = 3,96 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 11,87, 8,29 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 1,95 (m, 2H); MS (ES) m/z: 382 (M+H^{+}).

72

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Ejemplo 53 3-{3-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-pirrol[2,3-b]piridin-1-il]propionitrilo (compuesto 69)

Se añadió a una solución de la amida 15a (125 g, 0,58 mmoles) en DMF (5 mL) Cs_{2}CO_{3} (3 eq.) y bromuro de 2-cianoetilo (1,5 eq.) Se calentó la reacción a 80ºC durante 2 horas. Después del enfriado, se filtró la solución a través de celite y después se concentró y se llevó el producto bruto a la siguiente etapa.

Se añadió a una solución del producto intermedio bruto anterior en THF (10 mL) a 0ºC (CO_{2}Et)_{2} (2 eq.) y después se añadió ^{t}BuOK (2 eq. 1M en THF) gota a gota. Después de agitar durante 1 hora, se concentró la solución y se llevó el producto bruto a la siguiente etapa.

Se añadió a una solución del producto intermedio anterior en DMF y CH_{2}Cl_{2} (1:1) (COCl)_{2} (3 equivalentes), gota a gota a temperatura ambiente. Se siguió la reacción por TLC hasta que desapareció el material de partida. Se añadió solución de NaHCO_{3} y se descartó la capa acuosa. Se lavó la capa orgánica con agua, se secó, se concentró y se llevó el producto bruto a la siguiente etapa.

Se añadió a una solución del producto intermedio y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 equivalentes) en THF (3 mL) el derivado de estanano (2 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Después del enfriado, se diluyó con EtOAc (10 mL), se lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración, se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 69 (20 mg, 10% para el rendimiento total de las 4 etapas). ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta 8,37 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,91, 1,51 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 4,69 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,13 (m, 2H); MS (ES) m/z: 345 (M+H^{+}).

73

Ejemplo 54 3-butil-4-[1-(3-hidroxi-propil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]pirrol-2,5-diona (compuesto 70)

Se añadió a una solución de 3-{1-[3-terc-butildifenilsilaniloxi)-propil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il}-4-cloro-pirrol-2,5-diona compuesto 15d (0,96 g, 1,77 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 equivalentes) en THF (1 mL) derivado de ácido borónico (2 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción a 90ºC durante 18 horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL), después se filtró a través de celite y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 70a (0,3 g, 30%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,38 (dd, J = 3,29, 0,91 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,05, 1,10 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 7,87, 4,57 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,14 (s, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,09 (s, 9H), 0,88 (t, J = 7,32 Hz, 3H); MS (ES) m/z 566 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 70a (50 mg, 0,088 mmoles) en THF (1 mL) TBAF (solución 1M en THF, 1,5 equivalente) gota a gota bajo nitrógeno. Al cabo de 18 horas, se concentró la mezcla, y se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2} para dar el compuesto 70 (20 mg, 69%) como un sólido naranja. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,35 (d, J = 4,57 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,05, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 8,05, 4,76, Hz, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,04 (m, 21), 1,62 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,32 Hz, 3H); EM (ES) m/z 328 (M+H^{+}).

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Ejemplo 55 3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-pirrol-3-il]-pirrol-2,5-diona (compuesto 71)

Se añadió a una solución de la amida 15a (0,25 g, 1,42 mmoles) en DMF (5 mL) Cs_{2}CO_{3} (3 eq.) y bromuro de 2-metoxietilo (1,5 eq.) Se calentó la reacción a 80ºC durante 2 horas. Después del enfriado, se filtró la solución a través de celite y después se concentró y se llevó el producto bruto a la siguiente etapa.

Se añadió a una solución del producto intermedio anterior en DMF y CH_{2}Cl_{2} (1:1) (COCl)_{2} (3 equivalentes), gota a gota a temperatura ambiente. Se siguió la reacción por TLC hasta que desapareció el material de partida. Se añadió solución de NaHCO_{3} y se descartó la capa acuosa. Se lavó la capa orgánica con agua, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía de columna para dar el compuesto 71a (0,2 g, rendimiento total 46% para las 3 etapas).H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta 8,49 (dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,71 1,51 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 4,57 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,36 (s, 3H); EM (ES) m/z: 306 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 71a (20 mg, 0,065 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 equivalentes) en THF (3 mL) el derivado de estanano (2 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Después del enfriado, se diluyó con EtOAc (10 mL), se lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración, se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 71 (8 mg, 30%). ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta 8,50 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 4,57, 0,91 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 7,87, 1,10 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,05, 4,76 Hz, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,33 (s, 3H); MS (ES) m/z 410 (M+H^{+}).

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Ejemplo 56 3-(1-bencil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-pirrol-2,5-diona (compuesto 72)

Se añadió una solución de EtMgBr (26,6 mL, 3M en Et_{2}O) gota a gota bajo argon para obtener una solución agitada a fondo de 7-azaindol (9 g, 76 mmoles) en tolueno deshidratado (270 mL) a temperatura ambiente. Al cabo de 1 hora, se añadió lentamente una solución de dicloromaleimida (4,5 g, 38 mmoles) en tolueno (240 mL). Al cabo de 15 minutos, se añadió CH_{2}Cl_{2} anhidro (300 mL) y se calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante 24 horas. Se realizó la hidrólisis con una solución saturada de NH_{4}Cl hasta un pH de 7. Después de la extracción con EtOAc (2 x 400 mL), se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se hizo precipitar el compuesto 72a en metanol, se filtró, se lavó con metanol y se secó al vacío. Se obtuvo el compuesto 72a como un sólido naranja (2,12 g, 21%). ^{1}H RMN (300 MHz DMSO-d_{6}) \delta 12,71 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 8,21 (s, 2H), 7,21 (m, 1H), 2,98 (s, 3H); MS (ES) m/z: 262 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 72a (125 mg, 0,478 mmoles) en DMF anhidro (7 mL) NaH (1 equivalente, dispersión 60% en aceite) bajo N_{2}. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió el bromuro (3 equivalentes) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió agua y se extrajo la solución con EtOAc (3 veces). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron y se concentraron. Se purificó el producto por cromatografía de columna para dar 72b (127 mg, 76%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,50 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,32-7,28 (m, 5H), 7,26 -7,21 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,14 (s, 3H); MS (ES) m/z 352 (M+H^{+}).

Se mezcló el compuesto 72b (51 mg, 0,145 mmoles), Pd_{2}(dba)_{3} (0,1 equivalentes), compuesto de órgano estaño (1,5 equivalentes) y P(^{t}Bu)_{3} (0,6 equivalentes) en THF anhidro y DMF (10:1 en volumen). Se selló la mezcla en un tubo y se sometió a microondas durante 350 segundos a 200ºC. Tras la concentración, se purificó el producto por cromatografía de columna para dar 72c (47 mg, 71%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,49 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 4,7 ,1,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,32-7,29 (m, 5H), 7,09 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,93 -6,89 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,14 (s, 3H); MS (ES) m/z 456 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 72c (47 mg, 0,1 mmoles) en EtOH (2 ml) solución acuosa de KOH (10N, \sim 70 equivalentes) y se agitó la reacción durante 2 horas. Se añadió agua (5 mL) y se aciduló la mezcla con ácido cítrico al 10%. Después de la extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 veces), se secaron las capas orgánicas y se concentraron para dar el producto bruto (46 mg).

Se añadió al producto intermedio anterior (46 mg) en DMF anhidro (1,5 mL) HMDS (10 equivalentes) en 0,8 mL MeOH. Se calentó la reacción a 80ºC durante 2 horas, después se enfrió lentamente. Tras la concentración, se purificó el producto por cromatografía de columna para dar 72 (12 mg, 26% para dos etapas). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,50 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,33 -7,29 (m, 5H), 7,09 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,34 (s, 3H); MS (ES) m/z 442 (M+H^{+}).

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Ejemplo 57 3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-4-(1-fenetil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-pirrol-2,5-diona (compuesto 73)

Se añadió a una solución de 72a (250 mg, 0,96 mmoles) en DMF anhidro (15 mL) NaH (5 equivalentes, dispersión 60% en aceite) bajo N_{2}. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió el bromuro (2 equivalentes) y se calentó la mezcla de reacción a 70ºC durante 90 minutos. Se añadió agua (15 mL) a 20ºC seguido de EtOAc (50 ml). Se aciduló la capa acuosa con HCl 1N y se extrajo después con EtOAc (3 veces). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron y se concentraron. Se purificó el producto por cromatografía de columna para dar 73b (37 mg, 11%) ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,51 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,26-7,20 (m, 3H), 7,14-7,06 (m, 3H), 4,62 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H); MS (ES) m/z 366 (M+H^{+}).

Se mezcló el compuesto 73a (38 mg, 0,1 mmoles), Pd_{2}(dba)_{3} (0,1 equivalentes), compuesto de órgano estaño (1,5 equivalentes) y P(^{t}Bu)_{3} (0,6 equivalentes) en THF anhidro y DMF (10:1 en volumen). Se selló la mezcla en un tubo y se sometió a microondas durante 350 segundos a 200ºC. Tras la concentración, se purificó el producto por cromatografía de columna para dar 73c (27 mg, 55%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,46 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 3H), 7,18-7,15 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,91 - 6,87 (m, 1H), 4,62 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,24 (t, J = 7,1 Hz, 2H); MS (ES) m/z 470 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 73b (27 mg, 0,058 mmoles) en EtOH (2 ml) solución acuosa de KOH (10N, \sim70 equivalentes) y se agitó la reacción durante 2 horas. Se añadió agua (5 mL) y se aciduló la mezcla con ácido cítrico al 10%. Después de la extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 veces), se secaron las capas orgánicas y se concentraron para dar el producto bruto (23 mg).

Se añadió al producto intermedio anterior (23 mg) en DMF anhidro (1,5 mL) HMDS (10 equivalentes) en 0,8 mL MeOH. Se calentó la reacción a 80ºC durante 2 horas, después se enfrió lentamente. Se eliminó el disolvente y se purificó el producto por cromatografía de columna para dar 73 (9,2 mg, 35% para ambas etapas). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,52 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,28 -7,23 (m, 3H), 7,14 -17,12 (m, 2H), 6,99 -6,95 (m, 2H), 4,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H); MS (ES) m/z 456 (M+H^{+}).

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Ejemplo 58 3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-4-[1-(3-tiofen-2-il-propil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]pirrol-2,5-diona (compuesto 74)

Se añadió a una solución de 72a (50 mg, 0,19 mmoles) en CH_{3}CN anhidro (5 mL) K_{2}CO_{3} (4 equivalentes) bajo N_{2}. La mezcla de reacción se volvió roja. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió el bromuro (2 equivalentes) y se calentó la mezcla de reacción a 70ºC durante 3 horas. Se añadió agua a 20ºC y se extrajo la solución con EtOAc (3 veces). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron y se concentraron. Se purificó el producto por cromatografía de columna para dar 74a (25 mg, 34%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,50 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1), 8,42 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,44 (t, J = 7,0 Hz,2H), 3,16 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H); MS (ES) m/z 386 (M+H^{+}).

Se mezcló el compuesto 74a (39 mg, 0,1 mmoles), Pd_{2}(dba)_{3} (0,1 equivalentes), compuesto de órgano estaño (1,5 equivalentes) y P(^{t}Bu)_{3} (0,6 equivalentes) en THF anhidro y DMF (10:1 en volumen). Se selló la mezcla en un tubo y se sometió a microondas durante 350 segundos a 200ºC. Tras el enfriado y la concentración, se purificó el producto por cromatografía de columna para dar 74b (28 mg, 57%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,49 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 8,1 ,1,3 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 4,4, 1H) 8,09 (s, 1H), 7,18 -7-13 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,42 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,89 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,33 (m, 2H); MS (ES) m/z 490 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 74b (25 mg, 0,05 mmoles) en EtOH (2 ml) solución acuosa de KOH (10N, \sim 70 equivalentes) y se agitó la reacción durante 2 horas. Se añadió agua (5 mL) y se aciduló la mezcla con ácido cítrico al 10%. Después de la extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 veces), se secaron las capas orgánicas y se concentraron para dar el producto bruto (24 mg).

Se añadió al producto intermedio anterior (24 mg) en DMF anhidro (1,5 mL) HMDS (10 equivalentes) en 0,8 mL MeOH. Se calentó la reacción a 80ºC durante 2 horas, después se enfrió lentamente. Se elimino el disolvente y se purificó el residuo por columna instantánea para dar 74 (6 mg, 25% para ambas etapas). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,52 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,36 (m, 2H); MS (ES) m/z 476 (M+H^{+}).

78

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Ejemplo 59 3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-4-{1-[2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il}pirrol-2,5-diona (com-puesto 75)

Se añadió a una solución de 72a (50 mg, 0,19 mmoles) en CH_{3}CN anhidro (5 mL) K_{2}CO_{3} (4 equivalentes) bajo N_{2}. La mezcla de reacción se volvió roja. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió el bromuro (2 equivalentes) y se calentó la mezcla de reacción a 70ºC durante 3 horas. Se añadió agua a 20ºC y se extrajo la solución con EtOAc (3 veces). Se combinaron las capas orgánicas y se secaron. Tras la concentración, se purificó el producto por cromatografía de columna para dar 75a (26 mg, 34%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,49 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1), 8,40 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 6,98-6,95 (m, 2H), 6,94 -6,90 (m, 2H), 4,77 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H); MS (ES) m/z 400 (M+H^{+}).

Se mezcló el compuesto 75a (50 mg, 0,125 mmoles), Pd_{2}(dba)_{3} (0,1 equivalentes), compuesto de órgano estaño (1,5 equivalentes) y P(^{t}Bu)_{3} (0,6 equivalentes) en THF anhidro y DMF (10:1 en volumen). Se selló la mezcla en un tubo y se sometió a microondas durante 350 segundos a 200ºC. Tras la concentración, se purificó el producto por cromatografía instantánea para dar el producto puro 75b (20 mg, 32%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,50 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,99-6,90 (m, 3H), 6,86-6,82 (m, 2H), 4,77 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,20 (s, 3H); MS (ES) m/z 504 (M+H^{+}).

Se añadió a una solución de 75b (20 mg, 0,04 mmoles) en EtOH (2 ml) solución acuosa de KOH (10N, \sim 70 equivalentes) y se agitó la reacción durante 2 horas. Se añadió agua (5 mL) y se aciduló la mezcla con ácido cítrico al 10%. Después de la extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 veces), se secaron las capas orgánicas y se concentraron para dar el producto bruto (19 mg).

Se añadió al producto intermedio anterior (19 mg) en DMF anhidro (1,5 mL) HMDS (10 equivalentes) en 0,8 mL MeOH. Se calentó la reacción a 80ºC durante 2 horas, después se enfrió lentamente. Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía de columna para dar 75 (5 mg, 26% para ambas etapas). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,51 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 7,9 , 1,5 Hz, 1H), 6,96 -6,93 (m, 3H), 6,87 -6,83 (m, 2H), 4,77 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,36 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,20 (s, 3H); MS (ES) m/z 490 (M+H^{+}).

79

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Ejemplo 60 3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-4-[1-(3-fenoxi-propil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-pirrol-2,5-diona (compuesto 76)

Se añadió a una solución de 65c (30 mg, 0,079 mmoles) y Pd(^{t}Bu_{3}P)_{2} (0,1 equivalentes) en THF (3 mL) derivado de estanano (2 equivalentes) a 23ºC bajo nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Tras el enfriado, se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mL) y se lavó con H_{2}O, KF, salmuera y se secó. Tras la concentración, se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (SiO_{2}) para dar el compuesto 76 (9 mg, 23%). MS (ES) m/z 486 (M+H^{+}).

80

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Ejemplo 61 N-[3-[3-[2,5-dihidro-4-(2-metoxifenil)-2,5-dioxo-1H-pirrol-3-il]-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-1-il]propil]-acetamida (compuesto 77)

Se enfrió una mezcla del compuesto 38 (sal TFA) (577,8 mg, 0,95 mmoles) en piridina a 0ºC, a lo que se añadió gota a gota cloruro de acetilo (90 mg, 1,14 mmoles). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 10 minutos y después a temperatura ambiente durante 1 hora. Se apagó la reacción con NaHCO_{3} saturado, se extrajo varias veces con EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar el producto bruto, que fue purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}OH, de 99:1:0,1 a 97:3:0,3) para dar 134 mg, del compuesto 77 como un sólido amarillo. Se convirtió el compuesto 77 a su sal mesilato. ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta 8,34 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 4,44 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,22 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,96 (s, 3H). ES-MS m/z 419 (MH^{+}).

81

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Ejemplo 62 N-[3-[3-[2,5-dihidro-4-(2-metoxifenil)-2,5-dioxo-1H-pirrol-3-il]1H-pirrol-[2,3-b]piridin-1-il]propil]formamida (compuesto 78)

Se añadió a una mezcla del compuesto 38 (48,3 mg, 0,128 mmoles) en DMF un exceso de formiato de butilo. Se calentó la mezcla a 80ºC durante 5 horas. Se evaporó el disolvente y se extrajo el residuo con EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar el producto bruto 78, que se purificó después por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, desde 99:1:0,1 a 97:3:0,3) para dar 31 mg del compuesto 78 como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 8,27 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 1,7, 4,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,04 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,43 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,16 (dd, J = 6,3, 12,2 Hz, 2H), 2,10 (dd, J = 6,3, 12,3 Hz, 2H). ES-MS m/z 405 (MH^{+}).

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82

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Ejemplo 63 N-[3-[3-[2,5-dihidro-4-(2-metoxifenil)-2,5-dioxo-1H-pirrol-3-il]-1H-pirrol-[2,3-b]piridin-1-il]propil]formamida (compuesto 79)

Se añadió a una mezcla del compuesto 38 (21,2 mg, 0,056 mmoles) en THF piridina (13,3 mg, 0,168 mmoels) y anhídrido metanosulfónico (19,6 mg, 0,113 mmoles). Se calentó la mezcla a 50ºC durante 3 horas. Se evaporó el disolvente y se extrajo el residuo con EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar el producto bruto 79 que fue purificado después por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH desde 99:1:0,1 a 97:3:0,3) para dar 11,5 mg del compuesto 79 como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz CD_{3}OD) \delta 8,17 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,76 (m, 2H), 4,44 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,08 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), ES-MS m/z 455 (MH^{+}).

83

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Ejemplo 64

Como modo de realización específico de una composición oral, se formularon 100 mg, del compuesto 4 preparado según el ejemplo 4 con lactosa dividida de forma suficientemente fina para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para rellenar una cápsula de gel dura tamaño O.

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Ejemplos experimentales biológicos

Se determinó la utilidad de los compuestos para tratar trastornos mediados por cinasa y cinasa dual (en particular, cinasas seleccionadas entre glucógeno sintasa cinasa-3 y proteína cinasa C; y más en particular, cinasas seleccionadas entre glucógeno sintasa cinasa-3\beta, proteína cinasa C\alpha, proteína cinasa C \beta-II, o proteína cinasa C\gamma) utilizando los siguientes procedimientos.

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Ensayo de glucógeno sintasa cinasa-3

Se sometieron a ensayo los compuestos para determinar su capacidad para inhibir proteína GSK-3\beta de conejo recombinante utilizando el siguiente protocolo. Se añadió el compuesto de ensayo a una mezcla de reacción que contenía inhibidor-2- de proteína fosfatasa (PPI-2) (Calbiochem) (45 ng) proteína GSK-3\beta de conejo (New England Biolabs) (0,75 unidades) y ^{33}P-ATP (1 \muCi) en 50 mM de Tris-HCl (pH 8,0), 10 mM MgCl_{2}, BSA 0,1% BSA, 1 mM DTT y 100 \muM vanadato sódico. Se hizo reaccionar la mezcla durante 90 minutos a 30ºC para dar paso a la fosforilación de la proteína PPI-2 y después se hizo precipitar la proteína en la reacción utilizando 10% TCA. Se recogió la proteína precipitada en placas de filtro (MultiScreen-DV/Millipore), que se lavaron después. Finalmente, se cuantificó la radioactividad utilizando un contador de centelleo TopCount (Packard). Los compuestos inhibidores de GSK-3 tuvieron como resultado PPI-2 menos fosforilado y por lo tanto una señal radioactiva más baja en la proteína precipitada. Se utilizaron inhibidores de GSK-3\beta conocidos, estarosporina y valproato, como control positivo para la detección selectiva.

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Ensayo a base de histona de proteína cinasa C

Se evaluaron los compuestos para determinar su selectividad de isozima PKC utilizando histona III como sustrato. Se añadieron isocimas PKC \alpha, \beta-II o \gamma a la mezcla de reacción que contenía 20 mM de HEPES (pH 7,4), 940 \muM CaCl_{2}, 10 mM MgCl_{2}, 1 mM EGTA, 100 \mug/ml de fosfatidilserina, 20 \mug/mL diacilglicerol, 30 \muM ATP, 1 \muCi [^{33}P]ATP y 200 \mug/mL de histona III. Se incubó la reacción durante 10 minutos a 30ºC. Se terminaron las reacciones con precipitación de TCA y se sometieron a manchado en filtros Whatman P81. Se lavaron los filtros en 75 mM de ácido fosfórico y se cuantificó su radioactividad por recuento de centelleo de líquidos.

En la tabla 2 se muestra la actividad biológica en los ensayos de GSK-3\beta y PKC (histona) como un valor IC_{50} (\muM) o en % de inhibición (datos obtenidos en diferentes días cuando están presentes dos números) para compuestos representativos de la presente invención.

TABLA 2

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85

Estos resultados indican que podría esperarse que el compuesto de la presente invención sea útil en el tratamiento o mejora de un trastorno mediado por cinasa o cinasa dual.

Si bien la memoria descriptiva expuesta instruye sobre los principios de la presente invención, proporcionándose los ejemplos con fines ilustrativos, debe entenderse que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales tal como quedan abarcadas en el marco de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

1. Un compuesto según la fórmula (I)

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en la que:

R: se selecciona del grupo que consiste en R_{a}, alquil(C_{1}-C_{8})-R_{a}, alquenil(C_{2}-C_{8})-R_{a,} alquinil(C_{2}-C_{8})-R_{a} y ciano;

R_{a}: se selecciona del grupo que consiste en dihidro-piranilo, fenilo, naftilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, azaindolilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, dibenzofurilo y dibenzotienilo;

R^{1}: es alquil(C_{1}-C_{4})-R^{5},

R^{7}: es 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8}, alquenilo de C_{2}-C_{8}, alquinilo de C_{2}-C_{8}, alquilo(C_{1}-C_{8})-OH, alquilo(C_{1}-C_{8})O-alquilo(C_{1}-C_{8}), alquilo-NH_{2}, alquilo(C_{1}-C_{8})NH(alquilo(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8})-N-(alquilo(C_{1}-C_{8}))_{2}, alquilo(C_{1}-C_{8})-S-alquilo(C_{1}-C_{8}), -C(O)H, -C(O)-alquilo(C_{1}-C_{8}), -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH_{2}, C(O)-NH(alquilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-N-(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquillo(C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo(C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo (C_{1}-C_{8}))_{2}, -C(N)-NH_{2}, -cicloalquilo-R^{8}, alquilo (C_{1}-C_{8})-heterociclilo-R^{8} -arilo-R^{8}, alquilo (C_{1}-C_{8},)-arilo-R^{8} y alquil(C_{1}-C_{8})-heteroaril-R^{8};

R^{3}: es hidrógeno;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;

donde:

el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo alquilo monocíclico saturado parcialmente insaturado que consiste en 3 a 8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno o un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que consiste en 8 a 11 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno;

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R se selecciona del grupo que consiste en R_{a}, alquilo(C_{1}-C_{4})-R_{a}, alquenilo(C_{2}-C_{4})-R^{a}, alquinilo(C_{2}-C_{4})-R_{a} y ciano.

3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{6} es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de C_{2}-C_{4}, alquinilo de C_{2}-C_{4}, -C(O)H, C(O)-alquilo de C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo de C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo de C_{1}-C_{4}), -C(O)-N-(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}, -SO_{2}-alquilo de C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}-, -SO_{2}-NH(alquilo de C_{1}-C_{4}) -SO_{2}-N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}, alquilo de C_{1}-C_{4}-N-R^{7}, alquilo de C_{1}-C_{4}-(halo)_{1-3} y alquilo de C_{1}-C_{4}-OH; siempre que cuando R^{6} esté unido a un átomo de carbono, R^{6} se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi de C_{1}-C_{4}, -alcoxi C_{1}-C_{4}-(halo)_{1-3}, -SH, -S-alquilo de C_{1}-C_{4}, -N-R^{7}, ciano, halo, hidroxi, nitro y oxo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{7} es 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de C_{2}-C_{4}, alquinilo de C_{2}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}-OH, alquilo C_{1}-C_{4}-O-alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, -NH_{2}, alquilo C_{1}-C_{4}-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), alquilo C_{1}-C_{4}-N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, alquilo C_{1}-C_{4}-S-alquilo C_{1}-C_{4}, C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)-N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}, C(N)-NH_{2}, -cicloalquilo-R^{8}, -alquilo C_{1}-C_{4}, -heterociclilo-R^{8}, -aril-R^{8}, -C(alquilo C_{1}-C_{4},)-arilo-R^{8} y alquilo C_{1}-C_{4},-heteroarilo-R^{8}.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R es 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, -C(O)-H-, -C(O)- alquilo de C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-(alquilo de C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-N-H_{2}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo de C_{1}-C_{4}) y -SO_{2}-N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}.

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6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{8} es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-(halo)_{1-3}
y alquil C_{1}-C_{4}-OH; siempre que, cuando R^{8} esté unido a un átomo de carbono, R^{8} se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi de C_{1}-C_{4}, -NH_{2}, NH(alquilo de C_{1}-C_{4}), -N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, ciano, halo, -alcoxi C_{1}-C_{4}-(halo)_{1-3}, hidroxi y nitro.

7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{9} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi de C_{1}-C_{4}, -NH_{2}, -NH(alquilo de C_{1}-C_{4}) -N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro.

8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{6}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} es un sustituyente unido a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{5}, alquenilo de C_{2}-C_{4}-R^{5}, alquinilo de C_{2}-C_{4}-R^{5}, -C(O)H, -C(O)-alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{9}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{4}-R^{9}), -C(O)-N(alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{9})_{2}, -C(O)-NH(aril-R^{8}), -C(O)-cicloalquilo-R^{8}, -C(O)-heterociclilo-R^{8}, -C(O)-arilo-R^{8}, -C(O)-heteroarilo-R^{8}, CO_{2}H, -C(O)-O-(alquilo (C_{1}-C_{4})-R^{9}, -C(O)-O-arilo-R^{8}, SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{4})-R^{9}, -SO_{2}-arilo-R^{8}, -cicloalquilo-R^{6}, -arilo-R^{6} y -alquilo(C_{1}-C_{4})-N-R^{7};

10. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{2} es un sustituyente unido a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{5}, alquenilo de C_{2}-C_{4}-R^{5}, alquinilo de C_{2}-C_{4}-R^{5}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{9}, cicloalquilo-R^{6}, arilo-R^{6} y alquilo de C_{1}-C_{4}-N-R^{7};

siempre que, cuando R^{2} esté unido a un átomo de nitrógeno, no se forme una sal cuaternaria, y siempre que cuando R^{2} esté unido a un átomo de carbono, R^{2} se seleccione además del grupo que consiste en alcoxi C_{1}-C_{4}-R^{5}, -N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo, -heterociclilo-R^{6} y -heteroarilo-R^{6}.

11. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{2} es un sustituyente unido a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{5}, y arilo-R^{6}; siempre que cuando R^{2} esté unido a un átomo de nitrógeno, no se forme una sal cuaternaria; y siempre que cuando R^{2} esté unido a un átomo de carbono; R^{2} se seleccione además del grupo que consiste en -N-R^{7}, halógeno, hidroxi y -heteroarilo-R^{6}.

12. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{4} es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{10}; alquenilo de C_{2}-C_{4}-R^{10}, -alquinilo de C_{2}-C_{4}-R^{10}, alcoxi de C_{1}-C_{4}-R^{10}, -C(O)H, -C(O)-alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{9}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{9}), -C(O)-N(alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{9})_{2}, -C(O)-cicloalquil-R^{8}, -C(O)-heterociclilo-R^{8}, -C(O)-arilo-R^{8}, -C(O)-heteroarilo-R^{8}, -C(NH)-NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{9}, -C(O)-O-arilo-R^{8}, -SH, -S(alquilo de C_{1}-C_{4})-R^{10}, -SO_{2}-( alquilo de C_{1}-C_{4})-R^{9}, -SO_{2}-arilo-R^{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo de C_{1}-C_{4})-R^{9}, -SO_{2}-N- (alquilo de C_{1}-C_{4})-R^{9})2, -N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, cicloalquilo-R^{8}, heterociclilo-, -arilo-R^{8} y -heterarilo-R^{8}.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{4} es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{10}, alquenilo de C_{2}-C_{4}-R^{10}, alquinilo de C_{2}-C_{4}-R^{10}, alcoxi de C_{1}-C_{4}-R^{10}, -C(O)H, -CO_{2}H, NH_{2}, -NH(alquilo de C_{1}-C_{4}), -N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, -cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo.

14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{4} es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{10}, alcoxi de C_{1}-C_{4}-R^{10}, -NH_{2}, -NH(alquilo de C_{1}-C_{4}), -N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}, halógeno e hidroxi.

15. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{4} es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}-R^{10}, alcoxi de C_{1}-C_{4}-R^{10}, -NH_{2}, -NH(alquilo de C_{1}-C_{4}), -N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}, cloro, flúor e hidroxi.

16. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{10} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NH_{2}, -NH(alquilo de C_{1}-C_{4}), -N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro y oxo.

17. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{10} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y (halo)_{1,3}.

18. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{10} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y (fluoro)_{3}.

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19. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S, (H,OH) y (H,H); siempre que cuando uno entre Y y Z sea O, el otro se seleccione del grupo que consiste en O, S, (H, OH) y (H,H).

20. El compuesto de la reivindicación 1, en e que Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O y (H,H); siempre y cuando uno entre Y y Z sea O, y el otro se seleccione del grupo que consiste en O y (H,H).

21. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y y Z se seleccionan independientemente entre O.

22. El compuesto de la reivindicación 1 en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula (Ia):

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23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

24. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende el mezclado de un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

25. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o la composición farmacéutica de la reivindicación 23 para su uso en el tratamiento o mejora de un trastorno mediado por cinasa

26. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o mejora de un trastorno mediado por cinasa.

27. El compuesto o una composición farmacéutica según la reivindicación 25 o el uso de la reivindicación 26 estando el trastorno mediado por la inhibición selectiva de una cinasa seleccionada del grupo que consiste proteína cinasa C y glucógeno sintasa cinasa-3.

28. El compuesto, la composición farmacéutica, o el uso de la reivindicación 27 seleccionándose la cinasa del grupo que consiste en proteína cinasa C \alpha, proteína cinasa C \beta-I, proteína cinasa C \beta-II, proteína cinasa C \gamma y glucógeno sintasa cinasa-3\beta.

29. El compuesto o la composición farmacéutica de la reivindicación 25 o el uso de la reivindicación 26 administrándose de 0,001 mg/kg/día a 300 mg/kg/día de dicho compuesto.

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30. El compuesto o la composición farmacéutica de la reivindicación 25 o el uso de la reivindicación 26 seleccionándose el trastorno mediado por cinasa del grupo que consiste en enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados con diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos, trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del SNC.

31. El compuesto, composición farmacéutica o uso de la reivindicación 30 seleccionándose las enfermedades cardiovasculares del grupo que consiste en accidente cerebro-vascular agudo, insuficiencia cardíaca, isquemia cardiovascular, trombosis, aterosclerosis, hipertensión, restenosis, retinopatía de prematuro y degeneración macular relacionada con la edad.

32. El compuesto, composición farmacéutica o uso según la reivindicación 30 seleccionándose la diabetes del grupo que consiste en diabetes dependiente de insulina y diabetes melitus no dependiente de insulina de tipo II.

33. El compuesto, composición farmacéutica o uso según la reivindicación 30 seleccionándose los trastornos asociados con diabetes del grupo que consiste en tolerancia a la glucosa alterada, retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, oclusión de vena retinal, edema macular, cardiomiopatía, nefropatía y neuropatía.

34. El compuesto, composición farmacéutica o uso según la reivindicación 30, seleccionándose las enfermedades inflamatorias del grupo que consiste en permeabilidad vascular, inflamación, asma, artritis reumatoide y osteoartritis.

35. El compuesto, composición farmacéutica o uso según la reivindicación 30, seleccionándose los trastornos inmunológicos del grupo que consiste en rechazo de tejido de transplante, trastornos inmunológicos modulados por HN-1 y PKC.

36. El compuesto, composición farmacéutica o uso según la reivindicación 30, seleccionándose los trastornos dermatológicos del grupo que consiste en psoriasis, pérdida del cabello o calvicie.

37. El compuesto, composición farmacéutica o uso según la reivindicación 33, seleccionándose los trastornos oncológicos del grupo que consiste en cáncer o crecimiento de tumor, angiopatía proliferativa y angiogénesis.

38. El compuesto, composición farmacéutica o uso según la reivindicación 30, seleccionándose los trastornos del sistema nervioso central del grupo que consiste en dolor crónico, dolor neuropático, epilepsia, estados patológicos neurodegenerativos crónicos, demencia, enfermedad de Alzheimer, trastornos en el estado de ánimo, esquizofrenia, depresión maníaca y enfermedades relacionadas con isquemia y disminución cognitiva, neurotraumática (como resultado de un traumatismo en la cabeza o accidente cerebro-vascular isquémico transitorio.

39. El uso de la reivindicación 26 para el tratamiento o mejora de un trastorno mediado por cinasa en combinación con quimioterapia o terapia de radiación.