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ES2390237T3 - Combinaciones que comprenden un inhibidor de cdk y un anticuerpo anti-factor de crecimiento o un agente antimitótico - Google Patents

Combinaciones que comprenden un inhibidor de cdk y un anticuerpo anti-factor de crecimiento o un agente antimitótico Download PDF

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ES2390237T3
ES2390237T3 ES07726297T ES07726297T ES2390237T3 ES 2390237 T3 ES2390237 T3 ES 2390237T3 ES 07726297 T ES07726297 T ES 07726297T ES 07726297 T ES07726297 T ES 07726297T ES 2390237 T3 ES2390237 T3 ES 2390237T3
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ES
Spain
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compound
bevacizumab
taxane
days
treatment
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ES07726297T
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English (en)
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Ciro Mercurio
Enrico Pesenti
Maria Grazia Porro
Paolo Pevarello
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Nerviano Medical Sciences SRL
Original Assignee
Nerviano Medical Sciences SRL
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Abstract

Una combinación que comprende un compuesto A de fórmula (I):**Fórmula**o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y- bevacizumab, y/o- un taxano.

Description

Combinaciones que comprenden un inhibidor de cdk y un anticuerpo anti-factor de crecimiento o un agente antimitótico
Campo técnico
El presente invento se refiere, en general, al campo del tratamiento del cáncer y, más particularmente, proporciona una composición antitumoral que comprende un inhibidor de cdks y bevacizumab y/o un taxano, que ejerce un efecto antineoplásico sinérgico.
Técnica fundamental
Es bien sabido que la progresión a través del ciclo celular está gobernada por una serie de puntos de control, a los que de otro modo se hace referencia como puntos de restricción, que están regulados por una familia de enzimas conocidas como cinasas dependientes de ciclinas (cdks; del inglés, cyclin-dependent kinases). A su vez, las propias cdks están reguladas en muchos niveles, tal como por ejemplo, por la unión a ciclinas.
La activación y la inactivación coordinadas de los diferentes complejos de ciclina/cdk son necesarias para la progresión normal a través del ciclo celular. Tanto la transición G1-S como la G2-M, ambas críticas, son controladas por la activación de diferentes actividades ciclina/cdk. Se piensa que, en G1, tanto la ciclina D/cdk4 como la ciclina E/cdk2 median en el inicio de la fase S. La progresión a través de la fase S requiere la actividad de la ciclina A/cdk2, mientras que se requieren las activaciones de la ciclina A/cdc2 (cdk1) y de la ciclina B/cdc2 para el inicio de la mitosis. Para una referencia general a ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas, véase, por ejemplo, Kevin R. Webster et al. en Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, volumen 7 (6), 865-887.
Los puntos de control son defectuosos en las células tumorales a causa, en parte, de una desregulación de la actividad cdk. Por ejemplo, se ha observado una expresión alterada de ciclina E y cdks en células tumorales y se ha mostrado que la deleción del gen del inhibidor p27 KIP de cdks en ratones da lugar a una mayor incidencia de cáncer.
Una creciente evidencia respalda la idea de que las cdks son enzimas limitantes de la velocidad en la progresión del ciclo celular y que, como tales, representan dianas moleculares para una intervención terapéutica. En particular, la inhibición directa de la actividad cdk/ciclina cinasa debería resultar útil a la hora de restringir la proliferación no regulada de una célula tumoral.
Los Documentos PCT/WO 2003039536 A (YALE UNIVERSITY), 15.05.2003, y PCT/WO 2004041268 A (CYCLACEL LIMITED), 21.05.2004, se refieren a las combinaciones de un taxano como docetaxel o paclitaxel y roscovitina, un inhibidor de proteína cinasas. En el Documento PCT/WO 2005094830 A (PFIZER INC.), 13.10.2005, se describen combinaciones de inhibidores de la transducción de señales, tales como inhibidores de cdks.
Existe la necesidad continua de una combinación de fármacos anticancerosos conocidos con objeto de optimizar el tratamiento terapéutico.
Se ha demostrado que algunas pirazoloquinazolinas son potentes inhibidores de enzimas cinasas dependientes de ciclinas, particularmente de Cdk2. Uno de estos compuestos está actualmente en desarrollo como agente anticanceroso. Se entiende que los inhibidores de Cdks bloquean el paso de las células desde la fase G2/M del ciclo celular.
El presente invento proporciona nuevas combinaciones de un inhibidor de Cdks con agentes farmacéuticos conocidos que son particularmente adecuadas para el tratamiento de trastornos proliferativos, especialmente del cáncer. Más específicamente, las combinaciones del presente invento son muy útiles en terapia como agentes antitumorales y carecen, en términos tanto de toxicidad como de efectos secundarios, de los inconvenientes asociados con fármacos antitumorales actualmente disponibles.
Descripción del invento
En un primer aspecto, un objeto del invento es proporcionar una combinación que comprende un compuesto A que tiene la fórmula (I) siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
-
bevacizumab y/o
-
un taxano.
Otro aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con el invento, mezclada con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto más se refiere al uso de una combinación de acuerdo con el invento en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo. Aún otro aspecto se refiere a un producto farmacéutico que comprende un compuesto A como el anteriormente definido y bevacizumab y/o un taxano, como una preparación combinada para uso simultáneo, secuencial o separado en terapia. Otro aspecto se refiere a una combinación de acuerdo con el invento para uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo, tratamiento que comprende administrar simultánea, secuencial o separadamente un compuesto A como el anteriormente definido y bevacizumab y/o un taxano a un sujeto.
En la presente descripción, a menos que se especifique otra cosa, el compuesto A es la metilamida del ácido 8-[4(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-h]quinazolina-3-carboxílico. Se puede preparar del modo descrito en el Documento PCT/WO 2004104007 A (PHARMACIA ITALIA SPA), 02.12.2004, y está provisto de actividad inhibitoria de proteína cinasas y, por lo tanto, es útil en terapia como agente antitumoral. En particular, la preparación preferida del compuesto A es la descrita en el ejemplo 58 de la Solicitud de Patente Internacional anteriormente mencionada.
Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto A incluyen las sales, por adición de ácido, con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, isetiónico, salicílico y similares.
Los taxanos son una de las clases más potentes de compuestos de entre todos los fármacos quimioterapéuticos, que presentan una gran variedad de actividades. Los taxanos representativos principales son el paclitaxel y el docetaxel (véase, por ejemplo, la revisión: "Cancer, Principles and Practice of Oncology", editado por Lippincott-Raven (1997), 467-483. Pruebas clínicas aleatorias en que se evaluaban el docetaxel y el paclitaxel en el escenario de tratamientos de primera línea para cánceres metastásicos mamarios, pulmonares, ováricos y digestivos, así como en el escenario de adyuvantes para el cáncer de mama, han confirmado que los taxanos son agentes que contribuyen destacadamente al arsenal de los tratamientos del cáncer; véase, por ejemplo, la revisión: "Docetaxel for treatment of solid tumours: a systematic review of clinical data", Lancet Oncology (2005).
Los taxanos presentan un peculiar mecanismo de acción: a saber, la hiperestabilización de microtúbulos. En detalle, los taxanos se dirigen a la subunidad � del heterodímero de tubulinas, el componente esencial de los microtúbulos celulares. Este mecanismo de acción se asocia con detención del ciclo celular y apoptosis. Las acciones y las actividades anticancerosas del paclitaxel y el docetaxel son similares pero, al mismo tiempo, existen diferencias esenciales, y la falta de resistencia cruzada entre taxanos es clínicamente evidente. El docetaxel presenta mayor afinidad por la tubulina �, dirigiéndose a la organización del centrosoma y actuando sobre las cél ulas en tres fases del ciclo celular (S/G2/M), mientras que el paclitaxel causa daño celular al afectar al huso mitótico en las fases G2 y M del ciclo celular.
Por lo tanto, de acuerdo con el presente invento, el taxano es preferiblemente docetaxel o paclitaxel.
En el presente invento, el compuesto A, como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
-
bevacizumab y/o
-
un taxano, están en cantidades eficaces para producir un efecto antineoplásico sinérgico.
El presente invento también proporciona un método para reducir los efectos secundarios causados por una terapia antineoplásica con un agente antineoplásico en mamíferos, incluyendo seres humanos, que necesitan dicha terapia, método que comprende administrar a dicho mamífero una preparación de combinación que comprende el compuesto A, como se definió anteriormente, y un taxano y/o bevacizumab, como se definieron anteriormente, en cantidades eficaces para producir un efecto antineoplásico sinérgico.
Mediante la expresión "un efecto antineoplásico sinérgico", como aquí se utiliza, se quiere significar la inhibición del crecimiento del tumor, preferiblemente la regresión completa del tumor, al administrar a mamíferos, incluyendo seres humanos, una cantidad eficaz de la combinación de un compuesto A como el anteriormente definido y un compuesto antimitótico y/o un anticuerpo que inhibe factores de crecimiento o sus receptores.
Mediante el término "administrado" o "administrar", como aquí se utiliza, se quiere significar administración parenteral y/o oral. Por "parenteral" se quiere significar administración intravenosa, subcutánea e intramuscular. En el método del invento objetivo, el compuesto A como el anteriormente definido puede ser simultáneamente administrado con el taxano y/o bevacizumab, o los compuestos pueden ser secuencialmente administrados en cualquier orden. Se apreciará que el método y el orden de administración concretos preferidos variarán de acuerdo con, inter alia, la formulación particular del compuesto A que se utiliza, la formulación particular del compuesto de taxano, tal como uno de la clase de compuestos análogos a taxanos, y de bevacizumab, el modelo de tumor particular que se trata y el huésped particular que se trata.
En el método del invento objetivo, para la administración del compuesto A, el curso de la terapia generalmente empleada está en el intervalo de 5 mg/m2 a 1,5 g/m2 de área superficial corporal. Más preferiblemente, la terapia en curso empleada es de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 500 mg/m2 de área superficial corporal.
El compuesto A puede ser administrado en una diversidad de formas de dosificación, tal como, por ejemplo, oralmente, en forma de tabletas, cápsulas, tabletas revestidas con azúcar o con película, disoluciones líquidas o suspensiones; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, por ejemplo, intramuscularmente, o a través de una inyección o infusión intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.
En el método del invento objetivo, para la administración del taxano, preferiblemente docetaxel, el curso de la terapia generalmente empleada es de aproximadamente 50 mg/m2 a 100 mg/m2 cada tres semanas o de 30 mg/m2 a la semana.
Para la administración de bevacizumab, el curso de la terapia generalmente empleada puede ser de 0,1 mg/kg a 100 mg/kg. Más preferiblemente, el curso de la terapia empleada es de 1 mg/kg a 20 mg/kg.
En particular, la terapia antineoplásica del presente invento es adecuada para tratar toda forma de cáncer, incluyendo, pero sin limitarse a:
carcinomas tales como de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo el cáncer pulmonar de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata y piel, incluyendo el carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos del linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos del linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores de los sistemas nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
Como se afirmó anteriormente, el efecto del compuesto A y un taxano y/o bevacizumab resulta significativamente aumentado sin un aumento paralelo de toxicidad. En otras palabras, la terapia combinada del presente invento potencia los efectos antitumorales del compuesto A y/o de un taxano y/o del bevacizumab y, de este modo, proporciona el tratamiento más eficaz y menos tóxico para tumores. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con el invento son útiles en terapia anti cancerosa.
El presente invento proporciona además un kit comercial que comprende, en un medio recipiente adecuado, un compuesto A como el anteriormente definido y un taxano.
También se proporciona un kit comercial que comprende, en un medio recipiente adecuado, un compuesto A como el anteriormente definido y bevacizumab. En un kit de acuerdo con el invento, un compuesto A como el anteriormente definido y bevacizumab y/o un taxano están presentes en un único medio recipiente o en medios recipientes distintos.
Otra realización del presente invento es un kit comercial que comprende una composición o producto farmacéutico como el anteriormente descrito.
Los kits de acuerdo con el invento están destinados a un uso simultáneo, separado o secuencial en terapia antitumoral.
Los kits de acuerdo con el invento están destinados a uso en terapia anticancerosa.
Debido al papel esencial de las cdks en la regulación de la proliferación celular, las combinaciones del presente invento son también útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos celulares proliferativos tales como, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis posquirúrgicas.
Las combinaciones de este invento, como moduladoras de la apoptosis, pueden ser también útiles en el tratamiento del cáncer, infecciones víricas, prevención del desarrollo del sida en individuos infectados por el VIH, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.
Las actividades de la combinación del presente invento se muestran, por ejemplo, mediante las siguientes pruebas in vivo, que están destinadas a ilustrar pero no limitar el presente invento.
Eficacia antitumoral in vivo usando el anticuerpo monoclonal
Se mantuvieron machos de ratón Balb, Nu/Nu, de Harlan (Italia) en jaulas con cubierta de papel de filtro, alimento y
5 lecho esterilizados y agua acidificada. Se inyectaron subcutáneamente 2,5x106 células DU145 de carcinoma de próstata (del American Type Culture Collection) a ratones atímicos. Se seleccionó este modelo de tumor porque se había demostrado previamente que el bevacizumab inhibe la angiogénesis y el crecimiento del modelo in vivo (para referencia, véase The Prostate 36: 1-10, 1998). El tratamiento comenzó 6 días después de la inyección de células tumorales, cuando los tumores fueron palpables. El bevacizumab se preparó inmediatamente antes del tratamiento,
10 mientras que el COMPUESTO A se preparó cada 3 días basándose en la conocida estabilidad del compuesto.
El COMPUESTO A se administró por vía oral en un volumen de 10 ml/kg, con una dosis de 40 mg/kg dos veces al día [BID (bis in die)], durante 12 días (días 6 a 17). El bevacizumab se administró intraperitonealmente en un volumen de 10 ml/kg, con una dosis de 20 mg/kg, los días 6, 10, 14 y 18 a partir de los días de inyección de células tumorales. Cuando se combinaron, el COMPUESTO A se administró en el intervalo entre los tratamientos con 15 bevacizumab, los días 7, 8, 9, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 19, 20 y 21. Cada 3 días se midieron el crecimiento tumoral y el peso corporal. El crecimiento tumoral se evaluó con un calibre. Se registraron los dos diámetros y se calculó el peso del tumor de acuerdo con la fórmula siguiente: longitud (mm) x anchura2/2. El efecto del tratamiento antitumoral fue evaluado como el retraso en el inicio de un crecimiento exponencial del tumor (para referencias, véase Anticancer Drugs 7: 437-60, 1996). Este retraso (valor T-C) fue definido como la diferencia de los tiempos (en días) necesarios 20 para que los tumores del grupo de tratamiento (T) y del grupo testigo [C (control)] alcanzaran un tamaño predeterminado (1 g). La toxicidad fue evaluada basándose en la reducción del peso corporal. Los resultados se presentan en la tabla siguiente. La combinación del COMPUESTO A con bevacizumab produjo un evidente efecto sinérgico: el T-C observado cuando se combinó el COMPUESTO A con bevacizumab fue superior al esperado por la simple adición de los T-C obtenidos mediante los tratamientos individuales. No se observó toxicidad en ninguno de
25 los grupos de tratamiento.
Tabla 1
Tratamiento
Tiempo para alcanzar 1 g (días) T-C (días) Toxicidad
COMPUESTO A, 40 mg/kg*
32,38 + 2,7 16,88 0/8
Bevacizumab, 20 mg/kg**
27,93 + 3,44 12,43 0/8
Bevacizumab, 20 mg/kg, + COMPUESTO A, 40 mg/kg***
46,75 + 5,4 31,25 0/8
*Tratamientos realizados oralmente dos veces los días 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 y 17
**Tratamientos realizados intraperitonealmente los días 6, 10, 14 y 18
30 ***Tratamientos con bevacizumab los días 6, 10, 14 y 18; tratamientos con COMPUESTO A los días 7, 8, 9, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 19, 20 y 21
Eficacia antitumoral in vivo usando docetaxel
Se mantuvieron machos de ratón Balb, Nu/Nu, de Harlan (Italia) en jaulas con cubierta de papel de filtro, alimento y lecho esterilizados y agua acidificada. Se inyectaron subcutáneamente 2,5x106 células DU145 de carcinoma de 35 próstata (del American Type Culture Collection) a ratones atímicos. Se seleccionó este modelo de tumor porque se había demostrado previamente que el docetaxel inhibe el crecimiento del modelo in vivo (para referencia, véase Cancer Res., 15 de octubre de 2004, (64): 7426-31) y basándose también en el uso de este fármaco en el cáncer de próstata (para referencias, véase "Approval summary: docetaxel in combination with prednisone for the treatment of androgen-independent hormone-refractory prostate cancer", Clin. Cancer Res., 15 de diciembre de 2004, 10 (24):
40 8147-51).
El tratamiento comenzó 10 días después de la inyección de células tumorales, cuando los tumores fueron palpables. El docetaxel se preparó inmediatamente antes del tratamiento, mientras que el COMPUESTO A se preparó cada 3 días basándose en la conocida estabilidad del compuesto.
El COMPUESTO A se administró por vía oral en un volumen de 10 ml/kg, con unas dosis de 40 mg/kg dos veces al
45 día (BID), durante 9 días (días 10 a 18). El docetaxel se administró por vía intravenosa en un volumen de 10 ml/kg, con una dosis de 10 mg/kg, los días 10, 14 y 18 a partir de los días de inyección de células. Cuando se combinaron, el COMPUESTO A se administró en el intervalo entre los tratamientos con docetaxel, los días 11, 12, 13, 15, 16, 17,
19, 20 y 21. Cada 3 días se midieron el crecimiento tumoral y el peso corporal. El crecimiento tumoral se evaluó con un calibre. Se registraron los dos diámetros y se calculó el peso del tumor de acuerdo con la fórmula siguiente: longitud (mm) x anchura2/2. El efecto del tratamiento antitumoral fue evaluado como el retraso en el inicio de un crecimiento exponencial del tumor (para referencias, véase Anticancer Drugs 7: 437-60, 1996). Este retraso (valor T5 C) fue definido como la diferencia de los tiempos (en días) necesarios para que los tumores del grupo de tratamiento
(T) y del grupo testigo (C) alcanzaran un tamaño predeterminado (1 g). La toxicidad fue evaluada basándose en la reducción del peso corporal. Los resultados se presentan en la tabla siguiente. La combinación del COMPUESTO A con docetaxel produjo un evidente efecto sinérgico: el T-C observado cuando se combinó el COMPUESTO A con docetaxel fue superior (20,37 días) al esperado por la simple adición de los T-C (15,27) obtenidos mediante los
10 tratamientos individuales. No se observó toxicidad en ninguno de los grupos de tratamiento.
Tabla 2
Tratamiento
Tiempo para alcanzar 1 g (días) T-C (días) Toxicidad
COMPUESTO A, 40 mg/kg*
27,4 + 2,7 10,21 0/8
Docetaxel, 10 mg/kg**
20,9 + 1,2 5,05 0/8
Docetaxel, 10 mg/kg, + COMPUESTO A, 40 mg/kg***
37,5 + 2,98 20,37 0/8
*Tratamientos realizados oralmente dos veces los días 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 y 18 **Tratamientos realizados por vía intravenosa los días 10, 14 y 17 15 ***Tratamientos con docetaxel los días 10, 14 y 18; tratamientos con Compuesto A los días 11, 12, 13, 15, 16, 17, 19, 20 y 21

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una combinación que comprende un compuesto A de fórmula (I):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
    5 -bevacizumab, y/o -un taxano.
  2. 2.
    Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en que el taxano es paclitaxel o docetaxel.
  3. 3.
    Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en que el compuesto A es la
    metilamida del ácido 8-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-h]quina10 zolina-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  4. 4.
    Una composición farmacéutica que comprende una combinación como la definida en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, mezclada con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  5. 5.
    Un producto farmacéutico que comprende un compuesto A como el definido en la Reivindicación 1 y
    bevacizumab y/o un taxano, como una preparación combinada para uso simultáneo, secuencial o separado en 15 terapia.
  6. 6.
    Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo.
  7. 7.
    Una combinación de acuerdo con la reivindicación 6, en que el tratamiento comprende administrar simultánea, secuencial o separadamente un compuesto A como el definido en la Reivindicación 1 y bevacizumab y/o un taxano a un sujeto.
    20 8. Un kit comercial que comprende, en un medio recipiente adecuado, un compuesto A como el definido en la Reivindicación 1, y un taxano.
  8. 9. Un kit comercial que comprende, en un medio recipiente adecuado, un compuesto A como el definido en la Reivindicación 1, y bevacizumab.
  9. 10. Un kit comercial que comprende una composición o producto farmacéutico como el definido en la 25 Reivindicación 4 ó 5.
  10. 11. Kits de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia antitumoral.
ES07726297T 2006-02-10 2007-02-02 Combinaciones que comprenden un inhibidor de cdk y un anticuerpo anti-factor de crecimiento o un agente antimitótico Active ES2390237T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06101523 2006-02-10
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