ES2381589T3

ES2381589T3 - Aminometil-4-imidazoles

Info

Publication number: ES2381589T3
Application number: ES07821039T
Authority: ES
Inventors: Guido Galley; Annick Goergler; Katrin Groebke Zbinden; Roger Norcross; Henri Stalder
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-10-19
Filing date: 2007-10-09
Publication date: 2012-05-29
Anticipated expiration: 2027-10-09
Also published as: US20080119535A1; JP5335681B2; CA2666762A1; ZA200902278B; IL197877A; JP2013173779A; BRPI0717939A2; WO2008046757A1; NO20091478L; IL197877A0; CL2007002971A1; TW200833685A; US8586617B2; KR20090055035A; KR101176699B1; RU2009112496A; JP2010506875A; JP5567177B2; CN101528710B; EP2076497B1

Abstract

El uso de un compuesto de la fórmula R4 R2 en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-7, - (CR2) n-OH, - (CH2) n-arilo o - (CH2) n-heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alcoxi C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por halógeno, o es - (CR2) n-cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido por hidroxi, - (CH2) n-heterociclilo, - (CH2) n-NH-S (O) 2CH3 o es - (CR2) nO-alquilo C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por halógeno; R es hidrógeno o alquilo C1-7, y cuando están presentes dos grupos R, pueden ser iguales o no; R2 es 2, 2-dioxo-2, 3-dihidro-1H-benzo[c]tiofenilo, 6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-2-ilo, 2, 2-difluor-benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, 2, 2, 3, 3-tetrafluor-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxin-6-ilo, o es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, - (CH2) nhidroxi, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, -S (O) 2-alquilo C1-7, - (CH2) n-S (O) 2-NH-alquilo C1-7, - (CH2) n-O-alquilo C1-7, nitro, amino, ciano, -NHC (O) -alquilo C1-7, -C (O) NHalquilo C1-7 u O-tetrahidro-naftalenilo, o están sustituidos por - (CH2) n-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, o por -CH=CH-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, o por - (CH2) n-O-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por halógeno, o por O- (CH2) n-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, o por - (CH2) n-heteroarilo, o por - (CH2) n-O-heteroarilo, o por - (CH2) n-heterociclilo opcionalmente sustituido por =O, o por - (CH2) n-O-heterociclilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-7, o por -S-arilo, -CH (OH) -arilo, -C (CH3) 2-arilo, -NR-arilo, o por 2-oxo-2H-piridin-1-ilo; R3 es hidrógeno o alquilo C1-7; R4 es hidrógeno o alquilo C1-7;n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y sus sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas, enantiómeros, isómeros ópticos y formas tautómeras de los mismos, y de diclorhidrato de 4-fenilaminometil-imidazol bencil- (3H-imidazol-4-ilmetil) -fenil-amina (1H-imidazol-4-ilmetil) - (4-metoxi-fenil) -amina (3, 4-dicloro-fenil) - (1H-imidazol-4-ilmetil) -amina (4-cloro-fenil) - (1H-imidazol-4-ilmetil) -amina (4-bromo-fenil) - (1H-imidazol-4-ilmetil) -amina 10 (3, 5-dicloro-fenil) - (1H-imidazol-4-ilmetil) -amina y (3-cloro-fenil) - (1H-imidazol-4-ilmetil) -amina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal la homeostasis, trastornos del sueño y del ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares.

Description

Aminometil-4-imidazoles.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula I R4

R2

I 5 en la que R1 es hidrógeno, alquilo inferior, -(CR2)n-OH,

-: (CH2)n-arilo o -(CH2)n-heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno, o es -(CR2)n-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxi,

10 -(CH2)n-heterociclilo, -(CH2)n-NH-S(O)2CH3 o es -(CR2)nO-alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R es hidrógeno o alquilo inferior, y cuando están presentes dos grupos R, pueden ser iguales o no;

15 R2 es 2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-benzo[c]tiofenilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-2-ilo, 2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, o es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por

20 halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, -(CH2)n-hidroxi, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, -S(O)2-alquilo inferior, -(CH2)n-S(O)2-NH-alquilo inferior, -(CH2)n-O-alquilo inferior, nitro, amino, ciano, -NHC(O)-alquilo inferior, -C(O)NH-alquilo inferior u O-tetrahidro-naftalenilo, o están sustituidos por -(CH2)n-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, o por25 -CH=CH-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, o por -(CH2)n-O-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno, o por -O-(CH2)n-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, o por -(CH2)n-heteroarilo, o por 30 -(CH2)n-O-heteroarilo o por -(CH2)n-heterociclilo opcionalmente sustituido por =O, o por

-(CH2)n-O-heterociclilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o por -S-arilo, -CH(OH)-arilo,

35 -C(CH3)2-arilo, -NR-arilo, o por 2-oxo-2H-piridin-1-ilo;

R3 es hidrógeno o alquilo inferior;

R4 es hidrógeno o alquilo inferior;

n es 0, 1, 2, 3 ó 4;

y a sus sales farmacéuticamente activas, con la excepción de: 4-fenilaminometil-imidazol (CAS 32563-81-8), bencil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-amina (Beilstein BRN 20612), (1H-imidazol-4-ilmetil)-(4-metoxi-fenil)-amina (CAS 17049-89-7), (3,4-dicloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (CAS 87471-76-9), (4-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (CAS 17049-90-0), (4-bromo-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (CAS 87471-95-2), (3,5-dicloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (CAS 87471-74-7) y (3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (CAS 87471-78-1)

para la preparación de un medicasmento para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal la homeostasis, trastornos del sueño y del ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares.

Los compuestos excluidos de la fórmula I son compuestos conocidos, descritos por ejemplo en las referencias que se mencionan a continuación o incluidos en bibliotecas públicas de compuestos.

La invención incluye además a todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes.

Además, todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I están comprendidas dentro de la presente invención.

Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I tienen buena afinidad con los receptores a las aminas trazas (TAAR), en especial con el TAAR1.

Los compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos como es la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas como es la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos como es la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos como son los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y la malfunción de la temperatura corporal, la homeostasis, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.

Las aminas biogénicas clásicas (serotonina, norepinefrina, epinefrina, dopamina, histamina) desempeñan papeles importantes como neurotransmisores del sistema nervioso central y periférico [1]. Su síntesis y almacenaje así como su degradación o su reabsorción después de la liberación son procesos estrechamente regulados. Se sabe que el desequilibrio del nivel de las aminas biogénicas provoca alteraciones de la función cerebral en muchos estados patológicos [2-5]. Un segundo grupo de compuestos amina endógena, también llamados aminas trazas (TA) se solapa significativamente con las aminas biogénicas clásicas en lo tocante a la estructura, el metabolismo y la localización subcelular. Las TA incluyen a la p-tiramina, �-feniletilamina, triptamina y octopamina, y están presentes en el sistema nervioso de los mamíferos en niveles por general inferiores a los niveles de las aminas biogénicas clásicas [6].

Su desregulación se ha asociado con varias enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la depresión

[7] y con otros estados patológicos, por ejemplo el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el dolor de cabeza de tipo migraña, la enfermedad de Parkinson, el abuso de sustancias y los trastornos de ingestión de comida [8,9].

A largo plazo, se ha lanzado solamente la hipótesis de que existen los receptores específicos de las TA sobre la base de los sitios de fijación de las TA de alta afinidad y anatómicamente discretos en el SNC de los humanos y de otros mamíferos [10,11]. Por consiguiente, se cree que los efectos farmacológicos de las TA está mediados por el mecanismo bien conocido de las aminas biogénicas clásicas, ya sea disparando su liberación, ya sea inhibiendo su reabsorción, ya sea reaccionando de forma cruzadas con sus sistemas receptores [9,12,13]. Este punto de vista ha cambiado significativamente a raíz de la reciente identificación de diversos miembros de un nuevo grupo de GPCR, los receptores asociados a las aminas trazas (TAAR) [7,14]. Existen 9 genes de TAAR en los humanos (incluidos 3 pseudogenes) y 16 genes en los ratones (incluido 1 pseudogéno). Los genes TAAR no contienen intrones (con una sola excepción, el TAAR2 contiene 1 intrón) y están localizados uno junto al otro en el mismo segmento cromosómico. La relación filogénica de los genes de receptor, con arreglo a la comparación de similaridad de farmacóforo GPCR en profundidad, y los datos farmacológicos sugieren que estos receptores forman tres subgrupos distintos [7,14]. El TAAR1 pertenece a un primer subgrupo de cuatro genes (TAAR1-4) altamente conservados entre humanos y roedores. Las TA activan al TAAR1 a través del Gas. Se ha constatado que la desregulación de las TA contribuye a la etiología de varias enfermedades, por ejemplo la depresión, la psicosis, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el abuso de sustancias, la enfermedad de Parkinson, el dolor de cabeza de tipo migraña, los trastornos de ingestión de comida, los trastornos metabólicos y por ello los ligandos TAAR1 tienen un alto potencial para el tratamiento de estas enfermedades.

Existe, pues, un amplio interés en incrementar los conocimientos sobre los receptores asociados con las aminas trazas.

Referencias empleadas:

1 Deutch, A.Y. y Roth, R.H., Neurotransmitters, en: Fundamental Neuroscience (2a ed.) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L. y Squire, L.R., coord.), pp. 193-234, Academic Press, 1999;

2 Wong, M.L. y Licinio, J., Research and treatment approaches to depression; Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351, 2001;

3 Carlsson, A. y col., Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizofrenia: new evidence; Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260, 2001;

4 Tuite, P. y Riss, J., Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson’s disease; Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352, 2003;

5 Castellanos, F.X. y Tannock, R., Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes; Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628, 2002;

6 Usdin, Earl; Sandler, Merton; coordinadores: Psychopharmacology Series, vol. 1: Trace Amines and the Brain

[actas de un grupo de estudio del 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology,

San Juan, Puerto Rico] (1976);

7 Lindemann, L. y Hoener, M., A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family; Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281, 2005;

8 Branchek, T.A. y Blackburn, T.P., Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and facts; Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97, 2003;

9 Premont, R.T. y col., Following the trace of elusive amines; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 9474-9475, 2001;

10 Mousseau, D.D. y Butterworth, R.F., A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain; Prog. Brain Res. 106, 285-291, 1995;

11 McCormack, J.K. y col., Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system; J. Neurosci. 6, 94-101, 1986;

12 Dyck, L.E., Release de some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor; Life Sci. 44, 1149-1156, 1989;

13 Parker, E.M. y Cubeddu, L.X., Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindole binding; J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210, 1988;

14 Lindemann, L. y col., Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors; Genomics 85, 372-385, 2005.

Son objeto de la presente invención el uso de los nuevos compuestos de la fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos como la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas como la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos como son los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y la malfunción de la temperatura corporal, la homeostasis, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano, y los trastornos cardiovasculares y medicamentos a base de un compuesto de conformidad con el invento.

Las indicaciones preferidas utilizando los compuestos de la presente invención son la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).

Tal como se emplea aquí, el término “alquilo inferior” indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y 5 similares. Los grupos alquilo preferidos son grupos de 1 - 4 átomos de carbono.

Tal como se emplea aquí, el término “alcoxi inferior” indica un grupo, en el que el resto alquilo tiene el significado definido anteriormente y que está unido mediante un átomo de oxígeno.

Tal como se emplea aquí, el término “cicloalquilo” indica un anillo carbonado saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclohexilo y similares.

10 Tal como se emplea aquí, el término “alquilo inferior sustituido por halógeno” indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, en la que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por un átomo de halógeno, por ejemplo CH2F, CF3, CH2CF3, CF2CHF2, CF2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 y similares.

Tal como se emplea aquí, el término “alcoxi inferior sustituido por halógeno” indica un grupo alcoxi inferior, ya

15 definido anteriormente, en el que uno más átomos de hidrógeno se sustituyen por un átomo de halógeno, por ejemplo OCH2F, OCF3, OCF2CF3, OCH2CH2CF3, OCH2CF2CF3, OCH2CF3, OCF2CHF2 y similares.

Tal como se emplea aquí, el término “arilo” significa un anillo o un sistema de anillos carbonados, en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, por ejemplo fenilo, naftilo o indanilo.

Tal como se emplea aquí, el término heteroarilo es un anillo aromático o un sistema de anillos, en el que por lo

20 menos un anillo es de naturaleza aromática y contiene por lo menos un átomo de O, N o S en el anillo, elegido entre el grupo formado por quinolinilo, pirazinilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzo[1.3]dioxolilo e indolilo.

Tal como se emplea aquí, el término heterociclilo es un grupo no aromático, que contiene por lo menos un átomo de O, N o S en el anillo, elegido entre el grupo formado por morfolinilo, pirrolidinilo, [1.3]dioxalanilo, tetrahidrofuranilo,

25 tetrahidropiranilo, piperidinilo y oxetanilo.

El término “halógeno” indica cloro, yodo, flúor y bromo.

El término “sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables” abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p

30 toluenosulfónico y similares.

Una forma de ejecución de la presente invención es el uso de los compuestos de la fórmula

R4

R2

I A

en la que

R1: es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)n-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi inferior o alquilo

35: inferior sustituido por halógeno, o es

-(CR2)n-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxi, o es -(CR2)n-OH, -(CH2)n-heterociclilo,

-(CH2)n-NH-S(O)2CH3, -(CR2)nO-alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno;

R: es hidrógeno o alquilo inferior, y cuando están presentes dos grupos R, pueden ser iguales o no;

R2: es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, elegidos entre el grupo formado

40: por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, -(CH2)n-hidroxi, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi

inferior: sustituido por halógeno, -S(O)2-alquilo inferior, -(CH2)n-S(O)2-NH-alquilo inferior,

-(CH2)n-O-alquilo inferior, nitro, amino, -NHC(O)-alquilo inferior o -C(O)NH-alquilo inferior, o-(CH2)n-arilo

opcionalmente sustituido por halógeno, o por ariloxi, opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno o arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos por benciloxi, -S-arilo, -CH(OH)-arilo, -C(CH3)2-arilo, -NR-arilo, 2-oxo-2H-piridin-1-ilo, -(CH2)n

heterociclilo opcionalmente sustituido por =O, o por -(CH2)n-heteroarilo o -(CH2)n-O-heteroarilo; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y sus sales farmacéuticamente activas, con la excepción diclorhidrato de 4-fenilaminometil-imidazol y bencil-(3H

imidazol-4-ilmetil)-fenil-amina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimi

lación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal la homeostasis, trastornos del sueño y del ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares. Los compuestos preferidos de la fórmula I, para el uso antes indicado son aquellos, en los que R1 es alquilo inferior.

Son especialmente preferidos dentro de este grupo los compuestos, en los que R2 es arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo los compuestos siguientes: etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-amina metil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-amina (3-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-m-tolil-amina (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-fenil-amina (3-cloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina (4-cloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina (3-cloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3,5-dicloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-metoxi-fenil)-amina (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-m-tolil-amina (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-trifluormetil-fenil)-amina (4-cloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3,4-dicloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3-cloro-4-trifluormetoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (4-cloro-fenil)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3,4-difluor-fenil)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina (4-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amina (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-naftalen-2-il-amina (3H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-il-isopropil-amina

(3-cloro-5-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3,4-difluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (5-cloro-2-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3-cloro-2-fluor-fenil)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-naftalen-2-il-amina (3,5-difluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (2,4-difluor-3-metoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (4-fluor-3-metil-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-isopropoxi-fenil)-isopropil-amina (3-benciloxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-trifluormetoxi-fenil)-amina (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-fenoxi-fenil)-amina ((3-difluormetoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-[3-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-amina (3-cloro-4-metil-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3,4-dimetil-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (4-benciloxi-3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina [3-cloro-4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3-bencil-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina bifenil-3-il-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina [3-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-N’-fenil-benceno-1,4-diamina {4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenil}-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3-bromo-4-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-(3-fenoxi-fenil)-amina

(3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-metoxi-fenil)-metil-amina etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-fenoxi-fenil)-amina (3-difluormetoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina (3-benciloxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina (3-benciloxi-fenil)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-metoxi-fenil)-amina etil-(4-fluor-3-metoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3-difluormetoxi-fenil)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina (4-cloro-3-metoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina [3-(3-cloro-fenoxi)-fenil]-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-fenoximetil-fenil)-amina (4-fluor-3-fenoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3-bromo-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3,4-dicloro-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3-bromo-fenil)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3-bromo-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina (3,4-difluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina (3,4-dicloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina (3,5-dicloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina (3,5-difluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina (4-bromo-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3,4-dibromo-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (4-bromo-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3,5-dicloro-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3-cloro-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (4-bromo-3-fluor-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3,5-difluor-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (4-cloro-3-fluor-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3-cloro-5-fluor-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3-bromo-4-fluor-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3-cloro-4-fluor-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (4-cloro-3-metoxi-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (4-bromo-3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina o (3-cloro-4-trifluormetoxi-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina. Los compuestos preferidos de la fórmula I, para el uso antes indicado, son aquellos, en los que R1 es hidrógeno.

Dentro de este grupo son especialmente preferidos aquellos compuestos, en los que R2 es arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo los compuestos siguientes: (3-cloro-5-fluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina {3-[etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-2,6-difluor-fenil}-metanol (3-bromo-4-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina [3-(3-cloro-fenoxi)-fenil]-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina (4-fluor-3-fenoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3-bromo-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3-bromo-5-trifluormetil-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-isopropil-fenil)-amina (3, 5-difluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3,4-dibromo-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3-cloro-4-fluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (4-bromo-3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina o (3-cloro-4-trifluormetoxi-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina.

Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, para el uso antes indicado, en la que R1 es alquilo inferior y R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo los compuestos siguientes: (4,6-dicloro-pirimidin-2-il)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

5 (6-bromo-piridin-2-il)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina o etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-(6-trifluormetil-piridin-2-il)-amina. Otra forma de ejecución de la invención es el uso antes citado para los compuestos de la fórmula 1, en la que R1 es

CH2-arilo opcionalmente sustituido. Dentro de este grupo son especialmente preferidos los compuestos, en los que R2 es arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo los compuestos siguientes: 10 (2-cloro-bencil)-(3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3-cloro-bencil)-(3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (4-cloro-bencil)-(3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina o bencil-(3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina. Otros compuestos preferidos, para el uso antes indicado, son aquellos, en los que R1 es CRH-cicloalquilo y R2 es 15 arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo: (3-cloro-fenil)-ciclopropilmetil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina o

(3-cloro-fenil)-(1-ciclopropiletil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina. Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo, por procesos descritos a continuación, dicho proceso consiste en:

20 a) hacer reaccionar una amina de la fórmula

R1 R2 NH II con un compuesto de la fórmula

R4

para obtener un compuesto de la fórmula

R4

R2

25 I en las que R1, R2, R3, y R4 tienen los significados definidos anteriormente, o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

R4

R2

I-1 con un compuesto de la fórmula R1’-CHO para obtener un compuesto de la fórmula

R2

I-2

en las que R1’ es alquilo inferior, -(CH2)n-1-arilo o -(CH2)n-1-heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o halógeno, o es -(CR2)n-1-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxi, o es -(CR2)n-1-OH, -(CH2)n-1-heterociclilo, -(CH2)n-1-NH-S(O)2CH3, -(CR2)n-1O-alquilo inferior y las demás definiciones son las descritas anteriormente, o

c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

R4

R2

10 I-1 con

para obtener un compuesto de la fórmula R4

15 en las que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o d) eliminar un grupo protector de los compuestos de las fórmulas

R4R4 N N NH NPG

R3

R1 R3

R1

NN R2R2

PG

VI o X para obtener un compuesto de la fórmula

R4

NH

R1

N R2

I en las que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o 5 si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con arreglo a las variantes de proceso descritas anteriormente y con los siguientes esquemas 1-4. Los materiales de partida son productos comerciales, o compuestos conocidos de la bibliografía química, o compuestos que pueden obtenerse con arreglo a métodos bien conocidos de química orgánica. 10 Método 1 Esquema 1

R4 R4

N

ZnCl2

N

NH+ O

R2

III R3 III

R3

or NaBH(OAc)3 AcOH

R1 HN NaCNBH3 R1 HN N

Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por aminación reductora empleando una amina de la fórmula II y la correspondiente imidazol-4-carbaldehído/cetona de la fórmula III. 15 Método 2 Esquema 2

R4

R4 HN HN H N

NaBH4

NH2 N

N

+

R2

R2O

I-1

II-1

R3

R3 III

R4 R4

R1'

NaCNBH3HN

HN N

+ R1'-CHO R2 N

I-1

I-2 R3 iV or NaBH(OAc) 3 R2 R3 AcOH

HN N ZnCl2

or R4

R4

HN NHN N R2H

+

N OMe

R3 I-3

N

R2

V

R3 I-1

Los compuestos de la fórmula I-1 pueden obtenerse por aminación reductora y posterior N-derivatización para obtener los compuestos de las fórmulas I-2 o I-3.

R1’ es alquilo inferior, -(CH2)n-1-arilo o -(CH2)n-1-heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por alcoxi inferior,

5 alquilo inferior sustituido por halógeno o halógeno, o es -(CR2)n-1-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxi, o es -(CR2)n-1-OH, -(CH2)n-1-heterociclilo, -(CH2)n-1-NH-S(O)2CH3, -(CR2)n-1O-alquilo inferior y las demás definiciones tienen los significados descritos anteriormente.

Método 3

10 Esquema 3

R4 R4 R1 R1

HN HN N

N

NN

R2PG

R2

R3 R3

IVI

Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse a partir de compuestos protegidos de la fórmula VI por eliminación del grupo protector. Los grupos protectores son grupos conocidos, descritos en la bibliografía técnica.

Método 4

Esquema 4 aminación

PG R4 PGR4 reductora R1

N R1NH2 + N NN

HN OHC

II-2 VIII VII

R2: Y + N HN R1 PG R4 N R2 N N R1 PG R4 N

IX: X-1

VIII

:paso opcional: R2 N N R1 PG R4 N hidrogenación o sustitución nucleófila R2' N N R1 PG R4 N

X-1: X-2

PG R4

R4

R1

R1N HN

desproteger

NN NN

R2 R2

X I-4

Los procesos descritos en el esquema 4 son preferidos para los compuestos, en los que R2 es piridin-4-ilo, piridin-2ilo, pirimidin-4-ilo o pirimidin-2-ilo sustituidos o sin sustituir. Los correspondientes compuestos heteroarilo de la fórmula I-4 pueden obtenerse entonces por reacción de compuestos sustituidos por halógenos de la fórmula IX (Y = F es preferido para el piridinilo; Y = Cl o Br es preferido para el pirimidinilo) con aminometilimidazoles protegidos de la fórmula VIII para obtener los compuestos protegidos de la fórmula X que seguidamente pueden desprotegerse para obtener los compuestos de la fórmula I-4. Opcionalmente puede transformarse el sustituyente R2 del compuesto X (si R2 es por ejemplo una piridina o pirimidina sustituida por cloro o bromo) en un sustituyente diferente R2’ (por ejemplo una piridina o pirimidina sin sustituir o sustituida por alcoxi) antes de la desprotección mediante una reacción apropiada, por ejemplo una hidrogenación o una sustitución nucleófila (sustitución del sustituyente bromo o cloro del R2 por hidrógeno o alcoxi).

Aislamiento y purificación de los compuestos

El aislamiento y purificación de los compuestos y compuestos intermedios aquí descritos puede efectuarse, si se desea, mediante el oportuno procedimiento de separación o purificación por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa fina, cromatografía de capa gruesa, cromatografía de líquidos de baja o de alta presión o una combinación de estos procedimientos. Las ilustraciones específicas de los procedimientos idóneos de separación y aislamiento podrán deducirse tomando como referencia las obtenciones y ejemplos que se describen a continuación. Sin embargo, es obvio que puede aplicarse cualquier otro procedimiento adecuado de separación o aislamiento. Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la fórmula I pueden separarse aplicando una HPLC quiral.

Sales de compuestos de la fórmula I

Los compuestos de la fórmula I son básicos y pueden convertirse en las correspondientes sales de adición de ácido. La conversión se lleva a cabo por tratamiento por lo menos con una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y similares,

o con ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido glicólico, el ácido pirúvico, el ácido oxálico, el ácido málico, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido benzoico, el ácido cinámico, el ácido mandélico, el ácido metanosulfónico, el ácido etanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido salicílico y similares. La base libre se disuelve por ejemplo en un disolvente orgánico inerte, tal como el éter de dietilo, el acetato de etilo, el cloroformo, el etanol o el metanol y similares, y se añade el ácido disuelto en un disolvente similar. Se mantiene la temperatura entre 0 °C y 50 °C. La sal resultante precipita espontáneamente o puede sacarse de la solución empleando un disolvente menos polar.

Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la fórmula I pueden convertirse en las correspondientes bases libres por tratamiento por lo menos con un equivalente estequiométrico de una base apropiada, por ejemplo el hidróxido sódico o potásico, el carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco o similares.

Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicamente valiosas. Se ha encontrado en concreto que los compuestos de la presente invención tienen buena afinidad con los receptores asociados con las aminas trazas (TAAR), en especial con el TAAR1.

Los compuestos se investigan con arreglo a los procedimientos de ensayo que se indican a continuación.

Materiales y métodos

Construcción de plásmidos de expresión de los TAAR y líneas celulares transfectadas de modo estable

Para la construcción de los plásmidos de expresión se amplifican las secuencias que codifican al TAAR1 humano, de rata y de ratón, a partir de un DNA genómico esencialmente del modo descrito por Lindemann y col. [14]. Se emplea el sistema PCR llamado Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics) con 1,5 mM Mg2+ y se clonan los productos purificados de la PCR en un vector de clonación pCR2.1-TOPO (Invitrogen) con arreglo a las instrucciones de uso del fabricante. Se subclonan los productos de la PCR en el vector pIRESneo2 (BD Clontech, Palo Alto, California) y se verifica la secuencia de los vectores de expresión antes de su introducción en las líneas celulares.

Se cultivan células HEK293 (ATCC nº CRL-1573) esencialmente del modo descrito por Lindemann y col. (2005). Para la generación de líneas celulares transfectadas de modo estable se transfectan las células HEK293 con los plásmidos de expresión pIRESneo2 que contienen las secuencias de clonación del TAAR (descritas antes) con lipofectamina 2000 (Invitrogen) con arreglo a las instrucciones de uso del fabricante y 24 h después de la transfección se suplementa el medio de cultivo con 1 mg/ml de G418 (Sigma, Buchs, Suiza). Después de un período de cultivo de unos 10 d se aíslan los clones, se expanden y se ensaya su capacidad de respuesta a las aminas trazas (todos los compuestos se adquieren a Sigma) con el sistema llamado cAMP Biotrak Enzyme immunoassay (EIA) System (Amersham) al que sigue un procedimiento EIA de no acetilación proporcionado por el fabricante. Las líneas celulares monoclonales, que poseen una EC50 estable durante un período de ensayo de 15 pasajes, se emplean en los estudios posteriores.

Preparación de membrana y fijación de radioligando

Las células en confluencia se enjuagan con solución salina tamponada con fosfato, enfriada con hielo, sin Ca2+ ni Mg2+, que contiene 10 mM EDTA y se centrifugan a 4ºC y 1000 rpm durante 5 min. A continuación se lava el culote dos veces con solución salina tamponada con fosfato, enfriada con hielo, se congela inmediatamente el culote celular por inmersión en nitrógeno líquido y se almacena a -80ºC hasta el momento de su utilización. Luego se suspende el culote celular en 20 ml de HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,4, que contiene 10 mM EDTA, y se homogeneíza en un Polytron (PT 3000, Kinematica) a 10.000 rpm durante 10 s. Se centrifuga el material homogeneizado a 48,000×g a 4 °C durante 30 min y se suspende de nuevo el culote en 20 ml de HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,4 que contiene 0,1 mM EDTA (tampón A), y se homogeneíza en un Polytron a 10,000 rpm durante 10 s. Se centrifuga el material homogeneizado a 48.000×g a 4 °C durante 30 min, se suspende de nuevo el culote en 20 ml de tampón A, y se homogeneíza en un Polytron a 10.000 rpm durante 10 s. Se determina la concentración de proteínas por el método de Pierce (Rockford, IL). Después se centrifuga el material homogeneizado a 48.000×g a 4 °C durante 10 min, se suspende de nuevo en HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,0, que incluye MgCl2 (10 mM) y CaCl2 g de proteína por ml y (2 mM) (tampón B) a 200 homogeneizado en un Polytron a 10.000 rpm durante 10 s.

El ensayo de fijación se realiza a 4 °C en un volumen final de 1 ml y con un período de incubación de 30 min. Se emplea el radioligando [H3]-rac-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-2-imidazolina en una concentración igual al valor calculado de Kd de 60 nM para obtener una unión del orden del 0,1 % de la concentración total de radioligando añadido, y una fijación específica que representa del 70 al 80 % de la fijación total. La fijación no específica se define como la cantidad de la [3H]-rac-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-2-imidazolina fijada en presencia del ligando apropiado sin marcar (10 μM). Se ensayan los ligandos competidores en un amplio intervalo de concentraciones (10 pM – 30 μM). La concentración final de sulfóxido de dimetilo concentración en el ensayo es del 2% y no afecta la fijación del radioligando. Cada ensayo se realiza por duplicado. Todas las incubaciones se terminan por filtración rápida a través de placas UniFilter-96 (Packard Instrument Company) y placas de vidrio GF/C, preimpregnadas por lo menos durante 2 h en polietilenimina del 0.3% y empleando un colector de células del tipo Filtermate 96 Cell Harvester (Packard Instrument Company). Después se lavan los tubos y los filtros 3 veces con 1 ml de partes alícuotas del tampón B frío. No se secan los filtros, se impregnan en de Ultima gold (45 μl/hoyo, Packard Instrument Company) y se determina la radiactividad fijada en un contador de centelleo del tipo TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Company).

Los compuestos preferidos presentan un valor Ki (μM) en ratón sobre el TAAR1 situados en el intervalo de 0,0009 a 0,01 tal como se indica en la tabla siguiente.

Ejemplo: Ki (μM) ratón Ejemplo Ki (μM) ratón Ejemplo Ki (μM) ratón Ejemplo Ki (μM) ratón

1: 0,0061 67 0,0067 170 0,0025 251 0,009

2: 0,0081 70 0,0082 175 0,0036 275 0,001

4: 0,0029 73 0,0055 179 0,0026 277 0,006

6: 0,0018 76 0,0011 181 0,0098 279 0,004

7: 0,0046 77 0,0053 183 0,0051 281 0,004

9: 0,0013 78 0,0052 186 0,0089 284 0,002

10: 0,0045 81 0,0036 188 0,0024 287 0,007

18: 0,0039 82 0,0012 189 0,0068 288 0,002

19: 0,0077 101 0,003 190 0,0014 291 0,001

20: 0,0059 102 0,006 192 0,001 292 0,007

21: 0,0078 109 0,0041 193 0,008 296 0,004

23: 0,0012 110 0,0067 194 0,0048 297 0,001

24: 0,001 113 0,0024 195 0,0042 302 0,003

25: 0,0055 114 0,0041 200 0,0028 303 0,001

26: 0,0034 115 0,009 202 0,0084 304 0,001

27: 0,0023 123 0,0021 204 0,005 305 0,002

28: 0,0031 125 0,0044 206 0,005 306 0,002

31: 0,0045 128 0,0023 207 0,002 307 0,002

32: 0,0012 130 0,0039 208 0,003 308 0,001

33: 0,0028 133 0,0077 225 0,001 309 0,003

51: 0,0009 139 0,0039 226 0,001 312 0,001

52: 0,004 141 0,0015 228 0,002 324 0,002

53: 0,0015 142 0,0079 237 0,004 325 0,002

57: 0,0014 149 0,0082 242 0,001 327 0,002

58: 0,0014 155 0,0094 244 0,004 331 0,001

62: 0,0081 161 0,0072 247 0,001 333 0,001

Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también

10 por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.

15 Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse con vehículos inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de las preparaciones farmacéuticas. Como vehículos para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse como vehículos la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales y similares. Los vehículos idóneos para las cápsulas de gelatina

5 blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo, normalmente no se requieren vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales y similares. Los vehículos apropiados para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles similíquidos o líquidos y similares.

Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.

15 Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, así como un proceso para su fabricación, dicho proceso consiste en incorporar uno o más compuestos de la fórmula I y/o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales, a una forma de administración galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.

Las indicaciones más preferidas con arreglo a la presente invención son las que incluyen a los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o la prevención de la esquizofrenia, la depresión, el trastorno cognitivo y la enfermedad de Alzheimer.

La dosificación puede variar dentro de amplios límites y tendrá que ajustarse, como es obvio, a los requisitos individuales de cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosis para adultos puede variar entre 0,01

25 mg y 1000 mg al día de un compuesto de la fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede administrarse en forma de dosis individual o dividirse en subdosis y, además, el límite superior podrá rebasarse si se considera indicado.

Formulación de tabletas (granulación húmeda)

Elem. Ingrediente mg/tableta

5 mg 25 mg 100 mg 500 mg

1.: compuesto de la fórmula I 5 25 100 500

2.: lactosa anhidra DTG 125 105 30 150

3.: Sta-Rx 1500 6 6 6 30

4.: celulosa microcristalina 30 30 30 150

35 5. estearato magnésico 1 1 1 1 total 167 167 167 831

Procedimiento de fabricación

1.: Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada.

2.: Se secan los gránulos a 50°C.

3.: Se pasan los gránulos por un molino apropiado.

4.: Se añade el elemento 5 y se mezclan durante tres minutos; se comprime en una prensa apropiada.

Formulación de cápsulas

Elem. Ingrediente mg/cápsula

5 mg 25 mg 100 mg 500 mg

45 1. compuesto de la fórmula I 5 25 100 500

2.: lactosa hidratada 159 123 148 ---

3.: almidón de maíz 25 35 40 70

4.: talco 10 15 10 25

5.: estearato magnésico 1 2 2 5 total 200 200 300 600

Procedimiento de fabricación

1.: Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos.

2.: Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos.

3.: Se envasa en cápsulas adecuadas.

Parte experimental

Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero con ellos no se pretende limitar su alcance. Ejemplo 1 etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-amina

A una solución de N-etilanilina (0,145 g, 1,2 mmoles) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se le añaden tamices moleculares (2 g, tamaño: 0,4 nm) y 4-formilimidazol (0,3 g, 3,12 mmoles). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 5 min se le añaden el triacetoxiborhidruro sódico (1,02 g, 4,8 mmoles) y ácido acético (5 gotas). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Para la purificación se añaden acetato de etilo (50

15 ml) y una solución 1M de bicarbonato sódico (30 ml) y se agita la mezcla. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash (columna: Isolute® Flash-NH2 (Separtis); eluyente: acetato de etilo/metanol = 95:5), obteniéndose un sólido blanco (122 mg, 51%); EM (ISP) = 202,0 ((M+H)+.).

Ejemplo 2

20 metil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-amina

H

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 188,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la N-metilanilina en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 3 25 (2-cloro-piridin-4-il)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

a) dimetilamida del ácido 5-etilaminometil-imidazol-1-sulfónico

A una solución saturada de la etilamina en metanol (40 ml) se le añade la dimetilamida del ácido 4-formil-imidazol-1sulfónico (2,5 g, 12,3 mmoles) y se agita la mezcla durante una noche. Se añade el borhidruro sódico (0,70 g, 18,5 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se añade agua y se extrae la solución tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se purifica el

5 residuo por cromatografía flash (SiO2: diclorometano/metanol = 9:1), obteniéndose un aceite ligeramente amarillo (0,785 g, 27%); EM (ISP) = 233,1 ((M+H)+.).

b) (2-cloro-piridin-4-il)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

En un matraz sellado se calienta a 140ºC durante 30 min dentro de un microondas una mezcla de la dimetilamida del ácido 5-etilaminometil-imidazol-1-sulfónico (0,2 g, 0,86 mmoles) y 2-cloro-4-fluorpiridina (0,12 g; 0,91 mmoles).

10 Después de enfriar se añade una solución de ácido clorhídrico en etanol (5N, 1 ml) y se agita la mezcla a 90°C durante una noche. Para la purificación se añade una solución acuosa de amoníaco hasta pH básico y se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (SiO2; acetato de etilo/metanol = 8:2), obteniéndose un sólido blanco, (0,13 g, 64 %); EM (ISP) = 239,0 ((M+H)+.).

15 Ejemplo 4

(3-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina

20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (EI) = 205,1 (M+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la N-metil-3-fluoranilina en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 5 (3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-o-tolil-amina

25 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 202,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la N-metil-o-tolilamina en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 6 etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-m-tolil-amina 30

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 216,2 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la N-etil-m-tolilamina en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 7 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-fenil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 216,2 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 10 procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la isoporopil-fenil-amina en lugar de la N-etilanilina.

Ejemplo 8

(2-cloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina

15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 221,9 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la 2-(clorofenil)-metil-amina en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 9 (3-cloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina

20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 221,9 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la 3-(clorofenil)-metil-amina en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 10 (4-cloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 221,9 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 10 procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la 4-(clorofenil)-metil-amina en lugar de la N-etilanilina.

Ejemplo 11

ciclohexil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-amina

15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 256,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la ciclohexil-fenil-amina en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 12 2-[(3H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-amino]-etanol Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 218,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la 2-fenilamino-etanol en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 13 (3H-imidazol-4-ilmetil)-(2-metoxi-fenil)-metil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 218,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (2-metoxi-fenil)-metil-amina en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 14

10 (3-cloro-fenil)-metil-(2-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 236,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la 3-(clorofenil)-metil-amina en lugar de la N-etilanilina y elm4formil-2-metilimidazol en lugar del 4-formilimidazol.

15 Ejemplo 15

(3-cloro-fenil)-metil-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 235,8 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 20 procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la 3-(clorofenil)-metil-amina en lugar de la N-etilanilina y el 4-formil-5-metilimidazol en lugar del 4-formilimidazol.

Ejemplo 16

(3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-(2-trifluormetil-bencil)-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 366,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (3-cloro-fenil)-(3-trifluormetil-bencil)-amina en lugar de la N-etilanilina.

Ejemplo 17

(3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-(3-metoxi-bencil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 327,9 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (3-cloro-fenil)-(3-metoxi-bencil)-amina en lugar de la N

10 etilanilina.

Ejemplo 18

(2-cloro-bencil)-(3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 332,0; 334,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (2-cloro-bencil)-(3-cloro- fenil)-amina en lugar de la Netilanilina.

Ejemplo 19

(3-cloro-bencil)-(3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 331,9; 334,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (3-cloro-bencil)-(3-cloro-fenil)-amina en lugar de la Netilanilina.

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 332,0; 334,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (4-cloro-bencil)-(3-cloro-fenil)-amina en lugar de la Netilanilina.

Ejemplo 21

bencil-(3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 298,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la bencil-(3-cloro-fenil)-amina en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 22 (3-bromo-bencil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-amina 15

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 341,9; 343,9 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (3-bromo-bencil)-fenil-amina en lugar de la N20 etilanilina.

Ejemplo 23

(3-cloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 250,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (3-cloro-fenil)-isopropil-amina en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 24 (3,5-dicloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 283,9; 285,9 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (3,5-dicloro-fenil)-isopropil-amina en lugar de la Netilanilina.

10 Ejemplo 25

(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-metoxi-fenil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 246,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 15 procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la isopropil-(3-metoxi-fenil)-amina en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 26 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-m-tolil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 230,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 20 procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la N-isopropil-m-tolilamina en lugar de la N-etilanilina.

Ejemplo 27

(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-trifluormetil-fenil)-amina

F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 284,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la N-isopropil-3-(trifluormetil)anilina en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 28 (4-cloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 250,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (4-cloro-fenil)-isopropil-amina en lugar de la N-etilanilina. 10 Ejemplo 29 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(4-metoxi-fenil)-amina

N NH

N

O

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 246,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la isopropil-(4-metoxi-fenil)-amina en lugar de la N-etilanilina. 15 Ejemplo 30 (1H-imidazol-4-ilmetil)-difenil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 250,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la difenil-amina en lugar de la N-etilanilina.

Ejemplo 31 (4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

F

a) (4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-isopropil-amina

Se disuelve el 5-amino-2-clorobenzotrifluoruro (0,587 g, 3,0 mmoles) en metanol (30 ml). Después se añaden la acetona (1,58 ml, 30 mmoles) y cloruro de cinc (1,635 g, 12 mmoles) y se enfría la mezcla reaccionante con un baño de hielo. Después de añadir el cianoborhidruro sódico (0,566 g, 9,0 mmoles) se mantiene la mezcla en agitación a 40°C

10 durante una noche. Después de enfriar, se vierte la mezcla reaccionante sobre cloruro amónico/hielo y se extrae con acetato de etilo (2 veces con 50 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash (SiO2; eluyente: heptano/acetato de etilo = 95:5), obteniéndose un aceite ligeramente amarillo (0,530g, 74 %), que se emplea directamente en el paso siguiente; EM (EI) = 222,1 ((M-CH3)+.); 237,1 (M+.).

b) (4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

15 Se obtiene la (4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina, EM (ISP) = 318,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-isopropil-amina en lugar de la N-etilanilina.

Ejemplo 32

(3,4-dicloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 284,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (3,4-dicloro-fenil)-isopropil-amina en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 33 (3-cloro-4-trifluormetoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

a) (3-cloro-4-trifluormetoxi-fenil)-isopropil-amina Se obtiene la (3-cloro-4-trifluormetoxi-fenil)-isopropil-amina en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 31 paso a) empleando la 3-cloro-4-trifluormetoxi-fenilamina en lugar del 5-amino-2clorobenzotrifluoruro y se utiliza directamente en el paso siguiente.

b) (3-cloro-4-trifluormetoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 334,2 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (3-cloro-4-trifluormetoxi-fenil)-isopropil-amina en lugar de la Netilanilina.

Ejemplo 34

(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-metoxi-5-trifluormetil-fenil)-amina

F

10 F a) isopropil-(3-metoxi-5-trifluormetil-fenil)-amina Se obtiene la isopropil-(3-metoxi-5-trifluormetil-fenil)-amina en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 31 paso a) empleando la 3-metoxi-5-(trifluormetil)-anilina en lugar del 5-amino-2clorobenzotrifluoruro y se utiliza directamente en el paso siguiente. 15 b) (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-metoxi-5-trifluormetil-fenil)-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 314,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la isopropil-(3-metoxi-5-trifluormetil-fenil)-amina en lugar de la Netilanilina. Ejemplo 35 20 (3-cloro-fenil)-isopropil-(2-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 264,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la 3-(clorofenil)-isopropil-amina en lugar de la N-etilanilina y 4formil-2-metilimidazol en lugar del 4-formilimidazol.

25 Ejemplo 36

ciclopropil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 214,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la N-ciclopropil-anilina en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 37 (3-cloro-4-metoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se disuelve la N-isopropil-3-cloro-4-metoxi-anilina (0,20 g, 1,0 mmoles) en metanol (10 ml). Después se le añaden el 4-formilimidazol (0,288 g, 3,0 mmoles) y cloruro de cinc (0,545 g, 4,0 mmoles) y se enfría la mezcla reaccionante con un baño de hielo. Después de añadir cianoborhidruro sódico (0,189 g, 3,0 mmoles) se mantiene la mezcla en

10 agitación a 40°C durante una noche. Después de enfriar, se vierte la mezcla reaccionante sobre cloruro amónico/hielo y se extrae con acetato de etilo (3 veces con 20 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash (columna: Isolute® Flash-NH2 (Separtis); eluyente: acetato de etilo/metanol = 95:5), obteniéndose un sólido blanco (136 mg, 49%); EM (ISP) = 280,0 ((M+H)+.).

Ejemplo 38

15 (R)-2-[(3H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-amino]-propan-1-ol

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 231,9 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 37 empleando la (R)-2-fenilamino-propan-1-ol en lugar de la N-isopropil-320 cloro-4-metoxi-anilina.

Ejemplo 39

(S)-2-[(3H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-amino]-propan-1-ol

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 231,9 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 25 procedimiento descrito en el ejemplo 37 empleando la (S)-2-fenilamino-propan-1-ol en lugar de la N-isopropil-3-cloro4-metoxi-anilina.

Ejemplo 40

(3H-imidazol-4-ilmetil)-(1-metoximetil-propil)-fenil-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 260,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 37 empleando la (1-metoximetil-propil)-fenil-amina en lugar de la N-isopropil-3cloro-4-metoxi-anilina.

Ejemplo 41

(2,2-difluor-etil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 237,9 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 10 procedimiento descrito en el ejemplo 37 empleando la (2,2-difluoretil)-fenil-amina en lugar de la N-isopropil-3-cloro-4metoxi-anilina.

Ejemplo 42

bifenil-4-il-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 292,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 37 empleando la bifenil-4-il-isopropilamina en lugar de la N-isopropil-3-cloro-4metoxi-anilina.

Ejemplo 43

(1H-imidazol-4-ilmetil)-(2-metoxi-etil)-fenil-amina

H

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 232,2 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 37 empleando la (2-metoxietil)-fenil-amina en lugar de la N-isopropil-3-cloro-4metoxi-anilina.

Ejemplo 44

[1,3]dioxolan-2-ilmetil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-amina

H

a) [1,3]dioxolan-2-ilmetil-fenil-amina

Se agita durante 5 min una suspensión de ácido fenilborónico (0,5 g, 4,1 mmoles), acetato de cobre (II) 1-hidratado (0,041 g, 0,21 mmoles) y tamices moleculares (1,5 g, tamaño: 0,4 nm, en polvo) en diclorometano (12 ml). Después 10 se añade el 2-(aminometil)-1,3-dioxolano (0,211 g, 2,05 mmoles) y se hace burbujear oxígeno a través de la mezcla durante 5 min. Se cierra el matraz y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Para la purificación se añaden acetato de etilo (50 ml) y una solución 1M de bicarbonato sódico (30 ml) y se agita la mezcla. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash (SiO2; eluyente: heptano/acetato de etilo = 90:10), obteniéndose un aceite ligeramente amarillo (105 mg, 14%); EM (EI) =

15 179,1 (M+.).

b) [1,3]dioxolan-2-ilmetil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 260,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 37 empleando la [1,3]dioxolan-2-ilmetil-fenil-amina en lugar de la N-isopropil-3cloro-4-metoxi-anilina.

20 Ejemplo 45

(1H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amina

H

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 258,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 25 procedimiento descrito en el ejemplo 37 empleando la fenil-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amina en lugar de la Nisopropil-3-cloro-4-metoxi-anilina.

Ejemplo 46

(3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-(2-metoxi-etil)-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 266,2 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 37 empleando la (3-cloro-fenil)-(2-metoxi-etil)-amina en lugar de la N-isopropil3-cloro-4-metoxi-anilina.

Ejemplo 47

N-{2-[(3H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-amino]-etil}-metanosulfonamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 295,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la N-(2-anilinoetil)-metanosulfonamida en lugar de la N-etilanilina. 10 Ejemplo 48 (2-butil-3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-cloro-fenil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 306,4 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 15 procedimiento descrito en el ejemplo 37 empleando la N-isopropil-3-cloro-anilina en lugar de la N-isopropil-3-cloro-4metoxi-anilina y 2-butil-4-formil-imidazol en lugar del 4-formilimidazol.

Ejemplo 49

(3H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-(tetrahidro-piran-4-il)-amina

20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 257,9 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la fenil-(tetrahidro-piran-4-il)-amina en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 50 tert-butil-(3-cloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina 25

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 263,9; 266,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la tert-butil-(3-cloro-fenil)-amina en lugar de la Netilanilina.

Ejemplo 51

(3-cloro-fenil)-ciclopropilmetil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

a) (3-cloro-fenil)-ciclopropilmetil-amina

A una solución de 3-cloroanilina (1,27 g, 10 mmoles) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se le añaden tamices moleculares

10 (4 g, tamaño: 0,4 nm) y ciclopropanocarboxialdehído (0,7 g, 10 mmoles). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 5 min se le añaden el triacetoxiborhidruro sódico (3,18 g, 15 mmoles) y ácido acético (0,6 g, 10 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Para la purificación se añaden diclorometano (100 ml) y una solución 1M de bicarbonato sódico (40 ml) y se agita la mezcla. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash

15 (heptano/acetato de etilo = 9:1), obteniéndose un líquido incoloro (1,09 g, 60%); EM (EI) = 181,1 (M+.).

b) (3-cloro-fenil)-ciclopropilmetil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 261,9; 263,9 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (3-cloro-fenil)-ciclopropilmetil-amina en lugar de la Netilanilina.

20 Ejemplo 52

(3-cloro-fenil)-(1-ciclopropiletil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

a) (3-cloro-fenil)-(1-ciclopropiletil)-amina

25 (4 g, tamaño: 0,4 nm) y ciclopropil-metil-cetona (0,84 g, 10 mmoles). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 5 min se añaden el triacetoxiborhidruro sódico (3,18 g, 15 mmoles) y ácido acético (0,6 g, 10 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Para la purificación se añaden diclorometano (100 ml) y una solución 1M de bicarbonato sódico (40 ml) y se agita la mezcla. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash

30 (heptano/acetato de etilo = 9:1), obteniéndose un líquido incoloro (0,083 g, 4,5%); EM (ISP) = 196,3 (M+H)+.).

b) (3-cloro-fenil)-(1-ciclopropiletil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 276,0; 277,9 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (3-cloro-fenil)-(1-ciclopropiletil)-amina en lugar de la N-etilanilina.

Ejemplo 53

(3-cloro-4-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 268,1 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (3-cloro-4-fluor-fenil)-isopropil-amina en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 54 10 trans-4-[(3-cloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-ciclohexanol

a) trans-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-(3-cloro-fenil)-amina

A una solución de 3-cloroanilina (1,27 g, 10 mmoles) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se le añaden tamices moleculares (4 g, tamaño: 0,4 nm) y 4-(tert-butildimetilsililoxi)-ciclohexanona (4,57 g, 20 mmoles). Después de agitar la mezcla a

15 temperatura ambiente durante 30 min se le añaden el triacetoxiborhidruro sódico (8,48 g, 40 mmoles) y ácido acético (1,2 g, 20 mmoles. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Para la purificación se añaden diclorometano (100 ml) y una solución 1M de bicarbonato sódico (40 ml) y se agita la mezcla. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash (heptano/acetato de etilo = 1:1), obteniéndose un líquido incoloro (0,80 mg, 23,5%); EM (EI) = 339,2; 341,3 (M+.).

20 b) trans-4-[(3-cloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-ciclohexanol

A una solución de [4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-(3-cloro-fenil)-amina (0,68 g, 20 mmoles) en 1,2dicloroetano (10 ml) se le añaden tamices moleculares (2 g, tamaño: 0,4 nm) y 4-formil-imidazol (0,50 g, 5,2 mmoles). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min se le añaden el triacetoxiborhidruro sódico (1,70 g, 8 mmoles) y ácido acético (0,24 g, 4 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura 25 ambiente durante una noche. Para la purificación se añaden diclorometano (50 ml) y una solución 1M de bicarbonato sódico (30 ml) y se agita la mezcla. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash (heptano/acetato de etilo = 1:1), obteniéndose a 0,3 g de un sólido blanco. Se disuelve este compuesto en tetrahidrofurano (5 ml), se le añade a 0ºC una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en tetrahidrofurano, 2 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se

30 evapora el disolvente y se mezcla el residuo con agua y acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash (acetato de etilo/metanol = 9:1), obteniéndose una espuma blanca (0,14 mg, 65%); EM (ISP) = 306,2 (M+H)+.).

Ejemplo 55

(4-cloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-oxetan-3-il-amina

a) (4-cloro-fenil)-oxetan-3-il-amina

Se disuelve la 4-cloroanilina (0,26 g, 2,0 mmoles) en metanol (25 ml). Después se le añaden la 3-oxetanona (0,22 g, 3 mmoles) y cloruro de cinc (1,09 g, 8,0 mmoles) y se enfría la mezcla reaccionante con un baño de hielo. Después 5 de añadir el cianoborhidruro sódico (0,377 g, 6,0 mmoles) se mantiene la mezcla en agitación a 40°C durante 5 horas. Después de enfriar, se vierte la mezcla reaccionante sobre cloruro amónico/hielo y se extrae con acetato de etilo (3 veces con 20 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash (heptano/acetato de etilo = 95:5), obteniéndose un líquido ligeramente amarillo (108 mg, 29%); RMN-H1 (CDCl3): 4,14 b, 1H (NH); 4,55 m, 3H (CHO, CHN); 5,00 t, 2H (CHO), 6,43 d, 2H (aril-H) y 7,15 d, 2H (aril

10 H).

b) (4-cloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-oxetan-3-il-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 264,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (4-cloro-fenil)-oxetan-3-il-amina en lugar de la N-etilanilina.

Ejemplo 56

15 (3-cloro-fenil)-[1-(3H-imidazol-4-il)-etil]-metil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 236,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (3-clorofenil)-metil-amina en lugar de la N-etilanilina y 4acetilimidazol en lugar del 4-formilimidazol.

20 Ejemplo 57

(4-cloro-fenil)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 236,1; 238,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (4-clorofenil)-etil-amina en lugar de la N-etilanilina. 25 Ejemplo 58 (3,4-difluor-fenil)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 238,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (3,4-difluorfenil)-etil-amina en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 59 benzo[1,3]dioxol-5-il-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 246,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 10 procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (benzo[1,3]dioxol-5-il)-etil-amina en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 60 (2-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 234,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (2-fluorfenil)-isopropil-amina en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 61 (3-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 234,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (3-fluorfenil)-isopropil-amina en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 62 (4-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 234,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la (4-fluorfenil)-isopropil-amina en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 63

10 (3H-imidazol-4-ilmetil)-(2-metoxi-fenil)-amina

A una solución de 2-metoxianilina (0,62 g, 5 mmoles) en metanol (5 ml) se le añade el 4-formilimidazol (0,48 g, 5 mmoles). Después de agitar la mezcla a 60°C durante una noche se enfría la solución y se le añade el borhidruro sódico (0,28 g, 7,5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añade

15 agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por recristalización en heptano/acetato de etilo, obteniéndose cristales de color blanco mate (0,85 mg, 84%); EM (ISP) = 204,3 ((M+H)+.).

Ejemplo 64

(3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-metanosulfonil-fenil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 252,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 3-metilsulfonil-anilina en lugar de la 2-metoxianilina. Ejemplo 65 25 (3H-imidazol-4-ilmetil)-quinolin-6-il-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 225,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 6-aminoquinolina en lugar de la 2-metoxianilina. Ejemplo 66 (3H-imidazol-4-ilmetil)-(2-isopropil-6-metil-fenil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 230,4 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 2-isopropil-6-metilanilina en lugar de la 2-metoxianilina. Ejemplo 67

10 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amina

a) (3H-imidazol-4-ilmetil)-(4-trifluormetoxi-fenil)-amina

A una solución de 4-trifluormetoxianilina (0,89 g, 5 mmoles) en metanol (5 ml) se le añade el 4-formilimidazol (0,48 g,

15 5 mmoles). Después de agitar la mezcla a 60°C durante una noche se enfría la solución y se le añade el borhidruro sódico (0,28 g, 7,5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se le añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por filtración a través de una columna (heptano/acetato de etilo = 1:1), obteniéndose un líquido ligeramente amarillo (1,0 g, 78%); EM (ISP) = 258,1 ((M+H)+.).

20 b) (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amina

A una solución de (3H-imidazol-4-ilmetil)-(4-trifluormetoxi-fenil)-amina (0,39 g, 1,5 mmoles) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se le añaden sucesivamente el 2-metoxipropeno (0,16g, 2,25 mmoles), ácido trifluoracético (0,26 g, 2,25 mmoles) y triacetoxiborhidruro sódico (0,48 g, 2,25 mmoles). Después de agitar la mezcla a 60°C durante una noche se le añade una solución 1 M de hidróxido sódico (5 ml) y se extrae la mezcla con diclorometano. Se lava la fase orgánica

25 con salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo=1:1), obteniéndose un sólido blanco (0,24 g, 53%); EM (ISP) = 300,1 ((M+H)+.).

Ejemplo 68

(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-metoximetil-fenil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 260,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-metoximetil-anilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 69

(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-metanosulfonil-fenil)-amina

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 280,3 ((M-CH3)+.); 294,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-metanosulfonil-anilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 70 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-naftalen-2-il-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 266,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando el 2-aminonaftaleno en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

20 Ejemplo 71

(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-quinolin-6-il-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 267,4 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 6-aminoquinolina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 72

(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 247,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 10 procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 5-amino-2-metoxipiridina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 73

(3H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-il-isopropil-amina

15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 256,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la indan-5-ilamina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 74 20 (3H-imidazol-4-ilmetil)-pirazin-2-il-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 176,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la pirazin-2-ilamina en lugar de la 2-metoxianilina. Ejemplo 75 (2-cloro-piridin-3-il)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 208,8; 210,9 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 3-amino-2-cloro-piridina en lugar de la 210 metoxianilina.

Ejemplo 76

(3-cloro-5-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 268,3, 270,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-cloro-5-fluoranilina en lugar de la 4trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 77 20 (3,4-difluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 252,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3,4-difluoranilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

5 Ejemplo 78

(5-cloro-2-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 268,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 10 procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 5-cloro-2-fluoranilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 79

(4-cloro-2-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 268,4 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-cloro-2-fluoranilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 80 20 (3-fluor-4-metoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 264,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-fluor-4-metoxianilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 81

(3-cloro-2-fluor-fenil)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

a) (3-cloro-2-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

10 A una solución de 3-cloro-2-fluoranilina (0,44 g, 3 mmoles) en metanol (5 ml) se le añade el 4-formilimidazol (0,29 g, 3 mmoles). Después de agitar la mezcla a 60°C durante una noche se enfría la solución y se le añade el borhidruro sódico (0,57 g, 15 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se le añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por filtración a través de una columna (heptano/acetato de etilo =

15 1:1), obteniéndose un líquido ligeramente amarillo (0,55 mg, 81%); EM (ISP) = 226,3 ((M+H)+.).

b) (3-cloro-2-fluor-fenil)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se disuelve la (3-cloro-2-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina (0,24 g, 1 mmoles) en metanol (15 ml). Se le añaden acetaldehído (0,28 ml, 5 mmoles), cloruro de cinc (0,55 g, 4 mmoles) y cianoborhidruro sódico (0,19 g, 3 mmoles) y se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a 40°C durante una noche. Después de enfriar, se vierte

20 la mezcla reaccionante sobre cloruro amónico/hielo y se extrae con acetato de etilo (2 veces con 50 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash (SiO2; eluyente: heptano/acetato de etilo = 90:10), obteniéndose un aceite ligeramente amarillo (0,16g, 63 %); EM (ISP) = 254,1 ((M+H)+.).

Ejemplo 82

25 etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-naftalen-2-il-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 252,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 2-naftilamina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina en el paso a).

Ejemplo 83 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-nitro-fenil)-amina

O

5 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 261 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-nitronanilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 84 (2-cloro-piridin-3-il)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 237,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 3-amino-2-cloropiridina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina en el paso a).

15 Ejemplo 85

etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-(2-metoxi-piridin-3-il)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 233,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 20 procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 3-amino-2-metoxipiridina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina en el paso a).

Ejemplo 86

(6-cloro-piridin-3-il)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 236,8; 238,9 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 5-amino-2-cloropiridina en lugar de la 3-cloro-2fluoranilina en el paso a).

Ejemplo 87

(6-cloro-piridin-3-il)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 250,9; 252,9 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 5-amino-2-cloropiridina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). 10 Ejemplo 88 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-piridin-2-il-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 217,4 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 2-aminopiridina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). 15 Ejemplo 89 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-quinolin-8-il-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 267,3 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 8-aminoquinolina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). 20 Ejemplo 90 N-(3H-imidazol-4-ilmetil)-N-isopropil-benceno-1,3-diamina

a) isopropil-(3-nitro-fenil)-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-ilmetil]-amina

Al hidruro sódico (149 mg, al 55% en aceite mineral, 3,42 mmoles) en tetrahidrofurano (240 ml) se le añade una

solución de la (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-nitro-fenil)-amina (685 mg, 2,63 mmoles) en tetrahidrofurano (100

5 ml) y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 45 min. Se enfría la mezcla reaccionante con un baño

de hielo y se le añade el cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (439 mg, 2,63 mmoles). Después de agitar la

suspensión durante una noche se interrumpe la reacción por adición de una solución saturada de bicarbonato

sódico. Se evapora el tetrahidrofurano y se extrae el residuo dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases

orgánicas, se lavan con agua, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se purifica el residuo por 10 cromatografía flash (SiO2; eluyente: heptano/acetato de etilo = 80:20), obteniéndose un aceite ligeramente amarillo,

(0,20 g, 20 %); EM (ISP) = 391,3 ((M+H)+.).

b) N-(3H-imidazol-4-ilmetil)-N-isopropil-benceno-1,3-diamina

Se disuelve la isopropil-(3-nitro-fenil)-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-ilmetil]-amina (0,2 g, 0,51 mmoles)

en etanol, se le añade paladio sobre carbón (20 mg, 10% de Pd) y se hidrogena la mezcla durante una noche. Se 15 filtra el catalizador y se evapora el disolvente. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se filtra a través de gel de

sílice. Después de la evaporación se disuelve el residuo en ácido clorhídrico en etanol (5M, 1 ml) y se agita a 60°C

durante 2 horas. Se evapora el disolvente y se reparte el residuo entre una solución de hidróxido sódico (10%) y

diclorometano. Después de la separación se extrae de nuevo la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases

orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (columna: 20 Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: acetato de etilo/metanol = 90:10), obteniéndose una goma ligeramente

amarilla, (0,054 g, 51 %); EM (ISP) = 231,4 ((M+H)+.).

Ejemplo 91

(5-fluor-2-metoxi-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

25 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 263,9 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 5-fluor-2-metoxi-anilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 92 (2,5-difluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 251,9 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 2,5-difluoranilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 93 (4-bromo-3-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 251,9 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-bromo-3-fluoranilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 94 (2-cloro-fenil)-etil-(2-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 250,3; 252,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 2-cloroanilina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina y el 4-formil-2-metil-imidazol en lugar del 4-formilimidazol en el paso a). Ejemplo 95 (4-cloro-fenil)-etil-(2-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 250,1; 252,2 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 4-cloroanilina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina y el 4-formil-2-metil-imidazol en lugar del 4-formilimidazol en el paso a).

20 Ejemplo 96

etil-(3-metoxi-fenil)-(2-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 246,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 3-metoxianilina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina y el 4formil-2-metil-imidazol en lugar del 4-formilimidazol en el paso a).

Ejemplo 97

etil-(2-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 216,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la anilina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina y el 4-formil-210 metil-imidazol en lugar del 4-formilimidazol en el paso a).

Ejemplo 98

(4-cloro-fenil)-isopropil-(2-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 264,0 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-cloroanilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina y el 4-formil-2-metil-imidazol en lugar del 4-formilimidazol en el paso a).

Ejemplo 99

isopropil-(2-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 230,3 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la anilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina y el 4-formil-2-metil-imidazol en lugar del 4formilimidazol en el paso a).

Ejemplo 100

isopropil-(3-metoxi-fenil)-(2-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 260,3 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-metoxianilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina y el 4-formil-2-metil-imidazol en lugar del 4-formilimidazol en el paso a).

10 Ejemplo 101

(3,5-difluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 252,3 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el 15 ejemplo 67 empleando la 3,5-difluoranilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 102

(2,4-difluor-3-metoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 282,4 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el 20 ejemplo 67 empleando la 2,4-difluor-3-metoxianilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 103

(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 302,4 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-fluor-4-trifluormetil-anilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 104 (2-cloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 250,1 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 2-cloroanilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 105 10 (4-cloro-fenil)-etil-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

N NH

N

Cl

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 249,9 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 4-cloroanilina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina y 4-formil-5-metil-imidazol en lugar del 4formilimidazol en el paso a).

Ejemplo 106

isopropil-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 230,0 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el 20 ejemplo 67 empleando la anilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina y el 4-formil-5-metil-imidazol en lugar del 4formilimidazol en el paso a).

Ejemplo 107

isopropil-(3-metoxi-fenil)-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 260,0 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-metoxianilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina y el 4-formil-5-metil-imidazol en lugar del 4-formilimidazol en el paso a).

Ejemplo 108

(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(2,3,4-trifluor-fenil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 270,4 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el 10 ejemplo 67 empleando la 2,3,4-trifluoranilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 109

(4-fluor-3-metil-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 248,2 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el 15 ejemplo 67 empleando la 4-trifluor-3-metilanilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 110

(3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-isopropoxi-fenil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 274,4 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el 20 ejemplo 67 empleando la 3-isopropoxianilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 111

N-{3-[(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amino]-fenil}-acetamida

H

Se disuelve la isopropil-(3-nitro-fenil)-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-ilmetil]-amina (0,055 g, 0,14 mmoles) en etanol, se le añade el paladio sobre carbón (20 mg, 10% de Pd) y se hidrogena la mezcla durante una 5 noche. Se filtra el catalizador y se evapora el disolvente. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se filtra a través de gel de sílice. Después de la evaporación se disuelve el residuo en tolueno (1,5 ml) y tetrahidrofurano (3 ml), se le añade anhídrido acético (0,015 mg, 0,14 mmoles) y se agita la mezcla durante una noche. Se evaporan los disolventes y se reparte el residuo entre una solución de bicarbonato sódico y acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra. Se disuelve el residuo en tetrahidrofurano (5 ml) y se le añade una

10 solución de fluoruro de tetrabutilamonio (0,3 ml, 1M) en tetrahidrofurano. Después de agitar la mezcla a 65°C durante una noche se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía flash (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: acetato de etilo/metanol = 95:5), obteniéndose una goma blanca, (0,005 g, 34 %); EM (ISP) = 273,2 ((M+H)+.).

Ejemplo 112

15 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(2-metoxi-piridin-4-il)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 247,3 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-amino-2-metoxipiridina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 113 20 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(6-metoxi-piridin-2-il)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 247,3 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 2-amino-6-metoxipiridina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 114 25 (3-benciloxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 322,3 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-benciloxi-anilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 115 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-trifluormetoxi-fenil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 300,1 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-trifluormetoxianilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). 10 Ejemplo 116 isopropil-(3-metoxi-fenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 260,0 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-metoxianilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina y el 4-formil-1-metil-imidazol en lugar 15 del 4-formilimidazol en el paso a).

Ejemplo 117

(4-fluor-3-metoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 264,0 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-fluor-3-metoxianilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 276,4 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3,5-dimetoxianilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 119 3-[(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amino]-fenol

Se disuelve la (3-benciloxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (0,109 g, 0,34 mmoles) en etanol (10 ml), se

10 le añade paladio sobre carbón (10 mg, 10% de Pd) y se hidrogena la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra el catalizador y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía flash (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: acetato de etilo/metanol = 95:5), obteniéndose una espuma blanca, (0,042 g, 53 %); EM (ISP) = 232,1 ((M+H)+.).

Ejemplo 120

15 3-[etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-N-metil-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 259,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 3-amino-benzoilmetilamida en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina en el paso a).

20 Ejemplo 121

{3-[(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amino]-fenil}-metanol

a) [3-tert-butil-dimetil-silaniloximetil]fenil]-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene la [3-tert-butil-dimetil-silaniloximetil]fenil]-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina, EM (ISP) = 228,4 ((M-TBDMSO)+.) , 360,5 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-(tert-butildimetilsilaniloximetil)-fenilamina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

b) {3-[(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amino]-fenil}-metanol

5 Se disuelve la [3-tert-butil-dimetil-silaniloximetil]fenil]-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (0,724 g, 2 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) y se le añade una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (4 ml, 1M) en tetrahidrofurano. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía flash (SiO2, eluyente: acetato de etilo), obteniéndose una goma incolora, (0,252 g, 51 %); EM (ISP) = 246,4 ((M+H)+.).

10 Ejemplo 122

(3-etoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 260,1 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el 15 ejemplo 67 empleando la 3-etoxianilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 123

(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-fenoxi-fenil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 308,4 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el 20 ejemplo 67 empleando la 3-fenoxianilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 124

((3-difluormetoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 282,4 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el 25 ejemplo 67 empleando la 3-difluormetoxianilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 125

(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-[3-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-amina

F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 332,3 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi-anilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 126 (3-cloro-4-morfolin-4-il-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 321,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 3-cloro-4-morfolin-4-il-fenilamina en lugar de la 3-cloro-2-fluor10 anilina en el paso a).

Ejemplo 127

(3-cloro-4-morfolin-4-il-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 335,4 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el 15 ejemplo 67 empleando la 3-cloro-4-morfolin-4-il-fenilamina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 128 (3-cloro-4-metil-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 264,0 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el 20 ejemplo 67 empleando la 3-cloro-4-metilanilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 129 (2-fluor-3-metoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 264,0 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 2-fluor-3-metoxi-anilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 130 (3,4-dimetil-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 230,3 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el 10 ejemplo 81 empleando la 3,4-dimetilanilina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina en el paso a).

Ejemplo 131

1-{4-[etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-3-fluor-fenil}-1H-piridin-2-ona

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 313,3 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el 15 ejemplo 81 empleando la 1-(4-amino-3-fluor-fenil)-1H-piridin-2-ona en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina en el paso a). Ejemplo 132 1-{3-fluor-4-[(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amino]-fenil}-1H-piridin-2-ona

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 327,3 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 1-(4-amino-3-fluor-fenil)-1H-piridin-2-ona en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 133 (4-benciloxi-3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 356,5 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-benciloxi-3-cloroanilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 134 (4-benciloxi-3-cloro-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 342,1 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 4-benciloxi-3-cloroanilina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina en el paso a). Ejemplo 135 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-[3-(piridin-3-iloxi)-fenil]-amina 15

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 309,6 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-(piridina-3-iloxi)-fenilamina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 136 20 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(4-fenoxi-fenil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 308,3 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-fenoxianilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 137 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-[2-metoxi-5-(1-metil-1-fenil-etil)-fenil]-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 364,2 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 2-metoxi-5-(1-metil-1-fenil-etil)-fenilamina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso 10 a).

Ejemplo 138

[3-cloro-4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 376,1 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el 15 ejemplo 67 empleando la 3-cloro-4-(4-cloro-fenoxi)-fenilamina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 139 [3-cloro-4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 362,3 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 3-cloro-4-(4-cloro-fenoxi)-fenilamina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina en el paso a). Ejemplo 140 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-[3-(2-metoxi-fenoxi)-fenil]-amina

5 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 338,4 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-(2-metoxi-fenoxi)-fenilamina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 141 (3-bencil-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina 10

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 306,4 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-bencilanilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 142 15 bifenil-3-il-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 292,4 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando el 3-aminobifenilo en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). 20 Ejemplo 143 (3H-imidazol-4-ilmetil)-(2-fenoxi-piridin-4-il)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 267,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la 2-fenoxi-piridin-4-il-amina en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 144 [6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 301,1; 303,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la 6-(4-cloro-fenoxi-piridin-3-il-amina en lugar de la Netilanilina.

10 Ejemplo 145

[6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 329,1; 331,1 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito 15 en el ejemplo 81 empleando la 6-(4-cloro-fenoxi-piridin-3-il-amina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina en el paso a). Ejemplo 146 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-[4-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-amina

F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 376,3 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-(4-trifluormetoxi-fenoxi)-anilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 147 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-[4-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-amina

5 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 338,5 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-(4-metoxi-fenoxi)-anilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 148 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-[4-(2-metoxi-fenoxi)-fenil]-amina 10

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 338,4 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-(2-metoxi-fenoxi)-anilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). 15 Ejemplo 149 [3-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 342,1 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-(4-cloro-fenoxi)-anilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). 20 Ejemplo 150 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(4-fenilsulfanil-fenil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 324,5 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-fenilsulfanil-fenilamina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 151 [4-(3,4-dicloro-fenoxi)-fenil]-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 376,2; 378,1 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-(3,4-dicloro-fenoxi)-fenilamina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). 10 Ejemplo 152 [4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 342,0 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el 15 ejemplo 67 empleando la 4-(4-cloro-fenoxi)-fenilamina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 153

[4-(2-cloro-fenoxi)-fenil]-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 342,1 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-(2-cloro-fenoxi)-fenilamina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 154 {3-[(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amino]-fenil}-fenil-metanol

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 322,4 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-amino-benzofenona en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 155 10 N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-N’-fenil-benceno-1,4-diamina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 265,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81.a) empleando la 4-aminodifenilamina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina. Ejemplo 156

15 (4-benciloxi-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 308,4 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 4-benciloxianilina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina en el paso a).

Ejemplo 157 {4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenil}-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 354,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenilamina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 158

(4-benciloxi-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 322,4 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-benciloxianilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 159 15 N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-N-isopropil-N-fenil-benceno-1,4-diamina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 307,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-aminodifenilamina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

20 Ejemplo 160

1-{4-[(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amino]-bencil}-pirrolidin-2-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 313,4 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 1-(4-amino-bencil)-pirrolidin-2-ona en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 161

{4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenil}-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 304,5 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al

10 procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenilamina en lugar de la 3-cloro-2fluoranilina en el paso a).

Ejemplo 162

1-{4-[etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-bencil}-pirrolidin-2-ona

15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 299,4 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 1-(4-amino-bencil)-pirrolidin-2-ona en lugar de la 3-cloro-2fluoranilina en el paso a).

Ejemplo 163

(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(4-piridin-4-ilmetil-fenil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 307,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-piridin-4-ilmetil-fenilamina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 164 N,N’-dietil-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-N’-fenil-benceno-1,4-diamina

5 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 321,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 4-aminodifenilamina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina en el paso a).

Ejemplo 165 [3-cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-fenil]-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 376,4 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-fenilamina en lugar de la 4trifluormetoxianilina en el paso a).

15 Ejemplo 166

[3-cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-fenil]-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 362,4 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 3-cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-fenilamina en lugar de la 3-cloro-2fluoranilina en el paso a).

Ejemplo 167

C-{4-[(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amino]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 323,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la C-(4-amino-fenil)-N-metil-metanosulfonamida en lugar de la 4trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 168

C-{4-[etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 309,5 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la C-(4-amino-fenil)-N-metil-metanosulfonamida en lugar de la 3cloro-2-fluoranilina en el paso a). Ejemplo 169 15 [3-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)-fenil]-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 344,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-cloro-4-(2-pirimidiniloxi)fenilamina en lugar de la 4trifluormetoxianilina en el paso a).

20 Ejemplo 170

(3-bromo-4-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 311,9; 314,0 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-bromo-4-fluoranilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 171 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-pirimidin-5-il-fenil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 294,2 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-pirimidin-5-il-fenil-amina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 172 10 (4-bencil-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 306,5 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-bencilanilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

15 Ejemplo 173

(4-bencil-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 292,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 20 procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 4-bencilanilina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina en el paso a).

Ejemplo 174

(3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-fenoxi-fenil)-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 266,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 3-fenoxi-anilina en lugar de la 2-metoxianilina. Ejemplo 175 (3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-(3-fenoxi-fenil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 280,5 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 3-fenoxianilina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina en el paso a) y el formaldehído en lugar del acetaldehído en el paso b).

10 Ejemplo 176

(3-benciloxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 280,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 15 procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 3-benciloxi-anilina en lugar de la 2-metoxianilina.

Ejemplo 177

(3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-metoxi-fenil)-amina

20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 204,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 3-metoxi-anilina en lugar de la 2-metoxianilina.

Ejemplo 178

[3-cloro-4-(piridin-4-iloxi)-fenil]-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 343,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-cloro-4-(piridin-4-iloxi)-fenilamina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 179

(3-cloro-5-fluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 228,1 ([Cl37 M+H]+.), 226,1 ([Cl35 M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 3-cloro-5-fluor-anilina en lugar de la 2-metoxianilina.

Ejemplo 180

(3,4-difluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

15 A una solución de 3,4-difluoranilina (0,60 g, 4,65 mmoles) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se le añaden el 4-formilimidazol (0,67 g, 6,97 mmoles), triacetoxiborhidruro sódico (1,97 g, 9,29 mmoles) y ácido acético (0,05 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 50 °C durante 4 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash (columna: Isolute® Flash-NH2 (Separtis); eluyente: un gradiente de metanol/diclorometano),

20 obteniéndose un sólido blanco mate (284 mg, 29%); EM (ISP) = 210,1 ((M+H)+.).

Ejemplo 181

(4-bromo-3-fluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 272,1 ([Br81 M+H]+), 270,1 ([Br79 M+H]+), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 180 empleando la 4-bromo-3-fluor-anilina en lugar de la 3,4-difluor-anilina.

Ejemplo 182

{3-[etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-2,6-difluor-fenil}-metanol

a) dimetilamida del ácido 5-[(3-[1,3]dioxolan-2-il-2,4-difluor-fenilamino)-metil]-imidazol-1-sulfónico

A una solución agitada de la 3-[1,3]dioxolan-2-il-2,4-difluor-fenilamina (0,41 g, 1,94 mmoles) en metanol (10 ml) se le

10 añade la dimetilamida del ácido 4-formil-imidazol-1-sulfónico (0,46 g, 2,24 mmoles) y se calienta la mezcla a 60 °C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se le añade el borhidruro sódico (0,39 g, 10,3 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra la mezcla con vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash (columna: Isolute® Flash-NH2 (Separtis); eluyente: un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano), obteniéndose una goma ligeramente marrón (604 mg, 76%); EM (ISP) = 389,1 ((M+H)+.).

15 b) dimetilamida del ácido 5-[(3-[1,3]dioxolan-2-il-2,4-difluor-fenilamino)-metil]-imidazol-1-sulfónico

A una solución agitada de dimetilamida del ácido 5-[(3-[1,3]dioxolan-2-il-2,4-difluor-fenilamino)-metil]-imidazol-1sulfónico (0,60 g, 1,53 mmoles) en metanol (20 ml) se le añaden el acetaldehído (0,43 ml, 7,61 mmoles), cloruro de cinc (6,13 mmoles) y cianoborhidruro sódico (0,29 g, 4,60 mmoles) y se calienta la mezcla a 40 °C durante 18 h. Se concentra la mezcla con vacío, se recoge el residuo en acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada

20 de cloruro amónico. Se separan las fases y se extrae de nuevo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan sucesivamente con agua y con una solución saturada de salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (columna: Isolute® Flash-NH2 (Separtis); eluyente: un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano), obteniéndose un aceite viscoso incoloro (538 mg, 84%); EM (ISP) = 417,3 ((M+H)+.).

25 c) (3-[1,3]dioxolan-2-il-2,4-difluor-fenil)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina.

A una solución agitada de la dimetilamida del ácido 5-[(3-[1,3]dioxolan-2-il-2,4-difluor-fenilamino)-metil]-imidazol-1sulfónico (0,53 g, 1,27 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añade una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano (3,87 ml, 15,5 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Se concentra la mezcla con vacío, se recoge el residuo en diclorometano/metanol (95:5) y se lava con una solución acuosa 1N de hidróxido

30 sódico. Se separan las fases y se extrae de nuevo la fase acuosa dos veces con diclorometano/metanol (95:5). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (columna: Isolute® Flash-NH2 (Separtis); eluyente: un gradiente de metanol/diclorometano), obteniéndose una goma incolora (225 mg, 57%); EM (ISP) = 310,3 ((M+H)+.).

35 d) 3-[etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-2,6-difluor-benzaldehído.

A una solución agitada de (3-[1,3]dioxolan-2-il-2,4-difluor-fenil)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina (0,22 g, 0,70 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añade una solución acuosa 3 N de ácido clorhídrico (0,93 ml, 2,79 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 48 h. Se concentra la mezcla con vacío, se recoge el residuo en acetato de etilo y se lava con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico. Se separan las fases y se extrae de nuevo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por

5 cromatografía flash (columna: Isolute® Flash-NH2 (Separtis); eluyente: un gradiente de metanol/diclorometano), obteniéndose una goma amarilla (111 mg, 48%); EM (ISP) = 266,0 ((M+H)+.).

e) {3-[etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-2,6-difluor-fenil}-metanol.

A una solución agitada de 3-[etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-2,6-difluor-benzaldehído (0,10 g, 0,39 mmoles) en metanol (3 ml) se le añade el borhidruro sódico (0,06 g, 1,56 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente

10 durante 5 h. Se concentra la mezcla con vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash (columna: Isolute® Flash-NH2 (Separtis); eluyente: un gradiente de metanol/diclorometano), obteniéndose una goma incolora (604 mg, 76%); EM (ISP) = 268,3 ((M+H)+.).

Ejemplo 183

(3-bromo-4-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 272,1 ([Br81 M+H]+), 270,1 ([Br79 M+H]+), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 180 empleando la 3-bromo-4-fluor-anilina en lugar de la 3,4-difluor-anilina. Ejemplo 184 20 (3-difluormetoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 240,1 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 3-(difluormetoxi)-anilina en lugar de la 2-metoxianilina. Ejemplo 185

25 (4-fluor-3-metoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 222,1 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 4-fluor-3-metoxi-anilina en lugar de la 2-metoxianilina.

Ejemplo 186 (3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-metoxi-fenil)-metil-amina

a) (3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-metoxi-fenil)-amina

A una solución de m-anisidina (0,91 ml, 8,12 mmoles) en metanol (25 ml) se le añade el 4-formilimidazol (0,86 g,

5 8,93 mmoles). Después de agitar la mezcla durante una noche a temperatura ambiente se le añade el borhidruro sódico (0,46 g, 12,2 mmoles). Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: metanol/diclorometano 9:1), obteniéndose un sólido blanco (1,34 g, 18 %); EM (ISP) = 204,1 ([M+H]+).

b) (3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-metoxi-fenil)-metil-amina

10 Se disuelve la (3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-metoxi-fenil)-amina (0,070 g, 0,34 mmoles) en acetonitrilo (10 ml). Se le añaden el formaldehído (0,0.06 ml, 0,86 mmoles, solución acuosa al 37 %) y cianoborhidruro sódico (0,065 g, 1,03 mmoles) y se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se acidifica la mezcla reaccionante a pH 2-3 mediante la adición por goteo de ácido clorhídrico concentrado, después de lo cual se forma un precipitado. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h más y se concentra con vacío. Se

15 recoge el residuo en acetato de etilo, se lava con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico, se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: un gradiente de metanol/diclorometano), obteniéndose un sólido blanco (0,056 g, 75 %); EM (ISP) = 218,3 ([M+H]+).

Ejemplo 187

20 (1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-[4-(2-piridin-4-il-etil)-fenil]-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 321,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-(2-piridin-4-il-etil)-fenilamina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

25 Ejemplo 188

etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-fenoxi-fenil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 294,1 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 3-fenoxianilina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina en el paso 30 a).

Ejemplo 189

(3-difluormetoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 254,3 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 186 empleando la 3-(difluormetoxi)anilina en lugar de la m-anisidina en el paso a). Ejemplo 190 (3-benciloxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 294,1 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 186 empleando la 3-benciloxianilina en lugar de la m-anisidina en el paso a). 10 Ejemplo 191 (4-fluor-3-metoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 236,1 ((M+H)+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 186 empleando la 4-fluor-3-metoxianilina en lugar de la m-anisidina en el paso a). 15 Ejemplo 192 (3-benciloxi-fenil)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 308,4 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 3-benciloxianilina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina en el 20 paso a).

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 232,1 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 3-metoxianilina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina en el paso a).

Ejemplo 194

etil-(4-fluor-3-metoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 250,1 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 4-fluor-3-metoxianilina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina en el paso a).

Ejemplo 195

(3-difluormetoxi-fenil)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 268,3 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 3-(difluormetoxi)anilina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina en el paso a). Ejemplo 196 20 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-[3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 459,4 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-[(1-metil-4-(piperidinil)oxi)]-fenilamina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 197

etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-[4-(2-piridin-4-il-etil)-fenil]-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 307,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 4-(2-piridin-4-il-etil)-fenilamina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina en el paso a).

10 Ejemplo 198

(3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-metoxi-fenil)-piridin-4-ilmetil-amina

N

NH

N

O

A una solución de (3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-metoxi-fenil)-amina (0,05 g, 0,25 mmoles, ejemplo 186, paso a) en 1,2dicloroetano (2 ml) se le añaden el piridina-4-carbaldehído (0,06 ml, 0,64 mmoles) y triacetoxiborhidruro sódico (0,21

15 g, 0,98 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 40 °C durante 72 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash (columna: Isolute® Flash-NH2 (Separtis); eluyente: un gradiente de metanol/diclorometano), obteniéndose un aceite amarillo (7 mg, 10%); EM (ISP) = 295,3 ((M+H)+.).

Ejemplo 199

(4-cloro-3-metoxi-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

N

NH

O Cl

20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 240,1 ([Cl37 M+H]+), 238,1 ([Cl35 M+H]+), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 180 empleando la 4-cloro-3-metoxi-anilina en lugar de la 3,4-difluor-anilina. Ejemplo 200 25 [3-(3-cloro-fenoxi)-fenil]-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 300,4 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 3-cloro-fenoxi-anilina en lugar de la 2-metoxianilina. Ejemplo 201 (3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-fenoximetil-fenil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 280,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 3-fenoximetil-anilina en lugar de la 2-metoxianilina. Ejemplo 202 10 (4-fluor-3-fenoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 284,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 4-fluor-3-fenoxi-anilina en lugar de la 2-metoxianilina. Ejemplo 203 15 (3H-imidazol-4-ilmetil)-(2-metoxi-piridin-4-il)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 205,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 4-amino-2-metoxipiridina en lugar de la 2-metoxianilina.

Ejemplo 204

(4-cloro-3-metoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 280,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-cloro-3-metoxi-fenilamina en lugar de la 4trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 205

(2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-benzo[c]tiofen-5-il)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 306,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando el 2,2-dióxido de 5-amino-1,3-dihidrobenzo[c]tiofeno en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 206

[3-(3-cloro-fenoxi)-fenil]-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Cl

15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 342,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-(3-cloro-fenoxi)-fenilamina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a). Ejemplo 207 20 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-fenoximetil-fenil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 322,5 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-fenoximetil-fenilamina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 208

(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 326,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-fluor-3-fenoxi-fenilamina en lugar de la 410 trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 209

(3-benciloxi-fenil)-(6-bromo-piridin-2-ilmetil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

N NH

N Br N

O

a) (3-benciloxi-fenil)-(6-bromo-piridin-2-ilmetil)-amina

15 A una solución de 3-benciloxianilina (0,70 g, 3,51 mmoles) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se le añaden el 6-bromopiridina-2-carboxaldehído (0,65 g, 3,51 mmoles), triacetoxiborhidruro sódico (1,49 g, 7,03 mmoles) y ácido acético (0,80 ml, 14,1 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 40 °C durante una noche. Para la purificación se añaden el diclorometano (100 ml) y una solución 1M de bicarbonato sódico (40 ml) y se agita la mezcla. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash

20 (heptano/acetato de etilo = 3:1), obteniéndose un aceite anaranjado (1,03 g, 80%); EM (ISP) = 371,1 ([Br81 M+H]+), 369,1 ([Br79 M+H]+).

b) (3-benciloxi-fenil)-(6-bromo-piridin-2-ilmetil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se disuelve la (3-benciloxi-fenil)-(6-bromo-piridin-2-ilmetil)-amina (0,10 g, 0,27 mmoles) en metanol (2 ml). Se le añaden el 4-formilimidazol (0,13 g, 1,35 mmoles), cloruro de cinc (0,15 g, 1,08 mmoles) y cianoborhidruro sódico

25 (0,05 g, 0,81 mmoles) y se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a 40 °C durante una noche. Después de enfriar, se vierte la mezcla reaccionante sobre cloruro amónico/hielo y se extrae con acetato de etilo (2 veces con 50 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash (SiO2; eluyente: metanol/diclorometano = 1:9), obteniéndose una goma blanca mate (0,11 g, 94 %); EM (ISP) = 451,1 ([Br81 M+H]+), 449,1 ([Br79 M+H]+).

a) dimetilamida del ácido 5-etilaminometil-imidazol-1-sulfónico

5 A una solución saturada de la etilamina en metanol (40 ml) se le añade la dimetilamida del ácido 4-formil-imidazol-1sulfónico (2,5 g, 12,3 mmoles) y se agita la mezcla durante una noche. Se añade el borhidruro sódico (0,70 g, 18,5 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se añade agua y se extrae la solución tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (SiO2: diclorometano/metanol = 9:1), obteniéndose un aceite ligeramente amarillo

10 (0,785 g, 27%); EM (ISP) = 233,1 ((M+H)+.).

b) dimetilamida del ácido 4-{[etil-(4-metoxi-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-imidazol-1-sulfónico

En un matraz sellado se calienta una solución de la dimetilamida del ácido 5-etilaminometil-imidazol-1-sulfónico (0,527 g, 2,25 mmoles), 2-cloro-4-metoxi-pirimidina (0,217 g; 1,5 mmoles) y N,N-diisopropil-etil-amina (0,51 ml, 3,0 mmoles) en isopropanol (2 ml) en un horno microondas a 160ºC durante 20 min. Se añaden el acetato de etilo (20

15 ml) y gel de sílice (1 g) y se concentra la mezcla. Se purifica el residuo por cromatografía flash, columna: Isolute® Flash-NH2 (Separtis); eluyente: heptano/acetato de etilo = 8:2), obteniéndose un sólido blanco, (0,265 g, 52 %); EM (ISP) = 341,0 ((M+H)+.).

c) etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-(4-metoxi-pirimidin-2-il)-amina

Se disuelve la dimetilamida del ácido 4-{[etil-(4-metoxi-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-imidazol-1-sulfónico (0,265 g, 0,78

20 mmoles) en ácido clorhídrico acuoso (4N, 2 ml) y se agita la mezcla a 100°C durante 2 horas. Después de enfriar se añade lentamente una solución concentrada de hidróxido sódico hasta pH básico. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash, columna: Isolute® Flash-NH2 (Separtis); eluyente: heptano / acetato de etilo = 1:1), obteniéndose un líquido incoloro, (0,10 g, 55 %); EM (ISP) = 234,3 ((M+H)+.).

25 Ejemplo 211

(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-[3-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-fenil]-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 362,4 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-fenilamina (sintetizada de 30 modo similar a su derivado 2-cloro tal como se publica en WO 2007/046392) en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 212

etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-(4-fenoxi-pirimidin-2-il)-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 296,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la 2-cloro-4-fenoxi-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxipirimidina en el paso b).

Ejemplo 213

(3-benciloxi-fenil)-(2-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 294,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 4-formil-2-metilimidazol en lugar de la 4-formil-imidazol y 310 benciloxianilina en lugar de la 2-metoxianilina.

Ejemplo 214

(2-bencil-6-cloro-pirimidin-4-il)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 328,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 15 procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la 2-bencil-4,6-dicloro-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxi-pirimidina en el paso b).

Ejemplo 215

(2-bencil-pirimidin-4-il)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina Se disuelve la (2-bencil-6-cloro-pirimidin-4-il)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina (0,164 g, 0,5 mmoles) en metanol (3 ml), se le añaden formiato amónico (0,315 g, 0,5 mmoles) y paladio sobre carbón (0,164 g, 10% de Pd) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una hora. Después de enfriar se filtra el catalizador y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía flash (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: acetato de etilo / metanol = 95:5), obteniéndose un sólido blanco, (0,03 g, 21 %); EM (ISP) = 294,4 ((M+H)+.).

Ejemplo 216

etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-(6-fenoxi-pirimidin-4-il)-amina

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 296,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la 2-cloro-6-fenoxi-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxipirimidina en el paso b).

Ejemplo 217

(4-cloro-pirimidin-2-il)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

HN

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 238,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la 2,4-dicloro-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxipirimidina en el paso b) y realizando una separación cromatográfica del isómero 2-cloro-pirimidin-4-ilo antes del paso c).

20 Ejemplo 218

(2-cloro-pirimidin-4-il)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 238,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la 2,4-dicloro-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxipirimidina en el paso b) y realizando una separación cromatográfica del isómero 4-cloro-pirimidin-2-ilo antes del paso

5 c).

Ejemplo 219

(4,6-dicloro-pirimidin-2-il)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

A una solución de 2-amino-4,6-dicloropirimidina (1,00 g, 7,72 mmoles) en diclorometano (8 ml) se le añaden el 4

10 formilimidazol (0,74 g, 7,72 mmoles) y ortotitanato de tetraisopropilo (2,86 ml, 9,65 mmoles). Después de agitar la mezcla a 40 °C durante una noche se le añaden etanol (8 ml) y borhidruro sódico (0,38 g, 10,0 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante 40 °C durante 7 horas. Se concentra la mezcla con vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash (gradiente de metanol/diclorometano), obteniéndose cristales blancos (43 mg, 26%); EM (EI) = 247,1 (Cl37 M+.), 245,1 (Cl37Cl35 M+.), 243,1 (Cl35 M+.).

15 Ejemplo 220

(1H-imidazol-4-ilmetil)-(4-metil-pirimidin-2-il)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 190,4 ([M+H]+), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 219 empleando la 2-amino-4-metilpirimidina en lugar de la 2-amino-4,6-dicloro20 pirimidina.

Ejemplo 221

(4-ciclopropil-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 214,1 ([M+H]+), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 180 empleando la 4-ciclopropil-anilina en lugar de la 3,4-difluor-anilina. Ejemplo 222 (3-ciclopropil-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

N HN NH

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 214,1 ([M+H]+), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 180 empleando la 3-ciclopropil-anilina en lugar de la 3,4-difluor-anilina. Ejemplo 223 10 (4-ciclopropil-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 256,3 ([M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 paso b) empleando la (4-ciclopropil-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (ejemplo 221) en lugar de la (3Himidazol-4-ilmetil)-(4-trifluormetoxi-fenil)-amina.

15 Ejemplo 224

(3-ciclopropil-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 256,3 ([M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 paso b) empleando la (3-ciclopropil-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (ejemplo 222) en lugar de la (3Himidazol-4-ilmetil)-(4-trifluormetoxi-fenil)-amina.

Ejemplo 225

(3-bromo-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 252,2, 254,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 3-bromoanilina en lugar de la 2-metoxianilina. Ejemplo 226

10 (3-bromo-5-trifluormetil-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 320,1; 322,2 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 3-bromo-5-trifluormetil-anilina en lugar de la 2metoxianilina.

15 Ejemplo 227

3-[(3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-benzonitrilo

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 199,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando el 3-amino-benzonitrilo en lugar de la 2-metoxianilina. 20 Ejemplo 228 (3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-isopropil-fenil)-amina

N

NH

HN

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 216,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 3-isopropilanilina en lugar de la 2-metoxianilina. Ejemplo 229 etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-amina

a) dimetilamida del ácido 4-{[(2-cloro-pirimidin-4-il)-etil-amino]-metil}-imidazol-1-sulfónico

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 345,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la 2,4-dicloro-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxi

10 pirimidina en el paso b) y efectuando una separación cromatográfica del isómero 4-cloro-pirimidin-2-ilo sin realizar el paso c) al final.

b) dimetilamida del ácido 4-{[etil-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-amino]-metil}-imidazol-1-sulfónico

Al hidruro sódico (0,194 g, al 55% en aceite mineral, 4,4 mmoles) en dimetilformamida (1,5 ml) se le añade el fenol (0,418 g, 4,4 mmoles) y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 15 min. A esta mezcla reaccionante 15 se le añade la dimetilamida del ácido 4-{[(2-cloro-pirimidin-4-il)-etil-amino]-metil}-imidazol-1-sulfónico (0,153 g, 0,44 mmoles). Después de agitar y calentar a 80°C durante una noche se evapora el disolvente. Se añade agua (5 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo (20 ml) dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (SiO2; eluyente: heptano/acetato de etilo = 95:5), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de goma incolora, EM (ISP) =

20 403,4 ((M+H)+.).

c) etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-amina

Para eliminar el grupo protector dimetilaminosulfonilo se disuelve la dimetilamida del ácido 4-{[etil-(2-fenoxi-pirimidin4-il)-amino]-metil}-imidazol-1-sulfónico (65 mg, 0,16 mmoles) en ácido clorhídrico en etanol (5N, 1 ml) y se agita la mezcla a 100°C durante 2 horas. Para la purificación se añade una solución acuosa de hidróxido sódico (0,5 ml, 1N)

25 para lograr un pH básico y se extrae la mezcla tres veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (SiO2; acetato de etilo/metanol = 95:5), obteniéndose un sólido blanco, (0,022 g, 46 %); EM (ISP) = 296,3 ((M+H)+.).

Ejemplo 230

(2-cloro-5-fluor-pirimidin-4-il)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

HN

30 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 256,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la 2,4-dicloro-5-fluor-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxipirimidina en el paso b).

Ejemplo 231

etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-pirimidin-2-il-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 204,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la 2-cloro-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxi-pirimidina en el paso b).

10 Ejemplo 232

(6-cloro-pirimidin-4-il)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 238,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la 4,6-dicloro-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxi15 pirimidina en el paso b).

Ejemplo 233

(6-cloro-2-metil-pirimidin-4-il)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 252,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 20 procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la 4,6-dicloro-2-metil-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxipirimidina en el paso b).

Ejemplo 234

etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-(4-trifluormetil-pirimidin-2-il)-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 272,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la 2-cloro-4-(trifluormetil)-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4metoxi-pirimidina en el paso b).

Ejemplo 235

etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-pirimidin-4-il-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 204,2 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 215 empleando la (6-cloro-pirimidin-4-il)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina en 10 lugar de la (2-bencil-6-cloro-pirimidin-4-il)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina.

Ejemplo 236

etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-(2-metil-pirimidin-4-il)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 218,4 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 15 procedimiento descrito en el ejemplo 215 empleando la (6-cloro-2-metil-pirimidin-4-il)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)amina en lugar de la (2-bencil-6-cloro-pirimidin-4-il)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina.

Ejemplo 237

(4,6-dicloro-pirimidin-2-il)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 272,5 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la 2,4,6-tricloro-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxi-pirimidina en el paso b) y efectuando la separación cromatográfica del isómero 2,6-dicloro-pirimidin-2-ilo antes del paso c).

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 272,8 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la 2,4,6-tricloro-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxi-pirimidina en el paso b) y efectuando la separación cromatográfica del isómero 4,6-dicloro-pirimidin-2-ilo antes del paso c).

Ejemplo 239

(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(4-metoxi-pirimidin-2-il)-amina

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 248,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la isopropilamina en lugar de la etilamina en el paso a). Ejemplo 240 (6-bromo-piridin-2-il)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 253,0; 255,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 2-amino-6-bromopiridina en lugar de la 2metoxianilina.

Ejemplo 241

(3H-imidazol-4-ilmetil)-(4-metil-piridin-2-il)-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 189,4 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 2-amino-4-metilpiridina en lugar de la 2-metoxianilina. Ejemplo 242 (3-bromo-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 294,1; 296,2 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-bromoanilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

10 Ejemplo 243

(3-bromo-5-trifluormetil-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 362,1; 364,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-bromo-5-trifluormetil-anilina en lugar de la 415 trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 244

(6-bromo-piridin-2-il)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 295,1; 297,2 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo 20 similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 2-amino-6-bromopiridina en lugar de la 4trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 245 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-isopropil-fenil)-amina

N

NH

N

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 258,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-isopropilanilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 246

(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(4-metil-piridin-2-il)-amina

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 231,4 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 2-amino-4-metilpiridina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 247

(3,4-dicloro-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

HN

15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 274,1 ([Cl37 M+H]+.), 272,1 ([Cl37Cl35 M+H]+.), 270,2 ([Cl35 M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 3,4dicloroanilina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina en el paso a). Ejemplo 248 20 (4-cloro-3-metoxi-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina

N HN

N

O

Cl

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 254,1 ([Cl37 M+H]+.), 252,1 ([Cl35 M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 186 empleando la 4-cloro-3-metoxianilina en lugar de la m-anisidina en el paso a). Ejemplo 249 etil-(5-fluor-2-metoxi-pirimidin-4-il)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

HN

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 252,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 229 empleando la 2,4-dicloro-5-fluor-pirimidina en lugar de la 2,4-dicloro-pirimidina en el paso a) y metóxido sódico en 1,2-dimetoxietano en lugar de hidruro sódico/fenol en dimetilformamida en el paso b).

10 Ejemplo 250

(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(2-metoxi-pirimidin-4-il)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 247,9 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 229 empleando metóxido sódico en 1,2-dimetoxietano en lugar de hidruro 15 sódico/fenol en dimetilformamida en el paso b).

Ejemplo 251

etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-(6-trifluormetil-piridin-2-il)-amina

F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 271,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 20 procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la 2-bromo-6-(trifluormetil)-piridina en lugar de la 2-cloro-4metoxi-pirimidina en el paso b).

Ejemplo 252

(1H-imidazol-4-ilmetil)-(3-morfolin-4-il-fenil)-amina

N

HN

NH

N O Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 259,3 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 3-morfolin-4-il-fenilamina en lugar de la 2-metoxianilina. Ejemplo 253 3-[(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amino]-benzonitrilo

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 241,2 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-aminobenzonitrilo en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

10 Ejemplo 254

(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 246,4 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la isopropilamina en lugar de la etilamina en el paso a) y 4,615 dimetil-2-cloro-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxi-pirimidina en el paso b).

Ejemplo 255

(4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-2-il)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 292,2 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 20 procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la isopropilamina en lugar de la etilamina en el paso a) y 2,4dicloro-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxi-pirimidina en el paso b).

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 308,4 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 5 procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la isopropilamina en lugar de la etilamina en el paso a) y 2cloro-4-metil-6-fenil-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxi-pirimidina en el paso b).

Ejemplo 257

(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-[2-(4-metoxi-fenil)-6-metil-pirimidin-4-il]-amina

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 338,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la isopropilamina en lugar de la etilamina en el paso a) y 4cloro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metil-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxi-pirimidina en el paso b).

Ejemplo 258

{2-[(E)-2-(3-fluor-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidin-4-il}-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 352,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la isopropilamina en lugar de la etilamina en el paso a) y 4cloro-2-[(1E)-2-(3-fluor-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxi-pirimidina en el paso b). Ejemplo 259 20 (4-cloro-6-trifluormetil-pirimidin-2-il)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 320,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la isopropilamina en lugar de la etilamina en el paso a) y 2,4dicloro-6-trifluormetil-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxi-pirimidina en el paso b) y efectuando la separación cromatográfica del isómero 2-cloro-6-trifluormetil-pirimidin-4-ilo antes del paso c).

Ejemplo 260

(2-cloro-6-trifluormetil-pirimidin-4-il)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 320,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al

10 procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la isopropilamina en lugar de la etilamina en el paso a) y 2,4dicloro-6-trifluormetil-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxi-pirimidina en el paso b) y efectuando la separación cromatográfica del isómero 4-cloro-6-trifluormetil-pirimidin-2-ilo en el paso c).

Ejemplo 261

1-{3-[(1H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-fenil}-pirrolidin-2-ona

N

HN

NH

O

N 15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 257,1 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 1-(3-amino-fenil)-pirrolidin-2-ona en lugar de la 2metoxianilina. Ejemplo 262 20 (4-ciclopropil-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 228,1 ([M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 186 empleando la 4-ciclopropil-anilina en lugar de la m-anisidina en el paso a). Ejemplo 263 (3-ciclopropil-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 228,1 ([M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 186 empleando la 3-ciclopropil-anilina en lugar de la m-anisidina en el paso a). Ejemplo 264 10 (1H-imidazol-4-ilmetil)-(3-pirrol-1-il-fenil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 239,3 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 3-pirrol-1-il-fenilamina en lugar de la 2-metoxianilina. Ejemplo 265 15 (1H-imidazol-4-ilmetil)-(3-imidazol-1-il-fenil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 240,1 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 3-(1H-imidazol-1-il)bencenamina en lugar de la 2metoxianilina.

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 243,3 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 3-pirrolidin-1-il-fenilamina en lugar de la 2-metoxianilina. Ejemplo 267 (1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 301,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 10 procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-morfolinoanilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 268

1-{3-[(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amino]-fenil}-pirrolidin-2-ona

15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 299,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 1-(3-amino-fenil)-pirrolidin-2-ona en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 269

(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-pirrol-1-il-fenil)-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 281,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-pirrol-1-il-fenilamina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 270

(1H-imidazol-4-ilmetil)-(3-imidazol-1-il-fenil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 282,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-(1H-imidazol-1-il)bencenamina en lugar de la 4-trifluormeto10 xianilina en el paso a).

Ejemplo 271

(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-amina

N HN

N

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 285,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 15 procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-pirrolidin-1-il-fenilamina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 272

2-[bifenil-3-il-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-etanol Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 294,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la 2-(bifenil-3-ilamino)-etanol en lugar de la N-etilanilina. Ejemplo 273 (4-etoxi-pirimidin-2-il)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

HN

5 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 262,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 229 empleando la el isómero 4-cloro-pirimidin-2-ilo y etóxido sódico en 1,2-dimetoxietano en lugar del hidruro sódico/fenol en dimetilformamida en el paso b). Ejemplo 274 10 (2-etoxi-pirimidin-4-il)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 262,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 229 empleando el isómero 2-cloro-pirimidin-4-ilo y etóxido sódico en 1,2dimetoxietano en lugar de hidruro sódico/fenol en dimetilformamida en el paso b).

15 Ejemplo 275

(3-bromo-fenil)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 280,1; 282,2 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 3-bromoanilina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina 20 en el paso a).

Ejemplo 276

(4-fluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 192,3 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 180 empleando la 4-fluor-anilina en lugar de la 3,4-difluor-anilina. Ejemplo 277 (3, 5-difluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 210,3 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 180 empleando la 3,5-difluor-anilina en lugar de la 3,4-difluor-anilina. Ejemplo 278 10 (2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 254,3 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 180 empleando el 2,2-difluor-5-aminobenzodioxol en lugar de la 3,4-difluor-anilina.

15 Ejemplo 279

(3,4-dibromo-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

N HN NH

Br

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 334,3 (Br81Br81 [M+H]+.), 332,3 (Br81Br79 [M+H]+.), 330,3 (Br79Br79 [M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 180 empleando la 20 3,4-dibromoanilina en lugar de la 3,4-difluor-anilina.

Ejemplo 280 (1H-imidazol-4-ilmetil)-(2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 304,0 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 180 empleando el 2,2,3,3-tetrafluor-6-aminobenzodioxeno en lugar de la 3,4difluor-anilina.

Ejemplo 281

(3-cloro-4-fluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 228,1 (Cl37 [M+H]+.), 226,1 (Cl35 [M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 180 empleando la 3-cloro-4-fluor-anilina en lugar de la 3,4-difluor-anilina.

Ejemplo 282

(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

F F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 310,3 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 180 empleando la 3,5-bis(trifluormetil)-anilina en lugar de la 3,4-difluor-anilina. Ejemplo 283 (4-cloro-pirimidin-2-il)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

HN

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 252,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la isopropilamina en lugar de la etilamina en el paso a) y 2,4dicloro-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxi-pirimidina en el paso b) y efectuando la separación cromatográfica del isómero 2-cloro-pirimidin-4-ilo antes del paso c).

Ejemplo 284

(3-bromo-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 266,0; 268,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 81 empleando la 3-bromoanilina en lugar de la 3-cloro-2-fluoranilina 10 en el paso a) y una solución de formaldehído (al 40% en agua) en lugar del acetaldehído en el paso b).

Ejemplo 285

(3-cloro-4-metoxi-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 240,1 (Cl37 [M+H]+.), 238,0 (Cl35 [M+H]+.), en un rendimiento 15 comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 3-cloro-4-metoxi-anilina en lugar de la 2-metoxianilina.

Ejemplo 286

(4-cloro-3-fluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

N HN

NH

F Cl

20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 228,1 (Cl37 [M+H]+.), 226,1 (Cl35 [M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 3-cloro-4-fluor-anilina en lugar de la 2-metoxianilina.

Ejemplo 287

(3,4-difluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 224,4 ([M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 186 empleando la 3,4-difluor-anilina en lugar de la m-anisidina en el paso a). Ejemplo 288 (3,4-dicloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 260,0 (Cl37 [M+H]+.), 257,9 (Cl37Cl35 [M+H]+.), 256,1 (Cl35 [M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 186 empleando la 3,4-dicloro-anilina en lugar de la manisidina en el paso a).

10 Ejemplo 289

(4-fluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 206,1 ([M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 186 empleando la 4-fluor-anilina en lugar de la m-anisidina en el paso a). 15 Ejemplo 290 (4-bromo-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 268,0 (Br81 [M+H]+.), 266,1 (Br79 [M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 186 empleando la 4-bromo-anilina en lugar de la m-anisidina en el paso a). 20 Ejemplo 291 (3,5-dicloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 259,8 (Cl37 [M+H]+.), 258,0 (Cl37Cl35 [M+H]+.), 256,1 (Cl35

[M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 186 empleando la 3,5-dicloro-anilina en lugar de la

m-anisidina en el paso a).

Ejemplo 292

(3,5-difluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 224,4 ([M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 186 empleando la 3,5-difluor-anilina en lugar de la m-anisidina en el paso a). 10 Ejemplo 293 (2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 268,1 ([M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 186 empleando la 2,2-difluor-5-amino-benzodioxol en lugar de la m-anisidina en el paso a). 15 Ejemplo 294 (3-cloro-4-fluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina

F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = EM (ISP) = 242,2 ([Cl37 M+H]+.), 240,1 ([Cl35 M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 186 empleando la 3-cloro-4-fluor-anilina en lugar de la m-anisidina en 20 el paso a).

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = EM (ISP) = 242,2 ([Cl37 M+H]+.), 240,1 ([Cl35 M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 186 empleando la 3-cloro-5-fluor-anilina en lugar de la m-anisidina en el paso a).

Ejemplo 296

(4-bromo-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 296,1 ([Br81 M+H]+.), 294,0 ([Br79 M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-bromo-anilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 297

(3,4-dibromo-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

HN

15 a) (4-bromo-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 334,1 ([Br81 M+H]+.), 331,9 ([Br81Br79 M+H]+.), 329,9 ([Br79 M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 180 empleando la 3,4dibromoanilina en lugar de la 3,4-difluoranilina. 20 b) (3,4-dibromo-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 376,1 ([Br81 M+H]+.), 374,1 ([Br81Br79 M+H]+.), 372,0 ([Br79 M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 paso b). Ejemplo 298 (1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amina

N

HN

N

O F

F F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 346,3 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 297 empleando la 2,2,3,3-tetrafluor-6-aminobenzodioxeno en lugar de la 3,4dibromoanilina en el paso a).

Ejemplo 299

(4-cloro-3-fluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 270,2 ([Cl37 M+H]+.), 268,2 ([Cl35 M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-cloro-3-fluor-anilina en lugar 10 de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 300

(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

FF

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 352,5 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 15 procedimiento descrito en el ejemplo 297 empleando la 3,5-bis(trifluormetil)anilina en lugar de la 3,4-dibromoanilina en el paso a).

Ejemplo 301

etil-(4-fluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

20 a) (4-fluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina A una solución de 4-fluoranilina (0,60 g, 5,40 mmoles) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se le añade el 4-formilimidazol (0,78 g, 8,10 mmoles), triacetoxiborhidruro sódico (2,29 g, 10,8 mmoles) y ácido acético (0,06 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 50 °C durante 4 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash (columna: Isolute® Flash-NH2 (Separtis); eluyente: un gradiente metanol/diclorometano),

5 obteniéndose un sólido blanco (160 mg, 16%); EM (ISP) = 192,2 ((M+H)+.).

b) etil-(4-fluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

A una solución de (4-fluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (0,20 g, 1,05 mmoles) en 1,2-dicloroetano (6 ml) se le añaden el acetaldehído (0,30 ml, 5,23 mmoles), triacetoxiborhidruro sódico (0,67 g, 3,14 mmoles) y ácido acético (0,06 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 40 °C durante 16 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se

10 purifica el residuo por cromatografía flash (columna: Isolute® Flash-NH2 (Separtis); eluyente: un gradiente de metanol/acetato de etilo/heptano), obteniéndose un sólido blanco (131 mg, 57%); EM (ISP) = 220,4 ((M+H)+.).

Ejemplo 302

(4-bromo-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

N

HN

N

Br

15 a) (4-bromo-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 254,0 ([Br81 M+H]+.), 252,1 ([Br79 M+H]+.), en un rendimiento

comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 4-bromoanilina en lugar de la 2-metoxianilina. b) (4-bromo-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 282,1 ([Br81 M+H]+.), 280,0 ([Br79 M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 301 paso b). Ejemplo 303 (3,5-dicloro-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

25 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 274,0 ([Cl37 M+H]+.), 272,1 ([Cl37Cl35 M+H]+.), 270,2 ([Cl35 M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 301 empleando la 3,5-dicloro-anilina en lugar de la 4-fluoranilina en el paso a).

Ejemplo 304

(3-cloro-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

HN

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 238,0 ([Cl37 M+H]+.), 236,1 ([Cl35 M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 301 empleando la 3,5-dicloro-anilina en lugar de la 4-fluoranilina en el paso a). Ejemplo 305 (4-bromo-3-fluor-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

HN

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 300,0 ([Br81 M+H]+.), 298,1 ([Br79 M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 301 empleando la 4-bromo-3-fluor-anilina en lugar de la 4-fluoranilina en el paso a). Ejemplo 306 (3,5-difluor-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

HN

F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 238,1 ([M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 301 empleando la 3,5-difluor-anilina en lugar de la 4-fluoranilina en el paso a). Ejemplo 307 (4-cloro-3-fluor-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

HN

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 256,0 ([Cl37 M+H]+.), 254,1 ([Cl35 M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 302 empleando la 4-cloro-3-fluor-anilina en lugar de la 4-bromoanilina en el paso a). Ejemplo 308 (3-cloro-5-fluor-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

HN

Cl

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 256,0 ([Cl37 M+H]+.), 253,9 ([Cl35 M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 302 empleando la 3-cloro-5-fluor-anilina en lugar de la 4-bromoanilina en el paso a).

Ejemplo 309

(3-bromo-4-fluor-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 300,0 ([Br81 M+H]+.), 298,1 ([Br79 M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 301 empleando la 3-bromo-4-fluor-anilina en lugar de la 4-fluoranilina en el paso a). Ejemplo 310

10 (2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 282,0 ([M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 302 empleando el 2,2-difluor-5-amino-benzodioxol en lugar de la 4-bromoanilina en el paso a). Ejemplo 311 15 (2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 296,4 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando el 2,2-difluor-5-aminobenzodioxol en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 312

(3-cloro-4-fluor-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 256,1 ([Cl37 M+H]+.), 253,9 ([Cl35 M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 302 empleando la 3-cloro-4-fluor-anilina en lugar de la 4-bromoanilina en el paso a). Ejemplo 313 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(6-trifluormetil-piridin-2-il)-amina

F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 285,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 2-amino-6-trifluormetil-piridina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

10 Ejemplo 314

bifenil-3-il-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 250,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando el 3-aminobifenilo en lugar de la 2-metoxianilina. 15 Ejemplo 315 (3H-imidazol-4-ilmetil)-(4’-trifluormetil-bifenil-3-il)-amina

F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 318,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 4’-trifluormetil-bifenil-3-ilamina en lugar de la 2-metoxianilina.

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 284,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 3’-cloro-bifenil-3-ilamina en lugar de la 2-metoxianilina. Ejemplo 317 (1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(4-trifluormetil-pirimidin-2-il)-amina

F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 286,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 10 procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la isopropilamina en lugar de la etilamina en el paso a) y 2cloro-4-(trifluormetil)-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxi-pirimidina en el paso b).

Ejemplo 318

(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(2-trifluormetil-pirimidin-4-il)-amina

F

15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 286,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la isopropilamina en lugar de la etilamina en el paso a) y 4cloro-2-(trifluormetil)-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxi-pirimidina en el paso b).

Ejemplo 319

(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(6-metoxi-pirimidin-4-il)-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 248,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la isopropilamina en lugar de la etilamina en el paso a) y 4cloro-6-metoxi-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxi-pirimidina en el paso b).

Ejemplo 320

(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(6-fenil-pirimidin-4-il)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 294,2 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la isopropilamina en lugar de la etilamina en el paso a) y 410 cloro-6-fenil-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxi-pirimidina en el paso b).

Ejemplo 321

(1H-imidazol-4-ilmetil)-metil-(2-trifluormetil-pirimidin-4-il)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 258,0 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 15 procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la metilamina en lugar de la etilamina en el paso a) y 4-cloro-2(trifluormetil)-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxi-pirimidina en el paso b).

Ejemplo 322

(3-cloro-4-metoxi-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 268,2 ([Cl37 M+H]+.), 266,1 ([Cl35 M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 302 empleando la 3-cloro-4-metoxi-anilina en lugar de la 4-bromoanilina en el paso a).

Ejemplo 323 (4-cloro-3-fluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 242,1 ([Cl37 M+H]+.), 240,1 ([Cl35 M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 186 empleando la 4-cloro-3-fluor-anilina en lugar de la m-anisidina en el paso a). Ejemplo 324 (4-cloro-3-metoxi-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 268,2 ([Cl37 M+H]+.), 266,2 ([Cl35 M+H]+.), de modo similar al proce10 dimiento descrito en el ejemplo 302 empleando la 4-cloro-3-metoxi-anilina en lugar de la 4-bromoanilina en el paso a).

Ejemplo 325

(4-bromo-3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

N HN

NH

Cl Br

15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 290,1 (Br81Cl37 [M+H]+.), 288,1 (Br81Cl35/Br79Cl37 [M+H]+.), 286,1 (Br79Cl35 [M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 4-bromo-3-cloro-anilina en lugar de la 2-metoxianilina.

Ejemplo 326

(1H-imidazol-4-ilmetil)-(4-trifluormetoxi-fenil)-amina

N HN NH

F

O

F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 258,3 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 4-(trifluormetoxi)-anilina en lugar de la 2-metoxianilina. Ejemplo 327 (3-cloro-4-trifluormetoxi-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

F

5 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 294,0 (Cl37 [M+H]+.), 292,1 (Cl35 [M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 3-cloro-4-(trifluormetoxi)anilina en lugar de la 2-metoxianilina. Ejemplo 328 10 (1H-imidazol-4-ilmetil)-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-amina

N HN

NH

O

F

F F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 272,1 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenilamina en lugar de la 2-metoxianilina.

15 Ejemplo 329

(1H-imidazol-4-ilmetil)-[3-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-amina

F F

F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 290,0 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 3-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)anilina en lugar de la 2-metoxianilina.

Ejemplo 330 etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-(4-metoxi-fenil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 232,1 ([M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 302 empleando la 4-metoxi-anilina en lugar de la 4-bromoanilina en el paso a). Ejemplo 331 (4-bromo-3-cloro-fenil)-(1#H!-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

N HN N

Cl Br Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 332,1 (Br81Cl37 [M+H]+.), 330,0 (Br81Cl35/Br79Cl37 [M+H]+.), 328,1 (Br79Cl35 [M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-bromo-3-cloro-anilina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

10 Ejemplo 332

etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-(4-trifluormetoxi-fenil)-amina

N HN N

F

O F

F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 286,1 ([M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 302 empleando la 4-trifluormetoxi-anilina en lugar de la 4-bromoanilina en el paso a). 15 Ejemplo 333 (3-cloro-4-trifluormetoxi-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 322,2 ([Cl37 M+H]+.), 320,1 ([Cl35 M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 302 empleando la 3-cloro-4-trifluormetoxi-anilina en lugar de la 4-bromoanilina en 20 el paso a).

Ejemplo 334 (1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-amina

N

HN

N

O

F

F F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 314,0 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenilamina en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 335

(3-bromo-4-fluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = EM (ISP) = 285,9 ([Br81 M+H]+.), 283,9 ([Br79 M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 186 empleando la 3-bromo-4-fluor-anilina en lugar de la m-anisidina en el paso a).

Ejemplo 336

etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-[3-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-amina

N HN N

O F

F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 318,0 ([M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 302 empleando la 3-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)anilina en lugar de la 4-bromoanilina en el paso a). Ejemplo 337 (6-cloro-pirimidin-4-il)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 252,1((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la isopropilamina en lugar de la etilamina en el paso a) y 4,6dicloropirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxi-pirimidina en el paso b).

Ejemplo 338

(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 220,4 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 3-amino-1-metilpirazol en lugar de la 4-trifluormetoxianilina en 10 el paso a).

Ejemplo 339

(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 282,1 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 15 procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 1-fenil-1H-pirazol-3-ilamina en lugar de la 4trifluormetoxianilina en el paso a).

Ejemplo 340

etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-amina

20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 206,1 ([M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 302 empleando la 5-amino-1-metilpirazol en lugar de la 4-bromoanilina en el paso a).

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 268,3 ([M+H]+.), de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 302 empleando la 1-fenil-1H-pirazol-3-ilamina en lugar de la 4-bromoanilina en el paso a). Ejemplo 342 (1H-imidazol-4-ilmetil)-(4-trifluormetil-tiazol-2-il)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 249,1 ([M+H]+.), en un rendimiento comparable de modo similar al 10 procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-amina en lugar de la 2-metoxianilina.

Ejemplo 343

(1H-imidazol-4-ilmetil)-(2-metoxi-pirimidin-4-il)-(2,2,2-trifluor-etil)-amina

15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 288,1 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 229 empleando la 2,2,2-trifluoretilamina en lugar de la etilamina en el paso a) y metóxido sódico en 1,2-dimetoxietano en lugar de hidruro sódico/fenol en dimetilformamida en el paso b).

Ejemplo 344

(1H-imidazol-4-ilmetil)-(2,2,2-trifluor-etil)-(4-trifluormetil-pirimidin-2-il)-amina

F

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 326,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 210 empleando la 2,2,2-trifluoretilamina en lugar de la etilamina en el paso a) y la 2-cloro-4-(trifluormetil)-pirimidina en lugar de la 2-cloro-4-metoxi-pirimidina en el paso b).

Ejemplo 345

(6-cloro-pirazin-2-il)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 209,8; 211,8 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 63 empleando la 2-amino-6-cloropirazina en lugar de la 210 metoxianilina.

Ejemplo 346

(6-cloro-pirazin-2-il)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP) = 252,3; 254,3 ((M+H)+.), en un rendimiento comparable de modo 15 similar al procedimiento descrito en el ejemplo 67 empleando la 2-amino-6-cloropirazina en lugar de la 4trifluormetoxianilina en el paso a).

Claims

REIVINDICACIONES

1. El uso de un compuesto de la fórmula

R4

R2

I 5 en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-7, -(CR2)n-OH,

-

(CH2)n-arilo o -(CH2)n-heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alcoxi C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por halógeno, o es

-

(CR2)n-cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido por hidroxi,

10 -(CH2)n-heterociclilo, -(CH2)n-NH-S(O)2CH3 o es

-

(CR2)nO-alquilo C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por halógeno;

R es hidrógeno o alquilo C1-7, y cuando están presentes dos grupos R, pueden ser iguales o no;

R2 es 2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-benzo[c]tiofenilo,

15 6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-2-ilo, 2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, o es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, -(CH2)nhidroxi, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, -S(O)2-alquilo C1-7,

20 -(CH2)n-S(O)2-NH-alquilo C1-7, -(CH2)n-O-alquilo C1-7, nitro, amino, ciano, -NHC(O)-alquilo C1-7, -C(O)NHalquilo C1-7 u O-tetrahidro-naftalenilo, o están sustituidos por -(CH2)n-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, o por -CH=CH-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, o por -(CH2)n-O-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por halógeno, o por 25 -O-(CH2)n-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, o por -(CH2)n-heteroarilo, o por -(CH2)n-O-heteroarilo, o por -(CH2)n-heterociclilo opcionalmente sustituido por =O, o por -(CH2)n-O-heterociclilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-7, o por

30 -S-arilo, -CH(OH)-arilo, -C(CH3)2-arilo, -NR-arilo, o por

2-oxo-2H-piridin-1-ilo; 35 R3 es hidrógeno o alquilo C1-7;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-7; n es 0, 1, 2, 3 ó 4;

y sus sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas, enantiómeros, isómeros ópticos y formas tautómeras de los mismos, y de diclorhidrato de 4-fenilaminometil-imidazol 5 bencil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-amina (1H-imidazol-4-ilmetil)-(4-metoxi-fenil)-amina (3,4-dicloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (4-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (4-bromo-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina 10 (3,5-dicloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina y

(3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad

15 de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal la homeostasis, trastornos del sueño y del ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares.
2. El uso de un compuesto de fórmula lA reivindicación 1,

R4

R2

20 IA

en la que

R1 es hidrógeno, alquilo C1-7, -(CH2)n-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 o alquilo

C1-7sustituido por halógeno, o es

-

(CR2)n-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxi, o es -(CR2)n-OH, -(CH2)n-heterociclilo, -(CH2)n-NH25 S(O)2CH3, -(CR2)nO-alquilo C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por halógeno;

R es hidrógeno o alquilo C1-7, y cuando están presentes dos grupos R, pueden ser iguales o no;

R2 es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, -(CH2)n-hidroxi, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, -S(O)2-alquilo C1-7, -(CH2)n-S(O)2-NH-alquilo C1-7, -(CH2)n-O-alquilo C1-7, nitro, amino,

30 -NHC(O)-alquilo C1-7 o -C(O)NH-alquilo C1-7, o -(CH2)n-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, o por ariloxi, opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por halógeno, o arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos por benciloxi, -S-arilo, -CH(OH)-arilo, -C(CH3)2-arilo, -NR-arilo, 2oxo-2H-piridin-1-ilo, -(CH2)n-heterociclilo opcionalmente sustituido por =O, o por -(CH2)n-heteroarilo o -(CH2)nO-heteroarilo;

35 R3 es hidrógeno o alquilo C1-7;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-7; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y sus sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas, enantiómeros, isómeros ópticos y formas tautómeras de

los mismos, y de

el diclorhidrato del 4-fenilaminometil-imidazol y

la bencil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-amina

para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar,

5 trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal la homeostasis, trastornos del sueño y del

10 ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares.
3. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 es alquilo C1-7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer,

15 epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal la homeostasis, trastornos del sueño y del ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares.
4. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 3, en la que R2 es arilo opcionalmente sustituido

20 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimi

25 lación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal la homeostasis, trastornos del sueño y del ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares.
5. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas,

30 enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal la homeostasis, trastornos del sueño y del ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares, cuyos compuestos son:

35 etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-amina

metil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-amina

(3-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina

etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-m-tolil-amina

(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-fenil-amina

40 (3-cloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina

(4-cloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina

(3-cloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

(3,5-dicloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-metoxi-fenil)-amina

45 (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-m-tolil-amina

(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-trifluormetil-fenil)-amina

(4-cloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina

(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3,4-dicloro-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3-cloro-4-trifluormetoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (4-cloro-fenil)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3,4-difluor-fenil)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina (4-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(4-trifluormetoxi-fenil)-amina (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-naftalen-2-il-amina (3H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-il-isopropil-amina (3-cloro-5-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3,4-difluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (5-cloro-2-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3-cloro-2-fluor-fenil)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-naftalen-2-il-amina (3,5-difluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (2,4-difluor-3-metoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (4-fluor-3-metil-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-isopropoxi-fenil)-isopropil-amina (3-benciloxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-trifluormetoxi-fenil)-amina (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-fenoxi-fenil)-amina ((3-difluormetoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-[3-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-amina (3-cloro-4-metil-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3,4-dimetil-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (4-benciloxi-3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina [3-cloro-4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3-bencil-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina bifenil-3-il-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina [3-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-N’-fenil-benceno-1,4-diamina {4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenil}-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3-bromo-4-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-(3-fenoxi-fenil)-amina

(3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-metoxi-fenil)-metil-amina etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-fenoxi-fenil)-amina (3-difluormetoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina (3-benciloxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina (3-benciloxi-fenil)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-metoxi-fenil)-amina etil-(4-fluor-3-metoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3-ddifluormetoxi-fenil)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina (4-cloro-3-metoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina [3-(3-cloro-fenoxi)-fenil]-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-(3-fenoximetil-fenil)-amina (4-fluor-3-fenoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3-bromo-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3,4-dicloro-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3-bromo-fenil)-etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3-bromo-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina (3,4-difluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina (3,4-dicloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina (3,5-dicloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina (3,5-difluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-metil-amina (4-bromo-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (3,4-dibromo-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina (4-bromo-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3,5-dicloro-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3-cloro-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (4-bromo-3-fluor-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3,5-difluor-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (4-cloro-3-fluor-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3-cloro-5-fluor-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3-bromo-4-fluor-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (3-cloro-4-fluor-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (4-cloro-3-metoxi-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (4-bromo-3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina o (3-cloro-4-trifluormetoxi-fenil)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina.
6.

El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 es hidrógeno para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal la homeostasis, trastornos del sueño y del ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares.
7.

El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 6, en la que R2 es arilo opcionalmente sustituido para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar,

trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal la homeostasis, trastornos del sueño y del ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares.
8.

El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 7, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal la homeostasis, trastornos del sueño y del ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares, cuyos compuestos son:

(3-cloro-5-fluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

{3-[etil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-2,6-difluor-fenil}-metanol

(3-bromo-4-fluor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

[3-(3-cloro-fenoxi)-fenil]-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

(3-bromo-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

(3-bromo-5-trifluormetil-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina

(3H-imidazol-4-ilmetil)-(3-isopropil-fenil)-amina

(3, 5-difluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

(3,4-dibromo-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

(3-cloro-4-fluor-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

(4-bromo-3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina o

(3-cloro-4-trifluormetoxi-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina.
9.

El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 3, en la que R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal la homeostasis, trastornos del sueño y del ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares.
10.

El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 9, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal la homeostasis, trastornos del sueño y del ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares cuyos compuestos son:

(4,6-dicloro-pirimidin-2-il)-etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

(6-bromo-piridin-2-il)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil-amina o

etil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-(6-trifluormetil-piridin-2-il)-amina.
11.

El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 es CH2-arilo opcionalmente sustituido y R2 es arilo opcionalmente sustituido para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos

relacionados con el estrés, trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal la homeostasis, trastornos del sueño y del ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares.
12.

El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 11, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal la homeostasis, trastornos del sueño y del ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares cuyos compuestos son:

(2-cloro-bencil)-(3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

(3-cloro-bencil)-(3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina

(4-cloro-bencil)-(3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina o

bencil-(3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-amina.
13.

El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 es CRH-cicloalquilo y R2 es arilo opcionalmente sustituido para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal la homeostasis, trastornos del sueño y del ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares.
14.

El uso de un compuesto de la fórmula 1 según la reivindicación 13, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal la homeostasis, trastornos del sueño y del ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares, cuyos compuestos son:

(3-cloro-fenil)-ciclopropilmetil-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina o

(3-cloro-fenil)-(1-ciclopropiletil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-amina.
15. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de la fórmula I y según la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente aceptables para uso en un método para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, trastornos

de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal la homeostasis, trastornos del sueño y del ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares.