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ES2378197T3 - Derivados de benzo tiazol ciclobutil amina y su uso como ligandos de receptores de Histamina-3 - Google Patents

Derivados de benzo tiazol ciclobutil amina y su uso como ligandos de receptores de Histamina-3 Download PDF

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ES2378197T3
ES2378197T3 ES06814914T ES06814914T ES2378197T3 ES 2378197 T3 ES2378197 T3 ES 2378197T3 ES 06814914 T ES06814914 T ES 06814914T ES 06814914 T ES06814914 T ES 06814914T ES 2378197 T3 ES2378197 T3 ES 2378197T3
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ES
Spain
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cyclobutyl
trans
benzothiazol
benzothiazole
piperidin
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ES06814914T
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Marlon D. Cowart
Minghua Sun
Chen Zhao
Guo Zhu Zheng
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Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de formula: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o formas radiomarcadas, donde: mes0º1; uno de R1 yR2 es hidrógeno, acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, carboxi, ciano, cicloalquilo, fluoroalcoxi, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, alquiltio, -NRARB, (NRARB) carbonilo, -SO2N (R14a) (R14b), -N (R14a) SO2 (R14b), un grupo de fórmula -L2-R6, o un grupo de fórmula -L3a-R6a-L3b-Rab; el otro de R1 yR2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, fluoroalcoxi, alquiltio, -SO2N (R14a) (R14b), y -N (R14a) SO2 (R14b); R3a yR3b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno; alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, fluoroalcoxi, alquiltio, -SO2N (R14a) (R14b), y -N (R14a) SO2 (R14b); R4 yR5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, fluoroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y cicloalquilo;o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están anclados forman un anillo aromático; R6 es arilo, heterociclo o heterocicloalquilo; R6a es arilo o heterociclo;R6b es arilo o heterociclo;L es un enlace o alquileno; L2 es un enlace, -O-, alquileno, -C (=O) -, -S-, -SO2N (R14a) -, -N (R14a) SO2-, -C (O) N (R14a) -, -N (R14a) C (O) -, o -N (R15) -;L3a yL3b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un enlace, -O-, alquileno, -C (=O) -, -S-, -SO2N (R14a) -, -N (R14a) SO2--, -C (O) N (R14a) -, -N (R14a) C (O) -, y -N (R15) -;R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, fluoro, hidroxi, y alquilo; R14a yR14b se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo; R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, y (R14a) (R14b) NC (O) -;y RA y RB se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, acilo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, y formilo.

Description

Derivados de benzo tiazol ciclobutil amina y su uso como ligandos de receptores de Histamina-3
5 Campo Técnico
La invención se refiere a compuestos de benzotiazol ciclobutilamina, composiciones que comprenden tales compuestos, métodos para elaborar los compuestos, y métodos para el tratamiento de afecciones y trastornos utilizando tales compuestos y composiciones.
Descripción de la Tecnología Relacionada
La histamina es un modulador de la actividad neuronal bien conocido. En las publicaciones especializadas se ha informado sobre al menos de cuatro tipos de receptores de histamina, referidos típicamente como histamina-1, 15 histamina-2, histamina-3, y histamina-4. Se cree que la clase de receptor de histamina conocida como receptores de histamina-3 juega un papel en la neurotransmisión en el sistema nervioso central.
En primer lugar los receptores de histamina-3 (H3) se caracterizaron, farmacológicamente en las terminales nerviosas histaminérgicas (Nature, 302:832-837 (1983)), donde regulan la liberación de neurotransmisores en 20 órganos del sistema nervioso central y periférico, particularmente en los pulmones, el sistema cardiovascular y el tracto gastrointestinal. Se cree que los receptores H3 están dispuestos presinápticamente sobre las terminales nerviosas histaminérgicas, y también sobre neuronas que poseen otra actividad, tal como actividad adrenérgica, colinérgica, serotoninérgica, y dopaminérgica. La existencia de receptores H3 ha sido confirmada por el desarrollo de agonistas y antagonistas selectivos del receptor H3 ((Nature, 327:117-123 (1987); Leurs y Timmerman, ed. "The
25 History of H3 Receptor: a Target for New Drugs," Elsevier (1998)).
La actividad en los receptores H3 se puede modificar o regular mediante la administración de ligandos del receptor H3. Los ligandos pueden demostrar actividad antagónica, agonística inversa, agonística, o agonística parcial. Por ejemplo, los receptores H3 han sido vinculados a afecciones y trastornos relacionados con la memoria y los procesos 30 cognitivos, los procesos neurológicos, la función cardiovascular, y la regulación del azúcar en sangre, entre otras actividades sistémicas. El documento US 2004/224952 A1 describe aminas bicíclicas fusionadas sustituidas para el tratamiento de afecciones o trastornos relacionados con la actividad del receptor de histamina-3. Si bien existen varias clases de compuestos que demuestran actividad moduladora del receptor H3, podría ser beneficioso proporcionar compuestos adicionales que demuestren actividad en los receptores H3 que podrían incorporarse a
35 composiciones farmacéuticas útiles para métodos terapéuticos.
Compendio de la Invención
La invención se refiere a benzotiazol ciclobutilaminas y, más concretamente, derivados de benzotiazol 40 ciclobutilamina que tienen un compuesto de formula (I):
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o formas radiomarcadas, donde:
45 mes0o1; uno de R1 yR2 es hidrógeno, acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, carboxi, ciano, cicloalquilo, fluoroalcoxi, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, alquiltio, -RARE,
50 (NRARB)carbonilo, -SO2N(R14a)(R14b), N(R14a)SO2(R14b), un grupo de fórmula -L2-R6, o un grupo de fórmula -L3a-R6a-L3b-R6b; el otro de R1 yR2 se selecciona entre hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, fluoroalcoxi, alquiltio, -SO2N(R14a)(R14b), y -N(R14a)SO2(R14b);
R3a yR3b se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, fluoroalcoxi, alquiltio, -SO2N(R14a)(R14b), y -N(R14a)SO2(R14b); R4 yR5 se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo, fluoroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y cicloalquilo; o R4 yR5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están anclados forman un anillo aromático; R6 se selecciona entre arilo, heterociclo, y heterocicloalquilo; R6a se selecciona entre arilo y heterociclo; R6b se selecciona entre arilo y heterociclo; L es un enlace o alquileno; L2 se selecciona entre un enlace, -O-, alquileno, -C(=O)-, -S-, -SO2N(R14a)-, -N(R14a)SO2-, -C(O)N(R14a)-, -N(R14a)C(O)-, y -N(R15)-; L3a yL3b se seleccionan cada uno independientemente entre un enlace, -O-, alquileno, -C(=O)-, -S-, -SO2N(R14a)-, -N(R14a)SO2.-, -C(O)N(R14a)-, -N(R14a)C(OF, y -N(R15)-; R10 se selecciona entre hidrógeno, ciano, fluoro, hidroxi, y alquilo; R14a yR14b se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición entre hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo; R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo y (R14a)(R14b)NC(O)-; y RA yRB se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, acilo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, y formilo.
Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención. Tales composiciones se pueden administrar típicamente como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento o la prevención de afecciones y trastornos relacionados con la actividad del receptor H3.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar en un método para modular selectivamente la actividad del receptor H3. El método es útil para tratar, o prevenir afecciones y trastornos relacionados con la modulación del receptor H3 en mamíferos. Más concretamente, el método es útil para tratar o prevenir afecciones y trastornos relacionados con la memoria y los procesos cognitivos, los procesos neurológicos, la función cardiovascular, y el peso corporal. Por lo tanto, los compuestos y composiciones de la invención son útiles como medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades moduladas por el receptor H3 .
Otro aspecto más de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas radiomarcadas útiles como radioligandos. Las formas radiomarcadas de los compuestos de formula (I) pueden proporcionarse como composiciones de la invención y administrarse de acuerdo con un método descrito en la presente memoria, típicamente para evaluar o diagnosticar afecciones y trastornos relacionados con la actividad del receptor H3,por ejemplo en la toma de imágenes médicas. Más concretamente, los isótopos que emiten positrones de los compuestos de la invención se pueden utilizar para tomar imágenes médicas en PET (tomografía de emisión de positrones), donde se puede determinar la localización de los receptores de histamina H3, y el grado en el que estos receptores están ocupados por ligandos. En este uso, los compuestos de la invención poseen al menos un átomo de un isótopo emisor de positrones seleccionado entre 11C, 18F, 15O, y 13N. Los compuestos de la invención pueden incorporar también isótopos que son útiles para la formación de imágenes mediante SPECT, por ejemplo 123I.
También se contemplan los procedimientos para la elaboración de compuestos de la invención.
Los compuestos, las composiciones que comprenden los compuestos, los métodos para elaborar los compuestos, los métodos para el tratamiento o la prevención de afecciones y trastornos mediante la administración de los compuestos, las formas radiomarcadas de los compuestos, y las composiciones que contienen las formas radiomarcadas de los compuestos se describen adicionalmente en la presente memoria.
Descripción Detallada de la Invención
Definición de Términos
Se pretende que ciertos términos utilizados en la memoria descriptiva hagan referencia a las siguientes definiciones, como se detalla más abajo.
El término "acilo" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de acilo incluyen, pero no están limitados a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1-oxopentilo.
El término "aciloxi" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo acilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de aciloxi incluyen, pero no están limitados a, acetiloxi, propioniloxi, y isobutiriloxi.
El término "alquenilo" según se utiliza en la presente memoria significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos, y preferiblemente 2, 3, 4, 5, o 6 carbonos, y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etenilo, 2propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, y 3-decenilo.
El término "alcoxi" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
El término "alcoxialcoxi" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de otro grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no están limitados a, tercbutoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi, y metoximetoxi.
El término "alcoxialquilo" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no están limitados a, tercbutoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo.
El término "alcoxicarbonilo" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no están limitados a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y terc-butoxicarbonilo.
El término "alcoxiimino" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo imino, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxiimino incluyen, pero no están limitados a, etoxi(imino)metilo y metoxi(imino)metilo.
El término "alcoxisulfonilo" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxisulfonilo incluyen, pero no están limitados a, metoxisulfonilo, etoxisulfonilo, y propoxisulfonilo.
El término "alquilo" según se utiliza en la presente memoria significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, y preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5, o 6 carbonos. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-etilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, nheptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo. Cada uno de los átomos de carbono del grupo alquilo está sustituido con hidrógeno o con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados entre acilo, aciloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, amido, carboxi, ciano, cicloalquilo, fluoroalcoxi, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, alquiltio, -NRARB, (NRARB)carbonilo, y (NRARB)sulfonilo.
El término "alquileno" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no están limitados a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término "alquilamino" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo NH. Los ejemplos representativos de alquilamino incluyen, pero no están limitados a, metilamino, etilamino, isopropilamino, y butilamino.
El término "alquilcarbonilo" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, metilcarbonilo, etilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-propilcarbonilo, y similares.
El término "alquilsulfonilo" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, metilsulfonilo y etilsulfonilo.
El término "alquiltio" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no están limitados a, metiltio, etiltio, terc-butiltio, y hexiltio.
El término "alquinilo" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, y preferiblemente 2, 3, 4, o 5 carbonos, y que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no están limitados a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.
El término "amido" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo amino, alquilamino, o dialquilamino anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de amido incluyen, pero no están limitados a, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, y etilmetilaminocarbonilo.
El término "amino" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo -NH2.
El término "arilo," según se utiliza en la presente memoria, significa fenilo, un arilo bicíclico, o un arilo tricíclico. El arilo bicíclico está anclado al radical molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono contenido en el arilo bicíclico. Los ejemplos representativos del arilo bicíclico incluyen, pero no están limitados a, dihidroindenilo, indenilo, naftilo, dihidronaftalenilo, y tetrahidronaftalenilo. El arilo tricíclico es un sistema anular arílico tricíclico tal como antraceno o fenantreno, un arilo bicíclico fusionado a un cicloalquilo, un arilo bicíclico fusionado a un cicloalquenilo, o un arilo bicíclico fusionado a un fenilo. El arilo tricíclico está anclado al radical molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono contenido en el arilo tricíclico. Los ejemplos representativos del anillo de arilo tricíclico incluyen, pero no están limitados a, antracenilo, fenantrenilo, azulenilo, dihidroantracenilo, fluorenilo, y tetrahidrofenantrenilo.
Los átomos de carbono de los grupos arilo de esta invención están sustituidos con hidrógeno o están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, carboxi, ciano, cicloalquilo, fluoroalcoxi, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, alquiltio, -NRARB,(NRARB)carbonilo, -SO2N(R14a)(R14b), y N(R14a)SO2(R14b). Cuando el grupo arilo es un grupo fenilo, el número de sustituyentes es 0, 1, 2, 3, 4, o 5. Cuando el grupo arilo es un arilo bicíclico, el número de sustituyentes es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o 9. Cuando el grupo arilo es un arilo tricíclico, el número de sustituyentes es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o 9.
El término "arilalquilo" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo, 2feniletilo y 3-fenilpropilo.
El término "carbonilo" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo -C(=O)-.
El término "carboxi" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo -CO2H, que puede estar protegido en forma de un grupo éster -CO2-alquilo.
El término "ciano" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo -CN, anclado al radical molecular de origen a través del carbono.
El término "cianofenilo" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo -CN anclado al radical molecular de origen a través de un grupo fenilo, incluyendo, pero no limitado a, 4-cianofenilo, 3-cianofenilo, y 2-cianofenilo.
El término "cicloalquilo" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo hidrocarbonado cíclico saturado que contiene de 3 a 8 carbonos. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.
Cada uno de los átomos de carbono de los grupos cicloalquilo de la invención está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados entre acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, carboxi, ciano, cicloalquilo, fluoroalcoxi, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, alquiltio, -NRARB, (NRARB)carbonilo, -SO2N(R14a)(R14b), y -N(R14a)SO2(R14b).
El término "cicloalquilcarbonilo" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo cicloalquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo; y cicloheptilcarbonilo.
El término "dialquilamino" según se utiliza en la presente memoria significa dos grupos alquilo independientes, como se ha definido en la presente memoria, anclados al radical molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. Los ejemplos representativos de dialquilamino incluyen, pero no están limitados a, dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino, y butilmetilamino.
El término "flúor" según se utiliza en la presente memoria significa -F.
El término "fluoroalquilo" según se utiliza en la presente memoria significa al menos un grupo flúor, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de fluoroalquilo incluyen, pero no están limitados a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y 2,2,2-trifluoroetilo.
El término "fluoroalcoxi" según se utiliza en la presente memoria significa al menos un grupo flúor, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de fluoroalcoxi incluyen, pero no están limitados a, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, heptafluoropropiloxi, y 2,2,2-trifluoroetoxi.
El término "formilo" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo -C(O)H.
El término "halo" o "halógeno" según se utiliza en la presente memoria significa Cl, Br, I, o F.
El término "haloalcoxi" según se utiliza en la presente memoria significa al menos un halógeno, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un alcoxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no están limitados a, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, y pentafluoroetoxi.
El término "haloalquilo" según se utiliza en la presente memoria significa al menos un halógeno, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no están limitados a, clorometilo, 2fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-fluoropentilo.
El término "heterociclo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a grupos cíclicos aromáticos o no aromáticos que contienen al menos un heteroátomo. Los ejemplos de los heterociclos aromáticos son, por ejemplo, grupos heteroarilo como se define adicionalmente más abajo. Los heterociclos no aromáticos son grupos cíclicos no aromáticos que contienen al menos un heteroátomo; los ejemplos de los grupos heterocíclicos no aromáticos o heterociclos no aromáticos se definen adicionalmente más abajo. Los anillos heterocíclicos se conectan al radical molecular de origen a través de un átomo de carbono, o alternativamente en el caso de los anillo heterocíclicos que contienen un átomo de nitrógeno bivalente que tiene un sitio libre para el anclaje, el anillo heterocíclico puede conectarse al radical molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. Adicionalmente, los heterociclos pueden estar presentes en forma de tautómeros.
El término "heteroarilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un anillo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o uno de sus tautómeros. Tales anillos pueden ser monocíclicos o bicíclicos como se describe adicionalmente en la presente memoria. Los anillos heteroarílicos se conectan al radical molecular del origen, o a L2,L3a,oL3b, donde L2,L3a,oL3b se definen en la fórmula (I), a través de un átomo de carbono o nitrógeno.
Los términos "heteroarilo monocíclico" o"anilloheteroarílico de 5o6miembros",según se utiliza en la presente memoria, hacen referencia a anillos aromáticos 5 o 6 miembros que contienen 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o uno de sus tautómeros. Los ejemplos de tales anillos incluyen, pero no están limitados a, un anillo en el que un carbono se remplaza por un átomo de O o S; uno, dos, o tres átomos de N están dispuestos de una manera adecuada para proporcionar un anillo aromático; o un anillo en el que dos átomos de carbono en el anillo se remplazan por un átomo de O o S y un átomo de N. Tales anillos pueden incluir, pero no están limitados a, un anillo aromático de seis miembros donde de uno a cuatro átomos de carbono anulares se remplazan por átomos de nitrógeno, anillos de cinco miembros que contienen un azufre, oxígeno, o nitrógeno en el anillo; anillos de cinco miembros que contienen de uno a cuatro átomos de nitrógeno; y anillos de cinco miembros que contienen un oxígeno o azufre y uno a tres átomos de nitrógeno. Los ejemplos representativos de los anillos heteroarílicos de 5 a 6 miembros incluyen, pero no están limitados a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolonilo, tiadiazinonilo, oxadiazolilo, oxadiazolonilo, oxadiazinonilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, triazolilo, piridazinonilo, piridonilo, y pirimidinonilo.
El término "heteroarilo bicíclico" o "anillo heteroarílico bicíclico de 8 a 12 miembros", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un anillo bicíclico aromático de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros que contiene al menos 3 enlaces dobles, y donde los átomos del anillo incluyen uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre, y nitrógeno. Los ejemplos representativos de los anillos heteroarílicos bicíclicos incluyen indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, naftiridinilo, cinolinilo, tieno[2,3-d]imidazol, 1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on-ilo, y pirrolopirimidinilo.
Los grupos heteroarilo de la invención, ya sean monocíclicos o bicíclicos, pueden estar sustituidos con hidrógeno, o sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, carboxi, ciano, cicloalquilo, fluoroalcoxi, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, alquiltio, -NRARB,(NRARB)carbonilo, -SO2N(R14a)(R14b), y -N(R14a)SO2(R14b). Los heteroarilos monocíclicos o anillos heteroarílicos de 5 o 6 miembros están sustituidos con 0, 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes. Los heteroarilos bicíclicos o anillos heteroarílicos bicíclicos de 8 a 12 miembros están sustituidos con 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o 9 sustituyentes. Los grupos heteroarilo de la presente invención pueden estar presentes en forma de tautómeros.
Los términos "anillo heterocíclico no aromático" y "heterociclo no aromático", según se utilizan en la presente memoria, hacen referencia a un anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene al menos un átomo de carbono saturado, y también contiene uno, dos, tres, cuatro, o cinco heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre. Los anillos de cuatro y cinco miembros pueden tener cero o un enlace doble. Los anillos de seis miembros anillos pueden tener cero, uno, o dos enlaces dobles. Los anillos de siete y ocho miembros pueden tener cero, uno, dos, o tres enlaces dobles. Los grupos heterocíclicos no aromáticos se pueden anclar a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno. Los grupos heterocíclicos no aromáticos pueden estar presentes en forma tautomérica. Los ejemplos representativos de los heterociclos que contienen nitrógeno incluyen, pero no están limitados a, azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, azocanilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, dihidrotiazolilo, dihidropiridinilo, y tiomorfolinilo. Los ejemplos representativos de los heterociclos no aromáticos que contienen nitrógeno, pero no están limitados a, dioxanilo, ditianilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, y [1,3]dioxolanilo .
Los heterociclos no aromáticos de la invención sustituidos con hidrógeno, o sustituidos opcionalmente con 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o 9 sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, carboxi, ciano, cicloalquilo, fluoroalcoxi, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, alquiltio, -NRARB,(NRARB)carbonilo, -SO2N(R14a)(R14b), y -N(R14a)SO2(R14b).
Los ejemplos adicionales de los heterociclos incluyen, pero no están limitados a, isoindolino-1,3-diona, (Z)-1Hbenzo[e][1,4]diazepin-5(4H)-ona, pirimidin-2,4(1H,3H)-diona, benzo[d]tiazol-2(3H)-ona, piridin-4(1H)-ona, imidazolidin-2-ona, 1H-imidazol-2(3H)-ona, piridazin-3(2H)-ona, tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, y 1Hbenzo[d]imidazol-2(3H)-ona.
El término "heterocicloalquilo" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo heterocíclico, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterocicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, 2-tienilmetilo, 2-tieniletilo, 2-furiletilo, y 2-furilmetilo.
El término "hidroxi" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo" según se utiliza en la presente memoria significa al menos un grupo hidroxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no están limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-metil-2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo, y 2-etil-4-hidroxiheptilo.
El término "grupo protector de hidroxi" significa un sustituyente que protege los grupos hidroxilo de reacciones no deseables durante los procedimientos sintéticos. Los ejemplos de los grupos protectores de hidroxi incluyen, pero no están limitados a, metoximetilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, bencilo, trifenilmetilo, 2,2,2-tricloroetilo, t-butilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, acetal de metileno, acetal acetónido de bencilideno, ortoésteres cíclicos, metoximetileno, carbonatos cíclicos, y boronatos cíclicos. Los grupos protectores de hidroxi están anclados a grupos hidroxi mediante reacción del compuesto que contiene el grupo hidroxi con una base, tal como trietilamina, y un reactivo seleccionado entre un haluro de alquilo, trifilato de alquilo, haluro de trialquilsililo, triflato de trialquilsililo, triflato de arildialquilsililo, o un cloroformiato de alquilo, CH2I2, o un éster dihaloboronato, por ejemplo con yoduro de metilo, yoduro de bencilo, triflato de trietilsililo, cloruro de acetilo, cloruro de bencilo, o carbonato de dimetilo. También se pueden anclar un grupo protector a un grupo hidroxi mediante reacción del compuesto que contiene el grupo hidroxi con un ácido y un alquilacetal.
El término "imino" como se ha definido en la presente memoria significa un grupo -C(=NH)-.
El término "mercapto" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo -SH.
El término "(NRARB)alquilo" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo -NRARB ,comosehadefinido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. RA yRB se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, acilo, cicloalquilo, y formilo. Los ejemplos representativos de (NRARB)alquilo incluyen, pero no están limitados a, 2-(metilamino)etilo, 2(dimetilamino)etilo, 2-(amino)etilo, 2-(etilmetilamino)etilo, y similares.
El término "(NRARB)carbonilo" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo -NRARB,comoseha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de (NRARB)carbonilo incluyen, pero no están limitados a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo, (etilmetilamino)carbonilo, y similares.
El término "(NRARB)sulfonilo" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo -NRARB ,como seha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de (NRARB)sulfonilo incluyen, pero no están limitados a, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilmetilamino)sulfonilo.
El término "-N(R14a)SO2(R14b)" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo amino anclado al radical de origen al que está anclado adicionalmente con un grupo R14a como se ha definido en la presente memoria, y un grupo SO2 al que está anclado un grupo (R14b) como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de -N(R14a)SO2(R14b) incluyen, pero no están limitados a, N-metilmetanosulfonamida.
El término "-SO2N(R14a)(R14b)" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo N(R14a)(R14b) anclado a un grupo SO2, anclado al radical de origen a través del sulfonilo. Los ejemplos representativos de -SO2N(R14a)(R14b) incluyen, pero no están limitados a (dimetilamino)sulfonilo y N-ciclohexil-N-metilsulfonilo.
El término "nitro" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo -NO2 .
El término "grupo protector de nitrógeno" según se utiliza en la presente memoria significa los grupos destinados a proteger un átomo de nitrógeno de reacciones no deseables durante los procedimientos sintéticos. Los grupos protectores de nitrógeno comprenden carbamatos, amidas, derivados de N-bencilo, y derivados de imina. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos son acetilo, benzoilo, bencilo, benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, fenilsulfonilo, pivaloilo, terc-butoxicarbonilo (Boc), terc-butilacetilo, trifluoroacetilo, y trifenilmetilo (tritilo). Los grupos protectores de nitrógeno se anclan a grupos amino primarios o secundarios haciendo reaccionar el compuesto que contiene el grupo amino con una base, tal como trietilamina, y un reactivo seleccionado entre un haluro de alquilo, un triflato de alquilo, un anhídrido de dialquilo, por ejemplo como se representa mediante un anhídrido de alquilo (alquil-OC=O)2O, un anhídrido de diarilo, por ejemplo como se representa mediante (aril-OC=O)2O, un haluro de acilo, un cloroformiato de alquilo, o un haluro de alquilsulfonilo, un haluro de arilsulfonililo, o halo-CON(alquil)2, por ejemplo cloruro de acetilo, cloruro de benzoilo, bromuro de bencilo, cloruro de benciloxicarbonilo, fluoruro de formilo, cloruro de fenilsulfonilo, cloruro de pivaloilo, (terc-butil-O-C=O)2O, anhídrido trifluoroacético, y cloruro de trifenilmetilo.
El término "oxo" según se utiliza en la presente memoria significa (=O).
El término "sulfonilo" según se utiliza en la presente memoria significa un grupo -S(O)2-.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "antagonista" abarca y describe compuestos que evitan la activación del receptor por un agonista del receptor H3 solo, tal como la histamina, y también abarca compuestos conocidos como "agonistas inversos". Los agonistas inversos son compuestos que no solo evitan la activación del receptor por un agonista del receptor H3 , tal como la histamina, sino que también inhiben intrínsecamente la actividad del receptor H3.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "radiomarca" hace referencia a Un compuesto de la invención en el que al menos uno de los átomos es un átomo radioactivo o isótopo radioactivo, donde el átomo o isótopo radiactivo emite espontáneamente rayos gamma o partículas energéticas, por ejemplo partículas alfa o partículas beta, o positrones. Los ejemplos de tales átomos radioactivos incluyen, pero no están limitados a, 3H (tritio), 14C,11C, 15O, 18F, 35S, 123I, y 125I.
Compuestos la Invención
Los compuestos de la invención pueden tener la fórmula (I) como se describe en el Compendio de la Invención.
En los compuestos de formula (I), m es 0 o 1. Preferiblemente, m es 0.
L es un enlace o L es alquileno. L es preferiblemente un enlace.
Uno de R1 yR2 en un compuesto de formula (I) es hidrógeno, acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, carboxi, ciano, cicloalquilo, fluoroalcoxi, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, alquiltio, -NEARS, (NRARB)carbonilo, -N(RA)alquilsulfonilo, (NR14aR14b)sulfonilo, o un grupo de fórmula -L2-R6 o-L3a-R6a-Lab-R6b. El otro grupo representado por R1 oR2 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo , alcoxi, alcoxialquilo, fluoroalcoxi, alquiltio, SO2N(R14a)(R14b), o N(R14a)SO2(R14b), donde R14a yR14b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo, y más preferiblemente son hidrógeno o alquilo, particularmente metilo. Cuando R1 oR2 no es -L2-R6 o-L3a-R6a-L3b-R6b, el grupo preferido es hidrógeno.
Preferiblemente, R1 es -L2-R6 o-L3a-R6a-L3b-R6b yR2 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y fluoroalcoxi. Más preferiblemente, R1 es -L2-R6.
L2 se selecciona entre un enlace, -O-, alquileno, -C(=O)-, -S-, -SO2N(R14a)-, -N(R14a)SO2--, -C(O)N(R14a)-, -N(R14a)C(O)-, y -N(R15)-. Preferiblemente, L2 es un enlace.
Preferiblemente, R6 es a heterociclo. Los ejemplos de los heterociclos adecuados para R6 incluyen, pero no están limitados a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolonilo, tiadiazinonilo, oxadiazolilo, oxadiazolonilo, oxadiazinonilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, triazolilo, piridazinonilo, piridonilo, pirimidinonilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, naftiridinilo, cinolinilo, tieno[2,3-d]imidazol, 1',5-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on-ilo, pirrolopirimidinilo, azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, azocanilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, dihidrotiazolilo, dihidropiridinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, y [1,3]dioxolanilo.
Los heterociclos preferidos para R6 son pirazolilo, pirimidinilo, pirimidinonilo, piridinilo, piridazinonilo, y quinolinilo, donde cada anillo está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados entre metoxi y metilo.
L3a yL3b se seleccionan cada uno independientemente entre un enlace, -O-, alquileno, -C(=O)-, -S-, -SO2N(R14a)-, -N(R14a)SO2--, -C(O)N(R14a)-, -N(R14a)C(O)-, y -N(R15)-. Preferiblemente, L3a es un enlace. También se prefiere que L3b sea un enlace.
Un grupo arilo preferido en R6a es cianofenilo. Preferiblemente, R6a es un heterociclo. Los ejemplos de los heterociclos adecuados para R6a incluyen, pero no están limitados a pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, piridazinonilo, piridonilo, pirimidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo y quinolinilo. Los heterociclos más preferidos para R6a son pirazolilo, pirimidinilo, pirimidinonilo, piridinilo, piridazinonilo, y quinolinilo donde cada anillo está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados entre metoxi y metilo.
Un grupo arilo preferido en R6b es cianofenilo. Preferiblemente, R6b es un heterociclo. Los ejemplos de los heterociclos adecuados para R6b incluyen, pero no están limitados a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolonilo, tiadiazinonilo, oxadiazolilo, oxadiazolonilo, oxadiazinonilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, triazolilo, piridazinonilo, piridonilo, pirimidinonilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, naftiridinilo, cinolinilo, tieno[2,3-d]imidazol, pirrolopirimidinilo, azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, azocanilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, dihidrotiazolilo, dihidropiridinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, y [1,3]dioxolanilo. Los heterociclos más preferidos para R6b son pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, piridazinonilo, piridonilo, pirimidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo y quinolilo, donde cada anillo está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados entre metoxi y metilo.
R3a yR3b son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, fluoroalcoxi, alquiltio, -SO2N(R14a)(R14b), o -N(R14a)SO2(R14b). Se prefiere que tanto R3a como R3b sean hidrógeno.
En una realización, R4 yR5 son cada uno independientemente alquilo, fluoroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o cicloalquilo. En esta realización, R4 yR5 son preferiblemente alquilo o hidroxialquilo, y más concretamente metilo, etilo, propilo, y hidroxietilo. No se necesita que los grupos seleccionados para R4 yR5 sean los mismos.
Alternativamente, R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están anclados forman un anillo aromático. La forma de anillo no aromático puede ser cualquier anillo no aromático que contenga. Los ejemplos de los anillos no aromáticos adecuados para la realización en la que R4 yR5 se toman juntos para formar un anillo incluyen, pero no están limitados a, anillos no aromáticos que tienen las formulas:
y
15 Q1 es O, S, -N(R20)-, o C; Q2 es -N(R20)-o C; Q3 es N o C; R20 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; p1 y p2 son cada uno independientemente 1, 2 o 3;
20 q1, q2, q3, q4, y q5 son cada uno independientemente 0, 1, o 2; y r1, r2 y r3 son cada uno independientemente 1 o 2;
donde cada átomo de carbono en el anillo está sustituido con hidrógeno, o con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición del grupo que consiste en hidroxi, fluoro, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, 25 cicloalquilo, ciano, fluoroalcoxi, alcoxialquilo, alcoxi, fluoroalcoxi, haloalquilo, y -N(R21a)(R21b), donde R21a yR21b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo.
Los grupos preferidos para formar el anillo de R4 yR5 tienen la fórmula (a) o (b). Más concretamente, R4 yR5se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están anclados para formar azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, azocanilo, 30 morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, y hexahidropirrol[3,4-b]pirrolilo, donde cada grupo está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxialquilo, hidroxi, fluoro y fluoroalquilo.
Los anillos de fórmula (a) preferidos son de piperidina, pirrolidina, 4-fluoropiperidina, 4-hidroxipiperidina, 2metilpiperidina, el anillo de (2R)-metilpirrolidina y el anillo de (2S)-metilpirrolidina. 35 Un anillo preferido de fórmula (b) es
Q2 es -N(R20)-; donde q1,q2,q3,y q4 son cada uno 1; y R20 es hidrógeno o alquilo. En otra realización q1 es 0, q2 es 2 y q3 yq4 son cada uno 1.
Otra realización de la invención son los compuestos de fórmula (II):
donde R1,R2,R3a,R3b,R4,y R5 se describen como para los compuestos de formula (I). En una realización, R1 es -L2-R6,R2 es hidrógeno, R3a yR3b son ambos hidrógeno, y R4 yR5 tomados juntos forman un anillo aromático. En otra 10 realización , R1 es hidrógeno, R2 es -L2-R6,R3a yR3b son ambos hidrógeno, y R4 yR5 tomados juntos forman un anillo aromático.
Otra realización de la invención son los compuestos de fórmula (III):
15 donde R1,R2,R3a,R3b,R4,y R5 se describen como para los compuestos de formula (I). En una realización, R1 es -L2-R6,R2 es hidrógeno, R3a yR3b son ambos hidrógeno, y R4 yR5 tomados juntos forman un anillo aromático. En otra realización, R1 es hidrógeno, R2 es -L2-R6,R3a yR3b son ambos hidrógeno, y R4 yR5 tomados juntos forman un anillo aromático.
20 Los grupos adecuados para cada posición en los compuestos de formula (I), por ejemplo, R1,R2,R3a,R3b,R4,y R5,y el número entero representado por m, en todas las realizaciones, cada uno se puede determinar independientemente de las sustituciones en otras posiciones del compuesto. Se contempla que un grupo preferido representado por una variable, por ejemplo R1 es -L2R6 donde L2 se define como para R1 yR6 es heterociclo, se pueda incorporar a los compuestos de formula (I) con un grupo preferido para otra variable, por ejemplo donde R4 y
25 R5 es un grupo de formula (d) como se ha descrito previamente para R4 yR5.
Una realización contemplada como parte de la invención incluye, pero no está limitada a, compuestos de formula (I) donde m es 0; L es un enlace; L2es un enlace, -O-, alquileno, -C(=O)-, -S-, -SO2N(R14a)-, -N(R14a)SO2--, C(O)N(R14a)-, -N(R14a)C(O)-, o -N(R15)-, donde R14a,R14b,yR15 son los definidos previamente para los compuestos
30 de formula (I); y R6 es heterociclo.
Una realización contemplada como parte de la invención incluye, pero no está limitada a, los compuestos de formula
(I) donde m es 0, L es un enlace, L2 es un enlace, y R6 es heterociclo.
35 Otra realización específica contemplada como parte de la invención incluye, pero no está limitada a, compuestos de formula (I) donde m es 0; L2 es un enlace, -O-, alquileno, -C(=O)-, -S-, -SO2N(R14a)-, -N(R14a)SO2--, -C(O)N(R14a)-, -N(R14a)C(O)-, o -N(R15)-, donde R14a,R14b,y R15 son los definidos previamente para los compuestos de formula (I); R6 es heterociclo; y R4 yR5 se toman juntos para formar un anillo aromático de estructura (a), (b), o (c), como se ha descrito previamente para R4 yR5.
40 Otra realización específica contemplada como parte de la invención incluye, pero no está limitada a, compuestos de formula (I) donde m es 0, L2 es un enlace, R6 es heterociclo, y R4 yR5 se toman juntos para formar un anillo aromático de estructura (a), (b), o (c), como se ha descrito previamente para R4 yR5.
Otra realización específica contemplada como parte de la invención incluye, pero no está limitada a, compuestos de formula (I) donde m es 0, L es un enlace, R6 es heterociclo, y R4 yR5 se toman juntos para formar un anillo aromático de estructura (a), (c), o (d), como se ha descrito previamente para R4 yR5.
Otra realización de los compuestos preferidos son los compuestos de formula (I) donde R1 oR2 es L2R6,L2 es un enlace, y R6 es una estructura de formula:
10 anillo de 3 a 7 miembros; v es 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y todas las demás variables se definen como para los compuestos de formula (I).
Las realizaciones específicas contempladas como parte de la invención también incluyen, pero no están limitadas a, los compuestos de formula (I), como se ha definido, por ejemplo:
15 Trans-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;
20 Trans-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-piridin-4-il-1,3-benzotiazol; Trans-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Trans-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-piridin-3-il-1,3-benzotiazol; Trans-3-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il)quinolina; Trans-6-(6-fluoropiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;
25 Trans-4-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)benzonitrilo; Trans-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;
30 Trans-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Trans-3-(2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)quinolina; Cis-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Cis-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Cis-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol;
35 Cis-6-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Cis-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Trans-2-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3(2H)-ona; Trans-6-metil-2-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3(2H)-ona; Trans-5-metil-1-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1 ,3-benzotiazol-6-il)piridin-2(1H)-ona;
40 Trans-3-metil-1-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridin-2(1H)-ona; Trans-2-(2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3(2H)-ona; Trans-6-metil-2-(2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-y1)piridazin-3(2H)-ona; Trans-5-metil-1-(2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridin-2(1H)-ona; Trans-3-metil-1-(2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridin-2(1H)-ona;
45 Cis-6-pirimidin-5-il-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Cis-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Cis-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol Cis-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Cis-2-(3-azepan-1-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol;
50 Cis-2-(3-morfolin-4-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Cis-{(2S)-1-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]pirrolidin-2-il}metanol; Cis-((2S)-1-{3-[6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}pirrolidin-2-il)metanol; Cis-2-{3-[(3aR,6aR)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-5(1H)-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Cis-2-{3-[(3aR,6aR)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-5(1H)-il]ciclobutil}-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol;
55 Cis-2-{3-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Cis-N-isopropil-N-metil-N-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]amina; Cis-{1-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}metanol; Trans-{1-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}metanol; Trans-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-2-[2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona; Cis-2-[2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona; Trans-6-metil-2-[2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona; Trans-3-metil-1-[2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridin-2(1H)-ona; Trans-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-N-isopropil-N-metil-N-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]amina; Trans-N-isopropil-N-{3-[6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-N-metilamina; Trans-N-isopropil-N-{3-[6-6-metoxipiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil)-N-metilamina; Trans-N-isopropil-N-{3-[6-(2-metoxipiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-N-metilamina; Trans-N-{3-[6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-N-isopropil-N-metilamina; Trans-2-(2-{3-[isopropil(metil)amino]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3(2H)-ona; Trans-2-(2-{3-[isopropil(metil)amino]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)-6-metilpiridazin-3(2H)-ona; Trans-1-(2-{3-[isopropil(metil)amino]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona; Trans-1-(2-{3-[isopropil(metil)amino]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)-5-metilpiridin-2(1H)-ona; Trans-2-(3-azetidin-1-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-6-pirimidin-5-il-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-2-[2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona; Trans-6-metil-2-[2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-y)]piridazin-3(2H)-ona; Trans-5-metil-1-[2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridin-2(1 H)-ona; Trans-3-metil-1-[2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridin-2(1H)-ona; Trans-2-(3-azepan-1-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-2-(3-morfolin-4-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-2-{3-[(2S)-2-(fluorometil)pirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimid in-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-{(2S)-1-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]pirrolidin-2-il}metanol; Trans-((2S)-1-{3-[6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}pirrofidin-2-il)metanol; Trans-2-[3-(2-metilpiperidin-1-il)ciclobutil]-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-2-(3-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-5(1H)-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-2-[3-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil]-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-2-[3-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil]-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-[3-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol; Trans-(3R)-1-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-3-ol; Trans-N-etil-N-propil-N-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]amina; Trans-Dietil-[3-(6-pirimidin-5-il-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-amina; Trans-Dietil-{3-[6-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-amina; Trans-{3-[6-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-metilpropil-amina; Trans-{3-[6-(2,6-Dimetil-piridin-3-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-metilpropil-amina; Trans-Metil-{3-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-propil-amina; Trans-2-(Etil-{3-[6-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-amino)-etanol; Trans-2-({3-[6-(2,6-Dimetil-piridin-3-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-etilamino)-etanol; 6-Pirimidin-5-il-2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-benzotiazol; Trans-5-(2,6-Dimetil-piridin-3-il)-2-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-ciclobutil]-benzotiazol; Trans-5-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-ciclobutil]-benzotiazol; Trans-6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-ciclobutil]-benzotiazol; Trans-2-[3-(4-Fluoro-piperidin-1-il)-ciclobutil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzotiazol; Trans-2-(3-azetidin-1-ilciclobutil)-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol; Trans-2-(3-azetidin-1-ilciclobutil)-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol; Trans-2-(3-azetidin-1-ilciclobutil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-benzotiazol; Trans-2-(3-azepan-1-ilciclobutil)-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol; Trans-2-(3-azepan-1-ilciclobutil)-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol; Trans-2-(3-azepan-1-ilciclobutil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-benzotiazol; Cis-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-acetamida; Cis-2-Cloro-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-acetamida; Cis-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-propionamida; Cis-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-isobutiramida; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-ciclopropanocarboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-ciclobutanocarboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-ciclopentanocarboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]amiduro de ácido cis-ciclohexanocarboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-furan-2-carboxílico; Cis-4-Ciano-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-benzamida; Cis-4-Ciano-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-bencenosulfonamida; [2-(3-piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-tiofeno-2-sulfónico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-tiofeno-2-carboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-tiofeno-2-carboxílico;Éster isobutílico de ácido cis-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-carbámico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-morfolino-4-carboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-pirazino-2-carboxílico; Cis-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-2-tiofen-3-il-acetamida; Cis-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-3-tiofen-2-il-propionamida; Cis-3-Furan-2-il-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-propionamida; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-pirimidino-5-carboxílico; Trans-4-Ciano-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-benzamida; Trans-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-propionamida; Trans-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-isobutiramida;Éster isobutílico de ácido trans-[2-(3-piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-carbámico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido trans-ciclopropanocarboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido trans-ciclobutanocarboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido trans-ciclopentanocarboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido trans-ciclohexanocarboxílico;
[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido trans-furan-2-carboxílico; 2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]amiduro de ácido trans-morfolino-4-carboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido trans-pirimidino-5-carboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido trans-pirazino-2-carboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-pirimidin-5-il-amina racémica; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-pirimidin-2-il-amina racémica; (5-bromo-pirimidin-2-il)-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amina racémica; (5-metil-piridin-2-il)-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amina racémica; 6-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-ilamino]-nicotinonitrilo racémico; 6-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-ilamino]-nicotinonitrilo racémico; 2-{Trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il-azetidin-2-ona; 2-{Trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il-pirrolidin-2-ona; 2-{Trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il-piperidin-2-ona; 2-{Trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il-homopirrolidin-2-ona; 2-{Trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida; N-Isopropil-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida; N-ciclopropil-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida; N-fenil-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida; N-tiazol-2-il-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida; N-bencil-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida; N-(2-fenetil)-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida; N,N-dimetil-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida; (Pirrolidin-1-il)-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-metanona; 2-[Trans-3-(piperidin-1-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol-6-il-3-metil-pirrolidin-2-ona; 2-[Trans-3-(piperidin-1-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol-6-il-oxazolidin-2-ona; y 2-[Trans-3-(piperidin-1-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol-6-il-3-metilimidazolidin-2-ona; Trans-6-bromo-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Trans-6-bromo-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Cis 6-bromo-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Cis-6-bromo-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Cis-6-bromo-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Cis-2-(3-azepan-1-ilciclobutil)-6-bromo-1,3-benzotiazol; Cis-{(2S)-1-[3-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]pirrolidin-2-il}metanol; (3aR,6aR)-5-[3-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de cisterc-butilo; Cis-6-bromo-2-{3-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Cis-N-[3-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]-N-isopropil-N-metilamina; Cis-{1-[3-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}metanol; Trans-{1-[3-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}metanol; Trans-6-bromo-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-N-[3-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]-N-isopropil-N-metilamina; Trans-2-(3-azetidin-1-ilciclobutil)-6-bromo-1,3-benzotiazol; Trans-6-bromo-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-2-(3-azepan-1-ilciclobutil)-6-bromo-1,3-benzotiazol; Trans-6-bromo-2-(3-morfolin-4-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-6-bromo-2-{3-[(2S)-2-(fluorometil)pirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Trans-{(2S)-1-[3-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]pirrolidin-2-il}metanol; Trans-6-bromo-2-[3-(2-metilpiperidin-1-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol; Trans-5-[3-(6-Bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de terc-butilo; Trans-6-bromo-2-[3-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol; Trans-[3-(6-Bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-dietil-amina; Trans-[3-(6-Bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-metil-propil-amina; Trans-2-{[3-(6-Bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-etil-amino}-etanol; 6-Bromo-2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-benzotiazol y Trans-5-Cloro-2-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-ciclobutil]-benzotiazol.
Los compuestos preferidos de formula (I), (II), o (III) incluyen al menos:
Trans-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-Dietil-{3-[6-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-amina; Trans-2-(Etil-{3-[6-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-amino)-etanol; Trans-2-[2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona; y Cis-2-[2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona.
Los nombres de los compuestos se asignan mediante la utilización del programa de nomenclatura AUTONOM, que es proporcionado por MDL Información Systems GmbH (conocida anteriormente como Beilstein Informationssysteme) de Frankfurt, Alemania, y es parte del conjunto de programas CHEMDRAW® ULTRA v. 6.0.2.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma de estereoisómeros donde, están presentes centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" utilizados en la presente memoria son las configuraciones definidas en la IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, en Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. La invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos y estos están incluidos específicamente dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención se pueden preparar sintéticamente a partir de materias de partida asequibles comercialmente que contienen centros asimétricos o quirales o mediante preparación de mezclas racémicas seguido de resolución bien conocida por los expertos normales en la técnica. Estos métodos de resolución son ilustrados mediante (1) el anclaje de una mezcla de enantiómeros a un agente auxiliar quiral, separación de la mezcla de diastereómeros resultante por medio de recristalización o cromatografía y liberación opcional del producto ópticamente puro del agente auxiliar como describen Furniss, Hannaford, Smith, y Tatchell, en "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5a edición (1989), Longman Scientific & Technical Essex CM20 2JE, Inglaterra, o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos sobre columnas cromatográficas quirales o (3) métodos de recristalización fraccionada.
Los compuestos la invención pueden existir en forma de isómeros cis o trans, donde los sustituyentes sobre un anillo se pueden anclar de manera tal que estén sobre el mismo lado del anillo (cis) con respecto a los otros, o en lados opuestos del anillo con respecto a los otros (trans). Por ejemplo, los ciclobutanos pueden estar presentes en configuración cis o trans, y pueden estar presentes en forma de un solo isómero o de una mezcla de isómeros cis y trans. Los isómeros cis o trans individuales de los compuestos de la invención se pueden preparar sintéticamente a partir de sustancias de partida asequibles comercialmente utilizando transformaciones orgánicas selectivas, o preparar en una forma isomérica sencilla mediante purificación de mezclas de isómeros cis y trans. Tales métodos son bien conocidos por los expertos normales en la técnica, y pueden incluir separación de isómeros mediante recristalización o cromatografía.
Se debe entender que los compuestos de la invención pueden poseer formas tautoméricas, así como isómeros geométricos, y que estos también constituyen un aspecto de la invención. También se entiende que los compuestos de la invención pueden existir en forma de isotopómeros, donde los átomos pueden tener diferentes pesos; por ejemplo, hidrógeno y deuterio, o 12Cy 13C.
Métodos para la Preparación de los Compuestos la Invención
Los compuestos de la invención se pueden entender mejor con respecto a los siguientes esquemas y métodos sintéticos que ilustran un medio por medio del cual se pueden preparar los compuestos.
Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los esquemas y los ejemplos siguientes son: BINAP para 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo; Boc para butiloxicarbonilo; EtOAc para acetato de etilo; HPLC para cromatografía líquida de alta presión; IPA para alcohol isopropílico; Me para metilo; MeOH para metanol; Ms para metanosulfonilo; Pd para paladio; tBu para terc-butilo; TEA para trietilamina; TFA para ácido trifluoroacético; THF
5 para tetrahidrofurano; y Ts para para-toluenosulfonilo; rt para "temperatura ambiente" o temperatura ambiental oscila adecuadamente de 20-30°C. El calentamiento mediante microondas se completó en un aparato de microondas comercial.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar por medio de una variedad de procedimientos sintéticos. Los 10 procedimientos representativos se muestran en, pero no están limitados a, los Esquemas 1-5.
15 Los compuestos formula (3), donde m, R1,R2,R3a,R3b,R4,R5, L se definen como en la fórmula (I), se pueden preparar como se describe en el Esquema 1. Los cloruros de ácido de formula (1), adquiridos o preparados utilizando metodologías conocidas por los expertos normales en la técnica, cuando se tratan con los compuestos de formula (2) proporcionarán los compuestos de formula (3) que son representativos de los compuestos de la presente invención:
Los compuestos formula (4) que contienen un grupo nitrilo cuando se tratan con hidróxido de sodio en condiciones acuosas proporcionarán los ácidos carboxílicos de formula (5). Los compuestos ácido carboxílico de formula (5) cuando se tratan con cloruro de sulfonilo o cloruro de oxalilo proporcionarán los cloruros de ácido de formula (6). Los compuestos formula (6) experimentan una condensación a los compuestos de benzotiazol de formula (7) cuando se 5 tratan con los compuestos de formula (2a). Los compuestos (2a) se definen como en la fórmula (1) para R3a,R3b,y donde al menos un de X1 yX2 es cloro, yodo, o bromo, y el otro es hidrógeno, acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, carboxi, ciano, cicloalquilo, fluoroalcoxi, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, alquiltio, -NRARB,(NRARB)carbonilo, -SO2N(R14a)(R14b), N(R14a)SO2(R14b). Los compuestos de 10 formula (7) cuando se tratan con tetróxido de osmio u osmiato de potasio y peryodato de sodio proporcionarán el compuesto de ciclobutanona de formula (8). La reducción de los compuestos de formula (8) utilizando reactivos de reducción de hidruro tales como, pero no limitados a tri-sec-butilborohidruro de litio (L-Selectruro), en disolventes tales pero no limitados a THF, proporciona los compuestos de formula (9). Los compuestos formula (9) cuando se tratan con anhidruro tríflico, cloruro de mesilo o cloruro de tosilo en presencia de una base tal como pero no limitada
15 a carbonato de potasio , trietilamina, diisopropiletilamina y similares, seguido de tratamiento con una amina de formula R4R5NH, donde R4 yR5 se definen como en la fórmula (I), proporcionarán el compuesto de formula (10).
Existen muchas aminas adecuadas y asequibles comercialmente de formula R4R5NH, donde R4 yR5 se definen como en la fórmula (I). Los ejemplos de tales aminas R4R5NH se ilustran, pero no están limitados a, los mostrados 20 en la Tabla 1.
Tabla 1
Ejemplos de las aminas fácilmente asequibles de formula R4R5NH.
Aminas
Estructuras Fuente Comercial, Número Chemical Abstracts (Núm. CAS), o Referencia de la Literatura
L-tartrato de 2-(R)-
Documento WO 2004043458; Y.
metilpirrolidina
Pu et al., Organic Process Research & Development, 9(1), 45-50, 2005
L-tartrato de 2-(S)-
Kim, Mahn-Joo, et al., Bioorg.
metilpirrolidina
Med. Chem. Lett. 6(1):71-76 (1996);Tetrahedron, 37:1861-1869 (1981).
L-pirolinol
Núm. CAS 23356-96-9, Aldrich
éster terc-butílico de ácido hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-1carboxílico
Q. Li, et al., J. Med. Chem.; 39(16), 3070-3088, 1996
2-(R)-metilpiperidina
Clariant Life Science Molecules Sandycroft Deeside Clwyd CH5 2PX Reino Unido
S-(+)-2fluorometilpirrolidina
Núm. CAS 460748-85-0, preparada de acuerdo con el procedimiento que se describe en: documento WO 2004043458
Ejemplos de las aminas fácilmente asequibles de formula R4R5NH.
Aminas
Estructuras Fuente Comercial, Número Chemical Abstracts (Núm. CAS), o Referencia de la Literatura
2-metilpiperidina
Núm. CAS 109-05-7, Aldrich
hidrocloruro de 4fluoropiperidina
ABCR GmbH & CO. KG P.O. Box 21 01 35 76151 Karlsruhe Alemania
hidrocloruro de (R)-3hidroxipiperidina
Núm. CAS 198976-43-1, Aldrich Chemical Company, Inc. 1001 West Saint Paul Avenue Milwaukee, WI 53233 Estados Unidos
La reacción de Suzuki se puede utilizar para convertir compuestos de formula (10) que contienen un grupo X1 esto es I, Br o Cl en los compuestos de formula (11). De un modo similar, la reacción de Suzuki convertirá los 5 compuestos de formula (10) que contiene un grupo X2 esto es I, Br o Cl en los compuestos de formula (12). La reacción de Suzuki es entre un compuesto halogenado tal como el de formula (10) y un ácido borónico o éster de ácido borónico de formula Rx-B(OR)2 donde Rx es arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo, alquenilo, o cicloalquilo y R es hidrógeno o alquilo, y se lleva a cabo en presencia de un catalizador metálico tal como, pero no limitado a, diacetato de paladio, PdCl2(PPh3)2, o Pd(PPh3)4, opcionalmente con un ligando de paladio añadido tal como 2
10 (diciclohexilfosfino)bifenilo, tri-t-Butilfosfina, o tris(2-furil)fosfina y una base tal como, pero no limitada a K3PO4 o Na2CO3 acuosos o KF. Alternativamente, se pueden utilizar reactivos de pinacol borano tales como, pero no limitados a, los representados mediante la fórmula
15 en lugar de los ácidos o ésteres borónicos en la reacción de Suzuki. Las referencias que describen la metodología se pueden encontrar a continuación: N. Miyaura et al., Chem. Rev. 95:2457(1995) o referencias citadas en el artículo.
20 Existen muchos ácidos aril, heteroaril, y heterociclico-borónicos y ésteres de ácidos borónicos que son asequibles comercialmente o que se pueden preparar como se describe en la literatura científica de química orgánica sintética. Los ejemplos típicos de los reactivos de ácido borónico y éster de ácido borónico para la síntesis de los compuestos de formula (I) se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2 25
Ejemplos de Reactivos de �?cido Borónico y Éster de �?cido Borónico
�?cido Borónico o Éster de �?cido Borónico
Fuente Comercial, Número Chemical Abstracts (NÚM. CAS), o Referencia de la Literatura
ácido 2-pirimidinon5-borónico
NÚM. CAS 373384-19-1
Ejemplos de Reactivos de �?cido Borónico y Éster de �?cido Borónico
ácido 2metoxipirimidin-5borónico
Frontier Scientific, Inc., Logan, UT, USA
ácido 1H-pirimidin-
Specs, Fleminglaan, Holanda NÚM. CAS 70523-22-7;
2,4-diona-5-
Schinazi, Raymond F.; Prusoff, William H., Synthesis of 5
boránico
(dihidroxyboril)-2'-deoxyuridine and related boron-containing pirimidines, Journal of Organic Chemistry (1985), 50(6), 8417.
ácido piridin-3borónico
NÚM. CAS 1692-25-7, Frontier Scientific, Inc., Logan, UT, USA
ácido 2,4dimetoxipirimidin-5borónico
NÚM. CAS89641-18-9, Frontier Scientific, Inc., Logan, UT, USA
ácido 2-metoxi-5-
Digital Specialty Chemicals, Dublin, NH; NÚM. CAS 163105
piridin-borónico
89-3; New shelf-stable haloand alcoxy-substituted pyridilboronic acids y their Suzuki cross-coupling reactions to yield heteroarylpyridines, Parry, Paul R.; Bryce, Martin R.; Tarbit, Brian, Department of Chemistry, Synthesis (2003), (7), 1035-1038; Functionalized Pyridilboronic Acids y Their Suzuki Cross-Coupling Reactions To Yield Novel Heteroarylpyridines, Parry, Paul R.; Wang, Changsheng; Batsanov, Andrei S.; Bryce, Martin R.; Tarbit, Brian, Journal of Organic Chemistry (2002), 67(21), 7541-7543.
ácido pirimidin-5borónico
NÚM. CAS 109299-78-7, S. Gronowitz, et al., "On the synthesis of various tienil-y selenienylpyrimidines", Chem. Scr. 26(2):305-309 (1986).
ácido pirimidin-5borónico, éster de pinacol
Umemoto, et al., Angew. Chem. Int. Ed. 40(14): 2620-2622 (2001).
hidrato de ácido 2metilpiridin-5borónico
SYNCHEM OHG Heinrich-Plett-Strassse 40; Kassel, D34132; Alemania; NÚM. CAS 659742-21-9
2H-Pirano, 3,6-
NÚM. CAS 287944-16-5; Murata, Miki; Oyama, Takashi;
dihidro-4-(4,4,5,5-
Watanabe, Shinji; Masuda, Yuzuru, Synthesis of
tetrametil-1,3,2
alkenylboronates via palladium-catalyzed borilation of
dioxaborolan-2-il)
alkenyl triflates (or iodides) with pinacolborane. Synthesis(2000), (6), 778-780.
�?cido 1 (2H)piridinocarboxílico, 3,6-dihidro-4(4,4,5,5tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-, éster 1,1dimetiletílico
NÚM. CAS 286961-14-6; A versatile synthesis of 4aryltetrahydropyridines via palladium mediated Suzuki crosscoupling with cyclic vinyl boronates, Eastwood, Paul R., Discovery Chemistry, Aventis Pharma, Essex, Reino Unido., Tetrahedron Letters (2000), 41 (19), 3705-3708.
ácido (5-ciano-3piridinil)-borónico
NÚM. CAS 497147-93-0; Chemstep Institut du PIN -University Bordeaux 1 351 cours de la liberation Talence Cedex, 33450 France
�?cido tiantreno-1borónico
Aldrich Chemical Company, Inc.
�?cido benzoxazol-5borónico
Núm. cat 110831, Asymchem Laboratories, Inc.
Ejemplos de Reactivos de �?cido Borónico y Éster de �?cido Borónico
�?cido Benzotiazol5-borónico
Núm. cat 1464, Digital Specialty Chemicals, Inc.
4-Metil-7-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)3,4-dihidro-2h-1,4benzoxazina
Núm. cat CC13539CB, Acros Organics Estados Unidos
10-Metil-3-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolan2-il)-10H-fenotiazina
Kraemer, C. S.; et. al. Synthesis 2002, 9, 1163-1170.
�?cido (1,4-dihidro4,4-dimetil-2-oxo2H-3,1-benzoxazin6-il)borónico
Zhang, P.; et. al. J. Med.Chem. 2002, 45, 4379-4382.
Los ácidos borónicos o ésteres de ácido borónico de formula Rx-B(OR)2 y
se pueden preparar a partir de los haluros o triflatos correspondientes de Rx vía: (1) intercambio de metal con un agente de organolitio seguido de adición de borato de alquilo o borato de pinacol o, (2) acoplamiento cruzado con unreactivo tal como, pero no limitado a, bis(pinacolato)diboro (NÚM. CAS 73183-34-3) o bis(pinacolato)borano. Las
10 referencias que describen el primer método son: B. T. O'Neill, et al., Organic Letters, 2:4201 (2000); M. D. Sindkhedkar, et al., Tetrahedron, 57:2991 (2001); W. C. Black, et al., J. Med. Chem., 42:1274 (1999); R. L. Letsinger et al., J. Amer. Chem. Soc., 81:498-501 (1959); y F. I. Carroll et al., J. Med. Chem., 2229-2237 (2001). Las referencias que describen el segundo método son: T. Ishiyama et al., Tetrahedron, 57:9813-9816 (2001); T. Ishiyama et al., J. Org. Chem., 60:7508-7510(1995); y Takagi et al., Tetrahedron Letters, 43:5649-5651 (2002).
15 Otros métodos para preparar ácidos borónicos y ésteres de ácidos borónicos son descritos por O. Baudoin, et al., en
J. Org. Chem., 65:9268-9271 (2000), donde un haluro o triflato de arilo o heteroarilo se tratan con un dialquiloxiborano tal como pinacolborano, en presencia de trietilamina y acetato de paladio (II) en dioxano.
20 Alternativamente, utilizando otros métodos de acoplamiento tales como el acoplamiento de Stille, los compuestos de formula (10), se pueden convertir en el compuesto de formula (11) y (12) mediante tratamiento con los organoestannanos de formula (Ry)3SnRx donde Ry es alquilo o arilo, y Rx es arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo oalquenilo, o cicloalquilo, en presencia de una fuente de paladio tal como tris(dibencilidinoacetona)dipaladio (NÚM.CAS 52409-22-0) o diacetato de paladio (NÚM. CAS 3375-31-3), y un ligando tal como tri(2-furil)fosfina (NÚM. CAS
25 5518-52-5) o trifenilarsina (NÚM. CAS 603-32-7). La reacción se puede realizar en un disolvente tal como DMF a una temperatura de alrededor de 25°C a alrededor de 150°C. Tales métodos son descritos, por ejemplo, por J. K. Stille en Angew. Chem. Int. Ed. 25:508(1986) y T. N. Mitchell, Synthesis, 803 (1992).
Si bien muchos estannanos son asequibles comercialmente o se describen en la literatura, también es posible
30 preparar nuevos estannanos a partir de haluros de arilo, triflatos de arilo, haluros de heteroarilo, y triflatos de heteroarilo mediante reacción con hexa-alquildiestannanos de formula ((Rx)3Sn)2 donde Rx es alquilo o arilo, con haluros y triflatos de arilo, heteroarilo, o heterocíclicos en presencia de una fuente de paladio como Pd(Ph3P)4. Los ejemplos de hexa-alquil diestannanos incluyen, pero no están limitados a, hexametildiestannano (NÚM. CAS 661-698). Tales métodos son descritos, por ejemplo por Krische, et. al., en Helvetica Chimica Acta 81(11):1909-1920
35 (1998), y por Benaglia, et al., en Tetrahedron Letters 38:4737-4740 (1997). Alternativamente, los reactivos de arilo, heteroarilo, o organolitio heterocíclico y magnesio se pueden tratar con Bu3SnCl para proporcionar los reactivos de Stille. Estos reactivos se pueden hacer reaccionar con compuestos de formula (10) para proporcionar compuestos de formula (11) y (12) en las condiciones de Stille. Una referencia que describe la reacción de Stille es A. F. Littke et al., J. Amer. Chem. Soc. 124:6343-6348 (2002).
40 Los compuestos de formula (11) donde m, R3a,R3b,R4,y R5 se definen como en la fórmula (I), alquiltio, y R1 es -L2-R6, donde L2 es un enlace, y R6 es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno conectado al radical de origen a través de nitrógeno, se pueden preparar como sigue. El tratamiento de los compuestos de formula (10) donde X1 es I, Br o Cl, con un heterociclo de formula H-R6, donde H es un hidrógeno en el átomo de nitrógeno contenido en el heterociclo, en presencia de una base tal como, pero no limitada a, t-butóxido de sodio o carbonato de cesio, un catalizador metálico, tal como pero no limitado a cobre metálico o Cul, diacetato de paladio, y opcionalmente con un ligando tal como, pero no limitado a, BINAP o tri-terc-butilfosfina proporcionará los compuestos de formula (11). De un modo similar, el tratamiento de los compuestos de formula (10) donde m, R3a,R3b,R4,y R5 se definen como en la fórmula (I), y X2 es I, Br o Cl con un heterociclo de formula H-R6, donde H es un hidrógeno en el átomo de nitrógeno contenido en el heteroarilo o heterociclo utilizando las mismas condiciones proporcionarán los compuestos de formula (12). Estas reacciones se llevan a cabo típicamente en un disolvente tal como, pero no limitado a, dioxano, tolueno o piridina. Las referencias que describen estos métodos se pueden encontrar a continuación: J. Hartwig et al., Angew. Chem. Int. Ed. 37:2046-2067 (1998); J. P. Wolfe et al., Acc. Chem. Res., 13:805-818 (1998); M. Sugahara et al., Chem. Pharm. Bull., 45:719-721 (1997); J. P. Wolfe et al., J. Org. Chem., 65:1158-1174 (2000); F. Y. Kwong et al., Org. Lett., 4:581-584 (2002); A. Klapars et al., J. Amer. Chem. Soc., 123:7727-7729 (2001); B. H. Yang et al., J. Organomet. Chem., 576:125-146 (1999); y A. Kiyomori et al., Tet. Lett., 40:2657-2640 (1999).
Los compuestos de formula (11) donde m, R3,R3a,R3b,R4,y R5 se definen como en la fórmula (I), y R1 es -L2-R6, donde L2 es -NH-o -N(alquil)-, y R6 se define como para un compuesto de formula (I) se pueden preparar como sigue. El tratamiento de los compuestos de formula (10) donde X1 es I, Br o Cl con un compuesto de formula H2N-R6
o HN(alquil)-R6 y una base tal como, pero no limitada a, t-butóxido de sodio o carbonato de cesio en presencia de un catalizador metálico tal como, pero no limitado a, cobre metálico o CuI, diacetato de paladio, y también opcionalmente con un ligando tal como, pero no limitado a, BINAP, o tri-terc-butilfosfina en condiciones de calentamiento proporcionarán los compuestos de formula (11). De un modo similar, los compuestos de formula (12) donde m, R3,R3a,R3b,R4,y R5 se definen como en la fórmula (I), y R2 es -L2-R6, donde L2 es -NH-o -N(alquil)-, y R6 se define como para un compuesto de formula (I) se pueden preparar calentando los compuestos de formula (10) donde X2 es I, Br o Cl con un compuesto de formula H2N-R6 o HN(alquil)-R6 utilizando las mismas condiciones. La reacción se puede realizar en un disolvente tal como dioxano, tolueno, o piridina. Las referencias que describen estas tecnologías se pueden encontrar a continuación: J. Hartwig, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 37:2046-2067 (1998); J. P. Wolfe et al., Acc. Chem. Res., 13:805-818 (1998); J. P. Wolfe et al., J. Org. Chem., 65:1158-1174 (2000);F. Y. Kwong et al., Org. Lett., 4:581-584 (2002); y B. H. Yang et al., J. Organomet. Chem., 576:125-146 (1999).
Los compuestos formula (11) donde m, R3,R3a,R3b,R4 yR5 se definen como en la fórmula (I), y R1 es L2-R6, donde L2 es oxígeno y R6 se define como en la fórmula (I) se pueden preparar como sigue. El tratamiento de los compuestos de formula (10) donde X1 es I, Br o Cl, con un compuesto de formula HO-R6 utilizando una base tal como, pero no limitada a, hidruro de sodio de en un disolvente tal como tolueno o N,N-dimetilformamida, en presencia de un catalizador que contiene metal tal como CuI o diacetato de paladio en condiciones de calentamiento proporcionarán los compuestos de formula (11). De un modo similar, los compuestos de formula (12) donde m, R3, R3a,R3b,R4 yR5 se definen como en la fórmula (I), y R2 es L2-R6, donde L2 es oxígeno y R6 se define como en la fórmula (I) se pueden preparar calentando los compuestos de formula (10) donde X2 es I, Br o Cl con un compuesto de formula HO-R6 utilizando las mismas condiciones. Las referencias que describen estas tecnologías se pueden encontrar a continuación: J. Hartwig et al., Angew. Chem. Int. Ed., 37:2046-2067 (1998); K. E. Torraca et al., J. Amer. Chem. Soc., 123:10770-10771 (2001); S. Kuwabe et al., J. Amer. Chem. Soc.,123:12202-12206 (2001); K. E. Toracca et al., J. Am. Chem. Soc., 122:12907-12908 (2000); R. Olivera et al., Tet. Lett., 41:4353-4356 (2000); J.-F. Marcoux et al., J. Am. Chem. Soc., 119:10539-10540 (1997); A. Aranyos et al., J. Amer. Chem. Soc., 121:4369-4378 (1999); T. Satoh et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 71:2239-2246 (1998); J. F. Hartwig, Tetrahedron Lett., 38:2239-2246 (1997); M. Palucki et al., J. Amer. Chem. Soc., 119:3395-3396 (1997); N. Haga et al, J. Org. Chem., 61:735-745 (1996); R. Bates et al., J. Org. Chem., 47:4374-4376 (1982); T. Yamamoto et al., Can. J. Chem., 61:86-91 (1983); A. Aranyos et al., J. Amer. Chem. Soc., 121:4369-4378 (1999); y E. Baston et al., Sinth. Commun., 28:2725-2730 (1998).
Los compuestos de formula (11) donde m, R3,R3a,R3b,R4 yR5 se definen como en la fórmula (I), y R1 es L2-R6, donde L2 es azufre y R6 se define como para un compuesto de formula (I) se pueden preparar calentando los compuestos de formula (10) donde X1 es I, Br o Cl, con un compuesto de formula HS-R6 en presencia de una base, con o sin un catalizador metálico tal como CuI o diacetato de paladio, en un disolvente tal como dimetilformamida o tolueno. De un modo similar, los compuestos de formula (12) donde m, R3,R3a,R3b,R4 yR5 se definen como en la fórmula (I), y R2 es L2-R6, donde L2 es azufre y R6 se define como en la fórmula (I) se pueden preparar calentando los compuestos de formula (10) donde X2 es I, Br o Cl con un compuesto de formula HS-R6 utilizando las mismas condiciones. Las referencias que describen estas tecnologías se pueden encontrar a continuación: G. Y. Li et al., J. Org. Chem., 66:8677-8681 (2001); Y. Wang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11:891-894 (2001); G. Liu et al., J. Med. Chem., 44:1202-1210 (2001); G. Y. Li et al., Angew. Chem. Int. Ed., 40:1513-1516 (2001); U. Schopfer et al., Tetrahedron, 57:3069-3074 (2001); y C. Palomo et al., Tet. Lett., 41:1283-1286 (2000); A. Pelter et al., Tet. Lett., 42:8391-8394 (2001); W. Lee et al., J. Org. Chem., 66:474-480 (2001); y A. Toshimitsu et al., Het. Chem., 12:392397 (2001).
Esquema 3
5 Como se muestra en el Esquema 3, los compuestos de formula (13) cuando se tratan con una amina de formula R4R5NH seguido de tratamiento con cianoborohidruro de sodio en metanol, triacetoxiborohidruro de sodio en diclorometano, o complejo de borano-piridina en una mezcla de disolventes tales pero no limitados a diclorometano y etanol proporcionarán los compuestos de formula (14). Los compuestos formula (14) donde m, R3a,R3b,R4 yR5 se definen como en la Fórmula (I), R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, halógeno, ciano, o
10 alquiltio, y X1 es I, Br o Cl se pueden tratar de acuerdo con las condiciones que describen la conversión de los compuestos de formula (10) en los compuestos de formula (11), para obtener los compuestos de formula (15). De un modo similar, los compuestos de formula (14), donde, R3a,R3b,R4 yR5 se definen como en la Fórmula (I), R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, halógeno, ciano, o alquiltio, y X2 es I, Br o Cl se pueden tratar de acuerdo con las condiciones que describen la conversión de los compuestos de formula (10) en los
15 compuestos de formula (12), para obtener los compuestos de formula (16).
Esquema 4
El esquema 4 muestra una ruta alternativa para la generación de compuestos de formula (11) a partir de los compuestos de formula (9), donde m, R3a,R3b,R4 yR5 se definen como en la Fórmula (I), y X1 es I, Br o Cl. El tratamiento de (9) con un ácido o éster borónico y paladio en condiciones de Suzuki proporcionarán los compuestos de formula (18). El tratamiento de los compuestos de formula (18) con anhidruro tríflico y una base tal como, pero no limitada a, carbonato de potasio en diclorometano, seguido de tratamiento con una amina de formula R4R5NH y una base tal como, pero no limitada a, carbonato de potasio producirá los compuestos de formula (11). De un modo
5 similar, los compuestos de formula (9) donde m, R3a,R3b,R4 yR5 se definen como en la Fórmula (I), y X2 es I, Br o Cl cuando se tratan con un ácido o éster borónico y paladio en condiciones de reacción Suzuki proporcionarán los compuestos de formula (19). Los compuestos formula (19) cuando se tratan con anhidruro tríflico y una base tal como pero no limitada a carbonato de potasio en diclorometano seguido de tratamiento con una amina de formula R4R5NH y una base tal como pero no limitada a carbonato de potasio producirán los compuestos de formula (12).
Esquema 5
Como se esboza en el Esquema 5, los compuestos de formula (8) cuando se tratan con una solución que contiene el 15 anión de isocianometilfosfonato de dietilo (generado a su vez a partir de los reactivos de éster fosfónico de formula
(20) y una base tal como pero no limitada a hidróxido de sodio o metóxido de sodio) proporcionarán los compuestos de formula (21). El uso de esta metodología de reacción en descrita por Moskal, et al. en Recl. Trav. Pay Chem B. vol. 106(5), 137-141 (1987) y Yan, et al. J. Medical Chemistry vol. 37(16), 2619-2622 (1994). La hidrólisis de los compuestos de formula (21) en condiciones ácidas proporcionarán los aldehídos de formula (22). El aldehído de los 20 compuestos de formula (22) cuando se trata con una amina R4R5NH, donde R4 yR5 se definen como en la fórmula (I), seguido de tratamiento con cianoborohidruro de sodio en metanol, triacetoxiborohidruro de sodio en diclorometano, o complejo de borano-piridina en una mezcla de diclorometano y metanol proporcionará los compuestos de formula (23). Los compuestos de formula (23) cuando se tratan de acuerdo con las condiciones del Esquema 2 que describe la reacción de Suzuki proporcionarán los compuestos de formula (24) o (25) dependiendo
25 de la sustitución apropiada de X1 oX2.
Esquema 6
Como se esboza en el esquema 6, compuestos de formula (26), donde X es bromo o yodo y R2,R3a yR3b se definen como en la fórmula (I), cuando se tratan con un compuesto de formula (27), donde R1 es un grupo de fórmula -L2-R6
o un grupo de fórmula -L3a-R6a-L3b-R6b, donde L2 yL3a son un enlace, R6 yR6a son heterociclo (donde el heterociclo contiene un nitrógeno reactivo tal como piridazin-3(2H)-ona o piridin-2(1H)-ona) y L3b yR6a se definen en formula (I), en presencia de polvo de cobre, yoduro de cobre, carbonato de potasio y piridina en condiciones de calentamiento proporcionarán los compuestos de formula (28). Los compuestos formula (28) cuando se someten a condiciones oxidativas tales como pero no limitadas a peryodinano de Dess-Martin ([87413-09-0], Aldrich Chemical Company), oxidación de Swern o oxidación de Jones como saben los expertos en la técnica, proporcionarán los compuestos de formula (29). Los compuestos formula (29) cuando se tratan con una amina de formula R3R4NH seguido de la adición de cianoborohidruro de sodio proporcionarán los compuestos de formula (30). Alternativamente, también se pueden utilizar en esta transformación los agentes reductores descritos en el Esquema 3 para la conversión de los compuestos de formula (13) en los compuestos de formula (14). Los compuestos formula (29) cuando se tratan con borohidruro de sodio u otro agente reductor apropiado conocido por los expertos en la técnica proporcionarán los compuestos de formula (31). Los compuestos formula (31) cuando se tratan con anhidruro trifluorometanosulfónico (también conocido como anhidruro tríflico) en presencia de una base tal como pero no limitada a carbonato de potasio seguido de tratamiento con una amina de formula R3R4NH proporcionarán los compuestos de formula (32). Ambos compuestos de formula (30) y (32) son representativos de los compuestos de la presente invención pero contienen diferentes configuraciones estereoquímicas.
Los compuestos de ciclobutanonitrilo (4) son asequibles mediante rutas conocidas o son asequibles comercialmente. Por ejemplo, el 3-metilenciclobutanocarbonitrilo (Número CAS 15760-35-7) es asequible comercialmente de Maybridge Pic, Trevillett, Tintagel, Cornwall, PL34 0HW, United Kingdom, y de Ryan Scientific, Inc., P O Box 845, Isle de Palms, SC, 29451, USA. El 1-metil-3-metilenciclobutanocarbonitrilo (Número CAS 32082-16-9) es asequible a través de los métodos descritos en "Methods of preparing 2-y 3-functionally substituted methylenecyclobutanes via the cycloaddition of allene with acrilic acid derivatives" de Men'shchikov, V. A. (Otkrytoe Aktsioriernoe Obshchestvo "Vserossiiskii Nauchno-Issledovatel'skii Institut Organicheskogo Sinteza", Russia), y se encuentra en Chemical Abstracts Número 137:310640; y la Solicitud de Patente de Rusia RU 2000-103966. La síntesis de 1-metil-3metilenciclobutanocarbonitrilo también se describe en "Cyclobutane Carboxamide Inhibitors of Fungal Melanin: Biosynthesis y their Evaluation as Fungicides" Jennings, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 8 (2000) 897-907; esta referencia también describe la síntesis de 3-metilen-1-(trifluorometil)ciclobutanocarbonitrilo, 1-cloro-3 metilenciclobutanocarbonitrilo, y describe un método de síntesis general de análogos sustituidos en la posición 1 de (4). El 1-cloro-3-metilenciclobutanocarbonitrilo también es asequible mediante métodos descritos por Bienfait, et al. en Tetrahedron (1991), 47(38), 8167-76. La conversión de compuestos clorados tales como 1-cloro-3metilenciclobutanocarbonitrilo en compuestos fluorados tales como 1-fluoro-3-metilenciclobutanocarbonitrilo es bien conocida, por ejemplo mediante tratamiento con ión fluoruro. Los compuestos (4) se pueden convertir en los compuestos (5) y en los compuestos de la invención de fórmula general (I) mediante las rutas descritas en los Esquemas 1-5 y descritas en la presente memoria.
Los compuestos de ácido ciclobutanocarboxílico (5) son también asequibles mediante rutas conocidas y son asequibles comercialmente. Por ejemplo, el ácido 1-hidroxi-3-metilenciclobutanocarboxílico es descrito por Della, et al. en Journal of the American Chemical Society (1994), 116(14), 6159-6166. Otros compuestos (5) han sido descritos por Jennings, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 8 (2000) 897-907, por ejemplo ácido 1-metil-3metilenciclobutanocarboxílico y ácido 1-etil-3-metilenciclobutanocarboxílico; esta referencia proporciona un método general para la conversión del ácido 3-metilenciclobutanocarboxílico asequible comercialmente (Chemical Abstracts número 15760-35-7, asequible de Ryan Scientific, Inc., P O Box 845, Isle de Palms, SC, 29451, USA, y otras fuentes) en una variedad de ácidos 3-metilenciclobutanocarboxílicos sustituidos en la posición 1. En esta transformación, el ácido 3-metilenciclobutanocarboxílico se desprotona con una base tal como diisopropilamiduro de litio u otra base, en un disolvente tal como THF, seguido de tratamiento con un reactivo electrófilo. Los reactivos electrófilos adecuados son yoduro de etilo, TosMIC (isocianuro de toluenmetilo), CNBr, y similares.
Los ésteres de los compuestos de ácido ciclobutanocarboxílico (5) son asequibles mediante rutas conocidas o son asequibles comercialmente, y estos se pueden hidrolizar a los compuestos de ácido ciclobutanocarboxílico (5) en condiciones alcalinas (NaOH) o condiciones ácidas (HCl). Por ejemplo, el ácido ciclobutanocarboxílico, 1-ciano-3metilen-, éster metílico (Chemical abstracts número 116546-99-7) está disponible para la hidrólisis de un ácido 1ciano-3-metilenciclobutanocarboxílico.
Los compuestos de 2-aminobencenotiol de formula (2) son asequibles a partir de una diversidad de rutas o son asequibles comercialmente. Los ejemplos de los compuestos (2) incluyen 2-amino-5-(dimetilamino)bencenotiol (Chemical Abstracts número 860766-72-9, véase Zincke, Th.; Muller, Joh. Marburg, Ber. (1913), 46, 775-86); bencenotiol, 2-amino-5-cloro-3-metoxi-, hidrocloruro (Chemical Abstracts número 859032-36-3, véase Takahashi, Torizo; Shibasaki, Juichiro; Okada, Jutaro. Syntheses of heterocyclic compounds of nitrogen. L. Yakugaku Zasshi (1951), 71, 41-4.); Herz, Richard; 2-amino-5-(fenilamino)bencenotiol (Chemical Abstracts número 858833-38-2; véase Friedlaender, Paul. Aryl mercaptan derivatives. (1923), DE 491224); 4-amino-3-mercaptobenzonitrilo (Chemical Abstracts número 802559-53-1, véase Bogert, Marston T.; Husted, Helen G. Thiazols. XVIII. Synthesis of 2-phenylbenzothiazol-5-carboxilic acid y derivatives. Journal of the American Chemical Society (1932), 54, 3394-7); 2-amino-5-etoxibencenotiol (Chemical Abstracts número 785727-27-7, véase Wilde, Richard G.; Billheimer, Jeffrey T.; Germain, Sandra J.; Gillies, Peter J.; Higley, C. Anne; Kezar, Hollis S., III; Maduskuie, Thomas P.; Shimshick, Edward S.; Wexler, Ruth R. Acyl CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitors: ureas bearing heterocyclic groups bioisosteric for an imidazol. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1995), 5(2), 167-72); 2-amino-5(piperidin-1-ilsulfonil)bencenotiol (Chem. Abstracts number 749216-22-6, asequible comercialmente de Enamine, 23 Alexandra Matrosova Street, Kiev, 01103); éster metílico de ácido 3-amino-4-mercapto-benzoico, descrito por Dannley, et al. en Canadian J. Chem. vol. 43; (1965) 2610-2612); 2-amino-5-benciloxi-bencenotiol, descrito por Sugano, et al., en Bioorg. Med. Chem. Lett. vol. 6 (1996), págs. 361-366.
Adicionalmente, los compuestos de 2-aminobencenotiol de formula (2) son asequibles mediante hidrólisis alcalina de benzo[d]tiazol-2(3H)-onas, como se describe en el Ejemplo 1 a, o hidrólisis ácida. Se han descrito un a gran variedad de benzo[d]tiazol-2(3H)-onas, y los métodos de preparación son conocidos por los expertos en la técnica de síntesis orgánica. Los ejemplos de los métodos de preparación generales de benzo[d]tiazol-2(3H)-onas a partir de anilinas (que a su vez son asequibles comercialmente) se pueden encontrar en "Development of a Manufacturing Process for Sibenadet Hydrochloride, the Active Ingredient of Viozan" Giles, et al. Organic Process Research & Development, vol. 8(4), 628-642 (2004), y "Synthesis and Evaluation of Non-Catechol D-1 y D-2 Dopamine Receptor Agonists: Benzimidazol-2-one, Benzoxazol-2-one, and the Highly Potent Benzothiazol-2-one 7-Ethylamines" Weinstock, et al., Journal of Medicinal Chemistry (1987), 30, págs. 1166-1176.
Los compuestos y los intermedios de la invención se pueden aislar y purificar por medio de métodos bien conocidos por los expertos en la técnica de síntesis orgánica. Los ejemplos de los métodos convencionales para el aislamiento y la purificación de compuestos pueden incluir, pero no están limitados a, cromatografía sobre soportes sólidos tales como gel de sílice, alumina, o sílice derivatizada con grupos alquilsilano, mediante recristalización a alta o baja temperatura con un pretratamiento opcional con carbón activado, cromatografía en capa fina, destilación a diversas presiones, sublimación a vacío, y trituración, como se describe por ejemplo en "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5a edición (1989), de Furniss, Hannaford, Smith, y Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra.
Los compuestos de la invención tienen al menos un nitrógeno alcalino con lo que el compuesto puede ser tratado con un ácido para formar una sal deseada. Por ejemplo, un compuesto se puede hacer reaccionar con un ácido a temperatura ambiente o por encima de la misma para proporcionar la sal deseada, que es depositada, y recogida mediante filtración después de enfriar. Los ejemplos de los ácidos adecuados para la reacción incluyen, pero no están limitados ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, así como mandélico, atroláctico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, carbónico, fumárico, maleico, glucónico, acético, propiónico, salicílico, clorhídrico, bromhídrido, fosfórico, sulfúrico, cítrico, o ácido hidroxibutírico, camforsulfónico, málico, fenilacético, aspártico, glutamico, y similares.
Composiciones de la Invención
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) combinada con un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones comprenden los compuestos de la invención formulados junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para su administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o administración rectal.
El término "portador farmacéuticamente aceptable", según se utiliza en la presente memoria, significa una carga, diluyente, material encapsulante o formulación auxiliar de cualquier tipo sólida, semisólida o líquida inerte, no tóxica. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglico; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes no tóxicos compatibles tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, también pueden estar presentes en la composición conservantes y antioxidantes, de acuerdo con el criterio de un experto en la técnica de las formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros mamíferos oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (en forma de polvos, pomadas o gotas), bucalmente o en forma de una pulverización oral o nasal. El término "parenteralmente", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea, intraarticular.
Las composiciones farmacéuticas para su inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones
o emulsiones no acuosas o acuosas farmacéuticamente aceptables y polvos estériles para su reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de los portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares, y mezclas adecuadas de los mismos), aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, o mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada de la composición se puede mantener, por ejemplo, por medio del uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y por medio del uso de tensioactivos.
Estas composiciones pueden contener también coadyuvantes tales como agentes conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede lograr por medio del uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable ralentizar la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede completar mediante el uso de una suspensión líquida de una sustancia cristalina o amorfa con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorción del fármaco depende de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se consigue disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, puede contener agentes suspensores, por ejemplo, alcoholes estearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilensorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto, y mezclas de los mismos.
Si se desea, y para una distribución más eficaz, los compuestos de la invención se pueden incorporar a sistemas de liberación lenta o de liberación dirigida tales como matrices poliméricas, liposomas, y microesferas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles, que se pueden disolver en agua estéril u otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso.
Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctida-poliglicólido. Dependiendo de la razón de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero concreto empleado, se puede controlar la tasa de liberación de fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhidruros). Las formulaciones inyectables de depósito se preparan también atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersas en agua estéril u otro medio inyectables estéril inmediatamente antes de su uso.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable, no tóxico tal como una solución en 1,3butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados, estériles como medio disolvente o suspensor. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijado blando incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, uno o más compuestos de la invención se mezclan con al menos un portador farmacéuticamente aceptable inerte tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido salicílico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos, y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de la disolución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes tensioactivos tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita; e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y sus mezclas. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, la forma de dosificación puede comprender también agentes tamponadores.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina cargadas blandas y duras utilizando lactosa o galactosa así como polietilenglicoles de alto peso molecular.
Las formas de dosificación sólidas de los comprimidos, las grageas, las cápsulas, las píldoras, y los gránulos se pueden preparar con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Éstas pueden contener opcionalmente agentes opacificadores y también pueden tener una composición que libere el ingrediente o los ingredientes activos solo, o preferentemente, en cierta parte del tracto intestinal de una manera retardada. Los ejemplos de las sustancias que pueden ser útiles para retrasar la liberación del agente activo pueden incluir sustancias poliméricas y ceras.
Las composiciones para su administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación líquidas para su administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino, y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y sus mezclas.
Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes tensioactivos, agentes emulsionantes y suspensores, agentes edulcorantes, aromatizantes, y perfumantes.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalaciones o parches. Un compuesto deseado de la invención se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario cuando se requiera. También se contempla que las formulaciones oftálmicas, las gotas óticas, las pomadas oculares, los polvos y las soluciones estén dentro del alcance de esta invención.
Las pomadas, las pastas, las cremas y los geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o sus mezclas.
Los polvos y las pulverizaciones pueden contener, además de los compuestos de esta invención, lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente los propelentes acostumbrados tales como clorofluorohidrocarburos.
Los compuestos de la invención se pueden administrar también en forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas derivan generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas se forman con cristales líquidos hidratados mono-o multilamelares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido fisiológicamente aceptable y metabolizable, no tóxico capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de los compuestos de la invención, estabilizadores, conservantes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas) naturales y sintéticos utilizados separadamente o juntos.
Los métodos para formar liposomas son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), pág. 33 et seq.
Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas e inhalaciones. El compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propelente necesario que se pueda requerir. También se contempla que las formulaciones oftálmicas, las pomadas oculares, los polvos y las soluciones estén dentro del alcance de esta invención. También se contemplan las composiciones líquidas acuosas que comprenden compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. El término "sales farmacéuticamente aceptables", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a sales carboxilato, sales de adición de aminoácidos y zwitteriones de los compuestos de formula (I) que son, dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, indebidas, están conmensuradas con una razón beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para el uso pretendido.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a las sales que son, dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas, y similares, y están conmensuradas con una proporción beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención o separadamente por medio de la reacción de un grupo funcional base libre con un ácido orgánico adecuado.
Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no están limitadas a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, malato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato, y undecanoato. Las sales preferidas de los compuestos de la invención son las sales tartrato e hidrocloruro.
Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno alcalino se pueden cuaternarizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como bromuros bencilo y fenetilo y otros. De ese modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Los ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido bencenosulfónico, ácido glucónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, y ácido cítrico.
Las sales de adición de bases se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de esta invención por medio de la reacción de un radical que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio, y similares, y cationes amonio cuaternario y amina no tóxicos incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas para la formación de sales de adición de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, y piperazina.
La invención contempla compuestos activos farmacéuticamente aceptables sintetizados químicamente o formados mediante biotransformación in vivo en los compuestos de fórmula (I).
Métodos de la Invención
Los compuestos y composiciones de la invención son útiles para el tratamiento y la prevención de ciertas enfermedades y trastornos en seres humanos y animales. Como una importante consecuencia de la capacidad de los compuestos de la invención para modular los efectos de los receptores de histamina-3 en las células, los compuestos descritos en la invención pueden afectar a procesos fisiológicos en seres humanos y animales. De este modo, los compuestos y las composiciones descritas en la invención son útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades y trastornos modulados por los receptores de histamina-3. Por lo general, el tratamiento o la prevención de tales enfermedades y trastornos se pueden efectuar modulando selectivamente los receptores de histamina-3 en un mamífero, mediante la administración de un compuesto o composición de la invención, ya sea solo o combinado con otro agente activo como parte de un régimen terapéutico.
Los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitados a los especificados en los ejemplos, poseen afinidad por los receptores de histamina-3 y por lo tanto, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades o afecciones tales como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), déficits de atención, demencia, y enfermedades con déficits de memoria, aprendizaje, esquizofrenia, déficits cognitivos de la esquizofrenia, déficits cognitivos y disfunción en trastornos psiquiátricos, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, epilepsia, convulsiones, rinitis alérgica, y asma, cinetosis, mareo, enfermedad de Meniere, trastornos vestibulares, vértigo, obesidad, diabetes, diabetes de tipo II, Síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dolor, incluyendo dolor neuropático, neuropatía, trastornos del sueño, narcolepsia, insomnio patológico, desfase de uso horario, abuso de drogas, alteración del estado de ánimo, trastorno bipolar, depresión, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, y carcinoma medular de tiroides, melanoma, y síndrome del ovario poliquístico. La capacidad de los moduladores del receptor de histamina3, y por consiguiente los compuestos de la invención, para prevenir o tratar tales trastornos se demuestra mediante los ejemplos encontrados en las siguientes referencias.
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo, pero no limitados a, los especificados en los ejemplos, para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (THDA), y los déficits de atención, puede ser demostrada por Cowart, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 38-55; Fox, G. B., et al. "Pharmacological Properties de ABT
239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190; "Effects of histamine H3 receptor ligands GT-2331 and ciproxifan in a repeated acquisition avoidance response in the spontaneously hypertensive rat pup." Fox, G. B., et al. Behavioural Brain Research (2002), 131(1,2), 151-161; Yates, et al. JPET (1999) 289, 1151-1159 "Identification and Pharmacological Characterization of a Series of New 1H-4-Substituted-Imidazoyl Histamine H3 Receptor Ligands"; Ligneau, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1998), 287, 658-666; Tozer, M. Expert Opinion Therapeutic Patents (2000) 10, pág.1045; M. T. Halpern, "GT-2331" Current Opinion in Central and Peripheral Nervous System Investigational Drugs (1999) 1, páginas 524-527; Shaywitz et al., Psychopharmacology, 82:73-77 (1984); Dumery and Blozovski, Exp. Brain Res., 67:61-69 (1987); Tedford et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 275:598604 (1995); Tedford et al., Soc. Neurosci. Abstr., 22:22 (1996); and Fox, et al., Behav. Brain Res., 131:151-161 (2002); Glase, S. A., et al. "Attention deficit hyperactivity disorder: pathophysiology and design of new treatments." Annual Reports in Medicinal Chemistry (2002), 37 11-20; Schweitzer, J. B., and Holcomb, H. H. "Drugs under investigation for attention-déficit hyperactivity disorder" Current Opinion in Investigative Drugs (2002) 3, pág.1207.
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo, pero no limitados a, los especificados en los ejemplos, para tratar la demencia, y enfermedades con déficits de memoria y aprendizaje, puede ser demostrada por "Two novel and selective nonimidazol H3 receptor antagonists A-304121 and A-317920: II. In vivo behavioral and neurophysiological characterization." Fox, G. B., et al. Journal of pharmacology and experimental therapeutics (2003 Jun), 305(3), 897-908; "Identification of novel H3 receptor (H3R) antagonist with cognition enhancing properties in rats." Fox, G. B.; Inflammation Research (2003), 52(Suppl. 1), S31-S32; Bernaerts, P., et al. "Histamine H3 antagonist thioperamide dose-dependently enhances memory consolidation and reverses amnesia induced by dizocilpine o scopolamine in a one-trial inhibitory avoidance task in mice" Behavioural Brain Research 154 (2004) 211-219; Onodera, et al. Nauin-Schmiedebergs' Arch. Pharmacol. (1998), 357, 508-513; Prast, et al. Brain Research (1996) 734, 316-318; Chen, et al. Brain Research (1999) 839, 186-189 "Effects of histamine on MK-801-induced memory deficits in radial maze performance in rats"; Passani, et al. " Central histaminergic system and cognition" Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2000) 24, págs. 107-113.
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo, pero no limitados a, los especificados en los ejemplos, para tratar la esquizofrenia, los déficits cognitivos de la esquizofrenia, y los déficits cognitivos, puede ser demostrada por Fox, G. B., et al. "Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190 y por "Enhancement of prepulse inhibition of startle in mice by the H3 receptor antagonists tioperamide and ciproxifan." Browman, Kaitlin E., et al. Behavioural Brain Research (2004), 153(1), 69-76; " H3 receptor blockade by tioperamide enhances cognition in rats without inducing locomotor sensitization."; Komater, V. A., et al. Psychopharmacology (Berlin, Germany) (2003), 167(4), 363-372; AA Rodrigues, FP Jansen, R Leurs, H Timmerman and GD Prell "Interaction of clozapine with the histamine H3 receptor in rat brain" British Journal of Pharmacology (1995), 114(8), pp. 1523-1524; Passani, et al. "Central histaminergic system and cognition" Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2000) 24, págs. 107-113; Morriset, S., et al. "Atypical Neuroleptics Enhance Histamine Turnover in Brain Via 5-Hydroxitryptamine 2A Receptor Blockade" Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1999) 288, páginas 590-596.
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo, pero no limitados a, los especificados en los ejemplos, para tratar la disfunción en los trastornos psiquiátricos, la enfermedad de Alzheimer, y el deterioro cognitivo leve puede ser demostrada por Meguro, et al. Pharmacology, Biochemistry and Behavior (1995) 50(3), 321-325; Esbenshade, T., et al. "Pharmacological and behavioral properties of A-349821, a selective and potent human histamine H3 receptor antagonist" Biochemical Pharmacology 68 (2004) 933-945; Huang, Y.-W., et al. "Effect of the histamine H3-antagonist clobenpropit on spatial memory deficits induced by MK-801 as evaluated by radial maze in Sprague-Dawley rats" Behavioural Brain Research 151 (2004) 287-293; Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can.
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La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo, pero no limitados a, los especificados en los ejemplos, para tratar la epilepsia, y las convulsiones, puede ser demostrada por Harada, C., et al. "Inhibitory effect of iodofenpropit, a selective histamine H3 antagonist, on amygdaloid kindled seizures" Brain Research Bulletin (2004) 63 págs. 143-146; así como por Yokoyama, et al., Eur. J. Pharmacol. (1993) 234, págs.129-133; Yokoyama, et al. European Journal of Pharmacology (1994) 260, pág. 23; Yokoyama and linuma, CNS Drugs (1996) 5, pág. 321; Vohora, Life Sciences (2000) 66, págs. 297-301; Onodera et al., Prog. Neurobiol. (1994) 42, pág. 685; Chen, Z., et al. "Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in the brain" British Journal of Pharmacology (2004) 143, 573-580; R. Leurs, R.C. Vollinga and H. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor", Progress in Drug Research (1995) 45, págs.170-165; Leurs and Timmerman, Prog. Drug Res. (1992) 39, pág. 127; H. Yokoyama and K. linuma, "Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy", CNS Drugs, 5(5): 321-330 (1995); y K. Hurukami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. linuma and T. Watanabe, "AQ-0145, A newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice", Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17(C):70-73 (1995); Yawata, et al. "Role of histaminergic neurons in development of epileptic seizures in EL mice" Molecular Brain Research 132 (2004)13-17.
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo, pero no limitados a, los especificados en los ejemplos, para tratar la rinitis alérgica, y el asma, puede ser demostrada por McLeod, R.L., Mingo, G.G., Herczku, C., DeGennaro-Culver, F., Kreutner, W., Egan, R.W., Hey, J.A., "Combined histamine H1 and H3 receptor blockade produces nasal decongestion in an experimental model of nasal congestion" Am. J. Rhinol. (1999a) 13, págs. 391399; McLeod, Robbie L.; Egan, Robert W.; Cuss, Francis M.; Bolser, Donald C.; Hey, John A. (Allergy, Schering-Plough Research Institute, Kenilworth, NJ, USA.) Progress in Respiratory Research (2001), 31 (in New Drugs for Asthma, Allergy and COPD), págs. 133-136; A. Delaunois A., et al., "Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance P effects by histamine receptors of H3 in isolated perfused rabbit lungs," European Journal of Pharmacology (1995) 277, págs. 243-250; Dimitriadou, et al., "Functional relationship between mast cells and Csensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen," Clinical Science (1994), 87, págs.151-163.
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo, pero no limitados a, los especificados en los ejemplos, para tratar la cinetosis, el mareo, la enfermedad de Meniere, los trastornos vestibulares, y el vértigo, puede ser demostrada por Pan, et al. Methods and Findings in Clinical Pharmacology (1998), 20(9), 771-777; O'Neill, et al.
Methods and Findings in Clinical Pharmacology (1999) 21 (4), 285-289; and by R. Leurs, R.C. Vollinga and H. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor," Progress in Drug Research (1995), 45, págs.170-165, Lozada, et al. "Plasticity of histamine H3 receptor expression and binding in the vestibular nuclei after labyrinthectomy in rat" BioMedCentral Neuroscience 2004, 5:32.
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo, pero no limitados a, los especificados en los ejemplos, para tratar la obesidad, la diabetes, la diabetes de tipo II, el Síndrome X, el síndrome de resistencia a la insulina, y el síndrome metabólico, puede ser demostrada por Hancock, A. A. " Antiobesity effects of A-331440, a novel nonimidazol histamine H3 receptor antagonist European Journal of Pharmacology (2004) 487, 183-197; Hancock, A. A., et al. "Histamine H3 antagonists in models of obesity" Inflamm. res. (2004) 53, Supplement 1 S47-S48; así como por
E. Itoh, M. Fujimiay, y A. Inui, "Thioperamida, A histamine H3 receptor antagonist, powerfully suppresses peptide YYinduced food intake in rats," Biol. Psych. (1999) 45(4), págs. 475-481; S.I. Yates, et al., "Effects of a novel histamine H3 receptor antagonist, GT-2394, on food intake and weight gain in Sprague-Dawley rats," Abstracts, Society for Neuroscience, 102.10:219 (November, 2000); and C. Bjenning, et al., "Peripherally administered ciproxifan elevates hypotalamic histamine levels and potently reduces food intake in the Sprague Dawley rat," Abstracts, International Sendai Histamine Symposium, Sendai, Japan, #P39 (November, 2000); Sakata T; et al. "Hypotalamic neuronal histamine modulates ad libitum feeding by rats." Brain research (1990 Dec 24), 537(1-2), 303-6.
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo, pero no limitados a, los especificados en los ejemplos, para tratar el dolor, incluyendo el dolor neuropático y la neuropatía, puede ser demostrada por Malmberg-Aiello, Petra; Lamberti, Claudia; Ghelardini, Carla; Giotti, Alberto; Bartolini, Alessandro. British Journal of Pharmacology (1994), 111 (4), 1269-1279; Hriscu, Anisoara; Gherase, Florenta; Pavelescu, M.; Hriscu, E. "Experimental evaluation of the analgesic efficacy of some antihistamines as proof of the histaminergic receptor involvement in pain." Pharmacia, (2001), 49(2), 23-30, 76.
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo, pero no limitados a, los especificados en los ejemplos, para tratar los trastornos del sueño, incluyendo la narcolepsia y el insomnio patológico, y el desfase del huso horario, puede ser demostrada por Barbier, A. J., et al. "Acute wake-promoting actions of JNJ-5207852, a novel, diaminbased H3 antagonist" British Journal of Pharmacology (2004) 1-13; Monti et al., Neuropsychopharmacology (1996) 15, 31-35; Lin et al., Brain Res. (1990) 523, págs. 325-330; Monti, et al., Neuropsychopharmacology (1996) 15, págs. 31-35; Ligneau, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1998), 287, 658-666; Sakai, et al., Life Sci. (1991) 48, págs. 2397-2404; Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol., (1989) 67, págs. 75-78; P. Panula, et al., Neuroscience (1998) 44, 465-481; Wada, et al., Trends in Neuroscience (1991) 14, pág. 415; and Monti, et al., Eur. J. Pharmacol. (1991), 205, pág. 283; Dvorak, C., et al. "4-Phenoxipiperidines: Potent, Conformationally Restricted, Non-Imidazol Histamine H3 Antagonists" Journal of Medicinal Chemistry (2005) 48, 2229-2238.
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo, pero no limitados a, los especificados en los ejemplos,para tratar el abuso de drogas. La anfetamina es un estimulante de abuso en seres humanos. Ésta, y drogas de abuso similares estimulan la actividad locomotora en animales, y se ha encontrado que el antagonista de H3 tioperamida suprime la estimulación locomotora inducida por anfetamina; por lo tanto es probable que los antagonistas de H3 sean útiles para el tratamiento del abuso de drogas como puede ser demostrado por Clapham J.; Kilpatrick G. J. "Thioperamide, the selective histamine H3 receptor antagonist, attenuates stimulant-induced locomotor activity in the mouse", European journal of pharmacology (1994), 259(2), 107-14.
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo, pero no limitados a, los especificados en los ejemplos, para tratar la alteración del estados de ánimo, el trastorno bipolar, la depresión, el trastorno obsesivo compulsivo, y el síndrome de Tourette, puede ser demostrada por Lamberti, et al. British Journal of Pharmacology (1998) 123, 1331-1336; Perez-Garcia C, et. al., Psychopharmacology (Berlin) (1999) 142(2): 215-20.
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo, pero no limitados a, los especificados en los ejemplos, para tratar la enfermedad de Parkinson (una enfermedad en la que los pacientes tienen déficits en la capacidad para iniciar movimientos, y el cerebro de los pacientes tiene bajos niveles de dopamina) puede ser demostrada por Sánchez-Lemus, E., et al. "Histamine H3 receptor activation inhibits dopamine D1 receptor-induced cAMP accumulation in rat striatal slices" Neuroscience Letters (2004) 364, págs. 179-184; Sakai, et al., Life Sci. (1991) 48, 2397-2404; Fox, G. B., et al. "Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist" Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 313:176-190, 2005; Chen, Z., et al. "Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in the brain" British Journal of Pharmacology (2004) 143, 573-580.
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo, pero no limitados a, los especificados en los ejemplos, para tratar el carcinoma medular de tiroides, el melanoma, el síndrome del ovario poliquístico, puede ser demostrada por Polish Med. Sci. Mon. (1998) 4(5): 747; Adam Szelag, "Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro," Med. Sci. Monitor (1998) 4(5): 747-755; y C.H. Fitzsimons, et al., "Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations," Inflammation Res. (1998) 47 (Suppl 1):S50-S51.
Los compuestos la invención son particularmente útiles para el tratamiento y la prevención de una afección o trastorno que afecte a la memoria o cognición, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, esquizofrenia, o déficits cognitivos de la esquizofrenia.
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse para obtener una cantidad de compuesto o compuestos activos que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente concreto, las composiciones y el modo de administración. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto concreto, la ruta de administración, la gravedad de la afección que esté siendo tratada y de la afección y el historial médico previo del paciente que esté siendo tratado. Sin embargo, se encuentra en el conocimiento práctico de la técnica comenzar con dosis del compuesto a niveles menores de los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta alcanzar el efecto deseado.
Cuando se utiliza en el tratamiento anterior o en otros tratamientos, se puede emplear una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la invención en forma pura o, cuanto existan tales formas, en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, el compuesto se puede administrar en forma de una composición farmacéutica que contenga el compuesto de interés combinado con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, con una razón beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la invención serán decididos por el médico a cargo dentro del criterio médico lógico. El nivel de dosificación terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente concreto dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que esté siendo tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados combinados o coincidentemente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, se encuentra dentro del conocimiento práctico de la técnica comenzar con dosis del compuesto a niveles menores de los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se alcance el efecto deseado.
Para el tratamiento o la prevención de la enfermedad, la dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un ser humano o animal inferior oscila de alrededor de 0,0003 a alrededor de 30 mg/kg/día. Para los fines de la administración oral, las dosis más preferibles se pueden encontrar en el intervalo de alrededor de 0,0003 a alrededor de 1 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva se pueden dividir en dosis múltiples para los fines de la administración; por consiguiente, las composiciones de una sola dosis pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para confeccionar la dosis diaria.
Los compuestos y composiciones de la invención también son útiles como herramientas diagnósticas. La capacidad de PET (tomografía de emisión de positrones) y sPECT para examinar el grado de ocupación del receptor en seres humanos y animales por ligandos endógenos (tales como la histamina para el receptor H3 de histamina) o fármacos (por ejemplo con un fármaco utilizado clínicamente que afecta a los niveles de histamina cerebrales) es ampliamente reconocida. Esto constituye el uso de PET como biomarcador para evaluar la eficacia de las invenciones farmacológicas con fármacos. El tema y el uso de los ligandos emisores de positrones para estos propósitos han sido revisados generalmente, por ejemplo en "PET ligands for assessing receptor occupancy in vivo" Burns, et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry (2001), 36, 267-276; "Ligand-receptor interactions as studied by PET: implications for drug development" by Jarmo Hietala, Annals de Medicine (Helsinki) (1999), 31(6), 438-443; "Positron emission tomography neuroreceptor imaging as a tool in drug discovery, research and development" Burns, et al. Current Opinion in Chemical Biology (1999), 3(4), 388-394. Los compuestos de la invención, sintetizados con 11C,18F, u otros isótopos emisores de positrones son herramientas ligando adecuadas para PET; se han sintetizado diversos reactivos de emisión de positrones, están disponibles y son conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de la invención especialmente adecuados para este uso son aquellos en los que un grupo 11CH3 se pueden incorporar mediante reacción con 11CH3I. Asimismo, los compuestos especialmente adecuados del uso son aquellos en los que un grupo 18F se puede incorporar al compuesto mediante reacción con el anión fluoruro 18F. La incorporación de 11CH3I se puede llevar a cabo de acuerdo con un método tal como el descrito en el Ejemplo 51, sustituyendo 11CH3I por el 12CH3I utilizado en el Ejemplo 51. De una manera similar, otros análogos, en los que los compuestos de formula (1), donde R6,R6a,oR6b son pirazol-4-ilo o pirazol-2-ilo se pueden tratar con una base y 11CH3I para preparar ligandos para su uso en estudios de PET. Para la incorporación de 18F a los compuestos o composiciones de la invención, los compuestos de formula (I), donde R4R5N es 4-hidroxipiperidina o 4hidroximetilpirrolidina, se pueden tratar con anhidruro metanosulfónico o anhidruro tríflico y una base en un disolvente inerte tal como diclorometano, y el compuesto resultante (un metanosulfonato o triflato) se puede tratar con el fluoruro 18F por medio de métodos bien conocidos por los expertos en la técnica de la química orgánica sintética o la química médica. Entre los compuestos de la invención que son adecuados para su uso como ligandos para estudios de PET se encuentran los isótopos 18Fy 11C de los compuestos de la invención, incluyendo, pero no limitados a
Trans-6-(1-(11C)metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol;
Trans-2-{3-[(2s)-2-((18F)fluorometil)pirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol;
Trans-2-{3-[(2S)-2-((18F)fluorometil)pirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol;
Trans-2-[3-(4-(18F)fluoropiperidin-1-il)ciclobutil]-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol;
Trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-[3-(4-(18F)fluoropiperidin-1-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol;
Trans-Metil-{3-[6-(1-(11C)metil-1H-pirazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-propil-amina;
Trans-6-(1-(11C)Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-ciclobutil]-benzotiazol;
Trans-2-[3-(4-(18F)Fluoro-piperidin-1-il)-ciclobutil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzotiazol; y
Trans-2-[3-(4-(Fluoro-piperidin-1-il)-ciclobutil]-6-(1-(11C)metil-1H-pirazol-4-il)-benzotiazol.
Los compuestos y procedimientos de la invención se entenderán mejor mediante la referencia a los siguientes ejemplos, que se pretende que ilustren y no limiten el alcance de la invención.
Ejemplos de Referencia
Ejemplo de Referencia 1
ácido 3-metilenciclobutanocarboxílico
Se mezclaron 3-metilenciclobutanocarbonitrilo (NÚM. CAS 15760-35-7, 33,84 g, 0,368 moles), hidróxido de sodio (38 g, 0,95 moles) y agua (50 mL) y se calentaron a 110°C durante 30 min para producir una mezcla bifásica. Se añadió hidróxido de tetrabutilamonio (40 % en peso en agua, 0,7 mL) y la fase orgánica viró a color pardo. En 10 minutos, se desprendió gas, y las dos fases se mezclaron bien para producir una solución homogénea de color pardo. Se continuó calentando a 110°C durante dos días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y a continuación a 0°C. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (95 mL) muy lentamente para ajustar el pH a 0,5-1,0. Se formó una suspensión de color blanco, que se extrajo con éter (500 mL x 2). La capa orgánica se secó (sobre Na2SO4), y se concentró para producir un aceite. Este aceite se destiló y se recogió a 108°C -110°C para producir un líquido incoloro (27,74 g, rendimiento 68%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 4,77 -4,88 (m, 2 H), 3,10 -3,24 (m, 1H), 2,86 -3,09 (m, 4 H).
Ejemplo de Referencia 2
cloruro de ácido 3-metilenciclobutanocarboxílico
En un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con un embudo de goteo y un condensador de agua con un tubo de secado, se cargó el ácido carboxílico preparado anteriormente (26,19 g, 0,234 moles). Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (20,5 mL, 0,281 moles, 1,2 equiv). La mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño de aceite 90°C) durante 3 h a continuación se enfrió a temperatura ambiente. El condensador se remplazó por un cabezal de destilación y la mezcla se destiló a vacío. Se recogió un líquido incoloro transparente a 43-45°C (23 g, rendimiento 75%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 4,85 -4,93 (m, 2 H), 3,50 -3,63 (m, 1H), 2,95 -3,19 (m, 4 H).
Ejemplos
Ejemplo 1
Trans-2-3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]clobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
Ejemplo 1A
2-Amino-5-bromo-bencenotiol
Se mezclaron 6-bromo-2-benzotiazolinona (4,65 g, 20,0 mmol) e hidróxido de sodio (15,4 g, 0,385 moles) en 40 ml de agua. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos para formar una suspensión, después se trató a 100°C y se volvió una solución transparente. La mezcla se continuó agitando a 100°C durante la noche después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente. Mientras se enfriaba en un baño de hielo, el pH de la solución se ajustó a 6 con ácido acético (22 ml). El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó tres veces (3x) con agua y se secó a vacío para producir 4,60 g del compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,23 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 5,41 (br, 2 H). EM: (M+H)+= 203/205, (M+H)+= 406,
Ejemplo 1B
6-Bromo-2-(3-metilen-ciclobutil)-benzotiazol
El producto del Ejemplo 1 A (1,0 g, 4,90 mmol) se pesó en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se añadió ptoluenosulfonato de piridinio (0,37 g, 1,47 mmol). El matraz se colocó a alto vacío durante la noche. Se añadió paraxileno (50 ml) seguido de tietilamina (0,68 ml, 4,9 mmol). La mezcla se agitó rápidamente a 50°C para producir una solución casi transparente. Una solución de cloruro de 3-metilen-ciclobutanocarbonilo (0,64 g, 4,9 mmol) (preparada de acuerdo con el procedimiento de la literatura, JACS, 1959, 81, 2723-2728) en 10 ml de xileno se añadió a continuación gota a gota a lo largo de 15 minutos. La temperatura se subió a 140°C durante 7 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, seguido de la adición de acetato de etilo (100 ml). La solución resultante se lavó con bicarbonato de sodio saturado, y la capa orgánica se secó (Na2SO4), y se concentró para producir un aceite. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía (hexano al 20% en diclorometano) para producir el compuesto del título (1,03 g, 75%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,98 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,82, 2,03 Hz, 1H), 4,83 -4,98 (m, 2H), 3,83 -4,04 (m, 1H), 3,10 -3,35 (m, 4 H). EM: (M+H)+= 279/281.
Ejemplo 1C
3-(6-Bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutanona
El producto del Ejemplo 1B (931 mg, 3,33 mmol) y tetróxido de osmio (28 mg, cat.) se disolvieron en 30 ml THF y 15 ml de agua. La solución se enfrió a 0°C. Se añadió peryodato de sodio (1,5 g, 7,0 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se sofocó con agua, y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para producir el producto bruto, que se purificó por medio de cromatografía (hexano al 20% en diclorometano) para producir el compuesto del título (710 mg, 76%). RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,00 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,73, 1,87 Hz, 1H), 3,96 -4,10 (m, 1H), 3,54 -3,76 (m, 4H). EM: (M+H)+= 281/283
Ejemplo 1D
Cis-3-(6-Bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutanol
El producto del Ejemplo 1C (710 mg, 2,52 mmol) se disolvió en 50 ml de THF anhidro y se enfrió a 0°C. Se añadió lentamente L-selectruro (1,0 M en THF, 3,02 ml, 3,02 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos, a continuación se templó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se sofocó con hidróxido de sodio 1 N (20 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para producir el producto bruto, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo 1E
Trans-6-bromo-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
El producto del Ejemplo 1 D (2,52 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (20 ml). Se añadió carbonato de potasio (696 mg, 5,04 mmol) seguido de anhidruro trifluorometanosulfónico (551 µl, 3,27 mmol). La mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2 horas, a continuación se añadió otra porción de carbonato de potasio (1,74 g, 12,6 mmol), seguido de L-tartrato de 2-(R)-metilpirrolidina (preparado de acuerdo con el procedimiento que se describe en: R. Altenbach et al., documento WO 2004043458, e Y. Pu et al., Organic Process Research & Development, 9(1), 45-50, 2005) (1,18 g, 5,04 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación se sofocó con agua, y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna (hidróxido de amonio al 0,5% y metanol al 5% en diclorometano) para producir 394 mg (45%) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,97 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,90 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,75, 1,99 Hz, 1H), 3,75 -3,88 (m, 1H), 3,40 -3,56 (m, 1H). 3,00 -3,10 (m, 1H), 2,61 -2,79 (m, 3H), 2,42 -2,57 (m, 2H), 2,23 -2,37 (m, 1H), 1,88 -2,02 (m, 1H), 1,77 -1,88 (m, 1H), 1,61 -1,76 (m, 1H), 1,39 -1,54 (m, 1H), 1,11 (d, J = 6,14 Hz, 3H). EM: (M+H)+= 351/353,
Ejemplo 1F
Trans-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
Una solución del producto del Ejemplo 1 E (40 mg, 0,114 mmol), ácido pirimidin-5-borónico (NÚM. CAS 109299-787) (21 mg, 0,169 mmol), diclorobis(trifenilfosfino)paladio(II) (8 mg, 0,01 mmol) y carbonato de potasio (47 mg, 0,34 mmol) en 1 ml isopropanol se calentó a 85°C durante la noche agitando. La reacción se sofocó a continuación con agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna (eluyendo con hidróxido de amonio al 0,35% y metanol en diclorometano al 3,5%) para producir 33 mg (rendimiento 82%) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,23 (s, 1H), 9,02 (s, 2H), 8,12 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,44, 1,99 Hz, 1H), 3,83 -3,94 (m, 1H), 3,46 3,62 (m, 1H), 2,99 -3,14 (m, 1H), 2,64 -2,85 (m, 3H), 2,43 -2,64 (m, 2H), 2,23 -2,40 (m, 1H), 1,89 -2,03 (m, 1H), 1,78 1,91 (m, 1H), 1,67-1,78 (m, 1H), 1,42 -1,56 (m, 1H), 1,14 (d, J = 4,91 Hz, 3 H). EM: (M+H)+= 351.
Ejemplo 2
Trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
Ejemplo 2A
2,6-Dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina
Una solución de 3-bromo-2,6-dimetilpiridina (5,10 g, 27,4 mmol) en éter anhidro (160 ml) enfriada a -78°C en una atmósfera de nitrógeno se trató gota a gota con n-butil litio (4,1 ml, 10 M en hexano) y se agitó a -78°C durante 45 minutos. Se añadió gota a gota 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (10,2 g, 54,8 mmol) en 20 ml de éter a -78°C y se agitó a -78°C durante 3 horas. La mezcla se sofocó con 10 ml de isopropanol, y se dejó templando a temperatura ambiente. Se añadieron 150 ml de una solución acuosa saturada de NaCl. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (100 ml X 6). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro (6,29 g, 98,4%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,92 (d, J = 7,46 Hz, 1H) 6,96 (d, J = 7,80 Hz, 1H) 2,73 (s, 3 H) 2,53 (s, 3 H) 1,34 (s, 12 H). EM: (M+H)+=234.
Ejemplo 2B
Trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]lciclobutil}-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 2A por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,02 (d, J = 8,29 Hz, 1H) 7,76 (d, J = 1,84 Hz, 1H) 7,46 (d, J = 7,67 Hz, 1H) 7,39 (dd, J = 8,44, 1,69 Hz, 1H) 7,07 (d, J = 7,67 Hz, 1H) 3,82 -3,93 (m, 1H) 3,47 -3,58 (m, 1H) 2,98 -3,13 (m, 1H) 2,64 -2,84 (m, 3 H) 2,59 (s, 3 H) 2,50 (s, 3 H) 2,43 -2,59 (m, 2 H) 2,26 -2,40 (m, 1H) 1,89 -2,03 (m, 1 H) 1,78 -1,88 (m, 1H) 1,61 -1,75 (m, 1H) 1,40 -1,54 (m, 1H) 1,13 (t, J = 5,37 Hz, 3 H). EM: (M+H)+= 378.
Ejemplo 3
Trans-6-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F, sustituyendo el ácido 2,6-dimetoxi-5-pirimidinborónico (NÚM. CAS 89641-18-9) por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,32 (s, 1H) 8,02 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 7,97 (d, J = 1,84 Hz, 1H) 7,57 (dd, J = 8,44, 1,69 Hz, 1H) 4,06 (s, 3H) 4,05 (s, 3 H) 3,82 -3,92 (m, 1H) 3,45 -3,59 (m, 1H) 3,02 -3,13 (m, 1H) 2,65 -2,82 (m, 3 H) 2,47 -2,62 (m, 2 H) 2,25 -2,41 (m, 1H) 1,90 -2,02 (m, 1H) 1,77-1,89 (m, 1H) 1,67 -1,76 (m, 1H) 1,53 -1,66 (m, 1H) 1,14 (d, J = 5,83 Hz, 3 H). EM: (M+H)+= 411.
Ejemplo 4
Trans-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el ácido 2-metoxipirimidin-5-borónico (Frontier Scientific, Inc., Logan, UT, USA) por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,77 (s, 2 H) 8,08 (d, J = 8,42 Hz, 1H) 7,98 (d, J = 1,56 Hz, 1H) 7,57 (dd, 1H) 4,09 (s, 3 H) 3,83 -3,95 (m, 1H) 3,50 -3,62 (m, 1H) 3,03 -3,15 (m, 1H) 2,67 -2,85 (m, 2 H) 2,46 -2,64 (m, 2 H) 2,29 -2,40 (m, 1H) 1,92 -2,03 (m, 1H) 1,82 -1,89 (m, 1H) 1,65 -1,79 (m, 1H) 1,44 -1,63 (m, 2 H) 1,15 (s, 3 H). EM: (M+H)+= 381.
Ejemplo 5
Trans-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-piridin-4-il-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F, sustituyendo el ácido piridin-4-borónico por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,69 (d, J = 6,24 Hz, 2 H) 8,12 (d, J = 1,87 Hz, 1H) 8,08 (d, J = 8,42 Hz, 1H) 7,73 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H) 7,56 (dd, J = 4,52, 1,72 Hz, 2 H) 3,85 3,93 (m, 1H) 3,49 -3,59 (m, 1H) 3,01 -3,13 (m, 1H) 2,69 -2,84 (m, 2 H) 2,46 -2,61 (m, 2 H) 2,28 -2,42 (m, 1H) 1,92 -2,01 (m, 1H) 1,79 -1,88 (m, 1H) 1,69 -1,78 (m, 1H) 1,57 -1,66 (m, 1H) 1,45 -1,55 (m, 1H) 1,14 (d, J = 5,62 Hz, 3 H). EM: (M+H)+= 350.
Ejemplo 6
Trans-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F sustituyendo el ácido 2-metoxipiridin-5-borónico por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,00 (d, J = 8,48 Hz, 1H) 7,87 (d, J = 2,03 Hz, 1H) 7,67 (dd, J = 9,15, 2,71 Hz, 1H) 7,56 (d, J = 2,71 Hz, 1H) 7,49 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1H) 6,70 (d, J = 9,15 Hz, 1H) 3,82 -3,95 (m, 1H) 3,65 (s, 3 H) 3,48 -3,60 (m, 1 H) 3,01 -3,21 (m, 1H) 2,65 -2,87 (m, 2 H) 2,45 -2,64 (m, 2 H) 2,28 -2,44 (m, 1H) 1,92 -2,05 (m, 1H) 1,62 -1,91 (m, 3 H) 1,46 -1,60 (m, 1H) 1,15 (s, 3 H). EM: (M+H)+= 380.
Ejemplo 7
Trans-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-piridin-3-il-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F, sustituyendo el ácido por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,91 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 8,62 (dd, J = 4,92, 1,53 Hz, 1 H) 8,02 -8,15 (m, 2 H) 7,89 -7,97 (m, 1H) 7,68 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H) 7,34 -7,44 (m, 1H) 3,79 -3,96 (m, 1H) 3,46 -3,62 (m, 1H) 3,02 -3,16 (m, 1H) 2,65 -2,88 (m, 2 H) 2,47 -2,63 (m, 2 H) 2,27 -2,44 (m, 1H) 1,64 -2,06 (m, 4 H) 1,41 -1,59 (m, 1H) 1,14 (t, J = 6,95 Hz, 3 H). EM: (M+H)+= 350.
Ejemplo 8
Trans-3-(2-{3-[(2-R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)quinolina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F, sustituyendo la 3(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-quinolina (NÚM. CAS171364-85-5) por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,24 (d, J = 2,37 Hz, 1H) 8,37 (d, J = 2,03 Hz, 1H) 8,08 -8,23 (m, 3 H) 7,91 (d, J = 7,46 Hz, 1H) 7,82 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H) 7,72 -7,79 (m, 1H) 7,61 (t, J = 7,46 Hz, 1H) 3,87 -4,00 (m, 1H) 3,46 3,64 (m, 1H) 3,01 -3,15 (m, 1H) 2,73 -2,83 (m, 2 H) 2,58 -2,69 (m, 2 H) 2,32 -2,45 (m, 1H) 1,70 -2,12 (m, 5 H) 1,55 (s, 3 H). EM: (M+H)+= 400.
Ejemplo 9
Trans-6-(6-fluoropiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3 benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo la 2fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina (asequible de Aldrich) por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,48 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,98 -8,04 (m, 2 H) 7,62 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1 H) 7,04 (dd, J = 8,48, 2,71 Hz, 1 H) 3,84 -3,97 (m, 1 H) 3,46 -3,68 (m, 1 H) 2,95 -3,22 (m, 1 H) 2,68 -2,87 (m, 2 H) 2,51 -2,64 (m, 2 H) 2,24 -2,44 (m, 1 H) 1,47 -2,08 (m, 5 H) 1,17 (s, 3 H). EM: (M+H)+= 368.
Ejemplo 10
Trans-4-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)benzonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F, sustituyendo el ácido 4-cianofenilborónico por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,05 -8,06 (m, 2 H) 7,75 (s, 4 H) 7,68 (dd, J = 8,82, 1,70 Hz, 1 H) 3,83 -3,94 (m, 1 H) 3,46 -3,58 (m, 1 H) 3,01 -3,15 (m,1H) 2,65 -2,86 (m, 2 H) 2,45 -2,63 (m, 2 H) 2,27 -2,42 (m, 1 H) 1,65 -2,03 (m, 4 H) 1,42 -1,57 (m, 1 H) 1,14 (d, J = 6,10 Hz, 3 H). EM: (M+H)+= 374.
Ejemplo 11
Trans-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
Ejemplo 11A
Trans-6-bromo-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1E, sustituyendo la 2-(S)metilpirrolidina por 2-(R)-metilpirrolidina. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,98 (d, J = 1,87 Hz, 1 H) 7,82 (d, J = 8,74 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J = 8,73, 2,18 Hz, 1 H) 3,87 (t, J = 9,83 Hz, 1 H) 3,65 -3,80 (m, 1 H) 3,22 -3,39 (m, 1 H) 2,82 -3,00 (m, 3 H) 2,69 -2,78 (m, 1 H) 2,56 -2,66 (m, 2 H) 2,04 -2,14 (m, 1 H) 1,89 -2,03 (m, 1 H) 1,78 -1,89 (m, 1 H) 1,61 -1,72 (m, 1 H) 1,27 (d, J = 4,37 Hz, 3 H). EM: (M+H)+= 351/353.
Ejemplo 11B
Trans-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F, sustituyendo el Ejemplo 11A por el Ejemplo 1E. RMN H1(500 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,24 (s, 1 H) 8,97 -9,08 (s, 2 H) 8,12 (d, J = 8,54 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J = 8,54, 1,83 Hz, 1 H) 3,86 -3,96 (m, 1 H) 3,49 -3,68 (m, 1 H) 3,03 3,21 (m, 1 H) 2,69 -2,87 (m, 3 H) 2,53 -2,66 (m, 2 H) 2,26 -2,44 (m, 1 H) 1,94 -2,08 (m, 1 H) 1,80 -1,94 (m, 1 H) 1,68 -1,81 (m, 1 H) 1,53 -1,64 (m, 1 H) 1,16 (s, 3 H). EM: (M+H)+= 351.
Ejemplo 12
Trans-6-2 4-dimetox 1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 11A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo el ácido 2,6-dimetoxi-5-pirimidinborónico por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,32 (s, 1 H) 8,02 (d, J = 8,54 Hz, 1 H) 7,98 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J = 8,39, 1,68 Hz, 1 H) 4,06 (s, 3H) 4,05 (s, 3 H) 3,83 -3,95 (m, 1 H) 3,51 -3,72 (m, 1 H) 3,10 -3,29 (m, H) 2,68 -2,80 (m, 3 H) 2,40 -2,65 (m, 3 H) 1,49 -2,13 (m, 4 H) 1,10 -1,27 (s, 3 H). EM: (M+H)+= 411,
Ejemplo 13
Trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3 benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F, sustituyendo el Ejemplo 11A por el Ejemplo 1 E y sustituyendo el producto del Ejemplo 2A por el ácido pirimidin-5-borónico.RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,02 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,77 (d, J = 1,22 Hz, 1 H) 7,46 (d, J = 7,63 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J = 8,39, 1,68 Hz, 1 H) 7,07 (d, J = 7,63 Hz, 1 H) 3,83 -3,95 (m, 1H)3,49-3,65 (m, 1H)3,04-3,18 (m, 1H)2,69-2,83 (m, 3 H) 2,59 (s, 3 H) 2,53 (s, 3 H) 2,39 -2,63 (m, 3 H) 1,95 -2,03 (m, 1 H) 1,81 -1,94 (m, 1 H) 1,69 -1,80 (m, 1 H) 1,58 -1,68 (m, 1 H) 1,16 (s, 3 H). EM: (M+H)+= 378.
Ejemplo 14
Trans-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, excepto porque se sustituyó el producto del Ejemplo 11 A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo el ácido 2-metoxipirimidin-5borónico por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm8,77 (s, 2H)8,08(d, J=8,42 Hz,1H) 7,98 (d, J = 1,87 Hz, 1 H) 7,60 (dd, J = 8,58, 1,72 Hz, 1 H) 4,09 (s, 3 H) 3,84 -3,98 (m, 1H) 3,47 -3,65 (m, 1 H) 2,99 3,18 (m, 1 H) 2,66 -2,80 (m, 2 H) 2,44 -2,62 (m, 2 H) 2,27 -2,44 (m, 1 H) 1,92 -2,04 (m, 1 H) 1,80 -1,92 (m, 1H) 1,67 -1,78 (m, 1 H) 1,44 -1,64 (m, 2 H) 1,14 (s, 3 H). EM: (M+H)+= 378.
Ejemplo 15
Trans-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, excepto porque se sustituyó el producto del Ejemplo 11A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo el ácido 6-metoxi-3piridinaborónico por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,43 (d, J = 2,18 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 8,42 Hz, 1 H) 7,97 (d, J = 1,56 Hz, 1 H) 7,83 (dd, J = 8,58, 2,65 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1 H) 6,84 (d, J = 8,73 Hz, 1 H) 4,00 (s, 3 H) 3,81 -3,92 (m, 1 H) 3,47 -3,58 (m, 1 H) 2,97 -3,15 (m, 1 H) 2,66 -2,85 (m, 2 H) 2,44 -2,64 (m, 2 H) 2,26 -2,39 (m, 1 H) 1,92 -2,03 (m, 1 H) 1,79 -1,89 (m, 1 H) 1,67 -1,77 (m, 1 H) 1,46 -1,64 (m, 2 H) 1,14 (d, J = 5,30 Hz, 3 H). EM: (M+H)+= 380.
Ejemplo 16
Trans-3-(2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)quinolina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 11 A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo la 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan2-il)-quinolina por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,24 (d, J = 2,50 Hz, 1 H) 8,37 (d, J = 2,50 Hz, 1 H) 8,09 -8,21 (m, 3 H) 7,90 (d, J = 8,11 Hz, 1 H) 7,81 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1 H) 7,71 -7,78 (m, 1 H) 7,54 -7,66 (m, 1 H) 3,82 -3,99 (m, 1 H) 3,46 -3,64 (m, 1 H) 2,98 -3,16 (m, 1 H) 2,65 -2,86 (m, 2 H) 2,42 -2,64 (m, 2H)2,28-2,41 (m, 1H)1,92-2,05 (m, 1H)1,81-1,89 (m, 1H)1,69-1,78 (m, 1H)1,44-1,63 (m, 2H)1,16(s, 3 H). EM: (M+H)+= 400.
Ejemplo 17
Cis-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
Ejemplo 17A
Cis 6-bromo-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
El producto del Ejemplo 1C (500 mg, 1,77 mmol) se disolvió en 6 ml diclorometano y 4 ml etanol. Se añadió 2-(R)metilpirrolidina (1,04 g, 4,43 mmol, extracto en tolueno a partir de hidróxido de sodio al 50%) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. a continuación se añadió borano-piridina (358 µl, 3,54 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para producir el producto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna (hidróxido de amonio al 0,4% y metanol al 4% en diclorometano) para producir 45 mg (rendimiento 9%) del compuesto del título. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,98 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J = 8,54, 1,83 Hz, 1 H) 3,54 -3,65 (m, 1 H) 3,15 -3,29 (m, 1 H) 3,00 -3,13 (m, 1 H) 2,73 2,86 (m, 1 H) 2,56 -2,69 (m, 2 H) 2,32 -2,57, (m, 3 H) 1,92 -2,05 (m, 1 H) 1,79 -1,90 (m, 1 H) 1,67 -1,78 (m, 1 H) 1,46 -1,57 (m, 1 H) 1,17 (s, 3 H). EM: (M+H)+= 351/353.
Ejemplo 17B
Cis-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto de Ejemplo 17A por el producto del Ejemplo 1 E. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,23 (s, 1 H) 9,01 (s, 2 H) 8,03 -8,13 (m, 2 H) 7,65 (dd, J = 8,44, 1,69 Hz, 1 H) 3,57 -3,74 (m, 1 H) 3,17 -3,31 (m, 1 H) 3,01 -3,12 (m, 1 H) 2,76 -2,88 (m, 1 H) 2,61 -2,70 (m, 1 H) 2,44 -2,59 (m, 3 H) 2,30 -2,40 (m, 1 H) 1,91 -2,05 (m, 1 H) 1,78 -1,89 (m, 1 H) 1,67 -1,79 (m, 1 H) .1,44 -1,62 (m, 1 H) 1,17 (s, 3 H). EM: (M+H)+= 351.
Ejemplo 18
Cis-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 17A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo el producto del Ejemplo 2A por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,99 (d, J = 8,29 Hz, 1 H) 7,76 (d, J = 1,84 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 7,67 Hz, 1 H) 7,38 (dd, J = 8,44, 1,69 Hz, 1 H) 7,06 (d, J = 7,36 Hz, 1 H) 3,57 -3,70 (m, 1 H) 3,14 -3,29 (m, 1 H) 2,99 -3,13 (m, 1 H) 2,73 -2,85 (m, 1 H) 2,59 (s, 3 H) 2,49 (s, 3 H) 2,28 -2,67 (m, 5 H) 1,91 -2,01 (m, 1 H) 1,77 1,88 (m, 1 H) 1,59 -1,73 (m, 1 H) 1,43 -1,53 (m, 1 H) 1,15 (s, 3 H). EM: (M+H)+= 378.
Ejemplo 19
Cis-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
Ejemplo 19A Cis-6-bromo-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
El producto del Ejemplo 1C (500 mg, 1,77 mmol) se disolvió en 6 ml de diclorometano y 4 ml de etanol. A continuación se añadió 2-(S)-metilpirrolidina (1,04 g, 4,43 mmol, extracto en tolueno a partir de hidróxido de sodio al 50%) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió borano-piridina (358 µl, 3,54 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para producir el producto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna (hidróxido de amonio al 0,4% y metanol al 4% en diclorometano) para producir 98 mg (rendimiento 16%) del compuesto del título. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,98 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J = 8,54, 1,83 Hz, 1 H) 3,54 -3,65 (m, 1 H) 3,15 -3,29 (m, 1 H) 3,00 3,12 (m, 1 H) 2,74 -2,85 (m, 1 H) 2,58 -2,68 (m, 1 H) 2,43 -2,56 (m, 3 H) 2,30 -2,39 (m, 1 H) 1,92 -2,02 (m, 1 H) 1,78 -1,89 (m, 1 H) 1,70 -1,76 (m, 1 H) 1,44 -1,59 (m, 1 H) 1,16 (s, 3 H). EM: (M+H)+= 351/353.
Ejemplo 19B
Cis-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 19A por el producto del Ejemplo 1 E. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,23 (s, 1 H) 9,01 (s, 2 H) 8,00 -8,13 (m, 2 H) 7,65 (dd, J = 8,44, 1,69 Hz, 1 H) 3,58 -3,75 (m, 1 H) 3,15 -3,28 (m, 1 H) 3,00 -3,12 (m, 1 H) 2,75 -2,86 (m, 1 H) 2,60 -2,71 (m, 1 H) 2,43 -2,58 (m, 3 H) 2,30 -2,42 (m, 1 H) 1,91 -2,05 (m, 1 H) 1,76 -1,90 (m, 1 H) 1,66 1,76 (m, 1 H) 1,40 -1,56 (m, 1 H) 1,16 (s, 3 H). EM: (M+H)+= 351.
Ejemplo 20
Cis-6-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 19A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo el ácido 2,6-dimetoxi-5-pirimidinborónico por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,31 (s, 1 H) 7,91 -8,03 (m, 2 H) 7,55 (dd, J = 8,44, 1,69 Hz, 1 H) 4,06 (s, 3H) 4,05 (s, 3 H) 3,55 -3,70 (m, 1 H) 3,15 -3,29 (m, 1 H) 3,02 -3,14 (m, 1 H) 2,72 -2,88 (m, 1 H) 2,60 -2,71 (m, 1 H) 2,43 -2,56 (m, 3 H) 2,30 -2,40 (m, 1 H) 1,91 -2,02 (m, 1 H) 1,79 -1,88 (m, 1 H) 1,66 1,77 (m, 1 H) 1,44 -1,55 (m, 1 H) 1,16 (s, 3 H). EM: (M+H)+= 411.
Ejemplo 21
Cis-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 19A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo el producto del Ejemplo 2A por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,99 (d, J = 8,29 Hz, 1 H) 7,76 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 7,67 Hz, 1 H) 7,38 (dd, J = 8,44, 1,69 Hz, 1 H) 7,06 (d, J = 7,67 Hz, 1 H) 3,58 -3,70 (m, 1 H) 3,16 -3,30 (m, 1 H) 3,00 -3,13 (m, 1 H) 2,69 -2,86 (m, 1 H) 2,59 -2,68 (m, 1 H) 2,59 (s, 3 H) 2,49 (s, 3H) 2,42 -2,52 (m, 3 H) 1,91 -2,03 (m, 1 H) 1,78 -1,87 (m, 1 H) 1,67 -1,77 (m, 1 H) 1,42 -1,57 (m, 1 H) 1,16 (s, 3 H). EM: (M+H)+= 378.
Ejemplo 22
Trans-2-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3(2H)-ona
El producto del Ejemplo 1 E (30 mg, 0,085 mmol), 3(2H)-piridazinona (Núm. CAS 504-30-3) (16 mg, 0,17 mmol), cobre (11 mg, 0,17 mmol), y carbonato de potasio (71 mg, 0,51 mmol) se mezclaron en piridina desgasificada (1 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se sofocó con agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para producir el producto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna (hidróxido de amonio al 0,35% y metanol en diclorometano al 3,5%) para producir 23 mg (rendimiento 74%) del compuesto del título. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,15(m, 1 H) 8,05 (m, 1 H) 7,92 (dd, J = 3,74, 1,87 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J = 8,73, 2,18 Hz, 1 H) 7,20-7,32 (m, 1 H) 7,08 (dd, J = 9,51, 1,72 Hz, 1 H) 3,86 -3,99 (m, 1 H) 3,58 -3,70 (m, 1 H) 3,15 -3,27 (m, 1 H) 3,01 -3,13 (m, 1 H) 2,74 -2,87 (m, 1 H) 2,28 -2,71 (m, 4 H) 1,90 2,03 (m, 1 H) 1,79 -1,90 (m, 1 H) 1,66 -1,78 (m, 1 H) 1,44 -1,65 (m, 1 H) 1,16 (s, 3 H) EM: (M+H)+= 367.
Ejemplo 23
Trans-6-metil-2-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, sustituyendo 6-metil3(2H)-piridazinona (NÚM. CAS13327-27-0) por 3(2H)-piridazinona. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,12 (d, J = 1,87 Hz, 1 H) 8,01 (d, J = 8,74 Hz, 1 H) 7,68 (dd, J = 8,73, 2,18 Hz, 1 H) 7,16 (d, J = 9,36 Hz, 1 H) 7,00 (d, J = 9,67 Hz, 1 H) 3,55 -3,70 (m, 1 H) 3,15 -3,25 (m, 1 H) 3,02 -3,14 (m, 1 H) 2,74 -2,84 (m, 1 H) 2,59 -2,69 (m, 1 H) 2,45 2,56 (m, 2 H) 2,40 (s, 3 H) 2,30 -2,37 (m, 1 H) 1,91 -2,02 (m, 1 H) 1,78 -1,87 (m; 1 H) 1,69 -1,77 (m, 1 H) 1,55 1,67 (m, 1 H) 1,46 -1,52 (m, 1 H) 1,16 (d, J = 1,87 Hz, 3 H). EM: (M+H)+= 381.
Ejemplo 24
Trans-5-metil-1-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, sustituyendo 5-metil2(1H)-piridona (NÚM. CAS1003-68-5) por 3(2H)-piridazinona. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,03 (m, 1 H) 7,88 (d, J = 1,87 Hz, 1 H) 7,42 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1 H) 7,25 -7,32 (m, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 6,62 (d, J = 9,36 Hz, 1 H) 3,57 -3,69 (m, 1 H) 3,15 -3,25 (m, 1 H) 3,01 -3,11 (m, 1 H) 2,73 -2,83 (m, 1 H) 2,58 -2,67 (m, 1 H) 2,42 -2,54 (m, 2 H) 2,31 -2,39 (m, 1 H) 2,12 (s, 3 H) 1,91 -2,03 (m, 1 H) 1,78 -1,89 (m, 1 H) 1,66 -1,75 (m, 1 H) 1,56 -1,65 (m, 1 H) 1,44 -1,53 (m, 1 H) 1,15 (d, J = 4,06 Hz, 3 H). EM: (M+H)+= 380.
Ejemplo 25
Trans-3-metil-1-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, sustituyendo 3-metil2-piridona (NÚM. CAS1003-56-1) por 3(2H)-piridazinona. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,02 (d, J = 8,42 Hz, 1 H) 7,89 (d, J = 2,50 Hz, 1 H) 7,42 (dd, J = 8,73, 2,18 Hz, 1 H) 7,21 -7,33 (m, 2 H) 6,18 (t, J = 6,71 Hz, 1 H) 3,57 3,67 (m, 1 H) 3,15 -3,25 (m, 1 H) 3,01 -3,11 (m, 1 H) 2,74 -2,83 (m, 1 H) 2,58 -2,65 (m, 1 H) 2,43 -2,55 (m, 2 H) 2,29 -2,40 (m, 1 H) 2,20 (s, 3 H) 1,90 -2,01 (m, 1 H) 1,80 -1,89 (m, 1 H) 1,66 -1,75 (m, 1 H) 1,46 -1,62 (m, 2 H) 1, 15 (s, 3 H). EM: (M+H)+= 380.
Ejemplo 26
Trans-2-(2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, sustituyendo el producto del Ejemplo 11A por el producto del Ejemplo 1 E. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,15 (d, J = 2,18 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 8,73 Hz, 1 H) 7,92 (dd, J = 3,74, 1,56 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J = 8,73, 2,18 Hz, 1 H) 7,23 -7,30 (m, 1 H) 7,08 (dd, J = 9,51, 1,72,Hz, 1 H) 3,58 -3,68 (m, 1 H) 3,16 -3,26 (m, 1 H) 3,01 -3,11 (m, 1 H) 2,75 -2,84 (m, 1 H) 2,59 -2,68 (m, 1 H) 2,45 -2,57 (m, 2 H) 2,31 -2,41 (m, 1 H) 1,92 -2,01 (m, 1 H) 1,79 -1,90 (m, 1 H) 1,68 -1,76 (m, 1 H) 1,47 -1,62 (m, 2 H) 1,16 (s, 3 H). EM: (M+H)+= 367.
Ejemplo 27
Trans-6-metil-2-(2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, sustituyendo el producto del Ejemplo 11 A por el producto del Ejemplo 1 E, y sustituyendo 6-metil-3(2H)-piridazinona por 3(2H)piridazinona. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,12 (m, 1 H) 8,00 (m, 1 H) 7,67 (dd, J = 8,73, 1,87 Hz, 1 H) 7,16 (m, 1H)7,01(m, 1 H)3,57-3,67 (m, 1H)3,15-3,24 (m, 1H) 3,02= 3,11 (m, 1H)2,73-2,86 (m, 1H)2,56 -2,68 (m, 1 H) 2,45 -2,55 (m, 2 H) 2,41 (s, 3 H) 2,30 -2,37 (m, 1 H) 1,92 -2,04 (m, 1 H) 1,77 -1,87 (m, 1 H) 1,67 -1,74 (m, 1 H) 1,44 -1,61 (m, 2 H) 1,15 (s, 3 H). EM: (M+H)+= 381.
Ejemplo 28
Trans-5-metil-1-(2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, sustituyendo el producto del Ejemplo 11A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo 5-metil-2(1 H)-piridona por 3(2H)piridazinona. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,02 (d, J = 8,42 Hz, 1 H) 7,88 (d, J = 2,18 Hz, 1 H) 7,42 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1 H) 7,28 (dd, J = 9,36, 2,50 Hz, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 6,62 (d, J = 9,36 Hz, 1 H) 3,59 -3,69 (m, 1 H) 3,15 3,25 (m, 1 H) 3,01 -3,10 (m, 1 H) 2,77 -2,85 (m, 1 H) 2,60 -2,67 (m, 1 H) 2,33 -2,56 (m, 3 H) 2,12 (s, 3 H) 1,93 2,03 (m, 1 H) 1,79 -1,88 (m, 1 H) 1,68 -1,77 (m, 1 H) 1,45 -1,64 (m, 2 H) 1,16(s, 3 H). EM: (M+H)+= 380.
Ejemplo 29
Trans-3-metil-1-(2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, sustituyendo el producto del Ejemplo 11A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo 3-metil-2-piridona por 3(2H)-piridazinona. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,02 (d, J = 8,74 Hz, 1 H) 7,89 (d, J = 1,87 Hz, 1 H) 7,42 (dd, J = 8,73, 2,18 Hz, 1 H) 7,25 -7,31 (m, 2 H) 6,18 (t, J = 6,86 Hz, 1 H) 3,57 -3,68 (m, 1 H) 3,15 -3,25 (m, 1 H) 3,02 -3,10 (m, 1 H) 2,72 2,85 (m, 1 H) 2,59 -2,68 (m, 1 H) 2,44 -2,53 (m, 2 H) 2,31 -2,43 (m, 1 H) 2,20 (s, 3 H) 1,91 -2,02 (m, 1 H) 1,79 1,88 (m, 1 H) 1,65 -1,76 (m, 1 H) 1,44 -1,64 (m, 2 H) 1,15 (s, 3 H). EM: (M+H)+= 380.
Ejemplo 30
Cis-6-pirimidin-5-il-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
Ejemplo 30A
Cis-6-bromo-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
Se añadió pirrolidina (295 µl, 3,54 mmol) a una solución del producto del Ejemplo 1C (100 mg, 0,354 mmol) en 2 ml de metanol y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió cianoborohidruro de sodio (56 mg, 0,891 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó con agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para producir el producto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna (hidróxido de amonio al 0,5% y metanol al 5% en diclorometano) para producir 65 mg (55%) del compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) para el isómero cis 5 ppm 7,97 (d, J = 1,84 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 8,90 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J = 8,75, 1,99 Hz, 1 H) 3,56 -3,66 (m, 1 H) 3,05 -3,19 (m, 1 H) 2,55 -2,75 (m, 6 H) 2,41 -2,53 (m, 2 H) 1,75 -1,92 (m, 4 H). EM: (M+H)+= 337/339.
Ejemplo 30B
Cis-6-pirimidin-5-il-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 30A por el producto del Ejemplo 1 E. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,23 (s, 1 H) 9,01 (s, 2 H) 8,08 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J = 8,59, 1,84 Hz, 1 H) 3,59 -3,74 (m, 1 H) 3,02 3,16 (m, 1 H) 2,66 -2,79 (m, 2 H) 2,51 -2,63 (m, 4 H) 2,38 -2,49 (m, 2 H) 1,84 (s, 4 H). EM: (M+H)+= 337,
Ejemplo 31
Cis-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F, sustituyendo el producto del Ejemplo 30A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo el ácido 2-metoxipirimidin-5-borónico por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,77 (s, 2 H) 8,04 (d, J = 8,90 Hz, 1 H) 7,98 (d, J = 1,23 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 8,44, 1,99 Hz, 1 H) 4,08 (s, 3 H) 3,60 -3,72 (m, 1 H) 3,04 -3,14 (m, 1 H) 2,65 -2,78 (m, 2 H) 2,51 -2,63 (m, 4 H) 2,38 -2,51 (m, 2 H) 1,84 (s, 4 H). EM: (M+H)+= 367.
Ejemplo 32
Cis-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
Ejemplo 32A
Cis-6-bromo-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17A, sustituyendo piperidina por 2-(R)-metilpirrolidina. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,97 (d, J = 1,87 Hz, 1 H) 7,79 (d, J = 8,73 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J = 8,73, 1,87 Hz, 1 H) 3,50 -3,61 (m, 1 H) 2,79 (s, 1 H) 2,61 -2,71 (m, 2 H) 2,23 -2,43 (m, 6 H) 1,52 1,71 (m, 6 H). EM: (M+H)+= 351/353.
Ejemplo 32B
Cis-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 32A por el producto del Ejemplo 1 E. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,23 (s, 1 H) 9,01 (s, 2 H) 8,08 (d, J = 9,05 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 1,25 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1 H) 3,56 -3,68 (m, 1 H) 2,80 2,88 (m, 1 H) 2,66 -2,77 (m, 2 H) 2,22 -2,47 (m, 6 H) 1,52 -1,74 (m, 6 H). EM: (M+H)+= 351.
Ejemplo 33 Cis-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 32A por el producto del Ejemplo 1 E, y sustituyendo el ácido 2-metoxipirimidin-5-borónico por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,77 (s, 2 H) 8,04 (d, J = 8,42 Hz, 1 H) 7,98 (s, 1 H) 7,58 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1 H) 4,08 (s, 3 H) 3,55 -3,68 (m, 1 H) 2,79 -2,91 (m, 1 H) 2,66 -2,77 (m, 2 H) 2,23 -2,49 (m, 6 H) 1,52 -1,73 (m, 6 H). EM: (M+H)+= 381.
Ejemplo 34 Cis-2-(3-azepan-1-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol Ejemplo 34A Cis-2-(3-azepan-1-ilciclobutil)-6-bromo-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17A, excepto porque se sustituyó hexametilenimina por 2-(R)-metilpirrolidina. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,97 (d, J = 1,87 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 8,74 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1 H) 3,45 -3,57 (m, 1 H) 3,02 -3,15 (m, 1 H) 2,64 -2,73 (m, 2 H) 2,48 -2,62 (m, 4 H) 2,20 -2,37 (m, 2 H) 1,51 -1,75 (m, 8 H). EM: (M+H)+= 365/367.
Ejemplo 34B Cis-2-(3-azepan-1-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 34A por el compuesto de Ejemplo 1E. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,23 (s, 1 H) 9,01 (s, 2 H) 8,09 (d, J = 8,29 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 1,23 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J = 8,44, 1,69 Hz, 1 H) 3,45 -3,67 (m, 1 H) 3,04 3,21 (m, 1 H) 2,67 -2,77 (m, 2 H) 2,46 -2,65 (m, 4 H) 2,26 -2,43 (m, 2 H) 1,53 -1,78 (m, 8 H). EM: (M+H)+= 365.
Ejemplo 35 Cis-2-(3-morfolin-4-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol Ejemplo 35A Cis-6-bromo-2-(3-morfolin-4-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17A, sustituyendo morfolina por 2-(R)-metilpirrolidina. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,97 (d, J = 1,87 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 8,74 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1 H) 4,01 (d, J = 15,29 Hz, 1 H) 3,68 -3,80 (m, 2 H) 3,51 -3,62 (m, 1 H) 3,14 (d, J = 13,73 Hz, 1 H) 2,81 -2,98 (m, 2 H) 2,64 -2,72 (m, 1 H) 2,25 -2,48 (m, 4 H) 1,58 (s, 2 H). EM: (M+H)+= 353/355.
Ejemplo 35B Cis-2-(3-morfolin-4-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 35A por el producto del Ejemplo 1E. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,23 (s, 1 H) 9,01 (s, 2 H) 8,10 (d, J = 8,29 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,66 (dd, J = 8,29, 1,84 Hz, 1 H) 3,60 -3,87 (m, 3 H) 2,80 3,01 (m, 1 H) 2,66 -2,78 (m, 2 H) 2,30 -2,51 (m, 4 H) 1,58 (s, 4 H). EM: (M+H)+= 353.
Ejemplo 36 Cis-{(2S)-1-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]pirrolidin-2-il}metanol Ejemplo 36A
Cis-{(2S)-1-[3-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]pirrolidin-2-il}metanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30A, sustituyendo Lprolinol por pirrolidina. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,97 (d, J = 2,15 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,55 (dd, J = 8,59, 1,84 Hz, 1 H) 3,50 -3,63 (m, 2 H) 3,39 (dd, J = 10,59, 3,22 Hz, 1 H) 3,22 -3,32 (m, 1 H) 3,00 -3,13 (m, 1 H) 2,70 -2,84 (m, 2 H) 2,58 -2,70 (m, 1 H) 2,34 -2,53 (m, 3 H) 1,86 -2,01 (m, 1 H) 1,68 -1,82 (m, 3 H). EM: (M+H)+= 367/369.
Ejemplo 36B
Cis-{(2S)-1-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]pirrolidin-2-il}metanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el compuesto de Ejemplo 36A por el producto del Ejemplo 1E. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,23 (s, 1 H) 9,01 (s, 2 H) 8,10 (d, J = 8,90 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 1,23 Hz, 1 H) 7,66 (dd, J = 8,44, 1,99 Hz, 1 H) 3,53 -3,68 (m, 2 H) 3,38 3,46 (m, 1 H) 3,26 -3,35 (m, 1 H) 3,02 -3,14 (m, 1 H) 2,74 -2,86 (m, 2 H) 2,63 -2,73 (m, 1 H) 2,40 -2,57 (m, 3 H) 1,86 -1,99 (m, 1 H) 1,71 -1,84 (m, 2 H) 1,49 -1,70 (m, 1 H). EM: (M+H)+= 367.
Ejemplo 37
Cis-((2S)-1-{3-[6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}pirrolidin-2-il)metanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F, sustituyendo el producto del Ejemplo 36A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo el ácido 2-metoxipirimidin-5-borónico por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,77 (s, 2 H) 8,06 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,98 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J = 8,59, 1,84 Hz, 1 H) 4,08 (s, 3 H) 3,55 -3,68 (m, J = 7,67 Hz, 2 H) 3,36 -3,47 (m, 1 H) 3,25 3,35 (m, 1 H) 3,03 -3,14 (m, 1 H) 2,72 -2,87 (m, 2 H) 2,61 -2,72 (m, 1 H) 2,40 -2,54 (m, 3 H) 1,87 -2,01 (m, 1 H) 1,69 -1,85 (m, 2 H) 1,51 -1,70 (m, 1 H). EM: (M+H)+= 397.
Ejemplo 38
Cis-2-{3-[(3aR,6aR)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-5(1H)-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
Ejemplo 38A
Cis-(3aR,6aR)-5-[3-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30A, sustituyendo el éster terc-butílico de ácido hexahidro-pirrol[3,4-b]pirrol-1-carboxílico (preparado de acuerdo con el procedimiento que se describe en: Q. Li et al., J. Med. Chem.; 39(16), 3070-3088, 1996) por pirrolidina. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,97 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J = 8,59, 1,84 Hz, 1 H) 4,13 -4,28 (m, 2 H) 3,50 -3,63 (m, 2 H) 3,33 -3,46 (m, 2 H) 2,93 -3,01 (m, 1 H) 2,78 -2,88 (m, 1 H) 2,27 -2,71 (m, 6 H) 1,90 -2,02 (m, 1 H) 1,66 1,78 (m, 1 H) 1,45 -1,48 (s, 9 H). EM: (M+H)+= 478/480.
Ejemplo 38B
Cis-(3aR,6aR)-5-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F, sustituyendo el producto del Ejemplo 38A por el compuesto de Ejemplo 1E. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,23 (s, 1 H) 9,01 (s, 2 H) 8,09 (d, J = 8,42 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 1,25 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1 H) 4,15 -4,30 (m, 2 H) 3,53 3,71 (m, 2 H) 3,35 -3,49 (m, 2 H) 2,95 -3,07 (m, 1 H) 2,81 -2,91 (m, 1 H) 2,58 -2,76 (m, 3 H) 2,29 -2,52 (m, 3 H) 1,91 -2,03 (m, 1 H) 1,68 -1,80 (m, 1 H) 1,39 -1,52 (s, 9 H). EM: (M+H)+= 478.
Ejemplo 38C
Cis-2-{3-[(3aR,6aR)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrrol-5(1H)-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó mezclando el producto del Ejemplo 38B con una mezcla 1:1 de TFA y diclorometano. Al cabo de 2 horas, el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (hidróxido de amonio al 0,5% y metanol al 5% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,19 -9,26 (s, 1 H) 9,01 (s, 2 H) 8,09 (d, J = 8,54 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J = 8,54, 1,83 Hz, 1 H) 3,81 -3,92 (m, 1 H) 3,60 -3,71 (m, 1 H) 3,03 -3,12 (m, 1 H) 2,95 -3,03 (m, 1 H) 2,87 -2,95 (m, 1 H) 2,72 -2,79 (m, 1 H) 2,64 -2,71 (m, 2 H) 2,50 -2:62 (m, 3 H) 2,32 -2,46 (m, 3 H) 1,91 -2,00 (m, 1 H) 1,57 -1,67 (m, 1 H). EM: (M+H)+= 378,
Ejemplo 39
Cis-2-{3-[(3aR,6aR)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-5(1H)-il]ciclobutil}-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol
Ejemplo 39A
Cis-(3aR,6aR)-5-{3-[6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-1(2H)carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 38A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo el ácido 2-metoxipirimidin-5-borónico por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,77 (s, 2 H) 8,05 (d, J = 8,42 Hz, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 7,58 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1 H) 4,14 -4,29 (m, 2 H) 4,08 (s, 3 H) 3,54 -3,70 (m, 2 H) 3,34 -3,49 (m, 2 H) 2,93 -3,05 (m, 1 H) 2,77 -2,91 (m, 1 H) 2,52 -2,75 (m, 3 H) 2,28 -2,50 (m, 3 H) 1,90 -2,02 (m, 1 H) 1,66 -1,81 (m, 1 H) 1,46 (s, 9 H). EM: (M+H)+= 508.
Ejemplo 39B
Cis-2-{3-[(3aR,6aR)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-5(1H)-il]ciclobutil}-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 38C, sustituyendo el producto del Ejemplo 39A por el producto del Ejemplo 38B. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,77 (s, 2 H) 8,05 (d, J = 8,54 Hz, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 7,58 (dd, J = 8,54, 1,83 Hz, 1 H) 4,08 (s, 3 H) 3,85 -3,98 (m, 1 H) 3,60 -3,70 (m, 1 H) 3,08 -3,16 (m, 1 H) 2,90 -3,02 (m, 2 H) 2,73 -2,81 (m, 1 H) 2,61 -2,71 (m, 2 H) 2,49 -2,60 (m, 3 H) 2,31 -2,47 (m, 3 H) 1,93 -2,05 (m, 1 H) 1,58 -1,74 (m, 1 H). EM: (M+H)+= 408.
Ejemplo 40
Cis-2-{3-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
Ejemplo 40A
Cis-6-bromo-2-{3-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30A, sustituyendo la 2(R)-metilpiperidina (asequible de Clariant) por pirrolidina. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,97 (d, J = 2,18 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 8,73 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1 H) 3,43 -3,57 (m, 1 H) 3,07 -3,18 (m, 1 H) 2,67 -2,81 (m, 2 H) 2,51 -2,66 (m, 2 H) 2,37 -2,50 (m, 2 H) 2,27 -2,38 (m, 1 H) 2,08 (m, 1 H) 1,50 -1,68 (m, 4 H) 1,29 -1,42 (m, 1 H) 1,06 (d, J = 4,99 Hz, 3 H). EM: (M+H)+= 365/367.
Ejemplo 40B
Cis-2-{3-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 40A por el producto del Ejemplo 1 E. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,17 (s, 1 H) 9,15 (s, 2 H) 8,39 (s, 1 H) 8,11 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,89 (dd, J = 8,29, 1,53 Hz, 1 H) 3,92 -4,13 (m, 2 H) 3,75 -3,90 (m, 2 H) 3,52 -3,63 (m, 1 H) 3,03 -3,18 (m, 1 H) 2,83 -3,01 (m, 3 H) 2,66 -2,83 (m, 2 H) 1,83 -2,06 (m, 2 H) 1,56 -1,80 (m, 2 H) 1,41 (dd, J = 18,72, 6,75 Hz, 3 H). EM: (M+H)+= 365.
Ejemplo 41
Cis-N-isopropil-N-metil-N-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]amina Ejemplo 41A
Cis-N-[3-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]-N-isopropil-N-metilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30A, sustituyendo la isopropilmetilamina por pirrolidina. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,97 (d, J = 1,87 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 8,42 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1 H) 3,47 -3,58 (m, 1 H) 3,12 -3,23 (m, 1 H) 2,89 -3,01 (m, 1 H) 2,60 -2,71 (m, 2 H) 2,23 -2,38 (m, 2 H) 2,12 (s, 3 H) 1,01 (d, J = 6,55 Hz, 6 H). EM: (M+H)+= 339/341.
Ejemplo 41B
Cis-N-isopropil-N-metil-N-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 41 A por el producto del Ejemplo 1 E. RMN H1 (400 MHz, Disolvente) 5 ppm 9,17 (s, 1 H) 9,15 (s, 2 H) 8,39 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 8,11 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,89 (dd, J = 8,59, 1,84 Hz, 1 H) 3,96 -4,10 (m, 1 H) 3,77 -3,91 (m, 1 H) 3,60 -3,78 (m, 1 H) 2,86 -3,07 (m, 3 H) 2,69 -2,82 (m, 1 H) 2,71 (s, 3 H) 1,36 (dd, J = 30,84, 6,29 Hz, 6 H). EM: (M+H)+= 339.
Ejemplo 42
Cis-{1-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}metanol
Ejemplo 42A
Cis-{1-[3-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}metanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30A, sustituyendo 4piperidinmetanol por pirrolidina. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,97 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J = 8,70, 1,98 Hz, 1 H) 3,54 -3,60 (m, 1 H) 3,51 (d, J = 6,41 Hz, 2 H) 2,94 (d, J = 10,37 Hz, 2 H) 2,77 2,86 (m, 1 H) 2,65 -2,72 (m, 2 H) 2,26 -2,35 (m, 2 H) 1,73 -1,87 (m, 4 H) 1,47 -1,57 (m, 2 H) 1,23 -1,34 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 381/383.
Ejemplo 42B
Cis-{1-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}metanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 42A por el producto del Ejemplo 1 E. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,23 (s, 1 H) 9,02 (s, 2 H) 8,03 -8,12 (m, 2 H) 7,65 (dd, J = 8,59, 1,84 Hz, 1 H) 3,60 -3,71 (m, 1 H) 3,53 (d, J = 6,44 Hz, 2 H) 3,04 -3,17 (m, 2H)2,61-3,03 (m, 6H)2,46 -2,59 (m, 2H) 1,91-2,04 (m, 1H)1,73-1,89 (m, 2H)1,52 -1,67 (m, 1H) 1,34-1,49 (m, 1 H). EM: (M+H)+= 381.
Ejemplo 43
Trans-{1-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}metanol
Ejemplo 43A
Trans-{1-[3-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}metanol
El producto del Ejemplo 1 D (0,177 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (2 ml). Se añadió carbonato de potasio (50 mg, 0,362 mmol) seguido de anhidruro trifluorometanosulfónico (40 µl, 0,238 mmol). La mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2 horas, a continuación se añadió otra porción de carbonato de potasio (100 mg, 0,724 mmol), seguido de 4-piperidinmetanol (61 mg, 0,530 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación se sofocó con agua, y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna (hidróxido de amonio al 0,3% y metanol al 3% en diclorometano) para producir 29 mg (43%) del compuesto del título. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,98 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 8,54 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J = 8,54, 1,83 Hz, 1 H) 3,74 -3,86 (m, 1 H) 3,52 (d, J = 6,10 Hz, 2H)3,08-3,19 (m, 1 H)2,95(d, J= 10,68 Hz, 2H) 2,51 -2,62 (m, 4H) 1,79(d, J= 10,68Hz, 4H) 1,48 -1,59 (m, 2 H) 1,25 -1,38 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 381/383.
Ejemplo 43B
Trans-{1-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}metanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F, sustituyendo el producto del Ejemplo 43A por el producto del Ejemplo 1E. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,24 (s, 1 H) 9,02 (s, 2 H) 8,11 (d, J = 8,29 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J = 8,59, 1,84 Hz, 1 H) 3,86 -3,94 (m, 1 H) 3,54 (t, J = 6,44 Hz, 2 H) 3,30 -3,51 (m, 3 H) 3,15 -3,24 (m, 2 H) 2,84 -2,98 (m, 2 H) 2,63 -2,76 (m, 2 H) 1,97 -2,12 (m, 2 H) 1,77 -1,90 (m, 2 H) 1,44 -1,68 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 381.
Ejemplo 44
Trans-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
Ejemplo 44A
Trans-6-bromo-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 43A, sustituyendo piperidina por 4-piperidinmetanol. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,97 (d, J = 2,15 Hz, 1 H) 7,82 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,55 (dd, J = 8,59, 1,84 Hz, 1 H) 3,73 -3,87 (m, 1 H) 3,05 -3,18 (m, 1 H) 2,49 -2,66 (m, 4 H) 2,19 -2,44 (m, 4 H) 1,55 -1,71 (m, 4 H) 1,39 -1,54 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 351/353.
Ejemplo 44B
Trans-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 44A por el producto del Ejemplo 1 E. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,23 (s, 1 H) 9,01 (s, 2 H) 8,11 (d, J = 8,29 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,66 (dd, J = 8,29, 1,84 Hz, 1 H) 3,80 -3,94 (m, 1 H) 3,09 3,21 (m, 1 H) 2,56 -2,68 (m, 4 H) 2,27 -2,42 (m, 4 H) 1,58 -1,70 (m, 4 H) 1,42 -1,55 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 351.
Ejemplo 45
Trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 44A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo el producto del Ejemplo 2A por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,02 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,76 (s, 1 H) 7,47 (d, J = 7,63 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J = 8,54, 1,53 Hz, 1 H) 7,08 (d, J = 7,63 Hz, 1 H) 3,83 -3,92 (m, 1 H) 3,42 -3,53 (m, 1 H) 2,92 -3,04 (m, 1 H) 2,62 -2,74 (m, 3 H) 2,60 (s, 3 H) 2,50 (s, 3 H) 2,08 (s, 4 H) 1,71 -1,83 (m, 4 H) 1,50 -1,61 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 378.
Ejemplo 46
Trans-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F, sustituyendo el producto del Ejemplo 44A por el producto del Ejemplo 1 E, y sustituyendo el ácido 6-metoxipiridin-3-borónico por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,43 (d, J = 2,44 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 8,54 Hz, 1 H) 7,97 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,84 (dd, J = 8,70, 2,59 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J = 8,54, 1,83 Hz, 1 H) 6,85 (d, J = 8,54 Hz, 1 H) 4,00 (s, 3 H) 3,82 -3,93 (m, 1 H) 3,36 -3,48 (m, 1 H) 2,87 -2,98 (m, 2 H) 2,52 -2,71 (m, 4 H) 2,08 (s, 2 H) 1,67 1,82 (m, 4 H) 1,48 -1,58 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 380.
Ejemplo 47
Trans-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(3-piperidin-1-ciclobutil)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, excepto porque se sustituyó el compuesto de Ejemplo 44A por el compuesto de Ejemplo 1 E, y se sustituyó el ácido 2-metoxipirimidin-5borónico por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm8,78 (s, 2H)8,07(d, J=8,54 Hz,1H) 7,98 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,60 (dd, J = 8,39, 1,68 Hz, 1 H) 4,09 (s, 3 H) 3,80 -3,92 (m, 1 H) 3,07 -3,24 (m, 1 H) 2,55 -2,73 (m, 4 H) 2,26 -2,47 (m, 4 H) 1,57 -1,80 (m, 4 H) 1,43 -1,53 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 381.
Ejemplo 48A
Trans-2-[2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, sustituyendo el producto del Ejemplo 44A por el producto del Ejemplo 1E. En esta preparación, se obtuvieron dos productos isoméricos que representaron las configuraciones cis-y trans-del anillo de ciclobutano. El producto que tenía un RF de 0,28 en la TLC (condiciones de TLC hidróxido de amonio al 0,5% y metanol al 5% en diclorometano sobre gel de sílice) se separó y se purificó por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hidróxido de amonio al 0,5% y metanol al 5% en diclorometano para producir un sólido de color blanquecino, que correspondía al isómero trans: pf 139-140°C. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,15 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 8,05 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,93 (dd, J=3,81, 1,68 Hz, 1 H) 7,70 (dd,J=8,85, 2,14 Hz, 1 H) 7,24 -7,31 (m, 1 H) 7,09 (dd, J=9,46, 1,83 Hz, 1 H) 3,80 -3,92 (m, 1 H) 3,10 -3,19 (m, 1 H) 2,53 -2,70 (m, 4 H) 2,21 -2,47 (m, 4 H) 1,58 -1,72 (m, 4 H) 1,42 -1,55 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 367.
Método de Preparación Alternativa del Ejemplo 48A
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 E, excepto porque se sustituyó el producto del Ejemplo 48E por el producto del Ejemplo 1 D, y se sustituyó piperidina por L-tartrato de 2(R)-metilpirrolidina. Los espectros de RMN y de masas confirmaron una coincidencia con el espectro del producto preparado en el método previo.
Preparaciones de Sales del Ejemplo 48A
Una solución metanólica del compuesto del título cuando se trató con ácido clorhídrico (razón molar 1:1), seguido de concentración de la solución, produjo un sólido de p.f. 256-259°C. Una solución metanólica del compuesto del título cuando se trató con ácido sulfúrico (razón molar 1:1), seguido de concentración de la solución, produjo un sólido de
p.f. 86-92°C. Una solución metanólica del compuesto del título cuando se trató con ácido ortofosfórico (razón molar 1:1), seguido de concentración de la solución, produjo un sólido de p.f. 110-113°C. Una solución metanólica del compuesto del título cuando se trató con ácido L-tartárico (razón molar 1:1), seguido de concentración de la solución, produjo un sólido de p.f. 94-97°C.
Ejemplo 48B
Cis-2-[2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en Ejemplo 48A para aislar el otro isómero que tenía un RF de 0,32 en la TLC (condiciones de TLC hidróxido de amonio al 0,5% y metanol al 5% en diclorometano sobre gel de sílice) que correspondía al isómero cis-en forma de un sólido de color blanquecino, pf 127-128°C. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,14 (t, J = 2,61 Hz, 1 H) 8,02 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,92 (dd, J = 3,68, 1,53 Hz, 1 H) 7,66 -7,70 (m, 1H)7,23-7,30 (m, 1H)7,08(dd, J= 9,36,1,69Hz, 1H)3,52-3,65 (m, 1H)2,75-2,86 (m, 1H)2,62-2,73 (m, 2 H) 2,25 -2,41 (m, 6 H) 1,55 -1,66 (m, 4 H) 1,41 -1,52 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 367.
Preparaciones de Sales del Ejemplo 48B
Una solución metanólica del compuesto del título cuando se trató con ácido clorhídrico (razón molar 1:1), seguido de concentración de la solución, produjo un sólido de p.f. 258-261°C. Una solución metanólica del compuesto del título cuando se trató con ácido sulfúrico (razón molar 1:1), seguido de concentración de la solución, produjo un sólido de
p.f. 105-110°C. Una solución metanólica del compuesto del título cuando se trató con ácido ortofosfórico (razón molar 1:1), seguido de concentración de la solución, produjo un sólido de p.f. 206-209°C. Una solución metanólica del compuesto del título cuando se trató con ácido L-tartárico (razón molar 1:1), seguido de concentración de la solución, produjo un sólido de p.f. 136-140°C.
Preparación Alternativa del Ejemplo 48B
Ejemplo 48C
2-[2-(3-hidroxi-ciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]-2H-piridazin-3-ona
El producto del Ejemplo 1 D (cis-3-(6-Bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutanol) (2,25 g, 7,93 mmol), 3(2H)-piridazinona(NÚM. CAS 504-30-3) (1,52 g, 15,83 mmol), cobre (500 mg, 7,93 mmol), carbonato de potasio (3,28 g, 23,77 mmol), y yoduro de cobre(I) (211 mg, 1,11 mmol) se mezclaron en piridina desgasificada (50 ml) y se colocaron a vacío durante 15 minutos, a continuación se recargó con nitrógeno. Se añadió N,N'-dimetiletilendiamina (240 µl, 196 mg, 2,22 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para producir el producto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna (hidróxido de amonio al 0,4% y metanol al 4% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,15 (d, J=2,15 Hz, 1 H) 8,04 (d, J=8,90 Hz, 1 H) 7,92 (dd, J=3,68, 1,53 Hz, 1 H) 7,70 (dd, J=8,59, 2,15 Hz, 1 H) 7,24 -7,30 (m, 1 H) 7,04 -7,11 (m, 1 H) 4,68 -4,81 (m, 0,3 H) 4,31 -4,43 (m, 0,7 H) 3,87 -3,98 (m, 0,3 H) 3,39 -3,51 (m, 0,7 H) 2,90 -3,01 (m, 1,4 H) 2,77 -2,87 (m, 0,6 H) 2,51 -2,62 (m, 0,6 H) 2,33 -2,45 (m, 2,1 H) 2,07 (d, J=5,22 Hz, 0,3 H). EM: (M+H)+= 300.
Ejemplo 48D
2-[2-(3-oxo-ciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]-2H-piridazin-3-ona
El producto del Ejemplo 48C (1,63 g, 5,45 mmol) se disolvió en 50 ml diclorometano anhidro. Se añadió peryodinano de Dess-Martin (3,0 g, 7,07 mmol, [87413-09-0]). Al cabo de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna (0,25% hidróxido de amonio y metanol al 2,5% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,20 (d, J=2,03 Hz, 1 H) 8,07 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,94 (dd, J = 3,73, 1,70 Hz, 1 H) 7,75 (dd, J=8,82, 2,37 Hz, 1 H) 7,26 -7,31 (m, 1 H) 7,09 (dd, J=9,49, 1,70 Hz, 1 H) 4,01 -4,15 (m, 1 H) 3,54 -3,79 (m, 5 H). EM: (M+H)+= 298.
Ejemplo 48E
Cis-2-[2-(3-hidroxi-ciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]-2H-piridazin-3-ona
El producto de 48D (213 mg, 0,72 mmol) se disolvió en 6 ml de metanol y 3 ml de diclorometano y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió borohidruro de sodio (60 mg, 1,62 mmol) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua, se agitó durante 1 hora y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,16 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 8,05 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,93 (dd, J=3,73, 1,70 Hz, 1 H) 7,70 (dd, J=8,82, 2,03 Hz, 1 H) 7,25 -7,30(m, 1H)7,08(dd, J=9,49, 1,70 Hz, 1 H) 4,38 (m, 1 H) 3,37 -3,54 (m, 1 H) 2,90 -3,05 (m, 2 H) 2,31 -2,46 (m, 2 H) 2,19 -2,28 (m, 1 H). EM: (M+H)+= 300.
Ejemplo 48B
Cis-2-[2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30A, excepto porque se sustituyó el producto del Ejemplo 48D por el producto del Ejemplo 1C, y se sustituyó piperidina por pirrolidina. Los espectros de RMN y de masas confirmaron una coincidencia con el espectro del producto preparado en el método previo.
Ejemplo 49
Trans-6-metil-2-[2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, sustituyendo el producto del Ejemplo 44A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo 6-metil-3(2H)-piridazinona por 3(2H)piridazinona. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,12 (d, J = 2,15 Hz, 1 H) 8,01 (d, J = 8,90 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J = 8,90, 2,15 Hz, 1 H) 7,16 (d, J = 9,51 Hz, 1 H) 7,00 (d, J = 9,51 Hz, 1 H) 3,52 -3,64 (m, 1 H) 2,72 -2,86 (m, 1 H) 2,53 -2,73 (m, 2 H) 2,40 (s, 3 H) 2,24 -2,38 (m, 4 H) 1,65 -1,75 (m, 2 H) 1,54 -1,65 (m, 4 H) 1,46 (d, J = 4,91 Hz, 2 H). EM: (M+H)+= 381.
Ejemplo 50
Trans-3-metil-1-[2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, sustituyendo el producto del Ejemplo 44A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo 3-metil-2-piridona por 3(2H)-piridazinona. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,02 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,89 (d, J = 2,15 Hz, 1 H) 7,42 (dd, J = 8,75, 1,99 Hz, 1 H) 7,22 -7,34 (m, 2 H) 6,19 (t, J = 6,75 Hz, 1 H) 3,53 -3,68 (m, 1 H) 2,80 -2,94 (m, 1 H) 2,51 -2,91 (m, 3 H) 2,32 2,50 (m, 4 H) 2,20 (s, 3 H) 1,99 -2,12 (m, 1 H) 1,58 -1,73 (m, 4 H) 1,43 -1,54 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 380.
Ejemplo 51
Trans-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
Ejemplo 51A
Trans-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)-1,3-benzotiazol)
El producto del Ejemplo 44A (120 mg, 0,34 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazol (224 mg, 0,51 mmol), diclorobis-(trifenilfosfino)paladio(II) (14,0 mg, 0,020 mmol), 2-(diciclohexil-fosfino)bifenilo (7,0 mg, 0,020 mmol), carbonato de sodio (solución 1 M, 0,51 ml, 0,51 mmol) y 1,5 ml de etanol/dioxano (1:1) se combinaron en N2 en un vial con tapa, sellado. El vial se selló y se colocó en un microondas comercial (esto es, Emrys Creator) durante 10 minutos a 140°C. La mezcla de reacción se sofocó con agua y se extrajo con diclorometano (4x5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para producir el producto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna (hidróxido de amonio al 1% y metanol al 10% en diclorometano) para producir 138,1 mg (rendimiento 70%) del compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,99 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,53 (dd, J = 8,31, 1,87 Hz, 1 H), 7,52-7,35 (m, 9H), 7,19-7,23 (m, 6H), 3,93 (m, 1 H) 3,42 (m, 1 H) 2,61 -2,73 (m, 2 H) 2,26 -2,52 (m, 4 H) 1,73 -1,90 (m, 4 H) 1,43 -1,58 (m, 4 H). EM: (M+H)+= 581.
Ejemplo 51 B
Trans-2-(3 piperidin-1-ilciclobutil)-6-(1H-pirazol-4-il)-1,3-benzotiazol
El producto del Ejemplo 51A (135,0 mg, 0,23 mmol) se disolvió en ácido fórmico (88%, 2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo sólido se trató a continuación con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con diclorometano (4 x 5ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para producir el producto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna (hidróxido de amonio al 1% y metanol al 10% en diclorometano) para producir 71,2 mg (90,5%) del compuesto del título. EM: (M+H)+= 339.
Ejemplo 51C
Trans-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
El producto del Ejemplo 51B (34,0 mg, 0,10 mmol) se disolvió en DMF (2ml) y a continuación se enfrió a 0°C. Se añadió NaH (60%, 44,0 mg, 1,1 mmol) en N2, y la reacción se agitó a 0°C durante 0,5 horas. Se añadió yodometano (6,8 µl, 0,11 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y a continuación se subió lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se sofocó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con diclorometano (4 x 5ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para producir el producto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna (metanol al 10% en diclorometano) para producir 23,8 mg (67,6%) del compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,94 (d, J = 8,48 1 H) 7,93 (d, J = 2,03 1 H) 7,80 (s, 1 H) 7,66, (s, 1H) 7,56 (dd, J = 8,48, 2,03 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,87 (m, 1 H) 3,27 (m, 1 H) 2,38-2,62 (m, 4 H) 1,49-1,76 (m, 6 H). EM: (M+H)+= 353.
Ejemplo 52
Trans-N-isopropil-N-metil-N-[3-(6pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]amina
Ejemplo 52A
Trans-N-[3-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]-N-isopropil-N-metilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 43A, sustituyendo isopropil-metilamina por 4-piperidinmetanol. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,99 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 9,15 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J = 8,81, 2,03 Hz, 1 H) 3,80 -3,96 (m, 2 H) 3,28 -3,42 (m, 1 H) 2,90 -3,10 (m, 2 H) 2,58 2,77 (m, 2 H) 2,40 (s, 3 H) 1,23 (d, J = 5,76 Hz, 6 H). EM: (M+H)+= 339/341.
Ejemplo 52B
Trans-N-isopropil-N-metil-N-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 52A por el producto del Ejemplo 1 E. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,24 (s, 1 H) 9,02 (s, 2 H) 8,12 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H) 3,78 -3,93 (m, 1 H) 3,61 (m, 1 H) 3,06 (m, 1 H) 2,67 -2,81 (m, 1 H) 2,61 (t, J = 9,16 Hz, 2 H) 2,11 -2,26 (m, 2 H) 1,48 -1,75 (m, 4 H) 0,94 --1,17 (m, 4 H). EM: (M+H)+= 339.
Ejemplo 53
Trans-N-isopropil-N{3-[6-(2-metoxipirimidin-5il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-N-metilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 52A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo el ácido 2-metoxipirimidin-5-borónico por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,77 (s, 2 H) 8,07 (d, J = 8,42 Hz, 1 H) 7,98 (d, J = 1,87 Hz, 1 H) 7,60 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 2 H) 4,09 (s, 3 H) 3,76 -3,89 (m, 1 H) 3,51 -3,66 (m, 1 H) 2,95 -3,05 (m, 1 H) 2,53 -2,74 (m, 4 H) 2,14 (s, 3 H) 1,03 (d, J = 6,55 Hz, 6 H). EM: (M+H)+= 369.
Ejemplo 54
Trans-N-isopropil-N-{3-[6-(6-metoxipiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-N-metilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 52A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo el ácido 6-metoxipiridin-3-borónico por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,00 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,87 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 7,68 (dd, J = 9,16, 2,71 Hz, 1 H) 7,49 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H) 7,39 -7,44 (m, 1 H) 6,70 (d, J = 9,49 Hz, 1 H) 3,75 -3,88 (m, 1 H) 3,65 (s, 3 H) 3,56 -3,63 (m, 1 H) 3,00 -3,16 (m, 1 H) 2,66 -2,80 (m, 2 H) 2,52 -2,65 (m, 2 H) 2,18 (s, 3 H) 1,05 (d, J = 6,44 Hz, 6 H). EM: (M+H)+= 368.
Ejemplo 55
Trans-N-isopropil-N-{3-[6-(2-metoxipiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-N-metilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 52A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo el ácido 2-metoxipiridin-3-borónico por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,19 (dd, J = 4,99, 1,87 Hz, 1 H) 7,97 -8,05 (m, 2 H) 7,66 (dd, J = 7,18, 1,87 Hz, 1 H) 7,63 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1 H) 7,00 (dd, J = 7,49, 4,99 Hz, 1 H) 3,99 (s, 3 H) 3,78 3,85 (m, 1 H) 3,53 -3,63 (m, 1 H) 2,92 -3,09 (m, 1 H) 2,63 -2,73 (m, 2 H) 2,52 -2,61 (m, 3 H) 2,14 (d, J = 5,93 Hz, 3 H) 0,96 -1,08 (m, 6 H). EM: (M+H)+= 368.
Ejemplo 56
Trans-N-{3-[6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-N-isopropil-N-metilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, excepto porque se sustituyó el producto del Ejemplo 52A por el producto del Ejemplo 1 E y se sustituyó el producto del Ejemplo 2A por el ácido pirimidin-5-borónico. EM: (M+H)+= 366.
Ejemplo 57
Trans-2-(2-{3-[isopropil(metil)amino]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, excepto porque se sustituyó el producto del Ejemplo 52A por el producto del Ejemplo 1E. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,14 (d, J = 1,84 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,92 (dd, J = 3,68, 1,53 Hz, 1 H) 7,68 (dd, J = 8,90, 2,15 Hz, 1 H) 7,24 -7,29 (m, 1 H) 7,08 (dd, J = 9,51, 1,53 Hz, 1 H) 3,53 -3,65 (m, 1 H) 3,13 -3,28 (m, 1 H) 2,90 -3,06 (m, 1 H) 2,61 -2,74 (m, 2 H) 2,28 -2,45 (m, 2 H) 2,15 (s, 3 H) 1,04 (d, J = 6,14 Hz, 6 H). EM: (M+H)+= 355.
Ejemplo 58
Trans-2-(2-{3-[isopropil(metil)amino]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)-6-metilpiridazin-3(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, excepto porque se sustituyó el producto del Ejemplo 52A por el producto del Ejemplo 1 E y se sustituyó 6-metil-3(2H)-piridazinona por 3(2H)-piridazinona. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,12 (d, J = 1,84 Hz, 1 H) 8,01 (d, J = 8,90 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J = 8,59, 2,15 Hz, 1 H) 7,16 (d, J = 9,51 Hz, 1 H) 7,00 (d, J = 9,51 Hz, 1 H) 3,49 -3,66 (m, 1 H) 3,12 -3,28 (m, 1 H) 2,91 -3,06 (m, 1 H) 2,61 -2,75 (m, 2 H) 2,40 (s, 3 H) 2,29 -2,40 (m, 2 H) 2,14 (s, 3 H) 1,03 (d, J = 6,75 Hz, 6 H). EM: (M+H)+= 369.
Ejemplo 59 Trans-1-(2-{3-[isopropil(metil)amino]ciclobutil}1,3-benzotiazol-6-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, excepto porque se sustituyó el producto del Ejemplo 52A por el producto del Ejemplo 1 E y se sustituyó 3-metil-2-piridona por 3(2H)piridazinona. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,02 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,89 (d, J = 1,84 Hz, 1 H) 7,42 (dd, J = 8,75, 1,99 Hz, 1 H) 7,23 -7,34 (m, 2 H) 6,18 (t, J = 6,75 Hz, 1 H) 3,52 -3,63 (m, 1 H) 3,12 -3,27 (m, 1 H) 2,90 -3,03 (m, 1 H) 2,55 -2,73 (m, 2 H) 2,25 -2,44 (m, 2 H) 2,20 (s, 3 H) 2,13 (s, 3 H) 1,02 (d, J = 6,44 Hz, 6 H). EM: (M+H)+=
368.
Ejemplo 60 Trans-1-(2-{3-[isopropil(metil)amino]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)-5-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, excepto porque se sustituyó el producto del Ejemplo 52A por el producto del Ejemplo 1E y se sustituyó 5-metil-2-piridona por 3(2H)piridazinona. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,02 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,88 (d, J = 2,15 Hz, 1 H) 7,42 (dd, J = 8,59, 1,84 Hz, 1 H) 7,26 -7,30 (m, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 6,62 (d, J = 9,21 Hz, 1 H) 3,51 -3,64 (m, 1 H) 3,13 -3,27 (m, 1 H) 2,90 -3,02 (m, 1 H) 2,62 -2,72 (m, 2 H) 2,28 -2,40 (m, 2 H) 2,13 (s, 3 H) 2,12 (s, 3 H) 1,02 (d, J = 6,44 Hz, 6 H). EM: (M+H)+= 368.
Ejemplo 61 Trans-2-(3-azetidin-1-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol Ejemplo 61A Trans-2-(3-azetidin-1-ilciclobutil)-6-bromo-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 43A, excepto porque se sustituyó azetidina por 4-piperidinmetanol. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,97 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) 7,82 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1 H) 3,95 -4,09 (m, 1 H) 3,80 -3,91 (m, 1 H) 3,55 -3,75 (m, 2 H) 3,19 3,36 (m, 2 H) 2,78 -2,94 (m, 2 H) 2,44 -2,62 (m, 2 H) 2,05 -2,23 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 323/325.
Ejemplo 61B Trans-2-(3-azetidin-1ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, excepto porque se sustituyó el producto del Ejemplo 61 A por el producto del Ejemplo 1E. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,23 (s, 1 H) 9,01 (s, 2 H) 8,11 (d, J = 8,29 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,66 (dd, J = 8,44, 1,69 Hz, 1 H) 3,98 -4,12 (m, 1 H) 3,60 -3,74 (m, 1 H) 3,26 -3,45 (m, 4 H) 2,53 -2,69 (m, 2 H) 2,42 -2,54 (m, 2 H) 2,16 (m, 2H). EM: (M+H)+= 323.
Ejemplo 62 Trans-6-pirimidin-5-il-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol Ejemplo 62A Trans-6-bromo-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 43A, excepto porque se sustituyó pirrolidina por 4-piperidinmetanol. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,98 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) 7,82 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J = 8,65, 1,87 Hz, 1 H) 3,90 -4,04 (m, 1 H) 3,47 (d, J = 7,12 Hz, 1 H) 2,55 -2,90 (m, 8 H) 1,93 (m, 4 H). EM: (M+H)+= 337/339.
Ejemplo 62B Trans-6-pirimidin-5-il-2-(3-pirrolidin-1-ciclobutil)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 62A por el producto del Ejemplo 1 E. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,23 (s, 1 H) 9,01 (s, 2 H) 8,11 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 1,84 Hz, 1 H) 7,66 (dd, J = 8,59, 1,84 Hz, 1 H) 3,91 -4,09 (m, 1 H) 3,20 3,40 (m, 1 H) 2,60 -2,74 (m, 4 H) 2,50 -2,58 (m, 4 H) 1,78 -1,92 (m, 4 H). EM: (M+H)+= 337,
Ejemplo 63
Trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3il)-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 62A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo el producto del Ejemplo 2A por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,02 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,76 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 7,80 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J = 8,31, 1,86 Hz, 1 H) 7,07 (d, J = 7,80 Hz, 1 H) 3,95 -4,07 (m, 1 H) 3,25 -3,45 (m, 1 H) 2,59 (s, 3 H) 2,50 (s, 3 H) 2,43 -2,78 (m, 6 H) 1,77 -2,00 (m, 4 H) 1,47 -1,68 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 364.
Ejemplo 64
Trans-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 62A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo el ácido 2-metoxipirimidin-5-borónico por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,78 (s, 1 H) 8,07 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,98 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 7,60 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1 H) 4,08 (s, 3 H) 3,93 -4,07 (m, 1 H) 3,26 -3,45 (m, 1 H) 2,50 -2,80 (m, 6 H) 1,78 -1,96 (m, 4 H) 1,59 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 367.
Ejemplo 65
Trans-6-(2,4-dimetoxipirimidin-5il)-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 62A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo el ácido 2,6-dimetoxi-5-pirimidinborónico por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,32 (s, 1 H) 8,02 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,97 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J = 8,65, 1,86 Hz, 1 H) 4,03 -4,10 (s, 3 H) 3,95 -4,03 (m, 1 H) 3,26 -3,42 (m, 1 H) 2,43 2,78 (m, 6 H) 1,79 -1,98 (m, 4 H) 1,45 -1,66 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 397.
Ejemplo 66
Trans-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 62A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo el ácido 6-metoxi-3-piridinaborónico por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,43 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,97 (s, 1 H), 7,83 (dd, J = 8,65, 2,54 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1 H) 6,85 (d, J = 9,15 Hz, 1 H) 4,01 -4,10 (m, J = 6,78 Hz, 1 H) 4,00 (s, 3 H) 3,35 -3,70 (m, 1 H) 2,68 (s, 6 H) 1,93 (s, 2 H) 1,93 (s, 4 H) 1,46 -1,65 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 366.
Ejemplo 67
Trans-2-[2-(3-pirrodin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, sustituyendo el producto del Ejemplo 62A por el producto del Ejemplo 1 E. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,15 (t, J = 1,86 Hz, 1 H) 8,04 (dd, J = 8,65, 7,63 Hz, 1 H) 7,89 -7,95 (dt, 1 H) 7,72 (td, 1 H) 7,21 -7,31 (m, 1 H) 7,04 -7,15 (dt, 1 H) 4,03 (m, 1 H) 3,65 (m, 1 H) 2,46 -2,77 (m, 6 H) 1,75 -2,00 (m, 4 H) 1,49 -1,62 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 353.
Ejemplo 68
Trans-6-metil-2-[2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, sustituyendo el producto del Ejemplo 62A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo 6-metil-3(2H)-piridazinona por 3(2H)piridazinona. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,12 (t, J = 2,03 Hz, 1 H) 8,03 (t, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,66 (dd, J = 8,48, 2,37 Hz, 1 H) 7,17 (d, J = 9,49, 1 H) 7,00 (d, J = 9,49 Hz, 1 H) 3,56 -3,72 (m, 1 H) 3,07 (m, 1 H) 2,48 -2,78 (m, 6 H) 2,41 (s, 3 H) 1,87 -1,96 (m, 2 H) 1,77 -1,87 (m, 2 H) 1,49 -1,73 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 367.
Ejemplo 69 Trans-5-metil-1-[2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, sustituyendo el producto del Ejemplo 62A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo 5-metil-2(1 H)-piridona por 3(2H)piridazinona. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,03 (d, J = 9,15 Hz, 1 H) 7,87 -7,90 (m, 1 H) 7,44 (td, J = 9,00, 2,03 Hz, 1 H) 7,29 (dt, J = 9,00, 2,37 Hz, 2 H) 7,15 (s, 1 H) 6,63 (d, J = 9,15 Hz, 1 H) 3,61 -3,73 (m, 1 H) 3,03 -3,16 (m, 1 H) 2,43 -2,78 (m, 6 H) 2,12 (s, 3 H) 1,81 -1,91 (m, 4 H) 1,51 -1,61 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 366.
Ejemplo 70 Trans-3-metil-1-[2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, sustituyendo el producto del Ejemplo 62A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo 3-metil-2-piridona por 3(2H)-piridazinona. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,03 (t, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,89 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) 7,44 (t, 1 H) 7,27 -7,33 (m, 1 H) 6,18 (q, 2 H) 3,55 -3,75 (m, 1 H) 3,03 -3,15 (m, 1 H) 2,39 -2,76 (m, 6 H) 2,21 (s, 3 H) 1,79 -1,99 (m, 4 H) 1,50 1,70 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 366.
Ejemplo 71 Trans-2-(3-azepan-1-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol Ejemplo 71A Trans-2-(3-azepan-1-ilciclobutil)-6-bromo-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 43A, sustituyendo hexametilenimina por 4-piperidinmetanol. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,98(d, J = 1,83 Hz, 1 H) 7,82 (d, J = 8,54 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J = 8,54, 1,83 Hz, 1 H) 3,73 -3,85 (m, 1 H) 3,29 -3,42 (m, 1 H) 2,46 -2,62 (m, 8 H) 1,52 1,74 (m, 8 H). EM: (M+H)+= 365/367.
Ejemplo 71B Trans-2-(3-azepan-1-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, excepto porque se sustituyó el producto del Ejemplo 71 A por el producto del Ejemplo 1E. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,23 (s, 1 H) 9,01 (s, 2 H) 8,11 (d, J = 7,98 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 1,84 Hz, 1 H) 7,66 (dd, J = 8,29, 1,84 Hz, 1 H) 3,73 -3,95 (m, J = 6,29, 6,29 Hz, 1 H) 3,34 -3,50 (m, 1 H) 2,48 -2,69 (m, 8 H) 1,59 -1,82 (m, 8 H). EM: (M+H)+= 365.
Ejemplo 72 Trans-2-(3-morfolin-4-ilcclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol Ejemplo 72A Trans-6-bromo-2-(3-morfolin-4-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 43A, sustituyendo morfolina por 4-piperidinmetanol. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,98 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) 7,84 (d, J = 8,65 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J = 8,65, 1,86 Hz, 1 H) 3,82 -3,92 (m, 1 H) 3,68 -3,82 (m, 4 H) 3,08 -3,27 (m, 1 H) 2,58 (m, 4 H) 2,31 2,49 (m, 4 H). EM: (M+H)+= 353/355.
Ejemplo 72B Trans-2-(3-morfolin-4-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 72A por el producto del Ejemplo 1 E. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,24 (s, 1 H) 8,99 9,05 (s, 2 H) 8,12 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 1,23 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J = 8,59, 1,84 Hz, 1 H) 3,86 -3,97 (m, 1 H) 3,71 -3,82 (m, 4 H) 3,15 -3,24 (m, 1 H) 2,35 -2,67 (m, 8 H). EM: (M+H)+= 353.
Ejemplo 73
Trans-2-{3-[(2S)-2-(fluorometil)pirrolidin-1il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
Ejemplo 73A
Trans-6-bromo-2-{3-[(2S)-2-(fluorometil)pirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 43A, sustituyendo S(+)-2fluorometilpirrolidina (NÚM. CAS460748-85-0, preparada de acuerdo con el procedimiento que se describe en: R. Altenbach et al., documento WO 2004043458) por 4-piperidinmetanol. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,98 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 8,81 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J = 8,65, 1,86 Hz, 1 H) 4,30 -4,46 (m, 1 H) 4,14 -4,29 (m, 1 H) 3,78 -3,91 (m, 1 H) 3,55 -3,70 (m, 1 H) 2,98 -3,13 (m, 1 H) 2,82 -2,95 (m, 1 H) 2,53 -2,72 (m, 4 H) 2,39 -2,50 (m, 1 H) 1,70 -1,97 (m, 2 H) 1,50 -1,59 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 369/371.
Ejemplo 73B
Trans-2-{3-[(2S)-2-(fluorometil)pirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 73A por el producto del Ejemplo 1 E. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,24 (s, H) 9,02 (s, 2 H) 8,12 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H) 4,06 -4,50 (m, 1 H) 3,82 -4,03 (m, 1 H) 3,54 -3,76 (m, 1 H) 3,00 -3,18 (m, 1 H) 2,79 -2,95 (m, 1 H) 2,55-2,74 (m, 3 H) 2,34 -2,54 (m, 1 H) 1,70 1,97 (m, 2 H) 1,45 -1,61 (m, 4 H). EM: (M+H)+= 369.
Ejemplo 74
Trans-{(2S)-1-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]pirrolidin-2-il}metanol
Ejemplo 74A
Trans-{(2S)-1-[3-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]pirrolidin-2-il}metanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 43A, sustituyendo S(+)-2hidroximetilpirrolidina por 4-piperidinmetanol. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,99(d, J = 2,03 Hz, 1 H) 7,82 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1 H) 4,05 -4,17 (m, 1 H) 3,28 -3,95 (m, 5 H) 2,51 -2,87 (m, 4 H) 1,70 2,18 (m, 4 H) 1,41 -1,65 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 367/369.
Ejemplo 74B
Trans-{(2S)-1-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]pirrolidin-2-il}metanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F, sustituyendo el producto del Ejemplo 74A por el producto del Ejemplo 1 E. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,24 (s, 1 H) 9,02 (s, 2 H) 8,11 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) 7,68 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H) 3,89 -4,04 (m, 1 H) 3,55 3,74 (m, 2 H) 3,26 -3,47 (m, 1 H) 2,62 -2,88 (m, 4 H) 2,42 -2,60 (m, 1 H) 1,72-2,08 (m, 5 H) 1,48 -1,67 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 367.
Ejemplo 75
Trans-((2S)-1-{3-[6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}pirrolidin-2-il)metanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 74A por el producto del Ejemplo 1 E y sustituyendo el producto del Ejemplo 2A por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,02 (d, J = 8,81 Hz, 1 H) 7,77 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 7,80 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H) 7,07 (d, J = 7,80 Hz, 1 H) 3,83 -4,00 (m, 1 H) 3,52 -3,75 (m, 2 H) 3,32 -3,47 (m, 1 H) 2,99 -3,17 (m, 1 H) 2,63 -2,80 (m, 3 H) 2,59 (s, 3 H) 2,50 (s, 3 H) 1,70 -2,08 (m, 5 H) 1,46-1,65 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 394.
Ejemplo 76
Trans-2-[3-(2-metilpiperidin-1-il)ciclobutil]-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol Ejemplo 76A
Trans-6-bromo-2-[(3-2-metilpiperidin-1-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 43A, sustituyendo 2metilpiperidina (NÚM. CAS 109-05-7) por 4-piperidinmetanol. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,98 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 8,81 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J = 8,65, 1,86 Hz, 1 H) 3,78 -3,90 (m, 1 H) 2,81 -3,11 (m, 2 H) 2,56 -2,77 (m, 4 H) 1,38 -1,93 (m, 8 H) 1,24 (s, 3 H). EM: (M+H)+= 365/367.
Ejemplo 76B
Trans-2-[3-(2-metilpiperidin-1-il)ciclobutil]-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 76A por el producto del Ejemplo 1 E. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,24 (s, 1 H) 8,99 9,04 (m, 2 H) 8,12 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 7,68 (dd, J = 8,39, 1,68 Hz, 1 H) 3,78 -3,90 (m, 1 H) 3,51 -3,67 (m, 1 H) 2,53 -2,80 (m, 5 H) 1,61 (m, 6 H) 1,35 -1,50 (m, 2 H) 1,09 (s, 3 H). EM: (M+H)+= 365.
Ejemplo 77
Trans-2-(3-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-5(1H)-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
Ejemplo 77A
Trans-5-[3-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de tercbutilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 43A, sustituyendo el éster terc-butílico de ácido hexahidro-pirrol[3,4-b]pirrol-1-carboxílico (preparado de acuerdo con el procedimiento que se describe en: Q. Li et al., J. Med. Chem.; 39(16), 3070-3088, 1996) por 4-piperidinmetanol. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,97 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 7,82 (d, J = 8,81 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J = 8,82, 2,03 Hz, 1 H) 4,10 -4,37 (m, 2 H) 3,85 -4,02 (m, 1 H) 3,49 (m 2H) 3,11 -3,29 (m, 1 H) 2,95 -3,07 (m, 1 H) 2,79 -2,94 (m, 1 H) 2,31-2,67 (m, 6H) 1,90 2,11 (m, 1 H) 1,65 -1,86 (m, 1H) 1,46 (s, 9H). EM: (M+H)+= 478/480.
Ejemplo 77B
Trans-5-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 77A por el producto del Ejemplo 1 E. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,23 (s, 1 H) 9,01 (s, 2 H) 8,11 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1 H) 4,15 -4,30 (m, 1 H) 3,91 4,06 (m, 2 H) 3,43 (m, 3 H) 3,12 -3,26 (m, 1 H) 2,79 -2,92 (m, 1 H) 2,66 -2,76 (m, 1 H) 2,49 -2,62 (m, 4 H) 2,31 2,45 (m, 1 H) 1,90 -2,08 (m, 1 H) 1,67 -1,83 (m, 1 H) 1,44 -1,47 (m, 9 H). EM: (M+H)+= 478.
Ejemplo 77C
Trans-2-(3-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-5(1H)-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 38C, sustituyendo el producto del Ejemplo 77B por el producto del Ejemplo 38B. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,23 (s, 1 H) 9,01 (s, 2 H) 8,11 (d, J = 8,81 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) 7,66 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1 H) 3,94 -4,06 (m, 2 H) 3,55 3,81 (m, 1 H) 3,14 -3,27 (m, 2 H) 3,02 -3,15 (m, 1 H) 2,75 -2,96 (m, 3 H) 2,45 -2,68 (m, 6 H) 1,96 -2,13 (m, 1 H) 1,67 -1,82 (m, 1 H). EM: (M+H)+= 378.
Ejemplo 78
Trans-2-[3-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil]-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
Ejemplo 78A
Trans-6-bromo-2-[3-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 43A, sustituyendo hidrocloruro de 4-fluoropiperidina (asequible de ABCR) por 4-piperidinmetanol. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,98 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1 H) 4,73 (m, 1 H), 3,83(m, 1 H) 3,20 (m, 1 H) 2,38-2,60 (m, 6 H) 1,92 (m, 4 H) 1,59 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 369/371.
Ejemplo 78B
Trans-2-[3-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil]-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F, sustituyendo el producto del Ejemplo 78A por el producto del Ejemplo 1 E. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,24 (s, 1 H) 9,00 (s, 2 H) 8,11 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H) 4,65 -4,80 (m, 1 H) 3,89 (m, 1 H) 3,20 (m, 1 H) 2,36-2,63 (m, 8 H) 1,93 (m, 4 H). EM: (M+H)+= 369.
Ejemplo 79
Trans-2-[3-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil]-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F, sustituyendo el producto del Ejemplo 78A por el producto del Ejemplo 1E, y sustituyendo el ácido 2-metoxipirimidin-5-borónico por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,78 (s, 2 H) 8,07 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,99 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H) 4,71 (m, 1H)4,09 (s, 3H) 3,90 (m, 1 H) 3,23 (m, 1 H) 2,62 (m, 6 H) 2,35 (m, 2H) 1,93 (m, 4 H). EM: (M+H)+= 399.
Ejemplo 80
Trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-[3-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil]l-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, sustituyendo el producto del Ejemplo 78A por el producto del Ejemplo 1 E, y sustituyendo el producto del Ejemplo 2A por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,02 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,77 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 7,46 (d, J = 7,80 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H) 7,07 (d, J = 7,80 Hz, 1 H) 4,65 -4,80 (m, 1 H) 3,89 (m, 1 H) 3,21 (m, 1 H) 2,36 -2,63 (m, 8 H) 2,59 (s, 3 H) 2,50 (s, 3H) 1,86 -2,05 (m, 4 H). EM: (M+H)+= 396.
Ejemplo 81
Trans-(3R)-1-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-3-ol
Ejemplo 81A
Cis-3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutanol
El producto del Ejemplo 1 D (100 mg, 0,35 mmol), ácido pirimidin-5-borónico (65 mg, 0,53 mmol), diclorobis(trifenilfosfino)paladio(II) (14,8 mg, 0,0021 mmol), 2-(diciclohexil-fosfino)bifenilo (7,4 mg, 0,021 mmol), carbonato de sodio (solución 1 M, 0,53 ml, 0,53 mmol) y 2 ml de etanol/dioxano (1:1) se mezclaron en N2 en un vial con tapa, sellado. El vial se selló, se calentó en el microondas durante 10 minutos a 140°C utilizando un aparato de calentamiento de microondas comercial (esto es, Emrys Creator). La mezcla de reacción se sofocó con agua y se extrajo con diclorometano (4 x 5ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para producir el producto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna (metanol al 10% en diclorometano) para producir 80,4 mg (rendimiento 84,6%) del compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,25 (s, 1 H), 9,03 (s, 2H), 8,14 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1 H), 4,40 (m, 1 H), 3,50 (m, 1 H), 3,01 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,17 (s ancho, 1H). EM: (M+H)+= 284.
Ejemplo 81B
Trans-(3R)-1-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutilpiperidin-3-ol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 43A, sustituyendo hidrocloruro de (R)-3-hidroxipiperidina (NÚM. CAS198976-43-1) por 4-piperidinmetanol y sustituyendo el Ejemplo 81 A por el Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,28 (s, 1 H) 9,11 (s, 2 H) 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) 4,28 (m, 1 H) 3,96 (m, 1 H) 3,83 (m, 1 H) 3,65 (m, 2H) 3,50 (m, 2H) 3,34-2,51 (m, 6 H) 2,60-1,07 (m, 4 H). EM: (M+H)+= 367.
Ejemplo 82 Trans-N-etil-N-propil-N-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 43A, sustituyendo N-etilN-propilamina por 4-piperidinmetanol y sustituyendo el Ejemplo 81A por el Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,27 (s, 1 H) 9,07 (s, 2 H) 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) 4,14 (m, 1 H) 4,00 (m, 1 H) 3,22 (m, 1 H) 3,10 (m, 2H) 2,90-2,73 (m, 4H) 1,77 (m, 2 H) 1,36 (t, 3H) 1,04 (t, 3 H). EM: (M+H)+= 353.
Ejemplo 83 Trans-Dietil-[3-(6-pirimidin-5-il-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-amina Ejemplo 83A Trans-[3-(6-Bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-dietil-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 43A, sustituyendo dietilamina por 4-piperidinmetanol. RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 7,98 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,65, 1,86 Hz, 1 H), 3,74 -3,87 (m, 1 H), 3,53 -3,70 (m, 1 H), 2,45 -2,82 (m, 6 H) 1,56 (m, 2 H) 1,00 -1,17 (m, 6 H). (M+H)+= 341/343.
Ejemplo 83B Trans-Dietil-[3-(6-pirimidin-5-il-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81A, sustituyendo el Ejemplo 83A por el Ejemplo 1 D. RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 9,23 (s, 1 H), 9,01 (s, 2 H), 8,12 (d, J = 8,29 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 1,84 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,59, 1,84 Hz, 1 H), 3,81 -3,91 (m, 1 H), 3,55 -3,68 (m, 1 H), 2,57 -2,75 (m, 8 H), 1,06 (t, J = 6,90 Hz, 6 H). EM: (M+H)+= 339.
Ejemplo 84 Trans-Dietil-{3-[6-(2-metoxi-piperidin-5-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 A, sustituyendo el Ejemplo 83A por el Ejemplo 1D, y sustituyendo el ácido 2-metoxipirimidin-5-borónico por el ácido pirimidin-5borónico. RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8,77 (s, 2 H), 8,07 (d, J = 8,29 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 1,84 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,44, 1,69 Hz, 1 H), 4,09 (s, 3 H), 3,79 -3,91 (m, 1 H), 3,55 -3,67 (m, 1 H), 2,53 -2,80 (m, 8 H) 1,06 (t, J = 6,90 Hz, 6 H). EM: (M+H)+= 369.
Ejemplo 85 Trans-{3-[6-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-metil-propilamina Ejemplo 85A Trans-[3-(6-Bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-metil-propil-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 43A, sustituyendo Nmetil-N-propilamina por 4-piperidinmetanol. RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 7,97 (d, J = 1,84 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,90 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,75, 1,99 Hz, 1 H), 3,74 -3,83 (m, 1 H), 3,15 -3,27 (m, 1 H), 2,56 (t, J = 7,06 Hz, 4 H), 2,20 -2,28 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 1,46 -1,56 (m, 2 H), 0,91 (t, J = 7,36 Hz, 3 H). EM: (M+H)+= 339/341.
Ejemplo 85B Trans-{3-[6-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-metil-propilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81A, sustituyendo el Ejemplo 85A por el Ejemplo 1D, y sustituyendo el ácido 2-metoxipirimidin-5-borónico por el ácido pirimidin-5borónico. RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 8,77 (s, 2 H), 8,07 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 1,84 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,29, 1,84 Hz, 1 H), 4,08 (s, 3 H), 3,80 -3,90 (m, 1 H), 3,22 -3,32 (m, 1 H), 2,57 -2,66 (m, 4 H), 2,24 -2,32 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 1,48 -1,59 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7,36 Hz, 3 H). EM: (M+H)+= 369.
Ejemplo 86
Trans-{3-[6-(2,6-Dimetil-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-metil-propilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81A, sustituyendo el Ejemplo 85A por el Ejemplo 1D, y sustituyendo el producto del Ejemplo 2A por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (500 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 8,02 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 1,22 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,24, 1,83 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 3,82 -3,91 (m, 1 H), 3,27 -3,41 (m, 1 H), 2,68 -2,77 (m, 2 H), 2,61 -2,67 (m, 2 H), 2,59 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,31 -2,39 (m, 2 H), 2,25 (s, 3H), 1,53 -1,63 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 7,32 Hz, 3 H). (M+H)+= 366.
Ejemplo 87
Trans-Metil-{3-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-metil-propilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81A, sustituyendo el Ejemplo 85A por el Ejemplo 1D, y sustituyendo 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (Asequible de Boron Molecular) por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 7,94 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 1,23 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,59, 1,84 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,79 -3,89 (m, 1 H), 3,26 -3,42 (m, 1 H), 2,56 -2,78 (m, 4 H), 2,31 -2,41 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1,53 1,64 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 7,36 Hz, 3 H). (M+H)+ 341.
Ejemplo 88
Trans-2-(Etil-{3-[6-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-amino)-etanol
Ejemplo 88A
Trans-2-{[3-(6-Bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-etil-amino}-etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 43A, sustituyendo 2(etilamino)etanol por 4-piperidinmetanol. RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 7,98 (d, J = 2,15 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,75, 1,99 Hz, 1 H), 3,72 -3,80 (m, 1 H), 3,62 -3,71 (m, 1 H), 3,58 (t, J = 5,37 Hz, 2 H), 2,53 -2,68 (m, 8 H), 1,03 (t, J = 7,06 Hz, 3 H). (M+H)+= 355/357.
Ejemplo 88B
Trans-2-(Etil-{3-[6-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-amino)-etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81A, sustituyendo el Ejemplo 88A por el Ejemplo 1D, y sustituyendo el ácido 2-metoxipirimidin-5-borónico por el ácido pirimidin-5borónico. RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 8,77 (s, 2 H), 8,07 (d, J = 8,29 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 1,53 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,29, 1,84 Hz, 1 H), 4,09 (s, 3 H), 3,78 -3,88 (m, 1 H), 3,65 -3,76 (m, 1 H). 3,60 (t, J = 5,52 Hz, 2 H), 2,53 -2,71 (m, 8 H), 1,05 (t, J = 7,21 Hz, 3 H). EM: (M+H)+= 385.
Ejemplo 89
Trans-2-({3-[6-(2,6-Dimetil-piridin-3-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-etil-amino)-etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81A, sustituyendo el Ejemplo 88A por el Ejemplo 1D, y sustituyendo el producto del Ejemplo 2A por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (500 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 8,02 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 1,22 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,24, 1,53 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 3,78 -3,90 (m, 2 H), 3,71 (t, J = 5,03 Hz, 2 H), 2,79 2,88 (m, 4 H), 2,75 -2,79 (m, 2 H), 2,65 -2,71 (m, 2 H), 2,59 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 1,14 (t, J = 7,17 Hz, 3 H). EM: (M+H)+= 382.
Ejemplo 90
6-Pirimidin-5-il-2-(3-pirrolidin-1ilmetil-ciclobutil)-benzotiazol
Ejemplo 90A
[3-(6-Bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-metanol
El producto del Ejemplo 1B (600,0 mg, 2,14 mmol) se disolvió en 4 ml de THF y se enfrió a 0°C. A esto se le añadió BH3·THF (1M en THF, 5,35 ml, 5,35 mmol) y la mezcla se dejó templando a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 0°C, se añadieron sucesivamente gota a gota H2O2 al 30% (2,5 ml) y NaOH 3M. La mezcla se templó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla se sofocó con salmuera, y se extrajo tres veces con diclorometano . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bisulfito de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta el producto bruto, que se purificó por medio de cromatografía (metanol al 5% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (268,9 mg, 42,1 %). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H) 3,79 (m, 2 H) 3,66 (m, 1 H) 2,55 -2,70 (m, 3 H) 2,42 (m, 1 H) 2,26 (m, 1H). EM: (M+H)+= 298/300.
Ejemplo 90B
6-Bromo-2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 43A, excepto porque se sustituyó pirrolidina por 4-piperidinmetanol y se sustituyó el Ejemplo 90A por el Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,98 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) 7,82 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1 H) 3,81 -3,94 (m, 3 H) 3,25-3,35 (m, 3 H) 2,76 -2,92 (m, 4 H) 2,09-2,57 (m, 6 H). EM: (M+H)+= 351/353.
Ejemplo 90C
6-Pirimidin-5-il-2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, excepto porque se sustituyó el producto del Ejemplo 90B por el producto del Ejemplo 1 E. EM: (M+H)+= 351.
Ejemplo 91
Trans-5-(2,6-Dimetil-piridin-3-il)-2-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il-ciclobutil]-benzotiazol
Ejemplo 91A
2-Amino-4-cloro-bencenotiol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A, sustituyendo 5-cloro2-benzotiazolinona por 6-bromo-2-benzotiazolinona. RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 7,03 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 6,56 (dd, J = 8,31, 2,20 Hz, 1 H), 4,43 (br, 2H). EM: (M+H)+= 160, (M+H)+= 316 (dímero).
Ejemplo 91B
5-Cloro-2-(3-metilen-ciclobutil)-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B, sustituyendo 91 A por 1 A (rendimiento 42%). RMN H1 (500 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 7,96 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,42 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1 H), 4,88 -4,95 (m, 1 H), 4,76 -4,82 (m, 1 H), 3,90 -4,00 (m, 1 H), 3,14 -3,30 (m, 2H), 2,90 -3,12 (m, 2H). (M+H)+= 236.
Ejemplo 91C
3-(5-Cloro-benzotiazol-2-il)-ciclobutanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1C, sustituyendo 91B por 1B (rendimiento 46%). RMN H1 (500 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 7,99 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1 H), 4,00 -4,11 (m, 1 H), 3,56 -3,75 (m, 4H). (M+H)+= 238.
Ejemplo 91D
Cis-3-(5-cloro-benzotiazol-2-il)-ciclobutanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 D, sustituyendo 91C durante 1C. El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
Ejemplo 91E
Trans-5-Cloro-2-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il-ciclobutil]-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1E, sustituyendo 91 D por 1D. RMN H1 (500 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 7,98 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 8,54, 2,14 Hz, 1H), 3,78 -3,88 (m, 1 H), 3,44 -3,56 (m, 1 H), 3,01 -3,11 (m, 1 H), 2,62 -2,81 (m, 3H), 2,44 -2,58 (m, 2H), 2,25 -2,37 (m, 1 H), 1,91 -2,01 (m, 1 H), 1,78 -1,88 (m, 1H), 1,67 -1,76 (m, 1H), 1,43 -1,54 (m, 1 H), 1,13 (d, J = 5,80 Hz, 3 H). (M+H)+= 307.
Ejemplo 91F
Trans-5-(2,6-Dimetil-piridin-3-il)-2-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-ciclobutil]-benzotiazol
En un vial de 4 ml, se cargaron el producto del Ejemplo 91 E (30 mg, 0,098 mmol), fluoruro de potasio (19 mg, 0,323 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (5,3 mg, 0,0075 mmol) y se secaron a alto vacío durante 30 min. Se añadió el producto del Ejemplo 2A (34 mg, 0,147 mmol) seguido de dioxano (1 ml) en atmósfera de nitrógeno. Por último se añadió tri-t-butilfosfina (10% en peso en hexano, 45 ul, 0,0147 mmol) y el vial se selló y se calentó a 85°C durante la noche, a continuación a 95°C durante 7h. La TLC (condiciones de TLC: hidróxido de amonio al 1% y metanol al 10% en diclorometano sobre gel de sílice) mostró una nueva mancha además de la sustancia de partida. La mezcla de reacción se sofocó con agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna (eluyendo con hidróxido de amonio al 0,35% y metanol en diclorometano al 3,5%) para producir 6 mg (rendimiento 16%) del compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 7,93 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 3,80 -3,94 (m, 1 H), 3,46 -3,60 (m, 1 H), 3,02 -3,15 (m, 1 H), 2,66 -2,84 (m, 3H), 2,60 -2,61 (s, 3H), 2,50 -2,54 (s, 3H), 2,26 -2,40 (m, 2H), 1,62 -2,04 (m, 4H), 1,43 -1,58 (m, 1 H), 1,15 (d, J = 5,76 Hz, 3H). (M+H)+= 378.
Ejemplo 92
Trans-5-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-ciclobutil]-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 F, sustituyendo el ácido 2,6-dimetoxi-5-pirimidinborónico por el Ejemplo 2A. RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 8,34 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,29, 1,84 Hz, 1 H), 4,06 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,81 -3,92 (m, 1H), 3,46 -3,61 (m, 1 H), 2,99 -3,17 (m, 1 H), 2,63 -2,86 (m, 3H), 2,48 -2,62 (m, 2H), 2,27 -2,41 (m, 1 H), 1,45 -2,03 (m, 4H), 1,14 (s, 3H). (M+H)+= 411.
Ejemplo 93
Trans-6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-ciclobutil]-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 51A-C, sustituyendo el Ejemplo 1 E por el Ejemplo 44A. RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7,90 -7,98 (m, 2 H) 7,80 (s, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 7,56 (dd, J=8,44, 1,69 Hz, 1 H) 3,97 (s, 3 H) 3,80 -3,92 (m, 1 H) 3,50 -3,63 (m, 1 H) 3,01 -3,22 (m, 1 H) 2,67 -2,89 (m, 2 H) 2,50 -2,64 (m, 2 H) 2,31 -2,45 (m, 1 H) 1,93 -2,04 (m, 1 H) 1,81 -1,91 (m, 1 H) 1,65 -1,81 (m, 2 H) 1,46 -1,58 (m, 1 H) 1,17 (d, J=4,60 Hz, 3 H). (M+H)+= 353.
Ejemplo 94
Trans-2-[3-(4-Fluoro-piperidin-1-il)-ciclobutil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 51A-C, sustituyendo el Ejemplo 78A por el Ejemplo 44A. RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7,88 -7,98 (m, 2 H) 7,80 (s, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 7,56 (d, J=8,29 Hz, 1 H) 4,60 -4,80 (m, 1 H) 3,97 (s, 3 H) 3,76 -3,89 (m, 1 H) 3,11 -3,24 (m, 1 H) 2,44 -2,65 (m, 5 H) 2,25 -2,39 (m, 2 H) 1,80 -2,04 (m, 3 H) 1,52 -1,62 (m, 2 H). (M+H)+= 371.
Ejemplo 95
Trans-2-(3-azetidin-1-ilciclobutil)-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, excepto porque se sustituyó el producto del Ejemplo 61 A por el producto del Ejemplo 1E, y se sustituyó el ácido 2-metoxipirimidin-5borónico (Frontier Scientific, Inc., Logan, UT, USA) por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,77 (s, 2 H) 8,07 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 7,97 (d, J=2,03 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J=8,48, 2,03 Hz, 1 H) 4,08 (s, 3 H) 3,93 -4,06 (m, 1 H) 3,18 -3,34 (m, 5 H) 2,49 -2,61 (m, 1 H) 2,34 -2,47 (m, 3 H) 2,03 -2,19 (m, 2 H). EM: (M+H)+=
353.
Ejemplo 96
Trans-2-(3-azetidin-1-ilciclobutil)-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, excepto porque se sustituyó el producto del Ejemplo 61 A por el producto del Ejemplo 1 E, y se sustituyó el Ejemplo 2A (2,6-dimetil-3(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina) por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,01 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=1,36 Hz, 1 H) 7,45 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,39 (dd,J=8,48, 1,70 Hz, 1 H) 7,06 (d, J=7,80 Hz,1H)3,96-4,08 (m, 1H)3,19-3,40 (m, 5 H)2,59 (s, 3H)2,49 (s, 3 H)2,37-2,56 (m,4 H) 2,07 -2,19 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 350.
Ejemplo 97
Trans-2-(3-azetidin-1-ilciclobutil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, excepto porque se sustituyó el producto del Ejemplo 61 A por el producto del Ejemplo 1E, y se sustituyó el éster de pinacol de ácido 1metil-4-1H-pirazolborónico por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,89 -7,97 (m, 2 H) 7,80 (s, 1H)7,65(s, 1H)7,55(dd, J=8,31, 1,86 Hz, 1 H) 3,97 (s, 3 H) 3,92 -4,07 (m, 1 H) 3,21 -3,45 (m, 5 H) 2,36 -2,62 (m, 4 H) 2,06 -2,24 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 325.
Ejemplo 98
Trans-2-(3-azepan-1-ilciclobutil)-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, excepto porque se sustituyó el producto del Ejemplo 71A por el producto del Ejemplo 1 E, y se sustituyó el ácido 2-metoxipirimidin-5borónico (Frontier Scientific, Inc., Logan, UT, USA) por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,78 (s, 2 H) 8,07 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J=8,39, 1,68 Hz, 1 H) 4,09 (s, 3 H) 3,78 -3,86 (m, 1 H) 3,33 -3,44 (m, 1 H) 2,45 -2,65 (m, 8 H) 1,58 -1,75 (m, 8 H). EM: (M+H)+= 395.
Ejemplo 99
Trans-2-(3-azepan-1-ilciclobutil)-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, excepto porque se sustituyó el producto del Ejemplo 71 A por el producto del Ejemplo 1 E, y se sustituyó el Ejemplo 2A (2,6-dimetil-3(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina) por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,02 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,76 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,46 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,39 (dd,J=8,24, 1,83 Hz, 1 H) 7,07 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 3,78 -3,86 (m, 1 H) 3,32 -3,43 (m, 1 H) 2,59 (s, 6 H) 2,45 -2,56 (m, 8 H) 1,58 -1,73 (m, 8 H). EM: (M+H)+= 392.
Ejemplo 100
Trans-2-(3-azepan-1-ilciclobutil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 F, excepto porque se sustituyó el producto del Ejemplo 71 A por el producto del Ejemplo 1E, y se sustituyó el éster de pinacol de ácido 1metil-4-1H-pirazolborónico por el ácido pirimidin-5-borónico. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,89 -7,97 (m, 2 H) 7,80 (s, 1H)7,65(s, 1H)7,55(dd, J=8,39, 1,68 Hz, 1 H) 3,97 (s, 3 H) 3,74 -3,83 (m, 1 H) 3,30 -3,41 (m, 1 H) 2,46 -2,61 (m, 8 H) 1,56 -1,71 (m, 8 H). EM: (M+H)+= 367.
Ejemplo 101
Cis-N-[2-(3-Piperidin-1-il)-ciclobutil-benzotiazol-6-il]-acetamida
Ejemplo 101A
Cis-2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-ilamina
El producto del Ejemplo 44A (trans-6-bromo-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol) (658 mg, 1,875 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (34 mg, 0,037 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (BINAP, 70 mg, 0,113 mmol) y terc-butóxido de sodio (249 mg, 2,62 mmol) se cargaron en un tubo y se sellaron. l sistema se llevó a vacío durante 2 horas y se recargó con nitrógeno. Se añadió tolueno (10 mL) seguido de benzofenonimina (409 mg, 377 µl, 2,25 mmol). El tubo sellado se calentó en un baño de aceite (temp 95°C) durante 18 horas. La TLC (condiciones de TLC: hidróxido de amonio al 0,5% y metanol al 5% en diclorometano sobre gel de sílice) confirmó la finalización de la reacción con dos nuevas manchas. La reacción se sofocó con agua y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el producto bruto en forma de la imina de benzofenona. El producto bruto se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL) y HCl 2N (4 mL). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La TLC (condiciones de TLC: hidróxido de amonio al 0,5% y metanol al 5% en diclorometano sobre gel de sílice) indicó la conversión completa de la sustancia de partida (imina) en dos nuevos productos. La mezcla se alcalinizó con NaOH 2N (6 mL) y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el producto bruto. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna (hidróxido de amonio al 0,4% y metanol al 4% en diclorometano). El producto con un valor Rf de 0,3 (condiciones de TLC: hidróxido de amonio al 0,5% y metanol al 5% en diclorometano sobre gel de sílice) correspondió al producto cis (270 mg). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,71 (d, J=8,82 Hz, 1H)7,08(d, J=2,03 Hz, 1 H) 6,79 (dd, J=8,82, 2,37 Hz, 1 H) 3,75 (s, 2 H) 3,42 -3,57 (m, 1 H) 2,68 -2,82 (m, 1 H) 2,55 -2,69 (m, 2 H) 2,16 -2,39 (m, 6 H) 1,52 -1,65 (m, 4 H) 1,39 -1,51 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 288.
Ejemplo 101B
Trans-2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-ilamina
En la preparación anterior, el producto con un valor Rf de 0,2 (condiciones de TLC: hidróxido de amonio al 0,5% y metanol al 5% en diclorometano sobre gel de sílice) correspondió al isómero trans (100 mg). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,74 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,09 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 6,80 (dd, J=8,65, 2,20 Hz, 1 H) 3,67 -3,83 (m, 3 H) 2,99 -3,15 (m, 1 H) 2,46 -2,60 (m, 4 H) 2,21 -2,38 (m, 4 H) 1,53 -1,68 (m, 4 H) 1,39 -1,51 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 288.
Ejemplo 101C
Cis-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-acetamida
El producto del Ejemplo 101A (20 mg, 0,070 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (1,5 mL). A la solución se le añadió trietilamina (35,6 mg, 49 µL, 0,35 mmol) y cloruro de acetilo (10 µL, 0,14 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche a continuación se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano y Las capas orgánicas combinadas se concentraron para producir el producto bruto. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna (hidróxido de amonio al 0,5% y metanol al 5% en diclorometano) para producir el compuesto del título. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,39 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=8,54 Hz, 1H)7,37(s, 1H)7,22(dd, J=8,85, 2,14 Hz, 1 H) 3,48 -3,59 (m, 1 H) 2,72 -2,83 (m, 1 H) 2,60 -2,70 (m, 2 H) 2,24 -2,39 (m, 6 H) 2,21 (s, 3 H) 1,54 -1,64 (m, 4 H) 1,40 -1,51 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 330.
Ejemplo 102
Cis-2-Cloro-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó cloruro de cloroacetilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,38 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 7,90 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,35 (dd, J=8,85, 2,14 Hz, 1 H) 4,23 (s, 2 H) 3,49 -3,61 (m, 1 H) 2,74 -2,84 (m, 1 H) 2,61 -2,72 (m, 2 H) 2,20 -2,41 (m, 6 H) 1,54 -1,63 (m, 4 H) 1,40 -1,52 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 364.
Ejemplos 103
Cis-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-propionamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó cloruro de propionilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,43 (s, 1 H) 7,84 (d, J=8,54 Hz, 1H)7,30(d, 1H)7,23(dd, J=8,54, 2,14 Hz, 1 H) 3,48 -3,60 (m, 1 H) 2,72 -2,84 (m, 1 H) 2,61 -2,70 (m, 2 H) 2,43 (q, J=7,53 Hz, 2 H) 2,22 -2,38 (m, 6 H) 1,54 -1,64 (m, 4 H) 1,39 -1,51 (m, 2 H) 1,27 (t, J=7,63 Hz, 3 H). EM: (M+H)+= 344.
Ejemplo 104
Cis-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-isobutiramida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó cloruro de isobutirilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,46 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,29 (s, 1 H) 7,23 (dd, J=8,85, 2,14 Hz, 1 H) 3,48 -3,58 (m, 1 H) 2,71 -2,82 (m, 1 H) 2,61 -2,70 (m, 2 H) 2,48 -2,59 (m, 1 H) 2,22 -2,39 (m, 6 H) 1,54 -1,64 (m, 4 H) 1,39 -1,51 (m, 2 H) 1,28 (d, J = 7,02 Hz, 6 H). EM: (M+H)+= 358.
Ejemplo 105
[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-ciclopropanocarboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó cloruro de ciclopropanocarbonilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,42 (s, 1 H) 7,84 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,56 (s, 1 H) 7,24 (dd, J=8,70, 1,98 Hz, 1 H) 3,48 -3,58 (m, 1 H) 2,73 -2,81 (m, 1 H) 2,60 -2,70 (m, 2 H) 2,23 -2,39 (m, 6 H) 1,56 -1,64 (m, 4 H) 1,49 -1,56 (m, 1 H) 1,40 -1,49 (m, 2 H) 1,08 -1,15 (m, 2 H) 0,83 -0,91 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 356.
Ejemplo 106
Cis-ciclobutanocarboxílico acid[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó cloruro de ciclobutanocarbonilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,46 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,22 (dd, J=8,54, 2,14 Hz, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 3,48 -3,60 (m, 1 H) 3,13 -3,23 (m, 1H)2,72-2,83 (m, 1H)2,61 -2,70 (m, 2H) 2,37-2,46 (m, 2H)2,19-2,36 (m, 8H)1,89 -2,09 (m, 2H) 1,54-1,64 (m, 4 H) 1,40 -1,50 (m, J=4,88 Hz, 2 H). EM: (M+H)+= 370,
Ejemplo 107
[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-ciclopentanocarboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó ciclopentano carbonilo cloruro de for cloruro de acetilo. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,46 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,22 (dd, J=8,85, 2,14 Hz, 1 H) 3,48 -3,60 (m, 1 H) 2,61 -2,83 (m, 4 H) 2,22 -2,40 (m, 6 H) 1,87 -2,01 (m, 4 H) 1,78 -1,86 (m, 2 H) 1,55 -1,68 (m, 6 H) 1,40 -1,50 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 384.
Ejemplo 108
[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-ciclohexanocarboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó cloruro de ciclohexanocarbonilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,46 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 7,22 (dd, J=8,54, 2,14 Hz, 1 H) 3,47 -3,59 (m, 1 H) 2,72 -2,81 (m, 1 H) 2,61 -2,70 (m, 2 H) 2,21 -2,40 (m, 6 H) 1,93 -2,02 (m, 2 H) 1,82 -1,90 (m, 2H)1,67-1,74(m,1 H) 1,52 -1,64 (m, 6 H) 1,40-1,50 (m, 2 H) 1,21 -1,40 (m, 4 H). EM: (M+H)+= 384.
Ejemplo 109
[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-furan-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó cloruro de 2-furoilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,53 (d, J=2,14 Hz,1H)8,19 (s, 1H)7,90(d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,40 (dd, J=8,70, 2,29 Hz, 1 H) 7,24 -7,31 (m, 1 H) 6,58 (dd, J= 3,51, 1,68 Hz, 1 H) 3,50 -3,62 (m, 1 H) 2,74 -2,83 (m, 1 H) 2,61 -2,71 (m, 2 H) 2,24 -2,41 (m, 6 H) 1,55 -1,64 (m, 4 H) 1,41 -1,51 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 382.
Ejemplo 110
Cis-4-Ciano-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó cloruro de 4-cianobenzoilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,50 (d, J=2,15 Hz, 1 H) 7,96 -8,02 (m, 3 H) 7,92 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,39 (dd, J=8,75, 2,30 Hz, 1 H) 3,49 3,62 (m, 1 H) 2,73 -2,85 (m, 1 H) 2,62 -2,73 (m, 2 H) 2,24 -2,38 (m, 6 H) 1,54 -1,64 (m, 4 H) 1,41 -1,51 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 417.
Ejemplo 111
Cis-4-Ciano-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó cloruro de 4-cianobencenosulfonilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,07 (d, J = 8,54 Hz, 2 H) 7,94 (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,87-7,91 (m, 3 H)7,51(d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,02 (dd, J=8,54, 2,14 Hz, 1 H) 3,57-3,64 (m, 1 H) 2,76 -2,86 (m, 1 H) 2,64 -2,75 (m, 2 H) 2,24 -2,41 (m, 6 H) 1,56 -1,65 (m, 4 H) 1,41 -1,51 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 453.
Ejemplo 112
[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó cloruro de tiofeno-2-sulfonilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,91 (d, J=8,85 Hz, 1H)7,79(dd, J=3,97, 1,22 Hz, 1 H) 7,75 (dd, J=5,03, 1,37 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,16 (dd, J=5,03, 3,81 Hz, 2 H) 7,12 (dd,J=8,54, 2,14 Hz, 1 H) 3,53 -3,64 (m, 1 H) 2,75 -2,83 (m, 1 H) 2,62 -2,73 (m, 2 H) 2,23 2,39 (m, 6 H) 1,55 -1,63 (m, 4 H) 1,40 -1,51 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 434.
Ejemplo 113
[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-tiofeno-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó cloruro de 2-tiofenocarbonilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,49 (d, J=2,14 Hz, 1H) 7,90 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,63 -7,69 (m, 1 H) 7,55 -7,59 (m, 1 H) 7,37 (dd, J=8,54,2,14Hz,1H) 7,15 (dd, J=5,03, 3,81 Hz, 1 H) 3,50 -3,60 (m, 1 H) 2,73 -2,83 (m, 1 H) 2,61 -2,72 (m, 2 H) 2,23 -2,39 (m, 6 H) 1,55 -1,63 (m, 4 H) 1,41 -1,50 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 398.
Ejemplo 114
[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-tiofeno-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó cloruro de 2-tiofenoacetilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,33 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 7,33 (dd, J=4,58, 1,83 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J=8,54, 2,14 Hz, 1 H) 7,01 7,09 (m, 2 H) 3,98 (s, 2 H) 3,47 -3,58 (m, 1 H) 2,71 -2,82 (m, 1 H) 2,64 (m, 2 H) 2,21 -2,38 (m, 6 H) 1,52 -1,65 (m, 4 H) 1,45 (s, 2 H). EM: (M+H)+= 412.
Ejemplo 115
Éster isobutílico de ácido Cis-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il-carbámico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó cloroformiato de isobutilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,18 (s, 1 H) 7,84 (d, J= 8,54 Hz, 1 H) 7,19 (dd, J=8,85, 2,14 Hz, 1 H) 6,72 (s, 1 H) 3,98 (d, J=6,71 Hz, 2 H) 3,48 -3,59 (m, 1 H) 2,72 -2,82 (m, 1 H) 2,61 -2,70 (m, 2 H) 2,22 -2,38 (m, 6 H) 1,94 -2,05 (m, 1 H) 1,54 -1,64 (m, 4 H) 1,41 -1,51 (m, 2 H) 0,98 (d, J=6,71 Hz, 6 H). EM: (M+H)+= 388.
Ejemplo 116
[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido Cis-morfolino-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó cloruro de 4-morfolinocarbonilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,15 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J=8,85, 2,14 Hz, 1 H) 6,51 (s, 1 H) 3,72 -3,79 (m, 4 H) 3,49 -3,53 (m, 4H)3,36-3,44 (m, 1H)2,72 -2,80 (m, 1H) 2,60-2,69 (m, 2H)2,20-2,39 (m, 6H)1,54 -1,62 (m, 4H) 1,39-1,51 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 401.
Ejemplo 117
[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-pirazin-2-carboxílico
El producto del Ejemplo 101A (59 mg, 0,206 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (2,0 mL). A la solución se le añadieron ácido 2-pirazincarboxílico (51 mg, 0,412 mmol), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3etilcarbodiimida (79 mg, 0,412 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (28 mg, 0,206 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche a continuación se diluyó con agua. El pH de la mezcla se ajustó a pH 9 con NaOH 1 N y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron para producir el producto bruto. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna (hidróxido de amonio al 0,6% y metanol al 6% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,81 (s, 1 H) 9,54 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 8,83 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 8,66 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 8,58 -8,63 (m, 1H)7,94(d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,52 (dd, J=8,85, 2,14 Hz, 1 H) 3,52 -3,62 (m, 1 H) 2,74 -2,84 (m, 1 H) 2,61 2,72 (m, 2 H) 2,24 -2,41 (m, 6 H) 1,55 -1,64 (m, 4 H) 1,40 -1,52 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 394.
Ejemplo 118
Cis-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-2-tiofen-3-il-acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 117, excepto porque se sustituyó el ácido 3-tiofenacético por el ácido 2-pirazincarboxílico. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,34 (d, J=2,14 Hz, 1H) 7,81(d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,42 (dd, J=4,88, 3,05 Hz, 1 H) 7,26 -7,32 (m, 1 H) 7,13 (dd, J=8,70, 2,29 Hz, 1 H) 7,10 (d, J=4,88 Hz, 1 H) 3,81 (s, 2 H) 3,47 -3,57 (m, 1 H) 2,73 -2,81 (m, 1 H) 2,61 -2,69 (m, 2 H) 2,23 -2,40 (m, 6 H) 1,54 -1,63 (m, 4 H) 1,40 -1,50 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 412.
Ejemplo 119
Cis-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-3-tiofen-2-il-propionamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 117, excepto porque se sustituyó el ácido 3-(2-tienil)propanoico por ácido 2-pirazincarboxílico. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,37 (d, J= 1,83 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,11 -7,19 (m, 2 H) 6,93 (dd, J=5,03, 3,51 Hz, 1 H) 6,88 (d, J= 2,75 Hz, 1 H) 3,47 -3,59 (m, 1 H) 3,30 (t, J=7,32 Hz, 2 H) 2,71 -2,82 (m, 3 H) 2,60 -2,70 (m, 2 H) 2,22 -2,40 (m, 6 H) 1,54 -1,65 (m, 4 H) 1,40 -1,50 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 426.
Ejemplo 120
Cis-3-Furan-2-il-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-propionamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 117, excepto porque se sustituyó el ácido 3-(2-furil)propanoico por ácido 2-pirazincarboxílico. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,38 (d, J= 1,53 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=8,54 Hz, 1H)7,34(s, 1H)7,25-7,30 (m, 1H)7,16(dd, J=8,54, 2,14 Hz, 1 H) 6,27 -6,34 (m, 1 H) 6,09 (d, J=2,75 Hz, 1 H)3,47-3,59 (m, 1H)3,10(t, J=7,32 Hz, 2 H) 2,70 -2,83 (m, 3 H) 2,60 -2,69 (m, 2 H) 2,22 -2,40 (m, 6 H) 1,54 -1,65 (m, 4 H) 1,40 -1,51 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 410.
Ejemplo 121
[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido Cis-pirimidin-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 117, excepto porque se sustituyó el ácido 5-pirimidincarboxílico por el ácido 2-pirazincarboxílico. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,39 (s, 1 H) 9,25 (s, 2H)8,49(s, 1H)7,99-8,07 (m, 1H)7,93(d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,41 (dd, J=8,85, 2,14 Hz, 1 H) 3,52 3,63 (m, 1 H) 2,73 -2,84 (m, 1 H) 2,63 -2,73 (m, 2 H) 2,22 -2,42 (m, 6 H) 1,54 -1,64 (m, 4 H) 1,41 -1,51 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 394.
Ejemplo 122
Trans-4-Ciano-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó el Ejemplo 101B por el Ejemplo 101 A y se sustituyó cloruro de 4-cianobenzoilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,51 (s, 1 H) 8,00 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,91 -7,98 (m, 2 H) 7,78 -7,84 (m, 2 H) 7,40 (dd, J=8,90, 2,15 Hz, 1 H) 3,76 -3,88 (m, 1 H) 3,05 -3,16 (m, 1 H) 2,49 -2,61 (m, 4 H) 2,23 -2,37 (m, 4 H) 1,54 -1,66 (m, 4 H) 1,40 -1,53 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 417.
Ejemplo 123
Trans-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-propionamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó el Ejemplo 101B por el Ejemplo 101 A y se sustituyó cloruro de propionilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,44 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,21 -7,33 (m, 2 H) 3,74 -3,85 (m, 1 H) 3,03 -3,16 (m, 1 H) 2,49 -2,62 (m, 4 H) 2,44 (q, J=7,63 Hz, 2 H) 2,21 -2,38 (m, 4 H) 1,56 -1,63 (m, 4 H) 1,41 1,52 (m, 2 H) 1,28 (t, J=7,63 Hz, 3 H). EM: (M+H)+= 344,
Ejemplo 124
Trans-N-[2-(3-Piperidin-1-il]-clobutil)-benzotiazol-6-il]-isobutiramida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó el Ejemplo 101B por el Ejemplo 101 A y se sustituyó cloruro de isobutirilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,46 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,29 (s, 1 H) 7,24 -7,26 (m, 1 H) 3,77 3,85 (m, 1 H) 3,04 -3,14 (m, 1 H) 2,49 -2,61 (m, 5 H) 2,22 -2,37 (m, 4 H) 1,56 -1,64 (m, 4 H) 1,42 -1,52 (m, 2 H) 1,29 (d, J=6,71 Hz, 6 H). EM: (M+H)+= 358.
Ejemplo 125
Éster isobutílico de ácido trans-[2-(3-Piperidin-1-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-carbámico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó el Ejemplo 101B por el Ejemplo 101A y sustituyendo cloroformiato de isobutilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,18 (s, 1 H) 7,87 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,21 (dd, J=8,85, 2,14 Hz, 1 H) 6,73 (s, 1 H) 3,98 (d, J=6,41 Hz, 2 H) 3,74 -3,84 (m, 1 H) 3,04 -3,13 (m, 1 H) 2,48 -2,60 (m, 4 H) 2,19 -2,38 (m, 4 H) 1,95 2,07 (m, 1 H) 1,55 -1,68 (m, 4 H) 1,42 -1,51 (m, 2 H) 0,98 (d, J=6,71 Hz, 6 H). EM: (M+H)+= 388.
Ejemplo 126
[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido trans-ciclopropanocarboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó el Ejemplo 101B por el Ejemplo 101A y se sustituyó cloruro de ciclopropanocarbonilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,42 (s, 1 H) 7,87 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,22 -7,30 (m, 1 H) 3,74 3,85 (m, 1 H) 3,03 -3,15 (m, 1 H) 2,49 -2,61 (m, 4 H) 2,19 -2,39 (m, 4 H) 1,57 -1,64 (m, 4 H) 1,50 -1,57 (m, 1 H) 1,41 -1,48 (m, 2 H) 1,08 -1,15 (m, 2 H) 0,82 -0,94 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 356.
Ejemplo 127
[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido trans-ciclobutanocarboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó el Ejemplo 101B por el Ejemplo 101A y se sustituyó cloruro de ciclobutanocarbonilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,46 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,24 (dd, J=8,85, 2,14 Hz, 1 H) 7,16 (s, 1 H) 3,75 -3,84 (m, 1 H) 3,14 -3,23 (m, 1 H) 3,04 -3,14 (m, 1 H) 2,50 -2,61 (m, 4 H) 2,37 -2,47 (m, 2 H) 2,21 -2,37 (m, 6 H) 1,91 -2,08 (m, 2 H) 1,56 -1,64 (m, 4 H) 1,42 -1,51 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 370.
Ejemplo 128
[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido trans-ciclopentanocarboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó el Ejemplo 101B por el Ejemplo 101A y se sustituyó cloruro de ciclopentanocarbonilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,46 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,24 (dd, J= 8,85, 2,14 Hz, 1 H) 3,74 -3,84 (m, 1 H) 3,03 -3,13 (m, 1 H) 2,67 -2,76 (m, 1 H) 2,51 -2,61 (m, 4 H) 2,23 -2,39 (m, 4 H) 1,88 -2,01 (m, 4 H) 1,76 -1,86 (m, 2 H) 1,56 -1,65 (m, 6 H) 1,42 -1,51 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 384,
Ejemplo 129
[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido trans-ciclohexanocarboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó el Ejemplo 101B por el Ejemplo 101A y se sustituyó cloruro de ciclohexanocarbonilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,46 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,24 (dd, J=8,85, 2,14 Hz, 1 H) 3,75 -3,83 (m, 1 H) 3,05 -3,14 (m, 1 H) 2,50 -2,60 (m, 4 H) 2,21 -2,37 (m, 4 H) 1,96 -2,02 (m, 2 H) 1,82 -1,90 (m, 2 H) 1,69 -1,76 (m, 1 H) 1,54 -1,64 (m, 6 H) 1,43 -1,51 (m, 2 H) 1,24 -1,40 (m, 4 H). EM: (M+H)+= 398.
Ejemplo 130
[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido trans-furan-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó el Ejemplo 101B por el Ejemplo 101A y se sustituyó cloruro de 2-furoilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,54 (d, J=2,14 Hz, 1H)8,20(s, 1H) 7,93(d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,41 (dd, J=8,54, 2,14 Hz, 1 H) 7,23 -7,31 (m, 1 H) 6,59 (dd, J=3,51, 1,68 Hz, 1 H) 3,76 -3,87 (m, 1 H) 3,05 -3,18 (m, 1 H) 2,51 2,64 (m, 4 H) 2,21 -2,41 (m, 4 H) 1,54 -1,72 (m, 4 H) 1,40 -1,52 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 382.
Ejemplo 131
[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido trans-morfolino-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 101C, excepto porque se sustituyó el Ejemplo 101B por el Ejemplo 101A y se sustituyó cloruro de 4-morfolinocarbonilo por cloruro de acetilo. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,16 (s, 1H)7,84(s, 1H)7,84(s, 1H)7,18(d, J=8,59 Hz, 1H)6,45(s, 1H)3,71 -3,85 (m, 4 H) 3,45 -3,56 (m, 4 H) 3,35 -3,45 (m, 1 H) 3,04 -3,12 (m, 1 H) 2,47 -2,59 (m, 4 H) 2,21 -2,38 (m, 4 H) 1,40 -1,67 (m, 4 H) 1,20 -1,31 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 401.
Ejemplo 132
[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido trans-pirimidin-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 117, excepto porque se sustituyó el Ejemplo 101B por el Ejemplo 101A, y se sustituyó el ácido 5-pirimidincarboxílico por el ácido 2pirazincarboxílico. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,39 (s, 1 H) 9,25 (s, 2 H) 8,50 (s, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 7,96 (d, J= 8,85 Hz, 1 H) 7,43 (dd, J=8,85, 2,14 Hz, 1 H) 3,77 -3,88 (m, 1 H) 3,05 -3,16 (m, 1 H) 2,57 (t, J=7,17 Hz, 4 H) 2,19 -2,42 (m, 4 H) 1,55 -1,65 (m, 4 H) 1,39 -1,54 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 394.
Ejemplo 133
[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido trans-pirazin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 117, excepto porque se sustituyó el Ejemplo 101B por el Ejemplo 101A. RMN H1 (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,82 (s, 1 H) 9,54 (d, J = 1,53 Hz, 1H) 8,84(d, J=2,44 Hz, 1 H) 8,66 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 8,59 -8,64 (m, 1 H) 7,97 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J= 8,85, 2,14 Hz, 1 H) 3,77 -3,88 (m, 1 H) 3,05 -3,18 (m, 1 H) 2,51 -2,62 (m, 4 H) 2,19 -2,41 (m, 4 H) 1,55 -1,66 (m, 4 H) 1,41 -1,52 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 394.
Ejemplo 134
[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-pirimidin-5-il-amina racémica
El producto del Ejemplo 101A (cis-2-(3-piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-ilamina) (50 mg, 0,174 mmol), 5bromopirimidina (42 mg, 0,264 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (6,5 mg, 0,007 mmol), 2,2'bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (BINAP, 8,7 mg, 0,014 mmol) y terc-butóxido de sodio (23 mg, 0,242 mmol) se cargaron en un tubo y se sellaron. El tubo se colocó a alto vacío durante 2 horas y se recargó con nitrógeno. Se añadió tolueno (2 mL) y la vasija de reacción se colocó en un reactor de microondas y se calentó a 145°C durante 15 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna (hidróxido de amonio al 0,4% y metanol al 4% en diclorometano). El producto recogido fue una mezcla de isómeros cis y trans. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,79 (s, 1 H) 8,50 -8,56 (m, 2 H) 7,89 (d, J= 8,90 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=2,15 Hz, 1 H) 7,18 (dd, J=8,59, 2,15 Hz, 1 H) 5,83 (s, 1 H) 3,48 -3,63 (m, 1 H) 2,73 -2,85 (m, 1 H) 2,59 -2,71 (m, 2 H) 2,23 -2,39 (m, 6 H) 1,54 -1,66 (m, 4 H) 1,41 -1,51 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 366.
Ejemplo 135
[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-pirimidin-2-il-amina racémica
El producto del Ejemplo 44A (trans-6-bromo-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol) (100 mg, 0,285 mmol), 2aminopirimidina (35 mg, 0,368 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (10,4 mg, 0,011 mmol), 2,2'bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (BINAP, 14 mg, 0,022 mmol) y terc-butóxido de sodio (38 mg, 0,400 mmol) se cargaron en un tubo y se sellaron. El tubo se colocó a alto vacío durante 2 horas y se recargó con nitrógeno. Se añadió tolueno (2 mL) y la vasija de reacción se colocó en un reactor de microondas y se calentó a 145°C durante 15 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y el producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna (hidróxido de amonio al 0,4% y metanol al 4% en diclorometano). El producto recogido fue una mezcla de isómeros cis y trans (98 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,42 -8,49 (m, 3 H) 7,89 (d, 2 H) 7,37 -7,46 (m, 2 H) 6,75 (t, J=4,76 Hz, 1 H) 3,75 -3,86 (m, 0,6 H) 3,48 -3,62 (m, 0,4 H) 3,03 3,17 (m, 0,6 H) 2,73 -2,84 (m, 0,4 H) 2,48-2,72 (m, 4 H) 2,21 -2,42 (m, 4 H) 1,55 -1,66 (m, 4 H) 1,41 -1,51 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 366.
Ejemplo 136
(5-Bromo-pirimidin-2-il)-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amina racémica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 135, excepto porque se sustituyó 2-amino-5-bromopirimidina por 2-aminopirimidina. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,45 (s, 2 H) 8,39 (dd, J=5,83, 2,15 Hz, 1 H) 7,89 (dd, J=11,81, 8,75 Hz, 1 H) 7,33 -7,43 (m, 2 H) 7,21 -7,26 (m, 1 H) 3,76 -3,85 (m, 0,4 H) 3,49 -3,61 (m, 0,6 H) 3,04 -3,16 (m, 0,4 H) 2,72 -2,85 (m, 0,6 H) 2,50 -2,71 (m, 4 H) 2,22 -2,41 (m, 4 H) 1,54 1,67 (m, 4 H) 1,41 1,50 (m, 2 H).
Ejemplo 137
(5-Metil-piridin-2-il)-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amina racémica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 135, excepto porque se sustituyó 2-amino-5-metilpiridina por 2-aminopirimidina. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,06 (s, 1 H) 7,98 (d, J= 2,37 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,35 (dd, J=8,31, 2,20Hz, 1H) 7,22-7,28 (m, 1H)6,79(d, J=8,48 Hz, 1 H) 6,46 (s, 1 H) 3,76 -3,89 (m, 0,3 H) 3,48 -3,61 (m, 0,7 H) 3,06 -3,22 (m, 0,3 H) 2,74 -2,87 (m, 0,7 H) 2,53 -2,72 (m, 4 H) 2,28 -2,44 (m, 4 H) 2,25 (s, 3 H) 1,53 -1,71 (m, 4 H) 1,39 -1,52 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 379.
Ejemplo 138
6-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-ilamino]-nicotinonitrilo racémico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 135, excepto porque se sustituyó 2-amino-5-cianopiridina por 2-aminopirimidina. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,49 (t, J=2,45 Hz, 1 H) 7,90 -8,04 (m, 2 H) 7,67 (dd, J=8,75, 2,30 Hz, 1 H) 7,30 -7,39 (m, 1 H) 6,99 (s, 1 H) 6,77 (dd, J=8,44, 2,92 Hz, 1 H) 3,75 -3,87 (m, 0,3 H) 3,50 -3,66 (m, 0,7 H) 3,04 -3,17 (m, 0,3 H) 2,75 -2,85 (m, 0,7 H) 2,51 -2,73 (m, 4 H) 2,22 2,40 (m, 4 H) 1,61 (s, 4 H) 1,40 -1,51 (m, 2 H). EM: (M+H)+= 390.
Ejemplo 139
2-{Trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il-azetidin-2-ona
Ejemplo 139A
6-Bromo-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1E, sustituyendo (S)-2metilpiperidina por 2-(R)-metilpirrolidina. RMN H1 (300 MHz, CDCl3): 5 = 7,98 ppm (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,50-2,85 (m, 6H), 2,19 (m, 1H), 1,65 (m, 4H), 1,41 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI, M+H+): 365,9.
Ejemplo 139B
2-{Trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il-azetidin-2-ona
A un vial para microondas equipado con una varilla agitadora magnética, se le añadió el Ejemplo 139A (50 mg, 0,14 mmol), seguido de azetidin-2-ona (50 mg, 0,7 mmol), Pd2(dba)3 (3,5 mg, 0,004 mmol), Xantphos (6,1 mg, 0,011 mmol, Strem Chemicals, 7 Mulliken Way, Newburyport, MA 01950-4098) y CsCO3 (65 mg, 0,2 mmol). El vial de reacción se selló a continuación con una tapa de aluminio, y se purgó con N2 al menos 10 veces. A continuación se introdujo dioxano (2 mL) a través de una jeringa. La mezcla se sometió después a sonicación, y a continuación se calentó en un horno de microondas a 200°C durante 20 minutos. La mezcla se enfrió a 23°C, y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se purificó a través de cromatografía (SiO2, acetato de etilo (080%)/hexanos) para producir el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, CDCl3): 5 =7,97ppm (d,J=2,0 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,71 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,46 (m, 1 H), 3,17 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 2,64 (m, 3H), 2,51 (m, 3H), 2,11 (m, 1 H), 1,64 (m, 4H), 1,38 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H). MS (ESI, M+H+): 356,1.
Ejemplo 140
2-{Trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il-pirrolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 139B, sustituyendo pirrolodin-2-ona por azetidin-2-ona. RMN H1 (300 MHz, CDCl3): 5 =8,29ppm (d,J=2,3 Hz, 1 H), 7,95 (d,J=9,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1 H), 3,94 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,74 (m, 1 H), 3,47 (m; 1H), 2,48-2,73 (m, 8H), 2,21 (m, 2H), 2,11 (m, 1 H), 1,62 (m, 4H), 1,38 (m, 1 H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H). MS (ESI, M+H+): 370,1.
Ejemplo 141
2-{Trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il-piperidin-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 139B, sustituyendo piperidin-2-ona por azetidin-2-ona. RMN H1 (300 MHz, CDCl3): 5 =7,98ppm (d,J=8,5 Hz, 1 H), 7,75 (d,J=2,0 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1H), 3,70 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,49-2,80 (m, 8H), 2,14 (m, 1 H), 1,97 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,43 (m, 2H), 1,06 (m, 3H). MS (ESI, M+H+): 384,1.
Ejemplo 142
2-{Trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il-homopirrolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 139B, sustituyendo homopirrolodin-2-ona por azetidin-2-ona. RMN H1 (300 MHz, CDCl3): 5 = 7,96 ppm (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,76 (m, 1 H), 3,49 (m, 1 H), 3,73 (m, 2H), 2,66 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,10 (m, 1 H), 1,86 (m, 6H), 1,62 (m, 4H), 1,41 (m, 1 H), 1,04 (m, 3H). MS (ESI, M+H+): 398,2.
Ejemplo 143
2-{Trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida
Ejemplo 143A
2-{Trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxilato de metilo
El 6-bromo-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol (Ejemplo 139A, 2,0 g, 5,5 mmol) se disolvió en metanol (60 mL), seguido de catalizador PdCl2(dppf)CH2Cl2 (225 mg, 0,3 mmol, también conocido como clorurode paladio(II)-1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, NÚM. CAS 72287-26-4), y se calentó a 80°C bajo presión de CO (4,22 Kg/cm2) durante 2 horas. La mezcla se enfrió a continuación a 23°C, y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía (SiO2, acetato de etilo al 10-80% en hexanos) para producir el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, CDCl3): 5 = 8,58 ppm (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,10 (m, 2H), 4,00 (m, 1 H), 3,97 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,49 (d, J = 4,1 Hz, 3H), 2,76 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,00 (m, 2H). MS (ESI, M+H+): 345,1.
Ejemplo 143B
�?cido 2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxílico
El 2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxilato de metilo (Ejemplo 143A, 2,0 g, 5,8 mmol) se disolvió en metanol (600 mL), seguido de H2O (300 mg, 16,7 mmol) y metóxido de sodio (1,4 g, 26 mmol) a 23°C. La mezcla de reacción se dejó agitando a continuación a 23°C durante 1 día. El disolvente y el exceso de agua se eliminaron. Se añadió HCl (2N) para volver la mezcla ligeramente ácida (pH -5-6). El exceso de agua se eliminó. El sólido se trituró con CH2Cl2/MeOH, y se filtró. Los disolventes del producto filtrado se eliminaron a vacío. El residuo se trató con CH2Cl2 y se filtró de nuevo. La eliminación del disolvente proporcionó el producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino (2,13 g, 100%). RMN H1 (300 MHz, CD3OD): 5 =8,54ppm (d,J=1,3 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J = 8,9, 1,3 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 2,70-3,10 (m, 7H), 2,00 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI, M+H+): 331,0.
Ejemplo 143C
2-{Trans-3-{(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida
Se añadió ácido 2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxílico (Ejemplo 143B, 20 mg, 0,062 mmol) a una solución de cloruro de oxalilo (17 mg, 0,13 mmol) en CH2Cl2 (1 mL) a 23°C, seguido de 1 gota de una cantidad catalítica de DMF. La mezcla de reacción se dejó agitando durante 1 h. El disolvente y el cloruro de oxalilo en exceso se eliminaron a vacío, el residuo sólido se volvió a disolver en CH2Cl2 (0,5 mL). A continuación se añadió un exceso de amoníaco (2 mL, 1,2 mmol) en CH2Cl2 (2 mL) al vial de reacción. La mezcla de reacción se agitó a continuación durante la noche. Se eliminó el disolvente, y el producto bruto se purificó a través de HPLC (columna C-18, TFA al 0,1% en acetonitrilo) para producir 16 mg de producto en forma de la sal de TFA (65%). RMN H1 (500 MHz, CD3OD): 5 = 8,51 ppm (m, 1H), 8,01 (m, 2H), 4,00 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,83 (m, 2H), 2,80-3,15 (m, 5H), 2,74 (m, 1H), 1,94 (m, 3H), 1,75 (m, 3H), 1,41 (m, 3H). MS (ESI, M+H+): 330,0.
Ejemplo 144
N-Isopropil-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 143C, sustituyendo 2isopropilamina por amoníaco. RMN H1 (300 MHz, CD3OD): 5 = 8,43 ppm (m, 1H), 7,94-8,03 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,93 (m, 3H), 2,86 (m, 2H), 1,94 (m, 3H), 1,75 (m, 3H), 1,40 (m, 3H), 1,30 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI, M+H+): 372,1.
Ejemplo 145
N-ciclopropil-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 143C, sustituyendo ciclopropilamina por amoníaco. RMN H1 (300 MHz, CD3OD): 5 = 8,43 ppm (m, 1H), 7,93-8,02 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,90 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 1,94 (m, 3H), 1,69 (m, 3H), 1,40 (m, 3H), 0,82 (m, 2H), 0,67 (m, 2H). MS (ESI, M+H+): 370,1.
Ejemplo 146
N-fenil-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 143C, sustituyendo anilina por amoníaco. RMN H1 (300 MHz, CD3OD): 5 = 8,57 ppm (m, 1H), 8,04-8,10 (m, 2H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,16 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,96 (m, 3H), 2,87 (m, 2H), 1,94 (m, 3H), 1,75 (m, 3H), 1,41 (m, 3H). MS (ESI, M+H+): 406,1.
Ejemplo 147
N-tiazol-2-il-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 143C, sustituyendo 2aminotiazol por amoníaco. RMN H1 (300 MHz, CD3OD): 5 = 8,68 ppm (m, 1 H), 8,17 (m, 1 H), 8,09 (m, 1H), 7,53 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,85 (m, 2H), 3,10 (m, 1 H), 2,95 (m, 3H), 2,76 (m, 2H), 1,94 (m, 3H), 1,73 (m, 3H), 1,41 (m, 3H). MS (ESI, M+H+): 413,1.
Ejemplo 148
N-bencil-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}benzotiazol-6-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 143C, sustituyendo 2bencilamina por amoníaco. RMN H1 (300 MHz, CD3OD): 5 = 8,48 ppm (m, 1 H), 8,00 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,25 (m, 1 H), 4,61 (s, 2H), 4,00 (m, 1 H), 3,82 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,93 (m, 3H), 2,73 (m, 2H), 1,94 (m, 3H), 1,73 (m, 3H), 1,40 (m, 3H). MS (ESI, M+H+): 420,1.
Ejemplo 149
N-(2-fenetil)-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 143C, sustituyendo 2fenetilamina por amoníaco. RMN H1 (300 MHz, CD3OD): 5 = 8,40 ppm (m, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 7,91 (m, 1 H), 7,27 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 4,00 (m, 1 H), 3,82 (m, 2H), 3,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,04 (m, 1 H), 2,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,83 (m, 3H), 2,75 (m, 2H), 1,94 (m, 3H), 1,73 (m, 3H), 1,40 (m, 3H). MS (ESI, M+H+): 434,2.
Ejemplo 150
N,N-dimetil-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 143C, sustituyendo dimetilamina por amoníaco. RMN H1 (300 MHz, CD3OD): 5 = 8,08 ppm (m, 1 H), 8,03 (m, 1H), 7,58 (m, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,83 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,08 (m, 1 H), 3,03 (s, 3H), 2,90 (m, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,92 (m, 3H), 1,68 (m, 3H), 1,40 (m, 3H). MS (ESI, M+H+): 358,1.
Ejemplo 151
(Pirrolidin-1-il)-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-metanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 143C, sustituyendo pirrolidina por amoníaco. RMN H1 (300 MHz, CD3OD): 5 = 8,17 ppm (m, 1H), 8,03 (m, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,81 (m, 2H), 3,63 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,08 (m, 1 H), 2,90 (m, 3H), 2,75 (m, 2H), 1,92 (m, 7H), 1,68 (m, 3H), 1,40 (m, 3H). MS (ESI, M+H+): 384,1.
Ejemplo 152
2-[Trans-3-(piperidin-1-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol-6-il-3-metil-pirrolidin-2-ona
Ejemplo 152A
6-Bromo-2-[trans-3-(piperidin-1-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1E, sustituyendo piperidina por 2-(R)-metilpirrolidina. RMN H1 (300 MHz, CDCl3): 5 =7,98ppm (d,J=2,0 Hz, 1 H), 7,83 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,09 (m, 1 H), 2,56 (m, 4H), 2,30 (m, 4H), 1,61 (m, 4H), 1,47 (m, 2H). MS (ESI, M+H+): 351,9.
Ejemplo 152B
2-[Trans-3-(piperidin-1-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol-6-il-3-metil-pirrolidin-2-ona
A un vial para microondas equipado con una varilla agitadora magnética, se le añadieron 6-bromo-2-[trans-3(piperidin-1-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol (3,50 mg, 0,14 mmol), Pd2(dba)3 (4,0 mg, 0,004 mmol), Xantphos (6,9 mg, 0,012 mmol) y CsCO3 (68 mg, 0,2 mmol), seguido de 3-metilpirrolidin-2-ona (50 mg, 0,5 mmol). El vial de reacción se selló a continuación con una tapa de aluminio, y se colocó en una atmósfera inerte purgando con N2. A continuación se introdujo dioxano (2 mL) a través de una jeringa. La mezcla de reacción se sometió después a sonicación brevemente para asegurarse de que se mezclara el contenido, y a continuación se calentó en un horno de microondas comercial a 150°C durante 60 min. La mezcla de reacción se enfrió a 23°C, y se filtró para eliminar los sólidos. El disolvente se eliminó a vacío, y de éste, se purificó la mezcla residual por medio de cromatografía (SiO2, acetato de etilo (0-80%)/hexanos) para producir el compuesto del título en forma de un producto puro (28 mg, 55%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3): 5 = 8,33 ppm (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1 H), 3,85 (m, 3H), 2,72 (m, 1 H), 2,59 (m, 4H), 2,43 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,40-1,75 (m, 8H), 1,33 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ESI, M+H+): 370,1.
Ejemplo 153
2-[Trans-3-(piperidin-1-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol-6-il-oxazolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152B, sustituyendo oxazolidin-2-ona por azetidin-2-ona. RMN H1 (300 MHz, CDCl3): 5 = 8,14 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,97 (m, 1 H), 3,70 (m, 2H), 3,36 (m, 3H), 2,70 (m, 4H), 1,50-2,00 (m, 6H). MS (ESI, M+H+): 358,0.
Ejemplo 154
2-[Trans-3-(piperidin-1-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol-6-il-3-metilimidazolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152B, sustituyendo 3metilimidazolidin-2-ona por azetidin-2-ona. RMN H1 (300 MHz, CDCl3): 5 = 8,12 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 3,88 (m, 3H), 3,75 (m, 1 H), 3,52 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,70 (m, 4H), 1,50-2,00 (m, 6H). MS (ESI, M+H+): 371,1.
Determinación de la Actividad Biológica
Para determinar la eficacia de los compuestos representativos de esta invención como ligandos del receptor de histamina-3 (ligandos del receptor H3), se llevaron a cabo los siguientes ensayos de acuerdo con los métodos descritos anteriormente (véase European Journal of Pharmacology, 188:219-227 (1990); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275:598-604 (1995); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276:1009-1015 (1996); y Biochemical Pharmacology, 22:3099-3108 (1973)).
El receptor H3 de rata se clonó y expresó en células, y se llevaron a cabo análisis competitivos, de acuerdo con los métodos descritos previamente (véase Esbenshade, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 313:165-175, 2005; Esbenshade et al., Biochemical Pharmacology 68 (2004) 933-945; Krueger, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 314:271-281, 2005. las membranas se prepararon a partir de células C6 o HEK293, que expresan en receptor de histamina H3 de rata, mediante homogenización sobre hielo en tampón TE (tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, que contenía EDTA 5 mM), benzamidina 1 mM, aprotinina de 2 µg/ml de, leupeptina de 1 µg/ml, y pepstatina de 1 µg/ml. El producto homogeneizado se centrifugó a 40.000 g durante 20 minutos a 4°C. Esta etapa se repitió, y el sedimento resultante se volvió a suspender en tampón TE. Se congelaron alícuotas a -70°C hasta que se necesitaron. El día del análisis, las membranas se descongelaron y se diluyeron con tampón TE.
Las preparaciones de membrana se incubaron con [3H]-N-a-metilhistamina (0,5-1,0 nM) en presencia o ausencia de concentraciones crecientes de ligandos para la unión competitiva al receptor H3. Las incubaciones para la unión se llevaron a cabo a un volumen final de 0,5 ml de tampón TE a 25°C y se terminaron al cabo de 30 minutos. Se utilizó tioperamida (30 µM) para definir la unión no específica. Todas las reacciones de unión se terminaron mediante filtración a vacío sobre filtros Unifilters (Perkin Elmer Life Sciences) (0,3%) o Whatman GF/B empapados previamente con polietilenimina seguido de tres lavados breves con 2 ml de tampón TE enfriado con hielo. La radiomarca unida se determinó mediante recuento por centelleo líquido. Para todos los análisis de unión competitiva al radioligando, los valores de CI50 y las pendientes de Hill se determinaron mediante transformación de Hill de los datos y los valores de pK¡ se determinaron mediante la ecuación de Cheng-Prusoff.
Generalmente, los compuestos representativos de la invención demostraron afinidades de unión en el análisis anterior de alrededor de 0,01 nM a alrededor de 500 nM. Los compuestos preferidos de la invención se unen a los receptores de histamina-3 con afinidades de unión de alrededor de 0,01 nM a alrededor de 10 nM. Los compuestos de la invención más preferidos se unen a los receptores de histamina-3 con afinidades de unión de alrededor de 0,01 nM a alrededor de 0,9 nM.
Los compuestos la invención son ligandos del receptor de histamina-3 que modulan la función del receptor de histamina-3 por medio de la alteración de la actividad del receptor. Estos compuestos pueden ser agonistas inversos que inhiben la actividad basal del receptor o pueden ser antagonistas que bloquean completamente la acción de los agonistas que activan el receptor. Estos compuestos pueden ser también agonistas parciales que bloquean parcialmente o activan parcialmente el receptor de histamina-3 o pueden ser agonistas que activan el receptor.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula:
    5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o formas radiomarcadas, donde:
    mes0o1; uno de R1 yR2 es hidrógeno, acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, carboxi, ciano, cicloalquilo,
    10 fluoroalcoxi, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, alquiltio, -NRARB, (NRARB)carbonilo, -SO2N(R14a)(R14b), -N(R14a)SO2(R14b), un grupo de fórmula -L2-R6, o un grupo de fórmula -L3a-R6a-L3b-Rab; el otro de R1 yR2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, fluoroalcoxi, alquiltio, -SO2N(R14a)(R14b), y -N(R14a)SO2(R14b);
    15 R3a yR3b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno; alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, fluoroalcoxi, alquiltio, -SO2N(R14a)(R14b), y -N(R14a)SO2(R14b); R4 yR5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, fluoroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y cicloalquilo; o R4 yR5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están
    20 anclados forman un anillo aromático; R6 es arilo, heterociclo o heterocicloalquilo; R6a es arilo o heterociclo; R6b es arilo o heterociclo; L es un enlace o alquileno;
    25 L2 es un enlace, -O-, alquileno, -C(=O)-, -S-, -SO2N(R14a)-, -N(R14a)SO2-, -C(O)N(R14a)-, -N(R14a)C(O)-, o -N(R15)-; L3a yL3b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un enlace, -O-, alquileno, -C(=O)-, -S-, -SO2N(R14a)-, -N(R14a)SO2--, -C(O)N(R14a)-, -N(R14a)C(O)-, y -N(R15)-; R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, fluoro, hidroxi, y alquilo;
    30 R14a yR14b se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo; R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, y (R14a)(R14b)NC(O)-; y RA yRB se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, acilo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, y formilo.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es -L2-R6, donde L2 es un enlace y R6 se define como en la reivindicación 1.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 2, donde R6 es un heterociclo que puede estar no sustituido, o alternativamente
    40 puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de la lista de acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, carboxi, ciano, cicloalquilo, fluoroalcoxi, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, alquiltio, -NRARB,(NRARB)carbonilo, -SO2N(R14a)(R14b), y, -N(R14a)SO2(R14b).
    45 4. El compuesto de la reivindicación 3, donde R6 se selecciona del grupo que consiste en furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolonilo, tiadiazinonilo, oxadiazolilo, oxadiazolonilo, oxadiazinonilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, triazolilo, piridazinonilo, piridonilo, pirimidinonilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
    50 quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, naftiridinilo, cinolinilo, tieno[2,3-d]imidazol, pirrolopirimidinilo, azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, azocanilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, dihidrotiazolilo, dihidropiridinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, y [1,3]dioxolanilo.
  4. 5. El compuesto de la reivindicación 4, donde R6 se selecciona del grupo que consiste en cianofenilo, pirazolilo, pirimidinilo, pirimidinonilo, piridinilo, piridazinonilo, y quinolinilo, donde cada anillo está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados entre metoxi y metilo.
    5 6. El compuesto de la reivindicación 9, donde R3a yR3b son ambos hidrógeno.
  5. 7. El compuesto de la reivindicación 1, donde R4 yR5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están anclados forman un anillo aromático, donde el anillo no aromático es un anillo no aromático de 4 a 9 miembros.
    10 9. El compuesto de la reivindicación 7, donde el anillo no aromático es un anillo de estructura:
    y
    Q1 es O, S, -N(R20)-, o C; Q2 es -N(R20)-o C; Q3 es N o C;
    20 R20 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; p1 y p2 son cada uno independientemente 1, 2 o 3; q1, q2, q3, q4, y q5 son cada uno independientemente 0, 1, o 2; y r1, r2 y r3 son cada uno independientemente 1 o 2;
    donde cada átomo de carbono en el anillo está sustituido con hidrógeno, o con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados
    25 independientemente en cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, fluoro, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, ciano, filuoroalcoxi, alcoxialquilo, alcoxi, fluoroalcoxi, haloalquilo, y N(R21a)(R21b), donde R21a yR21b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo.
    30 9. El compuesto de la reivindicación 1, donde R4 yR5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están anclados para formar azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, azocanilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, y hexahidropirrol[3,4-b]pirrolilo, donde cada grupo está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxialquilo, y fluoro.
    35 10. El compuesto de la reivindicación 1, donde m es 0, L es un enlace, y R6 es heterociclo.
  6. 11.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto tiene la fórmula (II):
    donde R1,R2,R3a,R3b,R4,y R5 se definen como en la reivindicación 1.
  7. 12.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto tiene la fórmula (III):
    donde R1,R2,R3a,R3b,R4,y R5 se definen como en la reivindicación 1.
    10 13. El compuesto de la reivindicación 1, donde uno de R1 yR2 es L2R6,L2 es un enlace, y R6 es una estructura de formula:
    15 alcoxialquilo, arilo, y heteroarilo; o R16 yR17 tomados junto con el átomo de carbono al que están anclados forman un anillo de 3 a 7 miembros; v es 1, 2, 3, 4, 5, o 6.
  8. 14. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
    20 Trans-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Trans-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-piridin-4-il-1,3-benzotiazol;
    25 Trans-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Trans-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-piridin-3-il-1,3-benzotiazol; Trans-3-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)quinolina; Trans-6-(6-fluoropiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Trans-4-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)benzonitrilo;
    30 Trans-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Trans-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;
    35 Trans-3-(2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)quinolina; Cis-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Cis-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Cis-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Cis-6-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;
    40 Cis-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Trans-2-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3(2H)-ona; Trans-6-metil-2-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3(2H)-ona; Trans-5-metil-1-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridin-2(1H)-ona; Trans-3-metil-1-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridin-2(1H)-ona;
    45 Trans-2-(2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3(2H)-ona; Trans-6-metil-2-(2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3(2H)-ona; Trans-5-metil-1-(2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridin-2(1H)-ona; Trans-3-metil-1-(2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridin-2(1H)-ona; Cis-6-pirimidin-5-il-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Cis-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Cis-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol Cis-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Cis-2-(3-azepan-1-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Cis-2-(3-morfolin-4-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Cis-{(2S)-1-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]pirrolidin-2-il}metanol; Cis-((2S)-1-{3-[6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}pirrolidin-2-il)metanol; Cis-2-{3-[(3aR,6aR)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-5(1H)-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Cis-2-{3-[(3aR,6aR)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-5(1H)-il]ciclobutil}-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol; Cis-2-{3-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Cis-N-isopropil-N-metil-N-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-y)ciclobutil]amina; Cis-{1-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}metanol; Trans-{1-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}metanol; Trans-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-2-[2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona; Cis-2-[2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona; Trans-6-metil-2-[2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona; Trans-3-metil-1-[2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridin-2(1H)-ona; Trans-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-N-isopropil-N-metil-N-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]amina; Trans-N-isopropil-N-{3-[6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-N-metilamina; Trans-N-isopropil-N-{3-[6-6-metoxipiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-N-metilamina; Trans-N-isopropil-N-{3-[6-(2-metoxipiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-N-metilamina; Trans-N-{3-[6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-N-isopropil-N-metilamina; Trans-2-(2-{3-[isopropil(metil)amino]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3(2H)-ona; Trans-2-(2-{3-[isopropil(metil)amino]ciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il)-6-metilpiridazin-3(2H)-ona; Trans-1-(2-{3-[isopropil(metil)amino]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona; Trans-1-(2-{3-[isopropil(metil)amino]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)-5-metilpiridin-2(1H)-ona; Trans-2-(3-azetidin-1-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-6-pirimidin-5-il-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-2-[2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona; Trans-6-metil-2-[2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona; Trans-5-metil-1-[2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridin-2(1H)-ona; Trans-3-metil-1-[2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridin-2(1H)-ona; Trans-2-(3-azepan-1-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-2-(3-morfolin-4-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-2-{3-[(2S)-2-(fluorometil)pirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-{(2S)-1-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]pirrolidin-2-il}metanol; Trans-((2S)-1-{3-[6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}pirrolidin-2-il)metanol; Trans-2-[3-(2-metilpiperidin-1-il)ciclobutil]-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-2-(3-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-5(1H)-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-2-[3-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil]-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-2-[3-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil]-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-[3-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol; Trans-(3R)-1-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-3-ol; Trans-N-etil-N-propil-N-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]amina; Trans-Dietil-[3-(6-pirimidin-5-il-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-amina; Trans-Dietil-{3-[6-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-amina; Trans-{3-[6-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-metilpropil-amina; Trans-{3-[6-(2,6-Dimetil-piridin-3-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-metilpropil-amina; Trans-Metil-{3-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-propil-amina; Trans-2-(Etil-{3-[6-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-amino)-etanol; Trans-2-({3-[6-(2,6-Dimetil-piridin-3-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-etilamino)-etanol; 6-Pirimidin-5-il-2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-benzotiazol; Trans-5-(2,6-Dimetil-piridin-3-il)-2-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-ciclobutil]-benzotiazol; Trans-5-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-ciclobutil]-benzotiazol; Trans-6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-ciclobutil]-benzotiazol; Trans-2-[3-(4-Fluoro-piperidin-1-il)-ciclobutil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzotiazol; Trans-2-(3-azetidin-1-ilciclobutil)-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol; Trans-2-(3-azetidin-1-ilciclobutil)-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol; Trans-2-(3-azetidin-1-ilciclobutil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-benzotiazol; Trans-2-(3-azepan-1-ilciclobutil)-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol; Trans-2-(3-azepan-1-ilciclobutil)-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol; Trans-2-(3-azepan-1-ilciclobutil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-benzotiazol; Cis-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-acetamida; Cis-2-Cloro-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-acetamida; Cis-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-propionamida; Cis-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-isobutiramida; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-ciclopropanocarboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-ciclobutanocarboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-ciclopentanocarboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-ciclohexanocarboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-furan-2-carboxílico; Cis-4-Ciano-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-benzamida; Cis-4-Ciano-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-bencenosulfonamida; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-tiofeno-2-sulfónico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-tiofeno-2-carboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-tiofeno-2-carboxílico;Éster isobutílico de ácido cis-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-carbámico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-morfolino-4-carboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-pirazin-2-carboxílico; Cis-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-2-tiofen-3-il-acetamida; Cis-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-3-tiofen-2-il-propionamida; Cis-3-Furan-2-il-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-propionamida; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido cis-pirimidin-5-carboxílico; Trans-4-Ciano-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-benzamida; Trans-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-propionamida; Trans-N-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-isobutiramida;Éster isobutílico de ácido trans-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-carbámico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido trans-ciclopropanocarboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido trans-ciclobutanocarboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido trans-ciclopentanocarboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il-amiduro de ácido trans-ciclohexanocarboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido trans-furan-2-carboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido trans-morfolino-4-carboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido trans-pirimidin-5-carboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amiduro de ácido trans-pirazin-2-carboxílico; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-pirimidin-5-il-amina racémica; [2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-pirimidin-2-il-amina racémica; (5-bromo-pirimidin-2-il)-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amina racémica;
    (5-metil-piridin-2-il)-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amina racémica; 6-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-ilamino]-nicotinonitrilo racémico; 6-[2-(3-Piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-ilamino]-nicotinonitrilo racémico; 2-{Trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il-azetidin-2-ona; 2-{Trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il-pirrolidin-2-ona; 2-{Trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il-piperidin-2-ona; 2-{Trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il-homopirrolidin-2-ona; 2-{Trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida; N-Isopropil-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida; N-ciclopropil-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida; N-fenil-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida; N-tiazol-2-il-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida; N-bencil-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida; N-(2-fenetil)-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida; N,N-dimetil-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida; (Pirrolidin-1-il)-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-metanona; 2-[Trans-3-(piperidin-1-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol-6-il-3-metilpirrolidin-2-ona; 2-[Trans-3-(piperidin-1-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol-6-il-oxazolidin-2-ona; 2-[Trans-3-(piperidin-1-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol-6-il-3-metilimidazolidin-2-ona; Trans-6-bromo-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Trans-6-bromo-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Cis 6-bromo-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Cis-6-bromo-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Cis-6-bromo-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Cis-2-(3-azepan-1-ilciclobutil)-6-bromo-1,3-benzotiazol; Cis-{(2S)-1-[3-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]pirrolidin-2-il}metanol; Cis-(3aR,6aR)-5-[3-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de terc-butilo; Cis-6-bromo-2-{3-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Cis-N-[3-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]-N-isopropil-N-metilamina; Cis-{1-[3-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}metanol; Trans-{1-[3-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}metanol; Trans-6-bromo-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-N-[3-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]-N-isopropil-N-metilamina; Trans-2-(3-azetidin-1-ilciclobutil)-6-bromo-1,3-benzotiazol; Trans-6-bromo-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-2-(3-azepan-1-ilciclobutil)-6-bromo-1,3-benzotiazol; Trans-6-bromo-2-(3-morfolin-4-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-6-bromo-2-{3-[(2S)-2-(fluorometil)pirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol; Trans-{(2S)-1-[3-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]pirrolidin-2-il}metanol; Trans-6-bromo-2-[3-(2-metilpiperidin-1-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol; Trans-5-[3-(6-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo; Trans-6-bromo-2-[3-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol; Trans-[3-(6-Bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-dietil-amina; Trans-[3-(6-Bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-metil-propil-amina; Trans-2-{[3-(6-Bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-etil-amino}-etanol; 6-Bromo-2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-benzotiazol; y Trans-5-Cloro-2-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-ciclobutil]-benzotiazol.
  9. 15.
    El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
    Trans-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-Dietil-{3-[6-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-amina; y Trans-2-(Etil-{3-[6-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-amino)-etanol; Trans-2-[2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona; y Cis-2-[2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona.
  10. 16.
    El compuesto de la reivindicación 1 que es trans-2-[2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin3(2H)-ona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  11. 17.
    El compuesto de la reivindicación 1 que es cis-2-[2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)ona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  12. 18.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 combinada con un portador farmacéuticamente aceptable.
  13. 19.
    Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso como medicamento.
  14. 20.
    Un compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de afecciones y trastornos relacionados con la memoria y los procesos cognitivos, los procesos neurológicos, la función cardiovascular, y el peso corporal.
  15. 21.
    Un compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de una afección o trastorno seleccionados entre el infarto de miocardio agudo, la enfermedad de Alzheimer, el asma, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, el trastorno bipolar, la disfunción cognitiva, los déficits cognitivos en los trastornos psiquiátricos, los déficits de memoria, los déficits de aprendizaje, la demencia, el carcinoma cutáneo, el abuso de drogas, la diabetes, la diabetes de tipo II, la depresión, la epilepsia, los trastornos gastrointestinales, la inflamación, el síndrome de resistencia a la insulina, el desfase del huso horario, el carcinoma medular de tiroides, el melanoma, la enfermedad de Meniere, el síndrome metabólico, el deterioro cognitivo leve, la migraña, la alteración del estado de ánimo y la atención, la cinetosis, la narcolepsia, la inflamación neurógena, la obesidad, el trastorno obsesivo compulsivo, el dolor, la enfermedad de Parkinson, el síndrome del ovario
    poliquístico, la esquizofrenia, los déficits cognitivos de la esquizofrenia, las convulsiones, el choque séptico, el Síndrome X, el síndrome de Tourette, el vértigo, y los trastornos del sueño.
  16. 22.
    Un compuesto que es trans-2-[2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de afecciones y trastornos relacionados con la memoria y los procesos cognitivos, los procesos neurológicos, la función cardiovascular, y el peso corporal.
  17. 23.
    Un compuesto que es cis-2-[2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de afecciones y trastornos relacionados con la memoria y los procesos cognitivos, los procesos neurológicos, la función cardiovascular, y el peso corporal.
  18. 24.
    El compuesto de la reivindicación 22 o 23, donde la afección o trastorno es la enfermedad de Alzheimer, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, la disfunción cognitiva, los déficits cognitivos en trastornos psiquiátricos, los déficits de memoria, los déficits de aprendizaje, la demencia, la diabetes, la diabetes de tipo II, la depresión, la epilepsia, la inflamación, el síndrome metabólico, el deterioro cognitivo leve, la migraña, la narcolepsia, la inflamación neurógena, la obesidad, el trastorno obsesivo compulsivo, el dolor, la enfermedad de Parkinson, el síndrome del ovario poliquístico, la esquizofrenia, los déficits cognitivos de la esquizofrenia, el Síndrome X, el vértigo, y los trastornos del sueño.
  19. 25.
    El compuesto de la reivindicación 24, donde la afección o trastorno es la enfermedad de Alzheimer, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, la disfunción cognitiva, los déficits cognitivos en trastornos psiquiátricos, los déficits de memoria, los déficits de aprendizaje, la demencia, el deterioro cognitivo leve, la narcolepsia, el dolor, la esquizofrenia, los déficits cognitivos de la esquizofrenia, y los trastornos del sueño.
  20. 26.
    Un compuesto de la reivindicación 1 en una forma radiomarcada para su uso como radioligando.
  21. 27.
    El compuesto de la reivindicación 26, seleccionado del grupo que consiste en:
    Trans-6-(1-(11C)metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol; Trans-2-{3-[(2S)-2-((18F)fluorometil)pirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-2-{3-[(2S)-2-((18F)fluorometil)pirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol; Trans-2-[3-(4-(18F)fluoropiperidin-1-il)ciclobutil]-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol; Trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-[3-(4-(18F)fluoropiperidin-1-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol; Trans-Metil-{3-[6-(1-(11C)metil-1H-pirazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-propil-amina; Trans-6-(1-(11C)Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-ciclobutil]-benzotiazol; Trans-2-[3-(4-(18F)Fluoro-piperidin-1-il)-ciclobutil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzotiazol; y Trans-2-[3-(4-(Fluoro-piperidin-1-il)-ciclobutil]-6-(1-(11C)metil-1H-pirazol-4-il)-benzotiazol.
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