ES2371601T3

ES2371601T3 - Composición para inhalación.

Info

Publication number: ES2371601T3
Application number: ES03751884T
Authority: ES
Inventors: Xian-Ming Zeng
Original assignee: Norton Healthcare Ltd
Current assignee: Norton Healthcare Ltd
Priority date: 2002-08-21
Filing date: 2003-08-21
Publication date: 2012-01-05
Anticipated expiration: 2023-08-21
Also published as: CA2499273A1; TNSN05047A1; WO2004017914A2; ZA200502177B; NO20051461L; CA2499273C; BRPI0313647A2; WO2004017914A8; GB0219513D0; WO2004017914A3

Abstract

Una composición para inhalación de polvo seco que consiste en (a) partículas de medicamento de formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) una mezcla de partículas de lactosa con un diámetro medio de volumen de entre 70 y 120 micrómetros y un diámetro menor que 250 micrómetros, dicha mezcla se caracteriza porque hasta un 96 % en peso de las partículas de lactosa tienen un diámetro menor que 150 micrómetros y en la que hasta un 25 % en peso de las partículas de lactosa tienen un diámetro menor que 5 micrómetros.

Description

Composicion para inhalacion

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica prioridad a la Solicitud de Patente del Reino Unido Num. 0219513.7 presentada el 21 5 de agosto de 2002 y a la Solicitud de Patente del Reino Unido Num. 0219513.9 presentada el 21 de agosto de 2002.

Campo técnico de la invención

La presente invencion se refiere a una composicion para inhalacion de polvo seco. En particular, tiene por objeto formulaciones del medicamento formoterol o su sal farmaceuticamente aceptable mezclado con particulas de lactosa.

10 Antecedentes de la invención

Con el objeto de contar con la capacidad de ser inspirados en los sitios diana claves en los pulmones de los pacientes, se proporcionan farmacos para inhalacion tipicamente en forma micronizada con tamafos de particulas promedio de hasta 10 micrometros. Se ha desarrollado un numero de dispositivos para asistir la administracion de tales medicamentos a los pulmones de los pacientes. En un tipo de dispositivo, un dispositivo inhalador de polvo 15 seco (DPI), el medicamento a inhalar se dispensa en una corriente de aire producida por la accion inspiratoria del paciente. Se ha desarrollado un gran numero de tales dispositivos. El dispositivo puede ser un dispositivo de dosis unica (por ej., en el que el farmaco se dispense a partir de un medio de dosificacion premedida tal como una capsula) o de dosis multiple (en el que el farmaco se almacene en un reservorio y luego se mida antes de la dispersion en la corriente de aire o en el que el farmaco se premida y luego se almacene en empaques de dosis 20 multiples tales como blisters). En un numero de dispositivos DPI, el farmaco en particulas se mezcla con un polvo excipiente con un tamafo de particulas promedio mayor y las particulas de farmaco se combinan con el excipiente para crear una mezcla generalmente homogenea. El mayor tamafo de particulas del excipiente tiene como resultado la fluidez de la mezcla en polvo, y la homogeneidad de la mezcla que le permite ser medida en dosis precisamente medibles. Esto es de particular importancia cuando se requieren unicamente cantidades muy

25 pequefas del farmaco en una dosis. Polvos excipientes de este tipo y composiciones en polvo farmaceuticas para inhalacion en las que se utilizan tales excipientes se describen, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos Num. 3.957.965.

La medicion precisa de farmacos inhalantes de alta potencia causa problemas particulares, dado que es probable que la cantidad de medicamento en la composicion relativa a la del vehiculo sea particularmente pequefa (menos

30 que 1 parte de farmaco en 50 partes de portador). Esto se ejemplifica por el medicamento formoterol, que a menudo se administra a pacientes en una dosis menor que 60 microgramos (las dosis pueden contener cantidades tan pequefas como 6 microgramos).

La Patente de los Estados Unidos Num. 6.199.607 de Trofast describe un procedimiento de etapas multiples para preparar una composicion de formoterol en polvo seco. El procedimiento descrito incluye la mezcla de los

35 componentes seguido por la micronizacion de la combinacion. Las particulas micronizadas se trataron posteriormente para eliminar areas amorfas en su estructura de cristal. Despues, las particulas se aglomeran, se hacen pasar por tamiz, y se esferonizan, seguido por un segundo tamizado, esferonizacion y tamizado.

Entonces, lo que se requieren son procedimientos simples para producir medicamentos en polvo seco que mantengan caracteristicas de flujo y deposicion deseables tras la dispersion.

40 El documento US2002/0106332 desvela un procedimiento para preparar un polvo inhalable, en el que porciones sustancialmente iguales a N+m de un excipiente que tiene una distribucion de un tamafo de particulas mayor y porciones iguales a N de sustancia activa que tiene una distribucion de un tamafo de particulas menor se afaden en capas alternativas en un recipiente de mezclado apropiado y en el que una vez afadido todo el excipiente y la sustancia activa las dos capas 2N+m de los dos componentes se mezclan en conjunto por el uso de un mezclador

45 apropiado, en el que una porcion del excipiente que tiene el tamafo de particulas mayor se afade en primer lugar, y en el que N es un numero entero >0 y m denota 0 o 1.

El documento US2002/0110529 desvela una preparacion en polvo que contiene tiotropio para inhalacion, procedimientos para su preparacion asi como su uso en la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de dolencias respiratorias, en particular de EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva cronica) y asma.

50 El documento WO01/78695 desvela polvos para uso en un inhalador de polvo seco que comprende una fraccion de particulas finas constituidas por una mezcla de excipiente y aditivos, una fraccion de particulas no refinadas y un ingrediente activo. Las composiciones basadas en particulas de lactosa, estearato de magnesio como aditivo y fumarato de formoterol como ingrediente activo se desvelan en los ejemplos.

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Sumario de la invención

La invencion proporciona composiciones para la inhalacion de polvo seco de medicamento que comprenden un medicamento en particulas y un portador de lactosa con tamafos y proporciones de particulas definidas, en las que el medicamento es formoterol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Las composiciones proporcionan una dispersion precisa, uniforme y consistente cuando se utilizan con, por ejemplo, un inhalador de polvo seco de dosis multiples. Tambien se desvelan procedimientos para el uso de las composiciones de la invencion.

Por lo tanto, se describen composiciones para inhalacion de polvo seco de un medicamento en particulas (formoterol) y lactosa con tamafos y proporciones de particulas definidas que son faciles de manipular, y que pueden llenarse facilmente en el reservorio de un inhalador de polvo seco de dosis multiples (MDPI), (vease, por ejemplo, el documento WO 92/10229). Ademas, estas composiciones se miden en forma mas precisa y proporcionan dispersiones mas uniformes y consistentes cuando son dispensadas por dispositivos MDPI. Ciertas composiciones tambien pueden ser mas estables.

Un aspecto de la invencion proporciona una composicion para inhalacion de polvo seco que consiste en particulas de medicamento de formoterol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y una mezcla de particulas de lactosa con un VMD (diametro medio de volumen) de entre 70 y 120 micrometros y un diametro menor que 250 micrometros, en la que la mezcla se caracteriza porque hasta un 96 % en peso de las particulas de lactosa tienen un diametro menor que 150 micrometros y en la que hasta un 25 % en peso de las particulas de lactosa tienen un diametro menor que 5 micrometros.

Otro aspecto de la invencion proporciona un inhalador de polvo seco de dosis multiples que comprende las composiciones de acuerdo con la invencion.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1: Representacion grafica de la distribucion del tamafo de particulas para las particulas de lactosa.

Figura 2: Representacion grafica de farmaco por actuacion a partir de un producto comercial representativo con una cantidad reivindicada en la etiqueta de 6 Ig de formoterol (OXIS TURBUHALERT, Lote ZE226).

Figura 3: Representacion grafica de administracion de farmaco por actuacion a partir de un MDPI IVAXT con una cantidad reivindicada en la etiqueta de 6 Ig.

Descripción detallada de la invención

La invencion proporciona composiciones para la inhalacion de polvo seco de medicamento que comprende un medicamento en particulas y un portador de lactosa con tamafos y proporciones de particulas definidas, en las que el medicamento es formoterol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Las composiciones proporcionan una dispersion mas precisa, uniforme y consistente cuando se utilizan con, por ejemplo, un inhalador de polvo seco de dosis multiples. Tambien se desvelan procedimientos para el uso de las composiciones de la invencion.

Cualquier conflicto entre cualquier referencia citada en la presente y las ensefanzas especificas de esta solicitud deben resolverse a favor de esta ultimas. Asimismo, cualquier conflicto entre una definicion comprendida en la tecnica de una palabra o expresion y una definicion de la palabra o expresion como se ensefa especificamente en la presente memoria debe resolverse a favor de esta ultima.

Los terminos tecnicos y cientificos utilizados en la presente memoria tienen los significados comunmente comprendidos por los expertos en la tecnica a la que pertenece la presente invencion, a menos que se defina lo contrario. En la presente memoria se hace referencia a varias metodologias y materiales conocidos por los expertos en la tecnica. Los trabajos de referencia estandar que exponen los principios generales de la farmacologia incluyen The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman y Gilman, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001).

Pueden utilizarse para llevar a cabo la presente invencion cualesquier materiales y/o procedimientos adecuados conocidos por los expertos en la tecnica. Sin embargo, se describen materiales y procedimientos preferidos. Los materiales, reactivos y similares a los que se hace referencia en la siguiente descripcion y ejemplos son obtenibles a partir de fuentes comerciales, a menos que se indique lo contrario.

Como se utiliza en la presente memoria, ya sea en una frase transicional o en el cuerpo de la reivindicacion, los terminos "comprende" y "que comprende" deben interpretarse como portadores de significado abierto. Es decir, los terminos deben interpretarse como sinonimos de las expresiones "que tiene al menos" o "que incluye al menos". Cuando se utiliza en el contexto de un procedimiento, el termino "que comprende" significa que el procedimiento incluye al menos las etapas referidas, pero que puede incluir etapas adicionales. Cuando se utiliza en el contexto de un compuesto o composicion, el termino "que comprende" significa que el compuesto o composicion incluye al

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menos las caracteristicas o componentes referidos, pero que tambien puede incluir caracteristicas o componentes adicionales.

Como se utiliza en la presente memoria, las formas singulares "un/a/o" y "el/la" especificamente tambien abarcan las formas plurales de los terminos a los que se refieren, a menos que el contenido indique claramente lo contrario.

El termino "aproximadamente" se utiliza en la presente memoria para significar en forma aproximada, en la region de, a grandes rasgos, o alrededor. Cuando el termino "aproximadamente" se utiliza conjuntamente con un intervalo numerico, modifica el intervalo por la extension de los limites superiores e inferiores de los valores numericos expuestos. En general, el termino "aproximadamente" se utiliza en la presente memoria para modificar un valor numerico en forma superior o inferior del valor declarado en una diferencia del 5 %.

Como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique especificamente lo contrario, la palabra "o" se utiliza en el sentido "inclusivo" de "y/o" no en el sentido "exclusivo" de "ninguno/o."

En adelante, se hace referencia en detalle a realizaciones especificas de la invencion. Si bien la invencion se describira conjuntamente con estas realizaciones especificas, se comprendera que no se pretende limitar la invencion a tales realizaciones especificas. En otros casos, operaciones de procedimientos bien conocidos no se han descrito en detalle, para no complicar innecesariamente la presente invencion.

Un aspecto de la invencion proporciona una composicion para la inhalacion de polvo seco que consiste en particulas de medicamento de formoterol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y una mezcla de particulas de lactosa con un diametro medio de volumen (VMD) de entre 70 y 120 micrometros y un diametro menor que 250 micrometros, en la que la mezcla se caracteriza porque hasta un 96 % en peso de las particulas de lactosa tienen un diametro menor que 150 micrometros y en la que hasta un 25 % en peso de las particulas de lactosa tienen un diametro menor que 5 micrometros.

En una realizacion, hasta un 85 % en peso de las particulas de lactosa tienen un diametro menor que 90 micrometros, mientras que en otra realizacion hasta un 37 % en peso de las particulas de lactosa tienen un diametro menor que 60 micrometros.

En otra realizacion mas, hasta un 35 % en peso de las particulas de lactosa tienen un diametro menor que 30 micrometros, mientras que en aun otras realizaciones hasta un 31,5 % en peso de las particulas de lactosa tienen un diametro menor que 15 micrometros.

En otras realizaciones de este aspecto, hasta un 30 % en peso de las particulas de lactosa tienen un diametro menor que 10 micrometros, y en algunas realizaciones entre 6,5 y 24,5 % en peso de las particulas de lactosa tienen un diametro menor que 5 micrometros.

En algunas realizaciones de este aspecto, la composicion comprende hasta un 10 % en peso de medicamento. En algunos casos, el medicamento es fumarato de formoterol dihidratado.

Como se utiliza en la presente memoria, con la inclusion de un intervalo numerico para una variable se pretende expresar que la invencion puede practicarse con la variable igual a uno cualquiera de los valores dentro del intervalo. Asi, para una variable que es inherentemente discreta, la variable puede ser igual a uno cualquiera de los valores enteros del intervalo numerico, que incluyen los valores de los extremos del intervalo. Similarmente, para una variable que es inherentemente continua, la variable puede ser igual a uno cualquiera de los valores reales del intervalo numerico, que incluyen los valores de los extremos del intervalo. Como un ejemplo, una variable que se describe como portadora de valores entre 0 y 2, puede ser 0, 1 o 2 para variables que son inherentemente discretas, y puede ser 0,0, 0,1, 0,01, 0,001, o cualquier otro valor real para variables que son inherentemente continuas.

Como se utiliza en la presente memoria, "hasta", cuando se utiliza conjuntamente con un porcentaje de particulas de lactosa de un tamafo expresado, significa el requerimiento de la presencia de una cantidad distinta a cero de particulas del tamafo expresado y que el porcentaje numerico expresado sea el limite superior para la presencia de particulas del tamafo expresado.

Otro aspecto de la invencion proporciona un inhalador de polvo seco de dosis multiples que comprende una composicion de acuerdo con la invencion.

Las composiciones descritas se formulan opcionalmente en un vehiculo farmaceuticamente aceptable con uno cualquiera de los siguientes restos medicinalmente inertes y farmaceuticamente aceptables bien conocidos tales como portadores, que incluyen diluyentes, excipientes, tensioactivos, y saborizantes (vease Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA 1990 y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins, 1995). Aunque el tipo de portador/vehiculo farmaceuticamente aceptable empleado en la generacion de las composiciones variara dependiendo del modo de administracion de la composicion a un mamifero, generalmente los portadores farmaceuticamente aceptables son fisiologicamente inertes y no toxicos. Vease tambien Zeng, et al. Particulate Interactions in Dry Powder Formulations of Inhalation, Taylor & Francis, London, 2001.

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Como se utiliza en la presente memoria, con terminos como "medicamento" o "ingrediente activo" se pretende abarcar agentes farmaceuticos activos adecuados para terapia de inhalacion en forma de polvo seco. Los ejemplos no limitantes, representativos, incluyen broncodilatadores (por ej., epinefrina, metaproterenol, terbutalina� albuterol, y similares), agentes anticolinergicos (por ej., bromuro de ipratropio), xantinas (por ej., difilina, aminofilina), corticosteroides inhalantes (por ej., flunisolida, beclometasona, budesonida, y similares), o agonistas del receptor �-2 adrenergico (por ej., salmeterol y formoterol).

El medicamento puede estar en cualquier forma isomerica o mezcla de formas isomericas, por ejemplo, un enantiomero puro, particularmente el R, R-enantiomero, una mezcla de enantiomeros, un racemato o una mezcla de los mismos (por ej., formoterol). Los derivados farmaceuticamente aceptables de formoterol incluyen sales farmaceuticamente aceptables, en particular sales con adicion de acido con acidos inorganicos tales como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico o acido fosforico. La sal tambien puede estar con un acido organico tal como acido acetico, succinico, maleico, fumarico, citrico, tartarico, lactico o benzoico. El ingrediente activo y sus derivados farmaceuticamente aceptables pueden existir en la forma de un solvato, en particular un hidrato.

Una forma de ingrediente activo para uso en la invencion es fumarato de formoterol, en especial fumarato de formoterol dihidratado, convenientemente en su forma racemica. El formoterol, sus sales e hidratos y sus hidratos de sales descritos con anterioridad pueden prepararse por procedimientos conocidos, por ejemplo los descritos en la Patente de los Estados Unidos Num. 3.994.974 o la Patente de los Estados Unidos Num. 5.684.199.

En general, el medicamento esta presente en la composicion de polvo seco en una cantidad que es menor que 10 %, preferentemente menor que 2 % y mas preferentemente menor que 1 % en peso de la composicion. La cantidad real de medicamento en la composicion dependera en gran medida de la naturaleza del inhalador de polvo seco y la cantidad de composicion que se calcula para cada dosis individual. En el caso en que se calcula una gran de dosis de composicion, la proporcion del medicamento en la dosis sera reducida. Se desvelan particularmente composiciones diluidas en el documento WO 01/39745, por ejemplo, de 0,02 % en peso.

En algunas realizaciones, el diametro medio de particulas del medicamento es de hasta 10 micrometros de diametro, mientras que en otras realizaciones, el tamafo medio de particulas es de hasta 5 micrometros de diametro. En aun otras realizaciones, el tamafo medio de particulas oscila de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 micrometros de diametro. El tamafo de particulas del medicamento puede reducirse al nivel deseado por medios convencionales, por ejemplo, molienda en un molino, por ejemplo, un molino por chorro aire, un molino de bolas, o un molino vibrador, por mallado, por cristalizacion, por secado por pulverizacion o por liofilizacion. El tamafo de particulas puede determinarse por el uso de dispersion de luz laser (Sympatec GmbH, Claasthal-Zellerfeld, Germany).

La distribucion del tamafo de particulas deseado de la lactosa puede prepararse en una forma similar. Sin embargo, es preferible preparar la lactosa por la combinacion de dos o mas porciones de lactosa previamente preparada y clasificada, por ejemplo una combinacion fina de lactosa, en la que el diametro medio de particulas sea menor que 10 micrometros de diametro y una porcion en la que el diametro medio de particulas sea relativamente grueso. Una lactosa no refinada caracteristica se suministra como lactosa clasificada, que se recolecta sobre una malla con un tamafo de malla de 63 micrometros, luego de hacerse pasar a traves de una malla con un tamafo de malla de 90 micrometros.

Las formulaciones de las composiciones de la invencion pueden convenientemente presentarse en formas de dosificacion unitarias y pueden prepararse por tecnicas farmaceuticas convencionales. Tales tecnicas incluyen la etapa de asociar el compuesto y los portadores farmaceuticamente aceptables, o un excipiente. En general, las formulaciones se preparan por la asociacion uniforme y estrecha del ingrediente activo con portadores solidos finamente divididos, y despues, en caso de ser necesario, la preparacion de unidades de dosificacion separadas del producto.

La composicion de polvo seco puede medirse y llenarse en capsulas, por ej., capsulas de gelatina o hidroxipropil metilcelulosa, de modo tal que la capsula contenga una dosis unitaria de medicamento.

Las dosis de medicamento a utilizar pueden oscilar en general de 1 a 60 microgramos. Cuando el medicamento es fumarato de formoterol dihidratado, la dosis puede oscilar, por ejemplo, de 6 a 54 microgramos. Las dosis preferidas son de 6 a 24 microgramos, especialmente las dosis unitarias de 6 microgramos, 12 microgramos y 24 microgramos. Estas dosis pueden administrarse una o dos veces al dia.

Cuando el polvo seco esta en una capsula que contiene una dosis unitaria de medicamento, la cantidad total de composicion dependera del tamafo de las capsulas y las caracteristicas del dispositivo de inhalacion con el que se utilicen las capsulas. Sin embargo, los pesos de relleno total caracteristicos representativos de polvo seco por capsula estan entre 1 y 25 mg, por ej., 5, 10, 15 o 20 mg.

Alternativamente, la composicion de polvo seco de acuerdo con la invencion puede llenarse en el reservorio de un inhalador de polvo seco de dosis multiples (MDPI), por ejemplo, de tipo ilustrado en el documento WO 92/10229 (en adelante referido "MDPI IVAXT").

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Las composiciones de acuerdo con la invencion pueden prepararse facilmente por la combinacion de la cantidad requerida de ingrediente activo con la cantidad requerida de lactosa en particulas de la distribucion del tamafo de particulas deseado. Preferentemente, la lactosa es alfa lactosa monohidratada.

Tambien se desvela un procedimiento para la administracion de una cantidad terapeuticamente efectiva de composiciones preparadas por los procedimientos descritos en la presente memoria, para el tratamiento de afecciones responsivas a los medicamentos de eleccion. Los ejemplos no limitantes de afecciones incluyen enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, respuestas alergicas de fase tardia, o inflamaciones pulmonares.

La expresion "cantidad terapeuticamente efectiva" se utiliza para denotar tratamientos en dosis efectivas para lograr el resultado terapeutico buscado. Ademas, los expertos en la tecnica apreciaran que la cantidad terapeuticamente efectiva de las composiciones de la invencion pueden reducirse o aumentarse por ajustes precisos y/o por la administracion de mas de una composicion de la invencion, o por la administracion de una composicion de la invencion con otro compuesto o composicion. Por lo tanto, la presente divulgacion proporciona un procedimiento para adaptar a medida la administracion/tratamiento a las exigencias particulares especificas a un mamifero dado.

Con los siguientes ejemplos se pretende ilustrar en mayor medida ciertas realizaciones preferidas de la invencion y no tienen naturaleza limitante. Los expertos en la tecnica reconoceran, o seran capaces de determinar, por el uso de no mas que experimentacion de rutina, numerosos equivalentes a las sustancias y procedimientos especificos descritos en la presente memoria.

Ejemplos

Ejemplo 1

Distribución del tamaño de partículas, administración de dosis, y fracciones de partículas finas para una combinación de formoterol lactosa

Se combinaron 0,265 gramos de formoterol (como la sal de fumarato dihidratada) con 99,735 gramos de lactosa que tenia una distribucion del tamafo de particulas dentro del intervalo mostrado en la Tabla 1. La combinacion se condujo por el uso de un procedimiento de mezcla en tambor (TURBULAT, Glen Creston, New �ersey, USA). La combinacion de formoterol lactosa se relleno en el reservorio de un dispositivo MDPI IVAXT.

Tabla 1

Distribuciones del tamafo de particulas del portador de lactosa. El valor medio de la distribucion del tamafo de particulas debe estar en el intervalo de 70-120 Im.

Tamafo/ Im: Subdimension acumulativa %

Diana: Intervalo

�10: 11,0 8-13,5

�30: 17,5 10-25

�60: 31,0 20-42

�90: 45,0 30-60

�174: >90 -

�250: 100 -

Despues, los inhaladores que contenian la formulacion se ensayaron por desempefo farmaceutico bajo condiciones especificadas en la Farmacopea europea (2001) que incluyen uniformidad de dosis administrada y dosis de particulas finas. El farmaco por actuacion (DPA) se midio por el uso de una unidad de muestreo de dosis unitaria conjuntamente con un controlador de flujo critico modelo TP�, bomba de alta capacidad y flujometro (Copley Scientific, Nottingham, U.�.) mientras que la dosis de particulas finas (FPD) y la fraccion de particulas finas (FPF) se midieron por el uso de un impactador liquido de 5 etapas MSL tambien de Copley Scientific.

Las composiciones dieron una excelente uniformidad de dosis con desviacion estandar relativa (RSD) de dosis administradas que oscilaban de 4-13 % (Tabla 2) cuando se utilizaron en asociacion con el dispositivo MDPI IVAXT, con una buena proporcion de particulas finas del farmaco (Tabla 3). El desempefo farmaceutico de los inhaladores permanece estable tras una exposicion no protegida a condiciones de almacenamiento elevadas.

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Tabla 2

Desviacion estandar relativa (RSD) de 10 dosis (3 al inicio, 4 en la mitad y 3 al final de la vida util del dispositivo) de cada inhalador que contiene una formulacion por el uso de la dicha lactosa como el excipiente antes y despues del almacenamiento no protegido a 25�C/HR 60 % durante un mes.

Antes del almacenamiento: Despues del almacenamiento

Dispositivo 1: Dispositivo 2 Dispositivo 3 Dispositivo 1 Dispositivo 2 Dispositivo 3

8,1 %: 7,9 % 11,4 % 12,8 % 10,5 % 4,7 %

Tabla 3

Fraccion de particulas finas (FPF, dosis recuperada %) de formoterol de cada dispositivo inhalador que contiene una formulacion por el uso de la dicha lactosa como excipiente antes y despues del almacenamiento en estado abierto a 25�C/HR 60 % durante un mes.

Parametros: Antes del almacenamiento Despues del almacenamiento

Al inicio de la vida util del dispositivo: 38 40 40 41 39 39

Al final de la vida util del dispositivo: 38 38 42 40 35 43

5 Ejemplo 2

Distribución del tamaño de partículas para una combinación de formoterol lactosa

Se combinaron 0,265 gramos de formoterol (como la sal de fumarato dihidratada) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1, con 99,735 gramos de lactosa que tenia una distribucion del tamafo de particulas dentro del intervalo mostrado en la Tabla 4. La lactosa se preparo por la combinacion de una mezcla de lactosa de 90 a 150

10 micrometros (95 %) con una lactosa microfina que tenia un VMD de 7,5 micrometros (5 %). La combinacion de formoterol lactosa se relleno en el reservorio de un inhalador de polvo seco MDPI IVAXT. Se muestra en la Fig. 1 una distribucion del tamafo de particulas tipica para una combinacion de lactosa asi preparada.

Tabla 4

Distribucion del tamafo de particulas para la combinacion de formoterol lactosa

Parametros: Valor medio Intervalo

VMD: 97 Im 89-110 Im

GSD: 4,4 2,2-4,9

�5 Im: 13,1% 8,0%-24,0%

�10 Im: 21,6% 14,2%-28,5%

�15 Im: 24,5% 15,0%-31,0%

�30 Im: 26,5% 16,0%-34,0%

�60 Im: 29,6% 18,9%-36,1%

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(cont.)

Distribucion del tamafo de particulas para la mezcla de formoterol lactosa

Parametros: Valor medio Intervalo

�90 Im: 44,5% 34,8%-50,8%

�150 Im: 87,7% 83,9%-93,5%

�174 Im: 96,0% 93,8%-98,9%

�250 Im: 100% 100%

Ejemplo 3

Determinaciones del perfil de deposición de formoterol

5 Con el objetivo de medir el desempefo del producto asi desarrollado, se llevo a cabo un estudio que comparo los perfiles de administracion y deposicion de farmaco de las composiciones de la invencion a partir de, por ejemplo, un dispositivo MDPI con un producto comercial representativo, el OXIS TURBUHALERT (AstraZeneca Pharmaceuticals, U.�., cantidad reivindicada en la etiqueta 6 mcg de formoterol por dosis). Los MDPI IVAXT y los OXIS TURBUHALERS� se ensayaron bajo las mismas condiciones especificadas en la Farmacopea europea

10 (2001). El farmaco por actuacion (DPA) se midio por el uso de un aparato de muestreo de dosis unitaria mientras que la dosis de particula fina (FPD) y la fraccion de particula fina (FPF) se midieron por el uso de un impactador liquido de 5 etapas como para el Ejemplo 1.

El producto comercial (Fig. 2) mostro una variacion mayor en el DPA que las composiciones utilizadas con un MDPI IVAXT (Fig. 3). El DPA medio de tres productos comerciales (con una cantidad reivindicada en la etiqueta de 6 Ig)

15 fue de 3,9 Ig, lo que sugiere que una porcion mayor (mayor que el 30 %) del farmaco no se libero del dispositivo. El DPA medio de los tres MDPI IVAXT fue de 5,3 Ig, (dentro de 80-120 % de la cantidad reivindicada en la etiqueta de 6 Ig). Los tres dispositivos comerciales mostraron una RSD del 27,8 % para los valores de DPA que fue de mas del doble del valor (11,9 %) de la del MDPI IVAXT, lo que indica una administracion mas consistente del farmaco.

No se hallo diferencia significativa en la dosis de particulas finas (FPD) de formoterol del MDPI IVAXT (2,37� 0,19 20 Ig) y el representante comercial (2,27 � 0,39 Ig) (Vease la Tabla 5).

Tabla 5

Perfiles de deposicion de formoterol a partir de un producto comercial representativo (OXIS TURBUHALERT) y un MDPI IVAXTM (La cantidad reivindicada en la etiqueta de ambos dispositivos era de 6 Ig)

MDPI IVAXTM: OXIS TURBUHALERTM (Lote ZE 226)

Actuaciones 7-26: Dispositivo 1 Dispositivo 2 Dispositivo 3 Dispositivo 1 Dispositivo 2 Dispositivo 3

PUERTO IND. (Ig): 1,07 1,12 0,98 1,00 1,00 1,10

ETAPA 1 (Ig): 1,95 1,94 1,94 0,20 0,10 0,20

ETAPA 2 (Ig): 0,39 0,24 0,29 0,10 0,10 0,20

ETAPA 3 (Ig): 0,82 0,77 0,83 0,60 0,70 0,90

ETAPA 4 (Ig): 0,83 0,90 0,82 0,90 0,90 1,10

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(cont.)

MDPI IVAXTM: OXIS TURBUHALERTM (Lote ZE 226)

ETAPA 5 (Ig): 0,73 0,78 0,65 0,70 0,70 0,90

RD (Ig): 5,79 5,75 5,51 3,50 3,50 4,20

FPD (Ig): 2,60 2,50 2,40 2,30 2,30 2,80

FPF (RD %): 45 43 44 66 66 67

FPF (LC %): 43 42 40 38 38 47

Actuaciones 37-56

PUERTO IND. (Ig): 0,93 0,83 0,85 1,10 0,90 0,70

ETAPA 1 (Ig): 2,16 2,08 2,15 0,30 0,20 0,20

ETAPA 2 (Ig): 0,25 0,27 0,26 0,10 0,10 0,20

ETAPA 3 (Ig): 0,64 0,72 0,67 0,70 0,60 0,50

ETAPA 4 (Ig): 0,71 0,84 0,76 0,90 0,80 0,60

ETAPA 5 (Ig): 0,60 0,76 0,71 0,70 0,70 0,50

RD (Ig): 5,29 5,50 5,40 3,90 3,40 2,60

FPD (Ig): 2,10 2,40 2,20 2,40 2,20 1,60

FPF (RD %): 40 44 41 62 65 62

FPF (LC %): 35 40 37 40 37 27

Nota: RD es la dosis total recuperada del impactador� LC es la cantidad reivindica en la etiqueta y Puerto IND. significa Puerto de Induccion.

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Ejemplo 4

Consistencia de la administración de formoterol

Una combinacion compuesta por formoterol micronizado 0,26 % p/p en la lactosa se preparo como se describio previamente. Se hallo que los productos finales producian un farmaco medio por actuacion dentro de 80-120 % de la 5 cantidad reivindicada en la etiqueta, una dosis medio de particulas finas expresada como porcentaje de la cantidad reivindicada en la etiqueta > 37 %. Todos los parametros cumplen las especificaciones de la Farmacopea expuestas para inhaladores de polvo seco, previamente citadas. La dosis de particulas finas para la composicion cuando se utilizo conjuntamente con un MDPI IVAXTM, que se refiere directamente a la equivalencia terapeutica de estos inhaladores, fue comparable con la del producto comercial representativo. Se demostro que la administracion de la

10 composicion de la invencion con un MDPI IVAXTM era mas consistente en la administracion de formoterol que el producto comercial. (Datos no mostrados).

Ejemplo 5

Preparación de combinaciones de medicamento

Una combinacion de medicamento micronizado seleccionado de un grupo que consiste en, pero sin limitacion,

15 broncodilatadores (por ej., epinefrina, metaproterenol, terbutalina, albuterol, y similares), agentes anticolinergicos (por ej., bromuro de ipratropio), xantinas (por ej., aminofilina, difilina, aminofilina), corticosteroides inhalantes (por ej., flunisolida, beclometasona, budesonida, y similares), o agonistas del receptor �-2 adrenergico (por ej., salmeterol) se mezcla con lactosa de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. La mezcla resultante se introduce en un MDPI IVAXTMy despues se ensayo por su desempefo farmaceutico bajo las condiciones especificadas en la

20 Farmacopea europea. El farmaco por actuacion (DPA) se mide por el uso de una unidad de muestreo de dosis unitaria mientras que la dosis de particulas finas (FPD) y la fraccion de particulas finas (FPF) se miden por el uso de un impactador liquido de 5 etapas descrito previamente.

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composicion para inhalacion de polvo seco que consiste en

(a)

particulas de medicamento de formoterol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y

(b)

una mezcla de particulas de lactosa con un diametro medio de volumen de entre 70 y 120 micrometros y un diametro menor que 250 micrometros, dicha mezcla se caracteriza porque hasta un 96 % en peso de las particulas de lactosa tienen un diametro menor que 150 micrometros y en la que hasta un 25 % en peso de las particulas de lactosa tienen un diametro menor que 5 micrometros.
2.

Una composicion para inhalacion de polvo seco de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que hasta un 85 % en peso de la mezcla de particulas de lactosa tienen un diametro menor que 90 micrometros.
3.

Una composicion para inhalacion de polvo seco de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que hasta un 37 % en peso de la mezcla de particulas de lactosa tienen un diametro menor que 60 micrometros.
4.

Una composicion para inhalacion de polvo seco de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que hasta un 35 % en peso de la mezcla de particulas de lactosa tienen un diametro menor que 30 micrometros.
5.

Una composicion para inhalacion de polvo seco de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que hasta un 31,5 % en peso de la mezcla de particulas de lactosa tienen un diametro menor que 15 micrometros.
6.

Una composicion para inhalacion de polvo seco de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que hasta un 30 % en peso de la mezcla de particulas de lactosa tienen un diametro menor que 10 micrometros.
7.

Una composicion para inhalacion de polvo seco de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que entre un 6,5 y un 24,5 % en peso de la mezcla de particulas de lactosa tienen un diametro menor que 5 micrometros.
8.

Una composicion para inhalacion de polvo seco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 7, que comprende hasta un 10 % en peso de particulas de medicamentos.
9.

Una composicion para inhalacion de polvo seco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el formoterol o su sal farmaceuticamente aceptable esta en la forma de un solvato.
10.

Una composicion para inhalacion de polvo seco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el formoterol o su sal farmaceuticamente aceptable esta en la forma de un hidrato.
11.

Una composicion para inhalacion de polvo seco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que las particulas de medicamentos son fumarato de formoterol dihidratado.
12.

Un inhalador de polvo seco de dosis multiples que comprende una composicion para inhalacion de polvo seco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

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