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ES2370536T3 - 6-oxo-1,6-dihidropirimidín-2-ils en el tratamiento de enfermedades proliferativas. - Google Patents

6-oxo-1,6-dihidropirimidín-2-ils en el tratamiento de enfermedades proliferativas. Download PDF

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ES2370536T3
ES2370536T3 ES07862644T ES07862644T ES2370536T3 ES 2370536 T3 ES2370536 T3 ES 2370536T3 ES 07862644 T ES07862644 T ES 07862644T ES 07862644 T ES07862644 T ES 07862644T ES 2370536 T3 ES2370536 T3 ES 2370536T3
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ES
Spain
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oxo
methylamino
dihydro
methyl
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English (en)
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Zhuoliang Chen
Run-Ming David Wang
Ming Chen
Christopher Sean Straub
Leigh Zawel
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Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: **Fórmula** y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 es H, alquilo C1 - C4, alquenilo C2 - C4, alquinilo C2 - C4 o cicloalquilo C3 - C10, en donde R1 puede estar sustituido o no sustituido; R2 es H, alquilo C1 - C4, alquenilo C2 - C4, alquinilo C2 - C4, o cicloalquilo C3 - C10, en donde R2 puede estar sustituido o no sustituido; y R1 y R2 pueden ser tomados juntos para formar un anillo o un het; R3 y R3' son independientemente H, CF3, C2F5, alquilo C1 - C4, alquenilo C2 - C4, alquinilo C2 - C4, CH2-Z, o R2 y R3 forman het, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo o het pueden estar sustituidos o no sustituidos; y Z es H, OH, F, Cl, CH3, CH2Cl, CH2F o CH2OH; D1 y D2 son independientemente C, CH, o N, en donde al menos uno de entre D1 o D2 es N; cada Q es independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo C1 - C10, alcoxi C1 - C10, aril alcoxi C1 - C10, het alcoxi C1 - C10, OH, O-alquilo C1 - C10, (CH2)0-6 - cicloalquilo C3 - C7, arilo, het, aril alquilo C1 - C10, het alquilo C1 - C10, O-(CH2)0-6 arilo, O-(CH2)0-6 het, -OR11, C(O)R11,-C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12),SR11, S(O)R11,S(O)2 R11, S(O)2-N(R11)(R12), NR11-C(O)- R12, o NR11-S(O)2-R12, en donde alquilo, cicloalquilo, arilo y het están sustituidos o no sustituidos, n es 0, 1, ó 2, y los Q independientes pueden unirse para formar un anillo de 5 - 10 miembros; M es C(R4)(R5), C(O), C(S), S, S(O), S(O)2, O, N(R4), o un enlace; U se selecciona de: (a) CON(R6)(R7), CN(R6)(R7), SOmN(R6)(R7), R4, C(R4)(R5)O(R6), C(R4)(R5) S(O)mR6, C(R4)(R5)N(R6)(R7), N(R6)(R7), O(R6), en donde m es 0, 1, ó 2; R4, R5, R6 y R7 son independientemente H, halo, alquilo C0 - 10, alquil C0 - 10 - arilo, alquil C0 - 10 - het, (CH2)0-6 - cicloalquilo C3 - C7, (CH2)0-6 - cicloalquil C3 - C7 - arilo, (CR4R5)0-6-(CH)0-1(arilo)1-2, o (CR4R5)0-6-(CH)0-6-(CH)0-1(het)1-2, en donde R4, R5, R6, y R7 independientes pueden estar sustituidos o no sustituidos y pueden estar unidos para formar un anillo de 4 - 10 miembros; o (b) en donde A es un anillo aromático, un het de 5 - 7 miembros o un sistema anular fusionado de 8 - 12 miembros que puede incluir un anillo aromático, o un het de 5 - 7 miembros que contiene 1, 2, ó 3 átomos en el heteroanillo seleccionados de entre N, O y S, en donde cualquier posición de los anillos está sustituida o no sustituida con uno o más de los Q; D se selecciona de (a) un enlace, -CO-, -C(O)- alquileno C1 - 7 o arileno, -CF2-, -O-, -S(O)m, 1,3-dioxolano, alquilo C1 - 7 - OH, en donde alquilo, alquileno o arileno pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más halógenos, OH, -O- alquilo C1 - C6, -S-alquilo C1 - C6 o -CF3 en donde m es 0, 1, ó 2; o (b) -N(R15) en donde R15 es H, alquilo C1 - 7 (sustituido o no sustituido), arilo, het,-O(cicloalquilo C1 - 7) (sustituido o no sustituido), O(alquilo C1 - 7) (sustituido o no sustituido), C(O)-alquilo C1 - C10, C(O)-alquil C0 - C10 - arilo, C(O)-alquilo C1 -C10, C-(O)-alquil C0 - C10 - het, SO2- alquilo C1 - C10, SO2-(alquilarilo C0 - C10), o SO2-(alquilhet C0 - C10); Cada Y es independientemente H, F, alquilo C1 - C10, alcoxi C1 - C10, arilalcoxi C1 - C10, hetalcoxi C1 - C10, OH, Oalquilo C1 - C10, (CH2)0-6-cicloalquilo C3 - C7, arilo, het, arilo alquilo C1 - C10, het alquilo C1 - C10, O-(CH2)0-6 arilo, (CH2)1-6 arilo, (CH2)1-6-het, O-(CH2)0-6het, -OR11, C(O)R11, -C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12),SR11, S(O)R11,S(O)2 R11, S(O)2-N(R11)(R12), o NR11-S(O)2-(R12), en donde alquilo, cicloalquilarilo, het están sustituidos o no sustituidos; y cada p es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; Q junto con R4, R6 o Y pueden formar un anillo; X es H, arilo, cicloalquilo, het, o un sistema anular fusionado de 8 - 12 miembros que puede incluir un anillo aromático, o un het de 5 - 7 miembros que contiene 1, 2, ó 3 átomos en el heteroanillo seleccionados de entre N, O y S, en donde cualquiera puede estar sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes sobre el arilo, cicloalquilo y het son alquilo, halo, alcoxi C1 - C6, N(R5)R6, CN, NO2, O, Q junto con R4, R6 o Y pueden formar un anillo R5, S(O)yR5, C(O)N(R5)R6, S(O)yN(R5)R6; N(R5)C(O)R6, o N(R5)S(O)yR6, en donde y es 0, 1, ó 2; het es un anillo heterocíclico monocíclico de 5 - 7 miembros (aromático o no aromático) que contiene 1 - 4 átomos en el heteroanillo seleccionados de entre N, O, y S; o un sistema anular fusionado de 8 - 12 miembros que incluye un anillo heterocíclico de 5 - 7 miembros (aromático o no aromático) que contiene 1, 2, ó 3 átomos en el heteroanillo seleccionados de entre N, O y S, en donde het está sustituido o no sustituido; R11 y R12 son independientemente H, alquilo C1 - C10, (CH2)0-6-cicloalquilo C3 - C7, (CH2)0-6-(CH)0-1(arilo)1-2, C(O)- alquilo C1 - C10, -C(O)-(CH2)1-6- cicloalquilo C3 - C7, -C(O)-O-(CH2)0-6-arilo, -C(O)-(CH2)0-6-O-fluorenilo, C(O)-NH- (CH2)0-6-arilo, C(O)-(CH2)0-6-arilo, C(O)-(CH2)1-6-het, -C(S)-alquilo C1 - C10, -C(S)-(CH2)1-6- cicloalquilo C3 - C7, C(S)-O- (CH2)0-6-arilo,-C(S)-(CH2)0-6-O-fluorenilo, C(S)-NH-(C2)0-6-arilo, -C(S)-(CH2)0-6-arilo, C(S)-(CH2)1-6-het, C(O)R11 C(O)NR11R12, O=(O)OR11, S(O)mR11, S(O)mNR11R12, C(S)R11, C(S)NR11R12, o C(S)OR11, and m = 0, 1 o 2, en donde alquilo, cicloalquilo y arilo están sustituidos o no sustituidos; o R11 y R12 son un sustituyente que facilita el transporte de la molécula a través de una membrana celular; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno forman het; en donde los sustituyentes alquilo de R11 y R12 pueden estar sustituidos o no sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1 - C10, halógeno, OH, O-alquil C1 - C6 - S -alquilo C1 - C6, CF3 o NR11R12; y sustituyentes cicloalquilo sustituidos de R11 y R12 están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre un alqueno C2 - C10, alquilo C1 - C6, halógeno, OH, O-alquilo C1 - C6, S-alquilo C1 - C6, CF3, o NR11R12; y het sustituido o arilo sustituido de R11 y R12 están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxi, alquilo C1 - C4, alcoxi C1 - C4; nitro, CN, O-C(O)-alquilo C1 - C4, o C(O)-O-alquilo C1 - C4; en donde los sustituyentes sobre grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q, A, y X son independientemente halo, hidroxi, alquilo C1 - C6, alquenilo C2 - C6, alquinilo C2 - C6, alcanoilo C1 - C6; alcoxi C1 - C6, arilo, aril alquilo C1 - C6, amino, amino alquilo C1 - C6, dialquil amino C1 - C6, alcanoilo C1 - C6, amino alcoxi C1 - C6, nitro, ciano, ciano alquilo C1 - C6, carboxi, carbalcoxi C1 - C6, alcanoilo C1 - C6, ariloilo, arilalcanoilo C1 - C6, carbamoilo, N-mono- o N,N-di alquil C1 - C6 carbamoilo, éster del ácido alquil C1 - C6 carbámico, amidino, guanidina, ureido, mercapto, sulfo, alquiltio C1 - C6, sulfoamino, sulfonamida, benzosulfonamida, sulfonato, sulfanil alquilo C1 - C6, aril sulfonamida, halógeno sustituido, aril sulfonato, alquilsulfinilo C1 - C6, arilsulfinilo; arilo-alquilsulfinilo C1 - C6, alquilarilosulfinilo C1 - C6, alquilsulfonilo C1 - C6, arilsulfonilo, arilo-alquilsulfonilo C1 - C6, alquilarilosulfinilo C1 - C6, alquilsulfonilo C1 - C6, arilsulfonilo, ariloalquilsulfonilo C1 - C6, arilo alquil C1 - C6 alquilarilosulfonilo C1 - C6, halógeno- alquilmercapto C1 - C6, halógenoalquilsulfonilo C1 - C6, fosfono (-P(=O)(OH)2), hidroxi- alcoxi C1 - C6 fosforilo o di-alcoxifosforilo C1 - C6, (R9)NC(O)- N10R10R13, éster del ácido alquil C1 - C6 carbámico o carbamatos o -NR8R14, en donde R8 y R14 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente H o alquilo C1 - C6, o R8 y R14 junto con el átomo de N forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene átomos de nitrógeno en el heteroanillo y puede opcionalmente contener uno o dos átomos adicionales en el heteroanillo seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido o no sustituido con alquilo C1 - C6, halo, alquenilo C2 - C6, alquenilo C2 - C6, hidroxi, alcoxi C1 - C6, nitro, amino, alquilo C1 - C6, amino, di alquil C1 - C6 amina, ciano, carboxi, carbalcoxi C1 - C6, formilo, alcanoilo C1 - C6, oxo, carbarmoilo, N- alquil C1 - C6 o N,N-di alquil C1 - C6 carbamoilo, mercapto, o alquiltio C1 - C6, y R9, R10, y R13 son independientemente hidrógeno, alquilo C1 - C6, alquilo C1 - C6 sustituido con halógeno, arilo, aril alquilo C1 - C6, arilo sustituido con halógeno, aril alquilo C1 - C6 sustituido con halógeno.

Description

6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-ils en el tratamiento de enfermedades proliferativas
Resumen
La presente invención se relaciona en general con nuevos compuestos que inhiben el enlazamiento de la proteína Smac con el Inhibidor de Proteínas que intervienen en la Apoptosis (IAP). La presente invención incluye nuevos compuestos, nuevas composiciones, su uso y métodos para su fabricación, en donde tales compuestos son generalmente farmacológicamente útiles como agentes en terapias cuyo mecanismo de acción confía en la inhibición de la interacción IAP/Caspasa 9 o Smac/IAP, y más particularmente útil en terapias para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluido cáncer.
Antecedentes de la invención
La muerte celular programada juega un papel crítico en la regulación del número de células y en la eliminación de las células estresadas o dañadas de los tejidos normales. En realidad, la red de mecanismos de señalización apoptótica inherente a la mayoría de los tipos de células constituye una barrera importante para el desarrollo y avance del cáncer humano. Ya que la radiación y las quimioterapias más comúnmente utilizadas confían en la activación de las rutas apoptóticas para matar las células cancerosas, las células tumorales que son capaces de evadir la muerte celular programada a menudo se hacen resistentes al tratamiento.
Las redes de señalización de la apoptosis se clasifican ya sea como extrínsecas cuando son mediadas por interacciones de muerte receptor-ligando o como intrínsecas cuando son mediadas por estrés celular y permeabilización mitocondrial. Ambas rutas finalmente convergen sobre Caspasas individuales. Una vez activadas, las Caspasas escinden una cantidad de sustratos relacionados con la muerte celular, que efectúan la destrucción de la célula.
Las células tumorales han desarrollado una cantidad de estrategias para evitar la apoptosis. Un mecanismo molecular recientemente reportado involucra la sobreexpresión de miembros de la familia IAP. Los IAP sabotean la apoptosis por medio de la interacción directa y neutralización de las Caspasas. Los prototipos de los IAP, XIAP y cIAP, tienen tres dominios funcionales denominados dominios BIR 1, 2 & 3. El dominio BIR3 interactúa directamente con la Caspasa 9 e inhibe su habilidad para enlazar y escindir su sustrato natural, la Procaspasa 3.
Se ha reportado que una proteína mitocondrial proapoptótica, Smac (también conocida como DIABLO), es capaz de neutralizar XIAP y/o cIAP por medio del enlazamiento con un bolsillo para enlazamiento del péptido (sitio de enlazamiento de Smac) sobre la superficie de BIR3 excluyendo así la interacción entre XIAP y/o cIAP y la Caspasa
9. También se ha reportado que el enlazamiento de péptidos derivados de Smac activa la poliubiquitinación autocatalítica y la degradación posterior mediada por el proteosoma de CIAP1. La presente invención se relaciona con moléculas terapéuticas que se enlazan con el bolsillo de enlazamiento de Smac promoviendo así la activación de la Caspasa. Tales moléculas terapéuticas son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluido el cáncer.
Resumen de la invención
La presente invención se relaciona en general con nuevos compuestos que imitan el enlazamiento de la proteína Smac con el Inhibidor de Proteínas que intervienen en la Apoptosis (IAP). La presente invención incluye nuevos compuestos, nuevas composiciones, su uso y métodos para su fabricación, donde tales compuestos son generalmente útiles farmacológicamente como agentes en terapias cuyo mecanismo de acción confía en la inhibición de la interacción IAP/Caspasa 9 o Smac/IAP, y más particularmente útiles en terapias para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluido cáncer.
La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula (I):
ES 2 370 536 T3
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
R1 es H, alquilo C1 -C4, alquenilo C2 -C4, alquinilo C2 -C4 o cicloalquilo C3 -C10, en donde R1 puede estar sustituido o no sustituido;
R2 es H, alquilo C1 -C4, alquenilo C2 -C4, alquinilo C2 -C4, o cicloalquilo C3 -C10, en donde R2 puede estar sustituido
o no sustituido; y R1 yR2 pueden ser tomados juntos para formar un anillo o un het;
R3 yR3’ son independientemente H, CF3, C2F5, alquilo C1 -C4, alquenilo C2 -C4, alquinilo C2 -C4, CH2-Z, o R2 yR3 forman het, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo o het pueden estar sustituidos o no sustituidos; y Z es H, OH, F, Cl, CH3, CH2Cl, CH2F o CH2OH;
D1 yD2 son independientemente C, CH, o N, en donde al menos uno de entre D1 oD2 es N;
cada Q es independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo C1 -C10, alcoxi C1 -C10, aril alcoxi C1 -C10, het alcoxi C1 -C10, OH, O-alquilo C1 -C10,(CH2)0-6 -cicloalquilo C3 -C7, arilo, het, aril alquilo C1 -C10, het alquilo C1 -C10, O-(CH2)0-6 arilo, O-(CH2)0-6 het, -OR11, C(O)R11,-C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12),SR11, S(O)R11,S(O)2 R11, S(O)2-N(R11)(R12), NR11-C(O)-R12,oNR11-S(O)2-R12, en donde alquilo, cicloalquilo, arilo y het están sustituidos o no sustituidos, n es 0, 1, ó 2, y los Q independientes pueden unirse para formar un anillo de 5 -10 miembros;
M es C(R4)(R5), C(O), C(S), S, S(O), S(O)2, O, N(R4), o un enlace;
U se selecciona de:
(a)
CON(R6)(R7), CN(R6)(R7), SOmN(R6)(R7), R4, C(R4)(R5)O(R6), C(R4)(R5) S(O)mR6, C(R4)(R5)N(R6)(R7), N(R6)(R7), O(R6), en donde m es 0, 1, ó 2;
R4,R5,R6 yR7 son independientemente H, halo, alquilo C0-10, alquil C0-10 -arilo, alquil C0-10 -het, (CH2)0-6 cicloalquilo C3 -C7, (CH2)0-6 -cicloalquil C3 -C7 -arilo, (CR4R5)0-6-(CH)0-1(arilo)1-2, o (CR4R5)0-6-(CH)0-6-(CH)0-1(het)1-2, en donde R4,R5,R6,y R7 independientes pueden estar sustituidos o no sustituidos y pueden estar unidos para formar un anillo de 4 -10 miembros; o
(b)
en donde A es un anillo aromático, un het de 5 -7 miembros o un sistema anular fusionado de 8 -12 miembros que puede incluir un anillo aromático, o un het de 5 -7 miembros que contiene 1, 2, ó 3 átomos en el heteroanillo seleccionados de entre N, O y S, en donde cualquier posición de los anillos está sustituida o no sustituida con uno o más de los Q;
D se selecciona de
(a)
un enlace, -CO-, -C(O)-alquileno C1-7 oarileno, -CF2-, -O-, -S(O)m, 1,3-dioxolano, alquilo C1-7 -OH, en donde alquilo, alquileno o arileno pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más halógenos, OH, -O-alquilo C1 -C6, -S-alquilo C1 -C6 o-CF3 en donde m es 0, 1, ó 2; o
(b)
-N(R15) en donde R15 es H, alquilo C1-7 (sustituido o no sustituido), arilo, het,-O(cicloalquilo C1-7) (sustituido o no sustituido), O(alquilo C1-7) (sustituido o no sustituido), C(O)-alquilo C1 -C10, C(O)-alquil C0 -C10 -arilo, C(O)-alquilo C1 -C10, C-(O)-alquil C0 -C10 -het, SO2-alquilo C1 -C10,SO2-(alquilarilo C0 -C10), o SO2-(alquilhet C0 -C10);
Cada Y es independientemente H, F, alquilo C1 -C10, alcoxi C1 -C10, arilalcoxi C1 -C10, hetalcoxi C1 -C10, OH, Oalquilo C1 -C10,(CH2)0-6-cicloalquilo C3 -C7, arilo, het, arilo alquilo C1 -C10, het alquilo C1 -C10, O-(CH2)0-6 arilo, (CH2)1-6 arilo, (CH2)1-6-het, O-(CH2)0-6het, -OR11, C(O)R11, -C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12),SR11, S(O)R11,S(O)2 R11, S(O)2-N(R11)(R12), o NR11-S(O)2-(R12), en donde alquilo, cicloalquilarilo, het están sustituidos o no sustituidos; y cada p es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;
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Q junto con R4,R6 o Y pueden formar un anillo;
X es H, arilo, cicloalquilo, het, o un sistema anular fusionado de 8 -12 miembros que puede incluir un anillo aromático, o un het de 5 -7 miembros que contiene 1, 2, ó 3 átomos en el heteroanillo seleccionados de entre N, O y S, en donde cualquiera puede estar sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes sobre el arilo, cicloalquilo y het son alquilo, halo, alcoxi C1 -C6, N(R5)R6, CN, NO2, O, Q junto con R4,R6 o Y pueden formar un anillo R5, S(O)yR5, C(O)N(R5)R6, S(O)yN(R5)R6; N(R5)C(O)R6,oN(R5)S(O)yR6, en donde y es 0, 1, ó 2;
het es un anillo heterocíclico monocíclico de 5 -7 miembros (aromático o no aromático) que contiene 1 -4 átomos en el heteroanillo seleccionados de entre N, O, y S; o un sistema anular fusionado de 8 -12 miembros que incluye un anillo heterocíclico de 5 -7 miembros (aromático o no aromático) que contiene 1, 2, ó 3 átomos en el heteroanillo seleccionados de entre N, O y S, en donde het está sustituido o no sustituido;
R11 yR12 son independientemente H, alquilo C1 -C10, (CH2)0-6-cicloalquilo C3 -C7,(CH2)0-6-(CH)0-1(arilo)1-2, C(O)alquilo C1 -C10, -C(O)-(CH2)1-6-cicloalquilo C3 -C7, -C(O)-O-(CH2)0-6-arilo, -C(O)-(CH2)0-6-O-fluorenilo, C(O)-NH(CH2)0-6-arilo, C(O)-(CH2)0-6-arilo, C(O)-(CH2)1-6-het, -C(S)-alquilo C1 -C10, -C(S)-(CH2)1-6-cicloalquilo C3 -C7, C(S)-O(CH2)0-6-arilo,-C(S)-(CH2)0-6-O-fluorenilo, C(S)-NH-(C2)0-6-arilo, -C(S)-(CH2)0-6-arilo, C(S)-(CH2)1-6-het, C(O)R11 C(O)NR11R12, O=(O)OR11, S(O)mR11, S(O)mNR11R12, C(S)R11, C(S)NR11R12, o C(S)OR11, and m = 0, 1 o 2, en donde alquilo, cicloalquilo y arilo están sustituidos o no sustituidos; o R11 yR12 son un sustituyente que facilita el transporte de la molécula a través de una membrana celular; o R11 yR12 junto con el átomo de nitrógeno forman het; en donde los sustituyentes alquilo de R11 yR12 pueden estar sustituidos o no sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1 -C10, halógeno, OH, O-alquil C1 -C6 -S -alquilo C1 -C6,CF3 oNR11R12; y sustituyentes cicloalquilo sustituidos de R11 yR12 están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre un alqueno C2 -C10, alquilo C1 -C6, halógeno, OH, O-alquilo C1 -C6, S-alquilo C1 -C6,CF3,o NR11R12; y het sustituido o arilo sustituido de R11 yR12 están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxi, alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C4; nitro, CN, O-C(O)-alquilo C1 -C4, o C(O)-O-alquilo C1 -C4;
en donde los sustituyentes sobre grupos R1,R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q, A, y X son independientemente halo, hidroxi, alquilo C1 -C6, alquenilo C2 -C6, alquinilo C2 -C6, alcanoilo C1 -C6; alcoxi C1 -C6, arilo, aril alquilo C1 -C6, amino, amino alquilo C1 -C6, dialquil amino C1 -C6, alcanoilo C1 -C6, amino alcoxi C1 -C6, nitro, ciano, ciano alquilo C1 -C6, carboxi, carbalcoxi C1 -C6, alcanoilo C1 -C6, ariloilo, arilalcanoilo C1 -C6, carbamoilo, N-mono-o N,N-di alquil C1 -C6 carbamoilo, éster del ácido alquil C1 -C6 carbámico, amidino, guanidina, ureido, mercapto, sulfo, alquiltio C1 -C6, sulfoamino, sulfonamida, benzosulfonamida, sulfonato, sulfanil alquilo C1 -C6, aril sulfonamida, halógeno sustituido, aril sulfonato, alquilsulfinilo C1 -C6, arilsulfinilo; arilo-alquilsulfinilo C1 -C6, alquilarilosulfinilo C1 -C6, alquilsulfonilo C1 -C6, arilsulfonilo, arilo-alquilsulfonilo C1 -C6, alquilarilosulfinilo C1 -C6, alquilsulfonilo C1 -C6, arilsulfonilo, ariloalquilsulfonilo C1 -C6, arilo alquil C1 -C6 alquilarilosulfonilo C1 -C6, halógeno-alquilmercapto C1 -C6, halógenoalquilsulfonilo C1 -C6, fosfono (-P(=O)(OH)2), hidroxi-alcoxi C1 -C6 fosforilo o di-alcoxifosforilo C1 -C6, (R9)NC(O)-N10R10R13, éster del ácido alquil C1 -C6 carbámico o carbamatos o -NR8R14, en donde R8 yR14 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente H o alquilo C1 -C6,oR8 yR14 junto con el átomo de N forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene átomos de nitrógeno en el heteroanillo y puede opcionalmente contener uno o dos átomos adicionales en el heteroanillo seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido o no sustituido con alquilo C1 -C6, halo, alquenilo C2 -C6, alquenilo C2 -C6, hidroxi, alcoxi C1 -C6, nitro, amino, alquilo C1 -C6, amino, di alquil C1 -C6 amina, ciano, carboxi, carbalcoxi C1 -C6, formilo, alcanoilo C1 -C6, oxo, carbarmoilo, N-alquil C1 -C6 o N,N-di alquil C1 -C6 carbamoilo, mercapto, o alquiltio C1 -C6,y R9,R10,y R13 son independientemente hidrógeno, alquilo C1 -C6,alquilo C1 -C6 sustituido con halógeno, arilo, aril alquilo C1 -C6, arilo sustituido con halógeno, aril alquilo C1 -C6 sustituido con halógeno.
La presente invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen cantidades terapéuticamente efectivas de compuestos de la Fórmula I, como se definió aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un portador farmacéutico para los mismos. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula I o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para uso en el tratamiento de un mamífero, especialmente humano, afectado con una enfermedad proliferativa, especialmente aquellas que dependen del enlazamiento de la proteína Smac con el Inhibidor de Proteínas que intervienen en la Apoptosis (IAP), tal como cáncer. Los compuestos se administran a dicho mamífero que requiera de un tratamiento con una cantidad antiproliferativa efectiva de un compuesto de la Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención está dirigida también a la fabricación de compuestos de la Fórmula I para uso en el tratamiento de dichas enfermedades.
Descripción detallada
En una modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es H, o alquilo C1 -C4,y dichoR1 puede estar sustituido o no sustituido; R2 es H, o alquilo C1 -C4, en donde R2 puede estar sustituido o no sustituido; R1 yR2 pueden ser tomados juntos para formar un anillo o un het; R3 yR3’ son
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independientemente H, CF3, C2F5, alquilo C1 -C4, alquenilo C2 -C4, alquenilo C2 -C4, CH2-Z, o R2 yR3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman het, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo o het pueden estar sustituidos o no sustituidos; y Z es H, OH, F, Cl, CH3, CH2Cl, CH2F o CH2OH. Cada Q es independientemente H, F, CI, Br, I, alquilo C1 -C10, (CH2)0-6-cicloalquilo C3 -C7, arilo, het, en donde alquilo, cicloalquilo, arilo y het están sustituidos o no sustituidos, n es 0, 1, ó 2, y los Q independientes pueden estar unidos para formar un anillo de 5 10 miembros. M es C(R4)(R5), C(O), C(S), o un enlace; y U es CON(R6)(R7), CN(R6)(R7), SOmN(R6)( R7), R4, C(R4)(R5)O(R6), C(R4)(R5), o C(R4)(R5)N(R6)(R7).
En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con compuestos de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es H, o alquilo C1 -C4, en donde R1 puede estar sustituido o no sustituido; R2 es H, o alquilo C1 -C4,en donde R2 puede estar sustituido o no sustituido R3 yR3’ son independientemente H, o alquilo C1 -C4; Q es arilo que está sustituido o no sustituido; M es alquilo C1 -C4, C(O), o un enlace; y U es C(O)N(R6)(R7), o CN(R6)(R7), en donde R6 yR7 independientemente son arilo, o cicloalquilhet, y arilo o cicloalquil-het pueden estar sustituidos o no sustituidos.
En una modalidad, la presente invención se relaciona con dos compuestos de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es H, o alquilo C1 -C4, en donde R1 puede estar sustituido o no sustituido; R2 es H, o alquilo C1 -C4, en donde R2 puede estar sustituido o no sustituido; R3 yR3’ son independientemente H, o alquilo C1 -C4; Q es arilo que puede estar sustituido o no sustituido. M es alquilo C1 -C4, C(O), o un enlace; y U es arilo-V-arilo; het-V-arilo, o arilo-V-het, en donde V es C(O), N(R15), het, O, o un enlace. En una modalidad, Q es benceno o fluorobenceno, y el grupo het de U es piridina o tiazol; y el grupo arilo de U es fluorobenceno, benceno, o benceno fusionado con dioxolano. En otra modalidad, el grupo het de U es un anillo de cinco miembros con N como el átomo heterocíclico, y puede ser aromático o no aromático.
En otra modalidad, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I. la composición farmacéutica puede incluir también un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad adicional, la presente invención también provee un método para tratar un mamífero que sufre de una enfermedad proliferativa. El método incluye la administración al mamífero que requiera del tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I. En una modalidad adicional, la presente invención incluye un método para la inhibición de la proliferación celular. El método incluye la administración de una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la fórmula I para inhibir la proliferación celular a una célula o mamífero que requiera del mismo.
Como se lo utiliza aquí, el término "Arilo" se define como un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo, y sin heteroátomos en el anillo. El grupo arilo puede ser monocíclico o bicíclico o tricíclico fusionado. Puede estar sustituido o no sustituido por uno o más, preferiblemente uno o dos, sustituyentes, en donde los sustituyentes son como se describe aquí. Según se describe aquí, la unidad estructural arilo puede ser completamente aromática independientemente de si es monocíclica o bicíclica. Sin embargo, si contiene más de un anillo, como se define aquí, el término arilo incluye unidades estructurales en donde al menos un anillo es completamente aromático mientras que el(los) otro(s) anillo(s) pude(n) estar parcialmente saturado(s) o insaturado(s) o completamente aromático(s).
"Het" como se lo utiliza aquí, se refiere a compuestos heteroarilo y heterocíclicos que contienen al menos un heteroátomo en el anillo de S, O o N. Más específicamente, "Het" es un anillo heterocíclico de 5 -7 miembros que contiene 1 -4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, o un sistema anular fusionado de 8 -12 miembros que incluye al menos un anillo heterocíclico de 5 -7 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O, y S. Los ejemplos de het, como se utiliza aquí, incluyen pero sin limitarse a pirrolidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofurilo, piperidilo, piperazilo, purinilo, tetrahidropiranilo, morfolino, 1,3-diazapanilo, 1,4-diazapanilo, 1,4oxazepanilo, 1,4-oxatiapanilo, furilo, tienilo, pirrilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolidilo, pirrolidinilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, piridopirazinilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, indolilo, benzofurilo, benzotiofurilo, benzoindolilo, benzotienilo, pirazolilo, piperidilo, piperazinilo, indolinilo, morfolinilo, benzoxaxolilo, pirroloquinolilo, pirrolo[2,3b]piridinilo, benzotriazolilo, oxobenzo-oxazolilo, benco[1,3]dioxolilo, benxzoimidazolilo, quinolinilo, indanilo sustituidos
o no sustituidos y similares. Los heteroarilos están dentro del alcance de la definición de het. Los ejemplos de heteroarilos son piridilo, pirimidinilo, quinolilo, tiazolilo y benzotiazolilo. Los het más preferidos son piridilo, pirimidinilo y tiazolilo. Los het pueden estar sustituidos o no sustituidos como se describe aquí. Se prefiere que sea no sustituido
o si está sustituido lo está sobre un átomo de carbono por halógeno, especialmente flúor o cloro, hidroxi, alquilo C1 -C4, tales como metilo y etilo, alcoxi C1 -C4, especialmente metoxi y etoxi, nitro, -O-C(O)-alquilo C1-C4 o -C(O)-Oalquilo C1 -C4, SCN o nitro o sobre un átomo de nitrógeno por alquilo C1 -C4, especialmente metilo o etilo, -O-C(O)alquilo C1 -C4 o -C(O)-O-alquilo C1 -C4, tal como carbometoxi o carboetoxi.
Cuando dos sustituyentes junto con un nitrógeno comúnmente enlazado son het, se entiende que el anillo heterocíclico resultante es un anillo que contiene nitrógeno, tal como aziridina, azetidina, azol, piperidina, piperazina,
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morfilina, pirrol, pirazol, tiazol, oxazol, piridina, pirimidina, isoxazol, y similares, en donde tal het puede estar sustituido o no sustituido como se definió aquí anteriormente.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor y cloro.
A menos que se especifique otra cosa "alquilo", ya sea como se especificó antes o en combinación, incluye alquilo de cadena recta o ramificada, tal como metilo, metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo y pentilo ramificado, n-hexilo y hexilo ramificado, y similares.
Un grupo "cicloalquilo" significa cicloalquilo C3 aC10 que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo y quizás, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, ciclononilo y similares. El grupo cicloalquilo puede ser monocíclico o bicíclico fusionado. Además, el grupo cicloalquilo preferido es ciclopentilo o ciclohexilo. Más preferiblemente, cicloalquilo es ciclohexilo. El grupo cicloalquilo puede estar completamente saturado o parcialmente insaturado, aunque se prefiere que esté completamente saturado. Como se definió aquí, se excluyen los grupos arilo. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos con cualquiera de los sustituyentes definidos más adelante, preferiblemente halo, hidroxi o alquilo C1 -C6 tal como metilo.
Los sustituyentes que facilitan el transporte de la molécula a través de una membrana celular son conocidos por aquellos capacitados en las técnicas de química médica (ver, por ejemplo, Gangewar S., Pauletti G. M., Wang B., Siahaan T. J., Stella V. J., Borchardt R. T., Drug Discovery Today, vol. 2. P 148 -155 (1997) y Bundgaard H. y Moss J., Pharmaceutical Research, vol. 7, p 885 (1990)). Generalmente, tales sustituyentes son sustituyentes lipofílicos. Tales sustituyentes lipofílicos incluyen un alquilo C6 -C30 que sea saturado, monoinsaturado, poliinsaturado, incluyendo polieno interrumpido por metileno, fenol, fenilo que esté sustituido por uno o dos grupos alquilo C1 -C8, cicloalquilo C5 -C9, cicloalquilo C5 -C9 que esté sustituido por uno o dos grupos alquilo C1 -C8,-X1-fenilo, -X1-fenilo que esté sustituido en el anillo de fenilo por uno o dos grupos alquilo C1 -C8,X1-cicloalquilo C5 -C9 oX1-cicloalquilo C5 -C9 que esté sustituido por uno o dos grupos alquilo C1 -C8; donde X1 es alquilo C1 -C24 que esté saturado, monoinsaturado o poliinsaturado y de cadena recta o ramificada.
No sustituido significa que hidrógeno es el único sustituyente.
Excepto por lo descrito aquí, cualquiera de los anteriormente definidos arilo, het, alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo, pueden estar no sustituidos o independientemente sustituidos hasta por cuatro, preferiblemente uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste de: halo (tal como Cl o Br); hidroxi; alquilo C1 -C6 (tal como alquilo C1 -C3); alquilo C1 -C6 que puede estar sustituido con cualquiera de los sustituyentes definidos aquí; alquenilo C1 -C6; alquinilo C2 -C6; alcanoilo C1 -C6; alcoxi C1 -C6 (tal como metoxi); arilo (tal como fenilo o naftilo); arilo sustituido (tal como fluoro fenilo o metoxi fenilo); aril alquilo C1 -C6 tal como bencilo, amino, mono o dialquilo C1 -C6 (tal como dimetilamino); alcanoil C1 -C6 amino acetilamino; amino alcoxi C1 -C6 (tal como etoxiamina); nitro; ciano; ciano alquilo C1 -C6; carboxi; carbalcoxi C1 -C6 (tal como metoxi carbonilo; n-propoxi carbonilo o iso-propoxi carbanilo), ariloilo, tal como benzoilo; carbamoilo; N-mono-o N,N dialquil C1 -C6 carbamoilo; éster del ácido alquil C1 -C6 carbámico; amidino; guanidina; ureido; mercapto; sulfo; alquiltio C1 -C6; sulfoamino; sulfonamida; benzosulfonamida; sulfonato; sulfanil alquilo C1 -C6 (tal como metil sulfanilo); sulfoamino; aril sulfonamida; aril sulfonato sustituido o no sustituido con halógeno (tal como cloro-fenil sulfonato); alquilsulfinilo C1 -C6; arilsulfinilo; aril-alquilsulfinilo C1 -C6; alquilarilosulfinilo C1 -C6; alcanosulfonilo; arilsulfonilo; aril-alquilsulfonilo C1 -C6; aril alquilo C1 -C6; alquiarilosulfonilo C1 -C6; halógeno-alquilomercapto C1 -C6; halógeno-alquilsulfonilo C1 -C6; tal como trifluorometano sulfonilo; fosfono(-P(=O)(OH)2); hidroxi-alcoxi C1 -C6 fosforilo o di-alcoxi C1 -C6 fosforilo; urea y urea sustituida; éster del ácido alquil carbámico o carbamatos (tal como etil-N-fenilcarbamato); o alquil C1 -C6 (por ejemplo metilo, etilo o propilo).
En una modalidad, los grupos alquilo, cicloalquilo, y arilo anteriormente mencionados están independientemente no sustituidos o están sustituidos por alquilo C1 -C6, arilo, aril alquilo C1 -C6, carboxi, carbalcoxi C1 -C6 y especialmente halógeno, -OH, -SH, -OCH3, -SCH3, -CN, -SCN o nitro.
El grupo alquilo C1 -C6, puede ser de cadena recta o ramificada, y alquilo es como se definió aquí anteriormente.
El grupo alquenilo C2 -C6 es un grupo hidrocarbilo que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Como se definió aquí, puede estar sustituido o no sustituido con los sustituyentes descritos aquí. Los dobles enlaces carbono-carbono pueden estar entre cualquiera de los dos átomos de carbono del grupo alquenilo. Se prefiere que si contiene 1 ó 2 dobles enlaces carbono-carbono y más preferiblemente un doble enlace carbono-carbono. El grupo alquenilo puede ser de cadena recta o ramificada. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-progenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 2-metil-1-propenilo, 1, 3-butadienilo, y similares.
El grupo alquinilo C2 -C6, es un grupo hidrocarbilo que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. El enlace triple carbono-carbono puede estar dos átomos de carbono cualquiera del grupo alquinilo. En una modalidad, el grupo alquinilo contiene 1 ó 2 enlaces triples carbono-carbono y más preferiblemente un enlace triples carbono
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carbono. El grupo alquinilo puede ser de cadena recta o ramificada. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y similares.
Como se lo utiliza aquí, el término "aril alquilo" se refiere a un grupo arilo conectado a la cadena principal por medio de un grupo alquileno que forma un puente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, fenetilo, naftilmetilo, y similares. En forma similar, el grupo ciano alquilo se refiere a un grupo ciano conectado a la cadena principal por medio de un grupo alquileno que forma puente.
El término "alquil arilo" por otro lado, se refiere a un grupo alquilo unido a través de un puente con la cadena principal a través de un grupo fenileno. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilfenilo, etilfenilo, y similares.
Como se lo utiliza aquí, el termino alcanoilo C1 -C6 se refiere a una cadena alquilo C1 -C6 en la cual uno de los átomos de carbono es reemplazado por un grupo C=O. El grupo C=O puede estar presente en uno de los extremos del sustituyente o en el medio de la unidad estructural. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, 2-propanoilo, 1-propanoilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo como se define aquí, conectado a la cadena principal por medio de un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, y similares.
El término "tioalquilo C1 -C6" se refiere a un grupo alquilo, como se definió aquí, conectado a la cadena principal por medio de un átomo de azufre. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, tiometilo (o mercapto metilo), tioetilo (mercapto etilo) y similares.
El término "carbalcoxi C1 -C6" o un sinónimo del mismo se refiere a un grupo alcoxicarbonilo, donde la unión a la cadena principal se hace a través del grupo arilo (C(O)). Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxi carbonilo, etoxi carbonilo, y similares.
Se debe entender que la terminología C(O) se refiere a un grupo -C=O, ya sea cetona, aldehído o ácidooun derivado de ácido. En forma similar, S(O) se refiere a un grupo S=O.
Como se discutió anteriormente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas. Por lo tanto, la presente invención se relaciona además con un compuesto de la invención para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un mamífero, preferiblemente un humano, que requiera de tal tratamiento.
Una enfermedad proliferativa es principalmente una enfermedad tumoral (o cáncer) (y/o cualquier metástasis). Los compuestos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de un tumor que es un cáncer de mama, un cáncer genitourinario, un cáncer de pulmón, un cáncer gastrointestinal, un cáncer epidermoide, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza y/o cuello o cáncer de vejiga, o en un sentido más amplio cáncer renal, de cerebro o gástrico; en particular (i) un tumor de mama; un tumor epidermoide, tal como un tumor epidermoide de cabeza y/o de cuello o un tumor en la boca: un tumor de pulmón, por ejemplo un tumor de pulmón de células pequeñas o de células no pequeñas; un tumor gastrointestinal, por ejemplo, un tumor colorectal; o un tumor genitourinario, por ejemplo, un tumor de próstata (especialmente un tumor de próstata refractario a una hormona); o (ii) una enfermedad proliferativa que sea refractaria al tratamiento con otros quimioterapéuticos; o (iii) un tumor que sea refractario al tratamiento con otros quimioterapéuticos debido a resistencia a múltiples fármacos.
En un sentido más amplio de la invención, una enfermedad proliferativa puede ser además una condición hiperproliferativa tal como leucemias, hiperplasias, fibrosis (especialmente pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tales como fibrosis renal), angiogénesis, psoriasis, aterosclerosis y proliferación de músculo liso en los vasos sanguíneos, tal como estenosis o restenosis después de angioplastia.
Cuando se mencionan un tumor, una enfermedad tumoral, un carcinoma o un cáncer, también están implicadas alternativamente metástasis en el órgano original o tejido y/o en cualquier otra ubicación o además, sea cual sea la localización del tumor y/o de la metástasis.
El compuesto de la invención es selectivamente tóxico o más tóxico para las células de rápida proliferación que para las células normales, particularmente en células cancerosas humanas, por ejemplo, tumores cancerosos, el compuesto tiene efectos antiproliferativos significativos y promueve diferenciación, por ejemplo, la detención del ciclo celular y apoptosis.
La presente invención puede ser aplicada en un método para promover apoptosis en las células en rápida proliferación, que comprende poner en contacto las células en rápida proliferación con una cantidad que promueve
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apoptosis efectiva de un compuesto de origen no natural que se enlaza con el sitio de enlazamiento de Smac de las proteínas XIAP y/o cIAP. Preferiblemente, el compuesto de origen no natural es un compuesto de la presente fórmula I.
La invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, con su uso en el tratamiento terapéutico (en un aspecto más amplio de la invención también profiláctico) o con un método de tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa, especialmente las enfermedades preferidas mencionadas anteriormente, con los compuestos para dicho uso y con preparaciones farmacéuticas y su fabricación, especialmente para dichos usos.
La presente invención también se relaciona con profármacos de un compuesto de fórmula I que interactúa in vivo con el compuesto de fórmula I como tal. Cualquier preferencia con un compuesto de fórmula I debe entenderse por lo tanto que se refiere también a los correspondientes profármacos del compuesto de fórmula I, según sea apropiado y conveniente.
Los compuestos farmacológicamente aceptables de la presente invención pueden estar presentes o ser empleados, por ejemplo, para la preparación de composiciones farmacéuticas que contengan una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo junto con o en mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, sólidos o líquidos, inorgánicos u orgánicos, (materiales de barrera).
La invención se relaciona también con una composición farmacéutica que es adecuada para administración a un animal de sangre caliente, especialmente un humano (o a células o líneas de células derivadas de un animal de sangre caliente, especialmente un humano, por ejemplo linfocitos) para el tratamiento (esto, en un aspecto más amplio de la invención, también incluye la prevención de (= profilaxis contra)) de una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de la proteína quinasa, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente que sea efectiva para dicha inhibición, junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la inhibición son aquellas para administración enteral, tal como nasal, rectal u oral, o parenteral, tal como intramuscular o intravenosa, a animales de sangre caliente (especialmente un human), que comprende una dosis efectiva del ingrediente farmacológicamente activo, sola o junto con una cantidad significativa de un portador farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de la especie del animal de sangre caliente, del peso corporal, la edad y la condición del individuo, los datos farmacocinéticos individuales, la enfermedad que va a ser tratada y la forma de administración.
La invención se relaciona también con un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención, o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo parta el tratamiento de una enfermedad que responde a la inhibición de una proteína quinasa y/o una enfermedad proliferativa en un animal de sangre caliente, por ejemplo un humano, que, a causa de una de las enfermedades mencionadas, requiera de tal tratamiento.
La dosis de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es administrada a animales de sangre caliente, por ejemplo humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, preferiblemente es aproximadamente de 3 mg hasta aproximadamente 10 g, más preferiblemente aproximadamente de 10 mg hasta aproximadamente 1,5 g, lo más preferiblemente aproximadamente desde 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg/persona/día, dividido preferiblemente en 1-3 dosis individuales que pueden ser, por ejemplo, del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben la mitad de la dosis de un adulto.
Las composiciones farmacéuticas incluyen aproximadamente desde 1% hasta aproximadamente 95%, preferiblemente aproximadamente desde 20% hasta aproximadamente 90%, del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden ser, por ejemplo, en forma de dosis unitarias, tal como en la forma de ampollas, viales, supositorios, grageas, tabletas o cápsulas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan en una forma ya conocida, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución, liofilización, mezcla, granulación o confección.
Los compuestos de la presente invención se preparan como se describe más abajo en el esquema 1. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) se preparan por medio de la reacción de un ácido carboxílico o derivado de acilación del mismo, tal como un haluro de ácido de fórmula (II) con una amina de fórmula (III) bajo las condiciones de formación de una amida:
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Esquema 1
en donde R es un grupo de protección o R1;R1, R2, R3,R3’, Q, n, D3,D2, M y U son como se definió aquí anteriormente.
El compuesto de fórmula (II) se encuentra ya sea comercialmente disponible o se prepara a partir de la fórmula (IV):
en la cual el grupo amino reacciona con un grupo de protección amino bajo condiciones conocidas para alguien ordinariamente capacitado en el arte. El compuesto de fórmula (III) se encuentra ya sea comercialmente disponible o 10 se prepara por medio de técnicas reconocidas en el arte o se pueden preparar como se describe a continuación en el esquema 2.
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en donde las fórmulas (V), (VII), (VIII) y (IX) se encuentran ya sea comercialmente disponibles o se preparan por medio de técnicas reconocidas en el arte o como en el esquema mostrado más arriba, es un grupo saliente; P1 y P2 son grupos de protección.
5 Si algún grupo sobre los reactivos es reactivo bajo las condiciones descritas es protegido por medio de un grupo de protección conocido en el arte, antes de llevar a cabo las reacciones descritas aquí anteriormente y luego removido después de efectuar la reacción. Los grupos de protección normalmente utilizados en estas reacciones están descritos en un libro titulado Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, NY, NY (1981), cuyo contenido se incorpora como referencia.
10 Ejemplos
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, pero no limitar de ninguna manera, la invención. Los siguientes compuestos se preparan por medio de métodos análogos a aquellos descritos aquí utilizando materiales de partida análogos:
(S)-2-Metilamino-N-(2-metil-6-oxo-1-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-1,6-dihidro-pirimi
15 din-5-il)-propionamida (ejemplo 29 de la tabla 2). La síntesis del compuesto del título (ejemplo 29) se lleva a cabo de acuerdo con los procedimientos expuestos en el esquema 3 a continuación:
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Esquema 3
[5-[(Benciloxicarbonil)aminol-6-oxo-2-(fenil)-1,6-dihidro-1-pirimidinil]-N-tetrahedro-naftoil)acetamida (B).
A una solución del ácido A (Veale, C. A. et. al. J. Med. Chem. 1995,38, 98 -108) (379 mg, 1 mmol), se le añadió hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (203 mg, 1,5 mmol), y trietilamina (202 mg, 2 mmol) en DMF (5 mL) EDC (356 mg, 1,2 mmol), y se agitó la solución durante 0,5 h. Se añadió (R)-(1,2,3,4-Tetrahidro-naftalen-1-il)amina (147 mg, 1 mmol), y se agitó la solución durante 16 h. Luego se diluyó la solución con H2O y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2 x 25 mL). Se secó la solución y se removió el solvente. El aceite resultante cristalizó dejándolo quieto y fue recolectado y secado para producir la amida del título B (383 mg, 75%) como un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 8.75(1H, s), 7.62 (2H, m), 7.51 (4H, m), 7.37 (5H, m), 7.16 (4H, m), 6.08 (1H, d), 5.22 (2H, s), 5.20 (1H, m), 4.56 (2H, s), 2.74 (2H, t), 1.78 (4H, m); MS: 509 (M + H+).
5-aminol-6-oxo-2-fenil-1,6-dihidro-1-pirimidinil-N-tetrahedron-naftoil)-acetamida (C).
Se disolvió el compuesto B (383 mg, 0,755 mmol) en etanol (5 mL) y a esta solución se le añadió 10% Pd/C (10 mg). Se agitó la suspensión bajo una atmósfera de hidrógeno (45 psi) durante 4 horas. Se filtró la mezcla libre de catalizador y se removió el solvente, produciendo el producto 11 (268 mg, 95%) como un sólido de color blancuzco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7.58 (2H, m), 7.48 (4H, m), 7.23 (1H, m), 7.19 (2H, m), 7.11 (1H, m), 6.08 (1H, d), 5.20 (1H, m), 4.56 (2H, s), 4.03 (2H, s), 2.78 (2H, m), 2.08 (1H, m), 1.82 (3H, m); MS: 375 (M + H+).
5-(2-metilamino-propionamidil)-6-oxo-2-fenil-1,6-dihidro-1-pirimidinil-N-tetrahedron-naftoil)-acetamida (ejemplo no. 29)
A una solución de la (S)-Boc-N-Me-Ala (65 mg, 0,32 mmol) en DMF (2,5 mL) se le añadió HATU (150 mg, 0,38 mmol), y DIPEA (82 mg, 0,64 mmol), y se agitó la solución durante 0,5 h. Luego se añadió amina C (100 mg, 0,267 mmol), y se agitó la solución durante 16 h. Luego se diluyó la solución con H2O y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL), luego se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2 x 20 mL). Se secó la solución y se removió el solvente. El aceite resultante fue llevado a la siguiente etapa. Se disolvió el producto crudo en diclorometano (3 mL). A esta solución se le añadió HCl 4 N en dioxano (2 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante10 h; luego se removió el solvente, y el aceite resultante fue purificado por medio de HPLC preparativa parta producir el producto del título, ejemplo no. 29 (96 mg, 52% en dos etapas) como una sal TFA y como un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, MeOD): 5 8.87 (1H, s), 8.51 (1H, d),7.48 (5H, m), 7.04 (4H, m), 5.01 (1H, m), 4.57 (2H, m), 4.20 (1H, q), 2.72 (5H, m), 1.85 (4H, m), 1.65 (3H, d); MS: 460 (M + H+).
(S)-2-Metilamino-N-(5-metil-3-oxo-4-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-3,4-dihidro-pirazin2-il)-propionamida (ejemplo no. 30). Se llevó a cabo la síntesis del compuesto del título (ejemplo 30) de acuerdo con los procedimientos expuestos en el esquema 4 a continuación:
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Esquema 4
3-Metoxi-5-fenil-pirazin-2-ilamina (B)
5-Bromo-3-metoxi-pirazin-2-ilamina (A) (816 mg, 4 mmol) y ácido fenil borónico (732 mg, 6 mmol) en tolueno (5 mL),
5 etanol (5 mL) y Na2CO3 (8 mmol, 1 M acuoso) fue purgado con nitrógeno durante 10 minutos, y se le añadió PdCl2(PPh3)2 (140 mg, 0,2 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 85 °C durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (50 mL). Se lavó la solución con salmuera (2 X 5 mL). Se secó el extracto orgánico con MgSO4, luego se removió el solvente al vacío. Se purificó el residuo con una columna instantánea para producir el producto B (660 mg, 82%) como un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3):
10 5 8.08 (1H, s), 7.92 (2H, d), 7.46 (3H, m), 4.94 (2H, bs), 4.12 (3H, s); MS: 202 (M + H+).
6-Fenil-3-amino-2-oxo-hidro-pirazina (C).
Se disolvió anilina B (100 mg, 0,5 mmol) en ácido acético glacial (1 mL) y HBr (1 mL). Se calentó la mezcla a 110 °C durante 4 horas. Se molió el sólido y se lo recolectó por medio de filtración para producir pirazinona C como un sólido de color blanco (88 mg, 95%): RMN 1H (400 MHz, DMSO): 5 12.21 (1H, s), 7.82 (2H, d), 7.61 (2H, d), 7.44
15 (3H, m), 7.03 (1H, s). MS: 188 (M + H+).
3-(2-Metilamino-propionamidil)-6-fenil-2-oxo-hidro-pirazina (D).
A una solución de (S)-Boc-N-Me-Ala (244 mg, 1,2 mmol) en DMF (2,5 mL) se le añadió HATU (547 mg, 1,44 mmol), y DIPEA (310 mg, 2,4 mmol), y se agitó la solución durante 0,5 h. Luego se añadió amina C (187 mg, 1 mmol) en DMF (5 mL), y se agitó la solución durante 16 h. Luego se diluyó la solución con H2O y se extrajo con CH2Cl2.Se 20 secó la solución y se removió el solvente. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía para producir el compuesto del título D como un sólido de color blanco (255 mg, 68%): RMN 1H (400 MHz, DMSO): 5 7.68 (2H, m),
7.51 (3H, m), 7.37 (1H, s). 4.85 (1H, bs), 2.95 (3H, s), 1.48 (12H, b); MS: 373 (M + H+).
3-(2-Boc-Metilamino-propionamidil)-6-fenil-2-oxo-hidro-pirazil-1-N-tetrahedron-naftoil)-acetamida (E)
A una solución de pirazinona D (250 mg, 0,67 mmol) en DME (10 mL) y DMF (1 mL), se le añadió 2-iodo-N-(R)
25 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il-acetamida (100 mg, 0,67) y LiH (6,4 mg, 0,8 mmol). Se calentó la mezcla a 60 °C durante 10 horas. Se diluyó luego la solución con H2O y se extrajo con CH2Cl2. Se secó la solución y se removió el solvente. Se purificó el residuo por medio de una columna instantánea para producir el producto deseado E (90 mg): MS: 560 (M + H+).
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3-(2-Metilamino-propionamidil)-6-fenil-2-oxo-hidro-pirazil-1-N-tetrahedron-naftoil)-acetamida (ejemplo no. 30)
Se disolvió el compuesto E (90 mg, 0,16 mmol) en diclorometano (2 mL). A éste se le añadió HCl 4 N en dioxano (2 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 10 h; luego se removió el solvente, y se purificó el aceite resultante por medio de HPLC para producir el compuesto del título, ejemplo no. 30 de la tabla 2. (35 mg, 8% en dos etapas) como una sal TFA y como un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, MeOD): 5 8.47 (1H, d), 7.42 (5H, m), 6.98 (5H, m), 5.01 (1H, m), 4.51 (3H, m), 2.67 (5H, m), 1.81 (4H, m), 1.57 (3H, d); MS: 460 (M + H+).
Tabla 1
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
1 (S)-N-(5-(4-Fluoro-fenil)-3-oxo-4-{[(R)(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) carbamoil]metil}-3,4-dihidropirazin-2-il)-2-metilaminopropionamida 478,5
2
(S)-N-(2-(4-Fluoro-fenil)-6-oxo-1-{[(R)(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) carbamoil]metil}-1,6-dihidropirimidin-5-il)-2-metilaminopropionamida 478,5
3
(S)-N-{5-(4-Fluoro-fenil)-4-[2-((R)-metil1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino)acetil]-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-il}-2metilaminopropionamida 492,6
4
(S)-N-{5-(4-Fluoro-fenil)-4-[2-((R)-metil1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino)etil]-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-il}-2metilaminopropionamida 478,6
5 (S)-N-{2-(4-Fluoro-fenil)-1-[2-((R)-metil1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino)acetil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il}-2metilaminopropionamida 492,6
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Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
6 (S)-N-{2-(4-Fluoro-fenil)-1-[2-((R)-metil1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino)etil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il}-2metilaminopropionamida 478,6
7
(S)-N-[4-[(4-Fluorobenzilcarbamoil)-metil]5-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-3,4-dihidropirazin2-il]-2-metilaminopropionamida 456,6
8
(S)-N-[1-[(4-Fluorobenzilcarbamoil)-metil]2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin5-il]-2-metilaminopropionamida 456,5
9
(S)-N-[4-[5-(4-Fluorobenzoil)-piridin-3ilmetil]-5-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-3,4dihidropirazin-2-il]-2-metilaminopropionamida 504,5
10
(S)-N-[1-[5-(4-Fluorobenzoil)-piridin-3ilmetil]-2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6dihidropirimidin-5-il]-2-metilaminopropionamida 504,5
11 (S)-N-[4-[5-(4-Fluorobenzoil)-piridin-3-il]-5(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-dihidropirazin2-il]-2-metilaminopropionamida 490,5
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Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
12
(S)-N-[1-[5-(4-Fluorobenzoil)-piridin-3-il]-2(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin5-il]-2-metilaminopropionamida 490,5
13
(S)-N-(5-(4-Fluoro-fenil)-4-{5-[(4-fluorofenil)-metilamino]-piridin-3-ilmetil}-3-oxo3,4-dihidro-pirazin-2-il)-2-metilaminopropionamida 505,5
14 (S)-N-(2-(4-Fluoro-fenil)-1-(5-[(4-fluorofenil)-metilamino]-piridin-3-ilmetil)-6-oxo1,6-dihidro-pirimidin-5-il)-2-metilaminopropionamida 505,5
15 (S)-N-[4-[5-(5-Fluoro-2,3-dihidroindol-1-il)piridin-3-ilmetil]-5-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-3,4dihidro-pirazin-2-il]-2-metilaminopropionamida 517,6
16
(S)-N-[1-[5-(5-Fluoro-2,3-dihidro-1ndol-1il)-piridin-3-ilmetil]-2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo1,6-dihidro-pirimidin-5-il]-2-metilaminopropionamida 517,6
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Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
17 (S)-N-[4-[5-(5-Fluoro-3-metilindol-1-il)piridin-3-ilmetil]-5-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-3,4dihidro-pirazin-2-il]-2-metilaminopropionamida 529,6
18 (S)-N-[1-[5-(5-Fluoro-3-metilindol-1-il)piridin-3-ilmetil]-2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6dihidro-pirimidin-5-il]-2-metilaminopropionamida 529,6
19
(S)-N-{5-(4-Fluoro-fenil)-4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-4-ilmetil]-3-oxo-3,4dihidropirazin-2-il}-2-metilaminopropionamida 514,2
20 (S)-N-{2-(4-Fluoro-fenil)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-4-ilmetil]-6-oxo-1,6dihidropirimidin-5-il}-2-metilaminopropionamida 514,2
21
(S)-N-[4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilpiridin3-ilmetil)-5-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4dihidropirazin-2-il]-2-metilaminopropionamida 502,5
22 (S)-N-[1-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilpiridin3-ilmetil)-2-(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6dihidropirimidin-5-il]-2-metilaminopropionamida 512,5
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Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
23 (S)-N-[4-[5-(4-Fluorofenoxi)-piridin-3ilmetil]-5-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-3,4dihidro-pirazin-2-il]-2-metilaminopropionamida 492,6
24
(S)-N-[1-[5-(4-Fluorofenoxi)-piridin-3ilmetil]-2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6dihidro-pirimidin-5-il]-2-metilaminopropionamida 492,6
25 (S)-N-{4-[4-(4-Fluorobenzoil)-tiazol-2ilmetil]-3-oxo-5-fenil-3,4-dihidropirazin2-il}-2-metilaminopropionamida 492,5
26 (S)-N-[4-[4-(4-Fluorobenzoil)-tiazol-2ilmetil]-5-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-3,4dihidropirazin-2-il]-2-metilaminopropionamida 510,5
27
(S)-N-[1-[4-(4-Fluorobenzoil)-tiazol-2ilmetil]-2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6dihidropirimidin-5-il]-2-metilaminopropionamida 510,5
28 (S)-N-{1-[4-(4-Fluorobenzoil)-tiazol-2ilmetil]-6-oxo-2-fenil-1,6-dihidropirimidin5-il}-2-metilaminopropionamida 492,5
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
29 (S)-2-Metilamino-N-(6-oxo-2-fenil-1-{[(R)(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamoil]metil}-1,6-dihidro-pirimidin-5-il)propionamida 460,2
30 (S)-2-Metilamino-N-(3-oxo-5-fenil-4-{[(R)(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamoil]metil}-3,4-dihidro-pirazin-2-il)-propionamida 460,2
31 (S)-N-(2-(3-Trifluorometil-fenil)-6-oxo-1{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1il)carbamoil]-metil}-1,6-dihidro-pirimidin-5il)-2-metilamino-propionamida 528,2
32
(S)-N-(5-(3-Trifluorometil-fenil)-3-oxo-4{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) carbamoil]-metil}-3,4-dihidro-pirazin-2-il)-2metilamino-propionamida 528,2
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Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
33 (S)-N-{2-(4-Fluoro-fenil)-1-[((R)-etil-1,2,3,4tetrahidronaftalen-1-il-carbamoil)-metil]6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2metilamino-propionamida 492,2
34 (S)-N-{5-(4-Fluoro-fenil)-4-[((R)-metil1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il-carbamoil)metil]-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2metilamino-propionamida 492,2
35
(S)-2-Metilamino-N-(6-oxo-1-{[(R)-(1,2,3,4tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-2o-tolil-1,6-dihidro-pirimidin-5-il)propionamida 474,2
36 (S)-2-Metilamino-N-(3-oxo-4-{[(R)-(1,2,3,4tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-5o-tolil-3,4-dihidro-pirazin-2-il)-propionamida 474,2
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
37 (S)-N-(2-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-6-oxo-1{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) carbamoil]-metil}-1,6-dihidro-pirimidin-5-il)2-metilamino-propionamida 492,2
38
(S)-N-(5-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-3-oxo-4{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) carbamoil]-metil}-3,4-dihidro-pirazin-2-il)-2metilamino-propionamida 492,2
39 (S)-N-(2-(2,4-Dimetil-fenil)-6-oxo-1-{[(R)(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamoil]metil}-1,6-dihidro-pirimidin-5-il)-2metilamino-propionamida 488,3
40 (S)-N-(5-(2,4-Dimetil-fenil)-3-oxo-4-{[(R)(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamoil]metil}-3,4-dihidro-pirazin-2-il)-2-metilaminopropionamida 488,3
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
41
(S)-N-(2-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-6-oxo-1{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1il)carbamoil]-metil}-1,6-dihidro-pirimidin-5il)-2-metilamino-butiramida 506,2
42
(S)-N-(5-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-3-oxo-4{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1il)carbamoil]-metil}-3,4-dihidro-pirazin-2-il)2-metilamino-butiramida 506,2
43 (S)-N-(2-(4-Ciano-fenil)-6-oxo-1-{[(R)(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]metil}-1,6-dihidropirimidin-5-il)-2-etilaminopropionamida 485,2
44
N-Metil-3-(5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamoil]-metil}-1,6dihidropirimidin-2-il)-benzamida 518,3
45 N,N-Dimetil-3-(5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1-{[(R)-(1,2,3,4tetrahidronaftalen-1-il)carbamoil]-metil}1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-benzamida 531,3
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
46 (S)-N-(2-(4-Fluoro-fenil)-1-{[2-(4-fluorofenil) -etilcarbamoil]-metil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)-2-metilamino-propionamida 470,2
47 (S)-N-[1-[(1-Bencil-2-feniletilcarbamoil)metil]-2-(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]-2-metilamino-propionamida 541,2
48
(S)-N-[4-[(1-Bencil-2-feniletilcarbamoil)metil]-5-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-il]-2-metilamino-propionamida 541,2
49 (S)-N-[1-[(Difenetilcarbamoil)-metil]-2-(4fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il]2-metilamino-propionamida 556,3
50 (S)-N-[4-[(Difenetilcarbamoil)-metil]-5-(4fluoro-fenil)-556.33-oxo-3,4-dihidro-pirazin2-il]-2-metilamino-propionamida 556,3
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
51 (S)-N-[1-(2-Carbazol-9-il-2-oxoetil)-2-(4fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il]2-metilamino-propionamida 498,2
52 (S)-N-[4-(2-Carbazol-9-il-2-oxoetil)-5-(4fluoro-fenil)-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il]2-metilaminopropionamida 498,2
53
(S)-N-[4-[2-(1,3-Dihidro-isoindol-2-il)-2-oxoetil]-5-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-il]-2-metilamino-propionamida 450,2
54 (S)-N-[1-[2-(1,3-Dihidro-isoindol-2-il)-2-oxoetil]-2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]-2-metilamino-propionamida 450,2
55
(S)-N-{2-(4-Fluoro-fenil)-1-[2-(indan-2iloxi)-etil]-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2metilamino-propionamida 451,2
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
56
(S)-N-{5-(4-Fluoro-fenil)-4-[2-(indan-2iloxi)-etil]-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2metilaminopropionamida 451,2
57 (S)-N-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-oxo-1-(2fenetilsulfanil-etil)-1,6-dihidropirimidin-5-il]2metilaminopropionamida 455,2
58 (S)-N-{2-(4-Fluoro-fenil)-6-oxo-1-[2-(2-feniletanesulfonil)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5il}-2-metilamino-propionamida 487,2
59
(S)-N-{2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1-[5-(4fluoro-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6dihidro-pirimidin-5-il}-2-metilaminopropionamida 530,2
60 (S)-N-{5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-4-[5-(4fluoro-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-3-oxo-3,4dihidro-pirazin-2-il}-2-metilaminopropionamida 530,2
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
61 3-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin3-ilmetil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-N-metilbenzamida 568,2
62 3-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin3-ilmetil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-N-metilbenzamida 568,2
63 3-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin3-ilmetil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-N,Ndimetil-benzamida 582,3
64 3-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin3-ilmetil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-N,N-dimetil-benzamida 582,3
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
65 (S)-N-{2-(3-Ciano-fenil)-1-[3-(4-fluorobenzoil)-5-morfolin-4-ilbencil]-6-oxo-1,6dihidro-pirimidin-5-il}-2-metilaminopropionamida 595,2
66 (S)-N-{5-(3-Ciano-fenil)-4-[3-(4-fluorobenzoil)-5-morfolin-4-ilbencil]-3-oxo-3,4dihidro-pirazin-2-il}-2-metilaminopropionamida 595,2
67 (S)-N-{2-Ciclohex-1-enil-1-[5-(4-fluorobenzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il}-2-metilamino-propionamida 490,2
68 (S)-N-{2-(3-Ciano-fenil)-1-[5-(5-fluoro-3metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6dihidro-pirimidin-5-il}-2-metilaminopropionamida 536,2
69 (S)-N-{5-(3-Ciano-fenil)-4-[5-(5-fluoro-3metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-oxo-3,4dihidro-pirazin-2-il}-2-metilaminopropionamida 536,2
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
70
3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-morfolin-4-ilbencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-N-metilbenzamida 627,3
71
3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-morfolin-4-ilbencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-N-metilbenzamida 627,3
72 N-Etil-3-[1-[3-(4-fluoro-benzoil)-5-morfolin4-il-bencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-benzamida 641,3
73 3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-morfolin-4-ilbencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino) -6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2-il]-N-isobutilbenzamida 669,3
74
(S)-N-{5-(3-Acetilamino-fenil)-4-[5-(4fluoro-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-3-oxo-3,4dihidro-pirazin-2-il}-2-metilaminopropionamida 543,2
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
75 (S)-N-{1-[5-(4-Fluoro-benzoil)-piridin-3ilmetil]-6-oxo-2-o-tolil-1,6-dihidro-pirimidin5-il}-2-metilamino-propionamida 500,2
76
(S)-N-{4-[5-(4-Fluoro-benzoil)-piridin-3ilmetil]-3-oxo-5-o-tolil-3,4-dihidro-pirazin-2il}-2-metilaminopropionamida 500,2
77 (S)-N-{1-[5-(5-Fluoro-indol-1-il)-piridin-3ilmetil]-6-oxo-2-o-tolil-1,6-dihidro-pirimidin5-il}-2-metilamino-propionamida 511,2
78
(S)-N-{4-[5-(5-Fluoro-indol-1-il)-piridin-3ilmetil]-3-oxo-5-o-tolil-3,4-dihidro-pirazin-2il}-2-metilamino-propionamida 511,2
79
3-[1-[5-(4-Fluoro-benzoil)-piridin-3-ilmetil]5-((S)-2-metilaminopropionilamino)6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il]-N-metilbenzamida 543,2
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
80 3-[1-[5-(4-Fluoro-benzoil)-piridin-3-ilmetil]5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo1,6-dihidropirazin-2-il]-N-metil-benzamida 543,2
81 (S)-N-[4-[5-(4-Fluoro-benzoil)-piridin-3ilmetil]-5-(4-metoxi-piridin-3-il)-3-oxo-3,4dihidro-pirazin-2-il]-2-metilaminopropionamida 517,2
82
(S)-N-{2-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-1-[5-(4fluoro-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6dihidro-pirimidin-5-il}-2-metilaminopropionamida 528,2
83 (S)-N-{5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-4-[5-(4fluoro-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-3-oxo-3,4dihidro-pirazin-2-il}-2-metilaminopropionamida 528,2
84 (S)-N-{2-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-1-[5-(5fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-6oxi-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2-metilaminopropionamida 553,2
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
85
(S)-N-{5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-4-[5-(5fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2metilaminopropionamida 553,2
86
(S)-N-{1-[5-(4-Fluoro-benzoil)-piridin-3ilmetil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin5-il}-2-metilaminopropionamida 410,2
87 (S)-N-{4-[5-(4-Fluoro-benzoil)-piridin-3ilmetil]-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2metilamino-propionamida 410,2
88
1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-1-il éster del ácido [5-((S)-2-Metilaminopropionilamino)6-oxo-2-fenil-6Hpirimidin-1-il]-acético 461,2
89 1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-1-il éster del ácido [3-((S)-2-Metilaminopropionilamino)2-oxo-6-fenil-2Hpirazin-1-il]-acético 461,2
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
90 (S)-N-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)piridin-3-ilmetil]-6-oxo-2-(2-pirrolidin-1-ilpiridin-4-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-il]-2metilamino-propionamida 581,3
91
(S)-N-[4-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)piridin-3-ilmetil]-3-oxo-5-(2-pirrolidin-1-ilpiridin-4-il)-3 ,4-dihidro-pirazin-2-il]-2metilaminopropionamida 581,3
92
(S)-N-{1-[5-(5-Fluoro-indol-1-il)-piridin-3ilmetil]-6-oxo-2-fenil-1,6-dihidro-pirimidin-5il}-2-metilamino-propionamida 497,2
93 (S)-N-{4-[5-(5-Fluoro-indol-1-il)-piridin-3ilmetio-3-oxa-5-fenil-3,4-dihidro-pirazin-2il}-2-metilamino-propionamida 497,2
94 (S)-N-{1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)piridin-3-ilmetil]-6-oxo-2-fenil-1,6-dihidropirimidin-5-il}-2-metilamino-propionamida 511,2
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
95 (S)-N-{4-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)piridin-3-ilmetil]-3-oxo-5-fenil-3,4-dihidropirazin-2-il}-2-metilamino-propionamida 511,2
96
(S)-N-{1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)piridin-3-ilmetil]-6-oxo-2-[3-(2H-tetrazol-5il)-fenil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2metilamino-propionamida 579,2
97
(S)-N-{1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)piridin-3-ilmetil]-6-oxo-2-[4-(1H-tetrazol-5il)-fenil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2metilamino-propionamida 579,2
98 (S)-N-{4-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)piridin-3-ilmetil]-3-oxo-5-[3-(2H-tetrazol-5il)-fenil]-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2metilamino-propionamida 579,2
99
(S)-N-{4-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)piridin-3-ilmetil]-3-oxo-5-[4-(1H-tetrazol-5il)-fenil]-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2metilaminopropionamida 579,2
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
100 (S)-N-{1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)piridin-3-ilmetil]-2-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5il)-fenil]-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2metilamino-propionamida 593,3
101 (S)-N-{4-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)piridin-3-ilmetil]-5-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5il)-fenil]-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2metilamino-propionamida 593,3
102
(S)-N-{1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)piridin-3-ilmetil]-2-[3-(1-metil-1H-tetrazol-5il)-fenil]-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2metilamino-propionamida 592,3
103
(S)-N-{4-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)piridin-3-ilmetil]-5-[3-(1-metil-1H-tetrazol-5il)-fenil]-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2metilamino-propionamida 592,3
104 (S)-N-{1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)piridin-3-ilmetil]-6-oxo-2-[3-(1H[1,2,3]triazol-4-il)-fenil]-1,6-dihidropirimidin-5-il}-2-metilamino-propionamida 578,2
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
105
(S)-N-{1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)piridin-3-ilmetil]-6-oxo-2-[4-(3H-[1,2,3] triazol-4-il)-fenil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}2-metilamino-propionamida 578,2
106 (S)-N-{4-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)piridin-3-ilmetil]-3-oxo-5-[3-(1H[1,2,3]triazol-4-il)-fenil]-3,4-dihidro-pirazin2-il}-2-metilamino-propionamida 578,2
107 (S)-N-{4-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)piridin-3-ilmetil]-3-oxo-5-[4-(3H[1,2,3]triazol-4-il)-fenil]-3,4-dihidro-pirazin2-il}-2-metilamino-propionamida 578,2
108
3-[1-[6-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilmetil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-N,Ndimetil-benzamida 597,3
109 3-[1-[6-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilmetil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-N,Ndimetil-benzamida 597,3
110 3-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin3-ilmetil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 582,3
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
111 3-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin3-ilmetil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-N,N-dimetil-benzamida 582,3
112
3-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin3-ilmetil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-N-metilbenzamida 568,2
113
3-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin3-ilmetil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-N-metilbenzamida 568,2
114 3-[1-[6-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilmetil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il] -N-metil-benzamida 583,3
115 3-[1-[6-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilmetil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-N-metil-benzamida 583,3
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
116
3-{5-((R)-3-Fluoro-2-metilaminopropionilamino)-1-[5-(5-fluoro-3-metil-indol1-il)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il}-N,N-dimetil-benzamida 600,2
117 3-{5-((R)-3-Fluoro-2-metilaminopropionilamino)-1-[5-(5-fluoro-3-metil-indol1-il)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il}-N,N-dimetil-benzamida 600,2
118 (R)-N-{2-(3-Ciano-fenil)-1-[3-(4-fluorobenzoil)-5-morfolin-4-ilbencil]-6-oxo-1,6dihidro-pirimidin-5-il}-3-fluoro-2-metilaminopropionamida 613,2
119
(R)-N-{5-(3-Ciano-fenil)-4-[3-(4-fluorobenzoil)-5-morfolin-4-ilbencil]-3-oxo-3,4dihidro-pirazin-2-il}-3-fluoro-2metilaminopropionamida 613,2
120 3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il]-N,Ndimetilbenzamida 581,3
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
121 3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]5=((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo1,6-dihidropirazin-2-il]-N,N-dimetilbenzamida 581,3
122 3-[1-[3-Fluoro-5-(5-fluoro-3-metilindol-1-il)bencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-N,Ndimetil-benzamida 599,3
123
3-[1-[3-Fluoro-5-(5-fluoro-3-metilindol-1-il)bencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-N,Ndimetil-benzamida 599,3
124
3-[1-[3-Trifluorometil-5-(5-fluoro-3-metilindol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-N,Ndimetil-benzamida 649,3
125 3-[1-[3-Trifluorometil-5-(5-fluoro-3-metilindol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-N,Ndimetil-benzamida 649,3
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
126 3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-5pirrolidin-1-il-bencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-N,Ndimetil-benzamida 650,3
127 3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-5pirrolidin-1-il-bencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-N,Ndimetil-benzamida 650,3
128 -[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]-5((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo1,6-dihidropirimidin-2-il]-N-metil-benzamida 567,2
129 3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo1,6-dihidropirazin-2-il]-N-metil-benzamida 567,2
130 3-[1-[3-Fluoro-5-(5-fluoro-3-metilindol-1-il)bencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-N-metilbenzamida 585,2
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
131
3-[1-[3-Fluoro-5-(5-fluoro-3-metilindol-1-il)bencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-N-metilbenzamida 585,2
132 3-[1-[3-Trifluorometil-5-(5-fluoro-3-metilindol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-N-metilbenzamida 635,2
133 3-[1-[3-Trifluorometil-5-(5-fluoro-3-metilindol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-N-metilbenzamida 635,2
134 3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-5pirrolidin-1-il-bencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-N-metilbenzamida 636,3
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
135
3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-5pirrolidin-1-il-bencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-N-metilbenzamida 636,3
136
3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-trifluorometilbencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-N-metilbenzamida 610,2
137 3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-trifluorometil-ilbencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-N-metilbenzamida 610,2
138 3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-pirrolidin-1-ilbencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-N-metilbenzamida 611,3
139 3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-pirrolidin-1-ilbencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-N-metilbenzamida 611,3
140
3-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin3-ilmetil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-2,Ndimetil-benzamida 582,3
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
141 3-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin3-ilmetil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-2,N-dimetil-benzamida 582,3
142
3-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin3-ilmetil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-4,Ndimetil-benzamida 582,3
143 3-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin3-ilmetil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-4,Ndimetil-benzamida 582,3
144 3-[1-[6-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilmetil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-2,N-dimetil-benzamida 597,3
145
3-[1-[6-(5-Fluoro-3-meti)-indol-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilmetil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-2Ndimetil-benzamida 597,3
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
146 3-[1-[6-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilmetil]-5-((S)7.2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-4,Ndimetil-benzamida 597,3
147 3-[1-[6-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilmetil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-4,Ndimetil-benzamida 597,3
148 3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-isopropilbencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-4,Ndimetil-benzamida 598,3
149 3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-isopropilbencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-4,N-dimetil-benzamida 598,3
150
3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-isopropilbencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-2,Ndimetil-benzamida 597,3
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
151
3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-isopropilbencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-2,N-dimetil-benzamida 597,3
152 3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il]-2,Ndimetilbenzamida 581,3
153
3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo1,6-dihidropirazin-2-il]-2,N-dimetilbenzamida 581,3
154 3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il]-2,N,Ntrimetilbenzamida 595,3
155
3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]-2,N,Ntrimetilbenzamida 595,3
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
156 3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il]-4,Ndimetilbenzamida 581,3
157
3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo1,6-dihidropirazin-2-il]-4,N-dimetilbenzamida 581,3
158
3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il]-4,N,Ntrimetilbenzamida 595,3
159 3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]-4,N,Ntrimetilbenzamida 595,3
160 3-[1-[3-Fluoro-5-(4-fluorobenzoil)-bencil]-5((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-2,N-dimetilbenzamida 574,2
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
161 3-[1-[3-Fluoro-5-(4-fluorobenzoil)-bencil]-5((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo1,6-dihidro-pirazin-2-il]-2, N-dimetilbenzamida 574,2
162 3-[1-[3-Fluoro-5-(4-fluorobenzoil)-bencil]-5((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-4,N-dimetilbenzamida 574,2
163 3-[1-[3-Fluoro-5-(4-fluorobenzoil)-bencil]-5((S)-2-metilamino-propionilamlno)-6-oxo1,6-dihidro-pirazin-2-il]-4,N-dimetilbenzamida 574,2
164
3-[1-[3-Trifluorometil-5-(4-fluorobenzoil)benzil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-2,N-dimetil-benzamida 624,2
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
165
3-[1-[3-Trifluorometil-5-(4-fluorobenzoil)benzil]-5-((S)-2-metilamino-propi onilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2-il]2,N-dimetil-benzamida 624,2
166 3-[1-[3-Trifluorometil-5-(4-fluorobenzoil)benzil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-4,N-dimetil-benzamida 624,2
167 3-[1-[3-Trifluorometil-5-(4-fluorobenzoil)benzil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-4,N-dimetil-benzamida 624,2
168 3-[1-[3-Fluoro-5-(4-fluorobenzoil)-bencil]-5((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-2,N,N-trimetilbenzamida 638,2
169 3-[1-[3-Fluoro-5-(4-fluorobenzoil)-bencil]-5((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo1,6-dihidro-pirazin-2-il]-2,N,N-trimetilbenzamida 638,2
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
170
3-[1-[3-Trifluorometil-5-(4-fluorobenzoil) benzil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-4,N,Ntrimetil-benzamida 638,2
171 3-[1-[3-Trifluorometil-5-(4-fluorobenzoil)benzil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-4,N,N-trimetil-benzamida 638,2
172
3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-pirrolidin-1-ilbencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-2,N-dimetil-benzamida 625,3
173 3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-pirrolidin-1-ilbencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-2,N-dimetil-benzamida 625,3
174 3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-pirrolidin-1-ilbencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin2-il]-4,N-dimetil-benzamida 625,3
ES 2 370 536 T3
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
175
3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-pirrolidin-1-ilbencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-4,N-dimetil-benzamida 625,3
176 3-[1-[3-Trifluorometil-5-(5-fluoro-2,3dihidro-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6dihidro-pirimidin-2-il]-N-metilbenzamida 623,6
177
3-[1-[3-Trifluorometil-5-(5-fluoro-2,3dihidro-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6dihidro-pirazin-2-il]-N-metilbenzamida 623,6
178 3-[1-[3-Trifluorometil-5-(5-fluoro-2,3dihidro-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6dihidro-pirimidin-2-il]-N,Ndimetil-benzamida 637,2
179 3-[1-[3-Trifluorometil-5-(5-fluoro-2,3dihidro-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6dihidro-pirazin-2-il]-N,Ndimetil-benzamida 637,2
ES 2 370 536 T3
(continuación)
Estructura
Ejemplo No. Nombre MS ESI (M+H)+
180 (S)-N-{1-[3-Fluoro-5-(5-fluoro-2,3-dihidroindol-1-il)-bencil]-6-oxo-2-otolil-1,6-dihidropirimidin-5-il}-2-metilamino-propionamida 530,2
181 (S)-N-{4-[3-Fluoro-5-(5-fluoro-2,3-dihidroindol-1-il)-bencil]-3-oxo-5-otolil-3,4-dihidropirazin-2-il}-2-metilamino-propionamida 530,2
182
(S)-N-{1-[3-Fluoro-5-(4-fluorofenoxi)bencil]-6-oxo-2-o-tolil-1,6-dihidro-pirimidin5-il}-2-metilamino-propionamida 505,2
183 (S)-N-{4-[3-Fluoro-5-(4-fluorofenoxi)bencil]-3-oxo-5-o-tolil-3,4-dihidro-pirazin-2il}-2-metilaminopropionamida 505,2
Actividad biológica
TR-FRET es un método de detección con base en la proximidad que requiere un marcador donador, Europio (Eu
5 Estreptavidina) y un marcador aceptor, APC (anti-GST-APC). En ausencia de una molécula pequeña competitiva, la proteína de fusión GST-BIR3 se enlaza específicamente con su ligando natural Smac, o, en el contexto de este ensayo, con B-Smac (Smac biotinilada). La adición posterior de complejos marcados como donador y aceptor da como resultado que Europio (a través de la interacción Estreptavidina : Biotina) y APC (a través de la interacción anti-GST : GST-BIR3) se acerquen permitiendo transferencia de energía de fluorescencia. La excitación del Europio,
10 por medio de una longitud de onda de 615 nm, da como resultado la transferencia de un singlete de oxígeno al complejo aceptor APC. Esto da como resultado la excitación de APC y una liberación de energía detectada a una longitud de onda de 665 nm. Los compuestos con actividad de enlazamiento de Bir3 compiten con Biotina-Smac por la ocupación de la ranura superficial sobre GST-BIR3 lo que resulta en perdida de señal que depende de la concentración. Se leen las placas del ensayo sobre un lector de places de múltiples marcadores utilizando filtros de
15 excitación y de emisión de Europio a 615 nm y APC a 665 nm, respectivamente y el módulo óptico Lance Eu/APC Dual 452. La IC50 (concentración del compuesto que inhibe 50% del enlazamiento de Smac) se determina utilizando XLfit4 (IDBS) o Spotfire. Los compuestos 29-30 tienen un Rango de IC50 de 0,001 -10 uM.
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Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I:
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
    5 R1 es H, alquilo C1 -C4, alquenilo C2 -C4, alquinilo C2 -C4 o cicloalquilo C3 -C10, en donde R1 puede estar sustituido o no sustituido;
    R2 es H, alquilo C1 -C4, alquenilo C2 -C4, alquinilo C2 -C4, o cicloalquilo C3 -C10, en donde R2 puede estar sustituido
    o no sustituido; y R1 y R2 pueden ser tomados juntos para formar un anillo o un het;
    R3 y R3’ son independientemente H, CF3, C2F5, alquilo C1 -C4, alquenilo C2 -C4, alquinilo C2 -C4, CH2-Z, o R2 y R3
    10 forman het, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo o het pueden estar sustituidos o no sustituidos; y Z es H, OH, F, Cl, CH3, CH2Cl, CH2F o CH2OH;
    D1 y D2 son independientemente C, CH, o N, en donde al menos uno de entre D1 o D2 es N;
    cada Q es independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo C1 -C10, alcoxi C1 -C10, aril alcoxi C1 -C10, het alcoxi C1 -C10, OH, O-alquilo C1 -C10, (CH2)0-6 -cicloalquilo C3 -C7, arilo, het, aril alquilo C1 -C10, het alquilo C1 -C10, O-(CH2)0-6 arilo,
    15 O-(CH2)0-6 het, -OR11, C(O)R11,-C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12),SR11, S(O)R11,S(O)2 R11, S(O)2-N(R11)(R12), NR11-C(O)-R12, o NR11-S(O)2-R12, en donde alquilo, cicloalquilo, arilo y het están sustituidos o no sustituidos, n es 0, 1, ó 2, y los Q independientes pueden unirse para formar un anillo de 5 -10 miembros;
    M es C(R4)(R5), C(O), C(S), S, S(O), S(O)2, O, N(R4), o un enlace;
    U se selecciona de:
    20 (a) CON(R6)(R7), CN(R6)(R7), SOmN(R6)(R7), R4, C(R4)(R5)O(R6), C(R4)(R5) S(O)mR6, C(R4)(R5)N(R6)(R7), N(R6)(R7), O(R6), en donde m es 0, 1, ó 2;
    R4, R5, R6 y R7 son independientemente H, halo, alquilo C0-10, alquil C0-10 -arilo, alquil C0-10 -het, (CH2)0-6 cicloalquilo C3 -C7, (CH2)0-6 -cicloalquil C3 -C7 -arilo, (CR4R5)0-6-(CH)0-1(arilo)1-2, o (CR4R5)0-6-(CH)0-6-(CH)0-1(het)1-2, en donde R4, R5, R6, y R7 independientes pueden estar sustituidos o no sustituidos y pueden estar unidos para
    25 formar un anillo de 4 -10 miembros; o
    (b)
    en donde A es un anillo aromático, un het de 5 -7 miembros o un sistema anular fusionado de 8 -12 miembros que puede incluir un anillo aromático, o un het de 5 -7 miembros que contiene 1, 2, ó 3 átomos en el heteroanillo 30 seleccionados de entre N, O y S, en donde cualquier posición de los anillos está sustituida o no sustituida con uno o más de los Q;
    D se selecciona de
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    (a)
    un enlace, -CO-, -C(O)-alquileno C1-7 o arileno, -CF2-, -O-, -S(O)m, 1,3-dioxolano, alquilo C1-7 -OH, en donde alquilo, alquileno o arileno pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más halógenos, OH, -O-alquilo C1 -C6, -S-alquilo C1 -C6 o-CF3 en donde m es 0, 1, ó 2; o
    (b)
    -N(R15) en donde R15 es H, alquilo C1-7 (sustituido o no sustituido), arilo, het,-O(cicloalquilo C1-7) (sustituido o no sustituido), O(alquilo C1-7) (sustituido o no sustituido), C(O)-alquilo C1 -C10, C(O)-alquil C0 -C10 -arilo, C(O)-alquilo C1 -C10, C-(O)-alquil C0 -C10 -het, SO2-alquilo C1 -C10, SO2-(alquilarilo C0 -C10), o SO2-(alquilhet C0 -C10);
    Cada Y es independientemente H, F, alquilo C1 -C10, alcoxi C1 -C10, arilalcoxi C1 -C10, hetalcoxi C1 -C10, OH, Oalquilo C1 -C10, (CH2)0-6-cicloalquilo C3 -C7, arilo, het, arilo alquilo C1 -C10, het alquilo C1 -C10, O-(CH2)0-6 arilo, (CH2)1-6 arilo, (CH2)1-6-het, O-(CH2)0-6het, -OR11, C(O)R11, -C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12),SR11, S(O)R11,S(O)2 R11, S(O)2-N(R11)(R12), o NR11-S(O)2-(R12), en donde alquilo, cicloalquilarilo, het están sustituidos o no sustituidos; y cada p es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;
    Q junto con R4, R6 o Y pueden formar un anillo;
    X es H, arilo, cicloalquilo, het, o un sistema anular fusionado de 8 -12 miembros que puede incluir un anillo aromático, o un het de 5 -7 miembros que contiene 1, 2, ó 3 átomos en el heteroanillo seleccionados de entre N, O y S, en donde cualquiera puede estar sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes sobre el arilo, cicloalquilo y het son alquilo, halo, alcoxi C1 -C6, N(R5)R6, CN, NO2, O, Q junto con R4, R6 o Y pueden formar un anillo R5, S(O)yR5, C(O)N(R5)R6, S(O)yN(R5)R6; N(R5)C(O)R6, o N(R5)S(O)yR6, en donde y es 0, 1, ó 2;
    het es un anillo heterocíclico monocíclico de 5 -7 miembros (aromático o no aromático) que contiene 1 -4 átomos en el heteroanillo seleccionados de entre N, O, y S; o un sistema anular fusionado de 8 -12 miembros que incluye un anillo heterocíclico de 5 -7 miembros (aromático o no aromático) que contiene 1, 2, ó 3 átomos en el heteroanillo seleccionados de entre N, O y S, en donde het está sustituido o no sustituido;
    R11 y R12 son independientemente H, alquilo C1 -C10, (CH2)0-6-cicloalquilo C3 -C7, (CH2)0-6-(CH)0-1(arilo)1-2, C(O)alquilo C1 -C10, -C(O)-(CH2)1-6-cicloalquilo C3 -C7, -C(O)-O-(CH2)0-6-arilo, -C(O)-(CH2)0-6-O-fluorenilo, C(O)-NH(CH2)0-6-arilo, C(O)-(CH2)0-6-arilo, C(O)-(CH2)1-6-het, -C(S)-alquilo C1 -C10, -C(S)-(CH2)1-6-cicloalquilo C3 -C7, C(S)-O(CH2)0-6-arilo,-C(S)-(CH2)0-6-O-fluorenilo, C(S)-NH-(C2)0-6-arilo, -C(S)-(CH2)0-6-arilo, C(S)-(CH2)1-6-het, C(O)R11 C(O)NR11R12, O=(O)OR11, S(O)mR11, S(O)mNR11R12, C(S)R11, C(S)NR11R12, o C(S)OR11, and m = 0, 1 o 2, en donde alquilo, cicloalquilo y arilo están sustituidos o no sustituidos; o R11 y R12 son un sustituyente que facilita el transporte de la molécula a través de una membrana celular; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno forman het; en donde los sustituyentes alquilo de R11 y R12 pueden estar sustituidos o no sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1 -C10, halógeno, OH, O-alquil C1 -C6 -S -alquilo C1 -C6, CF3 o NR11R12; y sustituyentes cicloalquilo sustituidos de R11 y R12 están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre un alqueno C2 -C10, alquilo C1 -C6, halógeno, OH, O-alquilo C1 -C6, S-alquilo C1 -C6, CF3, o NR11R12; y het sustituido o arilo sustituido de R11 y R12 están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxi, alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C4; nitro, CN, O-C(O)-alquilo C1 -C4, o C(O)-O-alquilo C1 -C4;
    en donde los sustituyentes sobre grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q, A, y X son independientemente halo, hidroxi, alquilo C1 -C6, alquenilo C2 -C6, alquinilo C2 -C6, alcanoilo C1 -C6; alcoxi C1 -C6, arilo, aril alquilo C1 -C6, amino, amino alquilo C1 -C6, dialquil amino C1 -C6, alcanoilo C1 -C6, amino alcoxi C1 -C6, nitro, ciano, ciano alquilo C1 -C6, carboxi, carbalcoxi C1 -C6, alcanoilo C1 -C6, ariloilo, arilalcanoilo C1 -C6, carbamoilo, N-mono-o N,N-di alquil C1 -C6 carbamoilo, éster del ácido alquil C1 -C6 carbámico, amidino, guanidina, ureido, mercapto, sulfo, alquiltio C1 -C6, sulfoamino, sulfonamida, benzosulfonamida, sulfonato, sulfanil alquilo C1 -C6, aril sulfonamida, halógeno sustituido, aril sulfonato, alquilsulfinilo C1 -C6, arilsulfinilo; arilo-alquilsulfinilo C1 -C6, alquilarilosulfinilo C1 -C6, alquilsulfonilo C1 -C6, arilsulfonilo, arilo-alquilsulfonilo C1 -C6, alquilarilosulfinilo C1 -C6, alquilsulfonilo C1 -C6, arilsulfonilo, ariloalquilsulfonilo C1 -C6, arilo alquil C1 -C6 alquilarilosulfonilo C1 -C6, halógeno-alquilmercapto C1 -C6, halógenoalquilsulfonilo C1 -C6, fosfono (-P(=O)(OH)2), hidroxi-alcoxi C1 -C6 fosforilo o di-alcoxifosforilo C1 -C6, (R9)NC(O)-N10R10R13, éster del ácido alquil C1 -C6 carbámico o carbamatos o -NR8R14, en donde R8 y R14 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente H o alquilo C1 -C6, o R8 y R14 junto con el átomo de N forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene átomos de nitrógeno en el heteroanillo y puede opcionalmente contener uno o dos átomos adicionales en el heteroanillo seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido o no sustituido con alquilo C1 -C6, halo, alquenilo C2 -C6, alquenilo C2 -C6, hidroxi, alcoxi C1 -C6, nitro, amino, alquilo C1 -C6, amino, di alquil C1 -C6 amina, ciano, carboxi, carbalcoxi C1 -C6, formilo, alcanoilo C1 -C6, oxo, carbarmoilo, N-alquil C1 -C6 o N,N-di alquil C1 -C6 carbamoilo, mercapto, o alquiltio C1 -C6, y R9, R10, y R13 son independientemente hidrógeno, alquilo C1 -C6, alquilo C1 -C6 sustituido con halógeno, arilo, aril alquilo C1 -C6, arilo sustituido con halógeno, aril alquilo C1 -C6 sustituido con halógeno.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde:
    ES 2 370 536 T3
    R1 es H o alquilo C1 -C4, en donde R1 puede estar sustituido o no sustituido; R2 es H o alquilo C1 -C4, en donde R2 puede estar sustituido o no sustituido; R1 y R2 pueden ser tomados juntos para formar un anillo o un het; R3 y R3’ son independientemente H, CF3, C2F5, alquilo C1 -C4, alquenilo C2 -C4, alquinilo C2 -C4, CH2-Z, o R2 y R3
    tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están únicos forman het, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo o het pueden estar sustituidos o no sustituidos;
    Z es H, OH, F, Cl, CH3, CH2Cl, CH2F o CH2OH; cada Q es independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo C1 -C10, (CH2)0-6 -cicloalquilo C3 -C7, arilo, het, en donde alquilo, cicloalquilo, arilo y het están sustituidos o no sustituidos, n es 0, 1, ó 2, y los Q independientes pueden unirse para formar un anillo de 5 -10 miembros;
    M es C(R4)(R5), C(O), C(S), o un enlace; UesCON(R6)(R7), CN(R6)(R7), SOmN(R6)(R7), R4, C(R4)(R5)O(R6), C(R4)(R5), o C(R4)(R5)N(R6)(R7).
  3. 3.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en donde: R1 es H o alquilo C1 -C4, en donde R1 puede estar sustituido o no sustituido; R2 es H o alquilo C1 -C4, en donde R2 puede estar sustituido o no sustituido; R3 y R3’ son independientemente H, o alquilo C1 -C4; Q es arilo que está sustituido o no sustituido; M es alquilo C1 -C4, C(O), o un enlace; UesCON(R6)(R7), o CN(R6)(R7), en donde R6 y R7 son independientemente arilo, o cicloalquilo-het, y arilo o
    cicloalquilo-het pueden estar sustituidos o no sustituidos.
  4. 4.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en donde M es benceno o fluorobenceno, y U es CON(R6)(R7), o CN(R6)(R7), en donde R6 y R7 son independientemente tetrahidro-naftaleno, o fluorobenceno.
  5. 5.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde: R1 es H o alquilo C1 -C4, en donde R1 puede estar sustituido o no sustituido; R2 es H o alquilo C1 -C4, en donde R2 puede estar sustituido o no sustituido; R3 y R3’ son independientemente H, o alquilo C1 -C4; Q es arilo que está sustituido o no sustituido; M es alquilo C1 -C4, C(O), o un enlace; U es aril-V-arilo, aril-V-het, o het-V-arilo, en donde V es C(O)-N(R15), het, O, o un enlace, y arilo, het pueden estar
    sustituidos o no sustituidos.
  6. 6.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde Q es benceno o fluorobenceno, el grupo het de U es piridina o tiazol, y el grupo arilo de U es fluorobenceno, o benceno fusionado con dioxolano.
  7. 7.
    Un compuesto seleccionado de entre:
    (S)-N-(5-(4-Fludro-fenil)-3-oxo-4-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-3,4-dihidropirazin-2-il)-2metilamino-propionamida;
    ES 2 370 536 T3
    (S)-N-(2-(4-Fluoro-fenil)-6-oxo-1-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-1,6-dihidropirimidin-5-il)-2metilamino-propionamida;
    (S)-N-{5-(4-Fluoro-fenil)-4-[2-((R)-metil-1,2,3,-tetrahidro-naftalen-1-il-amino)-acetil]1-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il} -2metilamino-propionamida;
    (S)-N-{5-(4-Fluoro-fenil)-4-[2-((R)-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il-amino)-etil]-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2metilamino-propionamida;
    (S)-N-{2-(4-fluoro-fenil)-1-[2-((R)-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il-amino)acetil]-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2metilamino-propionamida;
    (S)-N-{2-(4-Fluoro-fenil)-1-[2-((R)-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il-amino)-etil]-6-’oxo-1,6-dihidro-pirimidin-’5-il}-2metilamino-propionamida;
    (S)-N-[4-[(4-Fluoro-bencilcarbamoil)-metil]-5-(4-Fluoro-fenil)-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-2-metilaminopropionamida;
    (S)-N-[1-[(4-Fluoro-bencilcarbamoil)-metil]-2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il]-2-metilaminopropionamida;
    (S)-N-[4-[5-(4-Fluro-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-5-(4-fuoro-fenil)-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-2-metilaminopropionamida;
    (S)-N-[1-[5-(4-Fluoro-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimiidin-5-il]-2-metilaminopropionamida;
    (S)-N-[4-[5-(4-Fluoro-benzoil)-piridin-3-il]1-5-(4-fluor-fenil)-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-2-metilamino-propionamida;
    (S)-N-[1-[5-(4-Fluoro-benzoil)-piridin-3-il)-2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il]-2-metilaminopropionamida;
    (S)-N-(5-(4-Fluoro-fenil)-4-{5-[(4-Fluoro-fenil)-metil-amino]-piridin-3-ilmetil}-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-il)-2-metilaminopropionamida;
    (S)-N-(2-(4-Fluoro-fenil)-1-{5-[(4-fluoro-fenil)-metil-amino]-piridin-3-ilmetil}-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il)-2metilamino-propionamida;
    (S)-N-[4-[5-(5-Fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-2metilamino-propionamida;
    (S)-N-[1-[5-(5-Fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il]-2metilamino-propionamida;
    (S)-N-[4-[5-(5-Fluoro-1-Fluoro-3-metil-iondol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-2metilamino-propionamida;
    (S)-N-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-2-(4-fl uro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il]-2-metilaminopropionamida;
    (S)-N-{5-(4-Fluoro-fenil)-4-[1-(4-fluoro-fenil)-1H-indol-4-ilmetil]-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2-metilaminopropionamida;
    (S)-N-{2-(4-Fluoro-fenil)-1-[1-(4-fluoro-fenil)-1H-indol-4-ilmetil]-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2-metilaminopropionamida;
    (S)-N-[4-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-piridin-3-ilmetil)-5-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-2-metilaminopropionamida;
    (S)-N-[1-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-piridin-3-ilmetil)-2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il]-2-metilaminopropionamida;
    ES 2 370 536 T3
    (S)-N-[4-[5-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-ilmetil]-5-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-2-metilamino
    propionamida; (S)-N-[1-[5-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-ilmetil]-2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]-2-metilaminopropionamida;
    (S)-N-{4-[4-(4-Fluoro-benzoil)-tiazol-2-ilmetil]-3-oxo-5-fenil-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2-metilaminopropionamida;
    (S)-N-[4-[4-(4-Fluoro-benzoil)-tiazol-2-ilmetil]-5-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-2-metilaminopropionamida; (S)-N-[1-[4-(4-Fluoro-benzoil)-tiazol-2-ilmetil]-2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il]-2-metilamino
    propionamida; (S)-N-{1-[4-(4-Fluorb-benzoil)-tiazol-2-ilmetil]-6-oxo-2-fenil-1,6-dihidro-pirirmidin-5-il}-2-metilamino-prpionamida; (S)-2-Metilamino-N-(6-oxo-2-fenil-1-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-1,6-dihidro-pirimidin-5-il)
    propionamida;
    (S)-2-Metilamino-N-(3-oxo-5-fenil-4-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-3,4-dihidro-pirazin-2-il)propionamida; (S)-N-(2-(3-Trifluorometil-fenil)-6-oxo-1-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbomoil]-metil}-1,6-ciclo-pirimidin-5-il)
    2-metilamino-propionamida;
    (S)-N-(5-(3-Trifluorometil-fenil)-3-oxo-4-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-3,4-dihidro-pirazin-2-il)2-metilamino-propionamida; (S)-N-(2-(4-Fluoro-fenil)-1-[((R)-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il-carbamoil)-metil]-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il)
    2-metilamino-propionamida;
    (S)-N-{5-(4-Fluoro-fenil)-4-[((R)-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il-carbamoil)-metil]-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2metilamino-propionamida; (S)-2-Metilamino-N-(6-oxo-1-{((R)(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil)-metil}-2-toli-1,6-dihidro-pirimidin-5-il)
    propionamida;
    (S)-2-Metilamino-N-(3-oxo-4-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}naftalen-3,4-dihidro-pirazin-2-il)propianamide; (S)-N-(2-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-6-oxo-1-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-1,6-dihidro-pirimidin-5
    il)-2-metilamino-propionamida;
    (S)-N-(5-(4-Flubro-2-metil-fenil)-3-oxo-4-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-3,4-dihidro-pirazin-2il)-2-metilamino-propionamida; (S)-N-(2-(2,4-Dimetil-fenil)-6-oxo-1-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-1,6-dihidro-pirimidin-5-il)-2
    metilamino-propionamida;
    (S)-N-(5-(2,4-Dimetil-fenil)-3-oxo-4-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-3,4-dihidro-pirazin-2-il)-2metilamino-propionamida; (S)-N-(2-(4-Fluoro-2-metil)fenil)-6-oxo-1-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamol]-metil}-1,6-dihidro-pirimidin-5
    il)-2-metilamino-butiramida;
    (S)-N-(5-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-3-oxo-4-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-3,4-dihidro-pirazin-2il)-2-metilamino-butiramida; (S)-N-(2-(4-Ciano-fenil)-6-oxo-1-{([(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-1,6-dihidro-pirimidin-5-il)-2
    metilamino-propionamida;
    ES 2 370 536 T3
    N-Metil-3-(5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1-{[ (R)-(1,2,3,4-tetrahidra-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-1,6
    ciclohidro-pirimidin-2-il)-benzamida; N,N-Dimetil-3-(5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-benzamida;
    (S)-N-(2-(4-Fluoro-fenil)-1-{[2-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-metil}-6-oxo-1,6-7dihidro-pirimidin-5-il)-2-metilaminono
    propionamida; (S)-N-[1-[(1-bencil-2-fenil-etilcarbamoil)-metil]2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il]-2-metilaminopropionamida;
    (S)-N-[4-[(1-bencil-2-fenil-etilcarbamoil)-metil]-5-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1-[(Difenetilcarbamoil)-metil]-2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[4-[(Difenetilcarbamoil)-metil]-5-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1(2-Carbazol-9-il-2-oxo-etil)-2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il]-2-metilaminopropionamida; (S)-N-[4-(2-Carbazol-9-il-2-oxo-etil)-5-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-2-metilaminopropionamida; (S)-N-[4-[2-(1,3-Dihidro-isoindol-2-il)-2-oxo-etil]-5-(4-fluooro-fenil)-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-2-metilamino
    propionamida;
    (S)-N-[1-[2-(1,3-Dihidro-isoindol-2-il)-2-oxo-etil]-2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il]-2-metilaminopropionamida; (S)-N-{2-(fluo-fenil)-1-[2-(indan-2-iloxi)-etil]-6-oxo-1,6,-dihidro-pirimidin-5-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{5-(4-Fluoro-fenil)-4-[2-(ondan-2-iloxi)-eti]-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-oxo-1-(2-fenetilsulfanil-etil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-il]-2-metilaminopropionamida; (S)-N-{2-(4-Fluoro-fenil)-6-oxo-1-[2-(2-fenil-etanesulfonil)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2-metilamino
    propionamida;
    (S)-N-{5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-4-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2-metilaminopropionamida; 3-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2
    il]-N-metil-benzamida;
    3-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2-il]N-metil-benzamida; 3-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2
    il]-N,N-dimetil-benzamida;
    3-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]N,N-dimetil-benzamida; (S)-N-{2-(3-Ciano-fenil)-1-[3-(4-fluoro-benzoil)-5-morfolin-4-il-bencil]-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2-metilamino
    propionamida; (S)-N-{5-(3-Ciano-fenil)-4-[3-(4-fluoro-benzoil)-5-morfolino-4-il-bencil]-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2-metilaminopropionamida;
    ES 2 370 536 T3
    (S)-N-{2-Ciclohex-1-enil-1-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2-metilamino
    propionamida; (S)-N-{2-(3-Ciano-fenil)-1-[5-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-1-ilmetil]-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2-metil-aminopropionamida;
    (8)-N-{5-(3-ciano-fenil)-4-[5-(5-fluoro-il-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-1-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2-metilamino
    propionamida; 3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-minorfolin-1-il-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2-il]N-meti-benzamida;
    3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-morfolin-4-il-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin--2-il]
    N-metil-benzamida; N-Etil-3-[1-[3(4-fluoro-benzoil)-5-morfolin-4-il-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2il]-benzamida;
    3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-morfolin-4-il-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2-il]-N
    isobutil-benzamida; (S)-N-{5-(3-Acetilamino-fenil)-4-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2-metilaminopropionamida;
    (S)-N-{1-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-2-o-tolil-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2-metilaminopropionamida; (S)-N-{4-[5-(4-Fluoro-benxoil)-piridin-3-ilmetil]-3-oxo-5-o-toli-3,4-dihidro-pirazin--2-il}-2-metilaminopropionamida; (S)-N-{1-[5-(5-Fluoro-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-2-o-tolil-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{4-[5-(5-Fluoro-indol-1-il)-pirimidin-3-ilmetil]-3-oxo-5-o-tolil-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2-metilamino-propionamida; 3-[1-[5-(4-Fluoro-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-N
    metil-benzamida;
    3-[1-[5-(4-Fluoro-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]-N-metilbenzamida; (S)-N-[4-[5-(4-Fluoro-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-5-(4-metoxi-piridin-3-il)-3-oxa-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-2-metilamino
    propionamida;
    (S)-N-{2-Benzo[1,2.5]oxadiazol-5-il-1-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2metilamino-propionamida; (S)-N-{5-Benzol[1,2,5]oxadiazol-5-il-4-[5-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2
    metilamino-propionamida;
    (S)-N-{2-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-1-[5-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il}-2metilamino-propionamida; (S)-N-{5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-4-[5-(5-fluoro-3-metil-indol-1--il)-piridin-3-ilmetil]-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2
    metilamino-propionamida; (-S)-N-{1-[5-(4-Fluro-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il} -2-metilamino-propionamida; (S)-N-{4-[5-(4-Fluoro-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2-metilamino-propionamida; 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il éster del ácido [5-((S)-2-Metilamino-propionilamino)-6-oxo-2-fenil-6H-pirimidin-1-il]
    acético; 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il éster del ácido [3((S)-2-Metilamino-propionilamino)-2-oxo-6-fenil-2H-pirazin-1-il]acético;
    ES 2 370 536 T3
    (S)-N-[1-1’5-(5-Fluoro)-3-mehil-indol-1-il-piridin-3-ilmehil]-6-oxo-2-(2-pirrolidin-1--il-piridin-4-il)-1,6-dihidro-pirimidin-3
    il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[4-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-oxo-5-(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-il)-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-2metilamino-propionamida;
    (S)-N-{1-[5-(5-Fluoro-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-2-fenil-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{4-[5-(5-Fluoro-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-oxo-5-fenil-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2-metilaminopropionamida; (S)-N-{1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-2-fenil-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2-metilamino
    propionamida;
    (S)-N-{4-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-oxo-5-fenil-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2-metilaminopropionamida; (S)-N-{1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-2-[3-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2
    metilamino-propionamida;
    (S)-N-{1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2metilamino-propionamida; (S)-N-{4-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-pirimidin-3-ilmetil]-3-oxo-5-[3-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-3,4-dihidro-pirazin-2-il}2
    metilamino-propionamida;
    (S)-N-{4-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-oxo-5-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]1-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-2-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-6’-oxo-1,6-dihidro-pirimidin
    5-il}-2-metilamino-propionamida;
    (S)-N-{4-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5il)-fenil]-3-oxo-3-dihidro-pirazin-2-il}2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-2-[3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin
    5-}-2-metilamino-propionamida;
    (S)-N-{4-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-[3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-2-[3-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-fenil]-1,6-dihidro-pirimidin-5
    }-2-metilamino-propionamida;
    (S)-N-{1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-2-[4-(3H-[1,2,3]triazol-4-il)-fenil]-1,6-dihidro-pirimidin-5il}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{4-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-oxo-5-[3-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-fenil]-3,4-dihidro-pirazin-2-il}
    2-metilamino-propionamida;
    (S)-N-{4-[5-(5-Fluoro3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-fluoro-5-[4-(3H-[1,2,3]triazol-4-il)-fenil]-3,4-dihidro-pirazin-2il}2-metilamino-propionamida; 3-[1-[6-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-2-metil-pirimidin-4-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro
    pirimidin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida;
    3-[1-[6-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-2-metil-pirimidin-4-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida; 3-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]
    N,N-dimetil-benzamida;
    ES 2 370 536 T3
    3-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2-il]N,N-dimetil-benzamida;
    3-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2il]-N-metil-benzamida;
    3-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2-il]N-metil-benzamida;
    3-[1-[6-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-2-metil-pirimidin-4-ilmetil]-5-((S)-2-metilamimo-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il]-N-metil-benzamida;
    3-[1-[6-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-2-metil-1-pirimidin-4-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]-N-metil-benzamida;
    3-{5-((R)-3-Fluoro-2-metilamino-propionilamino)-1-[5-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il}-N,N-dimetil-benzamida;
    3-{5-((R)-3-Fluoro-2-metilamino-propionilamino)-1-[5-(5-fluoro-3-metilindol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il}-N,N-dimetil-benzamida;
    (R)-N-{2-(3-Ciano-fenil)-1-[3-(4-fluoro-benzoil)-5-morfolin-4-il-bencil]-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-3-fluoro-2metilamino-propionamida;
    (R)-N-{5-(3-Ciano-fenil)-4-[3-(4-fluoro-benzoil)-5-morfolin-4-il-bencil]-3-oxo-1,4-dihidro-pirazin-2-il}-3-fluoro-2metilamino-propionamida;
    3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-N,Ndimetil-benzamida;
    3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]-N,Ndimetil-benzamida;
    3-[1-[3-Fluoro-5-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2il]-N,N-dimetil-benzamida;
    3-[1-[3-Fluoro-5-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2-il]N,N-dimetil-benzamida;
    3-[1-[3-Trifluorometil-5-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida;
    3-[1-[3-Trifluorometil-5-(5-fluoro-3-metil)-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]-N,N-dimetil benzamida;
    3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-5-pirrolidin-1-il-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propianilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il]N,N-dimetil-benzamida;
    3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-5-pirrolidin-1-ilbenzil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida;
    3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-Nmetil-benzamida;
    3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]-N-metilbenzamida;
    3-[1-[3-Fluoro-5-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2il]-N-metil-benzamida;
    3-[1-[3-Fluoro-5-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2-il]N-metil-benzamida;
    ES 2 370 536 T3
    3-[1-[3-Trifluorometil-5-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il]-N-metil-benzamida;
    3-[-1-[3-Trifluorometil-5-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il-N-bencil-benzamida;
    3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-5-pirrolidin-1-il-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il]-N-metil-benzamida;
    3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-5-pirrolidin-1-il-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]-N-metil-benzamida;
    3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-trifluorometil-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidm-2-il]N-metil-benzamida;
    3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5 -trifluorometil-il-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2-il]N-metil-benzamida;
    3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-pirrolidin-1-i]-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il]N-metil-benzamida;
    3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-pirrolidin-1-il-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]-Nmetil-benzamida;
    3-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2il]-2,N-dimetil-benzamida;
    3-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2-il]2,N-dimetil-benzamida;
    3-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2il]-4,N-dimetil-benzamida;
    3-[1-[5-(S-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2-il]4,N-dimetil-benzamida;
    3-1[-[6-(S-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-2-metil-pirimidin-4-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il]-2,N-dimetil-benzamida;
    3-[1-[6-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-2-metil-pirimidin-4-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]-2,N-dimetil-benzamida;
    3-[1-[6-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-2-metil-pirimidin-4-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il]-4,N-dimetil-benzamida;
    3-[1-[6-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-2-metil-pirimidin-4-ilmetil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]-4,N-dimetil-benzamida;
    3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-isopropil-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-4,Ndimetil-benzamida;
    3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-isopropi-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]-4,Ndimetil-benzamida;
    3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-isopropil-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-2,Ndimetil-benzamida;
    3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-isopropil-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiazin-2-il]2,N-dimetil-benzamida;
    3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-2,Ndimetil-benzamida;
    ES 2 370 536 T3
    3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilanino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]-2,Ndimetil-benzamida;
    3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-2,N,Ntrimetil-benzamida;
    3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]2,N,N-trimetil-benzamida;
    3-[1-[3-(3-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-4,Ndimetil-benzamida;
    3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]-4,N4,dimetil-benzamida;
    3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metillamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-4,N,Ntrimetil-benzamida;
    3-[1-[3-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]4,N,N-trimetil-benzamida;
    3-[1-[3-Fluoro-5-(4-fluoro-benzoil)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-piirimidin-2-il]-2,Ndimetil-benzamida;
    3-[1-[3-Fluoro-5-(4-fluro-benzoil)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2-il]-2,Ndimetil-benzamida;
    3-[1-[3-Fluoro-5-(4-fluoro-benzoil)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-4,Ndimetil-benzamida:
    3-[1-[3-Fluoro-5-(4-fluoro-benzoil)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2-il]-4,Ndimetil-benzamida;
    3-[1-[3-Trifluorometil-5-(4-fluoro-benzoil)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il2,N-dimetil-benzamida;
    3-[1-[3-Trifluorometil-5-(4-fluoro-benzoil)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirarin-2-il]-2,Ndimetil-benzamida;
    3-[1-[3-Trifluorometil-5-(4-fluoro-benzoil)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il]4,N-dimetil-benzamida;
    3-[1-[3-Trifluorometil-5-(4-fluoro-benzoil)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]4,N-dimetil-benzamida;
    3-[1-[3-Fluoro-5-(4-fluoro-benzoil)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-2,N,Ntrimetil-benzamida;
    3-[-[3-Fluoro-5-(4-fluoro-benzoil)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirazin-2,N,N-trimetilbenzamida;
    3[1-[3-Trifluorometil-5-(4-fluoro-benzoil)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-axo-1,6-dihidropirimidin-2-il]-4,N,N-trimetil-benzamida;
    3-[1-[3-Trifluorometil-5-(4-fluoro-benzoil)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]4,N,N-trimetil-benzamida;
    3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-pirrolidin-1-il-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il]2,N-dimetil-benzamida;
    3-[1-[3 -(4-Fluoro-benzoil)-5-pirrolidin-1-il-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propioni lamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]2,N-dimetil-benzamida;
    ES 2 370 536 T3
    3-[1-[3-(4-Fluoro-bencil)-5-pirrolidin-1-il-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il]4,N-dimetil-benzamida;
    3-[1-[3-(4-Fluoro-benzoil)-5-pirrolidin-1-il-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]4,N-dimetil-benzamida;
    3-[1-[3-Trifluorometil-5-(5-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6,dihidropirimidin-2-il]-N-metil-benzamida;
    3-[1-[3-Trifluorometil-5-(5-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]-N-metil-benzamida;
    3-[1-[3-Trifluorometil-5-(5-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida;
    3-[1-[3-Trifluorometil-5-(5-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-bencil]-5-((S)-2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida;
    (S)-N-{1-[3-Fluoro-5-(5-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-bencil]-6-oxo-2-o-tolil-1,6-ihidro-pirimidin-5-il}-2metilamino-propionamida;
    (S)-N-{4-[3-Fluoro-5-(5-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-bencil]-3-oxo-5-o-tolil-3,4-ihidro-pirazin-2-il}-2-metilaminopropionamida;
    (S)-N-{1-[3-Fluoro-5-(4-fluoro-fenoxi)-bencil]-6-oxo-2-o-tolil-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2-metilaminopropionamida;
    o
    (S)-N-{4-[3-Fluoro-5-(4-fluoro-fenoxi)-bencil]-3-oxo-5-o-tolil-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2-metilamino-propionamida;
  8. 8.
    Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
  9. 9.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un compuesto farmacéutico.
  10. 10.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
  11. 11.
    Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la enfermedad proliferativa es cáncer.
    8QFRPSXHVWRo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la enfermedad proliferativa es cáncer de mama, cáncer genitourinario, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer epidermoide, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza y/o de cuello o cáncer de vejiga.
  12. 13.
    El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un mamífero.
  13. 14.
    El uso de acuerdo a la reivindicación 13, en donde la enfermedad proliferativa es cáncer.
  14. 15.
    El uso de acuerdo a la reivindicación 13, en donde la enfermedad proliferativa es cáncer de mama, cáncer genitourinario, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer epidermoide, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza y/o de cuello o cáncer de vejiga.
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