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ES2361716T3 - Compuestos de bicicloactama sustituida. - Google Patents

Compuestos de bicicloactama sustituida. Download PDF

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ES2361716T3
ES2361716T3 ES08788942T ES08788942T ES2361716T3 ES 2361716 T3 ES2361716 T3 ES 2361716T3 ES 08788942 T ES08788942 T ES 08788942T ES 08788942 T ES08788942 T ES 08788942T ES 2361716 T3 ES2361716 T3 ES 2361716T3
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ES
Spain
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compound
tautomer
alkyl
pharmaceutically acceptable
oxo
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ES08788942T
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English (en)
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Robert Lee Dow
Michael John Munchhof
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Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula **Fórmula** o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en la que: (a) R1 es H -alquilo (C1-C4), -perfluoroalquilo (C1-C4), -perfluoroalcoxi (C1-C4), o -alcoxi (C1-C4); (b) R2 y R3, tomados por separado, son independientemente H, -alquilo (C1-C4), o -perfluoroalquilo (C1-C4); o R2 y R3, tomados junto con el carbono al que están unidos, es -cicloalquilo (C3-C6); (c) R4 es H o -alquilo (C1-C4); (d) cada uno de R5a, R5b, R5c y R5d es independientemente H, F, Cl, Br, -alquilo (C1-C4), -OH o -O-alquilo (C1-C4); (e) Q es -O- o un enlace; (f) A es un grupo -cicloalquileno (C3-C6), un grupo -cicloalquenileno (C3-C6) o fenileno; (g) Z es-C(R6a)(R6b)- o un enlace donde cada R6a y R6b es independientemente -H o -alquilo (C1-C4), o R6a y R6b, tomados junto con el carbono al que están unidos, es un -cicloalquilo (C3-C6); (h) R7 es C(O)R8, ciano, hidroxilo, -alcoxi (C1-C4), -perfluoroalcoxi (C1-C4) o un mimético de ácido carboxílico; (i) R8 es -OR9 o NHR10; (j) R9 es -H, -alquilo (C1-C4), o -perfluoroalquilo (C1-C4); y (k) R10 es -H, -alquilo (C1-C4), tetrazolilo o S(O)2CF3. donde el mimético del ácido carboxílico se selcciona del grupo que consiste en -SO3H, -CH2S(O)2R7, ,C( O)NHS(O)2R7, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NHR7, -CH(CF3)OH, -C(CF3)2OH, -P(O)(OH)2, 1,2,5-tiadiazol-3-ol4- ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-1,2,4-triazol-5-ilo, 1H-pirazol-5-ol-3-ilo,isoxazol-3-ol-5-ilo, tiazolidina-2,4-diona-5-ilo, imidazolidina-2,4-diona-5-ilo, 1H-pirrolo-2,5-diona-3-ilo, 1H-imidazol-2-ol-5-ilo, dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-dion-6ilo, imidazolidin-2,4-dion-1-ilo, 1H-imidazol-5-ol-2-ilo, 1H-pirazol-3-ol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ol-5ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ol-5-ilo, oxazol-2-ol-4-ilo, tiazol-2-ol-4-ilo, tiazol-4-ol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ol-3-ilo, 1,1-di-oxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona-2-ilo, 1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona-5-ilo, isotiazol-3-ol-5-ilo, 2H-1-, 2, 3-triazol-4-ol-2-ilo, 1H-1,2,3-triazol-4-ol-1-ilo, 1Himidazol- 2,4,-diol-5-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-1,2,4-tiadiazol-5-ol-3-ilo, tiazol-2,4-diol-5-ilo, oxazol-2,4-diol-5-ilo, 3,4dihidrofuran- 2(5H)-ona-5-ilo y 5-hidroxi-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ona-2-ilo, donde R7 es -H, -alquilo(C1-C4) o - cicloalquilo(C3-C6).

Description

Campo de la invención
La invención se refiere a derivados de biciclolactama sustituida, formulaciones farmacéuticas de la misma y usos de5 la misma.
Antecedentes de la invención
La obesidad, que es un exceso de grasa corporal con respecto a masa corporal magra, es una enfermedad crónicaque es altamente prevalente en la sociedad moderna. Está asociada con una disminución de la esperanza de vida y numerosos problemas médicos, incluyendo un desarrollo psicológico desfavorable, enfermedad arterial coronaria,
10 hipertensión, apoplejía, diabetes de tipo 2, hiperlipidemia y algunos cánceres. Un distintivo característico de la obesidad es un aumento en la masa de tejido adiposo blanco (WAT) que se debe en gran medida a la acumulaciónde triacilglicerol. Este aumento en la masa de WAT es un contribuyente clave para las complicaciones asociadas con la obesidad.
La diacilglicerol O-aciltransferasa 1 (DGAT-1) es una enzima unida a membrana que cataliza la etapa terminal de la
15 biosíntesis de triacilglicerol. La DGAT-1 se expresa en el intestino y en el tejido adiposo. Se ha descubierto que ratones en los que se ha anulado la DGAT-1 no se vuelven obesos cuando se exponen a una dieta alta en grasas, a diferencia de sus hermanos de camada de tipo silvestre (Smith, y col., Nature Genetics 25: 87 90, 2000). Los ratonesen los que se ha anulado la DGAT-1 presentan niveles de glucosa plasmática posprandial reducidos y presentan ungasto energético aumentado, pero tienen niveles normales de triglicéridos en suero.
20 El fenotipo de los ratones en los que se ha anulado la DGAT-1, junto con los resultados de los estudios con inhibidores de DGAT-1 en ratones obesos inducidos por la dieta (DIO), indican que dichos ratones son resistentes ala obesidad inducida por la dieta y tienen una sensibilidad aumentada a la insulina y a la leptina. Estos efectossugieren que la inhibición de DGAT in vivo puede ser una nueva diana terapéutica no sólo para la obesidad, sinotambién para la diabetes (Subauste A, Burant CF, Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. Dic 2003; 3
25 (4): 263-70).
Por lo tanto, existe sin embargo la necesidad en la técnica de inhibidores de DGAT-1 que sean eficaces para eltratamiento de trastornos metabólicos tales como, por ejemplo, la obesidad, la diabetes de tipo 2 y el síndrome deresistencia a la insulina. Además, existe la necesidad en la técnica de inhibidores de DGAT-1 que tengan valores deCI50 de menos de aproximadamente 1000 nM y, preferiblemente, por debajo de 100 nM.
30 Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que tienen la estructura de fórmula (1)
R5b
imagen1 R5c
Q
imagen1 ZNH2
imagen1 R7O A imagen1
N R5a R1 imagen1 N N
R5d
R4
O
R3
R2 (1)
o un tautómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en la que:
R1 es H -alquilo (C1-C4), -perfluoroalquilo (C1-C4), -perfluoroalcoxi (C1-C4), o -alcoxi (C1-C4); 35 R2 y R3, tomados por separado, son independientemente H, -alquilo (C1-C4), o -perfluoroalquilo (C1-C4);
o R2 y R3, tomados junto con el carbono al que están unidos, es -cicloalquilo (C3-C6); R4 es H o -alquilo (C1-C4); cada uno de R5a, R5b, R5c y R5d es independientemente H, F, Cl, Br, -alquilo (C1-C4), -OH o -O-alquilo (C1-C4);
imagen1
imagen1
imagen1
Q es -O- o un enlace;
A es un grupo -cicloalquileno (C3-C6), un grupo -cicloalquenileno (C3-C6) o fenileno;
Z es -C(R6a)(R6b)- o un enlace donde cada uno de R6a y R6b es independientemente -H o -alquilo (C1-C4), o R6a y R6b, tomados junto con el carbono al que están unidos, es un -cicloalquilo (C3-C6);
R7 es C(O)R8, ciano, hidroxilo, -alcoxi (C1-C4), -perfluoroalcoxi (C1-C4) o un mimético de ácido carboxílico;
R8 es -OR9 o NHR10;
R9 es -H, -alquilo (C1-C4), o -perfluoroalquilo (C1-C4); y
R10 es -H, -alquilo (C1-C4), tetrazolilo o S(O)2CF3.
En el que el mimético del ácido carboxílico se selcciona del grupo que consiste en -SO3H, -CH2S(O)2R7,C(O)NHS(O)2R7 -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NHR7, -CH(CF3)OH, -C(CF3)2OH, -P(O)(OH)2, 1,2,5-tiadiazol-3-ol4-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-1,2,4-triazol-5-ilo, 1H-pirazol-5-ol-3-ilo, Isoxazol-5-ol-3-ilo, Isoxazol-5-ol-5-ilo, tiadiazolidina-2,4-diona-1-ilo, 1h-pirrolo-2,5 diona-3-ilo, 1H-imidazol-2-ol-5-ilo, dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-dion-6-ilo,imidazolidin-2,4-dion-1-ilo, 1H-imidazol-5-ol-2-ilo, 1H-pirazol-3-ol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ol-5-ilo,1,3,4-oxadiazol-2-ol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ol-5-ilo, oxazol-2-ol-4-ilo, tiazol-2-ol-4-ilo, tiazol4-ol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ol-3-ilo, 1,1-di-oxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona-2-ilo, 1,1-di-oxo1,2,5-tiadiazolidin-3-ona-5-ilo, isotiazol-3-ol-5-ilo, 2H-1-, 2, 3-triazol-4-ol-2-ilo, 1H-1,2,3-triazol-4-ol-1-ilo, 1H-imidazol2,4,-diol-5-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-1,2,4-tiadiazol-5-ol-3-ilo, tiazol-2,4-diol-5-ilo, oxazol-2,4-diol-5-ilo, 3,4-dihidrofuran2(5H)-ona-5-ilo y 5-hidroxi-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ona-2-ilo, donde R7 es –H, -alquilo(C1-C4) o –cicloalquilo(C3-C6).
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de lapresente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, y un soporte, vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere además a un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamenteaceptable del compuesto, para su utilización en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, síndrome de resistencia a lainsulina u obesidad.
La presente invención se refiere adicionalmente a un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, para su uso en un procedimiento de inhibición de la DGAT-1 en unmamífero.
Los compuestos, sales, y composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para el tratamiento deobesidad, diabetes de tipo 2 y síndrome de resistencia a la insulina.
Los compuestos, sales y composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles también para el tratamiento de tolerancia alterada a la glucosa, hiperglucemia, complicaciones diabéticas tales como cataratasdiabéticas, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética y cardiomiopatía diabética, anorexianerviosa, bulimia, caquexia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, enfermedad del hígado graso no alcohólico, aterosclerosis, arteriosclerosis,insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad arterial coronaria, cardiomiopatía, infartode miocardio, angina de pecho, hipertensión, hipotensión, apoplejía, isquemia, lesión isquémica por reperfusión,aneurisma, reestenosis, estenosis vascular, tumores sólidos, cáncer de piel, melanoma, linfoma, cáncer de mama,cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de estómago, cáncer esofágico, cáncer pancreático, cáncer depróstata, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular y cáncer ovárico.
Descripción detallada de la invención
Las expresiones usadas para describir la presente invención tienen los siguientes significados en este documento.
Los compuestos e intermedios de la presente invención pueden nombrarse de acuerdo con los sistemas de nomenclatura IUPAC (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada) o CAS (Servicio de Resúmenes Químicos).
El contenido de átomos de carbono de los diversos restos que contienen hidrocarburo en este documento puedenindicarse mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, porejemplo, los sufijos alquilo (Ca-Cb), y alquilo Ca-b, indican un resto alquilo del número entero "a" a "b" átomos decarbono, inclusive. Por lo tanto, por ejemplo, alquilo (C1-C6) y alquilo C1-6 se refieren a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono inclusive.
El símbolo "-" representa un enlace covalente.
El término "alquilo" se refiere a un radical monovalente de cadena lineal o ramificada de una cadena alifática deátomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere a un radical monovalente, lineal o ramificado, de una cadena alifática saturada de átomos de carbono enlazados a un átomo de oxígeno que está unido a una estructura central. Los ejemplos degrupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi e iso-propoxi.
La expresión "mimético de ácido carboxílico" se refiere a un mimético o bioisóstero de un grupo ácido carboxílicocomo se describe en "The Practice of Medicinal Chemistry", Wermuth C.G. Ed.; Academic Press; Nueva York, 1996, p203. Los ejemplos de miméticos de ácido carboxílico adecuados incluyen, aunque sin limitación, -SO3H, CH2S(O)2R7, -C(O)NHS(O)2R7, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NHR7, -CH(CF3)OH, -C(CF3)2OH, -P(O)(OH)2, 1,2,5tiadiazol-3-ol-4-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-1,2,4-triazol-5-ilo, 1H-pirazol-5-ol-3-ilo, isoxazol-5-ol-3-ilo, isoxazol-3-ol-5-ilo, tiazolidina-2,4-diona-5-ilo, imidazolidina-2,4-diona-5-ilo, 1H-pirrolo-2,5-diona-3-ilo, 1H-imidazol-2-ol-5-ilo, dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona-6-ilo, imidazolidina-2,4-diona-1-ilo, 1H-imidazol-5-ol-2-ilo, 1H-pirazol-3-ol-1-ilo,1H-pirazol-3-ol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3ol--5-ilo, oxazol-2-ol-4-ilo, tiazol-2-ol-4-ilo, tiazol-4-ol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ol-3-ilo, 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona-2-ilo, 1,1-di-oxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona-5-ilo, isotiazol-3-ol-5-ilo, 2H-1,2,3-triazol-4-ol2-ilo, 1H-1,2,3-triazol-4-ol-1-ilo, 1H-imidazol-2,4-diol-5-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-1,2,4-tiadiazol-5-ol-3-ilo, tiazol-2,4-diol-5ilo, oxazol-2,4-diol-5-ilo, 3,4-dihidroxifuran-2(5H)-ona-5-ilo, y 5-hidroxi-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ona-2-ilo. R7, como se usa en este documento, es -H, -alquilo (C1-C4) o -cicloalquilo (C3-C6).
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico, monocíclico, no aromático. Los ejemplos de gruposcicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo pueden estar condensados opcionalmente con hidrocarburos aromático tales como benceno para formar grupos cicloalquilo condensados, tales como indanilo y similares.
El término "cicloalquileno" se refiere a un radical divalente carbocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado oparcialmente saturado. Los ejemplos de grupos cicloalquileno incluyen ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno,ciclohexileno, ciclohexen-di-ilo, octahidropentalen-di-ilo y tricicloctilen-di-ilo. Los grupos cicloalquileno pueden estarcondensados opcionalmente con hidrocarburos aromáticos tales como benceno para formar grupos cicloalquilenocondensados, tales como indanileno y similares.
El término "perfluoroalquilo" se define en este documento como un radical alquilo monovalente en el que cadahidrógeno está sustituido con un fluoro. Los ejemplos de grupos perfluoroalquilo incluyen, aunque sin limitación,trifluorometilo, perfluoroetilo y similares.
El término "perfluoroalcoxi" se define en este documento como un grupo alcoxi en el que cada hidrógeno estásustituido con un fluoro. Los ejemplos de grupos perfluoroalcoxi incluyen, aunque sin limitación, trifluorometoxilo, perfluoroetoxi y similares.
El término "radical" se refiere a un grupo de átomos que se comporta como un solo reactante en una reacciónquímica, por ejemplo, un radical orgánico es un grupo de átomos que confiere propiedades características a uncompuesto que lo contiene, o que permanece sin cargar durante una serie de reacciones, o transformaciones.
El término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno en una molécula se ha sustituido con un átomo omolécula diferente. El átomo o molécula que sustituyen al átomo de hidrógeno se denomina "sustituyente".
El término "tautómero" se refiere a compuestos orgánicos que pueden interconvertirse mediante una reacciónquímica denominada tautomerización. Normalmente, la reacción implica la migración de un átomo de hidrógeno o unprotón, acompañado de un cambio de un enlace sencillo y un doble enlace adyacente.
Las expresiones "tratar", "tratado", o "tratamiento" como se emplean en este documento incluyen prevenir (porejemplo, profilaxis), paliar, ralentizar el progreso y curar una enfermedad, tal como obesidad, síndrome de resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2, o una afección relacionada con una enfermedad tal como una complicación diabética.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invenciónque (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o mássíntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) previene o retrasa el comienzo de uno o mássíntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descritos en este documento. La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que el soporte, vehículo, diluyente, excipiente(s), y/o sal designado es generalmente químicamente y/o físicamente compatible con los otros ingredientes que comprenden la formulación, yes fisiológicamente compatible con el destinatario del mismo.
El término "mamífero" se refiere a un animal individual que es miembro de la clase taxonómica Mammalia. Los ejemplos de mamíferos incluyen, aunque sin limitación, seres humanos, perros, gatos, caballos y vacas. En lapresente invención, los mamíferos preferidos son seres humanos, perros y gatos. Más preferiblemente, el mamíferoes un ser humano.
El término "sales relacionadas" como se usa en este documento significa sales farmacéuticamente aceptables decompuestos de la presente invención.
En la presente invención, se prefiere, para los compuestos de fórmula (1), o para los tautómeros de los mismos, opara las sales de dichos compuestos o tautómeros, que (a) cada uno de R1, R2, R3 y R4 sea independientemente H o -CH3; (b) cada uno de R5b y R5c sea H; (c) R5d sea H, F o Cl; (d) R5a sea H, F, Cl o metilo; (e) Z sea -CH2- o un enlace, y (f) R7 sea C(O)R8 o ciano.
Más preferiblemente, Q es un enlace; A es un grupo -cicloalquileno (C3-C10) o un grupo -cicloalquenileno (C3-C10).Cada uno de R1, R2, R3 y R4 es independientemente H o -CH3; cada uno de R5b y R5c es H; R5d es H, F o Cl; R5a es H, F, Cl o metilo; Z es -CH2- o un enlace, y R7 es C(O)R8 o ciano.
Aún más preferiblemente, R5d es H; Q es un enlace; A es un grupo -cicloalquileno (C3-C10) o un grupo cicloalquenileno (C3-C10); cada uno de R1, R2, R3 y R4 es independientemente H o -CH3; cada uno de R5b y R5c es H; R5a es H, F, Cl o metilo; Z es -CH2- o un enlace, y R7 es C(O)R8 o ciano.
Todavía más preferiblemente A es 1,4-ciclohexileno, ciclohex-3-en-1,4-di-ilo, triciclo[3,2,1,0~2,4~]octilen-1,3-di-ilo u octahidropentalen-1,4-di-ilo; R5d es H; Q es un enlace; cada uno de R1, R2, R3 y R4 es independientemente H o -CH3; cada uno de R5b y R5c es H; R5a es H, F, Cl o metilo; Z es -CH2- o un enlace, y R7 es C(O)R8 o ciano.
Lo más preferiblemente, los compuestos o fórmula (1), los tautómeros de los mismos, y sales de los compuestos otautómeros, incluyen compuestos que tienen la estructura de fórmula (2)
Z R7
imagen1
imagen2 NH2 O N
R1 imagen1 N
N R4
O
R3 R2
(2)
5 o un tautómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en la que : R1 es H o -CH3; R2 es H o -CH3; R3 es H o -CH3; R4 es H o -CH3; R5a es H, F, Cl o metilo; Z es-C(R6a)(R6b)- o unenlace donde cada uno de R6a y R6b es independientemente -H o -alquilo (C1-C4), o R6a y R6b, tomados junto con el carbono al que están unidos, es un -cicloalquilo (C3-C6); R7 es C(O)R8, ciano, hidroxilo, -alcoxi (C1-C4), -(C1-C4)
10 perfluoroalcoxi o un mimético de ácido carboxílico; R8 es -OR9 o NHR10; R9 es -H, -alquilo (C1-C4), o -perfluoroalquilo (C1-C4); y R10 es -H, -alquilo (C1-C4), tetrazolilo o S(O)2CF3. Preferiblemente, Z es -CH2-. En la presente invención,se prefiere, para los compuestos de fórmula (2), o para los tautómeros de los mismos, o para las sales de dichoscompuestos o tautómeros, que Z sea -CH2-.
En una realización preferida de los compuestos de fórmula (2), o los tautómeros de los mismos, o las sales de15 dichos compuestos o tautómeros, Z es -CH2-y R7 es -C(O)NHR10.
En una segunda realización preferida de los compuestos de fórmula (2), o los tautómeros de los mismos, o las salesde dichos compuestos o tautómeros, Z es -CH2- y R7 es -CN. Un compuesto preferido de esta realización es {trans4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}acetonitrilo, o un tautómero del mismo, o una sal de dicho compuesto o tautómero.
20 En una tercera realización preferida de los compuestos de fórmula (2), o los tautómeros de los mismos, o las sales de dichos compuestos o tautómeros, Z es -CH2- y R7 es -C(O)OH. Un compuesto preferido de esta realización es ácido 2-(4-(4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)-2-fluorofenil)ciclohexil)acético, o un tautómero del mismo, o una sal de dicho compuesto o tautómero. Otro compuesto preferido de esta realización esácido {trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]-oxazepin-6(5H)-il)fenil] ciclohexil}acético, o un
25 tautómero del mismo, o una sal de dicho compuesto o tautómero.
En una cuarta realización preferida de los compuestos de fórmula (2), o los tautómeros de los mismos, o las sales dedichos compuestos o tautómeros, Z es -CH2- y R2 es (R)-metilo. Para esta realización, es más preferido que R7 sea C(O)NHR10, -CN, o -C(O)OH. Un compuesto preferido de esta realización es (trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil-5-oxo7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4] oxazepin-6(5H)-il]fenil}ciclohexil)acetonitrilo, o un tautómero del mismo, o una sal de
30 dicho compuesto o tautómero. Otro compuesto preferido de esta realización es ácido (trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido-[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il]fenil}ciclohexil)acético, o un tautómero del mismo, o una sal de dicho compuesto o tautómero. Otro compuesto preferido más de esta realización es ácido (R)-2-(4-(4-(4amino-8-metil-5-oxo-7,8-dihidro-pirimido [5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)-2-fluorofenil)ciclohexil)acético, o un tautómero del mismo, o una sal de dicho compuesto o tautómero.
35 Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Los isómeros cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas por losespecialistas en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada.
Cuando los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros estereogénicos, dichos compuestospueden resolverse en los enantiómeros puros por métodos conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo40 por formación de sales estereoisoméricas que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización; formación de derivados estereoisoméricos o complejos que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización, cromatografía gas-líquido o líquido; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico para el enantiómero, por ejemploesterificación enzimática; o cromatografía gas-líquido o líquido en un entorno quiral, por ejemplo en un soportequiral, por ejemplo sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Se entenderá que
45 cuando el estereoisómero deseado se convierte en otra entidad química por uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se requiere una etapa adicional para liberar la forma enantiomérica deseada. Como alternativa, los estereoisómeros específicos pueden sintetizarse usando un material de partida ópticamenteactivo, por síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos, o convirtiendo un estereoisómero en el otro por transformación asimétrica.
Ciertos compuestos de fórmula (1) pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que puedensepararse. La asimetría torsional debida a rotación restringida alrededor de un enlace sencillo asimétrico, porejemplo debido a impedimentos estéricos o tensión del anillo, puede permitir la separación de diferentes confórmeros. Los compuestos de la presente invención incluyen adicionalmente cada isómero conformacional de loscompuestos de fórmula (1) y mezclas de los mismos.
Se deduce que un solo compuesto puede presentar más de un tipo de isomería. Se incluyen dentro del alcance delos compuestos reivindicados en la presente invención todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formastautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que presentan más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. Se incluyen también la adición de ácidos o de sales básicas en las que elcontraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Los compuestos de la presente invención, y las sales de los mismos, pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. El término ‘solvato’ se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una
o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término ‘hidrato’ se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen hidratos y otros solvatos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO. Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de clatratos u otros complejos.
Ciertos compuestos de fórmula (1) y sus sales y solvatos pueden existir en más de una forma cristalina. Lospolimorfos de los compuestos representados por la fórmula (1) forman parte de esta invención y pueden prepararsepor cristalización de un compuesto de fórmula (1) en diferentes condiciones. Por ejemplo, usando diferentes disolventes o diferentes mezclas de disolventes para recristalización; cristalización a diferentes temperaturas;diversos modos de refrigeración, que varían desde refrigeración muy rápida a muy lenta durante la cristalización. Lospolimorfos pueden obtenerse también por calentamiento o fusión de un compuesto de fórmula (1) seguido derefrigeración gradual o rápida. La presencia de polimorfos puede determinarse por espectroscopía RMN con sondasólida, espectroscopía IR, calorimetría de barrido diferencial, difracción de rayos X en polvo u otras técnicas similares.
Esta invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los descritos mediante lafórmula (2), pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o númeromásico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Losejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno,carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre y flúor, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 36Cl, 125I, 129I, y 18F respectivamente. Los compuestos de la presente invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de loscompuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentrodel alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemploaquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritiados (es decir, 3H), y carbono-14 (es decir, 14C), se prefierenparticularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesadostales como deuterio (es decir, 2H), puede producir ciertas ventajas terapéuticas producidas por una mayor estabilidadmetabólica, por ejemplo un aumento de la semi-vida in vivo o requerimientos de dosificación reducidos, por lo quepueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (2) de estainvención, y las sales de los mismos pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los Ejemplos a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo marcado no isotópicamente.
Las sales farmacéuticamente aceptables, como se usa en este documento en relación con los compuestos de lapresente invención, incluyen sales inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de un compuesto, o haciendoreaccionar por separado al compuesto o un profármaco del mismo, con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislar la sal formada de esta manera. Las sales representativas incluyen, aunque sin limitación, las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato, dimesilato, difosfato, bisulfato, bitartrato, bromuro, camsilato, carbonato,cloruro, citrato, edisilato, esilato, fumarato, gluceptato, hemifumarato, bromhidrato, clorhidrato, isetionato, lactato,malato, maleato, mesilato, napsilato, nitrato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato, sacarato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Estas pueden incluir también cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio,potasio, calcio, magnesio y similares, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes amina incluyendo, aunque sin limitación, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina,etilamina, dietilamina y similares. Para ejemplos adicionales véase, por ejemplo, Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 119 (1977) y "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selección, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH,Weinheim, Alemania, 2002).
Los compuestos de la presente invención pueden aislarse y usarse per se o en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con la presente invención, los compuestos con múltiples átomos denitrógeno básicos pueden formar sales con diversos números de equivalentes ("eq.") de ácido. Los médicosentenderán que todas estas sales están dentro del alcance de la presente invención.
Un profármaco de un compuesto de fórmula (1) puede ser uno formado de manera convencional con un grupofuncional del compuesto, tal como con un grupo amino, hidroxi o carboxi. El término "profármaco" significa un compuesto que se transforma in vivo para producir un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamenteaceptable del compuesto. La transformación puede ocurrir por diversos mecanismos, tales como por hidrólisis en sangre. Un análisis del uso de profármacos se proporciona en T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Por ejemplo, como todos los compuestos de la presente invención incorporan un grupo funcional amina, unprofármaco puede formarse por sustitución de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como Rcarbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde cada uno de R y R' es independientemente alquilo (C1-C10),cicloalquilo (C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un -aminoacilo natural o -aminoacilo natural--aminoacilo natural, C(OH)C(O)OY’ en la que Y’ es H, alquilo (C1-C6)o bencilo, -C(OY0)Y1 en la que Y0 es alquilo (C1-C4) e Y1 es alquilo (C1-C6), carboxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C4) o mono-N- o di-N,N-(C1-C6)alquilaminoalquilo, -C(Y2)Y3 en la que Y2 es H o metilo y Y3 es mono-N- o di-N,N-(C1-C6)alquilamino, morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo.
Análogamente, si un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco puedeformarse por la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como alcanoiloxi (C1-C6)metilo, 1-(alcanoiloxi (C1-C6))etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi (C1-C6))etilo, alcoxi (C1-C6) carboniloximetilo, N-alcoxi (C1C6) carbonilaminometilo, succinoílo, alcanoílo (C1-C6), -aminoalcanoílo (C1-C4), arilacilo y -aminoacilo, o aminoacil--aminoacilo, donde cada grupo -aminoacilo se selecciona independientemente entre los L-aminoácidos de origen natural, P(O)(OH)2, -P(O)(O)alquil (C1-C6))2 o glicosilo (el radical resultante de la retirada de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato).
Si un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puedecomprender un éster formado por la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal comoalquilo (C1-C8), alcanoil (C2-C12) oximetilo, 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos decarbono, 1-(alcoxicarbonil-oxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)-etilo que tienede 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gammabutirolacton-4-ilo, di-N,N-alquil (C1-C2)aminoalquilo (C2-C3) (tal como -dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C1-C2),N,N-dialquil (C1-C2)carbamoil-alquilo (C1-C2) y piperidin-, pirrolidin- o morfolin alquilo (C2-C3).
Síntesis
En general, los compuestos de fórmula (1) de esta invención pueden prepararse por procedimientos que incluyenprocesos conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en este documento. Ciertos procesos para la fabricación de los compuestos de fórmula (1) de esta invención se ilustranmediante los siguientes esquemas de reacción. Otros procesos se describen en la sección experimental. Algunos delos compuestos de partida para las reacciones descritas en los esquemas y Ejemplos se preparan como se ilustra eneste documento.
En los Esquemas 1, 3 y 4 a continuación, se representan procedimientos generalizados para preparar loscompuestos de fórmula (1).
Esquema 1
imagen1
En el Esquema 1, haluro/sulfonatos de arilo 1-1 pueden prepararse comenzando con materiales de partidadisponibles en el mercado y usando técnicas de síntesis generales conocidas por los especialistas en la técnica. Se5 proporciona soporte adicional para la preparación de intermedios tales como 1-1, en los que X es un haluro u OSO2R, en la Patente de Estados Unidos Nº 7.244.727, expedida el 17 de julio de 2007, cuyos contenidos se incorporan a este documento, por referencia, en su totalidad. El compuesto 1-2 se preparó por el procedimiento de
C. Palomo et al., Síntesis of -Lactam Scaffolds for Ditopic Peptidomimetics, Organic Letters (2007), 9(1), páginas101-104. Los compuestos 1-1 y 1-2 pueden acoplarse usando un catalizador metálico, tal como paladio o cobre para
10 formar el compuesto 1-3. Más específicamente, 1-1 y 1-2 se calientan a una temperatura entre 80oC y 130oC en un disolvente, tal como tolueno, con carbonato de cesio, acetato de paladio y 2-diciclohexil fosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo (X-PHOS) en atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 15-20 horas para formar el compuesto 1-3.
El compuesto 1-3 se acila con 1-4 usando condiciones y reactivos conocidos por el artesano especialista (utilizando
15 una base moderada, tal como trietilamina o piridina) para dar el compuesto 1-5. El compuesto 1-4 se prepara por el procedimiento de Tarasov, Evgeniy V.; Henckens, Anja; Ceulemans, Erik; Dehaen, Wim. Una síntesis total corta decerpegina por reacción de hetero-cicloadición de Diels-Alder intramolecular de una pirimidina unida a acetileno.Synlett (2000), (5), 625-626. El grupo protector (Pg) presente en el compuesto 1-5 puede retirarlo un especialista enla técnica, utilizando las condiciones mencionadas en Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4ª Ed., P. G.
20 M Wuts y T. W. Greene, Wiley-Interscience para dar el compuesto 1-6. En el caso de que Pg = t-butildimetil-sililo, la desprotección puede realizarse en un intervalo de condiciones incluyendo condiciones basadas en ácido y en fluoruro. Las condiciones preferidas cuando Pg es t-butildimetilsililo son ácido clorhídrico acuoso diluido en metanola temperatura ambiente durante 2-10 horas. La ciclación del compuesto 1-6 para dar el compuesto 1-7 puede realizarse utilizando un amplio intervalo de condiciones básicas, incluyendo orgánico (por ejemplo, trietilamina) einorgánico (por ejemplo, carbonato potásico) como las bases, en un disolvente aprótico a de 20oC a 120oC para
5 proporcionar la estructura de lactama cíclica 1-7. Las condiciones preferidas para esta ciclación son trietilamina en acetonitrilo a de 40oC a 120oC durante 4-16 horas. La aminación del compuesto 1-7 puede realizarse con amoniacoen un intervalo de disolventes apróticos o próticos a de 0oC a 100oC durante 4-20 horas. Las condiciones preferidasson amoniaco en p-dioxano a temperatura ambiente durante 4 a 24 horas.
Los compuestos de fórmula (1), que contienen una funcionalidad éster carboxílico, pueden hidrolizarse al ácido
10 carboxílico correspondiente utilizando condiciones de hidrólisis catalizada por base o ácido como se conoce en la técnica. Un procedimiento de hidrólisis preferido es tratar un compuesto (1) con hidróxido de litio acuoso en undisolvente orgánico a de 20oC a 100oC durante de 1 a 10 horas.
Esquema 1 (continuación)
imagen1
15 El compuesto 1B puede formarse a través de una reacción de acoplamiento peptídico entre el compuesto 1A y el amoniaco. El compuesto 1B puede usarse para formar el compuesto 1C por deshidratación de amida. La deshidratación puede realizarse tratando la amida con SOCl2, POCI3, PCI5, p-TosCl/piridina, Tf2O/piridina o con elreactivo de Vilsmeier en combinación con una base orgánica o inorgánica. El reactivo de Vilsmeier puede prepararsehaciendo reaccionar dimetilformamida (DMF) con cloruro de oxalilo en acetonitrilo, diclorometano, cloroformo,
20 dioxano, tetrahidrofurano (THF), o éter dietílico. En un procedimiento general, el reactivo de Vilsmeier se forma en el disolvente deseado, por ejemplo, a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente. La formación normalmentese completará en 5-15 minutos. En una realización preferida una solución de la amida en el disolvente deseado seañade gota a gota al reactivo de Vilsmeier a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente. La adiciónnormalmente se completará en 10-20 minutos. Para la formación del nitrilo, se añaden dos equivalentes de una
25 base. Preferiblemente, se usa una base orgánica, por ejemplo piridina o trietilamina (TEA). Las bases inorgánicas también pueden ser eficaces.
Esquema 2
imagen1
En el Esquema 2, las cetonas (2-5) que son el equivalente del compuesto 1-1 del Esquema 1, en el que cada uno dem y n es independientemente 1, 2 ó 3, pueden prepararse utilizando el procedimiento de Zang, Y.; Schuster, G., J.Org. Chem. 1994, 59, 1855-62. Las dionas monoprotegidas (2-2) pueden prepararse usando los procedimientos de Alonso, F.; et al., Tetrahedron, 1995, 51(37), 10259-80, Crich, D.; Fortt, S. Tetrahedron, 1989, 45(20), 6581-98, o Lee, S.; Fuchs, P., J. Amer. Chem. Soc., 2002, 124, 13978-9.
Esquema 3
imagen1
En el Esquema 3, el compuesto 1-5, y los análogos del mismos, pueden prepararse a partir de los compuestos 3-1 y 3-2 como se describe en la siguiente Preparación 4 y a través de procedimientos conocidos en la técnica.
Esquema 3A
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En el Esquema 3A, el compuesto 3-1, y los análogos del mismo, pueden prepararse a partir del compuesto 3A-1 y 3A-6 como se describe en la siguiente Preparación 4A y a través de procedimientos conocidos en la técnica.
Como alternativa, en el Esquema 4, los compuestos de fórmula (1) pueden prepararse también a partir del compuesto 4-7, que se prepara por el procedimiento del Esquema 3 anterior, mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Esquema 4
imagen1
Una composición farmacéutica de la presente invención comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uncompuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un soporte, vehículo, diluyente oexcipiente farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica preferida de la presente invención5 comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un soporte, vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Aún más preferiblemente, la composición farmacéutica contiene {trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}-acetonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ácido 2-(4-(4(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)-2-fluorofenil)-ciclohexil)acético o una sal 10 farmacéuticamente aceptable del mismo, ácido {trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]-oxazepin6(5H)-il)fenil]-ciclohexil}acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il]fenil}ciclohexil)acetonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos, ácido (trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f]-[1,4]oxazepin-6(5H)il]fenil}ciclohexil)acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o ácido (R)-2-(4-(4-(4-amino-8-metil-515 oxo-7,8-dihidro-pirimido [5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)-2-fluorofenil)-ciclohexil)acético o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo; y un soporte, vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas formadas combinando los compuestos de esta invención y los soportes, vehículos
o diluyentes farmacéuticamente aceptables se administran entonces fácilmente en diversas formas de dosificacióntales como comprimidos, polvos, grageas, jarabes, soluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares.
Por lo tanto, para los fines de administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversosexcipientes tales como citrato sódico, carbonato cálcico y/o fosfato cálcico, junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y/o ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y/o goma arábiga. Además, los agentes lubricantes tales como estearato demagnesio, lauril sulfato sódico y talco a menudo son útiles con el fin de formar comprimidos. Pueden emplearsecomposiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatinas llenas duras y blandas. Losmateriales preferidos para esto incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular.Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el agente farmacéutico activo en suinterior puede combinarse con diversos aromatizantes o agentes aromatizantes, materia colorante o tintes y, si sedesea, agentes emulsionantes o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y/o combinaciones de los mismos.
Para administración parenteral, pueden emplearse soluciones de los compuestos o composiciones de esta invenciónen aceite de sésamo o de cacahuete, propilenglicol acuoso, o en soluciones acuosas estériles. Dichas solucionesacuosas deben tamponarse adecuadamente si fuera necesario y el diluyente líquido primero se hace isotónico consuficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas paraadministración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En relación con esto, los medios acuososestériles empleados son todos fácilmente disponibles por técnicas convencionales conocidas por los especialistas enla técnica.
Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos o composiciones de la invención sesuministran convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente pulverizador con bombaque el paciente estruja o bombea o en forma de pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado onebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la dosificación unitaria puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar la cantidad medida. Elrecipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión de un compuesto de esta invención.Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para usar en un inhalador o insuflador puedenformularse de forma que contengan una mezcla en polvo de un compuesto o compuestos de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Los procedimientos de preparación de las diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo se conocen, o resultarán evidentes a la luz de la descripción, para los especialistas en estatécnica. Para ejemplos de procedimientos de preparación de composiciones farmacéuticas, véase Remington'sPharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19ª Edición (1995).
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto; un segundo compuesto que es un agente antidiabético seleccionado entre insulina y análogos deinsulina; insulinotropina; biguanidas; antagonistas 2 e imidazolinas; glitazonas; inhibidores de la aldosa reductasa;inhibidores de la glucógeno fosforilasa; inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa; inhibidores de la oxidación deácidos grasos; inhibidores de la -glucosidasa; agonistas ; inhibidores de la fosfodiesterasa; agentes reductores del nivel de lípidos; agentes antiobesidad; vanadato y complejos de vanadio y complejos de peroxovanadio;antagonistas de amilina; antagonistas de glucagón; secretagogos de la hormona del crecimiento; inhibidores de lagluconeogénesis; análogos de somatostatina; agentes antilipolíticos; un profármaco de los agentes antidiabéticos, ouna sal farmacéuticamente aceptable de los agentes antidiabéticos y los profármacos.
En otro aspecto, la invención se refiere a un kit que comprende: una primera forma de dosificación que comprendeun compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto; y una segunda forma dedosificación que comprende un agente antidiabético seleccionado entre insulina y análogos de insulina; insulinotropina; biguanidas; antagonistas 2 e imidazolinas; glitazonas; inhibidores de la aldosa reductasa; inhibidores de la glucógeno fosforilasa; inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa; inhibidores de la oxidación deácidos grasos; inhibidores de la -glucosidasa; agonistas ; inhibidores de la fosfodiesterasa; agentes reductores del nivel de lípidos; agentes antiobesidad; vanadato y complejos de vanadio y complejos de peroxovanadio;antagonistas de amilina; antagonistas de glucagón; secretagogos de la hormona del crecimiento; inhibidores de lagluconeogénesis; análogos de somatostatina; agentes antilipolíticos; profármacos de los agentes antidiabéticos, osales farmacéuticamente aceptables de los agentes antidiabéticos y el profármaco; y un recipiente para contenerdicha primera dosificación (a) y dicha segunda dosificación (b). En una realización preferida del kit, ambas primera y segunda formas de dosificación comprenden independientemente un soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención se refiere a una cantidad inhibitoria de un compuesto de fórmula (1), o uma salfarmacéuticamente aceptable del compuesto, solo o junto con un agente antidiabético, como se ha descrito anteriormente, para su uso en un procedimiento de inhibición de DGAT-1
En otro aspecto, la invención se refiere a una cantidad terapéuticamente efectiva de um compuesto de fórmula (1), ouna sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, solo o junto con un agente antidiabético, como se ha descritoanteriormente para su uso en un procedimiento para tratar una afección mediada por la inhibición de DGAT-1.
En la presente invención, típicamente, la afección tratada es diabetes de tipo 2, síndrome de resistencia a la insulina u obesidad. Preferiblemente, la afección se trata administrando un compuesto de fórmula (2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más preferiblemente, la afección se trata administrando uno de los siguientes compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: {trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}-acetonitrilo, ácido 2-(4-(4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)-2-fluorofenil)-ciclohexil)acético, ácido {trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8dihidropirimido[5,4-f][1,4]-oxazepin-6(5H)-il)fenil]-ciclohexil}acético, (trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil-5-oxo-7,8dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il]fenil}ciclohexil)acetonitrilo, ácido (trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil-5-oxo7,8-dihidropirimido[5,4-f]-[1,4]oxazepin-6(5H)-il]fenil}ciclohexil)acético, o ácido (R)-2-(4-(4-(4-amino-8-metil-5-oxo-7,8dihidro-pirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)-2-fluorofenil)-ciclohexil)acético.
Preferiblemente, el mamífero tratado es un ser humano.
En una realización alternativa, la afección tratada es tolerancia alterada a la glucosa, hiperglucemia, complicaciones diabéticas tales como cataratas diabéticas, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética y cardiomiopatía diabética, anorexia nerviosa, bulimia, caquexia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia,5 hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, enfermedad del hígado graso no alcohólico, aterosclerosis, arteriosclerosis, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad arterialcoronaria, cardiomiopatía, infarto de miocardio, angina de pecho, hipertensión, hipotensión, apoplejía, isquemia,lesión isquémica por reperfusión, aneurisma, reestenosis, estenosis vascular, tumores sólidos, cáncer de piel,melanoma, linfoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de estómago, cáncer esofágico,
10 cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular y cáncer ovárico.
La presente invención también se refiere a procedimientos terapéuticos para el tratamiento de las afeccionesdescritas anteriormente en un mamífero, incluyendo un ser humano, en los que un compuesto de fórmula (1) de estainvención se administra como parte de un régimen de dosificación apropiado diseñado para obtener los beneficios
15 de la terapia. El régimen de dosificación apropiado, la cantidad de cada dosis administrada y los intervalos entre dosis del compuesto dependerán del compuesto de fórmula (1) de esta invención que se use, del tipo decomposiciones farmacéuticas que se usen, de las características del sujeto que se trate y de la gravedad de las afecciones.
En general, una dosificación eficaz para los compuestos de la presente invención está en el intervalo de 0,01
20 mg/kg/día a 30 mg/kg/día, preferiblemente 0,01 mg/kg/día a 5 mg/kg/día de compuesto activo en dosis únicas o divididas. Necesariamente, ocurrirá alguna variación en la dosificación, sin embargo, dependiendo de la afección delsujeto tratado. El individuo responsable de la dosificación, en cualquier caso, determinará la dosis apropiada para el sujeto individual. Los médicos entenderán que "kg" se refiere al peso del paciente medido en kilogramos.
Los compuestos o composiciones de esta invención pueden administrarse en dosis únicas (por ejemplo, una vez al
25 día) o múltiples o por infusión constante. Los compuestos de esta invención pueden administrarse también solos o junto con soportes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptable, en dosis únicas o múltiples. Los soportes,vehículos y diluyentes farmacéuticos incluyen diluyentes sólidos inertes o cargas, soluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos.
Los compuestos o composiciones de la presente invención pueden administrarse a un sujeto en necesidad de
30 tratamiento por diversas vías de administración convencionales, incluyendo por vía oral y parenteral, (por ejemplo, intravenosa, subcutánea o intramedular). Además, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por vía intranasal, en forma de supositorio, o usando una formulación "instantánea", es decir, permitiendo que la medicación se disuelva en la boca sin necesidad de usar agua.
Ejemplificación
35 Los Ejemplos mostrados a continuación en este documento son únicamente con propósitos ilustrativos. Las composiciones, procedimientos, y diversos parámetros reflejados en este documento están destinados únicamente aejemplificar diversos aspectos y realizaciones de la invención, y no están destinados a limitar el alcance de lainvención reivindicada de ninguna manera.
Las abreviaturas usadas en la ejemplificación se definen de la siguiente manera:
40 DCM es diclorometano,
DMF es dimetilformamida,
DPPF es 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno,
EDCI es 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
EtOAc es acetato de etilo,
45 HCl es ácido clorhídrico,
HOBt es N-hidroxibenzotriazol,
MTHF es 2-metiltetrahidrofurano,
TR es tiempo de retención en minutos,
TEA es trietilamina,
TFA es ácido trifluoroacético, Tf2O es anhídrido trifluorometanosulfónico (tríflico), THF es tetrahidrofurano, y X-PHOS es 2-diciclohexil fosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo.
5 A menos que se indique otra cosa, todos los reactivos se obtuvieron en el mercado.
A menos que se indique otra cosa, las purificaciones se realizaron usando un cartucho de purificación Biotage® SNAP FLASH (gel de sílice). Todas las purificaciones Combiflash®, analizadas en este documento, se realizaron usando un sistema CombiFlash®
Companion (Teledyne Isco; Lincoln, Nebraska) utilizando columnas de sílice rellenas RediSep®. 10 Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro Waters® (Waters Corp.; Milford, MA) Micromass®
Platform II. A menos que se especifique otra cosa, los espectros de masas se registraron en un espectrómetroWaters® (Milford, MA) Micromass® Platform II. Los desplazamientos químicos de RMN con protón se dan en partes por millón campo abajo de tetrametilsilano y se
registraron en un espectrómetro Varian Unity de 400 MHz (megaHertzios) (Varian Inc.; Palo Alto, CA). 15 Los compuestos de la presente invención, descritos en los Ejemplos 1-48, se prepararon, o se derivaron posteriormente de un compuesto preparado, por el procedimiento del Esquema I usando los compuestos de lasPreparaciones 1, 2, 3 ó 4.
Preparación 1
{trans-4-[4-(4-Cloro-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f] [1,4] oxazepin-6-(5H)-il)fenil]ciclohexil}acetato de metilo
Se preparó {trans-4-[4-(4-cloro-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f] [1,4]-oxazepin-6-(5H)-il)fenil]ciclohexil}acetato de metilo como se indica a continuación.
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Si O
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HN
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Etapa 1. Se preparó (trans-4-{4-[(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)amino]-fenil}ciclohexil)acetato de metilo, mostrado25 anteriormente, como se indica a continuación.
F
O
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Se preparó [trans-4-[4-[[(trifluorometil)sulfonil]oxi]fenil] ciclohexil] acetato de metilo, mostrado anteriormente, que seidentifica como compuesto 55 en la patente de Estados Unidos número 7.244.727, expedida el 17 de julio de 2007, de acuerdo con el procedimiento descrito en este documento. Se calentó una mezcla de [trans-4-[4-[[(trifluorometil)sulfonil]oxi]fenil]ciclohexil]acetato de metilo (10,1 g, 26,6 mmol), 2-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}etanamina (5,59 g, 31,95 mmol), que puede prepararse por diversos procedimientos incluyendo los descritos en la American Chemical Society, 129(37), 11408-11420; 2007, Organic Letters, 9(1), 101-104; 2007 o en Bioorganic & Medicinal Chemistry,13(11), 3821-3839; 2005, carbonato de cesio (8,65 g, 26,6 mmol), acetato de paladio (0,60 g, 2,66 mmol) y X-PHOS(1,27 g, 2,66 mmol) en tolueno (53 ml) en una atmósfera de nitrógeno, en un tubo cerrado herméticamente a 120ºCdurante 16 horas. La reacción se enfrió, se diluyó en EtOAc, se lavó con agua (2x) y con salmuera acuosa saturada,
10 se secó sobre sulfato sódico y se concentró para producir un aceite oscuro. La cromatografía (columna de gel de sílice de 330 g Biotage Snap Cartridge®, 0 -15% de EtOAc : heptano) produjo (trans-4-{4-[(2-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}etil)-amino]fenil}ciclohexil)acetato de metilo en forma de un aceite amarillo claro, 6,70 g. 1H RMN (400 MHz, CDCl3):  7,02, (d, 2H), 6,61 (d, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,24 (m, 2H),1,85 (m, 5H), 1,44 (m, 2H), 1,13 (m, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,04 (s, 6H). m/z = 406,4 (M+1).
15 Etapa 2. El [trans-4-(4-{(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)[(4,6-dicloropirimidin-5-il)carbonil]amino}fenil)ciclohexil] acetato de metilo, mostrado más adelante, se preparó como se indica a continuación.
Cl
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A una solución agitada y enfriada (0oC) de (trans-4-{4-[(2-{[terc-butil-(dimetil)silil]oxi}etil)amino]fenil}ciclohexil)acetatode metilo (9,7 g, 24,0 mmol), de la Etapa 1, y TEA (3,53 ml, 25,3 mmol) en THF( 60 ml) se le añadió gota a gota una20 solución de cloruro de 4,6-dicloropirimidina-5-carbonilo (5,31 g, 25,1 mmol) en THF (20 ml). Después de 2 horas, la reacción se concentró al vacío, se diluyó en EtOAc, se lavó con agua (3 x) y salmuera acuosa saturada, se secósobre sulfato sódico y se concentró al vacío, para producir un aceite, que se llevó a la siguiente etapa sin purificaciónadicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,57 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,63 (s,3H), 2,37 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,82 (m, 5H), 1,36 (m, 2H), 1,11 (m, 2H), 0,83 (s, 9H), 0,02 (s, 6H). m/z = 580,3
25 (M+1).
Etapa 3. El (trans-4-{4-[[4,6-dicloropirimidin-5-il)carbonil](2-hidroxietil)amino]fenil}ciclohexil) acetato de metilo, mostrado más adelante, se preparó como se indica a continuación.
Una solución de [trans-4-(4-{(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)[(4,6-dicloropirimidin-5-il)carbonil]amino}fenil)ciclohexil]
30 acetato de metilo (14,0 g, 24,0 mmol), de la Etapa 2, en una solución metanólica de HCl (3 ml de HCl acuoso concentrado HCl en 97 ml de metanol) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El metanol se retiró alvacío, el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera acuosa saturada,se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para producir un aceite, que se llevó a la siguiente etapa sinpurificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3):  8,59 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,92 (m,
35 2H), 3,63 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 1,82 (m, 5H), 1,39 (m, 2H), 1,11 (m, 2H). m/z = 466,2 (M+1).
Etapa 4. El compuesto del título de la Preparación 1 se preparó como se indica a continuación. Una suspensión de (trans-4-{4-[[4,6-dicloropirimidin-5-il)carbonil](2-hidroxi-etil) amino]fenil}ciclohexil)acetato de metilo (4,78 g, 10,2 mmol, material sin purificar de la Etapa 3) y TEA (4,15 g, 41 mmol) en acetonitrilo se agitó a 80oC durante 6 horas. La reacción se enfrió, se concentró al vacío, se diluyó en EtOAc, se lavó con agua (3 x) y salmuera acuosa saturada,40 se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para producir un sólido de color amarillo. Este material se suspendió en metanol (10 ml), se filtró, los sólidos se lavaron con metanol (2 x 3 ml) y se secaron al vacío para
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producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 4,03 g. 1H RMN (400 MHz, CDCl3):  8,75 (s, 1H),7,22 (s, 4H), 4,75 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 1,87 (m, 5H), 1,44 (m, 2H), 1,19 (m, 2H). m/z = 430,3 (M+1).
Preparación 2
5 2-((1S,4s)-4-(4-((R)-4-Cloro-8-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido-[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil)ciclohexil)acetato de metilo
El (trans)-4-(4-((R)4-cloro-8-metil-5-oxo-7,8-dihidro-pirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}acetato de metilo se preparó como se indica a continuación.
10 Etapa 1. El [trans-4-(4-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil]-amino}fenil)ciclohexil]acetato de metilo, mostrado más adelante, se preparó como se indica a continuación.
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Una mezcla de [trans-4-[4-[[(trifluorometil)sulfonil]oxi]fenil]-ciclohexil]acetato de metilo (5,00 g, 13,1 mmol), mostrado más adelante,
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(R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)propan-1-amina (2,99 g, 15,8 mmol), mostrada más adelante,
SiO imagen1 NH2
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que puede prepararse por diversos procedimientos incluyendo los descritos en el Journal of Organic Chemistry,72(20), 7726-7735; 2007, carbonato de cesio (5,14 g, 15,8 mmol), acetato de paladio (310 mg, 1,32 mmol) y XPHOS (627 mg, 1,32 mmol) en tolueno (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno se calentó en un tubo cerradoherméticamente a 120ºC durante 16 horas. La reacción se enfrió, se diluyó en EtOAc (500 ml), se lavó con agua
5 (2x200 ml) y con salmuera acuosa saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para producir un aceite oscuro. La cromatografía (columna de 120 g de gel de sílice, 3-15% de EtOAc : heptano) produjo el [trans-4-(4{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil)oxi} propil]amino}fenil)ciclohexil]acetato de metilo en forma de un aceite amarillo claro,4,55 g (86%). m/z= 420,1 (M+1).
Etapa 2. El [trans-4-(4-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil]-[(4,6-dicloropirimidin-5-il)carbonil]amino}fenil)10 ciclohexil]acetato de metilo, mostrado más adelante, se preparó como se indica a continuación.
imagen1 imagen1 O
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N Cl
O
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Una mezcla de cloruro de 4,6-dicloropirimidina-5-carbonilo (2,27 g, 10,7 mmol), [trans-4-(4-{[(2R)-2-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}propil]-amino}fenil)ciclohexil]acetato de metilo (4,50 g, 10,7 mmol), de la Etapa 1, y TEA (2,24 ml,16,1 mmol) en THF (150 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 14 horas. La15 mezcla de reacción se concentró para retirar el THF. El residuo se diluyó con EtOAc (300 ml), se lavó con agua (2x200 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El material en bruto se purificó mediante una columna de 120 g de gel de sílice eluida con EtOAc al 3-15% en heptano para dar [trans-4-(4-{[(2R)-2-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}propil][(4,6-dicloropirimidin-5-il)carbonil]amino}fenil)ciclohexil]acetato de metilo en forma de unaceite incoloro 4,01 g (63%). m/z= 594,2 (M+1). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ -0,06 (s, 6 H) 0,71 (s, 9 H) 0,99
20 1,14 (m, 2 H) 1,25 - 1,30 (m, 3 H) 1,30 - 1,42 (m, 2 H) 1,78 (dd, J = 28,30, 11,90 Hz, 5 H) 2,20 (d, J = 7,03 Hz, 2 H) 2,28 - 2,39 (m, 1 H) 3,64 (s, 3 H) 3,83 -3,97 (m, 2 H) 4,04 - 4,14 (m, 1 H) 7,00 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) 7,19 (d, J = 8,59Hz, 2 H) 8,53 (s, 1 H).
Etapa 3, El compuesto del título de la Preparación 2 se preparó como se indica a continuación. Se añadió HCl 4 Men dioxano (25 ml) a una solución de [trans-4-(4-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil][(4,6-dicloropirimidin-525 il)carbonil]amino}fenil)ciclohexil]acetato de metilo (3,95 g, 6,72 mmol), de la Etapa 2, en metanol (50 ml). La mezcla se agitó a 23ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró para retirar el disolvente. El residuo sedisolvió en acetonitrilo (200 ml), y después en K2CO3 (1,86 g, 13,5 mmol) y a esto se le añadieron tamicesmoleculares de 5 ámstrong (1,0 g). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 30 horas. A la mezcla de reacciónse le añadieron EtOAc (250 ml) y agua (250 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4 y se concentró.
30 El material en bruto se purificó mediante una columna de 120 g de gel de sílice eluida con EtOAc al 30-50% en heptano para dar un aceite incoloro 1,85 g (61%) como el compuesto del título. m/z=444,1(M+1). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 1,09-1,23 (m, 2 H) 1,43 (d, J = 6,64 Hz, 3 H) 1,44-1,57 (m, 2 H) 1,80-1,96 (m, 5 H) 2,26 (d, J = 7,05Hz, 2 H) 2,44-2,55 (m, 1 H) 3,68 (s, 3 H) 3,80-3,95 (m, 2 H) 5,00-5,12 (m, 1 H) 7,29 (s, 4 H) 8,76 (s, 1 H).
Preparación 3
35 (trans-4-{4-[(7S)-4-Cloro-7-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il]fenil}ciclohexil)acetato de metilo
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El compuesto (trans-4-{4-[(7S)-4-cloro-7-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il]fenil}ciclohexil) acetato de metilo se preparó como se indica a continuación.
Etapa 1. La (S)-1-(Terc-butildimetilsililoxi)propan-2-amina, mostrada más adelante, se preparó como se indica acontinuación.
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Se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (22,1 g, 146 mmol) a una solución agitada del (S)-2-aminopropan-1-ol (10
5 g, 130 mmol) y TEA (23,9 ml, 172 mmol) en 325 ml de diclorometano. La mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó en EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera, después sesecó sobre sulfato sódico y concentró al vacío para recuperar 20,37 g de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d)  0,05 (s, 6 H) 0,89 (s, 9 H) 1,01 (d, J = 6,64 Hz, 3 H) 2,87 - 3,07 (m, 1 H) 3,18 - 3,35 (m, 1 H) 3,51 (dd, J = 9,75, 4,35 Hz, 1 H) m/z= 190,2 (M+1).
10 Etapa 2. El ácido 2-((1S,4r)-4-(4-((S)-1-(terc-butildimetilsililoxi)propan-2-ilamino)fenil)ciclohexil)acético, mostrado más adelante, se preparó como se indica a continuación
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Una mezcla de [trans-4-(4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-fenil)ciclohexil]acetato de metilo (1 g, 3 mmol), (S)-1-(tercbutildimetilsililoxi)-propan-2-amina (0,597 g, 3,16 mmol), acetato de paladio (II) (0,061 g, 0,271 mmol), X-PHOS15 (0,125 g, 0,263 mmol) y carbonato de cesio (1,03 g, 3,16 mmol) se diluyó en 26,3 ml de tolueno. La mezcla se purgó con una corriente de nitrógeno durante unos minutos y después se cerró firmemente. Después, la reacción secalentó a 120ºC con agitación durante 16 horas. Posteriormente, la reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc. La mezcla orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se sometió a una columna sobre sílice en EtOAc al 5-20% en heptano para recuperar 0,82 g de trans 2S-(4-(4-(1-(terc
20 butildimetilsililoxi)propan-2-ilamino)fenil)ciclohexil)acetato de metilo. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d)  0,03 (d, J = 4,98 Hz, 6 H) 0,89 (s, 9 H) 1,05 - 1,19 (m, 2 H) 1,18 (d, J = 6,22 Hz, 3 H) 1,44 (c, J = 12,44 Hz, 2 H) 1,76 - 1,93 (m, 5H) 2,23 (d, J = 7,05 Hz, 2 H) 2,34 (t, J = 12,03 Hz, 1 H) 3,42 - 3,65 (m, 3 H) 3,67 (s, 3 H) 6,55 (d, J = 8,29 Hz, 2 H)6,99 (d, J = 8,29 Hz, 2 H). m/z= 420,3 (M+1)
Etapa 3. El [trans-4-(4-{[(3S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil]-[(4,6-dicloropirimidin-5-il)carbonil]amino}fenil)25 ciclohexil]acetato de metilo, mostrado más adelante, se preparó como se indica a continuación:
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O Cl O
Nimagen1 N
N Cl
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O
imagen1 Si
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Se añadió cloruro de 4,6-dicloropirimidina-5-carbonilo (0,454 g, 2,15 mmol) a una solución de trans 2S-(4-(4-(1-(tercbutildimetilsililoxi)propan-2-ilamino)fenil)ciclohexil)acetato de metilo (0,82 g, 2,0 mmol), de la Etapa 2, ydiispropiletilamina (0,418 ml, 2,4 mmol) en 4,16 ml de MTHF a 0ºC y se agitó en frío durante 1,5 horas. Se añadieron30 agua y EtOAc y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, después se secó y se concentró. El producto se sometió a una columna sobre gel de sílice en EtOAc al 10-30% enheptano para recuperar 0,95 g de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d)  0,06 (d, J = 4,98 Hz, 6 H) 0,90 (s, 9
H) 0,99 - 1,18 (m, 2 H) 1,17 (d, J = 6,64 Hz, 3 H) 1,28 - 1,45 (m, 2 H) 1,73 - 1,94 (m, 5 H) 2,23 (d, J = 6,64 Hz, 2 H) 2,38 (t, J = 11,61 Hz, 1 H) 3,51 - 3,66 (m, 2 H) 3,67 (s, 3 H) 4,84 - 5,03 (m, 1 H) 7,03 (d, J = 8,71 Hz, 2 H) 7,34 (s a, 2H) 8,50 (s, 1 H). m/z= 597,2 (M+4)
Etapa 4. El [trans-4-(4-{[(3S)-2-{oxi}propil][(4,6-dicloropirimidin-5-il)carbonil]amino}fenil)ciclohexil]acetato de metilo,mostrado más adelante, se preparó como se indica a continuación.
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Se agitaron [trans-4-(4-{[(3S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil][(4,6-dicloropirimidin-5-il)carbonil]amino}fenil)ciclohexil]acetato de metilo (0,95 g, 1,6 mmol), de la Etapa 3, y 7,4 ml de HCl al 1%-metanol (3 ml de HCl acuoso al36% y 97 ml de metanol) a temperatura ambiente y se controló por CL-EM. La mezcla de reacción se concentró para10 retirar el metanol. El material en bruto se disolvió en EtOAc (200 ml). La solución de EtOAc se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 (2x100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró para recuperar 0,77 g de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d)  1,03 - 1,17 (m, 2 H) 1,19 (d, J = 7,05 Hz, 3 H) 1,29
- 1,46 (m, 2 H) 1,69 - 1,91 (m, 5 H) 2,23 (d, J = 7,05 Hz, 2 H) 2,38 (t, J = 12,23 Hz, 1 H) 3,60 (dd, J = 11,61, 9,12 Hz,
1 H) 3,67 (s, 3 H) 3,78 (dd, J = 11,82, 4,35 Hz, 1 H) 4,85 - 5,04 (m, 1 H) 7,07 (d, J = 8,71 Hz, 2 H) 7,33 (s a, 2 H) 15 8,52 (s, 1 H) m/z= 483,1 (M+4).
Etapa 5. El compuesto del título de la Preparación 3 se preparó como se indica a continuación. Se mezclaron [trans4-(4-{[(3S)-2-{oxi}propil][(4,6-dicloropirimidin-5-il)carbonil]-amino}fenil)ciclohexil]acetato de metilo (0,8 g, 1,66 mmol),carbonato potásico (0,46 g, 3,33 mmol) y 200 mg de tamices moleculares en 41,6 ml de acetonitrilo. La mezcla se añadió a un tubo cerrado herméticamente y se calentó a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción se
20 concentró y después se diluyó con EtOAc y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, después se secó y se concentró. El producto se sometió a una columna sobre sílice en acetato de etilo al 40% enheptano para recuperar 0,22 g . 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d)  1,06 (d, J = 7,05 Hz, 3 H) 1,10 - 1,25 (m, 2 H)1,42 - 1,55 (m, 2 H) 1,73 - 1,98 (m, 5 H) 2,26 (d, J = 6,64 Hz, 2 H) 2,41 - 2,59 (m, 1 H) 3,69 (s, 3 H) 4,27 - 4,42 (m, 1H) 4,45 - 4,70 (m, 2 H) 7,17 (d, J = 8,29 Hz, 2 H) 7,30 (d, J = 8,71 Hz, 2 H) 8,76 (s, 1 H) m/z= 444,0 (M+1).
25 Preparación 4
2-(4-(4-(4-Cloro-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4] oxazepin-6(5H)-il)-3-fluorofenil)ciclohexil)acetato de metilo
Cl
N O
N
N imagen1 O
imagen1 O imagen1
F imagen1 O
El 2-(4-(4-(4-cloro-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4] oxazepin-6(5H)-il)-3-fluorofenil)ciclohexil)acetato de metilo,mostrado anteriormente, se preparó como se indica a continuación.
30 Etapa 1. Se añadieron 1-(bromometil)benceno (4,92 g, 28,8 mmol) y K2CO3 (3,98 g, 28,8 mmol) a una solución de 4bromo-2-fluorofenol (5,0 g, 26 mmol) en acetona. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18horas. Se añadieron agua (100 ml) y EtOAc (100 ml), la fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar 1-(benciloxi)-4-bromo-2-fluorobenceno en forma de un sólido amarillo 7,06 g.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,24-7,41(m, 5H), 7,20(m, 1H), 7,16(m, 1H), 6,82(m, 1H), 5,10(m, 2H).
Etapa 2. El 2-(4-(4-(benciloxi)-3-fluorofenil)ciclohex-3-enil) acetato de metilo, mostrado más adelante, se preparócomo se indica a continuación.
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Se añadieron Pd(PPh3)4 (16,2 mg, 0,014 mmol) y CsCO3 (142 mg, 0,428 mmol) a una solución de 1-(benciloxi)-4bromo-2-fluorobenceno (130 mg, 0,464 mmol) y 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3enil)acetato de metilo (100 mg, 0,357 mmol), mostrado más adelante, y preparado como se describe en la Preparación 4A,
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en THF(2 ml) en una atmósfera de nitrógeno.
La mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación durante 24 horas. La CL-EM mostró el producto deseado.La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y
10 se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía (columna de 12 g de gel de sílice eluida con EtOAc al 5-10% : heptano) para dar 2-(4-(4-(benciloxi)-3-fluorofenil)ciclohex-3-enil) acetato de metilo en forma de un sólido decolor blanco (110 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,28-7,42 (m, 5H), 7,10 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,0(m, 1H), 5,1 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,3 (d, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,1 (m,1H), 1,9 (m,2H), 1,4 (m, 1H). m/z= 355,4(M+1).
15 Etapa 3. El 2-(4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)ciclohexil)acetato de metilo, mostrado más adelante, se preparó como se indica a continuación.
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Se disolvió 2-(4-(4-(benciloxi)-3-fluorofenil)ciclohex-3-enil)acetato de metilo (520 mg, 1,47 mmol) en etanol (15 ml) y EtOAc (15 ml). A esto se le añadió Pd(OH)2 al 20%/C (150 mg). La mezcla de reacción se agitó a 344,64 kPa (5020 psi) de hidrógeno durante 20 horas. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) para retirar el catalizador y después se concentró. La purificación se realizó por cromatografía (columna de 12 g de gel de síliceRediSep® (Teledyne ISCO, Lincoln, NE) con EtOAc al 5-10% : heptano) para dar 2-(4-(4-(benciloxi)-3fluorofenil)ciclohex-3-enil)acetato de metilo en forma de un aceite incoloro (320 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,80-7,0(m, 3H), 5,58(d, 1H), 3,63(s, 3H), 2,24-2,5(m, 1H), 2,4, 2,2(d, 2H), 1,8(m,3H), 1,6(m,4H), 1,4(m,1H),
25 1,12(m,1H). m/z= 265,3 (M-1).
Etapa 4. El 2-(4-(3-fluoro-4-(trifluorometilsulfoniloxi)fenil) ciclohexil)acetato de metilo, mostrado más adelante, se preparó como se indica a continuación.
imagen1 FO imagen1 O O
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F
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FF
A una solución agitada de fenol (310 mg, 1,16 mmol) y TEA (0,24 ml, 1,75 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió gotaa gota una solución de anhídrido tríflico (413 mg, 1,46 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. La mezclade reacción se lavó con agua (x 2) y salmuera (x1), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. La solución orgánica seconcentró y se purificó por cromatografía (columna de 12 g de gel de sílice con EtOAc al 3-15% : heptano) para dar 2-(4-(3-fluoro-4-(trifluorometilsulfoniloxi)fenil) ciclohexil)acetato de metilo en forma de un aceite incoloro (380 mg). m/z= 397,4 (M-1).
Etapa 5. El 2-(4-(4-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etilamino)-3-fluorofenil)ciclohexil)acetato de metilo, mostrado más adelante, se preparó como se indica a continuación.
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Una mezcla de 2-(4-(3-fluoro-4-(trifluorometilsulfoniloxi)fenil) ciclohexil)acetato de metilo (190 mg, 0,477 mmol), 2{[terc-butil(dimetil)silil]oxi} etanamina (100 mg, 0,572 mmol), carbonato de cesio (171 mg, 0,525 mmol), acetato depaladio (11 mg, 0,048 mmol) y (X-PHOS) (23 mg, 0,048 mmol) en tolueno (5 ml), en una atmósfera de nitrógeno, secalentó en un tubo cerrado herméticamente a 120ºC durante 16 horas. La reacción se enfrió, se diluyó en EtOAc, se15 lavó con agua (2 x) y con salmuera acuosa saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para producir un aceite oscuro. La cromatografía (columna de 12 g de gel de sílice, EtOAc al 3-15% : heptano) produjo 2-(4-(4-(2(terc-butildimetil- sililoxi)etilamino)-3-fluorofenil)-ciclohexil)acetato de metilo en forma de un aceite amarillo claro, 110 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,2 (m,1H), 6,95 (m,1H), 6,8 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 2,5,2,3 (m, 1H), 2,4, 2,2 (d, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,64 (m, 5H), 1,4 (m,1H), 1,1 (m, 1H), 0,88 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).
20 m/z=424,2 (M+1).
Etapa 6. El 2-(4-(4-(N-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-4,6-dicloropirimidina-5-carboxamido)-3fluorofenil)ciclohexil)acetato de metilo, mostrado más adelante, se preparó como se indica a continuación.
Cl
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NN Cl
imagen1 O FO O Si
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Una mezcla de cloruro de 4,6-dicloropirimidina-5-carbonilo (82,5 mg, 0,390), 2-(4-(4-(2-(terc25 butildimetilsililoxi)etilamino)-3-fluorofenil) ciclohexil)acetato de metilo (110 mg, 0,26 mmol) y TEA (0,054 ml, 0,39 mmol) en THF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 14 horas. La mezcla
de reacción se concentró para retirar el THF. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobreMgSO4 y se concentró. El material en bruto se purificó mediante una columna de 12 g de gel de sílice eluida conEtOAc al 3-15% en heptano para dar 2-(4-(4-(N-(2-(terc-butildimetilsililoxi) etil)-4,6-dicloropirimidina-5-carboxamido)3-fluorofenil)ciclohexil) acetato de metilo en forma de un aceite incoloro (60 mg). m/z= 598,2 (M+1).
5 Etapa 7. El compuesto del título de la Preparación 4 se preparó como se indica a continuación. Se añadió HCl 4 M en dioxano (0,5 ml) a una solución de 2-(4-(4-(N-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-4,6-dicloropirimidina-5-carboxamido)3-fluorofenil)ciclohexil)acetato de metilo (30 mg, 0,05 mmol) en metanol (1 ml). La mezcla se agitó a 23ºC durante 30minutos. La mezcla de reacción se concentró para retirar el disolvente. El residuo se disolvió en acetonitrilo (1 ml) y aesto se le añadió NEt3 (0,05 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 18 horas. A la mezcla de reacción
10 se le añadieron EtOAc (15 ml) y agua (15 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El material en bruto se purificó por una columna de 4 g de gel de sílice eluida con EtOAc al 30-50% en heptano paradar 2-(4-(4-(4-cloro-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4] oxazepin-6(5H)-il)-3-fluorofenil)ciclohexil) acetato de metiloen forma de un aceite incoloro (20 mg). m/z=448,4(M+1).
Preparación 4A
15 2-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enil)acetato de metilo
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El 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enil)acetato de metilo se preparó como se indica a continuación.
Se suspendió NaH (9,2 g, 384 mmol, 1,5 equiv.) en THF (850 ml). Esto se enfrió a ºC y se añadió gota a gota
20 fosfonoacetato de trimetilo (40 ml, 277 mmol, 1,1 equiv.) manteniendo T<10ºC. La mezcla después se enfrió de nuevo a 0ºC y se agitó durante 15 min. Después se añadió gota a gota el compuesto 1 (40 g, 256 mmol, 1,0 equiv.)en THF (300 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche dejando que se calentara hasta la temperaturaambiente. La mezcla se vertió en agua (500 ml) y se añadió EtOAc (300 ml) y las fases se separaron. La faseacuosa se extrajo con EtOAc (400 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron.
25 Rendimiento: 51,6 g de 2-(4-(1,3-dioxalano)ciclohexilideno)acetato de metilo; 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 1,78 (c,4H), 2,37 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,99 (s, 4H), 5,65 (s, 1H)
Se añadió 2-(4-(1,3-dioxalano)ciclohexilideno)acetato de metilo (51,6 g) y Pd al 10%/C (humedad del 50%, (5 cucharadas grandes)) a EtOAc (1 l). La mezcla de reacción se desgasificó y se acopló un globo de H2. Esto se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y se aclaró con EtOAc. El
30 filtrado se evaporó. Rendimiento: 51,1 g de 2-(4-(1,3-dioxalano)ciclohexil)acetato de metilo. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 1,35 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,76 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 2,22 (d, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,95 (s, 4H)
Se disolvió 2-(4-(1,3-dioxalano)ciclohexil)acetato de metilo (51,1 g, 238 mmol, 1,0 equiv.) en THF (2 l). Esto se enfrióa 0ºC y se añadió gota a gota HCl 2 N (1,4 l, 2,8 mol, 12,0 equiv.) en 2,5 horas manteniendo T=0ºC. La mezcla dereacción se agitó durante una noche dejando que se calentara hasta la temperatura ambiente. Después se
35 añadieron agua (1 l) y EtOAc (1 l) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (1 l). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 l) y se secaron (Na2SO4). La mezcla se evaporó y se purificó por cromatografía en columna (sílice: EtOAc/heptano = 1/4). Rendimiento: 21,9 g, 54% (aceite transparente) de 2-(4oxociclohexil)acetato de metilo. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 1,50 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,36 (d, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,39 (m, 4H), 3,71 (s, 3H)
40 Se disolvieron 2-(4-oxociclohexil)acetato de metilo (8,13 g, 47,9 mmol, 1,0 equiv.) y 2,-di-terc-butil-4-metilpiridina (11,3 g, 55 mmol, 1,15 equiv.) en DCM seco (300 ml). A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota Tf2O (8,35ml, 50 mmol, 1,05 equiv.) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se transformó de naranja a verde mientrasse añadía Tf2O y después de 30 minutos se formó una suspensión. La suspensión se filtró y el filtrado se evaporó.La mezcla en bruto se disolvió en DCM (200 ml) y se filtró. El filtrado se evaporó. Rendimiento: 14,3 g, 99% (semi
45 sólido verde) de 2-(4-(trifluorometil-sulfoniloxi)ciclohex-3-enil)acetato de metilo. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 1,92 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,31 (d, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 5,74 (t, 1H)
Se disolvieron 2-(4-(trifluorometil-sulfoniloxi)ciclohex-3-enil)acetato de metilo (21,9 g, 72,4 mmol, 1,0 equiv.),bis(pinacolato)diboro (16,7 g, 65,8 mmol, 0,9 equiv.), KOAc (21,5 g, 219 mmol, 3,0 equiv.) y PdCl2(dppf) (1,6 g, 2,19 mmol, 0,03 equiv.) en DMSO (550 ml). La mezcla de reacción se burbujeó a su través con gas N2 durante 15 min y 50 después se calentó a 50ºC y se agitó durante 2,5 h. A la mezcla de reacción se le añadieron agua (400 ml) y EtOAc (600 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (600 ml). Las fases orgánicas combinadasse lavaron con salmuera (500 ml) y se secaron (Na2SO4). La mezcla se evaporó y se purificó por cromatografía encolumna (sílice: EtOAc/heptano = 5/95). Rendimiento: 9,15 g, 45% (aceite pardo-amarillo) de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enil)acetato de metilo. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 1,25 (s, 12H), 1,77 (m, 2H),
55 1,83 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,56 (d, 2H), 3,67 (s, 3H), 6,50 (t, 1H).
Ejemplo 1
{trans-4-[4-(4-Amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f] [1,4]oxazepin-6-(5H)-il) fenil]ciclohexil} acetato de metilo
El compuesto {trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido [5,4-f] [1,4]oxazepin-6-(5H)-il) fenil]ciclohexil} acetato demetilo, mostrado anteriormente, se preparó como se indica a continuación.
5 Una solución de {trans-4-[4-(4-cloro-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f] [1,4] oxazepin-6-(5H)-il)fenil]ciclohexil} acetato de metilo, de la Preparación 1, (5,29 g, 12,3 mmol) en amoniaco 0,5 M en p-dioxano (120 ml) se agitó a temperaturaambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó en EtOAc (1 l), se lavó con agua y salmuera acuosa saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino, 5,04 g. 1H RMN (400 MHz, CDCl3):  8,22 (s, 1H), 8,16 (s a, 1H),
10 7,23 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 5,75 (s a, 1H), 4,63 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 1,81 (m, 5H), 1,42 (m, 2H), 1,10 (m, 2H). m/z = 411,3 (M+1). CI50 34,5 nM (intervalo 30-40 nM).
Ejemplo 2
Ácido {Trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}acético
El compuesto {trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f] [1,4]oxazepin-6-(5H)-il) fenil]ciclohexil} acetato,mostrado anteriormente, se preparó como se indica a continuación.
Una solución agitada de {trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido [5,4-f] [1,4]oxazepin-6-(5H)-il) fenil]ciclohexil}acetato de metilo (5,05 g, 12,3 mmol), del Ejemplo 1, e hidróxido de litio acuoso 1 N (36,9 ml) en p-dioxano (96 ml) y 20 agua (27 ml) se agitó a 50ºC durante una hora. Después de un periodo de refrigeración, la solución de reacción se ajustó a pH ~ 3,5 con ácido clorhídrico acuoso 6 N y la mezcla se concentró casi a sequedad. Este residuo se suspendió en agua (40 ml) durante 1 hora, se filtró, los sólidos se lavaron con agua (2 x 20 ml) y éter (3 x 30 ml) y sesecaron al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino, 4,58 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):  8,12 (s, 1H), 7,58 (s a, 2H) 7,21 (s, 4H), 4,56 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,08 (m,
25 2H), 1,75 (m, 5H), 1,42 (c, 2H), 1,05 (c, 2H) . m/z = 397,3 (M+1). CI50 19,1 nM (intervalo 5,2-63,6 nM).
imagen17
imagen18
Ejemplo 3
Ácido (trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il]fenil}ciclohexil)acético OH
imagen19
O
El compuesto ácido (trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il]fenil} ciclohexil)acético se preparó como se indica a continuación.
5 Una mezcla de (trans-4-{4-[(8R)-4-cloro-8-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il]fenil} ciclohexil)acetato de metilo, de la Preparación 2, (1,50 g, 3,38 mmol) en amoniaco 0,5 M en dioxano (20 ml) se agitóa 50ºC, en un matraz cerrado firmemente, durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar un sólidoblanco, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución del sólido blanco en THF/MeOH/agua (30 ml, 3:2:1) se le añadió LiOH (247 mg, 9,89 mmol) y después, la solución resultante se agitó a
10 23ºC durante 18 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución de HCl 1 M para ajustar el pH a aproximadamente 3. Se añadió i-propanol al 20% en DCM
(130 ml) para extraer la mezcla de reacción. La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4 y se concentró paradar un sólido. La purificación se realizó por cromatografía (80 g, columna de gel de sílice) con metanol/DCM al 2-6%para dar un sólido blanco 1210 mg (89%) como el compuesto del título. m/z=411,1(M+1). 1H RMN (400 MHz,
15 METANOL-d4)  ppm 1,11 - 1,25 (m, 2 H) 1,36 (d, J = 6,64 Hz, 3 H) 1,53 (c, J = 12,88 Hz, 2 H) 1,75 - 1,96 (m, 5 H) 2,21 (d, J = 7,03 Hz, 2 H) 2,46 - 2,58 (m, 1 H) 3,80 - 3,96 (m, 2 H) 4,92 - 5,03 (m, 1 H) 7,25 (d, 2 H) 7,31 (d, 2 H) 8,17(s, 1 H). CI50 19,3 nM (intervalo 7,0-30,4 nM).
Ejemplo 4
(Trans-4-{4-[(7S)-4-amino-7-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il]fenil}ciclohexil)acetato de 20 metilo
imagen20
El compuesto (trans-4-{4-[(7S)-4-amino-7-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il]fenil} ciclohexil)acetato de metilo se preparó como se indica a continuación.
Se diluyó (trans-4-{4-[(7S)-4-cloro-7-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il]fenil}ciclohexil)acetato
25 de metilo (0,22 g, 0,496 mmol), de la Preparación 2, en 24,8 ml de amoniaco 0,5 M en dioxano y se calentó a 50ºC, en un vial cerrado firmemente durante cuatro horas. Después de completarse, la reacción se concentró para recuperar 0,26 g de (trans-4-{4-[(7S)-4-amino-7-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il]fenilo ciclohexil)acetato de metilo. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d)  ppm 1,04 - 1,26 (m, 2 H) 1,33 (d, J = 7,05 Hz, 3 H)1,40 - 1,60 (m, 2 H) 1,74 - 2,04 (m, 5 H) 2,26 (d, J = 6,64 Hz, 2 H) 2,43 - 2,64 (m, 1 H) 3,68 (s, 3 H) 3,95 - 4,16 (m, 1
30 H) 4,46 - 4,73 (m, 2 H) 7,10 (d, J = 8,29 Hz, 2 H) 7,29 (d, J = 8,29 Hz, 2 H) 8,22 (s, 1 H) m/z= 425,1 (M+1).
Ejemplo 5
Ácido (trans-4-{4-[(7S)-4-amino-7-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il]fenilo ciclohexil)acético
imagen21
El compuesto ácido (trans-4-{4-[(7S)-4-amino-7-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il]fenilociclohexil)acético se preparó como se indica a continuación.
5 Se añadió hidróxido de litio (11,3 mg, 0,472 mmol) a una solución de (trans-4-{4-[(7S)-4-amino-7-metil-5-oxo-7,8dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il]fenilo ciclohexil)acetato de metilo (50 mg, 0,12 mmol), del Ejemplo 4, en 2,76 ml de THF/metanol/agua(3:2:1) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Después decompletarse, la reacción se acidificó con NaOH 1 N hasta un pH ácido, y se concentró la mezcla de reacción. Seañadieron EtOAc y agua, y el producto se agitó de nuevo durante dos horas. Se filtró y se secó para recuperar 2,1
10 mg de producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 0,99 - 1,19 (m, 2 H) 1,08 (d, 3 H) 1,33 - 1,53 (m, 2 H) 1,57 1,88 (m, 5 H) 2,06 (d, J = 6,65 Hz, 2 H) 2,30 - 2,61 (m, 1 H) 3,93 - 4,19 (m, 1 H) 4,38 - 4,69 (m, 2 H) 7,13 (d, J = 8,31Hz, 2 H) 7,26 (d, J = 8,31 Hz, 2 H) 8,07 (s, 1 H) m/z= 411,2 (M+1). CI50 33,9 nM.
Ejemplo 6
Ácido 2-(4-(4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)-3-fluorofenil)ciclohexil)acético NH2
N O
N
N O O
imagen1
imagen1
imagen1
imagen1
imagen1
F HOimagen1
15
El compuesto del título se preparó como se indica a continuación. Una mezcla de 2-(4-(4-(4-cloro-5-oxo-7,8dihidropirimido[5,4-f] [1,4]oxazepin-6(5H)-il)-3-fluorofenil)ciclohexil)acetato de metilo (20 mg, 0,045 mmol), de laPreparación 4, en amoniaco 0,5 M en dioxano se agitó a 50ºC, en un matraz cerrado firmemente, durante 3 horas.La mezcla de reacción se concentró para dar un sólido blanco, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación20 adicional. Se añadió LiOH (4,5 mg, 0,18 mmol) a una solución del sólido blanco en THF/metanol/agua (2,4 ml, 3:2:1) y la solución resultante se agitó a 23ºC durante 16 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución 1 M deHCl para ajustar el pH a aproximadamente 3. Se añadió i-propanol al 20% en DCM (30 ml) para extraer la mezcla dereacción. La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar un sólido. La purificación serealizó por cromatografía (4 g, columna de gel de sílice) con metanol/DCM al 2-6% para dar un sólido blanco, 12 mg,
25 como el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,18 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,16 (m,2H), 4,66 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 2,64-2,5 (m, 1H), 2,4, 2,2 (d, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 1,54 (m, 2H), 1,2 (m, 2H).m/z=415,4 (M+1). CI50 55,5 nM (intervalo 29,1-89,6 nM).
Los compuestos de los Ejemplos 7-16, que tienen la siguiente estructura, se prepararon usando los procedimientosdescritos en los Ejemplos 1-4.
O
imagen1 R9
imagen1 NH2 O
O N
R1 N
N R4
O R3 R2
Ejemplo 7 - (R1 = H, R2 = CH3, R3 = CH3, R4 = H, R9 = CH2CH3) – {trans-4-[4-(4-amino-8,8-dimetil-5-oxo-7,8dihidropirimido[5,4-f][1,4] oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}acetato de etilo m/z = 453,3 (M+1) m/z = 453,3 (M+1); CI50 183 nM
5 Ejemplo 8 - (R1 = H, R2 = CH3, R3 = CH3, R4 = H, R9 = H) - ácido {trans-4-[4-(4-amino-8,8-dimetil-5-oxo-7,8dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}acético 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  8,18 (s, 1H), 7,59(s a, 1H) 7,20 (m, 4H), 3,79 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,67 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,24 (s,6H), 1,05 (m, 2H). m/z = 425,3 (M+1). CI50 146 nM (intervalo 125,0-170,0 nM)
Ejemplo 9 - (R1 = CH3, R2 = H, R3 = H, R4 = H, R9 = CH3) -{trans-4-[4-(4-amino-2-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4
10 f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}acetato de metilo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ppm  1,04 - 1,32 (m, 2 H) 1,39 - 1,56 (m, 2 H) 1,77 - 1,98 (m, 5 H) 2,15 - 2,32 (m, 2 H) 2,38 (s, 0 H) 2,41 - 2,60 (m, 4 H) 3,68 (s, 3 H) 3,91 - 4,03 (m, 2 H) 4,56 - 4,73 (m, 2 H) 5,60 (s a, 1 H) 7,12 - 7,22 (m, 2 H) 7,22 - 7,36 (m, 2 H) 8,23 (s a, 1 H); m/z = 425,3 (M+1). CI50 239 nM
Ejemplo 10 - (R1 = CH3, R2 = H, R3 = H, R4 = H, R9 = H) - ácido {trans-4-[4-(4-amino-2-metil-5-oxo-7,8
15 dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-l)fenil] ciclohexil} acético 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  6,98 (m, 2H) 6,85 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,59 (m, 5H), 1,20 (m, 2H), 0,83 (m, 2H).m/z = 411,4 (M+1). CI50 59,4 nM (intervalo 49,9-78,2 nM)
Ejemplo 11 - (R1 = H, R2 = CH3, R3 = H, R4 = H, R9 = H) - ácido {4-[4-(4-Amino-8-metil-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa1,3,6-triaza-benzociclohepten-6-il)-fenil]-ciclohexil}-acético. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4)  ppm 1,11 - 1,27 (m,
20 2 H) 1,37 (d, J = 4,98 Hz, 3 H) 1,46 - 1,62 (m, 2 H) 1,76 - 2,00 (m, 5 H) 2,21 (d, J = 5,39 Hz, 2 H) 2,45 - 2,61 (m, 1 H) 3,80 - 3,98 (m, 2 H) 4,93 - 5,05 (m, 1 H) 7,20 - 7,28 (m, 2 H) 7,29 - 7,36 (m, 2 H) 8,17 (s, 1 H) m/z = 411,4, 409,5(M+1). CI50 125 nM (intervalo 52,8-492,0 nM)
Ejemplo 12 - (R1 = H, R2 =
CH3 , R3 =H, R4 = H, R9 = H) - Ácido {4-[4-((S)-4-amino-8-metil-5-oxo-7,8-dihidro5H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzociclohepten-6-il)-fenil]-ciclohexil}-acético 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4)  ppm 1,15 25 1,25 (m, 2 H) 1,37 (d, J = 6,64 Hz, 3 H) 1,53 (c, J = 12,75 Hz, 2 H) 1,77 - 1,96 (m, 5 H) 2,21 (d, J = 7,03 Hz, 2 H) 2,45
- 2,59 (m, 1 H) 3,85 - 3,92 (m, 2 H) 4,94 - 5,04 (m, 1 H) 7,22 - 7,28 (m, 2 H) 7,28 - 7,35 (m, 2 H) 8,17 (s, 1 H); m/z =411,4, 409,5 (M+1). CI50 625 nM
Ejemplo 13 - (R1 = H, R2 = CH2CH3, R3 = H, R4 = H, R9 = H) - Ácido {4-[4-(4-amino-8-etil-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa1,3,6-triaza-benzociclohepten-6-il)-fenil]-ciclohexil}-acético m/z = 425,2(M+1) CI50 1330 nM (intervalo 1070-1660 nM)
30 Ejemplo 14 - (R1 = H, R2 =H, R3 = H, R4 = CH3 , R9 = H) - Ácido (trans-4-{4-[(7R)-4-amino-7-metil-5-oxo-7,8dihidropirimido[5,4-f][1,4]-oxazepin-6(5H)-il]fenilo ciclohexil)acético 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,00 - 1,16(m, 2 H) 1,08 (d, 3 H) 1,34 - 1,52 (m, 2 H) 1,67 - 1,86 (m,5 H) 2,11 (d, J = 7,06 Hz, 2 H) 2,36 - 2,45 (m, 1 H) 4,00 4,11 (m, 1 H) 4,44 - 4,54 (m, 1 H) 4,61 (d, J = 11,22 Hz, 1 H) 7,14 (d, J = 8,31 Hz, 2 H) 7,26 (d, J = 8,31 Hz, 2 H)8,07 (s, 1 H), m/z = 411,2 (M+1). CI50 24,7 nM (intervalo 20,2-36,7 nM)
35 Ejemplo 15 - (R1 = H, R2 =H, R3 = H, R4 = CH3, R9 = H) - Ácido {4-[4-(4-amino-7-metil-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa1,3,6-triaza-benzociclohepten-6-il)-fenil]-ciclohexil}-acético 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4)  ppm 1,08 - 1,34 (m,2 H) 1,26 (d, 3 H) 1,45 - 1,63 (m, 2 H) 1,76 -2,01 (m, 5 H) 2,22 (d, J = 7,06 Hz, 2 H) 2,54 (t, J = 7,69 Hz, 1 H) 4,16 - 4,37 (m, 1 H) 4,65 - 4,87 (m, 2 H) 7,17(d, J = 8,31 Hz, 2 H) 7,33 (d, J = 8,31 Hz, 2 H) 8,24 (s, 1 H) m/z = 411,2 (M+1).CI50 27,3 nM (intervalo 13,6-77,9 nM)
Ejemplo 16, mostrado más adelante, ácido {cis-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)il)fenil]ciclohexil}acético
imagen22
CI50 18,1 nM (intervalo 16,0-20,5 nM)
Los compuestos de los Ejemplos 17-25, que tienen las siguientes estructuras, preparados usando materiales departida análogos a los usados en el procedimiento para preparar el compuesto de la Preparación 4, se prepararonpor el procedimiento del Esquema 1 por los procedimientos de los Ejemplos 3 y 6.
NH2
imagen1 N O N N O O R5d imagen1 R5a
imagen1
HOimagen1
R3
imagen1
imagen1
Ej.
R3 R5d R5a DGAT-1 CI50 (nM) DGAT-1 Intervalo de CI50 (nM)
17
CH3 H F <6,21 <3-15,5
18
H H Cl 5,82 4,4-6,9
19
H H F <8,26 <3-15,5
20
H H CH3 13 8,6-17,2
21
CH3 H CH3 14,8 6,1-37,4
22
CH3 F H 30 27,9-34,5
23
H CH3 H 1410 643-2270
Ejemplo 17 – Ácido (R)-2-(4-(4-(4-amino-8-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido [5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)-2fluorofenil)ciclohexil)acético (400 MHz, CD3OD): δ 8,18 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,10 (m,2H), 4,96 (m, 1H), 3,90 (m,
10 2H), 2,9 (m,1H), 2,8,2,3 (m, 1H), 2,4, 2,2 (d, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,54 (m, 2H),1,4 (d, 3H), 1,2 (m, 2H)
Ejemplo 18 – Ácido 2-(4-(4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4] oxazepin-6(5H)-il)-2clorofenil)ciclohexil)acético (400 MHz, CD3OD): δ 8,18 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,14 (m,1H), 4,66 (m, 2H), 3,98 (m, 2H),3,0 (m,1H), 2,3 (m, 1H), 2,44, 2,2 (d, 2H), 1,95-1,42 (m, 6H), 1,2 (m, 1H)
Ejemplo 19 – Ácido 2-(4-(4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4] oxazepin-6(5H)-il)-2
15 fluorofenil)ciclohexil)acético (400 MHz, CD3OD): δ 8,18 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,1 (m,2H), 4,68 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,4, 2,2 (d, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,2 (m, 2H)
Ejemplo 20 – Ácido 2-(4-(4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4] oxazepin-6(5H)-il)-2metilfenil)ciclohexil)acético (400 MHz, CD3OD): δ 8,18 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,08 (m,2H), 4,68 (m, 2H), 3,98 (m, 2H),2,78 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,4, 2,2 (d, 2H), 1,90-1,5 (m, 7H), 1,2 (m, 7H)
20 Ejemplo 21 – Ácido (R)-2-(4-(4-(4-amino-8-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido [5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)-2metilfenil)ciclohexil)acético (400 MHz, CD3OD): δ 8,18 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,10 (m,2H), 4,96 (m, 1H), 3,92 (m, 2H),2,78 (m,1H), 2,34 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,5, 2,2 (d, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,54 (m, 3H),1,38 (d, 3H), 1,2 (m, 1H)
Ejemplo 22 – Ácido (R)-2-(4-(4-(4-amino-8-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido [5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)-3fluorofenil)ciclohexil)acético (400 MHz, CD3OD): δ 8,18 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 4,96 (m, 1H), 3,92 (m,2H), 2,6 (m,1H), 2,4,2,2 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,7 (m, 4H),1,5 (m, 1H), 1,4 (d, 3H), 1,2 (m, 1H)
5 Ejemplo 23 – Ácido 2-(4-(4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]-oxazepin-6(5H)-il)-3metilfenil)ciclohexil)acético - 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4)  ppm 1,12 - 1,25 (m, 1 H) 1,45 - 1,59 (m, 1 H) 1,62 1,76 (m, 3 H) 1,88 (t, J = 15,61 Hz, 3 H) 2,22 (d, J = 3,51 Hz, 3 H) 2,26 (d, J = 3,90 Hz, 1 H) 2,43 (d, J = 7,81 Hz, 2H) 2,46 - 2,55 (m, 1 H) 3,78 - 4,05 (m, 2 H) 4,60 - 4,78 (m, 2 H) 7,07 - 7,26 (m, 3 H) 8,16 (s, 1 H); La CLEM fue411,4( t = 2,0 min).
10 Ejemplos 24-25:
NH2N O
N
N O O
imagen1 R5d imagen1 R5a
HOR3
Ej.
imagen1 R3 R5d R5a DGAT-1 CI50(nM) DGAT-1 Intervalo de CI50 (nM)
24
Cis CH3 H F 4,6 1,7-13,2
25
Trans CH3 H F 12,3 10,0-17,0
Ejemplo 24 – Ácido (cis-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il]-2fluorofenil}ciclohexil)acético (400 MHz, CD3OD): δ 8,18 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,10 (m,2H), 4,96 (m, 1H), 3,90 (m, 15 2H), 2,9 (m,1H), , 2,4 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,7-1,5 (m, 6H), 1,4 (d, 3H), 1,2 (m, 1H)
Ejemplo 25 -Ácido (trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il]-2fluorofenil}ciclohexil)acético (400 MHz, CD3OD): δ 8,18 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,10 (m,2H), 4,96 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 2,8 (m,1H), 2,2 (d, 2H), 1,90 (m, 5H), 1,58 (c, 2H), 1,4 (d, 3H), 1,2 (m, 2H).
Ejemplo 26
20 2-{Trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}-N-(metilsulfoil)acetamida
NH
imagen23
imagen24
El compuesto 2-{trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}-N(metilsulfonil)acetamida se preparó como se indica a continuación.
25 A una solución agitada de ácido {trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido [5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)il)fenil]ciclohexil}acético (50 mg, 0,13 mmol), del Ejemplo 2 y N-metilsulfonamida (30 mg, 0,32 mmol) se le añadieron HOBT (29 mg, 0,19 mmol), EDCI (30 mg, 0,32 mmol) y TEA (19,1 mg, 0,19 mmol). Después de 18 horas, la mezclade reacción se diluyó en EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. Lacromatografía de fase inversa produjo el producto deseado en forma de un sólido de color blanco, 5,3 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):  8,17 (s, 1H), 7,64 (s a, 2H) 7,20 (s, 4H), 4,58 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,42 (m,1H), 2,17 (m, 2H), 1,73 (m, 5H), 1,40 (m, 2H), 1,05 m, 2H). m/z = 474,4 (M+1). CI50 44,5nM (intervalo 34,2-75,0 nM).
Ejemplo 27
(Trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il]fenil}ciclohexil)acetamida
imagen25
El compuesto 2-((1S,4s)-4-(4-((R)-4-amino-8-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil)10 ciclohexil)acetamida se preparó como se indica a continuación.
Se añadió ácido (trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f]-[1,4]oxazepin-6(5H)il]fenil}ciclohexil)acético (1100 mg, 2,68 mmol) , del Ejemplo 3, en DCM (20 ml) y DMF (0,02 ml). Después se añadiógota a gota cloruro de oxalilo (0,47 ml, 5,36 mmol) a 0ºC, y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró para producir un sólido de color amarillo pálido (cloruro de acilo) y 15 se secó en una bomba de vacío durante 1 hora. Después, el cloruro de acilo se disolvió en 30 ml de NH3 0,5 N en dioxano y la reacción se agitó durante 90 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron i-propanol al 20% enDCM (130 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar unsólido. La purificación se realizó por cromatografía (80 g, columna de gel de sílice) con metanol/DCM al 2-10% paradar un sólido blanco 950 mg (87%) como el compuesto del título. m/z= 410,1(M+1). 1H RMN (400 MHz, METANOL
20 d4)  ppm 1,10 - 1,24 (m, 2 H) 1,36 (d, J = 6,24 Hz, 3 H) 1,45 - 1,60 (m, 2 H) 1,73 - 1,95 (m, 5 H) 2,12 (d, J = 7,03 Hz, 2 H) 2,52 (t, J = 12,29 Hz, 1 H) 3,80 - 3,96 (m, 2 H) 4,92 - 5,03 (m, 1 H) 7,22 - 7,27 (m, 2 H) 7,27 - 7,34 (m, 2 H) 8,17(s, 1 H). CI50 52,2 nM (intervalo 11,4-68,1 nM).
Los compuestos de los siguientes Ejemplos 28-46 se prepararon utilizando el método de los Ejemplos 26-27, dondese forma una amida haciendo reaccionar ácido carboxílico con una amina. Los compuestos de los Ejemplos 33-44
25 se separaron usando cromatografía en columna de fase inversa utilizando YMC ODS-AQ (2,0×50mm 5 μm), que es un material de carga de fase inversa tanto con una carga de carbono altamente hidrófoba como con una superficiehidrófila (YMC Co., Ltd., Tokyo, Japón) TFA al 0,05% en agua como eluyente.
Ejemplo 28
(R)-2-(4-(4-(4-amino-8-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)-2-fluorofenil)ciclohexil)acetamida
30
El compuesto del título se preparó por los procedimientos de los Ejemplos 6 y 27, 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,18 (s, 1H), 7,6 (s a, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,20 (m,2H), 6,72 (s a, 1H), 4,9 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 2,87 (m,1H), 2,2 (m, 3H), 1,7-1,44 (m, 8H), 1,2 (d, 3H). CI50 11,3 nM (intervalo 7,3-19,9 nM).
imagen26
imagen27
HN
imagen1 R10
Ej.
R10 DGAT-1 CI50 (nM) Ex. R10 DGAT-1 CI50 (nM) Intervalo de CI50 (nM)
29
S(O)2CF3 57,9 30 H 31,7 11,4-68,1
31
Tetrazol 18,3 32 CH2CH3 93,7 68,6-135,0
33
Ciclohexilo 11,1 34 ciclopentilo 64,3
35
2-indanilo 24,9 36 t-butilo 164 65,1-394,0
37
imagen1 81,5 38 imagen1 54,1
39
imagen1 56,8 40 imagen1 51,5
41
imagen1 65,3 42 imagen1 69,9
43
imagen1 55,8 44 CH3 85,5 41,1-72,1
45
imagen1 43,5 46 i-propilo 76,9 58,1-104
Ejemplo 29 – 2-{Trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}-N[(trifluorometil)sulfonil] acetamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):  8,23 (s, 1H), 8,10 (s a, 2H) 7,22 (m, 4H), 4,62 (m,2H), 3,99 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,71 (m, 5H), 1,39 (m, 2H), 1,00 (m, 2H). m/z = 528,4 (M+1)
Ejemplo 30 – 2-{Trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4] oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}acetamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):  8,17 (s, 1H), 7,59 (s a, 2H) 7,24 (s, 4H), 4,58 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,68 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,03 (m, 2H). m/z = 396,2 (M+1)
Ejemplo 31 – 2-{Trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f] [1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}-N-1Htetrazol-5-ilacetamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):  8,17 (s, 1H), 7,63 (s a, 2H) 7,22 (m, 4H), 4,57 (m, 2H), 3,90(m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 1,78 (m, 5H), 1,40 (m, 2H), 1,10 (m, 2H). m/z = 464,4 (M+1)
Ejemplo 32 – 2-{trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}-Netilacetamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,11 (s, 1 H) 7,74 (t, J = 5,39 Hz, 1 H) 7,55 (s a, 2 H) 7,18 - 7,275 (m, 4 H) 4,49 - 4,57 (m, 2 H)3,86 - 3,95 (m, 2 H) 2,94 - 3,06 (m, 2 H) 2,36 - 2,48 (m, 1H) 1,92 (d, J =6,64 Hz, 1 H) 1,73 (t, J = 9,75 Hz, 6 H) 1,32 - 1,48 (m, 2 H) 0,88 - 1,09 (m, 5 H)
Ejemplo 33 – 2-{trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f]-[1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}-Nciclohexilacetamida Espectro de Masas M/Z (M +1) 478; TR = 2,843
Ejemplo 34 -2-{trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f]-[1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}-N10 ciclopentilacetamida Espectro de Masas M/Z (M +1) 464; TR = 2,6
Ejemplo 35 -2-{trans-4-(4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f]-[1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil)ciclohexil}-N-2indanil-acetamida Espectro de Masas M/Z (M +1) 512; TR = 2,586
Ejemplo 36 -2-{trans-4-(4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f]-[1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil)ciclohexil}-N-tercbutilacetamida Espectro de Masas M/Z (M +1) 452; TR = 2,633
15 Ejemplo 37 -2-{trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f]-[1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}-N-[(1S)1,2,2-trimetilpropil]acetamida Espectro de Masas M/Z (M +1) 480; TR = 2,597
Ejemplo 38 -2-{trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f]-[1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}-N-(1,1dimetilpropil)acetamida Espectro de Masas M/Z (M +1) 466; TR = 2,763
Ejemplo 39 -2-{trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f]-[1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}-N-(2,220 dimetilpropil)acetamida Espectro de Masas M/Z (M +1) 466; TR = 2,498
Ejemplo 40 - 2-{trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f]-[1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}-N-[(2S)-2metilbutil]acetamida Espectro de Masas M/Z (M +1) 466; TR = 2,508
Ejemplo 41 -2-{trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f]-[1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}-N-(1etilpropil)acetamida Espectro de Masas M/Z (M +1) 466; TR = 2,463
25 Ejemplo 42 -2-{trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f]-[1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}-N-(1,2dimetilpropil)acetamida Espectro de Masas M/Z (M +1) 466; TR = 2,991
Ejemplo 43 - 2-{trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f]-[1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}-N-[(1S)-1metilbutil]acetamida Espectro de Masas M/Z (M +1) 466; TR = 2,808
Ejemplo 44 -2-{4-[4-(4-Amino-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzociclohepten-6-il)-fenil]-ciclohexil}-N
30 metil-acetamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 0,89 - 1,15 (m, 2 H) 1,30 - 1,50 (m, 2 H) 1,59 - 1,83 (m, 5 H) 1,85 - 1,98 (m, 2 H) 2,39 - 2,59 (m, 2 H) 3,02 - 3,38 (m, 3 H) 3,83 - 3,96 (m, 2 H) 4,46 - 4,59 (m, 2 H) 7,15 - 7,29 (m,2 H) 7,47 - 7,59 (m, 2 H) 7,66 (s a, 2 H) 8,11 (s, 1 H).
Ejemplo 45 -2-{trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f]-[1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}-N-(2metilbutil)acetamida Espectro de Masas M/Z (M +1) 466; TR = 2,822
35 Ejemplo 46
{Trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil} acetonitrilo
El compuesto {trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil} acetonitrilo se preparó como se indica a continuación.
40 A una suspensión agitada de 2-{trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin6(5H)il)fenil]ciclohexil}acetamida (45 mg, 0,11 mmol), del Ejemplo 30, en THF (1 ml) se le añadió DMF (0,002 ml) ycloruro de oxalilo (0,05 ml, 0,6 mmol). Después de dos horas de agitación a temperatura ambiente, la reacción seinterrumpió con bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secósobre sulfato sódico y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color
45 amarillo claro, 34 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):  8,17 (s, 1H), 7,63 (s a, 2H) 7,22 (m, 4H), 4,57 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 2,43 (m, 3H), 1,78 (m, 4H), 1,63 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,08 (m, 2H). m/z = 378,3 (M+1). CI50 64,3 nM (intervalo 51,2-91,1 nM).
imagen28
Ejemplo 47
(Trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il]fenil}ciclohexil)acetonitrilo
El compuesto (trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)5 il]fenil}ciclohexil)acetonitrilo se preparó como se indica a continuación.
Se disolvió ácido (trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)il]fenil}ciclohexil)acético, del Ejemplo 27, (500 mg,1,22 mmol) en THF(12 ml) y DMF (0,01 ml, 0,12 mmol), y seañadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,5 ml,6 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó atemperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con la adición cuidadosa de una solución10 de NaHCO3 y agua, y después se extrajo con EtOAc (2x100 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar algo de producto en bruto. El material se cromatografió sobre una columna de 40 g de gel de sílice con metanol al 1-5%/DCM para dar 250 mg (53%) de unsólido blanco como el compuesto del título. m/z = 392,2 (M+1). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d)  1,19 - 1,37 (m, 2 H) 1,42 - 1,58 (m, 5 H) 1,69 - 1,84 (m, 1 H) 1,90 - 2,05 (m, 4 H) 2,31 (d, J = 6,65 Hz, 2 H) 2,46 - 2,60 (m, 1 H) 3,76
15 3,96 (m, 2 H) 4,86 - 5,00 (m, 1 H) 5,58 (s a, 1 H) 7,20 (d, 2 H) 7,27 (d, 2 H) 7,99 (s a, 1 H) 8,29 (s, 1 H). CI50 38,4 nM (intervalo 30,1-48,1 nM).
Ejemplo 48
(R)-2-(4-(4-(4-amino-8-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)-2-fluorofenil)ciclohexil)acetonitrilo
20 El compuesto del título se preparó por los procedimientos de los Ejemplos 6 y 47, 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,18 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,10 (m,2H), 4,96 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 2,84 (m,1H) , 2,6,2,4 (d, 2H), 1,96-1,56 (m, 4H), 1,4 (d, 3H), 1,28 (m, 1H), 0,88 (m, 4H). CI50 12,9 nM (intervalo 4,5-22,2 nM).
Ejemplo 49
Ácido 4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzociclohepten-6-il)-fenil]-ciclohexanocarboxílico
NH2
25
Se preparó por los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 - 1,55 (m, 4H) 1,81 (s a, 2 H) 1,99 (s a, 2 H) 2,25 (s a, 2 H) 3,85 - 4,03 (m, 2 H) 4,45 - 4,61 (m, 2 H) 7,20 - 7,32 (m, 4 H) 7,58 (s,2 H) 8,15 (s, 1 H). m/z = 381 (M-1). CI50 7,8 nM (intervalo 5,8-10,5 nM)
imagen28
imagen29
imagen30
Ejemplo 50
Éster metílico del ácido 4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzociclohepten-6-il)-fenil]ciclohexanocarboxílico
NH2
Se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ
5 ppm 1,32 - 1,68 (m, 5 H) 1,87 - 1,98 (m, 2 H) 2,03 - 2,14 (m, 2 H) 2,22 - 2,38 (m, 1 H) 2,46 - 2,58 (m, 1 H) 3,59 - 3,70 (m, 2 H) 3,91 - 4,03 (m, 2 H) 4,55 - 4,72 (m, 2 H) 5,64 (s a, 1 H) 7,10 - 7,30 (m, 4 H) 8,14 (s a, 1 H) 8,25 (s, 1 H). m/z= 397,4 (M+1). CI50 47,3 nM (intervalo 45,2-49,5 nM)
Ejemplo 51
4-Amino-6-{4-[4-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-ciclohexil]-fenil}-7,8-dihidro-6H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzociclohepten-5-ona
NH2
N O
N
N O
imagen1 N
imagen1
imagen1
imagen1
imagen1
N
imagen1 N N
imagen1
10 A una solución enfriada a 0ºC y agitada de trimetilaluminio (2M en tolueno, 0,33 ml) en tolueno (0,66 ml) se leañadieron trimetilsililazida (0,86 ml) y {trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)il)fenil]ciclohexil} acetonitrilo (25 mg). Esta mezcla se calentó a 80ºC durante 40 horas, se enfrió, se concentró alvacío y se cromatografió (columna de 4 g de gel de sílice, metanol al 0-10% : cloroformo) para producir el compuesto
15 del título en forma de un sólido de color blanco, 2,8 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 - 1,28 (m, 2 H) 1,25 - 1,45 (m, 2 H) 1,62 - 1,80 (m, 5 H) 2,31 - 2,50 (m, 1 H) 2,62 - 2,76 (m, 2 H) 3,85 - 3,95 (m, 2 H) 4,45 - 4,57 (m,2 H) 7,13 - 7,29 (m, 4 H) 7,55 (s a, 2 H) 8,10 (s, 1 H) m/z = 421,3 (M+1). CI50 76,2 nM (intervalo 47,5-163 nM).
Los siguientes compuestos de la presente invención, se prepararon como se describe en los Ejemplos 52-57, o seobtuvieron a partir de compuestos preparados, por el procedimiento del Esquema 2 usando el compuesto de la
20 Preparación 5.
Preparación 5
4-Amino-6-(4-yodofenil)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona
imagen31
imagen32
La 4-amino-6-(4-yodofenil)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona se preparó como se indica a 25 continuación.
Etapa 1. La N-(2-{[Terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-yodoanilina, mostrada más adelante, se preparó como se indica acontinuación,
imagen33
A una suspensión agitada de hidruro sódico (464 mg, 60% en aceite, 11,6 mmol) en THF (5 ml) se le añadió gota agota una solución de 4-yodoanilina (1,27 gramos, 5,80 mmol) en THF (1 ml). Después de 15 minutos, se añadió (2bromoetoxi)(terc-butil)dimetil silano (1,39 g, 5,83 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante 40 horas. La5 reacción se interrumpió con agua, se repartió entre EtOAc y cloruro de amonio acuoso saturado. La fase acuosa se lavó con EtOAc (2 x) y las fases orgánicas combinadas con salmuera acuosa saturada, se secaron sobre sulfato demagnesio y se concentraron al vacío para producir un aceite. La cromatografía (columna de gel de sílice de 40gramos, EtOAc al 0-20% : heptano) produjo el compuesto del título en forma de un sólido gomoso, 1,41 gramos. 1H RMN (400 MHz, CDCl3):  7,41, (d, 2H), 6,40 (d, 2H), 4,08 (s a, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,18 0,92 (s, 9H), 0,04 (d, 6H).
10 m/z = 378,2 (M+1).
Etapa 2. La 4,6-dicloro-N-(2-hidroxietil)-N-(4-yodofenil)pirimidina-5-carboxamida, mostrada más adelante, se preparócomo se indica a continuación,
imagen34
A una solución enfriada (hielo/agua) y agitada de N-(2-{[terc-butil(dimetil)silil] oxi}etil)-4-yodoanilina (1,34 g, 2,78
15 mmol) y dietilisopropilamina (0,7 ml, 4,0 mmol) en MTHF (5 ml) se le añadió cloruro de 4,6-dicloropirimidina-5carbonilo (560 mg, 2,65 mmol). Después de 5 minutos, el baño de refrigeración se retiró y la suspensión se agitódurante 5 horas. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1N, 5 ml) y la mezcla se dejó en reposo durante 72 horas. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con MTHF (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron conbicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera acuosa saturada, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron
20 al vacío para producir un aceite. La cromatografía (columna de 40 g de gel de sílice, EtOAc al 20-100% : heptano) produjo el compuesto del título, 542 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  8,64 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,91 (c, 2H). m/z = 438,0 (M+1).
Etapa 3. La 4-cloro-6-(4-yodofenil)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4] oxazepin-5(6H)-ona, mostrada más adelante, sepreparó como se indica a continuación.
25 Una suspensión agitada de 4,6-dicloro-N-(2-hidroxietil)-N-(4-yodofenil) pirimidina-5-carboxamida (543 mg, 1,24 mmol) y carbonato potásico (350 mg, 2,53 mmol) en DMF se calentó a 80ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió y se filtró, los sólidos se lavaron con una pequeña porción de DMF y los filtrados combinados se concentraron al vacío.El residuo se cromatografió (40 g de gel de sílice, EtOAc al 0-70% : heptano) para producir la 4-cloro-6-(4-yodofenil)
30 7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4] oxazepin-5(6H)-ona en forma de un sólido de color blanco, 427 mg. 1H RMN (400 MHz,CDCl3)  8,78 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 4,77 (m, 2H), 4,03 (m, 2H). m/z = 402,0 (M+1).
Etapa 4. Una solución de 4-cloro-6-(4-yodofenil)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona (279 mg, 0,70 mmol) en amoniaco 0,5 N en p-dioxano se agitó en un tubo cerrado herméticamente durante 18 horas. La concentración de la mezcla de reacción, seguido de cromatografía (10 g de gel de sílice, metanol al 0-5% :
35 cloroformo) produjo el compuesto del título de la Preparación 5 en forma de un sólido de color blanco, 122 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  8,18 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,60 (s a, 2H), 7,19 (d, 2H), 4,60 (m, 2H), 3,96 (m, 2H). m/z = 383,1 (M+1).
imagen35
Ejemplo 52
(+)-{4-[4-(4-Amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohex-3-en-1-il}acetato de metilo
El (+)-{4-[4-(4-Amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohex-3-en-1-il}acetato de metilo,5 mostrado anteriormente, se preparó como se indica a continuación.
Una solución agitada de 4-amino-6-(4-yodofenil)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona (40 mg, 0,10 mmol), [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il]acetato de metilo (38 mg, 0,14 mmol),carbonato de cesio (42 mg, 0,28 mmol) y paladio tetraquis(trifenil-fosfina) (6 mg, 0,005 mmol) en 1,2-dimetoxietano(1,0 ml) se calentó a 100ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró y se cromatografió para
10 producir un sólido blanco, 19 mg. CI50 84,3 nM.
Ejemplo 53
Ácido (+)-{4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohex-3-en-1-il}acético
imagen20
imagen36
Para formar el compuesto citado, mostrado anteriormente, se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 52 utilizando las
15 condiciones descritas en el Ejemplo 2 para producir el compuesto del título en forma de un sólido pardo claro, 11 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  12,07 (s a, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,61 (s a, 2H), 7,44 (d, J = 8,30 Hz, 2 H), 7,31 (d,2H), 6,13 (s a, 1H), 4,58 (t, 2H), 3,97 (s a, 2H), 2,42 (s a, 2H), 2,32 (d, 2H), 2,23 (d, 2H), 1,92 - 2,03 (m, 1H), 1,83 1,93 (m, 1H), 1,31 - 1,45 (m, 1H). m/z = 395,3 (M+1). CI50 36,4 nM (intervalo 33,8-39,3 nM).
Ejemplo 54
20 {4-[4-(4-Amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenoxi]fenil}acetato de metilo
imagen1 NH2
imagen1 O NO
imagen1 N
N O imagen1 OO
Una suspensión agitada de 4-amino-6-(4-yodofenil)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4] oxazepin-5(6H)-ona (38 mg, 0,10 mmol), ácido metil 4-hidroxifenilacético (25 mg, 0,15 mmol), carbonato de cesio (78 mg, 0,24 mmol), N,N-dimetilglicina (10,3 mg, 0,10 mmol) y yoduro de cobre (I) (6 mg, 0,03 mmol) en p-dioxano (0,4 ml) se calentó a 90ºC
25 durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró al vacío y se cromatografió (metanol al 0-5%: cloroformo) para producir el compuesto del título en forma de un sólido, 2,4 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  8,31 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 4,69 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,68 (s, 3H). m/z = 421,2 (M+1).CI50 254 nM.
Ejemplo 55
Ácido ±-{(1R,3aS,4R,6aR)-4-[4-(4-Amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]octahidropentalen -1-il}acético
imagen37
El compuesto citado, mostrado anteriormente, se preparó como se indica a continuación.
5 Etapa 1. El (+)-{(1R,3aS,4R,6aS)-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidro pirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)il)fenil]octahidropentalen-1-il}malonato de dimetilo se preparó como se indica a continuación. Una suspensión de 4amino-6-(4-yodofenil)-7,8-dihidro pirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona (207 mg, 0,54 mmol), 1,5-ciclo octadieno (119 mg, 1,1 mmol), malonato de dimetilo (347 mg, 2,6 mmol), cloruro de tetra-N-butilamonio (165 mg, 0,59 mmol),bicarbonato sódico (284 mg, 3,4 mmol) y tris(dibencilidenoacetona) dipaladio(0)-cloroformo (26 mg, 0,02 mmol) en
10 dimetilsulfóxido (6 ml) se agitó a 80ºC durante 65 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró y se cromatografió para producir el compuesto del título, 197 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  8,25 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 4,65 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), ), 3,72 (s, 3H), 3,38 (d, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,43 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,751,32 (m, 7H). m/z = 495,3 (M+1).
Etapa 2. El ácido (+)-{(1R,3aS,4R,6aS)-4-[4-(4-Amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido [5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)
15 il)fenil]octahidropentalen-1-il}malónico se preparó como se indica a continuación. Una solución de (+){(1R,3aS,4R,6aS)-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil] octahidropentalen-1il}malonato de dimetilo (190 mg, 0,38 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (166 mg, 3,9 mmol) en p-dioxano/agua
(8:3 – 11 ml) se agitó a 50ºC durante 3 horas. La reacción se concentró para retirar el p-dioxano, se añadió agua (2ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (5 ml). La fase acuosa se ajustó a pH~3 con ácido clorhídrico acuoso 2 N, los
20 sólidos se filtraron y se secaron al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 179 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  8,17 (s, 1H), 7,58 (s a, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,57 (m, 2H), 3,95(m, 2H), 3,08 (d, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,87-1,10 (m, 7H). m/z = 467,3 (M+1).
Etapa 3. El compuesto del título se preparó como se indica a continuación. Una solución de ácido (+){(1R,3aS,4R,6aS)-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4] oxazepin-6(5H)-il)fenil] octahidropentalen-1
25 il}malónico (87 mg, 0,19 mmol) en xilenos (3 ml) y dimetilsulfóxido (0,5 ml) se agitó a 150ºC durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó en EtOAc, se lavó con agua y se formó un precipitado en la faseorgánica. Este sólido se filtró y se secó al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 24 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  8,17 (s, 1H), 7,60 (s a, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,58 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,13 (s, 1H), 2,62-1,12 (m, 13H). m/z = 423,3 (M+1). CI50 <10nM (intervalo <3-27,2 nM).
30 Ejemplo 56
Éster metílico del ácido (1R,5R,6S)-6-[4-(4-Amino-5-oxo-7,8-dihidro-5H-9-oxa-1,3,6-triaza-benzociclohepten-6-il)fenil]-triciclo[3,2,1,0*2,4*]octano-3-carboxílico
El compuesto citado se preparó como se indica a continuación. Una suspensión de 4-amino-6-(4-yodofenil)-7,8
35 dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-5(6H)-ona (340 mg, 0,89 mmol), éster etílico del ácido triciclo[3,2,1,0*2,4*]oct-6eno-3-carboxílico (240 mg, 1,35 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (67 mg, 0,18 mmol), piperidina (230 mg, 2,7mmol), ácido fórmico (170 mg, 0,14 mmol) y diclorobis(acetonitrilo) paladio (II) (23 mg, 0,09 mmol) en DMF (0,36 ml)se agitó a 125ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó en EtOAc, se lavó con agua y salmuera acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para producir un aceite. Lacromatografía (20 g de gel de sílice, metanol al 1-5% : cloroformo) produjo un sólido, 127 mg. CI50 78,3 nM.
imagen38
Ejemplo 57
Ácido (±)-(1R,5R,6S)-6-[4-(4-Amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]triciclo[3,2,1,0~2,4~]octano-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 56 hidrolizando el éster como se ha descrito en el Ejemplo 2 para producir un sólido de color blanquecino, 27 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  8,19 (s, 1H),7,75 (s a, 2H), 7,24 (m, 4H), 4,60 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 2,89 (s, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,38
10 (modelo AB, 2H), 0,90 (s, 2H). m/z = 407,4 (M+1). CI50 34,7 nM (intervalo 26,7-58,6 nM).
Protocolos biológicos
La utilidad de los compuestos de fórmula (1), las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos (tal comose describen en la presente memoria), en animales, particularmente mamíferos (por ejemplo, seres humanos),puede demostrarse por la actividad de los mismos en ensayos convencionales conocidos para un especialista en la
15 técnica pertinente, incluyendo los ensayos in vitro e in vivo que se analizan a continuación. Dichos ensayos también proporcionan un medio por el que las actividades de los compuestos de fórmula (1) pueden compararse con lasactividades de otros compuestos conocidos.
Ensayo in vitro para inhibición de DGAT-1
Se expresó la diacilglicerol:acilCoA aciltransferasa 1 (DGAT-1) humana de longitud completa en células de insecto
20 Sf9, que después se lisan, y se preparó una fracción de membrana bruta (sedimentada a 105.000 x g). El gen de DGAT-1 es un gen de DGAT-1 humano descrito en J. Biol. Chem. 273: 26765, 1998 y en el documento US
6.100.077.
Se midió la inhibición de DGAT-1 in vitro usando una modificación, que se describe adicionalmente a continuación,de la metodología de ensayo descrita en la Patente de Estados Unidos Nº 6.994.956 B2.
25 Las células se cultivaron de la forma siguiente. Se infectaron células Sf9 (20 l) con 4 ml de células de insecto infectadas con baculovirus (BIIC) con DGAT1 durante 72 horas en un Wave Bioreactor System 20/50P (WaveBiotec/GE Healthcare).
Se prepararon microsomas en bruto con DGAT-1 de la forma siguiente. Los sedimentos celulares se lavaron una vezcon solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco enfriada en hielo. Las células se recogieron en una 30 centrífuga de sobremesa (Beckman GS-6KR), 15 minutos, a 2000 x g y 4ºC. Se añadieron veinte (20) ml de tampón de microsomas (MB) enfriado en hielo por 5 g de sedimento celular. La suspensión se pasó a través de unmicrofluidificador 3 veces (122,4 MPa). El lisado se transfirió a tubos de centrífuga y se centrifugó durante 20minutos a 5000 x g (Beckman-Coulter, Inc. Allegra 64R High-Speed Refrigerated Benchtop Centrifuge, rotorF0650) a 4ºC. El sobrenadante se transfirió a tubos de ultracentrífuga y se centrifugó a 125.000 x g durante 1 h en
35 un rotor Beckman Ti-45 a 4ºC. El líquido de sobrenadante se desechó. El sedimento se resuspendió en 70 ml de MB mediante sonicación. Se determinó la concentración de microsomas usando el Bio-Rad Protein DC Protein Assay.Los microsomas se esterilizaron por filtración con un filtro de 0,22 m. Las muestras se dividieron en porciones, se congelaron instantáneamente y se almacenaron a -80ºC.
El tampón de microsomas, usado para la preparación de microsomas, se preparó por medios convencionales y
40 contenía sacarosa 125 mM, imidazol 3 mM, aprotinina 0,2 g/ml, leupeptina 0,2 g/ml y ditiotreitol 5 mM (reactivo de Cleland), la actividad de DGAT-1 se midió en un formato de 384 pocillos en un volumen de ensayo total de 25 l que contenía tampón Hepes (50 mM, pH 7,5), MgCl2 (10 mM), albúmina de suero bovino (0,6 mg/ ml), [14C]decanoilCoA (20 M, 58 Ci/mol) y membranas (25 g/ml) en las que ya se había incorporado 1,2-dioleoil-sn-glicerol (75 M) enacetona. Se preincubaron inhibidores en DMSO con membranas antes de iniciar la reacción de DGAT-1 mediante la
45 adición de decanoilCoA. También se incubaron dos reacciones de DGAT-1 de control en paralelo: 1) DMSO sin inhibidor para medir el cero por ciento de efecto de inhibición y 2) y una reacción de DGAT-1 máximamente inhibida(“blanco”) incubada con ácido {trans-4-[4-(4-amino-2,7,7-trimetil-7H-pirimido[4,5-b][1,4]oxazin-6il)fenil]ciclohexil}acético 1 M (documento WO2004/047755). La concentración de DMSO era del 2,5%. Losinhibidores estaban presentes en un intervalo de ocho concentraciones para generar una CI50 aparente para cada
50 compuesto. Las ocho concentraciones de inhibidores empleadas variaban de 10 M a 3 nM (de concentración alta a baja). En concreto, las ocho concentraciones usadas eran 10 M, 3 M, 1 M, 300 nM, 100 nM, 30 nM, 10 nM y 3 nM.
imagen39
Se dejó que las reacciones se desarrollaran durante 1,5 h a temperatura ambiente y después se terminaronmediante la adición de 10 l de HCl (0,5 M). Las mezclas de reacción se neutralizaron mediante la adición de 15l de tris(hidroxi-metil)aminometano (1 M, pH 8,0) y después se mezclaron por trituración con 37,5 l de Microscint-E (Perkin Elmer). Se dejó que el contenido de las placas se distribuyera durante de 15 a 30 min antes de que semidiera el 14C en un espectrómetro de escintilación (contador de escintilación líquida Wallac Microbeta Trilux 1450030 de 12 detectores en el modo de DPM de sobremesa). El porcentaje de inhibición de los compuestos de ensayose calculó como 100 – ((DPM de DMSO no inhibido - DPM de compuesto de ensayo)/(DPM de DMSO no inhibido)).
Los compuestos de la presente invención, descritos en los Ejemplos 1-3 y 5-57, se ensayaron para determinar lainhibición de DGAT-1 in vitro y se descubrió que presentaban generalmente una inhibición de DGAT-1 con valores de CI50 de 1000 nM o menos. Cuando este ensayo de inhibición de DGAT-1 se realizó en un compuesto más de una vez, se proporciona además un intervalo de inhibición para ese compuesto. Preferiblemente, los compuestos de lapresente invención presentan una inhibición de DGAT-1 con valores de CI50 de 100 nM o menos.
Ensayo in vivo para la reducción del nivel de glucosa
Se han usado ensayos de tolerancia oral a la glucosa (“OGTT”) en seres humanos desde, al menos, los años 30, Pincus y col., Am. J. Med. Sci, 188: 782 (1934), y se usan rutinariamente en el diagnóstico de la diabetes humana, aunque no para evaluar la eficacia de agentes terapéuticos en pacientes.
Se han usado ratones KK para evaluar glitazonas (Fujita y col. Diabetes 32: 804-810 (1983); Fujiwara y col.,Diabetes 37: 1549-48 (1988); Izumi y col. Biopharm Durg. Dispos. 18: 247-257 (1997)), metformina (Reddi y col.Diabet. Metabl. 19: 44-51 (1993)), inhibidores de la glucosidasa (Hamada y col. Jap. Pharmacol. Ther. 17: 17-28(1988); Matsuo y col. Am. J. Clin. Nutr. 55: 314S-317S (1992)) y los efectos extrapancreáticos de sulfonilureas(Kameda y col Arzenim. Forsch./Drug Res. 32: 39044 (1982); Muller y col. Horm. Metabl. Res. 28: 469-487 (199)).
Los ratones KK proceden de una línea endogámica establecida por primera vez por Kondo y col. (Kondo y col. Bull. Exp. Anim. 6: 107-112 (1957)). Los ratones desarrollan espontáneamente una forma hereditaria de diabetes poligénica que evoluciona hasta causar complicaciones renales, retinianas y neurológicas análogas a las observadas en sujetos humanos diabéticos, pero no requieren insulina ni otra medicación para la supervivencia. Otroaspecto de la invención se refiere al uso de ratones KK para evaluar los efectos de agentes secretagogos de insulinaen el contexto de un ensayo de tolerancia oral a la glucosa.
Ensayo in vivo para ingesta de alimento
El siguiente examen puede usarse para evaluar la eficacia de compuestos de ensayo para inhibir la ingesta dealimento en ratas Sprague-Dawley después de un ayuno durante una noche.
Se alojaron individualmente ratas Sprague-Dawley macho y se les suministró pienso en polvo. Se mantuvieron en unciclo de 12 horas de luz/oscuridad y recibieron alimento y agua ad libitum. Los animales se aclimataron en el animalario durante un periodo de una semana antes de que se realizara el ensayo. El ensayo se lleva a cabodurante la parte luminosa del ciclo.
Para realizar el examen de eficacia de ingesta de alimento, las ratas se transfirieron a jaulas de ensayo individualessin alimento la tarde antes del ensayo y las ratas ayunaron durante una noche. Después del ayuno durante una noche, las ratas se dosificaron a la mañana siguiente con vehículo o compuestos de ensayo. Se dosifica unantagonista conocido (3 mg/kg) como control positivo y un grupo de control recibe sólo vehículo (sin compuesto). Loscompuestos de ensayo se dosifican a intervalos entre 0,1 y 100 mg/kg dependiendo del compuesto. El vehículoconvencional es metilcelulosa al 0,5% (p/v) en agua y la vía de administración convencional es oral. Sin embargo,pueden usarse diferentes vehículos y vías de administración para facilitar diversos compuestos cuando sea necesario. Se proporciona alimento a las ratas 30 minutos después de la dosificación y se inicia un sistemaautomático de ingesta de alimento Oxymax (Columbus Instruments, Columbus, Ohio). Se registra la ingesta dealimento individual de cada rata de forma continua a intervalos de 10 minutos durante un periodo de dos horas.Cuando es necesario, la ingesta de alimento se registra manualmente usando una balanza electrónica; el alimentose pesa cada 30 minutos desde después de proporcionarse el alimento hasta cuatro horas después deproporcionarse el alimento. Se determina la eficacia del compuesto por comparación del patrón de ingesta de alimento de ratas tratadas con compuesto con respecto a las de vehículo y al control positivo convencional.
5
10
15
20
25
30

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula R5b
    imagen1 R5c
    Q
    Z Oimagen1 A imagen1
    NH2
    imagen1 R7 N R5a
    R1 imagen1 N
    N R5d R4
    O
    R3 R2
    (1)
    o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en la que:
    (a)
    R1 es H -alquilo (C1-C4), -perfluoroalquilo (C1-C4), -perfluoroalcoxi (C1-C4), o -alcoxi (C1-C4);
    (b)
    R2 y R3, tomados por separado, son independientemente H, -alquilo (C1-C4), o -perfluoroalquilo (C1-C4);
    o R2 y R3, tomados junto con el carbono al que están unidos, es -cicloalquilo (C3-C6);
    (c)
    R4 es H o -alquilo (C1-C4);
    (d)
    cada uno de R5a, R5b, R5c y R5d es independientemente H, F, Cl, Br, -alquilo (C1-C4), -OH o -O-alquilo (C1-C4);
    (e)
    Q es -O- o un enlace;
    (f)
    A es un grupo -cicloalquileno (C3-C6), un grupo -cicloalquenileno (C3-C6) o fenileno;
    (g)
    Z es-C(R6a)(R6b)- o un enlace donde cada R6a y R6b es independientemente -H o -alquilo (C1-C4), o R6a y R6b, tomados junto con el carbono al que están unidos, es un -cicloalquilo (C3-C6);
    (h)
    R7 es C(O)R8, ciano, hidroxilo, -alcoxi (C1-C4), -perfluoroalcoxi (C1-C4) o un mimético de ácido carboxílico;
    (i)
    R8 es -OR9 o NHR10;
    (j)
    R9 es -H, -alquilo (C1-C4), o -perfluoroalquilo (C1-C4); y
    (k)
    R10 es -H, -alquilo (C1-C4), tetrazolilo o S(O)2CF3.
    donde el mimético del ácido carboxílico se selcciona del grupo que consiste en -SO3H, -CH2S(O)2R7, ,C(O)NHS(O)2R7, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NHR7, -CH(CF3)OH, -C(CF3)2OH, -P(O)(OH)2, 1,2,5-tiadiazol-3-ol4-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-1,2,4-triazol-5-ilo, 1H-pirazol-5-ol-3-ilo,isoxazol-3-ol-5-ilo, tiazolidina-2,4-diona-5-ilo, imidazolidina-2,4-diona-5-ilo, 1H-pirrolo-2,5-diona-3-ilo, 1H-imidazol-2-ol-5-ilo, dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-dion-6ilo, imidazolidin-2,4-dion-1-ilo, 1H-imidazol-5-ol-2-ilo, 1H-pirazol-3-ol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ol-5ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ol-5-ilo, oxazol-2-ol-4-ilo, tiazol-2-ol-4-ilo, tiazol-4-ol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ol-3-ilo, 1,1-di-oxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona-2-ilo, 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona-5-ilo, isotiazol-3-ol-5-ilo, 2H-1-, 2, 3-triazol-4-ol-2-ilo, 1H-1,2,3-triazol-4-ol-1-ilo, 1Himidazol-2,4,-diol-5-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-1,2,4-tiadiazol-5-ol-3-ilo, tiazol-2,4-diol-5-ilo, oxazol-2,4-diol-5-ilo, 3,4dihidrofuran-2(5H)-ona-5-ilo y 5-hidroxi-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ona-2-ilo, donde R7 es –H, -alquilo(C1-C4) o – cicloalquilo(C3-C6).
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable dedicho compuesto o tautómero, en el que
    (a)
    cada uno de R1, R2, R3 y R4 es independientemente H o -CH3;
    (b)
    cada uno de R5b y R5c es H;
    (c)
    R5d es H, F o Cl;
    (d)
    R5a es H, F, Cl o metilo;
    (e)
    Z es -CH2- o un enlace, y
    (f)
    R7 es C(O)R8 o ciano.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de
    dicho compuesto o tautómero, en el que: Q es un enlace; y A es un grupo -cicloalquileno (C3-C10) o un grupo -cicloalquenileno (C3-C10).
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de5 dicho compuesto o tautómero, en el que R5d es H.
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 4, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable dedicho compuesto o tautómero, en el que A es 1,4-ciclohexileno, ciclohex-3-en-1,4-di-ilo, triciclo[3,2,1,0~2,4~]octilen1,3-di-ilo u octahidropentalen-1,4-di-ilo.
  6. 6.
    Un compuesto de la reivindicación 5, que tiene la fórmula
    imagen1 Z R7
    imagen2 NH2 O N
    imagen1
    R1 N
    N R4
    O
    R3 R2
    (2)
    10 o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en la que: R1 es H o -CH3; R2 es H o -CH3; R3 es H o -CH3;
    15 R4 es H o -CH3; R5a es H, F, Cl o metilo; Z es-C(R6a)(R6b)- o un enlace donde cada uno de R6a y R6b es independientemente -H o -alquilo (C1-C4), o R6a y R6b,
    tomados junto con el carbono al que están unidos, es un -cicloalquilo (C3-C6); R7 es C(O)R8, ciano, hidroxilo, -alcoxi (C1-C4), -perfluoroalcoxi (C1-C4) o un mimético de ácido carboxílico;
    20 R8 es -OR9 o NHR10; R9 es -H, -alquilo (C1-C4), o -perfluoroalquilo (C1-C4); y R10 es -H, -alquilo (C1-C4), tetrazolilo o S(O)2CF3.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 6, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable dedicho compuesto o tautómero, en el que Z es -CH2-.
    25 8. El compuesto de la reivindicación 7, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en el que R7 es -C(O)NHR10.
  8. 9.
    El compuesto de la reivindicación 7, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable dedicho compuesto o tautómero, en el que R7 es -CN.
  9. 10.
    El compuesto de la reivindicación 9 que es {trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4
    30 f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}acetonitrilo o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.
  10. 11.
    El compuesto de la reivindicación 7, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable dedicho compuesto o tautómero, en el que R7 es -C(O)OH.
  11. 12.
    El compuesto de la reivindicación 11 que es ácido 2-(4-(4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4
    35 f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)-2-fluorofenil)ciclohexil)acético o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.
  12. 13.
    El compuesto de la reivindicación 11 que es ácido {trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}acético o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.
  13. 14.
    El compuesto de la reivindicación 7, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable dedicho compuesto o tautómero en el que R2 es (R)-metilo.
  14. 15.
    El compuesto de la reivindicación 14, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable dedicho compuesto o tautómero, en el que R7 es -CN.
    5 16. El compuesto de la reivindicación 14 que es (trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4f][1,4]oxazepin-6(5H)-il]fenil}ciclohexil) acetonitrilo o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.
  15. 17. El compuesto de la reivindicación 14, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable dedicho compuesto o tautómero, en el que R7 es -C(O)OH.
    10 18. El compuesto de la reivindicación 17 que es ácido (trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil-5-oxo-7,8dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il]fenil}ciclohexil)acético o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.
  16. 19. El compuesto de la reivindicación 17 que es ácido (R)-2-(4-(4-(4-amino-8-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido
    [5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)-2-fluorofenil)-ciclohexil)acético o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente 15 aceptable de dicho compuesto o tautómero.
  17. 20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19,
    o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, y un soporte,vehículo, diluyente o excipiente.
    21 Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o un tautómero del mismo, o una SAL20 farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, para su uso como medicamento.
  18. 22. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, para su uso en el tratamiento de diabetes de tipo 2 uobesidad.
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