ES2353853T3

ES2353853T3 - SAL HIDROGENOSULFATO DE 2-ACETOXI-5-("ALFA"-CICLOPROPILCARBONIL-2-FLUORBENCIL)-4,5,6,7-TETRAHIDROTIENO[3,2-c]PIRIDINA Y SU PREPARACIÓN.

Info

Publication number: ES2353853T3
Application number: ES08155220T
Authority: ES
Inventors: Josef Wieser; Arthur Pichler; Andreas Hotter
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 2008-04-25
Filing date: 2008-04-25
Publication date: 2011-03-07
Anticipated expiration: 2028-04-25
Also published as: DE602008002820D1; EP2112155B1; CN102076699B; CA2722248C; EP2112155A1; EP2285812A1; PL2112155T3; BRPI0910616A2; CN102076699A; WO2009130289A1; EA201001548A1; CA2722248A1; EA017885B1; ATE482961T1

Abstract

Forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos 2-teta de 9,2 ± 0,2º, 13,1 ± 0,2º, 13,9 ± 0,2º, 14,8 ± 0,2º, 16,0 ± 0,2º, 17,0 ± 0,2º, 17,7 ± 0,2º, 18,9 ± 0,2º, 19,7 ± 0,2º, 21,2 ± 0,2º, 22,7 ± 0,2º, 25,1 ± 0,2º y 28,0 ± 0,2º.

Description

Campo de la invención 5

: [0001] La presente invención se refiere a la forma cristalina I de la sal hidrógenosulfato de 2 - acetoxi – 5 - (α-ciclopropilcarbonil-2-fluorbencil) -4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina. También se describe un procedimiento para la preparación de la sal, composiciones farmacéuticas que comprenden la sal y el uso de la sal como un producto farmacéutico, en particular como un inhibidor de la 10 agregación de plaquetas sanguíneas. Igualmente, se describen cristales de nucleación que pueden ser empleados en el procedimiento antes mencionado, así como un procedimiento para su preparación.

Antecedentes de la invención

: [0002] Prasugrel, es decir, 2-acetoxi-5-(α-ciclopropilcarbonil-2-fluorbencil)-4,5,6,7-15 tetrahidrotieno[3,2-c]piridina, es un derivado de tienopiridina y actúa como un agente antiplaquetas. La activación de plaquetas y la posterior agregación de las mismas juegan un papel esencial en la patogénesis de enfermedades cardiovasculares. Un primer estudio clínico pudo demostrar que Prasugrel es oralmente activo y produce una potente acción antiplaquetas y antitrombótica con un 20 inicio rápido y una larga duración por vía de antagonismos de receptores ADP en plaquetas. El Prasugrel es un fármaco, lo cual significa que genera un metabolito activo in vivo (Sugidachi A., Asai F., Ogawa T., et al., "The in vivo pharmacological profile of CS-747, a novel antiplatelet agent with platelet ADP receptor antagonist properties", Br. J. Pharmacol. 2000, 129:1439-1446). 25

: [0003] La US 6.693.115 reivindica que las sales de adición de ácido de Prasugrel son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos para enfermedades inducidas por la formación de trombos o inducidas por embolización. En US 6.693.115 se describen el hidrocloruro de Prasugrel y el maleato de Prasugrel. Además, en WO 2007/114526 se menciona un besilato de Prasugrel. 30

: [0004] El polimorfismos es un fenómeno relacionado con la aparición de diferentes formas cristalinas para una molécula. Existen muy diversas formas cristalinas

: diferentes para la misma molécula con estructuras cristalinas distintas y que varían en cuanto a propiedades físicas tales como punto de fusión, espectro XRPD y espectro IR. De este modo, estos polimorfos son formas sólidas distintas que comparten la fórmula molecular del compuesto a partir del cual se preparan los cristales. Sin embargo, los mismos pueden tener distintas propiedades físicas 5 ventajosas que pueden dar lugar a un efecto directo sobre la capacidad para procesar y/o preparar la sustancia medicamentosa, tal como la capacidad de flujo, y el producto medicamentoso, tal como la capacidad de flujo, así como la estabilidad, disolución y biodisponibilidad del producto medicamentoso.

: [0005] Sigue existiendo la necesidad de disponer de sales de adición de ácido 10 alternativas de Prasugrel que tengan propiedades fisicoquímicas mejoradas.

: [0006] Además de la permeabilidad, la solubilidad es el principal criterio en el sistema de clasificación biofarmacéutica. Un ingrediente farmacéutico activo óptimo para aplicación oral deberá mostrar una alta solubilidad del orden de alrededor de pH 1,0 hasta alrededor de pH 8,0, con el fin de mostrar una alta biodisponibilidad. Por 15 tanto, es deseable disponer de una sal de adición de ácido Prasugrel con la solubilidad adecuada en un amplio intervalo de pH.

Resumen de la invención

: [0007] En una modalidad, la presente invención se refiere a la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel o un solvato o un hidrato del mismo. 20

: [0008] La forma cristalina I del hidrógenosulfato de Prasugrel se puede describir mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos 2-teta de 9,2 ± 0,2º, 13,1 ± 0,2º, 13,9 ± 0,2º, 14,8 ± 0,2º, 16,0 ± 0,2º, 17,0 ± 0,2º, 17,7 ± 0,2º, 18,9 ± 0,2º, 19,7 ± 0,2º, 21,2 ± 0,2º, 22,7 ± 0,2º, 25,1 ± 0,2º y 28,0 ± 0,2º. 25

: [0009] Alternativamente, la forma cristalina I del hidrógenosulfato de Prasugrel se puede describir por un espectro infrarrojo que comprende picos en los números de onda de 1751 ± 2 cm-1, 1712 ± 2 cm-1, 1495 ± 2 cm-1, 1153 ± 2 cm-1, 1060 ± 2 cm-1, 858 ± 2 cm-1 y 774 ± 2 cm-1.

: [0010] Constituye también la materia objeto de la presente invención un 30 procedimiento para la preparación de la forma cristalina I del hidrógenosulfato de Prasugrel que comprende las etapas de:

(a) calentar una mezcla de Prasugrel o una sal o un derivado del mismo, ácido sulfúrico y opcionalmente un disolvente a una temperatura de alrededor de 35º C o más;

(b) reducir la temperatura de la mezcla a 30º C aproximadamente o menos;

(c) añadir cristales de nucleación; y 5

(d) aislar la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel.

: [0011] Otro aspecto de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica que comprende la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel como se ha definido anteriormente y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. 10

: [0012] La composición farmacéutica se puede emplear para inhibir la agregación de plaquetas sanguíneas. En particular, se puede emplear para tratar o prevenir un trastorno seleccionado del grupo consistente en trombosis, embolismo, enfermedades vasculares inducidas por la coagulación y recurrencia de las mismas y para su uso como un auxiliar en procedimientos de intervención coronaria percutánea. Además, 15 se puede emplear para prevenir eventos aterotrombóticos después de infarto de miocardio, después de embolia, en pacientes que tienen una enfermedad arterial periférica establecida o en pacientes que tienen un Síndrome Coronario Agudo.

: [0013] La forma cristalina I del hidrógenosulfato de Prasugrel muestra una alta solubilidad dentro de un amplio intervalo de pH. Esta propiedad permite la 20 preparación de formas de dosificación acabadas que, debido a la baja solubilidad del hidrocloruro de Prasugrel o maleato de Prasugrel del estado de la técnica, no podían prepararse fácilmente, tales como preparados líquidos acuosos para uso oral (por ejemplo, soluciones orales, emulsiones orales, suspensiones orales, gotas orales, polvo para gotas orales, jarabes, polvos y gránulos para jarabes), comprimidos 25 solubles y preparados parenterales (por ejemplo, inyecciones, infusiones, concentrados para inyecciones o infusiones, polvos para inyecciones o infusiones, geles para inyecciones, implantes).

: [0014] Otros objetos, características y ventajas y aspectos de la presente invención llegarán a ser evidentes para los expertos en la materia a partir de la siguiente 30 descripción.

Breve descripción de los dibujos

: [0015]

Figura 1: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina I del hidrógenosulfato de Prasugrel.

Figura 2: Espectro infrarrojo de la forma cristalina I del hidrógenosulfato de 5 Prasugrel.

Descripción detallada de la invención

: [0016] La presente invención se refiere a la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel.

: [0017] La estructura química del hidrógenosulfato de Prasugrel se muestra en la 10 figura A.

Figura A: Hidrógenosulfato de Prasugrel

: [0018] El Prasugrel tiene un átomo de carbono asimétrico. La presente invención cubre la forma racémica del hidrógenosulfato de Prasugrel así como los 15 estereoisómeros individuales y sus mezclas.

: [0019] La forma cristalina I del hidrógenosulfato de Prasugrel se puede preparar mediante las etapas que comprenden:

(a) calentar una mezcla de Prasugrel o una sal o un derivado del mismo, ácido sulfúrico y opcionalmente un disolvente a una temperatura de alrededor de 35º C 20 o más;

(b) reducir la temperatura de la mezcla a 30º C aproximadamente o menos;

(c) añadir cristales de nucleación; y

(d) aislar la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel.

: [0020] En la etapa (a), se calienta el material de partida Prasugrel con ácido 25 sulfúrico. El material de partida puede ser el propio Prasugrel o una sal del mismo,

: en particular una sal de adición de ácido de Prasugrel con un ácido que tiene un pKa de alrededor de 2 o más, tal como la sal maleato, u otro derivado del mismo. El Prasugrel, ciertas sales y derivados, se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos tales como aquellos mencionados en EP-A-542 411 o US-B-6.693.115. 5

: [0021] En la etapa (a) se puede emplear cualquier ácido sulfúrico adecuado. Se puede emplear ácido sulfúrico diluido o concentrado que tiene una concentración del orden de 5 a 98% aproximadamente. Con preferencia, se emplea ácido sulfúrico concentrado, es decir, ácido sulfúrico que tiene una concentración de 95 a 98% aproximadamente. 10

: [0022] La relación de Prasugrel a ácido sulfúrico puede variar. Habitualmente, se utilizarán de 0,8 a 5,0 equivalentes aproximadamente, con preferencia de 0,9 a 2,0 equivalentes aproximadamente, con suma preferencia de 1,2 a 1,5 equivalentes aproximadamente de ácido sulfúrico por cada equivalente de Prasugrel (mol:mol).

: [0023] El material de partida Prasugrel y el ácido sulfúrico se encuentran 15 opcionalmente en mezcla con un disolvente. Se puede emplear cualquier tipo de disolvente en tanto en cuanto que no afecte de manera adversa a la formación de la forma cristalina I deseada. Ejemplos de disolventes adecuados son cetonas tales como acetona, metiletilcetona o dietilcetona y ésteres tales como acetato de etilo, acetato de propilo y acetato de butilo. El disolvente se elige preferentemente entre 20 cetonas. La acetona es el disolvente más preferible.

: [0024] El material de partida Prasugrel se emplea preferentemente en una concentración del orden de 30 a 500 g/l aproximadamente, más preferentemente del orden de 100 a 250 g/l aproximadamente, con suma preferencia en una concentración de alrededor de 125 g/l, en el caso de que se utilice un disolvente. 25

: [0025] La mezcla de material de partida Prasugrel, ácido sulfúrico y el disolvente opcional se calienta a una temperatura de alrededor de 35º C o más hasta que se disuelve la totalidad del material de partida Prasugrel. La temperatura a la cual se disuelve el material de partida Prasugrel es normalmente de 35º C a 60º C aproximadamente, con preferencia de 35º C a 40º C aproximadamente, con el fin de 30 reducir al mínimo la degradación. Si se desea, la mezcla se puede agitar durante la etapa de disolución.

: [0026] La forma cristalina I pura de hidrógenosulfato de Prasugrel se puede preparar de la siguiente manera. Una vez disuelto el material de partida Prasugrel, la temperatura de la solución se reduce a 30º C aproximadamente o menos, con preferencia a una temperatura de -25 a 25º C aproximadamente, más preferentemente de 0 a 25º C aproximadamente. El enfriamiento de la solución requiere 5 habitualmente un tiempo de alrededor de 30 minutos a 300 minutos, con preferencia de alrededor de 60 a 180 minutos. La mezcla de reacción se puede agitar durante la etapa de enfriamiento, si es necesario.

: [0027] Se ha comprobado que la forma cristalina I del hidrógenosulfato de Prasugrel no se forma fácilmente salvo que estén presentes cristales de nucleación. Estos 10 cristales de nucleación se obtuvieron solamente por casualidad después de que fallaran los intentos de obtener un hidrógenosulfato de Prasugrel de acuerdo con el procedimiento general de US 6.693.115 para la producción de sales de adición de ácido.

: [0028] En el procedimiento para la preparación de la forma cristalina I de 15 hidrógenosulfato de Prasugrel, debido al enfriamiento de la solución, los cristales de la forma I del hidrógenosulfato de Prasugrel son capaces de crecer después de la nucleación. Esto es debido a que a temperaturas más elevadas los cristales de nucleación podrían disolverse y el hidrógenosulfato de Prasugrel podría entonces permanecer en solución. 20

: [0029] Los cristales de nucleación se añaden cuando la temperatura de la solución ha alcanzado un valor en el cual los cristales de nucleación permanecen cristalinos durante un tiempo suficientemente largo, por ejemplo alrededor de 30º C o menos, para facilitar la cristalización. Los cristales de nucleación pueden ser una forma cristalina I pura de hidrógenosulfato de Prasugrel o pueden ser cristales de 25 nucleación de hidrógenosulfato de Prasugrel que se pueden preparar como se indica en el ejemplo 1 de la presente solicitud.

: [0030] Los cristales de nucleación obtenidos en el ejemplo 1 son una mezcla de hidrógenosulfato de Prasugrel amorfo y la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel. 30

: [0031] Una vez que la temperatura se ha reducido a la temperatura deseada, la mezcla de reacción se deja en reposo a esa temperatura, de manera que pueda tener

: lugar la cristalización. La duración exacta de la cristalización puede variar. Habitualmente será de 0,5 a 48 horas aproximadamente, con preferencia de 5 a 24 horas aproximadamente. Si se desea, se puede efectuar agitación durante esta etapa, en tanto en cuanto que la agitación se efectúe de un modo suficientemente suave, para que no interfiera con la cristalización. 5

: [0032] Después de la cristalización, se puede aislar de la mezcla la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel. Se puede emplear cualquier método convencional tal como filtración o evaporación del disolvente. Si es necesario, los cristales pueden ser purificados además por recristalización.

: [0033] Los cristales obtenidos están aglomerados en su mayoría pero también se 10 observan algunos cristales más grandes en forma de varillas. Los cristales muestran birrefringencia en luz polarizada lo cual prueba su cristalinidad.

: [0034] La relación molar del Prasugrel a hidrógenosulfato en los cristales es de alrededor de 1:1.

: [0035] La forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel se puede caracterizar 15 por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en ángulos 2-teta como se muestra en la tabla 1. En la figura 1 se muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo característico de la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel.

Tabla 1: Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma cristalina I 20 de hidrógenosulfato de Prasugrel

Angulo [º2-teta ± 0,2º]: Intensidad relativa [%]

9,2: 91,0

13,1: 19,0

13,9: 100,0

14,8: 25,1

16,0: 17,1

17,0: 50,8

17,7: 45,4

18,9: 28,4

19,7: 27,7

21,2: 28,7

22,7: 73,7

25,1: 18,2

28,0: 30,0

: [0036] La forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel también se puede caracterizar por un espectro infrarrojo que tiene bandas características en 1751, 1712, 1495, 1153, 1060, 858 y 774 cm-1. Una desviación usual para estas bandas es de ± 2 cm-1. En la figura 2 se muestra un espectro IR típico. 5

: [0037] Los presentes inventores han comprobado de manera sorprendente que el hidrógenosulfato de Prasugrel posee una mayor solubilidad en un amplio intervalo de pH que va desde pH 1,0 hasta pH 8,0 aproximadamente, el cual refleja el intervalo de pH en el estómago e intestino de seres humanos en comparación con las otras sales de Prasugrel, tales como las sales hidrocloruro o maleato. Dado que la 10 biodisponibilidad depende, entre otras cosas, de la solubilidad, una sustancia activa óptima para aplicación oral deberá mostrar una alta solubilidad en un amplio intervalo de pH. La solubilidad de diversas sales de Prasugrel se determinó de acuerdo con la European Pharmacopoeia 6.0, 5.11 (2008) y se ofrece en la tabla 2. La tabla 2 muestra que la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel es 15 libremente soluble en cada uno de los medios de diferente pH, mientras que el hidrocloruro de Prasugrel solo es escasamente soluble a pH 1,2 e insoluble a pH 4,5 y en agua. El maleato de Prasugrel es muy ligeramente soluble a pH 1,2 e insoluble a pH 4,5 y en agua.

Tabla 2: Solubilidad de diversas sales de adición de ácido de Prasugrel 20

Prasugrel: Medio de ácido clorhídrico pH 1,2 Tampón acetato pH 4,5 Agua

hidrógenosulfato: libremente soluble libremente soluble libremente soluble

Maleato: muy ligeramente soluble insoluble insoluble

Hidrocloruro: escasamente soluble insoluble insoluble

: [0038] La forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel de acuerdo con la presente invención se puede emplear para tratar o prevenir cualquiera de los trastornos que pueden ser tratados con Prasugrel o con cualquiera de las otras sales de Prasugrel. Queda contemplado que también se puede utilizar para tratar trastornos 25 que están indicados para el compuesto relacionado Clopidogrel.

: [0039] En particular, la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel se puede

: emplear para el tratamiento o prevención de un trastorno seleccionado del grupo consistente en trombosis, embolismo, enfermedades vasculares inducidas por la coagulación y recurrencia de las mismas y para utilizarse como un auxiliar en procedimientos de intervención coronaria percutánea. Ejemplos de enfermedades vasculares inducidas por coagulación y recurrencia de las mismas son infarto de 5 miocardio, angina, embolismo pulmonar, ataque isquémico transitorio, trombosis venosa profunda, re-oclusión trombótica después de un procedimiento de intervención coronaria, cirugía cardiaca o cirugía vascular, trombosis vascular periférica, enfermedades vasculares asociadas con diabetes mellitus y/o Síndrome X (síndrome metabólico), fallo cardiaco, complicaciones vasculares de la diabetes, y un 10 trastorno en donde ocurre un estrechamiento de al menos una arteria coronaria. Con preferencia, la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel se puede emplear para prevenir eventos aterotrombóticos después de infarto de miocardio, después de embolia, en pacientes que tienen enfermedad arterial periférica establecida o en pacientes que tienen Síndrome Coronario Agudo. La forma I de hidrógenosulfato de 15 Prasugrel es una forma adecuada especialmente para las indicaciones agudas mencionadas en el último párrafo, en donde la acción antiplaquetas de la sustancia activa deberá comenzar lo más rápidamente posible. La alta solubilidad incrementa la velocidad de disolución lo cual conduce a una absorción más rápida de la sustancia activa en la sangre y, por tanto, a un inicio más rápido de la actividad antiplaquetas. 20

: [0040] La forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel se puede administrar pos sí sola o en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, tal como ácido acetilsalicílico. La forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel y el otro compuesto farmacéuticamente activo se pueden administrar bien de manera simultánea o bien de manera secuencial. 25

: [0041] La formulación de la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel no queda particularmente limitada y se puede formular de acuerdo con principios conocidos, por ejemplo bien sola o bien junto con vehículos, excipientes, diluyentes y similares, todos ellos farmacéuticamente aceptables.

: [0042] La forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel se puede administrar 30 de acuerdo con cualquier vía adecuada. Normalmente se administrará por vía oral o parenteral, preferentemente por vía oral. Las formulaciones preferidas son

: preparados líquidos acuosos para uso oral (por ejemplo, soluciones orales, emulsiones orales, suspensiones orales, polvos y gránulos para soluciones y suspensiones orales, gotas orales, polvo para gotas orales, jarabes, polvos y gránulos para jarabes), comprimidos solubles y preparados parenterales (por ejemplo, inyecciones, por ejemplo inyecciones subcutáneas, infusiones, concentrados para 5 inyecciones o infusiones, polvos para inyecciones o infusiones, geles para inyecciones, implantes).

: [0043] Las formulaciones e indicaciones típicas para Prasugrel se describen, por ejemplo, en US 6.693.115, WO 2006/135605, WO 2007/024472, US 2007/0203157, EP-A-1 310 245, WO 97/17064, US 2007/0003628, WO 2005/048992, y WO 10 2007/113857. En aquellas referencias relativas a Clopidogrel, ha de entenderse que el Clopidogrel puede ser reemplazado por la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel de acuerdo con la presente invención. Ha de observarse que estas patentes y solicitudes de patentes se ofrecen únicamente como ejemplos y no se han de considerar como limitativas. 15

: [0044] Como se ha mencionado anteriormente, en comparación con las otras sales de Prasugrel, tales como las sales hidrocloruro o maleato, el hidrógenosulfato de Prasugrel de la presente invención posee una mayor solubilidad en un amplio intervalo de pH que va desde pH 1,0 hasta pH 8,0 aproximadamente, el cual refleja el intervalo de pH en el estómago e intestino de seres humanos. 20

: [0045] La presente invención se ilustra en los siguientes ejemplos, los cuales no deberán ser considerados como limitativos.

EJEMPLOS

: [0046] El difractograma en polvo fue recogido en un difractómetro de rayos X en polvo Unisantis XMD 300 con un detector sensible a la posición en óptica de haces 25 paralelos empleando las siguientes condiciones de adquisición: tubo anódico:L Cu, 40 kV, 0,8 mA; 3-43º teta/2-teta; detección simultánea de regiones de 10º por etapa con resolución del detector 1024, tiempo de conteo 300 segundos por etapa. Una precisión típica de los valores 2-teta se encuentra en el intervalo de ± 0,2º 2-teta. De este modo, un pico de difracción que aparece en 5,0 2-teta puede aparecer entre 4,8 y 30 5,2º 2-teta en la mayoría de los difractómetros de rayos X bajo condiciones estándar.

: [0047] El espectro infrarrojo se recogió en una celda ATR diamante con un

: espectrómetro FTIR Bruker Tensor 27 con una resolución de 4 cm-1. Una precisión típica de los valores del número de ondas se encuentra en el intervalo de ± 2 cm-1. De este modo, un pico infrarrojo que aparece en 1.716 cm-1 puede aparecer entre 1.714 y 1.718 cm-1 en la mayoría de los espectrómetros infrarrojos bajo condiciones estándar.

Ejemplo 1: Preparación de cristales de nucleación 5

: [0048] Se añadió 1 ml de acetato de etilo a 1,2 eq. (18 μl) de ácido sulfúrico concentrado (95-97%) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de la adición de 100,0 mg de Prasugrel se obtuvo una masa coagulada pegajosa de hidrógenosulfato de Prasugrel amorfo. El disolvente se separó y el sólido se secó bajo vacío a temperatura ambiente durante 2 horas. Este material se añadió a una 10 solución de 1,2 eq. (18 μl) de ácido sulfúrico concentrado (95-97%) y 100,0 mg de Prasugrel en 800 μl de acetona. La solución se guardó sin agitación durante 20 horas aproximadamente a -25º C para el crecimiento de cristales de color blanco a blanquecino. Se separó el disolvente y los cristales se secaron bajo vacío a temperatura ambiente para obtener una mezcla de hidrógenosulfato de Prasugrel 15 amorfo y la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel.

: [0049] Ha de observarse que en un experimento inicial, el tiempo requerido para obtener cristales de nucleación fue significativamente más prolongado, del orden de 3 semanas aproximadamente. Sin embargo, el procedimiento descrito en el ejemplo 1 proporciona ahora cristales de nucleación después de las 20 horas indicadas de 20 incubación.

: [0050] Ciclos repetidos del procedimiento anterior, en donde se añadió además una pequeña cantidad de la mezcla obtenida como un material de nucleación a la solución de Prasugrel/acetona/ácido sulfúrico, incrementó aún más la cristalinidad del hidrógenosulfato de Prasugrel obtenido hasta que se obtuvieron 145,0 mg de cristales 25 de nucleación de la forma I de hidrógenosulfato de Prasugrel.

Ejemplo 2: Preparación de la forma I del hidrógenosulfato de Prasugrel

: [0051] En 2 ml de acetona se disolvieron, a 40º C, 250 mg de Prasugrel y 1,2 ep. (44 μl) de ácido sulfúrico concentrado (95-97%). La solución se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente y se añadieron los cristales de nucleación de hidrógenosulfato 30 de Prasugrel obtenidos en el ejemplo 1. Después de 17,5 horas de agitación a temperatura ambiente, el precipitado se separó por filtración, se lavó con acetona y se

: secó a temperatura ambiente bajo vacío para obtener 199,1 mg (rendimiento 63%) de la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel.

Ejemplo 3: Preparación de la forma I de hidrógenosulfato de Prasugrel

: [0052] Se preparó una suspensión espesa de 200,0 mg de maleato de Prasugrel en 4 ml de acetona a 60º C. Después de la adición de 1,2 eq. (28 μl) de ácido sulfúrico 5 concentrado (95-97%) se obtuvo una solución. La solución se enfrió entonces a 0-5º C y se añadieron los cristales de nucleación de hidrógenosulfato de Prasugrel obtenidos en el ejemplo 1. Después de 3 horas de agitación a 0-5º C, el precipitado se separó por filtración, se lavó con acetona y se secó a temperatura ambiente bajo vacío para obtener 96,9 mg (rendimiento 50%) de la forma cristalina I de 10 hidrógenosulfato de Prasugrel.

Ejemplo 4: Análisis HPLC

: [0053] Análisis calculado como hidrógenosulfato de Prasugrel: 97,3%.

Condiciones HPLC

Columna: YMC-Hydrosphere C18, 150x4,6 mm, S-3 μm

Fase móvil A: H2O/ácido amidosulfónico (1000 g/3,884 g)

Fase móvil B: acetonitrilo/H2O/ ácido amidosulfónico (588 g/250 g/3,884 g)

Volumen inyección: 7 μl

Velocidad flujo: 0,8 ml/min

Temperatura horno: 40° C

Detección: UV 254 nm

: [0054] El hidrógenosulfato de Prasugrel de la presente invención se puede emplear 15 en los siguientes ejemplos de formulación, los cuales no deberán ser considerados de manera alguna como limitativos.

: [0055] Los materiales de las siguientes formulaciones han de ser combinados antes de efectuar la compresión directa para obtener comprimidos de 5 mg de Prasugrel (6,30 mg de hidrógenosulfato de Prasugrel). 20

Formulación 1

: [0056]

Hidrógenosulfato de Prasugrel: 6,30 mg (equivalente a 5,00 mg base)

Lactosa monohidratada: 133,28 mg

Almidón de maíz: 23,42 mg

SiO2 altamente disperso: 2,50 mg

Acido esteárico: 4,50 mg

Total: 170,00 mg

Formulación 2

: [0057]

Hidrógenosulfato de Prasugrel: 6,30 mg (equivalente a 5,00 mg base)

Manitol: 109,86 mg

Celulosa microcristalina: 46,84 mg

SiO2 altamente disperso: 2,50 mg

Acido esteárico: 4,50 mg

Total: 170,00 mg

Formulación 3

: [0058]

Hidrógenosulfato de Prasugrel: 6,30 mg (equivalente a 5,00 mg base)

Lactosa anhidra: 84,65 mg

Celulosa microcristalina: 80,80 mg

Dibehenato de glicerilo: 8,25 mg

Total: 180,00 mg

Formulación 4 5

: [0059]

Hidrógenosulfato de Prasugrel: 6,30 mg (equivalente a 5,00 mg base)

Lactosa anhidra: 70,89 mg

Celulosa microcristalina: 67,07 mg

Dibehenato de glicerilo: 8,25 mg

Almidón pregelatinizado: 27,49 mg

Total: 180,00 mg

Formulación 5

: [0060]

Hidrógenosulfato de Prasugrel: 6,30 mg (equivalente a 5,00 mg base)

Lactosa anhidra: 62,65 mg

Celulosa microcristalina: 80,80 mg

Dibehenato de glicerilo: 8,25 mg

Almidón pregelatinizado: 13,75 mg

Talco: 8,25 mg

Total: 180,00 mg

10

Formulación 6

: [0061]

Hidrógenosulfato de Prasugrel: 6,30 mg (equivalente a 5,00 mg base)

Lactosa anhidra: 76,40 mg

Celulosa microcristalina: 67,05 mg

Dibehenato de glicerilo: 8,25 mg

Hidroxipropilcelulosa: 13,75 mg

Talco: 8,25 mg

Total: 180,00 mg

Formulación 7

: [0062]

Hidrógenosulfato de Prasugrel: 6,30 mg (equivalente a 5,00 mg base)

Lactosa anhidra: 76,40 mg

Celulosa microcristalina: 67,05 mg

Dibehenato de glicerilo: 8,25 mg

Crospovidone: 13,75 mg

Talco: 8,25 mg

Total: 180,00 mg

Formulación 8 5

: [0063]

Hidrógenosulfato de Prasugrel: 6,30 mg (equivalente a 5,00 mg base)

Lactosa anhidra: 97,70 mg

Metilcelulosa 15 CPS: 34,00 mg

Crospovidone: 24,00 mg

Estearato de magnesio: 7,60 mg

Dióxido de silicio coloidal: 0,40 mg

Total: 170,00 mg

Formulación 9

: [0064]

Hidrógenosulfato de Prasugrel: 6,30 mg (equivalente a 5,00 mg base)

Lactosa anhidra: 97,70 mg

Metilcelulosa 15 CPS: 34,00 mg

Crospovidone: 24,00 mg

Estearato cálcico: 7,60 mg

Dióxido de silicio coloidal: 0,40 mg

Total: 170,00 mg

10

Formulación 10

: [0065]

Hidrógenosulfato de Prasugrel: 6,30 mg (equivalente a 5,00 mg base)

Lactosa anhidra: 97,70 mg

Metilcelulosa 15 CPS: 34,00 mg

Crospovidone: 24,00 mg

Estearato de zinc: 7,60 mg

Dióxido de silicio coloidal: 0,40 mg

Total: 170,00 mg

Formulación 11

: [0066]

Hidrógenosulfato de Prasugrel: 6,30 mg (equivalente a 5,00 mg base)

Lactosa anhidra: 97,70 mg

Metilcelulosa 15 CPS: 34,00 mg

Crospovidone: 24,0 mg

Estearilfumarato sódico: 7,60 mg

Dióxido de silicio coloidal: 0,40 mg

Total: 170,00 mg

Formulación 12

: [0067] 5

Hidrógenosulfato de Prasugrel: 6,30 mg (equivalente a 5,00 mg base)

Lactosa anhidra: 97,70 mg

Metilcelulosa 15 CPS: 34,00 mg

Crospovidone: 24,0 mg

Acido esteárico: 17,60 mg

Dióxido de silicio coloidal: 0,40 mg

Total: 180,00 mg

Claims

REIVINDICACIONES

1. - Forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos 2-teta de 9,2 ± 0,2º, 13,1 ± 0,2º, 13,9 ± 0,2º, 14,8 ± 0,2º, 16,0 ± 0,2º, 17,0 ± 0,2º, 17,7 ± 0,2º, 18,9 ± 5 0,2º, 19,7 ± 0,2º, 21,2 ± 0,2º, 22,7 ± 0,2º, 25,1 ± 0,2º y 28,0 ± 0,2º.
2. - Forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel según la reivindicación 1 que tiene un espectro infrarrojo que comprende picos en números de ondas de 1751 ± 2 cm-1, 1712 ± 2 cm-1, 1495 ± 2 cm-1, 1153 ± 2 cm-1, 1060 ± 2 cm-1, 858 ± 2 cm-1 y 774 ± 2 cm-1. 10
3. - Procedimiento para la preparación de la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel que comprende las etapas de:

(a) calentar una mezcla de Prasugrel o una sal o un derivado del mismo, ácido sulfúrico y opcionalmente un disolvente a una temperatura de alrededor de 35º C o más; 15

(b) reducir la temperatura de la mezcla a 30º C aproximadamente o menos;

(c) añadir cristales de nucleación; y

(d) aislar la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel.
4. - Composición farmacéutica que comprende la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel como se ha definido en cualquiera de las 20 reivindicaciones 1 a 2 y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. - Forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para su uso como un medicamento.