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ES2353247T3 - Derivados de (1h-indol-7-il)-pirimidin-2-il-amino)metadona y compuestos emparentados como inhibidores del igf-ri, para el tratamiento de cancer. - Google Patents

Derivados de (1h-indol-7-il)-pirimidin-2-il-amino)metadona y compuestos emparentados como inhibidores del igf-ri, para el tratamiento de cancer. Download PDF

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ES2353247T3
ES2353247T3 ES06707594T ES06707594T ES2353247T3 ES 2353247 T3 ES2353247 T3 ES 2353247T3 ES 06707594 T ES06707594 T ES 06707594T ES 06707594 T ES06707594 T ES 06707594T ES 2353247 T3 ES2353247 T3 ES 2353247T3
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ES
Spain
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ylamino
pyrimidin
indol
phenyl
methanone
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Maria Kordowicz
Timo Heinrich
Andree Blaukat
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Abstract

Compuestos elegidos del grupo formado por la (2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-{4-[4-(quinolin-3-ilamino)-pirimidin-2-ilamino] fenil}-metanona, la [4-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-(1H-indol-7-il)-metanona, la [4-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-(2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-metanona, la (2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-(4-{4-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-2 ilamino}-fenil)-metanona, la (1H-indol-7-il)-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] fenil}-metanona, la (4-{2-[4-(1H-indol-7-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-(1H indol-7-il)-metanona, la (4-{2-[4-(3-ciano-1H-indol-7-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino} fenil)-(3-ciano-1H-indol-7-il)-metanona, el 3-{4-[4-(1H-indol-7-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino} propionitrilo, la (4-{2-[(3-hidroxi-ciclobutilmetil)-amino]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-(1H indol-7-il)-metanona, la {4-[2-(1H-imidazol-2-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-(1H-indol-7-il) metanona, la (1H-indol-7-il)-{3-[4-(quinolin-3-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-1H-pirazol 4-il}-metanona, la (1H-indol-7-il)-{4-[2-(5-fenil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino] fenil}-metanona, la 1H-indol-7-il)-{4-[2-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino] fenil}-metanona, la {4-[2-(5-furan-2-il-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-(1H indol-7-il)-metanona, la {4-[2-(5-terc. butil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-(1H indol-7-il)-metanona, la (1H-indol-7-il)-{4-[2-(1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-fenil} metanona, la (2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-{4-[2-(quinolin-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]fenil}-metanona, así como sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

Description

La invención se refiere a compuestos individuales, según la reivindicación 1, de la fórmula I,
imagen1
en la que
10 Ar significa un homociclo o un heterociclo aromático, con uno o con dos núcleos, con hasta 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S y con 5 hasta 10 átomos estructurales, que puede no estar substituido o que puede estar substituido una, dos o tres veces por oxígeno de tipo carbonilo, por Hal, por A, por OH, por OA, por NH2, por NHA, por NA2, por NO2, por CN, por
15 OCN, por SCN, por COOH, por COOA, por CONH2, por CONHA, por CONA2, por NHCOA, por NHCONH2, por NHSO2A, por CHO, por COA, por SO2NH2 y/o por S(O)gA,
A significa alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1 hasta 14 átomos de carbono, en el que pueden estar reemplazados uno o dos grupos CH2 por 20 átomos de O o de S y/o por grupos -CH=CH-y/o, así mismo, pueden estar
reemplazados desde 1 hasta 7 átomos de H por F y/o por Cl, Hal significa F, Cl, Br o I, D significa NH, NH2, NA2, NHA, CH2, CH3, OH, OA, O o S, E significa CH2, CH, NH o N,
25 Y significa E o un enlace saturado o insaturado, X significa CH2, O o NH, Q significa Hal, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH,
  • - 2
  • COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO,
  • COA, SO2NH2 o X-M,
  • M
  • significa un resto orgánico, que está constituido por 2 hasta 40 átomos, uno de
  • cuyos átomos, al menos, no es ni un átomo de carbono ni un átomo de
  • hidrógeno y
  • g
  • significa 0, 1 o 2,
- - - --significa un enlace sencillo o un enlace doble, así como sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
Se ha encontrado que los compuestos reivindicados de la fórmula I pueden inhibir, regular y/o modular la transducción de las señales, que son inducidas por las cinasas, de manera especial por las tirosina cinasas. De manera especial los compuestos de conformidad con la invención son adecuados como inhibidores de las tirosina cinasas. De este modo los medicamentos de conformidad con la invención y las composiciones farmacéuticas pueden ser empleados de manera efectiva para llevar a cabo el tratamiento de enfermedades, que son provocadas, inducidas y/o propagadas por medio de las cinasas y/o por medio de la transducción de señales inducida por las cinasas. Por lo tanto, los compuestos de conformidad con la invención son adecuados para llevar a cabo el tratamiento y la profilaxis del cáncer, del crecimiento de los tumores, de la arterioesclerosis, de la retinopatía diabética, de las enfermedades inflamatorias, de la Psoriasis y similares en los mamíferos. Fundamento de la invención
El cáncer es una enfermedad, cuya etiología debe ser vista, entre otras cosas, en una transducción perturbada de las señales. De manera especial, la transducción desregulada de las señales a través de las tirosina cinasas juega un papel central en el crecimiento y en la diseminación del cáncer (Blume-Jensen, P. y T. Hunter, Nature
411: 355-365, 2001; Hanahan D. y R. A. Weinberg, Cell 100:57-70, 2000). Las tirosina cinasas y, de manera especial, las receptor tirosina cinasas así como los factores del crecimiento, que se enlazan con las mismas, pueden participar de este modo en la apoptosis desregulada, en la invasión tisular, en la formación de metástasis y, en general, en los mecanismos de transducción de las señales, que conducen al cáncer.
- 3 Tal como ya se ha indicado, uno de los mecanismos principales, por medio del cual se provoca la regulación celular, está constituido por la transducción de las señales extracelulares a través de la membrana, que a su vez modulan las vías bioquímicas en la célula. La fosforilación de las proteínas representa una secuencia, a través de la cual las señales intracelulares se propagan de una molécula a otra molécula, lo cual resulta en último lugar en la respuesta celular. De manera frecuente estas cascadas de transducción de señales están altamente reguladas y solapadas, como se desprende de la presencia de muchas proteína cinasas así como también de fosfatasas. La fosforilación de las proteínas se presenta de manera preponderante en los ésteres de serina, de treonina o de tirosina y las proteína cinasas se clasificaron por lo tanto de conformidad con su especificidad del locus de fosforilación, es decir las serina-/treonina-cinasas y las tirosina-cinasas. Dado que la fosforilación es un proceso muy ampliamente extendido en las células y dado que los fenotipos celulares son influenciados, en su mayor parte, por la actividad de estas vías, actualmente se supone que la mayor parte de los estados patológicos y/o de las enfermedades se deben bien a una activación desviada o a mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de cinasas. Por lo tanto, se ha dado una atención considerable a la caracterización de estas proteínas y de estos compuestos, que son capaces de llevar a cabo la modulación de su actividad (véase el artículo de recopilación de los autores: Weinstein-Oppenheimer et al., Pharma. &. Therap. 88:229-279, 2000). Diversas posibilidades para llevar a cabo la inhibición, la regulación y la modulación de las cinasas abarcan, por ejemplo, la preparación de anticuerpos, de ribozimas no codificados y de inhibidores. De manera especial, las tirosina cinasas son dianas muy prometedoras en la investigación oncológica. De este modo, se encuentran en desarrollo clínico numerosas moléculas sintéticas pequeñas como inhibidores de la tirosina cinasa para llevar a cabo el tratamiento del cáncer, por ejemplo Iressa® o Gleevec®. Desde luego, en este caso deben ser resueltos todavía numerosos problemas, tales como los efectos secundarios, la dosificación, la resistencia de los tumores, la especificidad con respecto a los tumores y la selección de los pacientes. Las tirosina cinasas están constituidas por una clase de enzimas, que catalizan
la transmisión del fosfato situado en el extremo del adenosina trifosfato sobre el resto
tirosina en los substratos proteicos. Se supone que las tirosina cinasas tienen un papel esencial en la transducción de las señales en diversas funciones celulares a través de la fosforilación del substrato. Aún cuando los mecanismos exactos de la transducción de las señales todavía no están claros, se ha observado que las tirosina cinasas representan factores importantes en la proliferación celular, en la carcinogénesis y en la diferenciación celular.
Las tirosina cinasas pueden dividirse en receptor tirosina cinasas y en tirosina cinasas citosólicas. Las receptor tirosina cinasas presentan una parte extracelular, una parte transmembranal y una parte intracelular, mientras que las tirosina cinasas citosólicas son, de manera exclusiva, intracelulares.
Las receptor tirosina cinasas están constituidas por una pluralidad de receptores transmembranales con diversa actividad biológica. De este modo, han sido identificadas aproximadamente 20 subfamilias diferentes de las receptor tirosina cinasas. Una subfamilia de las tirosina cinasas, que porta la denominación de subfamilia EGFR o HER, está constituida por el EGFR, por el HER2, por el HER3 y por el HER4. A los ligandos de esta subfamilia receptor pertenecen el factor de crecimiento del epitelio (TGF-α), la anfirregulina, el HB-EGF, la betacelulina y la heregulina. La subfamilia de la insulina, a la que pertenecen la INS-R, la IGF-IR y la IR-R, representa otra subfamilia de estas receptor tirosina cinasas. La subfamilia PDGF contiene el receptor PDGF-α y el receptor PDGF-β, el CSFIR, la c-kit y la FLK-II. Además existe la familia FLK, que está constituida por el receptor del dominio de inserción de la cinasa (KDR) o VEGFR-2, por la cinasa hepática-1 fetal (FLK-1), por la cinasa hepática-4 fetal (FLK-4) y por la fms-tirosina cinasa-1 (flt-1). Las familias PDGF y FLK se agrupan usualmente de manera conjunta, debido a las similitudes que existen entre estos dos grupos, en el grupo de las receptor tirosina cinasas con dominios de desdoblamiento de cinasa (Laird, A. D. y J. M. Cherrington, Expert. Opin. Investig. Drugs 12(1): 51-64, 2003). Véase el trabajo de Plowman et al., DN & P 7(6):334-339, 1994, para un tratamiento exacto de las receptor tirosina cinasas.
Las tirosina cinasas citosólicas están constituidas, igualmente, por una pluralidad de subfamilias, entre las que se encuentran Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK. Cada una de estas subfamilias está subdividida, a su vez, en diversos subgrupos. De este modo la subfamilia Src representa, por ejemplo, una de las mayores subfamilias. Ésta contiene Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk. La subfamilia enzimática Src se ha relacionado con la oncogénesis. Véase el trabajo de Bolen Oncogene, 8:2025-2031 (1993), para un tratamiento más detallado de las tirosina cinasas citosólicas. Tanto las receptor tirosina cinasas así como, también, las tirosina cinasas citosólicas participan en las vías de transmisión de las señales de la célula, que conducen a estados de dolencia tales como el cáncer, la psoriasis y las hiperinmunorreacciones.
La presente invención se refiere ahora a compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, preferentemente como reguladores, modulares o inhibidores de las receptor tirosina cinasas de la subfamilia de la insulina, a la cual pertenecen el receptor de la insulina IR, el receptor 1 del factor de crecimiento de tipo insulínico "insulin like growth factor-1 receptor" IGF-1 R y el receptor relacionado con la insulina "insulin related receptor" IRR. Los compuestos de conformidad con la invención presentan un efecto especial en la inhibición de la receptor tirosina cinasa IGF-1 R.
Tal como se ha indicado más arriba, el receptor 1 del factor de crecimiento de tipo insulínico (IGF-1 R) pertenece a la familia de los receptores tirosina cinasa transmembranales, tal como el receptor del factor de crecimiento que procede de las plaquetas sanguíneas (platelet derived growth factor receptor), el receptor del factor de crecimiento epidérmico y el receptor de la insulina. Existen dos ligandos conocidos para el receptor IGF-1R. En este caso se trata del IGF-1 y del IGF-2. Tal como se emplea aquí, la expresión "IGF" se refiere tanto al IGF-1 así como también al IGF-2. Una recopilación sobre la familia del factor de crecimiento de tipo insulínico de ligandos, receptores y proteínas de enlace se encuentra en la publicación de los autores Krywicki y Yee, Breast Cancer Research and Treatment, 22:7-19, 1992.
Muchas enfermedades, que son provocadas por el IGF/IGF-1R, se caracterizan por una actividad anormal o por una hiperactividad del IGFI/GF-1R. La actividad anormal del IGF se refiere bien: (1) a la expresión del IGF o del IGF-1R en las células, que por regla general no expresan IGF ni IGF-1R; (2) expresión acrecentada de IGF o de IGF-1R, que conduce a una proliferación celular indeseada, tal como el cáncer; (3) actividad acrecentada de IGF o de IGF-1R, que conduce a una proliferación celular no deseada, tal como el cáncer, y/o a una hiperactividad de IGF
o de IGF-1R. La hiperactividad del IGF o del IGF 1R se refiere bien a una amplificación del gen, que codifica IGF-1, IGF-2, IGF-1R, o a la generación de un nivel de la actividad IGF, que puede ser correlacionada con una enfermedad por proliferación celular (es decir que a medida que aumenta el nivel en IGF aumenta la gravedad de uno o de varios síntomas de la enfermedad por proliferación celular) sin embargo la disponibilidad biológica del IGF-1 y del IGF-2 puede ser influenciada también por medio de la presencia o de la ausencia de un juego de proteínas de enlace IGF (IGF-BP's), de las que se conocen seis. La hiperactividad de IGF/IGF-1R puede estar provocada también por una regulación a la baja del IGF-2, que contiene un dominio de enlace IGF-2, pero que no contiene dominios de cinasa intracelulares. Ejemplos de las enfermedades que son provocadas por IGF/IGF-1R, comprenden las diversas enfermedades malignas en los seres humanos que están relacionadas con el IGF/IGF-1R, sobre las cuales los autores Cullen et al., han proporcionado una recopilación en la publicación Cancer Investigation, 9(4):443-454, 1991. Con relación al significado clínico y al papel del IGF/IGF-IR en la regulación de la función de los osteoblastos véase la publicación del autor Schmid, Journal of Internal Medicine, 234:535-542, 1993.
Por lo tanto, las actividades del IGF-1R abarcan: (1) la fosforilación de la IGF-1R-proteína; (2) la fosforilación de un IGF-1R-proteína substrato; (3) la interacción con una proteína IGF-adaptadora; (4) la expresión superficial de la IGF1R-proteína. Otras actividades de la IGF-1R-proteína pueden ser identificadas por medio del empleo de técnicas estándar. La actividad IGF-1R puede ser ensayada por medio de la medición de una o de varias de las siguientes actividades: (1) la fosforilación del IGF-1R; (2) la fosforilación de un IGF-1R-substrato; (3) la activación de una molécula IGF-1R-adaptador y (4) la activación de moléculas de señal dispuestas en sentido descendente y/o (5) la división celular acrecentada. Estas actividades pueden ser medidas por medio del empleo de las técnicas que están descritas a continuación y que son conocidas por el estado de la técnica.
El IGF-1R fue considerado como esencial para la generación y la conservación del fenotipo transformado en varios tipos celulares in vitro e in vivo (R.
Baserga, Cancer Research 55:249-252, 1995). Se ha comunicado por el autor Herbimycin A, que el IGF-1R inhibe a la IGF-1R-proteína-tirosina cinasa y a la proliferación celular en las células de cáncer de mama de los seres humanos (Sepp-Lorenzino et al., J. Cell Biochem. Suppl. 18b:246, 1994). Experimentos realizados para investigar el papel del IGF-1R en la transformación, en los cuales se emplearon estrategias antisentido, mutaciones negativas dominantes y anticuerpos contra el IGF-1R, condujeron a la hipótesis de que el IGR-1R podría ser una diana preferente para una acción terapéutica.
Por otra parte, se ha relacionado con un gran número de tipos de cáncer al IGF-1R por medio de su papel en el aporte de nutrientes y en el caso de la Diabetes de tipo II. De manera ejemplificativa, el IGF-1 ha sido identificado como estimulador autocrino del crecimiento en varios tipos de tumores, por ejemplo en el carcinoma celular del cáncer de pecho de los seres humanos (Arteago et al., J. Clin. Invest., 84:1418-1423, 1989) y en los tumores pulmonares microcelulares (Macauley et al., Cancer Res., 50:2511-2517, 1989). Por otra parte, parece ser que el IGF-1, que está enlazado indisolublemente con el crecimiento normal y con la diferenciación normal del sistema nervioso, también es un estimulador autocrino de los gliomas de los seres humanos. Sandberg-Nordqvist et al., Cancer Res., 53:2475-2478 (1993).
Un ejemplo de la participación potencial del IGF-2 en el cáncer colorrectal podría ser la regulación a la baja del IGF-2-ARNm en los tumores del colon en comparación con los tejidos normales del intestino grueso. (Zhang et al., Science:276: 1268-1272, 1997) De la misma manera el IGF-2 también puede jugar un papel en la revascularización de tumores provocada por la hipoxia. (Mines et al., Int. J. Mol. Med. 5:253-259, 2000). De igual modo, el IGF-2 puede jugar un papel en la génesis tumoral a través de la activación de una isoforma-A del receptor de la insulina. La activación del IGF-2 de la isoforma A del receptor de la insulina activa vías de señales para la supervivencia de las células pero en el momento actual no se conoce todavía la cuantía de su contribución al crecimiento y a la supervivencia de las células tumorales. El dominio de cinasa de la isoforma A del receptor de la insulina es idéntico al del receptor de la insulina estándar (Scalia et al., J. Cell Biochem. 82:610-618, 2001).
El significado del IGF-1R y de sus ligandos en los tipos celulares en cultivo (fibroblastos, células epiteliales, células del músculo liso, linfocitos T, células mieloides, condrocitos y osteoblastos (las células madre de la médula ósea)) se demuestra por medio de la capacidad que tiene el IGF-1, para estimular el crecimiento y la proliferación celular (Goldring y Goldring, Eukaryotic Gene Expression, 1:301-326, 1991). En una serie de nuevas publicaciones los autores Baserga et al. sugieren con detalle que el IGF-1R juega un papel central en el mecanismo de la transformación y que, como tal, podría ser una diana preferente para acciones terapéuticas en un amplio espectro de enfermedades malignas en los seres humanos (Baserga, Cancer Res., 55:249-252, 1995; Baserga, Cell, 79:927-930, 1994; Coppola et al., Mol. Cell. Biol., 14:4588-4595, 1994; Baserga, Trends in Biotechnology, 14:150-152, 1996; H.M. Khandwala et al., Endocrine Reviews, 21:215-244, 2000).
Los tipos de cáncer más importantes, que pueden ser tratados por medio del empleo de un compuesto de conformidad con la invención, abarcan el cáncer de mama, el cáncer de próstata, el cáncer colorrectal, el cáncer pulmonar microcelular, el cáncer pulmonar no microcelular, el mieloma múltiple así como el carcinoma de las células renales y el carcinoma del endometrio.
De igual modo, se ha relacionada al IGF-1 con la neovascularización de la retina. En algunos pacientes con elevados niveles en IGF-1 se observó una retinopatía diabética proliferante (L.E. Smith et al., Nature Medicine, 5:1390-1395, 1999).
No obstante, los compuestos de conformidad con la invención también pueden ser adecuados como agentes para retardar el envejecimiento. Se ha observado que existe una relación entre las señales de IGF y el envejecimiento. Se ha mostrado por vía experimental que los mamíferos con una dieta reducida en calorías presentan un bajo nivel de insulina y de IGF-1 y presentan una existencia vital más prolongada. Se han realizado observaciones similares también en el caso de los insectos (véanse las publicaciones C. Kenyon, Cel 105:165-168, 2001; E. Strauss, Science, 292:41-43, 2001; K.D. Kimura et al., Science, 277:942-946, 1997; M. Tatar et al., Science, 292:107-110, 2001).
De la misma manera, se describe el empleo de los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, para la profilaxis y/o para el tratamiento de enfermedades relacionadas con una actividad receptora no regulada o perturbada. De manera especial, los compuestos de conformidad con la invención pueden ser empleados para el tratamiento de ciertas formas de cáncer tales como, por ejemplo, el cáncer de mama, el cáncer de próstata, el cáncer intestinal, el cáncer pulmonar microcelular y el cáncer pulmonar no microcelular, el mieloma múltiple, el carcinoma de las células renales o el carcinoma del cuerpo uterino.
Por otra parte, puede imaginarse el empleo de los compuestos de conformidad con la invención para llevar a cabo el tratamiento de la retinopatía diabética o para retardar los procesos de envejecimiento. De manera especial, estos compuestos son adecuados para ser empleados en procedimientos de diagnóstico en enfermedades relacionadas con una actividad no regulada o perturbada del IGF-1R.
Por otra parte, los compuestos de conformidad con la invención pueden ser empleados con objeto de conseguir efectos aditivos o sinérgicos en ciertas quimioterapias y tratamientos por irradiación existentes para el cáncer y/o con objeto de restablecer la actividad de ciertas quimioterapias y tratamientos por irradiación existentes para el cáncer.
Se ha descrito, hasta el presente, una serie de compuestos aza-heterocíclicos como inhibidores de cinasa, por ejemplo en las publicaciones WO 03/018021, WO 03/018021 o en la publicación WO 04/056807.
La publicación DE 2 142 353 divulga compuestos de 2-hidroxi-4'fenoxibenzofenona y su empleo como estabilizantes para materiales orgánicos.
La publicación DE 2 847 662 A1 divulga un procedimiento para llevar a cabo la obtención de hidroxidiariléteres, que pueden encontrar aplicación como productos intermedios para la obtención de compuestos con efecto herbicida y regulador del crecimiento de las plantas.
Los autores Holt et al. divulgan ácidos benzofenonacarboxílicos y ácidos indolcarboxílicos y su efecto como potentes inhibidores específicos de tipo 2 del esteroide 5α-reductasa de los seres humanos (JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, tomo 38, Nr. 1, 1995, páginas 13-15, XP002384662).
Los autores Cinque et al. divulgan diversos compuestos con estructura de 4fenoxifenoxi y su efecto inhibidor del crecimiento frente al germen patógeno constituido por el Trypanosoma cruzi (JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, tomo 41, Nr. 9, 1998, páginas 1540-1554). Los autores Sarmiento et al. divulgan diversos compuestos con estructura variable, y su efecto como inhibidores de la proteína-tirosina-fosfatasa 1 B. (JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, tomo 43, Nr. 2, 2000, páginas 146-155).
Por lo tanto, la invención tenía como tarea encontrar nuevos compuestos con propiedades terapéuticas ventajosas, que pudiesen ser empleadas para llevar a cabo la fabricación de medicamentos.
De este modo es deseable y, por lo tanto, constituye un objeto de la presente invención la identificación y la preparación de compuestos químicos, que inhiban, regulen y/o modulen de manera específica la transducción de señales de las tirosina cinasas. Descripción de la invención
Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales tienen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena compatibilidad. De manera especial, se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I, que constituyen el objeto de la invención, según la reivindicación 1, representan inhibidores de cinasa sorprendentemente activos, mostrando de manera especial un efecto inhibidor de las tirosina cinasas y, de manera especial, un efecto inhibidor del receptor 1 del factor de crecimiento de tipo insulínico IGF-R1.
En general se cumple que todos los restos, que se presenten varias veces, pueden ser iguales o diferentes, es decir que son independientes entre sí. En lo que antecede y a continuación los restos o bien los parámetros tienen los significados que han sido indicados para la fórmula I, en tanto en cuanto no se diga expresamente otra cosa.
Por lo tanto, el objeto de la invención está constituido de manera especial por aquellos compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, en los cuales al menos uno de los restos citados tiene uno de los significados preferentes que están dados a continuación.
Hal significa flúor, cloro, bromo o yodo, de manera especial significa flúor o cloro.
A significa alquilo, no ramificado (es lineal), ramificado o cíclico y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos de carbono.
- 11 De manera preferente, A significa metilo, además etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo, así mismo significa pentilo, 1-, 2-o 3metilbutilo, 1,1-, 1,2-o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3-o 4metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3-o 3,3-dimetilbutilo, 1-o 2-etilbutilo, 1-etil-1metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-o 1,2,2-trimetilpropilo, heptilo lineal o ramificado, octilo, nonilo o decilo. De manera muy especialmente preferente, A significa alquilo con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de carbono, en el que pueden estar reemplazados uno o dos grupos CH2 por átomos de O o de S y/o por grupos -CH=CH-y/o, así mismo, pueden estar reemplazados desde 1 hasta 4 átomos de H por F y/o por Cl, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo, triflúormetilo, pentaflúoretilo, 1,1-diflúormetilo o 1,1,1-triflúoretilo. De manera preferente, cicloalquilo significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. De manera preferente, OA es metoxi, así mismo significa etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec.-butoxi o terc.-butoxi. Ar significa, por ejemplo, fenilo, naftilo o bifenilo no substituido, además significa de manera preferente, por ejemplo, fenilo, naftilo o bifenilo monosubstituido, disubstituido y trisubstituido por A, por flúor, por cloro, por bromo, por yodo, por hidroxi, por metoxi, por etoxi, por propoxi, por butoxi, por pentiloxi, por hexiloxi, por nitro, por ciano, por formilo, por acetilo, por propionilo, por triflúormetilo, por amino, por metilamino, por etilamino, por dimetilamino, por dietilamino, por benciloxi, por sulfonamido, por metilsulfonamido, por etilsulfonamido, por propilsulfonamido, por butilsulfonamido, por dimetilsulfonamido, por fenilsulfonamido, por carboxi, por metoxicarbonilo, por etoxicarbonilo, por aminocarbonilo. Ar significa, por ejemplo, fenilo, o-, m-o p-tolilo, o-, m-o p-etilfenilo, o-, m-
o p-propilfenilo, o-, m-o p-isopropilfenilo, o-, m-o p-terc.-butilfenilo, o-, m-o phidroxifenilo, o-, m-o p-nitrofenilo, o-, m-o p-aminofenilo, o-, m-o p-(Nmetilamino)-fenilo, o-, m-o p-(N-metilaminocarbonil)-fenilo, o-, m-o pacetamidofenilo, o-, m-o p-metoxifenilo, o-, m-o p-etoxifenilo, o-, m-o p
etoxicarbonilfenilo, o-, m-o p-(N,N-dimetilamino)-fenilo, o-, m-o p-(N,Ndimetilaminocarbonil)-fenilo, o-, m-o p-(N-etilamino)-fenilo, o-, m-o p-(N,Ndietilamino)-fenilo, o-, m-o p-flúorfenilo, o-, m-o p-bromofenilo, o-, m-o pclorofenilo, o-, m-o p-(metilsulfonamido)-fenilo, o-, m-o p-(metilsulfonil)-fenilo, además significa de manera preferente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3,5-diflúorfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3,5dibromofenilo, 2,4-o 2,5-dinitrofenilo, 2,5-o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro
o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino-o 3-nitro-4-N,Ndimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6-o 3,4,5triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3,6dicloro-4-aminofenilo, 4-flúor-3-clorofenilo, 2-flúor-4-bromofenilo, 2,5-diflúor-4
  • bromofenilo,
  • 3-bromo-6-metoxifenilo,
  • 3-cloro-6-metoxifenilo,
  • 3-cloro-4
  • acetamidofenilo,
  • 3-flúor-4-metoxifenilo,
  • 3-amino-6-metilfenilo,
  • 3-cloro-4
  • acetamidofenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo.
Además, Ar significa de manera preferente 2-o 3-furilo, 2-o 3-tienilo, 1-, 2
o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4-o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4-o 5-pirazolilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3, 4-o 5-isoxazolilo, 2-, 4-o 5-tiazolilo, 3-, 4-o 5-isotiazolilo, 2-, 3-o 4-piridilo, 2-, 4-, 5-o 6-pirimidinilo, además significa de manera preferente 1,2,3-triazol-1-, -4-o 5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3-o 5-ilo, 1-o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4-o -5-ilo, 1,2,4oxadiazol-3-o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-o -5-ilo, 1,2,3tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 2, 3-, 4-o 5-isoindolilo, 2-, 6-, o 8-purinilo, 1-, 2-, 4-o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6-o 7bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6-o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-quinazolinilo, 5-o 6-quinoxalinilo, 4-, 5-, o 6ftalazinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-o 8-2H-benzo[1,4]oxazinilo, además significa de manera preferente 1,3-benzo-dioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-o 5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo no substituidos o monosubstituidos, disubstituidos
o trisubstituidos, por ejemplo, por oxígeno de tipo carbonilo, por F, por Cl, por Br, por metilo, por etilo, por 1-propilo, por 2-propilo, por 1-butilo, por 2-butilo, por t
butilo, por fenilo, por bencilo, por -CH2-ciclohexilo, por hidroxi, por metoxi, por etoxi, por amino, por metilamino, por dimetilamino, por nitro, por ciano, por carboxi, por metoxicarbonilo, por aminocarbonilo, por metilaminocarbonilo, por dimetilaminocarbonilo, por acetamino, por ureido, por metilsulfonilamino, por formilo, por acetilo, por aminosulfonilo y/o por metilsulfonilo.
Los restos heterocíclicos pueden estar, así mismo, parcial o completamente hidrogenados y significan, por ejemplo, también, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4-o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4-o -5-furilo, tetrahidro-2-o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2-o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4-o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2, -3-, -4-o -5-pirrolilo, 1-, 2-o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2-o -4-imidazolilo, 2,3dihidro-1-, -2-, -3-, -4-o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3-o -4-pirazolilo, 1,4-dihidro1-, -2-, -3-o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-o -6-piridilo, 1-, 2-, 3
o 4-piperidinilo, 2-, 3-o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3-o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2-o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7o -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-o -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-o 8-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, además significa de manera preferente 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4etilendioxifenilo, 3,4-(diflúormetilendioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-o 6-ilo, 2,3-(2-oxo-metilendioxi)-fenilo o, también, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-o 7-ilo, así mismo significa de manera preferente 2,3-dihidrobenzofuranilo o 2,3dihidro-2-oxo-furanilo.
La designación de "substituido" se refiere, de manera preferente, a la substitución con los substituyentes que han sido citados más arriba, siendo posibles varios grados diferentes de substitución, en tanto en cuanto no se diga otra cosa.
También corresponden a la invención todas las sales, los solvatos y los estereoisómeros de los compuestos según la reivindicación 1, fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
Los compuestos de la fórmula I pueden presentar uno o varios centros quirales. Por lo tanto pueden presentarse en diversas formas enantiómeras y se presentan en forma racémica o en forma ópticamente activa. El objeto de la invención está constituido también, por lo tanto, por las formas ópticamente activas (estereoisómeros), por los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros así como por los hidratos y los solvatos de estos compuestos.
Puesto que puede ser diferente la actividad farmacéutica de los racematos o bien de los estereoisómeros de los compuestos, de conformidad con la invención, puede ser deseable emplear los enantiómeros. En estos casos puede separarse el producto final o así como también ya los productos intermedios en compuestos enantiómeros con ayuda de medidas químicas o físicas, conocidas por el técnico en la materia, o pueden emplearse ya como tales en la síntesis.
En el caso de las aminas racémicas se formarán los diastereómeros a partir de la mezcla por medio de la reacción con un agente de separación ópticamente activo. Como agentes de separación son adecuados, por ejemplo, los ácidos ópticamente activos tales como las formas R y S del ácido tartárico, del ácido diacetiltartárico, del ácido dibenzoiltartárico, del ácido mandélico, del ácido málico, del ácido láctico, de los aminoácidos convenientemente N-protegidos (por ejemplo la N-benzoilprolina o la N-bencenosulfonilprolina) o los diversos ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos. De igual modo, es ventajosa una separación de los enantiómeros por medio de una cromatografía con ayuda de un agente de separación ópticamente activo (por ejemplo la dinitrobenzoilfenilglicina, el triacetato de celulosa u otros derivados de hidratos de carbono o polímeros de metacrilato derivatizados de manera quiral, fijados sobre gel de sílice). Como eluyentes son adecuados con esta finalidad las mezclas de disolventes acuosas o alcohólicas tales como por ejemplo el hexano / isopropanol / acetonitrilo en la proporción, por ejemplo, de 82:15:3.
Un método elegante para llevar a cabo la disociación de los racematos con grupos éster (por ejemplo ésteres de acetilo) lo representa el empleo de enzimas, especialmente de esterasas.
Quedan abarcados por la invención los compuestos, elegidos entre los compuestos indicados en la tabla 1 así como entre sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros, farmacéuticamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
Tabla 1
imagen2

- 15
  • imagen1
  • IC50 (µM)
  • Punto de fusión
  • imagen1
  • 1,11
  • 235-238ºC
  • imagen1
  • 2,6
  • 196-197ºC (triflúoracetato)
  • imagen1
  • 7,85
  • imagen1
  • imagen1
  • 2,4
  • 80-81ºC

- 16
  • imagen1
  • IC50 (µM)
  • Punto de fusión
  • imagen1
  • 2,2
  • 115-116ºC
  • imagen1
  • 1,8
  • 150ºC descomposición
  • imagen1
  • 0,49
  • imagen1
  • imagen1
  • 3,1
  • 204-206ºC (hidrocloruro)

- 17
  • imagen1
  • IC50 (µM)
  • Punto de fusión
  • imagen1
  • 1,2
  • 115-120ºC (hidrocloruro)
  • imagen1
  • 0,15
  • 202-207ºC (hidrocloruro)
  • imagen1
  • 0,63
  • imagen1
  • imagen1
  • 10
  • 166-166,5ºC (triflúoracetato)

- 18
  • imagen1
  • IC50 (µM)
  • Punto de fusión
  • imagen1
  • 2,9
  • 117-119ºC (triflúoracetato)
  • imagen1
  • 15
  • 171-172ºC (triflúoracetato)
  • imagen1
  • 12
  • 140-142ºC (triflúoracetato)
  • imagen1
  • 2,4
  • 198-200ºC (triflúoracetato)
Como sales de adición de ácido entran en consideración las sales inorgánicas u orgánicas de todos los ácidos aceptables desde el punto de vista fisiológico o farmacológico, por ejemplo los halogenuros, de manera especial los hidrocloruros o los hidrobromuros, los lactatos, los sulfatos, los citratos, los tartratos, los maleatos, los fumaratos, los oxalatos, los acetatos, los fosfatos, los metilsulfonatos o los ptoluenosulfonatos.
Se entenderá por solvatos de los compuestos de la fórmula I las adiciones de moléculas de disolventes inertes sobre los compuestos de la fórmula I, que se forman como consecuencia de su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, los hidratos, tales como los monohidratos o los dihidratos o los alcoholatos, es decir los compuestos de adición con alcoholes tal como, por ejemplo, con metanol o con etanol.
El concepto de "cantidad activa" significa la cantidad de un medicamento o de un producto activo farmacéutico, que provoque una respuesta biológica o medicinal en un tejido, en un sistema, en un animal o en un ser humano, que, por ejemplo, sea buscada o deseable por parte de un investigador o de un médico.
Por otra parte, el concepto de "cantidad terapéuticamente activa" significa una cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente, que no haya recibido esta cantidad, tenga como consecuencia lo siguiente:
el tratamiento curativo mejorado, la curación, la prevención o la eliminación
de una enfermedad, de un cuadro patológico, de un estado patológico, de una
dolencia, de un trastorno o la prevención de efectos secundarios o incluso la
disminución del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un
trastorno. El concepto de "cantidad terapéuticamente activa" abarca, de igual
modo, las cantidades que son eficaces para aumentar la función fisiológica
normal.
El objeto de la invención son, así mismo, mezclas de los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la invención, según la reivindicación 1, por ejemplo mezclas de dos diastereómeros, por ejemplo en la relación de 1:1, de 1:2, de 1:3, de 1:4, de 1:5, de 1:10, de 1:100 o de 1:1.000.
De manera especialmente preferente se trata, en este caso, de mezclas de compuestos estereoisómeros.
Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, pueden ser preparados por medio de un procedimiento caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula V,
imagen3
en la que E y Q tienen los significados que han sido indicados más arriba y L significa un grupo disociable tal como, por ejemplo, Cl, Br, I, mesilato, tosilato, fenilsulfonato o triflúoracetato, con un compuesto de la fórmula IV,
imagen1
5
en la que E, X, Y, Ar y D tienen los significados que han sido indicados más arriba, y/o porque se transforma una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales. Los compuestos de la fórmula V y IV son, por regla general, conocidos. Cuando éstos sean nuevos, pueden prepararse de conformidad con métodos en sí
10 conocidos, como los que han sido descritos en la literatura (por ejemplo en manuales tal como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York).
Los compuestos de la fórmula I y, así mismo, los productos de partida para su preparación son preparados de conformidad con métodos en sí conocidos, como los 15 que han sido descritos en la literatura (por ejemplo en manuales tal como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) y, concretamente, bajo condiciones de la reacción como las que son conocidas y adecuadas para las reacciones mencionadas. En este caso pueden emplearse, así mismo, variantes en sí conocidas,
20 que no han sido citadas aquí con mayor detalle.
Los productos de partida para el procedimiento también pueden ser formados in situ, de tal manera que no son aislados de la mezcla de la reacción sino que se hacen reaccionar inmediatamente a continuación para dar los compuestos de la fórmula I. Por otra parte es posible llevar a cabo la reacción de manera escalonada.
25 Los aza-heterociclos de la fórmula I pueden ser obtenidos, de manera preferente, haciéndose reaccionar un educto de la fórmula V con un educto de la fórmula IV de la manera siguiente:
Se disuelve en un disolvente inerte un compuesto de la fórmula V junto con
un compuesto de la fórmula IV y, a continuación, se agitan a temperatura
elevada. A continuación se purifica la mezcla de la reacción y el producto se
aísla en forma de producto sólido, preferentemente cristalino.
Los eductos de las fórmulas V y IV son conocidos, por regla general, y pueden ser adquiridos en el comercio; los compuestos de las fórmulas V y IV, no conocidos, pueden prepararse fácilmente de manera análoga a la de los compuestos conocidos. La preparación del compuesto de la fórmula V, la (2-cloro-pirimidin-4il)-quinolin-3-il-amina, y del compuesto de la fórmula IV, la (4-amino-fenil)-(2,3dihidro-1H-indol-7-il)-metanona, se han descrito en los ejemplos 1 y 2, la preparación de la (2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-[4-[4-(quinolin-3-ilamino)-pirimidin-2ilamino]-fenil}-metanona se ha descrito en el ejemplo 3.
La reacción, que ha sido descrita más arriba, se lleva a cabo, por regla general, en un disolvente inerte. Como disolventes inertes para las reacciones, que han sido descritas más arriba, son adecuados, por ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, el éter de petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno; los hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno, el 1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el cloroformo o el diclorometano; los éteres tales como el dietiléter, el diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicolmonometiléter o el etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), el etilenglicoldimetiléter (diglimo); las cetonas tales como la acetona o la butanona; las amidas tales como la acetamida, la N-metilpirrolidona (NMP), la dimetilacetamida o la dimetilformamida (DMF); los nitrilos tal como el acetonitrilo; los sulfóxidos tal como el dimetilsulfóxido (DMSO); el sulfuro de carbono; los ácidos carboxílicos tales como el ácido fórmico o el ácido acético; los nitrocompuestos tales como el nitrometano o el nitrobenceno; los ésteres tal como el acetato de etilo o las mezclas de los disolventes citados. Son preferentes los sulfóxidos tal como el dimetilsulfóxido (DMSO).
La cantidad del disolvente no es crítica, preferentemente pueden ser aportados desde 5 g hasta 500 g de disolvente por cada g del compuesto de la fórmula I que debe ser formado.
- 22 Por regla general se trabaja a una presión comprendida entre 1 y 200 bares, de manera preferente sin embargo se trabaja a la presión normal. La temperatura de la reacción para llevar a cabo las conversiones, que han sido descritas más arriba, se encuentra comprendida, según las condiciones empleadas, entre aproximadamente -10º y 200º, normalmente entre 60º y 180º, de manera preferente entre 80º y 120º. El tiempo necesario para la reacción se encuentra comprendido, según las condiciones empleadas, entre algunos minutos y varios días, de manera preferente en el intervalo de varias horas. De la misma manera, la reacción puede ser llevada a cabo en fase heterogénea, empleándose de manera preferente una fase acuosa y una fase de benceno o de tolueno. En este caso es empleado un catalizador de transferencia de fases, tal como por ejemplo el yoduro de tetrabutilamonio y, en caso dado, un catalizador de acilación tal como, por ejemplo, la dimetilaminopiridina. Una base obtenida de la fórmula I puede ser transformada con un ácido para dar la correspondiente sal de adición de ácido. Para esta reacción son adecuados ácidos que proporcionen sales fisiológicamente aceptables. De este modo, pueden ser empleados ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, los ácidos hidrácidos halogenados tales como el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico, los ácidos fosfóricos tal como el ácido ortofosfórico, el ácido nítrico, el ácido sulfamínico, además ácidos orgánicos, en particular los ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, monobásicos o polibásicos, tales como el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido piválico, el ácido dietilacético, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido pimélico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el ácido málico, el ácido benzoico, el ácido salicílico, el ácido 2fenilpropiónico, el ácido cítrico, el ácido glucónico, el ácido ascórbico, el ácido nicotínico, el ácido isonicotínico, el ácido metanosulfónico o el ácido etanosulfónico, el ácido etanodisulfónico, el ácido 2-hidroxietanosulfónico; el ácido bencenosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido naftalinmonosulfónico y el ácido naftalindisulfónico, el ácido laurilsulfúrico. Las bases libres de la fórmula I pueden ser liberadas, en caso deseado, a partir de sus sales por medio del tratamiento con bases fuertes tales como el hidróxido de
sodio o el hidróxido de potasio, el carbonato de sodio o el carbonato de potasio, en tanto en cuanto no estén presentes otros grupos ácidos en la molécula.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser obtenidos así mismo llevándose a cabo su liberación a partir de uno de sus derivados funcionales por medio del tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante.
Los productos de partida preferentes para la solvólisis o bien para la hidrogenólisis son aquellos que corresponden, por lo demás, a la fórmula I, pero que, en lugar de uno o de varios grupos amino y/o hidroxi libres, contienen los correspondientes grupos amino y/o hidroxi protegidos, de manera preferente aquellos que portan, en lugar de un átomo de H, que está enlazado con un átomo de N, un grupo protector de amino, de manera especial aquellos que portan, en lugar de un grupo HN, un grupo R'-N, significando R' un grupo protector de amino y/o aquellos que portan, en lugar del átomo de H de un grupo hidroxi, un grupo protector de hidroxi, por ejemplo aquellos que corresponden a la fórmula I pero que, sin embargo, portan en lugar de un grupo -COOH, un grupo -COOR", significando R" un grupo protector de hidroxi.
Así mismo, son productos de partida preferentes los derivados de oxadiazol, que pueden ser transformados en los correspondientes compuestos de amidino.
De igual manera, en la molécula del producto de partida pueden estar presentes varios grupos protectores de amino y/o varios grupos protectores de hidroxi -iguales o diferentes -. Cuando los grupos protectores presentes sean diferentes entre sí, éstos podrán ser disociados selectivamente en muchos casos.
El término "grupo protector de amino" es conocido en general y se refiere a aquellos grupos que son adecuados para proteger (para bloquear) a un grupo amino frente a las reacciones químicas, pero que pueden ser eliminados fácilmente, una vez que haya sido llevada a cabo la reacción química deseada en otros puntos de la molécula. Son típicos de manera especial para tales grupos, los grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo no substituidos o substituidos. Puesto que los grupos protectores de amino son eliminados una vez realizada la reacción (o la serie de reacciones) deseada, no son críticos, por lo demás, ni su tipo ni su tamaño; sin embargo son preferentes aquellos con 1 a 20 átomos de carbono, de manera especial con 1 a 8 átomos de carbono. El término "grupo acilo" debe ser interpretado en el sentido más amplio de la palabra en relación con el procedimiento presente. Este término abarca los grupos acilo, derivados de los ácidos carboxílicos o de los ácidos sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos así como, de manera especial, los grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y, ante todo, los grupos aralcoxicarbonilo. Ejemplos de tales grupos acilo son alcanoilo, tales como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo, tal como fenilacetilo; aroilo, tales como benzoilo o tolilo; ariloxialcanoilo, tal como POA; alcoxicarbonilo, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (terc.-butiloxicarbonilo), 2yodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo, tales como CBZ ("carbobenzoxi"), 4metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo, tal como Mtr. Los grupos protectores de amino preferentes son BOC y Mtr, además CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.
Por otra parte, los grupos amino libres pueden ser acilados, de manera usual, con un cloruro de acilo o con un anhídrido de ácido o pueden ser alquilados con un halogenuro de alquilo no substituido o substituido, o pueden hacerse reaccionar con CH3-C(=NH)-OEt, convenientemente en un disolvente inerte tal como diclorometano
o THF y/o en presencia de una base tal como la trietilamina o la piridina a temperaturas comprendidas entre -60 y +30ºC.
El término "grupo protector de hidroxi" es, así mismo, conocido en general y se refiere a aquellos grupos que son adecuados para proteger a un grupo hidroxi frente a las reacciones químicas, pero que puedan ser fácilmente eliminados, una vez que se haya llevado a cabo la reacción química deseada en otros puntos de la molécula. Son típicos para tales grupos los grupos arilo, aralquilo o acilo, no substituidos o substituidos, que han sido citados más arriba, así mismo también los grupos alquilo o los grupos sililo. No es crítica ni la naturaleza ni el tamaño de los grupos protectores de hidroxi puesto que son eliminados de nuevo tras la reacción o tras la serie de reacciones químicas deseadas; son preferentes los grupos con 1 a 20, de manera especial con 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores de hidroxi son, entre otros, bencilo, 4-metoxibencilo, p-nitrobenzoilo, ptoluenosulfonilo, terc.-butilo y acetilo, siendo especialmente preferentes bencilo y terc.-butilo.
La liberación de los compuestos de la fórmula I a partir de sus derivados funcionales se consigue -de conformidad con los grupos protectores que han sido empleados -por ejemplo con ácidos fuertes, convenientemente con TFA o con ácido perclórico, así como también con otros ácidos inorgánicos fuertes tales como el ácido clorhídrico o el ácido sulfúrico, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes tales como el ácido tricloroacético o con ácidos sulfónicos tales como el ácido bencenosulfónico
o el ácido p-toluenosulfónico. Es posible la presencia de un disolvente inerte, adicional, pero no es siempre necesaria. Como disolventes inertes son adecuados, de manera preferente, los disolventes orgánicos, por ejemplo los ácidos carboxílicos tal como el ácido acético, los éteres tales como el tetrahidrofurano o el dioxano, las amidas tal como la DMF, los hidrocarburos halogenados tal como el diclorometano, así como también los alcoholes tal como el metanol, el etanol o el isopropanol, así como el agua. Por otra parte entran en consideración mezclas de los disolventes que han sido citados más arriba. De manera preferente, es utilizado en TFA en exceso sin aporte de otros disolventes, el ácido perclórico en forma de una mezcla constituida por ácido acético y por ácido perclórico al 70 % en la proporción de 9:1. Las temperaturas de la reacción, para la disociación, se encuentran comprendidas, de manera conveniente, entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50ºC, trabajándose, de manera preferente, entre 15 y 30ºC (temperatura ambiente).
Los grupos BOC, OBut y Mtr pueden ser disociados, por ejemplo, de manera preferente con TFA en diclorometano o con HCl aproximadamente 3 a 5N en dioxano a 15-30ºC, los grupos FMOC pueden ser disociados con una solución aproximadamente al 5 hasta el 50 % de dimetilamina, de dietilamina o de piperidina en DMF a 15-30ºC.
Los grupos protectores, que pueden ser eliminados por hidrogenólisis (por ejemplo CBZ, bencilo o la liberación del grupo amidino a partir de su derivado de oxadiazol) pueden ser disociados, por ejemplo, por medio de un tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo de un catalizador de metal noble tal como paladio, convenientemente sobre un soporte tal como carbón). Como disolventes son adecuados, en este caso, los que han sido indicados más arriba, de manera especial, por ejemplo, los alcoholes tal como el metanol o el etanol o las amidas tal como la DMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo, por regla general, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0 y 100º y a presiones comprendidas entre aproximadamente 1 y 200 bares, de manera preferente a 20-30º y a 1-10 bares. Se consigue una buena hidrogenólisis de los grupos CBZ, por ejemplo, sobre Pd/C al 5 hasta el 10 % en metanol o con formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF a 20-30º.
Los ésteres pueden saponificarse, por ejemplo, con ácido acético o con NaOH
o con KOH en agua, agua-THF o agua-dioxano, a temperaturas comprendidas entre 0 y 100º.
Otros métodos para la eliminación de los grupos protectores están descritos, por ejemplo, en la publicación de los autores Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition John Wiley & Sons (1999).
Los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la invención, según la reivindicación 1 pueden ser quirales debido a su estructura molecular y pueden presentar, en consecuencia, diversas formas enantiómeras. Éstos pueden presentarse, por lo tanto, en forma racémica o en forma ópticamente activa.
Puesto que la actividad farmacéutica de los racematos o bien de los estereoisómeros de los compuestos según la invención puede ser variable, puede ser deseable emplear enantiómeros. En estos casos pueden separarse el producto final o ya los productos intermedios en compuestos enantiómeros por medio de medidas químicas, bioquímicas o físicas conocidas por el técnico en la materia o pueden emplearse ya como tales en la síntesis.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser obtenidos, una vez eliminado el disolvente, por medio de etapas usuales de elaboración tales como, por ejemplo, la adición de agua a la mezcla de la reacción y la extracción. Puede ser ventajoso llevar a cabo a continuación una destilación o una cristalización para efectuar una purificación adicional del producto.
Otro objeto de la invención está constituido por medicamentos que contienen, al menos, un compuesto de conformidad con la invención según la reivindicación 1 y/o sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
Por otra parte, una preparación farmacéutica de conformidad con la invención puede contener otros excipientes y/o productos auxiliares así como, en caso dado, uno o varios principios activos para medicamentos.
- 27 El objeto de la invención es, así mismo, un procedimiento para la preparación de un medicamento, caracterizado porque se lleva a una forma de dosificación adecuada un compuesto de conformidad con la invención según la reivindicación 1 y/o sus sales, sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, junto con un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido o semilíquido. El objeto de la invención está constituido también por un estuche (kit), constituido por envases independientes de a) una cantidad activa de un compuesto de conformidad con la invención según la reivindicación 1 y/o de sus sales, sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros, fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y b) una cantidad activa de otro principio activo para medicamentos. El estuche contiene recipientes adecuados tales como cajitas o envases de cartón, viales individuales, bolsas o ampollas. El estuche puede contener por ejemplo ampollas independientes, en las cuales estén presentes respectivamente una cantidad activa de un compuesto de conformidad con la invención y/o de sus derivados, de sus solvatos y de sus estereoisómeros, farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad activa de otro principio activo para medicamentos disuelto o en forma liofilizada. Los medicamentos pueden administrarse en forma de unidades de dosificación, que contengan una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosificación. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, entre 0,5 mg y 1 g, de manera preferente entre 1 mg y 700 mg, de manera especialmente preferente entre 5 mg y 100 mg de un compuesto de conformidad con la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, de la vía de administración y de la edad, del sexo, del peso y del estado del paciente. Las formulaciones de las unidades de dosificación preferentes son aquellas, que contengan una dosis diaria o una dosis parcial, como se ha indicado más arriba, o una fracción correspondiente de la misma de un principio activo. De igual modo, pueden prepararse tales medicamentos con un procedimiento conocido en general en el sector farmacéutico. Los medicamentos pueden adaptarse para la administración a través de
cualquier vía adecuada, por ejemplo por vía oral (con inclusión de la vía bucal o bien de la vía sublingual), la vía rectal, la vía nasal, la vía tópica (con inclusión de la vía bucal, de la vía sublingual o de la vía transdérmica), la vía vaginal o la vía parenteral (con inclusión de la vía subcutánea, de la vía intramuscular, de la vía intravenosa o de la vía intradérmica). Tales medicamentos pueden prepararse según todos los procedimientos conocidos en el sector farmacéutico, combinándose, por ejemplo, el principio activo con el o bien con los excipientes o con el o bien con los productos auxiliares.
Los medicamentos, adaptados para la administración oral, pueden administrarse como unidades independientes, tales como, por ejemplo, cápsulas o tabletas; en forma de polvo o de granulado; en forma de soluciones o de suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; en espumas comestibles o en alimentos en forma de espuma; o como emulsiones líquidas de aceite-en-agua o como emulsiones líquidas de agua-en-aceite.
Por lo tanto, los componentes del principio activo pueden ser combinados con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, tal como por, ejemplo, el etanol, la glicerina, el agua y similares, por ejemplo en el caso de una administración oral en forma de una tableta o de una cápsula. Los polvos se preparan por medio de un desmenuzado del compuesto hasta un tamaño de finura adecuada y la mezcla con un excipiente farmacéutico desmenuzado de manera similar, tal como por ejemplo con un hidrato de carbono comestible tal como por ejemplo el almidón o la manita. De igual modo, pueden estar presentes un producto mejorador del sabor, un agente para la conservación, un agente dispersante o un colorante.
Las cápsulas se preparan con ayuda de la preparación de una mezcla en polvo tal como se ha descrito más arriba y su envasado en revestimientos de gelatina moldeados. Pueden añadirse a la mezcla en polvo como paso previo al proceso de envasado agentes para mejorar el deslizamiento y lubrificantes tales como por ejemplo el ácido silícico altamente dispersado, el talco, el estearato de magnesio, el estearato de calcio o el polietilenglicol en forma sólida. De igual modo, puede añadirse un agente de desintegración o un solubilizante tal como, por ejemplo, el agar-agar, el carbonato de calcio o el carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento tras la ingestión de la cápsula.
- 29 De igual modo, pueden incorporarse también en la mezcla, cuando esto sea deseable o necesario, agentes aglutinantes, lubrificantes y de desintegración adecuados así como colorantes. A los agentes aglutinantes adecuados pertenecen el almidón, la gelatina, los azúcares naturales, tales como por ejemplo la glucosa o la beta-lactosa, los edulcorantes a partir del maíz, las gomas naturales y sintéticas, tales como por ejemplo la goma arábiga, el tragacanto o el alginato de sodio, la carboximetilcelulosa, el polietilenglicol, las ceras y similares. A los agentes lubrificantes empleados en estas formas de dosificación pertenecen el oleato de sodio, el estearato de sodio, el estearato de magnesio, el benzoato de sodio, el acetato de sodio, el cloruro de sodio y similares. A los agentes de desintegración pertenecen, sin que esto represente ningún tipo de limitación, el almidón, la metilcelulosa, el agar, la bentonita, la goma de xantano y similares. Las tabletas se formulan preparándose, por ejemplo, una mezcla en polvo, que se granula o que se prensa en seco, añadiéndose un agente lubrificante y un agente de desintegración y el conjunto se prensa para dar tabletas. Se prepara una mezcla en polvo mezclándose el compuesto, desmenuzado de manera adecuada, con un diluyente o con una base, tal como se ha descrito más arriba y, en caso dado, con un agente aglutinante, tal como por ejemplo la carboximetilcelulosa, con un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, con un ralentizador de la disolución, tal como por ejemplo parafina, con un acelerador de la resorción, tal como por ejemplo una sal cuaternaria y/o un agente de absorción, tal como por ejemplo la bentonita, el caolín o el fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse por medio de una humectación de la misma con un agente aglutinante, tal como por ejemplo jarabe, pasta de almidón, mucílago de Acadia o soluciones constituidas por materiales celulósicos o por materiales polímeros y prensado a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación puede hacerse pasar la mezcla en polvo a través de una máquina entabletadora, formándose grumos de forma irregular, que se rompen en granulados. Los granulados pueden engrasarse por medio de la adición de ácido esteárico, de una sal de estearato, de talco o de aceite mineral para impedir una adherencia sobre los moldes de colada para las tabletas. La mezcla engrasada se prensa entonces para dar tabletas. Los compuestos de conformidad con la invención pueden combinarse también con un excipiente inerte de libre fluencia y a continuación pueden prensarse directamente
para dar tabletas sin la realización de la fase de granulación o de la fase de prensado en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente o no transparente, constituida por un sellado formado a partir de goma laca, por una capa formada por azúcar o material polímero y por una capa brillante formada por cera. Pueden añadirse colorantes a estos recubrimientos para poder distinguir entre diversas unidades de dosificación.
Los líquidos orales tales como por ejemplo las soluciones, los jarabes y los elíxires pueden prepararse en forma de unidades de dosificación de tal manera, que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse por medio de la disolución del compuesto en una solución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elíxires se preparan por medio del empleo de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por medio de la dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. De igual modo, pueden añadirse agentes solubilizantes y agentes emulsionantes, tales como por ejemplo los alcoholes isoestearílicos etoxilados y los polioxietilensorbitoléteres, agentes para la conservación, aditivos para mejorar el sabor, tales como por ejemplo la esencia de menta piperita o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes sintéticos, y similares.
Las formulaciones de las unidades de dosificación para la administración oral pueden incluirse en cado dado en microcápsulas. La formulación puede prepararse también de tal manera que se prolongue o se ralentice la liberación, por ejemplo por medio del recubrimiento o la incrustación del material en forma de partículas en polímeros, ceras y similares.
Los compuestos de conformidad con la invención así como las sales, los solvatos y los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos pueden administrarse también en forma de sistemas de aporte en liposomas, tales como por ejemplo pequeñas vesículas unilaminares, grandes vesículas unilaminares y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales como, por ejemplo, la colesterina, la estearilamina o las fosfatidilcolinas.
De igual modo, los compuestos de conformidad con la invención, así como las sales, los solvatos y los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, pueden ser administrados también por medio del empleo de anticuerpos monoclonales a título de excipientes individuales, copulados con la molécula del compuesto. Los compuestos pueden copularse también con polímeros solubles a título de excipientes medicinales orientados a su objetivo. Tales polímeros pueden comprender la polivinilpirrolidona, los copolímeros de pirano, el polihidroxipropilmetacrilamidofenol, el polihidroxietilaspartoamidofenol o la polietilenóxidopolilisina, substituida con restos de palmitoilo. Además, los compuestos pueden estar copulados sobre una clase de polímeros biodegradables, que sean adecuados para conseguir una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo el ácido poliláctico, la poliépsilon-caprolactona, el ácido polihidroxibutírico, los poliortoésteres, los poliacetales, los polidihidroxipiranos, los policianoacrilatos y los copolímeros bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Los medicamentos, adaptados para la administración transdérmica, pueden administrarse en forma de emplasto autónomo para un contacto prolongado, estrecho, con la epidermis del receptor. De este modo, el principio activo puede aportarse al emplaste, por ejemplo, por medio de iontoforesis, como se ha descrito en general en la publicación Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Los medicamentos, adaptados para la administración tópica, pueden formularse como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, nebulizados, aerosoles o aceites.
Las formulaciones se aplican, de manera preferente, en forma de ungüentos o de cremas tópicas destinados al tratamiento del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo de la boca y de la piel. Cuando se realiza la formulación para formar un ungüento, el principio activo puede emplearse o con una base para cremas parafínica
o con una base para cremas miscible con el agua. De manera alternativa, el principio activo puede formularse para dar una crema con una base para cremas de aceite-enagua o con una base para cremas de agua-en-aceite.
A los medicamentos, adaptados para la aplicación tópica en el ojo, pertenecen las gotas oculares, estando disuelto o suspendido el principio activo en un excipiente adecuado, especialmente en un disolvente acuoso.
Los medicamentos, adaptados para la aplicación tópica en la boca, comprenden tabletas para ser disueltas en la boca, pastillas y enjuagues bucales. Los medicamentos, adaptados para la administración rectal, pueden
administrarse en forma de supositorios o de enemas.
Los medicamentos, adaptados para la administración nasal, en las que la substancia excipiente es un producto sólido, contienen un polvo de tamaño grosero con un tamaño de las partículas, por ejemplo, en el intervalo comprendido entre 20 y 500 micras, que se administra de la misma forma y manera en la que se toma el tabaco para estornudar, es decir por medio de una inhalación rápida a través de la vía nasal a partir de un recipiente con el polvo que se mantiene próximo a la nariz. Las formulaciones adecuadas para la administración en forma de aerosol nasal o de gotas nasales con un líquido como substancia excipiente comprenden soluciones del principio activo en agua o en aceite.
Los medicamentos, adaptados para la administración por inhalación, comprenden polvos o nebulizados de partículas finas, que pueden generarse por medio de diversos modos de expendedores de dosis, que se encuentran bajo presión, con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Los medicamentos, adaptados para la administración vaginal, pueden administrarse en forma de pesarios, de tampones, de cremas, de geles, de pastas, de espumas o de formulaciones en forma de aerosol.
A los medicamentos, adaptados para la administración parenteral, pertenecen las soluciones para inyección acuosas y no acuosas, estériles, que contienen antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos, por medio de los cuales se vuelve isotónica la formulación con la sangre del receptor que debe ser tratado; así como las suspensiones acuosas y no acuosas, estériles, que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes que contengan una dosis individual o que contengan dosis múltiples, por ejemplo ampollas y viales sellados y pueden almacenarse en estado secado por congelación (liofilizado) de tal manera que únicamente se requiera la adición de líquidos excipientes estériles, por ejemplo agua para finalidades de inyección, inmediatamente antes de su utilización. Pueden prepararse las soluciones para inyección y las suspensiones, preparadas de acuerdo con una recepta, a partir de polvos estériles, de granulados y de tabletas.
Es evidente que los medicamentos pueden contener, además de los
constituyentes citados más arriba de manera especial, otros agentes usuales en el
ramo con relación al tipo correspondiente de la formulación farmacéutica; de este modo los medicamentos adecuados para la administración oral pueden contener, por ejemplo, productos para mejorar el sabor.
Una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la presente invención depende de una serie de factores, con inclusión, por ejemplo, de la edad y del peso del receptor, del estado patológico exacto, que requiera el tratamiento, así como del grado de gravedad, de las características de la formulación así como de la vía de administración y, finalmente, se determina por el médico o bien por el veterinario que realizan el tratamiento. Sin embargo, una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I se encuentra, en general, en el intervalo comprendido entre 0,1 y 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y, de manera especialmente típica, en el intervalo comprendido entre 1 y 10 mg/kg de peso corporal por día. De este modo, para un mamífero adulto con un peso de 70 kg la cantidad real por día estaría comprendida, usualmente, entre 70 y 700 mg, pudiéndose administrar esta cantidad como dosis unitaria por día o, usualmente, en una serie de dosis parciales (tal como por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día de tal manera, que la dosis total diaria sea la misma. Una cantidad activa de una sal o de un solvato o de un derivado fisiológicamente funcional del mismo puede determinarse como parte de la cantidad activa del compuesto de conformidad con la invención per se.
Los compuestos, de conformidad con la invención, presentan una actividad biológica ventajosa, que puede ser fácilmente demostrada en ensayos enzimáticos. En los ensayos de este tipo, basados en enzimas, los compuestos de conformidad con la invención muestran y provocan de manera preferente un efecto inhibidor, que se documenta de manera usual por medio de los valores IC50 en un intervalo adecuado, de manera preferente en el intervalo micromolar y, de manera preferente, en el intervalo nanomolar.
El objeto de la presente invención está constituido por los compuestos de conformidad con la invención, según la reivindicación 1, como efectores, de manera preferente como inhibidores de las vías de señalización aquí descritas. El objeto especialmente preferente de la invención está constituido, por lo tanto, por los compuestos de conformidad con la invención como activadores y como inhibidores de las tirosina cinasas, de manera preferente como inhibidores de las receptortirosina cinasas, de manera especial de la subfamilia de la insulina a la que pertenecen el INS-R, el IGF-IR y el IR-R. En este caso los compuestos de conformidad con la invención, según la reivindicación 1, muestran un efecto especial en la inhibición de la receptor-tirosina cinasa IGF-1 R.
Tal como se ha expuesto más arriba, son relevantes para diversas enfermedades las vías de señalización que quedan influenciadas por medio de los compuestos de conformidad con la invención. Por lo tanto, los compuestos de conformidad con la invención son útiles para la profilaxis y/o para el tratamiento de enfermedades, que dependan de las citadas vías de señalización por medio de la interacción con una o con varias de las vías de señalización citadas.
Por lo tanto, otro objeto de la invención consiste en el empleo de los compuestos de conformidad con la invención, según la reivindicación 1 y/o de sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de enfermedades, especialmente aquellas enfermedades que sean provocadas, inducidas y/o propagadas por medio de las cinasas y/o por medio de la transducción de señal inducida por las cinasas. En este caso las tirosina cinasas se eligen de manera preferente entre el grupo constituido por las receptor-tirosina cinasas. De manera especialmente preferente, en este caso se trata del IGF-1R.
Por otra parte, los compuestos presentes son adecuados como principios activos farmacéuticos para mamíferos, especialmente para los seres humanos, en el tratamiento de las enfermedades que están condicionadas por las tirosina cinasas. La expresión "enfermedades que están condicionadas por las tirosina cinasas" se refiere a los estados patológicos que son dependientes de la actividad de una o de varias tirosina cinasas. Las tirosina cinasas participan bien de forma directa o bien de forma indirecta en las vías de transducción de las señales de diversas actividades celulares, entre las cuales se encuentran la proliferación, la adherencia y la migración así como la diferenciación. A las enfermedades que están asociadas con la actividad de la tirosina cinasa pertenecen el cáncer, el crecimiento de los tumores, la arteriosclerosis, la retinopatía diabética y las enfermedades inflamatorias.
- 35 De manera usual, las enfermedades aquí citadas se dividen en dos grupos, es decir en enfermedades hiperproliferantes y en enfermedades no hiperproliferantes. En este contexto se consideran como enfermedades de tipo no canceroso la psoriasis, la artritis, las inflamaciones, la endometriosis, la cicatrización, la hiperplasia prostática benigna, las enfermedades inmunitarias, las enfermedades autoinmunitarias y las enfermedades de inmunodeficiencia, considerándose como enfermedades no hiperproliferantes, usualmente, la artritis, la inflamación, las enfermedades inmunitarias, las enfermedades autoinmunitarias y las enfermedades de inmunodeficiencia. En este contexto deben considerarse como enfermedades de tipo canceroso el cáncer de cerebro, el cáncer de pulmón, el cáncer del epitelio plano, el cáncer de vejiga, el cáncer de estómago, el cáncer de páncreas, el cáncer de hígado, el cáncer de riñón, el cáncer colorrectal, el cáncer de mama, el cáncer de cabeza, el cáncer de cuello, el cáncer de esófago, el cáncer ginecológico, el cáncer del tiroides, los linfomas, la leucemia crónica y la leucemia aguda, que están listadas usualmente en el grupo de las enfermedades hiperproliferantes. De manera especial, el crecimiento celular de tipo canceroso y, especialmente, el crecimiento celular de tipo canceroso inducido de manera directa o de manera indirecta por la IGF-1 R, son enfermedades que representan un objetivo de la presente invención. Por lo tanto, el objeto de la presente invención es el empleo de los compuestos de conformidad con la invención, según la reivindicación 1, para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de las enfermedades citadas así como un procedimiento destinado al tratamiento de las enfermedades citadas, que comprende la administración de uno o de varios compuestos de conformidad con la invención a un paciente que necesite una administración de este tipo. El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de los mamíferos, por ejemplo una especie de primate, especialmente los seres humanos; animales roedores, con inclusión de los ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Son interesantes los modelos animales para los ensayos experimentales, encontrándose a disposición un modelo para el tratamiento de una enfermedad de los seres humanos.
- 36 La susceptibilidad de una célula determinada frente al tratamiento con los compuestos según la invención puede determinarse por medio de ensayos in vitro. De manera típica se incuba un cultivo de células con un compuesto de conformidad con la invención a diversas concentraciones durante un período de tiempo suficiente para posibilitar que el agente activo induzca la muerte celular o que inhiba la migración, usualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para los ensayos in vitro pueden ser empleadas células cultivadas procedentes de una muestra de biopsia. A continuación son contadas las células capaces de sobrevivir que quedan remanentes después del tratamiento. La dosis varía en función del compuesto específico empleado, de la enfermedad específica, del estado del paciente, etc. De forma típica es suficiente una dosis terapéutica con objeto de reducir considerablemente la población celular no deseada en el tejido diana, mientras que se conserva la capacidad de supervivencia del paciente. El tratamiento se prosigue en general hasta que se presente una considerable reducción, por ejemplo al menos una disminución del 50 % aproximadamente del número de células específicas y puede proseguirse hasta que ya no se detecten esencialmente en el cuerpo células no deseadas. Para la identificación de los inhibidores de la cinasa están disponibles diversos sistemas de ensayo. En el caso del ensayo de escintilación por proximidad (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) y en el caso del ensayo FlashPlate se mide la fosforilación radioactiva de una proteína o de un péptido como substrato con γATP. Cuando esté presente un compuesto inhibidor no se podrá detectar una señal radioactiva o se detectará una señal radioactiva debilitada. Por otra parte, como procedimientos de ensayo son útiles las tecnologías de transferencia homogénea de energía por resonancia por fluorescencia con resolución en el tiempo (Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer-(HTRFRET)) y las tecnologías de polarización por fluorescencia (FP) (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 191-214, 2002). Otros procedimientos de ensayo no radioactivos ELISA emplean fosfoanticuerpos específicos (fosfo-AK). El fosfo-AK enlaza únicamente el substrato fosforilado. Este enlace puede detectarse con un segundo anticuerpo anti-cordero peroxidasaconjugado por medio de la quimioluminiscencia (Ross et al., 2002,
Biochem. J. 366:977-981, 2002).
Existe un gran número de enfermedades asociadas con una desregulación de la proliferación celular y de la muerte celular (apoptosis). Las enfermedades y los estados patológicos que pueden ser tratados, evitados o aliviados por medio de los compuestos de conformidad con la invención, abarcan las enfermedades o los estados patológicos indicados a continuación, pero sin embargo no están limitados a los mismos. Los compuestos de conformidad con la invención son útiles para el tratamiento y/o para la profilaxis de una serie de diversas enfermedades o estados patológicos, en los que se presente la proliferación y/o la migración de células musculares lisas y/o de células de inflamación en la capa íntima de un vaso, dando por resultado un riego sanguíneo limitado de este vaso, por ejemplo en el caso de las lesiones oclusivas neointimales. A las enfermedades oclusivas de los vasos de transplantes interesantes pertenecen la aterosclerosis, las enfermedades de los vasos coronarios después de un transplante, la estenosis de transplante venoso, la estenosis de prótesis peri-anastomótica, la restenosis tras angioplastia o la aplicación de una endoprótesis vascular (Stent) y similares.
La presente invención describe el empleo de los compuestos de conformidad con la invención, según la reivindicación 1, para el tratamiento o para la profilaxis del cáncer. El objeto de la invención consiste de manera especial en el empleo de los compuestos de conformidad con la invención, según la reivindicación 1, y/o de sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones para llevar a cabo la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de tumores sólidos, eligiéndose el tumor sólido de manera especialmente preferente entre el grupo constituido por el tumor cerebral, el tumor del tracto urogenital, el tumor del sistema linfático, el tumor de estómago, el tumor de laringe, el tumor pulmonar. De manera preferente también pueden ser tratados los tumores sólidos elegidos entre el grupo constituido por la leucemia monocítica, el adenocarcinoma pulmonar, el carcinoma pulmonar microcelular y no microcelular, el carcinoma de las células renales, el carcinoma del endometrio, el mieloma múltiple, el cáncer de próstata, el cáncer colorrectal, el cáncer de páncreas, el glioblastoma y el carcinoma de mama con medicamentos que contengan compuestos de conformidad con la invención.
- 38 Los compuestos de conformidad con la invención pueden ser administrados a pacientes para el tratamiento del cáncer. Los compuestos presentes inhiben, a través del enlace con el IGF-1R, la angiogénesis tumoral y de este modo influyen sobre el crecimiento de los tumores (S.E. Dunn et al. Mol Carcinog. 2000 Jan;27(1):10-7). Las propiedades de los compuestos de conformidad con la invención hacen que éstos aparezcan adecuados también para llevar a cabo el tratamiento de determinas formas de ceguera, que están relacionadas con la neovascularización de la retina. Por lo tanto, el objeto de la invención está constituido también por el empleo de los compuestos de conformidad con la invención, según la reivindicación 1, y/o de sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, para llevar a cabo la obtención de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de enfermedades que estén provocadas, que sean inducidas y/o que sean propagadas por medio de la angiogénesis. Una enfermedad de este tipo, en la que participa la angiogénesis, es una enfermedad ocular, tal como la vascularización de la retina, la retinopatía diabética, la degeneración de la mácula provocada por la edad y similares. Por lo tanto, el objeto de la invención consiste también en el empleo de los compuestos de conformidad con la invención, según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de las enfermedades que han sido indicadas más arriba. El empleo de los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la invención, según la reivindicación 1 y/o de sus sales y de sus solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de las enfermedades inflamatorias queda, igualmente, dentro del ámbito de la presente invención. A tales enfermedades inflamatorias pertenecen, por ejemplo, la artritis reumatoide, la psoriasis, la dermatitis por contacto, el tipo tardío de la reacción de hipersensibilidad y similares. Es preferente el empleo de los compuestos según la reivindicación 1 para llevar a cabo la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades, de manera preferente del grupo de las enfermedades hiperproliferantes y no hiperproliferantes.
En este caso se trata de enfermedades cancerosas o de enfermedades no cancerosas.
De la misma manera, el objeto de la invención consiste en el empleo de los compuestos de conformidad con la invención, según la reivindicación 1, y/o de sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones para llevar a cabo la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades elegidas entre el grupo de las enfermedades no cancerosas, constituidas por la Psoriasis, la artritis, las inflamaciones, la endometriosis, la cicatrización, la hiperplasia de próstata benigna, las enfermedades inmunológicas, las enfermedades autoinmunes y las enfermedades por inmunodeficiencia.
Otro objeto de la invención consiste en el empleo de los compuestos de conformidad con la invención, según la reivindicación 1, y/o de sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones para llevar a cabo la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades, elegidas entre el grupo de las enfermedades cancerosas constituidas por el cáncer cerebral, el cáncer pulmonar, el cáncer del epitelio plano, el cáncer de vejiga, el cáncer de estómago, el cáncer de páncreas, el cáncer pulmonar, el cáncer renal, el cáncer colorrectal, el cáncer de mama, el cáncer de cabeza, el cáncer de cuello, el cáncer de esófago, el cáncer ginecológico, el cáncer de tiroides, el linfoma, el mieloma múltiple, la leucemia crónica y la leucemia aguda.
Los compuestos presentes son adecuados, de igual modo, para la combinación con agentes anticancerosos conocidos. A estos agentes anticancerosos conocidos pertenecen los siguientes: los moduladores del receptor de los estrógenos, los moduladores del receptor de los andrógenos, los moduladores del receptor de retinoide, los citotóxicos, los agentes antiproliferantes, los inhibidores de la prenilproteínatransferasa, los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, los inhibidores de la HIV-proteasa, los inhibidores de la transcriptasa inversa, los inhibidores del factor del crecimiento así como otros inhibidores de la angiogénesis. Los compuestos presentes son adecuados de manera especial para el empleo conjunto con radioterapia.
- 40 El concepto de "moduladores del receptor de los estrógenos" se refiere a aquellos compuestos que perturben o que inhiban el enlace de los estrógenos sobre el receptor y, concretamente, independientemente del modo en que esto se produzca. A los moduladores del receptor de los estrógenos pertenecen, por ejemplo, Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381, LY 117081, Toremifen, Fulvestrant, el propanoato de 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1benzopiran-3-il]fenil-2,2-dimetilo, la 4,4'-dihidroxibenzofenon-2,4dinitrofenilhidrazona y el SH646, lo cual no representa ningún tipo de limitación. El concepto de "moduladores del receptor de los andrógenos" se refiere a aquellos compuestos que perturben o que inhiban el enlace de los andrógenos sobre el receptor y, concretamente, independientemente del modo en que esto se produzca. A los moduladores del receptor de los andrógenos pertenecen, por ejemplo, el Finasterid y otros inhibidores de la 5α-reductasa, el Nilutamid, el Flutamid, el Bicalutamid, el Liarozol y el acetato de Abirateron. El concepto de "moduladores del receptor de retinoide" se refiere a aquellos compuestos que perturben o que inhiban el enlace de los retinoides sobre el receptor y, concretamente, independientemente del modo en que esto suceda. A tales moduladores del receptor de retinoide pertenecen, por ejemplo, el Bexaroten, el Tretinoin, el ácido 13-cis-retínico, el ácido 9-cis-retínico, la α-diflúormetilornitina, el ILX23-7553, la trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamida y la N-4-carboxifenilretinamida. El concepto de "citotóxicos" se refiere a aquellos compuestos que conducen, en primer lugar, por medio de la acción directa sobre la función celular a la muerte celular o que inhiben o que perturban la miosis celular, entre los cuales se encuentran los agentes de alquilación, los factores de la necrosis tumoral, los agentes intercalantes, los inhibidores de la microtubulina y los inhibidores de la topoisomerasa. A los citotóxicos pertenecen, por ejemplo, Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, tosilato de Improsulfan, Trofosfamid, Nimustin, cloruro de Dibrospidium, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-aminodicloro(2-metilpiridin)platino, bencilguanina, Glufosfamid,
GPX100, tetracloruro de (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1,6-diamina)-mu[diamina-platino(II)]bis-[diamina(cloro)platino(II)], Diarizidinylspermin, trióxido de arsénico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-desamino-3'-morfolino-13-desoxo-10
  • hidroxicarminomicina,
  • Annamycin,
  • Galarubicin,
  • Elinafid,
  • MEN10755
  • y
  • 4
  • desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonildaunorubicina
  • (véase
  • la
  • publicación WO 00/50032), lo cual no representan ningún tipo de limitación.
A los inhibidores de la microtubulina pertenecen, por ejemplo, Paclitaxel, sulfato de Vindesin, 3',4'-dideshidro-4'-desoxi-8'-norvincaleucoblastina, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isetionato, Auristatin, Cemadotin, RPR109881, BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentaflúor-N-(3-flúor-4metoxifenil)bencenosulfonamida, Anhydrovinblastin, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-Nmetil-L-valil-L-prolil-L-prolin-t-butilamida, TDX258 y BMS188797.
Los inhibidores de la topoisomerasa son, por ejemplo, Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-etoxipropionil-3',4'-O-exobencilidencartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazol[3,4,5-kl]acridin-2(6H)propanamina, 1-amino-9-etil-5-flúor-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12Hbenzo[de]pirano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]quinolin-10,13(9H,15H)-diona, Lurtotecan, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNP11100, BN80915, BN80942, fosfato de Etoposid, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-dimetilamino-2'-desoxietoposid, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3b]carbazol-1-carboxamida, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]5,5a,6,8,8a,9hexohidrofuro(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7hidroxi-8-metoxibenzo[c]fenantridinio, 6,9-bis[(2aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolin-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazol[4,5,1-de]-acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2(dimetil-amino)-etil)acridin-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)-etil]amino]-3hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona y Dimesna.
A los "agentes antiproliferantes" pertenecen los oligonucleótidos ARN antisentido y ADN antisentido tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, así como los antimetabolitos tales como Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin-ocfosfat, Fosteabin-hidrato de sodio, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-desoxi-2'metilidencitidina, 2'-flúormetilen-2'-desoxicitidina, N-[5-(2,3dihidrobenzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4-desoxi-4-[N2[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-manoheptopiranosil]adenina, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutámico, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, acetato de 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ilo, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cian-2'-desoxi-N4-palmitoil1-B-D-arabinofuranosilcitosina y 3-aminopiridin-2-carboxaldehídotiosemicarbazona. Los "agentes antiproliferamtes" contienen también otros anticuerpos monoclonales contra los factores del crecimiento tal como, el Erbitux, el Trastuzumab, así como los genes supresores de los tumores, como el p53, que pueden segregarse por medio de una transferencia genética recombinante inducida por virus (véase por ejemplo la publicación de la patente norteamericana US Nr. 6,069,134).
Ejemplos de realización Ejemplo 1: Obtención de la (2-cloro-pirimidin-4-il)-quinolin-3-il-amina
Se combinan 50 g (0,34 moles) de la 2,4-dicloropirimidina y 50 g (0,35 moles) de la 3-aminoquinolina y se mantienen durante 50 horas bajo ebullición a reflujo en 400 ml de 2-propanol con 100 ml de etildiisopropilamina. La mezcla de la reacción se vierte sobre 3 litros de agua helada, el precipitado se separa por medio de una filtración por succión y se lava con agua. El residuo se recristaliza en acetona y se obtienen 60 g de cristales gris claro (punto de fusión: 140-143ºC) de la (2cloropirimidin-4-il)-quinolin-3-il-amina. Ejemplo 2: Obtención de la (4-amino-fenil)-(2,3-dihidro-1H-indol-7-il)metanona
Se disuelven 5 g (42 mmoles) de indolina en 50 ml de tolueno. Se enfrían en un matraz independiente 70 ml de tolueno a 5ºC y a esta temperatura se combinan, gota a gota, bajo nitrógeno, con 100 ml de tricloruro de boro (solución al 10 % en xileno). A continuación se añade gota a gota indolina a esta solución a 5-10ºC y a continuación se añaden en porciones 5,4 g (46 mmoles) del 4-aminobenzonitrilo en el transcurso de 30 minutos. Se continua agitando durante 15 minutos a 5-10º y a continuación se aportan en porciones, a la temperatura indicada, 6,7 g (50 mmoles) de cloruro de aluminio. Se calienta durante 6 horas bajo reflujo. Para llevar a cabo la elaboración se enfría la mezcla de la reacción a 70ºC y se añaden gota a gota 10 ml de agua, con lo que la temperatura aumenta ligeramente y la solución se vuelve turbia. A continuación se añaden además 60 ml de ácido clorhídrico 2N, con lo que se forma de nuevo una solución clara y se calienta durante 12 horas bajo reflujo. La mezcla de la reacción se vierte sobre agua helada, se lleva a pH = 12 con NaOH concentrado y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación y el residuo se somete a una cromatografía a través de una columna con éster de etilo del ácido acético. Las fracciones reunidas del producto se recristalizan en éter petróleo y se obtienen 3,8 g de cristales amarillos de la (4-amino-fenil)-(2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-metanona. (Punto de fusión 133-135ºC).
De conformidad con este protocolo se preparan también:
•
la (4-benciloxi-fenil)-(2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-metanona,
•
la (2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-(4-hidroxi-fenil)-metanona,
•
la (2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-piridin-4-il-metanona,
•
la (2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-piridin-3-il-metanona.
Las cetonas, preparadas de conformidad con el procedimiento que ha sido descrito más arriba, pueden ser reducidas a temperatura ambiente bajo presión normal, con empleo de catalizadores conocidos por el técnico en la materia, tal como por ejemplo Pd/C, para dar los alcoholes correspondientes. Con empleo de óxido de platino (IV) se reduce también la piridina además de la cetona. De manera alternativa puede llevarse a cabo la reducción selectiva de los grupos carbonilo con empleo de agentes de reducción tal como, por ejemplo, el borohidruro de sodio. De este modo pueden ser obtenidos los derivados alcohólicos de la fórmula I siguientes:
•
el (1H-indol-7-il)-piperidin-4-il-metanol,
•
el (1H-indol-7-il)-piridin-4-il-metanol,
•
el (2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-piperidin-4-il-metanol,
•
el (2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-piridin-4-il-metanol, preparándose en caso dado los indoles a partir de las indolinas por medio de oxidación, por ejemplo con CrO3.
Ejemplo 3: Obtención de la (2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-{4-[4-(quinolin-3ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-metanona
Se calientan 200 mg (0,84 mmoles) de la (4-amino-fenil)-(2,3-dihidro-1Hindol-7-il)-metanona y 215 mg (0,84 mmoles) de la (2-cloro-pirimidin-4-il)-quinolin3-il-amina en 2 ml de DMSO durante 2 horas a 120ºC. La fase orgánica se agita con éster de etilo del ácido acético y agua y, tras separación de las fases, secado y concentración por evaporación se purifican por medio de una cromatografía sobre gel de sílice. Se obtienen 500 mg de la (2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-{4-[4-(quinolin-3ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-metanona. (Punto de fusión: 235-238ºC).
De esta manera se obtiene también:
• la (2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-{4-[2-(quinolin-3-ilamino)-pirimidin-4ilamino]-fenil}-metanona.
Ejemplo 4: Inhibición del IGF-1R (IC50)
Se estimulan células tumorales humanas cultivadas, que expresan al receptor IGF1 (IGF1R) (por ejemplo MCF-7 o Calu-6), con IGF1 humano, que es el ligando natural del IGF1R. La estimulación induce una autofosforilación de los restos de tirosina en el dominio IGF1R citoplasmático, que inicia cascadas de transducción de señales, que conducen a la inhibición de la apoptosis y a la proliferación de las células.
La cantidad de IGF1R fosforilado se determina por medio de un ensayo ELISA de captura específico del receptor o por medio de un ensayo LUMINEX análogo. El IGF1R de los lisados celulares es enlazado por medio de un anticuerpo específico sobre una placa ELISA de 96 pocillos o bien es enlazado sobre perlas LUMINEX ("Capturing"), y se detecta la fosforilación de la tirosina con un anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con biotina y con un conjugado de estreptavidina-peroxidasa por medio de un procedimiento de quimioluminiscencia o bien por medio de un anticuerpo anti-fosfotirosina marcado de forma fluorescente.
Con objeto de llevar a cabo la determinación de la actividad de los inhibidores de la cinasa se someten a un tratamiento previo células con concentraciones crecientes de estos compuestos durante 45 minutos y a continuación se estimulan durante 5 minutos con IGF1. Como control interno se verifica la actividad biológica del ligando IGF1 y se mide una serie de concentraciones de un inhibidor de referencia IGF1R.
De conformidad con esta rutina para la (2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-{4-[4(quinolin-3-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-metanona se obtiene el siguiente resultado: la substancia inhibe la cinasa IGF-1R en un 50 % cuando el compuesto está presente en una concentración de 120 nM.
Otras constantes de inhibición de los compuestos de conformidad con la invención están indicadas en la tabla 1.
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas: Ejemplo 5a: Viales para inyección
Se ajusta una solución de 100 g de un principio activo de conformidad con la invención y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se filtra de manera estéril, se envasa en viales para inyección, se liofilizan bajo condiciones estériles y se cierran en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de principio activo. Ejemplo 5b: Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de conformidad con la invención con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de manteca de cacao, se cuela en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo. Ejemplo 5c: Solución
Se prepara una solución a partir de 1 g de un principio activo de conformidad con la invención, 9,38 g de NaH2PO4 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro y se esteriliza por medio de irradiación. Esta solución se puede emplear en forma de colirio. Ejemplo 5d: Ungüentos
Se mezclan 500 mg de un principio activo de conformidad con la invención con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas. Ejemplo 5e: Tabletas
- 46 Se prensa una mezcla de 1 kg de principio activo, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo habitual para dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de principio activo. 5 Ejemplo 5f: Grageas Se prensan tabletas de manera análoga a la del ejemplo 5e, que a continuación se revisten, de modo habitual, con un revestimiento de sacarosa, de almidón de patata, de talco, de tragacanto y de colorante.
Ejemplo 5g: Cápsulas
10 Se cargan 2 kg de principio activo, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg del principio activo.
Ejemplo 6h: Ampollas
Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg de un principio activo de conformidad con la invención en 60 litros de agua bidestilada, se envasa en ampollas, 15 se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierran de manera estéril. Cada ampolla
contiene 10 mg de principio activo.
  • - 47

Claims (8)

  • 1.- Compuestos elegidos del grupo formado por
  • la
  • (2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-{4-[4-(quinolin-3-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]
  • fenil}-metanona,
  • la
  • [4-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-(1H-indol-7-il)-metanona,
  • la
  • [4-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-(2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-metanona,
  • la
  • (2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-(4-{4-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-2
  • ilamino}-fenil)-metanona,
  • la
  • (1H-indol-7-il)-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]
  • fenil}-metanona,
  • la
  • (4-{2-[4-(1H-indol-7-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-(1H
  • indol-7-il)-metanona,
  • la
  • (4-{2-[4-(3-ciano-1H-indol-7-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}
  • fenil)-(3-ciano-1H-indol-7-il)-metanona,
  • el
  • 3-{4-[4-(1H-indol-7-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}
  • propionitrilo,
  • la
  • (4-{2-[(3-hidroxi-ciclobutilmetil)-amino]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-(1H
  • indol-7-il)-metanona,
  • la
  • {4-[2-(1H-imidazol-2-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-(1H-indol-7-il)
  • metanona,
  • la
  • (1H-indol-7-il)-{3-[4-(quinolin-3-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-1H-pirazol
  • 4-il}-metanona,
  • la
  • (1H-indol-7-il)-{4-[2-(5-fenil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]
  • fenil}-metanona,
  • la
  • 1H-indol-7-il)-{4-[2-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]
  • fenil}-metanona,
  • la
  • {4-[2-(5-furan-2-il-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-(1H
  • indol-7-il)-metanona,
  • la
  • {4-[2-(5-terc.-butil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-(1H
  • indol-7-il)-metanona,
  • la
  • (1H-indol-7-il)-{4-[2-(1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}
  • metanona,
la (2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-{4-[2-(quinolin-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]
fenil}-metanona, así como sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
2.-Compuestos según la reivindicación 1 y/o sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, como medicamentos.
3.-Medicamentos, que contienen, al menos, un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como, en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares.
4.-Medicamentos, que contienen, al menos, un compuesto según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8 y/o sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones así como, al menos, otro principio activo medicamentoso.
5.- Estuche (kit) constituido por envases independientes de a) una cantidad activa de un compuesto según la reivindicación 1 y/o de sus
sales, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con
inclusión de sus mezclas en todas las proporciones y b) una cantidad activa de otro principio activo medicamentoso.
6.-Compuestos según la reivindicación 1 así como sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones como activadores o como inhibidores de cinasas, especialmente de tirosina cinasas.
7.-Compuestos según la reivindicación 1 así como sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones como inhibidores de la receptor-tirosina cinasa IGF-1 R.
8.-Empleo de compuestos según la reivindicación 1 y/o sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones para la fabricación de un medicamento destinado a la profilaxis o al tratamiento de enfermedades, en las que la inhibición de la receptortirosina cinasa IGF-1R conduce a la mejora del cuadro clínico.
- 49 9.-Empleo de compuestos según la reivindicación 1 y/o sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones para la fabricación de un medicamento destinado a la profilaxis o al tratamiento del cáncer, del crecimiento de los tumores, de la 5 angiogénesis tumoral, de la arteriosclerosis, de la retinopatía diabética y de las enfermedades inflamatorias. 10.-Empleo de compuestos según la reivindicación 1 y/o de sus sales, de sus solvatos y de sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones para la fabricación de un medicamento destinado a 10 la profilaxis o al tratamiento del cáncer de mama, del cáncer de próstata, del cáncer colorrectal, del cáncer pulmonar microcelular, del cáncer pulmonar no microcelular, del mieloma múltiple así como del carcinoma de las células renales y del carcinoma del endometrio.
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI263497B (en) 2002-03-29 2006-10-11 Lilly Co Eli Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists
US20070293525A1 (en) 2006-06-15 2007-12-20 Djung Jane F 2-anilino-4-aminoalkyleneaminopyrimidines
US20070293494A1 (en) 2006-06-15 2007-12-20 Djung Jane F 2-Anilino-4-(Heterocyclic) Amino-Pyrimidines
US8093246B2 (en) 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
CN100586932C (zh) * 2007-01-26 2010-02-03 中国医学科学院医药生物技术研究所 抗肿瘤化合物及其制备方法
US7982036B2 (en) 2007-10-19 2011-07-19 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstitued pyrimidines useful as kinase inhibitors
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
HUE030307T2 (en) 2008-02-22 2017-04-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Use of 2,4-pyrimidinediamines for the treatment of atherosclerosis
CA2723961C (en) 2008-05-21 2017-03-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
TWI546290B (zh) * 2008-06-27 2016-08-21 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 雜芳基化合物及其用途
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AR074343A1 (es) 2008-11-14 2011-01-12 Amgen Inc Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10
TWI396689B (zh) * 2008-11-14 2013-05-21 Amgen Inc 作為磷酸二酯酶１０抑制劑之吡衍生物
WO2010072155A1 (zh) * 2008-12-26 2010-07-01 复旦大学 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
TW201100398A (en) 2009-03-31 2011-01-01 Arqule Inc Substituted indolo-pyridinone compounds
CN102753171A (zh) 2009-04-02 2012-10-24 科鲁西德制药公司 2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺的组合物
EP2440559B1 (en) 2009-05-05 2018-01-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Egfr inhibitors and methods of treating disorders
US8697876B2 (en) 2010-04-02 2014-04-15 Colucid Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of synthesis of pyridinolypiperidine 5-HT1F agonists
EP2571867B1 (en) 2010-05-21 2015-11-04 Noviga Research AB Novel pyrimidine derivatives
WO2012021444A1 (en) 2010-08-10 2012-02-16 Avila Therapeutics, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
EP2635285B1 (en) 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
MY181898A (en) 2010-11-01 2021-01-12 Celgene Car Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
UY33817A (es) * 2010-12-21 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?nuevas oxindolpirimidinas bencílicas?.
KR20140006048A (ko) 2011-03-24 2014-01-15 케밀리아 에이비 신규한 피리미딘 유도체
CN103501612B (zh) 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
US9364476B2 (en) 2011-10-28 2016-06-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a Bruton's Tyrosine Kinase disease or disorder
MX356753B (es) 2012-03-15 2018-06-12 Celgene Avilomics Res Inc Formas solidas de un inhibidor de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico.
SG10201700799WA (en) 2012-03-15 2017-02-27 Celgene Avilomics Res Inc Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
EA201591051A1 (ru) 2013-02-08 2016-06-30 Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. Ингибиторы erk и варианты их применения
ES2899726T3 (es) 2013-04-09 2022-03-14 Guangzhou Kangrui Biological Pharmaceutical Tech Co Ltd Compuesto antiangiogénesis, intermediario y uso del mismo
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US10005760B2 (en) 2014-08-13 2018-06-26 Celgene Car Llc Forms and compositions of an ERK inhibitor
TWI826514B (zh) 2018-09-04 2023-12-21 美商美國禮來大藥廠 用於預防偏頭痛之拉米迪坦(lasmiditan)長期夜間投藥
AR119319A1 (es) 2019-07-09 2021-12-09 Lilly Co Eli Procesos e intermediario para la preparación a gran escala de hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-metil-piperidina-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida y preparación de acetato de 2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-metil-piperidina-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
CN112876420B (zh) * 2019-11-29 2023-01-24 沈阳化工研究院有限公司 一种硫代苯甲酰衍生物及其应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH535195A (de) * 1970-08-28 1973-03-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Hydroxy-4'-phenoxybenzophenonverbindungen
CH639056A5 (de) * 1977-11-04 1983-10-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von hydroxydiarylaethern.
US4214086A (en) 1977-11-04 1980-07-22 Ciba-Geigy Corporation Process for producing hydroxydiaryl ethers
JPS61236766A (ja) * 1985-04-15 1986-10-22 Sumitomo Chem Co Ltd ｏ−置換フエノキシ複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする除草剤
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
WO1997012863A1 (fr) * 1995-09-29 1997-04-10 Shionogi & Co., Ltd. DERIVES HETEROCYCLIQUES DE BENZYLE SUBSTITUE EN α, INTERMEDIAIRES SERVANT A LEUR FABRICATION, ET PESTICIDES DONT ILS FORMENT LE PRINCIPE ACTIF
JP2002515891A (ja) * 1997-12-19 2002-05-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規なピペリジン含有化合物
PL347138A1 (en) * 1998-09-18 2002-03-25 Basf Ag 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
GB9825652D0 (en) * 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9904387D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
ES2306671T3 (es) * 1999-10-07 2008-11-16 Amgen Inc. Inhibidores de triazina quinasa.
AU2001231202A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-07 Akkadix Corporation Methods for killing nematodes and nematode eggs using 4-phenoxy-6-aminopyrimidine derivatives
US6939874B2 (en) * 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003026664A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino) -pyramidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors

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