ES2352873T3

ES2352873T3 - Nuevos derivados de benzotiadiazinas cicloalquilados, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.

Info

Publication number: ES2352873T3
Application number: ES09290547T
Authority: ES
Inventors: Daniel-Henri Caignard; Pierre Lestage; Pascal De Tullio; Pierre Francotte; Laurence Danober; Bernard Pirotte
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2008-07-09
Filing date: 2009-07-08
Publication date: 2011-02-23
Anticipated expiration: 2029-07-08
Also published as: HRP20100622T8; DE602009000183D1; CA2671236C; US7741320B2; US20100009974A1; CA2671236A1; WO2010004139A1; SI2147915T1; AR072486A1; RS51518B; ATE481393T1; HRP20100622T1; CY1110944T1; PL2147915T3; EP2147915A1; FR2933698A1; TW201006805A; DK2147915T3; EP2147915B1; AU2009202704B2

Abstract

Compuestos de fórmula (I): **(Fórmula)** donde - RCy representa: - un grupo cicloalquilo(C3-C8) no sustituido o sustituido con uno o más grupos, iguales o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxilo; y amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados; - o un grupo cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido en la parte cíclica con uno o más grupos, iguales o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxilo; y amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados; - R1, R2, R3 y R4, iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo nitro, ciano, hidroxilo, tío, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; cianoalquilo(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxialquilo(C1-C6) lineal o ramificado; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; alquiltío(C1-C6) lineal o ramificado; carboxilo; alcoxicarbonilo(C1-C6) lineal o ramificado; ariloxicarbonilo; acilo(C1-C6) lineal o ramificado; amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados o con un grupo acilo(C1-C6) lineal o ramificado; aminocarbonilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados; arilaminocarbonilo; o alquilsulfonilamino(C1-C6) lineal o ramificado; sus enantiómeros y diastereoisómeros, si existen, y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. entendiéndose por el término "arilo" un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos, iguales o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxilo; y amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados.

Description

La presente invención se refiere a nuevos derivados de benzotiadiazinas cicloalquilados, a su procedimiento de preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como moduladores alostéricos positivos de los receptores AMPA.

Ya se ha reconocido que los aminoácidos excitadores, en especial el glutamato, desempeñan un papel crucial en los procesos fisiológicos de plasticidad neuronal y en los mecanismos que sirven de base al aprendizaje y la memoria. Estudios fisiopatológicos han mostrado claramente que existe una relación estrecha entre un déficit de la neurotransmisión glutamatérgica y el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545).

Por otro lado, ciertos trabajos han demostrado en los últimos años la existencia de subtipos de receptores de los aminoácidos excitadores y sus interacciones funcionales (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31).

Entre estos receptores, el receptor de AMPA (“ácido -amino-3-hidroxi-5metil-4-isoxazolpropiónico”) parece ser el que más participa en los fenómenos de excitabilidad neuronal fisiológica, en particular en aquellos que intervienen en los procesos de la memoria. Por ejemplo, se ha señalado que el aprendizaje está asociado al aumento de la unión de AMPA a su receptor en el hipocampo, una de las zonas cerebrales esenciales para los procesos mnemocognitivos. También se ha indicado que agentes nootrópicos tales como aniracetam modulan de forma positiva los receptores de AMPA en las células neuronales (J. Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204).

En la literatura se han descrito compuestos de estructura benzamida que poseen este mismo mecanismo de acción y mejoran las capacidades mnemónicas (Synapse, 1993, 15, 326-329). El compuesto BA 74 en particular es el más activo de estos nuevos agentes farmacológicos.

Por último, la patente EP692484 describe un derivado de benzotiadiazina que tiene una actividad facilitadora de la corriente de AMPA, y la solicitud de patente WO 99/42456 describe, entre otros, algunos derivados de benzotiadiazina como moduladores de los receptores de AMPA.

Los derivados de benzotiadiazina objeto de la presente invención, además de ser nuevos, sorprendentemente presentan una actividad farmacológica para el receptor de AMPA claramente superior a aquellas de los compuestos de las estructuras cercanas descritas en la técnica anterior.

Más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):

imagen1

10 donde

• RCy representa:

 un grupo cicloalquilo(C3-C8) no sustituido o sustituido con uno o más grupos, iguales o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno

15 o más átomos halógenos; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxilo; y amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados;

 o un grupo cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido en la parte cíclica con uno o más grupos, 20 iguales o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxilo; y amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales

o ramificados;

25 • R1, R2, R3 y R4, iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo nitro, ciano, hidroxilo, tío, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; cianoalquilo(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxialquilo(C1-C6) lineal o ramificado; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; alquiltío(C1-C6) lineal o ramificado; carboxilo; alcoxicarbonilo(C1-C6) lineal

o ramificado; ariloxicarbonilo; acilo(C1-C6) lineal o ramificado; amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados o con un grupo acilo(C1-C6) lineal o ramificado; aminocarbonilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados; arilaminocarbonilo; o alquilsulfonilamino(C1-C6) lineal o ramificado;

sus enantiómeros y diastereoisómeros, si existen, y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

Por el término “arilo” se entiende un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos, iguales o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C1C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxilo; y amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados.

Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico, canfórico.

Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, tercbutilamina.

Los grupos RCy preferentes son los grupos cicloalquilo(C3-C8) y, más particularmente, el grupo ciclopropilo. Ventajosamente, el grupo ciclopropilo puede estar sustituido con un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, especialmente con un grupo metilo.

Los grupos RCy preferentes son los grupos cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6) lineales o ramificados y, más particularmente, el grupo ciclopropilmetilo.

El grupo R1 representa preferentemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, más particularmente un átomo de flúor.

El grupo R2 representa preferentemente un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno, más particularmente un átomo de flúor, cloro o bromo; un grupo ciano; un grupo carboxi; o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, más particularmente un grupo metilo.

El grupo R3 representa preferentemente un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno, más particularmente un átomo de flúor, cloro o bromo; un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, más particularmente un grupo metilo.

El grupo R4 representa preferentemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, más particularmente un átomo de flúor, cloro o bromo.

Son particularmente preferentes los compuestos en los que dos de los grupos R1, R2, R3 y R4 situados en el anillo bencénico representan un átomo de hidrógeno, mientras que los otros dos sustituyentes, iguales o diferentes, representan un grupo diferente de un átomo de hidrógeno seleccionado de entre átomos de halógeno tales como átomos de flúor, cloro o bromo.

Ventajosamente, son especialmente preferentes los compuestos en los que RCy representa un grupo ciclopropilo y dos de los grupos R1, R2, R3 y R4 situados en el anillo bencénico representan un átomo de hidrógeno, mientras que los otros dos sustituyentes, iguales o diferentes, representan un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor, cloro o bromo.

Los compuestos preferentes según la invención son:

 6,7-dicloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;

 8-cloro-4-ciclopropil-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;

 8-bromo-4-ciclopropil-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;

 6-ciano-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;

 8-bromo-6-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido;

 4-ciclopropil-5-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;

 8-bromo-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;

 4-ciclopropil-5,7-difluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  6-fluor-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  8-cloro-4-ciclopropil-7-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  4-ciclopropil-3,4-dihidro-6-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  4-ciclopropil-8-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;

5  8-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  6-bromo-4-ciclopropil-7-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  6-bromo-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  4-ciclopropil-6,8-difluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  4-ciclopropil-5,6-difluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;

10  4-ciclopropil-3,4-dihidro-7-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  6-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  4-ciclopropil-3,4-dihidro-6-iodo-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  6,7-dicloro-4-(1-metil)ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1

dióxido;

15  4-ciclopropilmetil-7-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  6-carboxi-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  4-ciclopropil-7,8-difluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  8-bromo-6-ciano-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1

dióxido; y 20  7-bromo-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido.

Las sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables de los compuestos preferentes de la invención son parte integrante de la invención.

25 La invención se refiere igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) a partir del compuesto de fórmula (II):

imagen1

en la que RCy, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en la fórmula (I), que se somete a ciclación en presencia de un compuesto de fórmula (III):

H-C(OR5)3 (III)

en la que R5 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, para obtener el compuesto de fórmula (IV):

imagen1

en la que RCy, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados anteriormente definidos,

el cual se somete a reacción con un agente reductor, para obtener el compuesto 10 de fórmula (I);

consistiendo una variante de la preparación de los compuestos de fórmula (I) en la utilización, después de la realización de la etapa de reducción del compuesto de fórmula (IV), de reacciones químicas clásicas para modificar en una segunda etapa los sustituyentes del anillo bencénico;

15 compuesto de fórmula (I) que se puede purificar a continuación mediante técnicas clásicas de separación; que se transforma, si así se desea, en sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables; y del cual se separan en caso dado los isómeros, si existen, mediante técnicas de clásicas de separación.

La presente invención se refiere igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) caracterizado porque como producto de partida se utiliza un compuesto de fórmula (V):

imagen1

en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados anteriormente definidos,

que se somete a ciclación en presencia de un compuesto de fórmula (III) para obtener el compuesto de fórmula (VI):

imagen1

en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados anteriormente definidos, 10 el cual se somete a reacción con un compuesto de fórmula (VII):

Y-RCy (VII)

en la que RCy tiene el significado anteriormente definido e Y representa un grupo saliente seleccionado de entre los átomos de yodo y bromo y grupos tosilato, mesilato y triflato, para obtener el compuesto de fórmula (IV),

15 que se somete a reacción con un agente reductor, para obtener el compuesto de fórmula (I),

consistiendo una variante de la preparación de los compuestos de fórmula (I) en la utilización, después de la realización de la etapa de reducción del compuesto de fórmula (IV), de reacciones químicas clásicas para modificar en una segunda

20 etapa los sustituyentes del anillo bencénico; compuesto de fórmula (I) que se puede purificar a continuación mediante técnicas clásicas de separación; que se transforma, si así se desea, en sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables; y del cual se separan en caso dado los isómeros, si existen, mediante técnica clásicas de separación.

Los compuestos de fórmula (II) y de fórmula (V) son fácilmente accesibles para los especialistas mediante reacciones químicas clásicas o descritas en la literatura.

Los compuestos de fórmula (IV) son nuevos y también forman parte de la invención como productos intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (I) según la invención presentan propiedades de activación de los receptores de AMPA, por lo que son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos mnemocognitivos asociados a la edad, síndromes de ansiedad o depresión, enfermedades neurodegenerativas progresivas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Korsakoff, esquizofrenia, secuelas de enfermedades neurodegenerativas agudas, demencias frontales y subcorticales, secuelas de isquemia y secuelas de epilepsia.

La invención se refiere también a las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) junto con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y apropiados. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden mencionar, en particular, aquellas adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea) o nasal, los comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparados inyectables y suspensiones bebibles.

La posología útil se puede adaptar en función de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad, la vía de administración y la edad y el peso del paciente. Esta posología oscila entre 0,01 y 1.000 mg al día, en una o varias tomas.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno.

Los productos de partida utilizados son o bien productos conocidos o se han preparado mediante métodos de preparación conocidos.

Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos han sido determinadas mediante las técnicas de espectrofotometría usuales (infrarrojos, RMN, espectrometría de masas).

Ejemplo 1: 6,7-dicloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 4,5-dicloro-2-fluorobencenosulfonamida

En un matraz de 500 ml, se satura una parte de ácido acético glacial (30 ml) durante 30 minutos con una corriente de anhídrido sulfuroso gas. A esta solución se añade una solución de cloruro cúprico (1,5 g) en agua (10 ml) (suspensión A). En una mezcla de ácido acético glacial (30 ml) y ácido clorhídrico concentrado (15 ml) se disuelve 4,5-dicloro-2-fluoroanilina (5 g). Esta solución se enfría a -5ºC sobre un baño de hielo y sal. A continuación se añade gota a gota una disolución de nitrito sódico (2,5 g) en agua (10 ml) bajo agitación constante. Esta mezcla se añade lentamente a la suspensión A y se mantiene bajo agitación sobre un baño de hielo y sal durante 15 minutos. A continuación, la mezcla se vierte en una mezcla de agua (200 ml) y éter (200 ml). La fase éterea se decanta y lava con agua (100 ml). La fase orgánica se concentra hasta sequedad mediante destilación bajo presión reducida y el residuo se disuelve de nuevo en dioxano (25 ml). Esta solución se vierte lentamente bajo agitación en una mezcla de amoníaco concentrado (25 ml) y agua (10 ml) enfriada sobre un baño de hielo. Treinta minutos después, la solución se evapora hasta sequedad mediante destilación bajo presión reducida y el residuo obtenido se solubiliza en metanol. La solución metanólica se trata con carbono absorbente, se filtra y el filtrado se evapora hasta sequedad. El residuo se recristaliza en una mezcla metanol-agua.

Punto de fusión: 144-145ºC

Etapa B: 4,5-dicloro-2-ciclopropilaminobencenosulfonamida

Se calienta la solución de 4,5-dicloro-2-fluorobencenosulfonamida (3 g) en dioxano (30 ml) con adición de ciclopropilamina (3 ml) a 100-110ºC en un recipiente hermético durante 24 horas. El disolvente y el exceso de amina se eliminan por destilación bajo presión reducida y el residuo se disuelve en metanol (20 ml). La solución metanólica se enfría sobre un baño de hielo y se le añade agua (60 ml). El precipitado obtenido (producto indicado en el título) se recoge por filtración, se lava con agua y se seca. Se utiliza en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.

Etapa C: 6,7-dicloro-4-ciclopropil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Una mezcla de la 4,5-dicloro-2-ciclopropilaminobencenosulfonamida de la etapa anterior (2,5 g) y ortoformiato de etilo (25 ml) se calienta a 150ºC en un matraz de vaso abierto durante 1 hora. La suspensión obtenida se enfría sobre un baño de hielo y la parte insoluble se recoge por filtración, se lava con éter y se seca. El sólido se disuelve de nuevo en una mezcla acetona y metanol en caliente y la solución caliente se trata con carbono absorbente y después se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se recristaliza en metanol.

Punto de fusión: 260-262ºC

Etapa D: 6,7-dicloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

A una solución del 1,1-dióxido de 6,7-dicloro-4-ciclopropil-4H-1,2,4benzotiadiazina de la etapa anterior (1,9 g) en isopropanol (50 ml) se añade NaBH4 (1 g) finamente molido y después se calienta durante 5-10 minutos a 5055ºC. El disolvente se elimina mediante evaporación bajo presión reducida. El residuo se recoge con agua (50 ml) y se ajusta a un valor pH ácido mediante la adición de HCl 6N. El producto indicado en el título se extrae con diclorometano (3 x 30 ml). La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se filtra. El filtrado se evapora hasta sequedad y el residuo obtenido se recristaliza en metanol/agua 1/1 (60 ml).

Punto de fusión: 174-176ºC

Ejemplo 2: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-7-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 2-fluor-5-metilbencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2-fluor-5-metilanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 118-120ºC

Etapa B: 2-ciclopropilamino-5-metilbencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 72 horas) en la etapa B del Ejemplo 1.

Etapa C: 4-ciclopropil-7-metil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 3 horas) en la etapa C del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 192-195ºC

Etapa D: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-7-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en la etapa D del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 144-145ºC

Ejemplo 3: 6-cloro-4-ciclopropil-7-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido de

Etapa A: 4-cloro-2,5-difluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 4-cloro-2,5-difluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 154-157ºC Etapa B: 4-cloro-2-ciclopropilamino-5-fluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en la etapa B del Ejemplo 1.

Etapa C: 6-cloro-4-ciclopropil-7-fluor-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 2 horas) en la etapa C del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 205-206ºC

Etapa D: 6-cloro-4-ciclopropil-7-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 170-171ºC

Ejemplo 4: 4-ciclopropil-7-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 2,5-difluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2,5-difluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 135-137ºC Etapa B: 2-ciclopropilamino-5-fluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 96 horas) en la etapa B del Ejemplo 1.

Etapa C: 4-ciclopropil-7-fluor-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 24 horas a 130ºC) en la etapa C del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 170-172ºC

Etapa D: 4-ciclopropil-7-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 163-164ºC

Ejemplo 5: 7-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 5-cloro-2-fluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 5-cloro-2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 135-136ºC Etapa B: 5-cloro-2-ciclopropilaminobencenosulfonamida

Etapa C: 7-cloro-4-ciclopropil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Una mezcla de la 2-ciclopropilaminobencenosulfonamida de la etapa anterior (2,5 g) y ortoformiato de etilo (25 ml) se calienta a 150ºC durante 96 horas en un autoclave sellado. La mezcla se enfría sobre un baño de hielo y la parte insoluble se recoge por filtración, se lava con éter y se seca. El sólido se disuelve de nuevo en una mezcla acetona y metanol en caliente y la solución caliente se trata con carbono absorbente y después se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se recristaliza en metanol.

Punto de fusión: 229-231ºC

Etapa D: 7-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 159-161ºC

Ejemplo 6: 4-ciclopropil-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 2,4-difluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2,4-difluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 155-157ºC Etapa B: 2-ciclopropilamino-4-fluorobencenosulfonamida

Etapa C: 4-ciclopropil-6-fluor-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 10 horas a 130ºC) en la etapa C del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 199-202ºC

Etapa D: 4-ciclopropil-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 164-165ºC

Ejemplo 7: 6-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 4-cloro-2-fluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 4-cloro-2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 104-106ºC Etapa B: 4-cloro-2-ciclopropilaminobencenosulfonamida

Etapa C: 6-cloro-4-ciclopropil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 5 horas a 130ºC) en la etapa C del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 239-242ºC

Etapa D: 6-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 174-176ºC

Ejemplo 8: 4-ciclopropil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 2-fluor-5-trifluorometilbencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2-fluor-5-trifluorometilanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 128-130ºC Etapa B: 2-ciclopropilamino-5-trifluorometilbencenosulfonamida

Etapa C: 4-ciclopropil-7-trifluorometil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 160-162ºC

Etapa D: 4-ciclopropil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 155-157ºC

Ejemplo 9: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 2-fluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 160-162ºC Etapa B: 2-ciclopropilaminobencenosulfonamida

Etapa C: 4-ciclopropil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 191-194ºC Etapa D: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 165-166ºC

Ejemplo 10: 7-ciano-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 5-ciano-2-fluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 5-ciano-2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 195-196ºC Etapa B: 5-ciano-2-ciclopropilaminobencenosulfonamida

Etapa C: 7-ciano-4-ciclopropil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 3 horas a 130ºC) en la etapa C del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 268-270ºC

Etapa D: 7-ciano-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 259-261ºC

Ejemplo 11: 6-bromo-4-ciclopropil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 4-bromo-2-fluor-5-trifluorometilbencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 4-bromo-2-fluor-5trifluorometilanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo

1.

Etapa B: 4-bromo-2-ciclopropilamino-5-trifluorometilbencenosulfonamida

Etapa C: 6-bromo-4-ciclopropil-7-trifluorometil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 204-206ºC

Etapa D: 6-bromo-4-ciclopropil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 186-189ºC

Ejemplo 12: 6-bromo-5-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 4-bromo-3-cloro-2-fluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 4-bromo-3-cloro-2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1.

Etapa B: 4-bromo-3-cloro-2-ciclopropilaminobencenosulfonamida

Etapa C: 6-bromo-5-cloro-4-ciclopropil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 199-201ºC

Etapa D: 6-bromo-5-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 128-131ºC

Ejemplo 13: 4-ciclopropil-5-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 2-fluor-3-trifluorometilbencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2-fluor-3-trifluorometilanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 112-114ºC Etapa B: 2-ciclopropilamino-3-trifluorometilbencenosulfonamida

Etapa C: 4-ciclopropil-5-trifluorometil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 180-182ºC

Etapa D: 4-ciclopropil-5-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 165-167ºC

Ejemplo 14: 8-cloro-4-ciclopropil-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 2-cloro-4,6-difluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2-cloro-4,6-difluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 116-120ºC Etapa B: 2-cloro-6-ciclopropilamino-4-fluorobencenosulfonamida

Etapa C: 8-cloro-4-ciclopropil-6-fluor-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 252-255ºC

Etapa D: 8-cloro-4-ciclopropil-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 190-192ºC

Ejemplo 15: 8-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-7-metil-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 2-cloro-6-fluor-3-metilbencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2-cloro-6-fluor-3-metilanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1.

Etapa B: 2-cloro-6-ciclopropilamino-3-metilbencenosulfonamida

Etapa C: 8-cloro-4-ciclopropil-7-metil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 218-223ºC

Etapa D: 8-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-7-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 230-232ºC

Ejemplo 16: 6-ciano-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 4-ciano-2-fluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 4-ciano-2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 149-152ºC Etapa B: 4-ciano-2-ciclopropilaminobencenosulfonamida

Etapa C: 6-ciano-4-ciclopropil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 273-276ºC

Etapa D: 6-ciano-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 178-180ºC

Ejemplo 17: 8-bromo-4-ciclopropil-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 2-bromo-4,6-difluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2-bromo-4,6-difluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 122-124ºC Etapa B: 2-bromo-6-ciclopropilamino-4-fluorobencenosulfonamida

Etapa C: 8-bromo-4-ciclopropil-6-fluor-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 270-273ºC

Etapa D: 8-bromo-4-ciclopropil-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 197-199ºC

Ejemplo 18: 4-ciclopropil-8-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 2-fluor-6-trifluorometilbencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2-fluor-6-trifluorometilanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 114-118ºC Etapa B: 2-ciclopropilamino-6-trifluorometilbencenosulfonamida

Etapa C: 4-ciclopropil-8-trifluorometil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 195-197ºC

Etapa D: 4-ciclopropil-8-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 239-241ºC

Ejemplo 19: 5-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 3-cloro-2-fluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 3-cloro-2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 149-153ºC Etapa B: 3-cloro-2-ciclopropilaminobencenosulfonamida

Etapa C: 5-cloro-4-ciclopropil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 159-160ºC

Etapa D: 5-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 142-143ºC

Ejemplo 20: 8-bromo-6-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 2-bromo-4-cloro-6-fluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2-bromo-4-cloro-6-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 122-126ºC Etapa B: 2-bromo-4-cloro-6-ciclopropilaminobencenosulfonamida

Etapa C: 8-bromo-6-cloro-4-ciclopropil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa D: 8-bromo-6-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 177-180ºC

Ejemplo 21: 4-ciclopropil-5-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 2,3-difluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2,3-difluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 151-153ºC Etapa B: 2-ciclopropilamino-3-fluorobencenosulfonamida

Etapa C: 4-ciclopropil-5-fluor-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 48 horas) en la etapa C del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 151-152ºC

Etapa D: 4-ciclopropil-5-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 161-163ºC

Ejemplo 22: 6-bromo-4-ciclopropil-3,4-dihidro-7-metil-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 4-bromo-2-fluor-5-metilbencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 4-bromo-2-fluor-5-metilanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 124-125ºC Etapa B: 4-bromo-2-ciclopropilamino-5-metilbencenosulfonamida

Etapa C: 6-bromo-4-ciclopropil-7-metil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 24 horas) en la etapa C del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 219-220ºC

Etapa D: 6-bromo-4-ciclopropil-3,4-dihidro-7-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 199-200ºC

Ejemplo 23: 5,6-dicloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 3,4-dicloro-2-fluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 3,4-dicloro-2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1.

Etapa B: 3,4-dicloro-2-ciclopropilaminobencenosulfonamida

Etapa C: 5,6-dicloro-4-ciclopropil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 2 horas a 130ºC) en la etapa C del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 183-185ºC

Etapa D: 5,6-dicloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 132-133ºC

Ejemplo 24: 8-bromo-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 2-bromo-6-fluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2-bromo-6-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 185-187ºC Etapa B: 2-bromo-6-ciclopropilaminobencenosulfonamida

Etapa C: 8-bromo-4-ciclopropil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 1,5 horas) en la etapa C del Ejemplo 1.

Etapa D: 8-bromo-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 189-191ºC

Ejemplo 25: 4-ciclopropil-5,7-difluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 2,3,5-trifluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2,3,5-trifluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 115-117ºC Etapa B: 2-ciclopropilamino-3,5-difluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento (tiempo de calentamiento 40 horas) descrito en la etapa B del Ejemplo 1.

Etapa C: 4-ciclopropil-5,7-difluor-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 160-163ºC

Etapa D: 4-ciclopropil-5,7-difluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 149-151ºC

Ejemplo 26: 4-ciclopropil-5-fluor-3,4-dihidro-6-metil-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 2,3-difluor-4-metilbencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2,3-difluor-4-metilanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 171-173ºC Etapa B: 2-ciclopropilamino-3-fluor-4-metilbencenosulfonamida

Etapa C: 4-ciclopropil-5-fluor-6-metil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 189-192ºC

Etapa D: 4-ciclopropil-5-fluor-3,4-dihidro-6-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 135-138ºC

Ejemplo 27: 8-cloro-4-ciclopropil-7-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 2-cloro-3,6-difluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2-cloro-3,6-difluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 175-178ºC Etapa B: 2-cloro-6-ciclopropilamino-3-fluorobencenosulfonamida

Etapa C: 8-cloro-4-ciclopropil-7-fluor-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 260-263ºC

Etapa D: 8-cloro-4-ciclopropil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 198-200ºC

Ejemplo 28: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-6-yodo-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 2-fluor-4-yodobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2-fluor-4-yodoanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1.

Etapa B: 2-ciclopropilamino-4-yodobencenosulfonamida

Etapa C: 4-ciclopropil-6-yodo-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 304-307ºC

Etapa D: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-6-yodo-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 183-185ºC

Ejemplo 29: 4-ciclopropil-8-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 2-ciclopropilamino-6-fluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2,6difluorobencenosulfonamida comercial mediante el procedimiento descrito en la etapa B del Ejemplo 1.

Etapa B: 4-ciclopropil-8-fluor-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 24 horas) en la etapa C del Ejemplo 5.

Punto de fusión: 156-157ºC Etapa C: 4-ciclopropil-8-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 177-179ºC

Ejemplo 30: 6,8-dibromo-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 2,4-dibromo-6-fluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2,4-dibromo-6-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 153-157ºC

Etapa B: 2,4-dibromo-6-ciclopropilaminobencenosulfonamida

Etapa C: 6,8-dibromo-4-ciclopropil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en la etapa C del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 254-256ºC

Etapa D: 6,8-dibromo-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 203-205ºC

Ejemplo 31: 5-cloro-4-ciclopropil-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 3-cloro-2,4-difluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 3-cloro-2,4-difluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 128-132ºC Etapa B: 3-cloro-2-ciclopropilamino-4-fluorobencenosulfonamida

Etapa C: 5-cloro-4-ciclopropil-6-fluor-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 2 horas a 130 ºC) en la etapa C del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 147-148ºC

Etapa D: 5-cloro-4-ciclopropil-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 141-143ºC

Ejemplo 32: 8-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 2-cloro-6-fluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2-cloro-6-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 187-190ºC Etapa B: 2-cloro-6-ciclopropilaminobencenosulfonamida

Etapa C: 8-cloro-4-ciclopropil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 207-209ºC

Etapa D: 8-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 182-184ºC

Ejemplo 33: 6-bromo-4-ciclopropil-8-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 4-bromo-2-fluor-6-trifluorometilbencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 4-bromo-2-fluor-6trifluorometilanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo

1.

Punto de fusión: 133-135ºC

Etapa B: 4-bromo-2-ciclopropilamino-6-trifluorometilbencenosulfonamida

Etapa C: 6-bromo-4-ciclopropil-8-trifluorometil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 6 horas) en la etapa C del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 253-254ºC

Etapa D: 6-bromo-4-ciclopropil-8-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 200-201ºC

Ejemplo 34: 6-bromo-4-ciclopropil-7-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 4-bromo-2,5-difluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 4-bromo-2,5-difluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 159-163ºC Etapa B: 4-bromo-2-ciclopropilamino-5-fluorobencenosulfonamida

Etapa C: 6-bromo-4-ciclopropil-7-fluor-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 218-219ºC

Etapa D: 6-bromo-4-ciclopropil-7-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 163-165ºC

Ejemplo 35: 6-bromo-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 4-bromo-2-ciclopropilaminobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 4-bromo-2fluorobencenosulfonamida comercial mediante el procedimiento descrito en la etapa B del Ejemplo 1.

Etapa B: 6-bromo-4-ciclopropil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 24 horas a 130 ºC) en la etapa C del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 268-271ºC

Etapa C: 6-bromo-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 180-181ºC

Ejemplo 36: 8-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-5-metil-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 6-cloro-2-fluor-3-metilbencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 6-cloro-2-fluor-3-metilanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 174-176ºC Etapa B: 6-cloro-2-ciclopropilamino-3-metilbencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 48 horas) en la etapa B del Ejemplo 1.

Etapa C: 8-cloro-4-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa D: 8-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-5-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 215-217ºC

Ejemplo 37: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-6-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 2-fluor-4-metilbencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2-fluor-4-metilanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 136-137ºC Etapa B: 2-ciclopropilamino-4-metilbencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 24 horas) en la etapa B del Ejemplo 1.

Etapa C: 4-ciclopropil-6-metil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 224-226ºC

Etapa D: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-6-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 157-158ºC

Ejemplo 38: 4-ciclopropil-6,8-difluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 2,4,6-trifluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2,4,6-trifluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 102-106ºC Etapa B: 2-ciclopropilamino-4,6-difluorobencenosulfonamida

Etapa C: 4-ciclopropil-6,8-difluor-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 167-168ºC

Etapa D: 4-ciclopropil-6,8-difluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 161-164ºC

Ejemplo 39: 4-ciclopropil-5,6-difluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 2,3,4-trifluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2,3,4-trifluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 111-114ºC Etapa B: 2-ciclopropilamino-3,4-difluorobencenosulfonamida

Etapa C: 4-ciclopropil-5,6-difluor-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 182-184ºC

Etapa D: 4-ciclopropil-5,6-difluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 160-162ºC

Ejemplo 40: 7-bromo-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 5-bromo-2-fluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 5-bromo-2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 149-151ºC Etapa B: 5-bromo-2-ciclopropilaminobencenosulfonamida

Etapa C: 7-bromo-4-ciclopropil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 242-244ºC

Etapa D: 7-bromo-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 178-179ºC

Ejemplo 41: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-7-nitro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 2-cloro-5-nitrobencenosulfonamida

Una parte de ácido acético glacial (160 ml) se satura con anhídrido sulfuroso gas durante 30 minutos. A esta solución refrigerada sobre un baño de hielo se añade, bajo agitación, una disolución acuosa de CuCl2 (7 g en 20 ml) (suspensión A).

Se disuelve 2-cloro-5-nitroanilina (15 g) en una mezcla de ácido acético glacial (160 ml) y HCl concentrado (40 ml). A esta solución refrigerada sobre un baño de hielo y sal (-5ºC) se añade gota a gota y bajo agitación una disolución acuosa de NaNO2 (8 g en 20 ml). Una vez finalizada la adición, esta solución se mezcla lentamente bajo agitación con la suspensión A. Después de 15 minutos de agitación, la suspensión se vierte sobre hielo (400 g). El precipitado formado se recoge por filtración, se lava con agua e inmediatamente después se disuelve de nuevo en dioxano (150 ml). La solución obtenida se añade progresivamente bajo agitación a una disolución acuosa concentrada de amoníaco (300 ml) previamente enfriada sobre un baño de hielo. Después de 30 minutos de agitación, el disolvente orgánico y una parte del amoníaco se eliminan por evaporación bajo presión reducida. La solución/suspensión acuosa obtenida se ajusta a pH neutro mediante adición de HCl 6N. El precipitado formado se recoge por filtración y se lava con agua. Después se suspende en agua (200 ml) y se añade NaOH al 10% hasta alcanzar un pH claramente alcalino. La suspensión se calienta para favorecer la disolución del producto indicado en el título. La parte insoluble persistente se elimina por filtración en caliente. El filtrado enfriado se ajusta a pH neutro o ligeramente ácido mediante adición de HCl 6N. El precipitado se recoge en un filtro, se lava con agua y se seca.

Punto de fusión: 180-183ºC

Etapa B: 2-ciclopropilamino-5-nitrobencenosulfonamida

En un recipiente hermético que contiene una mezcla de dioxano (70 ml) y ciclopropilamina (3,5 ml) se introduce la 2-cloro-5-nitrobencenosulfonamida (5 g) preparada en la etapa anterior. El recipiente hermético se coloca en una estufa a 100ºC durante 24 horas. Después de este intervalo de tiempo, el disolvente y el reactivo se eliminan por concentración bajo presión reducida. El residuo se recoge con metanol (20 ml) y la parte insoluble formada por el producto indicado en el título se recoge por filtración, se lava con metanol y se seca.

Etapa C: 4-ciclopropil-7-nitro-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Una mezcla de 2-ciclopropilamino-5-nitrobencenosulfonamida (5 g), procedente de la etapa anterior, y ortoformiato de etilo (50 ml) se calienta a 130ºC en un matraz abierto durante 3 horas. La suspensión obtenida se enfría sobre un baño de hielo y la parte insoluble se recoge por filtración, se lava con éter y se seca.

Punto de fusión: 233-235ºC

Etapa D: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-7-nitro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 198-201ºC

Ejemplo 42: 7-acetamido-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 7-amino-4-ciclopropil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

A una solución de 1,1-dióxido de 4-ciclopropil-7-nitro-4H-1,2,4benzotiadiazina (5 g; preparado en la etapa C del Ejemplo 41) en etanol (180 ml) se añade carbono/paladio al 10% (500 mg). La suspensión se coloca en un hidrogenador bajo 10 atmósferas de H2 durante 30 minutos a temperatura ambiente. La suspensión se concentra hasta sequedad bajo presión reducida y el residuo se recoge con acetona en ebullición (300 ml). La parte insoluble se elimina por filtración en caliente y se lava con acetona en ebullición. El filtrado se concentra hasta sequedad y el residuo se recristaliza en metanol.

Punto de fusión: 283-285ºC

Etapa B: 7-acetamido-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

A una solución de 1,1-dióxido de 7-amino-4-ciclopropil-4H-1,2,4benzotiadiazina preparada en la etapa anterior (0,5 g) en dioxano (20 ml) se añade cloruro de acetilo (0,5 ml) y se somete a agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de eliminar el disolvente por destilación bajo presión reducida, el residuo se recoge en agua y el precipitado de 1,1dióxido de 7-acetamido-4-ciclopropil-4H-1,2,4-benzotiadiazina se recoge por filtración, se lava con agua y se seca. Después se utiliza directamente en la etapa siguiente para obtener el producto previsto mediante el procedimiento descrito en la etapa D del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 230-232ºC

Ejemplo 43: 6,7-dicloro-4-ciclobutil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 4,5-dicloro-2-ciclobutilaminobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 4,5-dicloro-2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en las etapas A y B del Ejemplo 1 con la adición de ciclobutilamina en la etapa B.

Etapa B: 6,7-dicloro-4-ciclobutil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 238-240ºC

Etapa C: 6,7-dicloro-4-ciclobutil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 161-163ºC

Ejemplo 44: 7-cloro-4-ciclobutil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 4-ciclobutil-7-nitro-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene a partir de 2-cloro-5-nitroanilina mediante el procedimiento descrito en las etapas A, B y C del Ejemplo 41 con la adición de ciclobutilamina en la etapa B.

Punto de fusión: 229-232ºC Etapa B: 7-amino-4-ciclobutil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 42.

Punto de fusión: 278-280ºC Etapa C: 7-cloro-4-ciclobutil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Una solución de CuSO4·5H2O (84 g) y NaCl (22,5 g) en agua (200 ml) se enfría sobre un baño de hielo y se añade gota a gota una solución acuosa de Na2S2O5 (22,5 g en 100 ml). Después de 15 minutos de agitación, el precipitado de Cu2Cl2 se recoge por filtración y se lava con agua.

Una solución del 1,1-dióxido de 7-amino-4-ciclobutil-4H-1,2,4benzotiadiazina preparado en la etapa anterior (3,48 g) en HCl 6N (40 ml) se enfría sobre un baño de hielo y después se le añade gota a gota una disolución acuosa de NaNO2 (2 g en 15 ml). La solución obtenida se añade progresivamente a una solución de Cu2Cl2 en HCl concentrado (30 ml). Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, al medio de reacción se añade agua (150 ml) y el precipitado obtenido se recoge por filtración, se lava con agua y se seca.

Punto de fusión: 229-231ºC

Etapa D: 7-cloro-4-ciclobutil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

A una solución del 1,1-dióxido de 7-cloro-4-ciclobutil-4H-1,2,4benzotiadiazina procedente de la etapa anterior (3 g) en isopropanol (100 ml) se le añade NaBH4 (2,5 g) finamente molido y después se calienta durante 10 minutos a 55ºC. El disolvente se elimina mediante evaporación bajo presión reducida. El residuo se recoge con agua (100 ml) y se ajusta a un valor pH ácido mediante la adición de HCl 6N. El producto indicado en el título se extrae mediante cloroformo (3 x 50 ml). La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se filtra. El filtrado se evapora hasta sequedad y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (fase móvil: cloroformo). El producto obtenido se recristaliza en metanol.

Punto de fusión: 162-164ºC

Ejemplo 45: 6-cloro-4-ciclobutil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 4-cloro-2-ciclobutilaminobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 4-cloro-2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en las etapas A y B del Ejemplo 1 con la adición de ciclobutilamina en la etapa B.

Etapa B: 6-cloro-4-ciclobutil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 6 horas a 130ºC) en la etapa C del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 224-226ºC Etapa C: 6-cloro-4-ciclobutil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 183-185ºC

Ejemplo 46: 4-ciclobutil-3,4-dihidro-7-nitro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

El producto previsto se obtiene a partir de 1,1-dióxido de 4-ciclobutil-7nitro-4H-1,2,4-benzotiadiazina (preparado en la etapa A del Ejemplo 44) mediante el procedimiento descrito en la etapa D del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 188-190ºC

Ejemplo 47: 6,7-dicloro-4-ciclopentil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 4,5-dicloro-2-ciclopentilaminobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 4,5-dicloro-2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en las etapas A y B del Ejemplo 1 con la adición de ciclopentilamina en la etapa B.

Etapa B: 6,7-dicloro-4-ciclopentil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 72 horas a 140ºC) en la etapa C del Ejemplo 5.

Punto de fusión: 189-191ºC

Etapa C: 6,7-dicloro-4-ciclopentil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 221-224ºC

Ejemplo 48: 7-cloro-4-ciclopentil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 5-cloro-2-ciclopentilaminobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 5-cloro-2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en las etapas A y B del Ejemplo 1 con la adición de ciclopentilamina en la etapa B.

Etapa B: 7-cloro-4-ciclopentil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 96 horas) en la etapa C del Ejemplo 5.

Punto de fusión: 218-220ºC

Etapa C: 7-cloro-4-ciclopentil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 193-194ºC

Ejemplo 49: 6-cloro-4-ciclopentil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 4-cloro-2-ciclopentilaminobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 4-cloro-2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en las etapas A y B del Ejemplo 1 con la adición de ciclopentilamina en la etapa B.

Etapa B: 6-cloro-4-ciclopentil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en la etapa C del Ejemplo 5.

Punto de fusión: 170-172ºC

Etapa C: 6-cloro-4-ciclopentil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 175-177ºC

Ejemplo 50: 6,7-dicloro-4-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 4,5-dicloro-2-ciclohexilaminobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 4,5-dicloro-2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en las etapas A y B del Ejemplo 1 con la adición de ciclohexilamina calentada a 80ºC en un recipiente hermético durante 72 horas en la etapa B.

Etapa B: 6,7-dicloro-4-ciclohexil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 219-222ºC

Etapa C: 6,7-dicloro-4-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 207-209ºC

Ejemplo 51: 7-cloro-4-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 5-cloro-2-ciclohexilaminobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 5-cloro-2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en las etapas A y B del Ejemplo 1 con la adición de ciclohexilamina en la etapa B.

Etapa B: 7-cloro-4-ciclohexil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 209-211ºC

Etapa C: 7-cloro-4-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 233-235ºC

Ejemplo 52: 6-cloro-4-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 4-cloro-2-ciclohexilaminobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 4-cloro-2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en las etapas A y B del Ejemplo 1 con la adición de ciclohexilamina en la etapa B.

Etapa B: 6-cloro-4-ciclohexil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 48 horas a 130ºC) en la etapa C del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 189-191ºC

Etapa C: 6-cloro-4-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 178-180ºC

Ejemplo 53: 6,7-dicloro-4-cicloheptil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 4,5-dicloro-2-cicloheptilaminobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 4,5-dicloro-2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en las etapas A y B del Ejemplo 1 con la adición de cicloheptilamina en la etapa B.

Etapa B: 6,7-dicloro-4-cicloheptil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 222-224ºC

Etapa C: 6,7-dicloro-4-cicloheptil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 191-192ºC

Ejemplo 54: 7-cloro-4-cicloheptil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 5-cloro-2-cicloheptilaminobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 5-cloro-2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en las etapas A y B del Ejemplo 1 con la adición de cicloheptilamina en la etapa B.

Etapa B: 7-cloro-4-cicloheptil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 241-243ºC

Etapa C: 7-cloro-4-cicloheptil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 216-218ºC

Ejemplo 55: 6-cloro-4-cicloheptil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 4-cloro-2-cicloheptilaminobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 4-cloro-2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en las etapas A y B del Ejemplo 1 con la adición de cicloheptilamina en la etapa B.

Etapa B: 6-cloro-4-cicloheptil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 72 horas a 130ºC) en la etapa C del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 209-211ºC

Etapa C: 6-cloro-4-cicloheptil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 149-151ºC

Ejemplo 56: 6,7-dicloro-4-ciclooctil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 4,5-dicloro-2-ciclooctilaminobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 4,5-dicloro-2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en las etapas A y B del Ejemplo 1 con la adición de ciclooctilamina calentada a 80ºC en un recipiente hermético durante 72 horas en la etapa B.

Etapa B: 6,7-dicloro-4-ciclooctil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 229-231ºC

Etapa C: 6,7-dicloro-4-ciclooctil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 154-155ºC

Ejemplo 57: 7-cloro-4-ciclooctil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 5-cloro-2-ciclooctilaminobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 5-cloro-2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en las etapas A y B del Ejemplo 1 con la adición de ciclooctilamina en la etapa B.

Etapa B: 7-cloro-4-ciclooctil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 235-237ºC Etapa C: 7-cloro-4-ciclooctil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en la etapa D del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 184-186ºC

Ejemplo 58: 6-cloro-4-ciclooctil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 4-cloro-2-ciclooctilaminobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 4-cloro-2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en las etapas A y B del Ejemplo 1 con la adición de ciclooctilamina en la etapa B.

Etapa B: 6-cloro-4-ciclooctil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 209-211ºC Etapa C: 6-cloro-4-ciclooctil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en la etapa D del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 141-143ºC

Ejemplo 59: 6,7-dicloro-4-(1-metil)ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 4,5-dicloro-2-(1-metil)ciclopropilaminobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 4,5-dicloro-2-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en las etapas A y B del Ejemplo 1 con la adición de (1-metil)ciclopropilamina en la etapa B.

Punto de fusión: 130-132ºC

Etapa B: 6,7-dicloro-4-(1-metil)ciclopropil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 230-232ºC

Etapa C: 6,7-dicloro-4-(1-metil)ciclopropil-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 162-163ºC

Ejemplo 60: 7-cloro-4-ciclopropilmetil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 7-cloro-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Una mezcla de 2-amino-5-clorobencenosulfonamida (obtenida según J. Chem. Soc. Perkin I, 1043-1047, 1979) y ortoformiato de etilo (40 ml) se lleva a ebullición durante 30 minutos en vaso abierto. El volumen del medio se reduce a la mitad bajo presión reducida. El precipitado obtenido se recoge por filtración, se lava con éter y se seca.

Punto de fusión: 243-244ºC

Etapa B: 7-cloro-4-ciclopropilmetil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

A una solución de 1,1-dióxido de 7-cloro-4H-1,2,4-benzotiadiazina (1 g) en acetonitrilo (40 ml) se añade carbonato potásico (2,5 g) y bromuro de ciclopropilmetilo (0,7 ml) y la mezcla se lleva a reflujo durante 24 horas. El medio de reacción se evapora bajo presión reducida y el residuo se recoge con agua (40 ml). La parte insoluble se recoge por filtración, se lava con agua y se seca. Después se recristaliza en metanol.

Punto de fusión: 183-185ºC

Etapa C: 7-cloro-4-ciclopropilmetil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

A una solución de 1,1-dióxido de 7-cloro-4-ciclopropilmetil-4H-1,2,4benzotiadiazina (0,7 g) en isopropanol (50 ml) se añade borohidruro sódico (0,2 g) y la mezcla se calienta a 50ºC durante 5 minutos. El medio de reacción se evapora bajo presión reducida y el residuo se recoge con agua (30 ml). El pH del medio se ajusta a un valor de 5-6 mediante la adición de ácido clorhídrico 6N y la suspensión se extrae tres veces con cloroformo (30 ml). Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre MgSO4 anhidro y se filtran. El filtrado se evapora bajo presión reducida y el residuo se recoge con metanol (5 ml). A la solución metanólica se añade agua (50 ml) y el precipitado formado se recoge por filtración, se lava con agua y se seca.

Punto de fusión: 106-109ºC

Ejemplo 61: 4-ciclopropilmetil-7-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 7-fluor-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene a partir de 2-amino-5fluorobencenosulfonamida mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 60.

Punto de fusión: 269-270ºC Etapa B: 4-ciclopropilmetil-7-fluor-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en la etapa B del Ejemplo 60.

Punto de fusión: 155-157ºC

Etapa C: 4-ciclopropilmetil-7-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en la etapa C del Ejemplo 60.

Punto de fusión: 102-105ºC

Ejemplo 62: 4-ciclopropil-7,8-difluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 2,3,6-trifluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2,3,6-trifluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 148-151ºC Etapa B: 2-ciclopropilamino-5,6-difluorobencenosulfonamida

Etapa C: 4-ciclopropil-7,8-difluor-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 205-206ºC

Etapa D: 4-ciclopropil-7,8-difluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 199-201ºC

Ejemplo 63: 6-ciano-4-ciclopropil-7-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 2,5-difluor-4-sulfamoilbenzonitrilo

El producto previsto se obtiene a partir de 4-ciano-2,5-difluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1.

Etapa B: 2-ciclopropilamino-2-fluor-4-sulfamoilbenzonitrilo

Etapa C: 6-ciano-4-ciclopropil-7-fluor-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 205-207ºC

Etapa D: 6-ciano-4-ciclopropil-7-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 208-210ºC

Ejemplo 64: 6-bromo-4-ciclopropil-8-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 4-bromo-2,6-difluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 142-146ºC Etapa B: 4-bromo-2-ciclopropilamino-6-fluorobencenosulfonamida

Etapa C: 6-bromo-4-ciclopropil-8-fluor-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 285-287ºC

Etapa D: 6-bromo-4-ciclopropil-8-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 195-198ºC

Ejemplo 65: 6-bromo-4-ciclopropil-5-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 4-bromo-2,3-difluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 4-bromo-2,3-difluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 155-157ºC Etapa B: 4-bromo-2-ciclopropilamino-3-fluorobencenosulfonamida

Etapa C: 6-bromo-4-ciclopropil-5-fluor-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 244-247ºC

Etapa D: 6-bromo-4-ciclopropil-5-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 197-199ºC

Ejemplo 66: 7-bromo-4-ciclopropil-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 5-bromo-2,4-difluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 5-bromo-2,4-difluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 109-111ºC Etapa B: 5-bromo-2-ciclopropilamino-4-fluorobencenosulfonamida

Etapa C: 7-bromo-4-ciclopropil-6-fluor-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 4 horas a 130ºC) en la etapa C del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 228-231ºC

Etapa D: 7-bromo-4-ciclopropil-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 175-177ºC

Ejemplo 67: 4-ciclopropil-5,7,8-trifluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 2-ciclopropilamino-3,5,6-trifluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2,3,5,6tetrafluorobencenosulfonamida comercial mediante el procedimiento descrito en la etapa B del Ejemplo 1.

Etapa B: 4-ciclopropil-5,7,8-trifluor-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 166-168ºC

Etapa C: 4-ciclopropil-5,7,8-trifluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 149-151ºC

Ejemplo 68: 7-cloro-4-ciclopropil-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 5-cloro-2-ciclopropilamino-4-fluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 5-cloro-2,4difluorobencenosulfonamida comercial mediante el procedimiento descrito en la etapa B del Ejemplo 1.

Etapa B: 7-cloro-4-ciclopropil-6-fluor-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 217-219ºC

Etapa C: 7-cloro-4-ciclopropil-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 155-158ºC

Ejemplo 69: 7-aminocarbonil-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 4-fluor-3-sulfamoilbenzamida

Una solución de ácido 4-fluor-3-sulfamoilbenzoico (5,4 mmol) en cloruro de tionilo (10 ml) se lleva a reflujo durante 4 horas. A continuación, el reactivo se elimina por destilación bajo presión reducida y el residuo se disuelve de nuevo en tolueno seco (10 ml). El disolvente se elimina por destilación bajo presión reducida. Esta operación se repite dos veces y después el residuo se disuelve en dioxano seco (10 ml) y se le añaden amoníaco (6 mmol) y piridina (6 mmol). Una hora después, el disolvente se elimina bajo presión reducida y el residuo se recoge con metanol (5 ml) y a continuación se le añade agua (30 ml). El precipitado obtenido se recoge por filtración, se lava con agua y se seca. Punto de fusión: 212-214ºC Etapa B: 4-ciclopropilamino-3-sulfamoilbenzamida

Etapa C: 7-aminocarbonil-4-ciclopropil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 278-281ºC

Etapa D: 7-aminocarbonil-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 269-271ºC

Ejemplo 70: 7-aminocarbonil-4-ciclopropil-3,4-dihidro-N-metil-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 4-fluor-N-metil-3-sulfamoilbenzamida

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 69, utilizando metilamina en lugar de amoníaco. Punto de fusión: 242-244ºC Etapa B: 4-ciclopropilamino-N-metil-3-sulfamoilbenzamida

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en la etapa B del Ejemplo 1. Etapa C: 7-aminocarbonil-4-ciclopropil-N-metil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1

dióxido

Punto de fusión: 300-305ºC

Etapa D: 7-aminocarbonil-4-ciclopropil-3,4-dihidro-N-metil-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 271-273ºC

Ejemplo 71: 7-aminocarbonil-4-ciclopropil-3,4-dihidro-N,N-dimetil-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 4-fluor-N,N-dimetil-3-sulfamoilbenzamida

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 69, utilizando dimetilamina en lugar de amoníaco. Etapa B: 4-ciclopropilamino-N,N-dimetil-3-sulfamoilbenzamida

Etapa C: 7-aminocarbonil-4-ciclopropil-N,N-dimetil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 173-175ºC

Etapa D: 7-aminocarbonil-4-ciclopropil-3,4-dihidro-N,N-dimetil-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 216-219ºC

Ejemplo 72: 8-bromo-6-ciano-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 3-bromo-5-fluor-4-sulfamoilbenzonitrilo

El producto previsto se obtiene a partir de 2-bromo-4-ciano-5-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1.

Etapa B: 3-bromo-5-ciclopropilamino-4-sulfamoilbenzonitrilo

Etapa C: 8-bromo-6-ciano-4-ciclopropil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa D: 8-bromo-6-ciano-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 250-253ºC

Ejemplo 73: 7-amino-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en la etapa D del Ejemplo 1, a partir del 1,1-dióxido de 7-amino-4-ciclopropil-4H-1,2,4benzotiadiazina preparado en la etapa A del Ejemplo 42.

Punto de fusión: 187-189ºC

Ejemplo 74: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-6-nitro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 2-fluor-4-nitrobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 2-fluor-4-nitroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 41. Punto de fusión: 145-147ºC Etapa B: 2-ciclopropilamino-4-nitrobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en la etapa B del Ejemplo 41.

Etapa C: 4-ciclopropil-6-nitro-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en la etapa C del Ejemplo 41.

Punto de fusión: 254-257ºC

Etapa D: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-6-nitro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 166-169ºC

Ejemplo 75: 6-acetamido-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 6-amino-4-ciclopropil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene a partir del compuesto del Ejemplo 74 mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 42.

Punto de fusión: 177-180ºC

Etapa B: 6-acetamido-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en la etapa B del Ejemplo 42.

Punto de fusión: 265-267ºC

Ejemplo 76: 6-amino-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en la etapa D del Ejemplo 1, a partir del 1,1-dióxido de 6-amino-4-ciclopropil-4H-1,2,4benzotiadiazina preparado en la etapa A del Ejemplo 75.

Punto de fusión: 185-188ºC

Ejemplo 77: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-7-metoxicarbonil-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: Ácido 4-fluor-3-sulfamoilbenzoico

Una suspensión de 2-fluor-5-metilbencenosulfonamida (5,3 mmol), obtenida a partir de 2-fluor-5-metilanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1, en agua (50 ml), se calienta a 70ºC y después se le añade gota a gota NaOH 10% m/v hasta la disolución completa del compuesto. Se añade permanganato de potasio (3 g) en pequeñas porciones. Después de 4 horas de agitación, la suspensión se elimina por filtración en caliente y el filtrado se ajusta a pH 1 mediante la adición de HCl 12N. El precipitado obtenido se recoge por filtración, se lava con agua y se seca para obtener el producto indicado en el título en forma de un sólido blanco.

Punto de fusión: 237-239ºC

Etapa B: 4-ciclopropilamino-3-sulfamoilbenzoato de metilo

Se disuelve ácido 4-ciclopropilamino-3-sulfamoilbenzoico (3,9 mmol), preparado a partir del compuesto obtenido en la etapa anterior mediante el procedimiento descrito en la etapa B del Ejemplo 1, en ácido sulfúrico (0,5 ml) y metanol (10 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas. A continuación, el disolvente se elimina por destilación bajo presión reducida y el residuo se suspende en agua (20 ml). El precipitado obtenido se recoge por filtración, se lava con agua y se seca para obtener el producto indicado en el título en forma de un sólido blanco.

Punto de fusión: 158-161ºC

Etapa C: 4-ciclopropil-7-metoxicarbonil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

5 El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito (tiempo de calentamiento: 4 horas a 130ºC) en la etapa C del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 192-195ºC

Etapa D: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-7-metoxicarbonil-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

10 El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en la etapa D del Ejemplo 1.

Punto de fusión: 178-180ºC

Ejemplo 78: 7-carboxi-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

15 Una solución del compuesto del Ejemplo 77 (3,5 mmol) en una mezcla metanol/agua 1/1 (100 ml) que contiene NaOH (0,5 g) se calienta a 40ºC durante 3 horas. A continuación, el metanol se elimina por destilación bajo presión reducida y la solución acuosa resultante se ajusta a pH 2 mediante adición de HCl 6N. El precipitado obtenido se recoge por filtración, se lava con

20 agua y se seca para obtener el producto indicado en el título en forma de un sólido blanco.

Punto de fusión: 263-265ºC

Ejemplo 79: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-7-fenoxicarbonil-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

25 Se añade N,N’-carbonildiimidazol (0,6 g) se añade a una solución del compuesto del Ejemplo 78 (3,5 mmol) en DMF (7 ml). Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se añaden fenol (0,5 g) y DBU (0,5 ml). Tras 2 horas de agitación a temperatura ambiente, se añade agua (40 ml) y el medio se extrae tres veces con acetato de etilo (30 ml). Las fases orgánicas se reúnen,

30 se secan sobre MgSO4 anhidro y se filtran. El filtrado se evapora hasta sequedad y el residuo se disuelve de nuevo en metanol (5 ml). Después se añade agua (50 ml) a la solución y el precipitado obtenido se recoge por filtración, se lava con agua y se seca para obtener el producto indicado en el título en forma de un sólido blanco.

Punto de fusión: 160-162ºC

Ejemplo 80: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-6-metoxicarbonil-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 3-fluor-4-sulfamoilbenzoato de metilo

Una solución de ácido 3-fluor-4-sulfamoilbenzoico (4,5 mmol), obtenido en 2 etapas a partir de 2-fluor-4-metilanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 77, y ácido sulfúrico (0,5 ml) en metanol (10 ml) se calienta a reflujo durante 1 hora. A continuación, el disolvente se elimina por destilación bajo presión reducida y el residuo se suspende en agua (20 ml). El precipitado obtenido se recoge por filtración, se lava con agua y se seca para obtener el producto indicado en el título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 153-156ºC Etapa B: 3-ciclopropilamino-4-sulfamoilbenzoato de metilo

Etapa C: 4-ciclopropil-6-metoxicarbonil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 191-194ºC

Etapa D: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-6-metoxicarbonil-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 162-164ºC

Ejemplo 81: 6-carboxi-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 78, utilizando como producto de partida el compuesto del Ejemplo 80 en lugar del compuesto del Ejemplo 77.

Punto de fusión: 243-245ºC

Ejemplo 82: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-7-fenilaminocarbonil-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 4-fluor-N-fenil-3-sulfamoilbenzamida

El producto se obtiene en 4 etapas a partir de 4-fluor-3-nitrotolueno.

A una solución de bicromato potásico (4 g) en ácido acético glacial (10 ml) se añade poco a poco 4-fluor-3-nitrotolueno (6,5 mmol). Después de 15 minutos de agitación, se añade ácido sulfúrico (4 ml) y la solución se lleva a reflujo durante 2 horas. A continuación, el medio se enfría y, después de añadir agua (100 ml), se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre MgSO4 anhidro y se evaporan. El residuo se recristaliza en una mezcla acetato de etilo/hexano (1/1) y se utiliza en la siguiente etapa.

Se lleva a reflujo una solución de ácido 4-fluor-3-nitrobenzoico (5,4 mmol) en cloruro de tionilo (10 ml) se lleva a reflujo durante 4 horas. Después de evaporar el disolvente bajo presión reducida, el residuo se redisuelve en tolueno seco (10 ml) y la solución se evapora hasta sequedad. Esta operación se repite dos veces. El residuo se disuelve en dioxano seco (10 ml) y a la solución se le añade anilina (6 mmol) y piridina (6 mmol). Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, el disolvente se elimina bajo presión reducida y el residuo se disuelve en metanol (5 ml). A esta solución se le añade agua (30 ml) y el precipitado obtenido se recoge por filtración, se lava con agua y se seca para utilizarlo en la siguiente etapa.

Se lleva a reflujo una solución de 4-fluor-3-nitro-N-fenilbenzamida (4 mmol) en una mezcla etanol/agua 2/1 (30 ml) y luego se añade cloruro amónico (0,5 g) y polvo de hierro (2 g). Quince minutos después, la suspensión se filtra en caliente y la parte insoluble se lava con ayuda de etanol caliente (50 ml). El filtrado se trata con carbono absorbente y se filtra. El etanol del filtrado se elimina por destilación bajo presión reducida. El precipitado obtenido se recoge por filtración, se lava con agua y se seca.

El producto así obtenido se somete a reacción mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1 para obtener el producto indicado en el título.

Punto de fusión: 219-221ºC Etapa B: 4-ciclopropilamino-N-fenil-3-sulfamoilbenzamida

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en la etapa B del Ejemplo 1. Etapa C: 4-ciclopropil-7-fenilaminocarbonil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1

dióxido

Punto de fusión: 293-296ºC

Etapa D: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-7-fenilaminocarbonil-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 268-270ºC

Ejemplo 83: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-6-fenilaminocarbonil-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 3-fluor-N-fenil-4-sulfamoilbenzamida

El producto previsto se obtiene a partir de 3-fluor-4-nitrotolueno mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 82.

Punto de fusión: 250-252ºC Etapa B: 3-ciclopropilamino-N-fenil-4-sulfamoilbenzamida

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en la etapa B del Ejemplo 1. Etapa C: 4-ciclopropil-6-fenilaminocarbonil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1

dióxido

Punto de fusión: 278-281ºC

Etapa D: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-6-fenilaminocarbonil-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 232-234ºC

Ejemplo 84: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-7-metoxi-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Etapa A: 2-ciclopropilamino-5-metoxibencenosulfonamida

A una solución de 2-amino-5-metoxibencenosulfonamida (4,9 mmol) en metanol (20 ml) se añade (1-etoxiciclopropiloxi)trimetilsilano (4 ml) y ácido acético glacial (4 ml) y después se lleva a reflujo durante 18 horas. A continuación, el medio se evapora hasta sequedad bajo presión reducida. El aceite obtenido se recoge en agua (30 ml) y se extrae con cloroformo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas se reúnen y se secan sobre MgSO4 anhidro. Después de filtración, el filtrado se evapora hasta sequedad y el aceite residual se disuelve en THF (50 ml). Después se añade borohidruro de sodio (2 g) y eterato de trifluoruro de boro (2 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas. A continuación, el disolvente se elimina por evaporación bajo presión reducida y el residuo se recoge con agua (30 ml), se ajusta a un pH ligeramente ácido mediante la adición de HCl 6N y se extrae con cloroformo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas se reúnen y se secan sobre MgSO4 anhidro. Después de filtración, el filtrado se evapora hasta sequedad y el compuesto previsto se obtiene en forma de un aceite, que se utiliza directamente en la siguiente etapa.

Etapa B: 4-ciclopropil-7-metoxi-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 216-219ºC

Etapa C: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-7-metoxi-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Punto de fusión: 154-156ºC

Ejemplo 85: 4-ciclopropil-3,4-dihidro-7-hidroxi-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido

Una solución del compuesto del Ejemplo 84 (50 mg) en cloroformo (3 ml) se enfría sobre un baño de hielo y luego se añade tribromuro de boro (0,15 ml). Después de 20 horas de agitación, al medio se le añade agua (5 ml), luego se concentra bajo presión reducida y a continuación se extrae con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas se reúnen y se secan sobre MgSO4 anhidro. Después de filtración, el filtrado se evapora hasta sequedad y el residuo se disuelve en acetato de etilo (1 ml) y se añade hexano (5 ml). El precipitado obtenido se recoge por filtración, se lava con hexano y se seca para obtener el producto previsto en forma de un sólido blanco.

Punto de fusión: 187-189ºC

Ejemplo 86: 6-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-7-metoxi-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en las etapas A, B y C del Ejemplo 84 utilizando como producto de partida 2-amino-4cloro-5-metoxibencenosulfonamida en lugar de 2-amino-5-metoxibencenosulfonamida.

Punto de fusión: 188-190ºC

Ejemplo 87: 6-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-7-hidroxi-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 85 utilizando como producto de partida el compuesto del Ejemplo 86 en lugar del compuesto del Ejemplo 84.

Punto de fusión: 213-214ºC

Ejemplo 88: 6,7-dicloro-4-ciclopropilmetil-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 6,7-dicloro-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene a partir de 2-amino-4,5diclorobencenosulfonamida mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 60.

Punto de fusión: 237-240ºC Etapa B: 6,7-dicloro-4-ciclopropilmetil-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 192-195ºC

Etapa C: 6,7-dicloro-4-ciclopropilmetil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 171-173ºC

Ejemplo 89: 5-cloro-4-ciclopropil-8-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiadiazina 1,1-dióxido

Etapa A: 3-cloro-2,6-difluorobencenosulfonamida

El producto previsto se obtiene a partir de 3-cloro-2,6-difluoroanilina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del Ejemplo 1. Punto de fusión: 144-146ºC Etapa B: 3-cloro-2-ciclopropilamino-6-fluorobencenosulfonamida

Etapa C: 5-cloro-4-ciclopropil-8-fluor-4H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 201-204ºC

Etapa D: 5-cloro-4-ciclopropil-8-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

Punto de fusión: 171-174ºC

Ejemplo 90: 4-ciclopropil-6,7-difluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido

El producto previsto se obtiene mediante el procedimiento descrito en las etapas A, B y C del Ejemplo 84 utilizando como producto de partida 2-amino4,5-difluorobencenosulfonamida en lugar de 2-amino-5-metoxibencenosulfonamida.

Punto de fusión: 146-148ºC

ESTUDIO FARMACOLÓGICO

Ejemplo A:

Estudio del efecto de los productos en la corriente iónica inducida por AMPA en cultivos primarios de neuronas de rata

La prueba consiste en la medición in vitro, por fluorescencia, de la despolarización de membrana inducida en neuronas embrionarias de rata en cultivo por la acción conjunta del AMPA y el producto ensayado en comparación con la acción del AMPA solo. Se cultivan células del cerebro y se mantienen en una incubadora de cultivo celular durante 18 horas. Después de la incubación, el medio de cultivo se retira y se sustituye por un medio de carga en sonda fluorescente para medir el potencial de membrana (20 µl; kit de potencial de membrana de Molecular Devices) y se deja a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se lee la fluorescencia de base de los pocillos (aparato FDSS de Hamamatsu) y después se inyecta AMPA en las células (20 µl; rango de concentración de 3 a 100 µM) y se mide en cinética la acción del AMPA. A continuación se introduce en los pocillos el producto ensayado (20 µl; en rango de concentración, cruzada con la del AMPA) y se mide en cinética la acción del producto. Al finalizar cada uno de los 2 períodos de medición en cinética, el valor fijado para cada pocillo es la media de la lectura de los 15 últimos segundos del período. Se representan las curvas de efecto del AMPA con las diferentes concentraciones de producto. Para cada concentración del producto, el valor fijado consiste en el área bajo la curva de AMPA con esta concentración, y se calcula la EC2X, la concentración del producto que dobla el potencial de membrana inducido por el AMPA.

5 Los compuestos de la invención potencian fuertemente los efectos excitadores del AMPA, como muestra la siguiente tabla con algunos ejemplos de compuestos de la presente invención:

EC2X (µM)

Ejemplo 1: 1,0

Ejemplo 2: 5,0

Ejemplo 21: 2,0

Ejemplo 34: 1,8

Ejemplo 37: 4,4

Ejemplo 39: 4,8

Ejemplo 62: 0,8

10 Ejemplo B: Reconocimiento de objetos en ratones CD1

La prueba de reconocimiento de objetos (Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59) se basa en la actividad exploratoria espontánea del animal y tiene las características de la memoria episódica en el ser humano. Esta prueba de memoria, que es sensible al envejecimiento (Eur. J. Pharm. 1997, 325, 173-180)

15 y a las disfunciones colinérgicas (Pharm. Biochem. Behav., 1996, 53(2), 277283), se basa en la exploración diferencial de 2 objetos con formas bastante similares, uno familiar y el otro nuevo. El procedimiento experimental, adaptado al ratón CD1, consta de 3 fases que se desarrollan en el mismo recinto experimental. Durante la 1ª fase, que dura 40 minutos, los ratones se habitúan al

20 entorno. Durante la 2ª fase, que tiene lugar el día siguiente, se coloca un objeto en el recinto y el ratón puede explorar libremente. Cuando esta exploración alcanza una duración de 20 segundos, se saca el ratón del recinto. Durante la 3ª fase (5 minutos), 24 horas más tarde, se presenta el mismo objeto (éste adquiere el estatus de objeto “familiar”) y también un objeto nuevo. Se

25 cronometra la duración de la exploración, expresada en segundos, de cada uno de los dos objetos. Los animales de control, que han recibido previamente el excipiente por vía oral 60 minutos antes de cada una de las 3 fases, exploran durante un tiempo equivalente el objeto “familiar” y el objeto “nuevo”, lo que significa que han olvidado el objeto ya presentado. Los animales que han recibido un compuesto facilitador mnemocognitivo exploran de forma preferente el objeto nuevo, lo que significa que conservan el recuerdo del objeto ya

5 presentado.

Los resultados obtenidos con los compuestos de la presente invención muestran una exploración significativamente mayor del objeto nuevo con respecto al objeto familiar a dosis de 1 y 3 mg/kg, PO, doblando o incluso triplicando la duración de exploración, lo que indica que los compuestos de la

10 invención mejoran considerablemente la memorización.

Por ejemplo, la diferencia de exploración de los dos objetos durante la 3ª fase oscila entre 5 y 10 segundos en el caso de la administración del compuesto del Ejemplo 1, mientras que es inferior a 3 segundos en el caso de la administración del excipiente.

15 Ejemplo C: Composición farmacéutica

Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos con dosis de 10 mg de 1,1dióxido de 6,7-dicloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina (Ejemplo 1) ...................................................................................................... 10 g

Hidroxipropilcelulosa.......................................................................................... 2 g

20 Almidón de trigo............................................................................................... 10 g Lactosa..........................................................................................................100 g Estearato de magnesio...................................................................................... 3 g Talco.................................................................................................................. 3 g

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de fórmula (I):

imagen1

5 donde

• RCy representa:

 un grupo cicloalquilo(C3-C8) no sustituido o sustituido con uno o más grupos, iguales o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno

10 o más átomos halógenos; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxilo; y amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados;

 o un grupo cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido en la parte cíclica con uno o más grupos, 15 iguales o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxilo; y amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales

o ramificados;

20 • R1, R2, R3 y R4, iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo nitro, ciano, hidroxilo, tío, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; cianoalquilo(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxialquilo(C1-C6) lineal o ramificado; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado,

25 no sustituido o sustituido con uno o más átomos halógenos; alquiltío(C1-C6) lineal o ramificado; carboxilo; alcoxicarbonilo(C1-C6) lineal

o ramificado; ariloxicarbonilo; acilo(C1-C6) lineal o ramificado; amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados o con un grupo acilo(C1-C6) lineal o ramificado; aminocarbonilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados; arilaminocarbonilo; o alquilsulfonilamino(C1-C6) lineal o ramificado;

sus enantiómeros y diastereoisómeros, si existen, y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

entendiéndose por el término “arilo” un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos, iguales o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno

o más átomos halógenos; alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; hidroxilo; y amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados.
2.

Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque RCy representa un grupo cicloalquilo(C3-C8).
3.

Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque RCy representa un grupo ciclopropilo.
4.

Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque RCy representa un grupo cicloalquil(C3-C8)alquil(C1-C6) lineal o ramificado.
5.

Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 o 4, caracterizados porque RCy representa un grupo ciclopropilmetilo.
6.

Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
7.

Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, un grupo ciano o un grupo carboxi.
8.

Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo metilo.
9.

Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
10.

Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque dos de los grupos R1, R2, R3 y R4 son diferentes de un átomo de hidrógeno.
11.

Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque dos de los grupos R1, R2, R3 y R4 representan un átomo de halógeno y RCy representa un grupo ciclopropilo.
12.

Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, que son:  6,7-dicloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  8-cloro-4-ciclopropil-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1

dióxido;  8-bromo-4-ciclopropil-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1

dióxido;  6-ciano-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  8-bromo-6-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1

dióxido;  4-ciclopropil-5-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  8-bromo-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  4-ciclopropil-5,7-difluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  6-fluor-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  8-cloro-4-ciclopropil-7-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1

dióxido;  4-ciclopropil-3,4-dihidro-6-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  4-ciclopropil-8-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  8-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;

 6-bromo-4-ciclopropil-7-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1dióxido;  6-bromo-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  4-ciclopropil-6,8-difluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido; 5  4-ciclopropil-5,6-difluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  4-ciclopropil-3,4-dihidro-7-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  6-cloro-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  4-ciclopropil-3,4-dihidro-6-iodo-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  6,7-dicloro-4-(1-metil)ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,110 dióxido;  4-ciclopropilmetil-7-fluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  6-carboxi-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  4-ciclopropil-7,8-difluor-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido;  8-bromo-6-ciano-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,115 dióxido; y

 7-bromo-4-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido, y sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
13. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la

20 reivindicación 1, caracterizado porque como producto de partida se utiliza un compuesto de fórmula (II):

imagen1

en la que RCy, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1,

que se somete a ciclación en presencia de un compuesto de fórmula (III):

H-C(OR5)3 (III)

en la que R5 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, para obtener el compuesto de fórmula (IV):

imagen1

en

la que RCy, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados anteriormente

definidos,

10

el cual se somete a reacción con un agente reductor, para obtener el

compuesto de fórmula (I);

consistiendo

una variante de la preparación de los compuestos de

fórmula (I)

en la utilización, después de llevar a cabo la etapa de

reducción del compuesto de fórmula (IV), de reacciones químicas clásicas

15

para modificar, en una segunda etapa, los sustituyentes del anillo

bencénico;

compuesto de fórmula (I) que se puede purificar a continuación mediante

técnicas de separación clásicas, que se transforma, si así se desea, en

sus

sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente

20

aceptables y del cual se separan en caso dado los isómeros, si existen,

mediante técnicas de separación clásicas.
14.

Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la

reivindicación 1, caracterizado porque como producto de partida se utiliza

un compuesto de fórmula (V):

imagen1

en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1,

que se somete a ciclación en presencia de un compuesto de fórmula (III):

H-C(OR5)3 (III)

en la que R5 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, para obtener el compuesto de fórmula (VI):

imagen1

en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados anteriormente definidos, 10 que se somete a reacción con un compuesto de fórmula (VII):

Y-RCy (VII)

en la que RCy tiene el significado anteriormente definido e Y representa un grupo saliente seleccionado de entre los átomos de yodo y bromo y los grupos tosilato, mesilato y triflato, para obtener el compuesto de fórmula

15 (IV), en la que RCy, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1,

imagen1

en

la que RCy, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados anteriormente

definidos,

que

se somete a reacción con un agente reductor, para obtener el

compuesto de fórmula (I),

5

consistiendo una variante de la preparación de los compuestos de

fórmula (I)

en la utilización, después de llevar a cabo la etapa de

reducción del compuesto de fórmula (IV), de reacciones químicas clásicas

para

modificar, en una segunda etapa, los sustituyentes del anillo

bencénico;

10

compuesto de fórmula (I) que se puede purificar a continuación mediante

técnicas de separación clásicas, que se transforma, si así se desea, en

sus

sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente

aceptables y del cual se separan en caso dado los isómeros, si existen,

mediante técnicas de separación clásicas.

15

15. Compuestos de fórmula (IV) según las reivindicaciones 13 o 14:

imagen1

caracterizados porque son útiles como productos intermedios de síntesis 20 de los compuestos de fórmula (I).
16. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en combinación con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.

25 17. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 16, útiles como moduladoras del receptor de AMPA.
18. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 16, útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos mnemocognitivos asociados a la edad, síndromes de ansiedad o depresión, enfermedades neurodegenerativas progresivas, la enfermedad de Alzheimer, la

5 enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, corea de Huntington, la enfermedad de Korsakoff, esquizofrenia, secuelas de enfermedades neurodegenerativas agudas, demencias frontales y subcorticales, secuelas de la isquemia y secuelas de la epilepsia.
19. Utilización de los compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las

10 reivindicaciones 1 a 12 para la producción de medicamentos útiles como moduladores del receptor de AMPA.
20. Utilización de los compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la producción de medicamentos útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos mnemocognitivos asociados a la

15 edad, síndromes de ansiedad o depresión, enfermedades neurodegenerativas progresivas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Korsakoff, esquizofrenia, secuelas de enfermedades neurodegenerativas agudas, demencias frontales y subcorticales, secuelas de la isquemia y

20 secuelas de la epilepsia.