ES2350053T3 - Derivados de ácido-30-amida glicirretínico y usos de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula general I, **(Ver fórmula)** donde, R1 es halógeno, -OH, -OR1, -OCOR1', -OCOCH2CH2COOH, -OCOCH2 CH2 COOR1', -NH2, -NHR1', -N(R1')2, -NHCOR1', -O(CH2)1-3 COOH o -O(CH2)1-3 COOR1', donde R1' es alquilo C1-C5; R2 es fenilo, o fenilo que es mono- o poli-sustituido por halógeno, hidróxilo, ciano, carboxilo, carboxi-alquilo C1-C3, alquilo C1-C8, amino, nitro, alquilamino C1-C8 o di(alquil C1-C8)amino, alcoxi C1-C8, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido por halógeno, o alquilcarbonilo C1-C8; o un grupo heterocíclico de 5 o 6 elementos conteniendo azufre, oxígeno, o nitrógeno como heteroátomo, o un grupo heterocíclico de 5 o 6 elementos que es mono- o poli-sustituido por un grupo halógeno, hidróxilo, ciano, carboxilo, carboxi-alquilo C1-C3, alquilo C1-C8, amino, nitro, alcoxi C1-C8, o alquilcarbonilo C1-C8; X es CH2 o C=O; y hidrógeno en posición 18 está en estereoisómero R o S; o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
Description
Derivados de
ácido-30-amida glicirretínico y usos
de los mismos.
La presente invención se refiere al campo
farmacéutico asociado a la inflamación, inmunidad o infección, y en
particular, a derivados de
ácido-30-amida glicirretínico que
presentan propiedades antiinflamatorias, analgésicas,
antialérgicas, de prevención de la tos, de protección del hígado y
propiedades antivíricas y sus procesos de preparación, y
composiciones farmacéuticas que los contienen.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido glicirrícico y ácido glicirretínico tienen
efectos en el alivio o eliminación de la inflamación, dolor,
alergia, y úlcera, protección contra virus, mejora de la inmunidad,
protección del hígado y similares. El ácido glicirrícico en forma
de inyección es ahora muy usado para el tratamiento clínico de la
hepatitis; Carbenoxolona sódica y glicirrizato de zinc se usan para
tratar la úlcera gástrica; y ácido glicirretínico en forma de
inyección se usa para tratar la enfermedad de Addison. Ácido
glicirretínico, no obstante, tiene una estructura química
parcialmente similar a la hormona suprarrenal cortical y así produce
efectos secundarios, típicos de fármacos de hormonas,
principalmente efectos tipo aldosterona mientras se usan
clínicamente en una gran cantidad. Estos efectos secundarios llevan
a retención de sodio y excreción de potasio aumentadas, dando así
como resultado edema, hipertensión, hipopotasemia, etc. Véase Liang
Qing, Pseudo-aldosteronosis caused by glycyrrhizic
acid, Chinese Traditional and Herbal Drugs Communication, 1979, 6:
45-46: Wu P., Zhang Y., Liu Y., Effects of
glycyrrhizin on production of vascular aldosterone and
corticosterone, Horm-Res., 1999, 51 (4):
189-192.
WO 02072084 expone amidas glicirretínicas como
inhibidores de 11-HSD y su uso médico.
\vskip1.000000\baselineskip
Es un objeto de la invención proporcionar un
compuesto que tiene fórmula general I y una sal derivada
farmacéuticamente aceptable, que muestra mayor actividad
farmacéutica y efectos secundarios reducidos, y así superan los
defectos y las desventajas de la técnica anterior.
Es otro objeto de la invención proporcionar un
proceso para preparar el compuesto de fórmula general I y una sal
derivada farmacéuticamente aceptable.
Es todavía otro objeto de la invención
proporcionar una composición farmacéutica conteniendo el compuesto
de fórmula general I o una sal derivada farmacéuticamente aceptable
como sustancia activa y un(os) portador(es)
aceptable(s) farmacéuticamente, excipiente(s) o
diluyente(s), y uso de los mismos en antiinflamación,
analgesia, antialergia, prevención de la tos, protección del hígado,
antivirus, etc.
La invención se describirá en detalle a
continuación en vista de su objeto.
El compuesto de fórmula general I de la
invención tiene la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- R_{1}
- es halógeno, -OH, -OR,', -OCOR_{1}', -OCOCH_{2}CH_{2}COOH, -OCOCH_{2}CH_{2}COOR_{1}', -NH_{2}, -NHR_{1}', -N(R_{1})_{2}, -NHCOR_{1}', -O(CH_{2})_{1-3}COOH, o -O(CH_{2})_{1-3} COOR_{1}', donde R_{1}' es alquilo C_{1}-C_{5};
- R_{2}
- fenilo, o fenilo que es mono- o poli-sustituido por halógeno, hidróxilo, ciano, carboxilo, carboxi-alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{8}, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{8} o di(alquil C_{1}-C_{8})amino, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por halógeno, o alquilcarbonilo C_{1}-C_{8}; o de grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros conteniendo azufre, oxígeno o nitrógeno como heteroátomo, o grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que es mono- o poli-sustituido por un grupo halógeno, hidróxilo, ciano, carboxilo, carboxi-alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{8}, amino, nitro, alcoxi C_{1}-C_{8}, o alquilcarbonilo C_{1}-C_{8};
- X
- es CH_{2} o C=O; e
hidrógeno en la posición 18 puede estar en
estereoisómero R o S.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto preferido de fórmula I o una sal
derivada farmacéuticamente aceptable son aquellos donde
- R_{1}
- es flúor, cloro, bromo, -OH, -OR_{1}', -OCOR_{1}', -OCOCH_{2}CH_{2}COOH, -OCOCH_{2}CH_{2}COOR_{1}', -NH_{2}, -NHR_{1}', -N(R_{1}')_{2}, -NHCOR_{1}', -OCH_{2}COOH o -OCH_{2}COOR_{1}', donde R_{1} es -CH_{3}, -CH_{2} CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3} o -CH(CH_{3})_{2};
- R_{2}
- grupo n propilo o isopropilo; fenilo, o fenilo que es mono- o di-sustituido por un grupo flúor, cloro, bromo, hidróxilo, ciano, carboxilo, carboximetilo, amino, nitro, metoxi, etoxi, isopropoxi, metilamino, etilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, acetilo, propionilo, o trifluorometilo; o imidazolilo, piridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo, tienilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, o pirazinilo, o imidazolilo, piridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo, tienilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, o pirazinilo que es cada uno mono- o di-sustituido por un grupo flúor, cloro, bromo, hidróxilo, ciano, carboxilo, carboximetilo, amino, nitro, metoxi, etoxi isopropoxi, metilamino, etilamino, isopropilamino, butilamino, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, acetilo, propionilo, o trifluorometilo;
- X
- es CH_{2} o C=O; e
hidrógeno en posición 18 está en la
configuración R (18-\beta isómero) o S
(18-\alpha isómero).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos más preferidos de fórmula I se
muestran en la siguiente tabla. En la tabla, todos los compuestos
están en la forma de 18-\beta isómeros
(configuración de origen natural) a menos que se indique de otra
manera.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula I según la invención se
puede sintetizar a través de las etapas siguientes:
1. Reaccionar un compuesto de fórmula IIa con
amalgamas de zinc en presencia de dioxano y ácido clorhídrico para
obtener un compuesto de fórmula IIb, que puede opcionalmente ser
además convertido a un compuesto de fórmula IIc:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Reaccionar un compuesto de fórmula IIIa,
R_{2}C=NOH, con una N-halosuccimida o hipoclorito
sódico, y luego, en presencia de una base (p. ej. trietilamina,
TEA), con propargilamina para obtener un compuesto de fórmula IIId
de forma directa; o
reaccionar un compuesto de fórmula IIIa,
R_{2}C=NOH, con una N-halosuccimida o hipoclorito
sódico, y luego, en presencia de una base (p. ej. TEA, etc.), con
alcohol de propargil para producir un compuesto de fórmula IIIb, que
está sujeto a brominación para producir un compuesto de fórmula
IIIc, que es sucesivamente sometido a una reacción de aminólisis
para obtener un compuesto de fórmula IIId;
donde, R_{2} es tal como se ha
definido anteriormente, y los compuestos de fórmula IIIa están
disponibles comercialmente o se pueden preparar por procesos
conocidos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Reaccionar un compuesto de fórmula IIId con
el compuesto de fórmula IIa o IIb para obtener un compuesto de
fórmula Ia,
donde X y R_{2} son tal como se
ha definido anteriormente;
o
reaccionar el compuesto de fórmula IIId con el
compuesto de fórmula IIc para obtener un compuesto de fórmula Ib
donde X y R_{2} son tal como se
ha definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando los compuestos anteriores de fórmula I
(Ia, o Ib), otros compuestos de fórmula I pueden ser preparados al
reaccionar compuesto Ia con un haluro de acilo, un bromoalcano, un
compuesto con carboxi, u otros reactivos, o por reacción de
compuesto Ib con amonio, una amina, un alcohol u otros
reactivos.
\newpage
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula I de la invención incluyen, pero sin estar
limitados a, por ejemplo, sodio, potasio o sal cálcica, que se forma
con un compuesto básico tal como hidróxido sódico, hidróxido
potásico, hidróxido cálcico, carbonato de sodio, etc.; aquellos
formados con una base adecuada orgánica tal como metilamina,
trietilamina o meglumina; aquellas con un ácido inorgánico tal como
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y
similares; o aquellos con un ácido orgánico tal como ácido fórmico,
ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido
maleico, un aminoácido y similares.
Los compuestos de fórmula I y sus sales pueden
ser usadas como sustancia activa en, por ejemplo, un agente
anti-inflamatorio, un agente antialérgico, un agente
analgésico, un agente de prevención de tos, un agente antiúlcera,
un agente de mejoramiento de la inmunidad, un agente de protección
del hígado o un agente antivirus.
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de las mismas se pueden formular en
una composición farmacéutica con uno o más portadores aceptables
farmacéuticamente, excipientes, o diluyentes. La composición se
puede preparar en formulaciones diferentes, por ejemplo, una
formulación sólida oral, una formulación líquida oral, o una
formulación de inyección.
Dichas formulaciones sólidas o líquidas orales
incluyen pastillas, pastillas dispersibles, formulaciones revestidas
de azúcar, gránulos, polvo seco, cápsulas y solución.
Para formulaciones sólidas orales, lactosa o
almidón pueden ser usados como portador; gelatina, metilcelulosa o
polivinilpirrolidona pueden ser usadas como ligante; almidón,
carboximeticelulosa de sodio, o celulosa microcristalina puede ser
usada como desintegrante; polvo de talco, coloide de gel de sílice,
estearina, estearato de calcio o estearato de magnesio puede ser
usado como agente de antibloqueo o lubricante.
La formulación oral sólida se puede preparar
mediante la mezcla de la sustancia activa, un portador y
opcionalmente una parte de un desintegrante para producir una
mezcla; pulverizando la mezcla con una solución acuosa, una
solución alcohólica, o una solución acuosa alcohólica del ligante en
un dispositivo apropiado; secando los gránulos resultantes; y
posteriormente añadiendo el desintegrante restante, un lubricante y
un agente de antibloqueo para producir la formulación.
Los compuestos de la invención pueden también
ser administrados parenteralmente. Preferiblemente, la
administración parenteral se consigue por inyección.
Los compuestos de fórmula I tienen una gama
amplia de dosificación eficaz. Por ejemplo, la dosificación puede
ser aproximadamente 0.1 mg/kg a 500 mg/kg de masa corporal al día.
Para un adulto, la dosificación más preferible está en la gama
entre 1 mg/kg y 50 mg/kg de masa corporal, en una dosis o varias
dosis. La dosificación real de los compuestos de fórmula I puede
ser determinada por doctores, dependiendo de las condiciones del
paciente que es tratado, incluyendo condición física, vía de
administración, edad, masa corporal, reacción de fármaco individual,
gravedad de síntomas y similares.
Los compuestos de fórmula I fueron evaluados por
sus actividades biológicas por los siguientes métodos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ratones ICR macho o hembra saludables, cada uno
pesando 18-20 g, fueron reagrupados de forma
aleatoria en modelo, control positivo y prueba basada en los grupos
en masa corporal, con 8-10 animales por cada grupo.
El grupo positivo fue tratado por hidrocortisona en una dosis de 40
mg/kg de masa corporal.
El compuesto de fórmula I que debe evaluarse fue
administrado intragástricamente a una concentración de 2 mg/ml en
una solución al 1% de CMCNa, mientras una solución al 1% de CMCNa
sola fue administrada al grupo de modelo en la misma cantidad. 30
min después de la administración, 50 \mul de solución de xileno
fue añadida gota a gota en la oreja adecuada de cada ratón para
causar una reacción de inflamación. 30 min más tarde, los ratones
fueron matados por rotura de las vértebras cervicales. Ambas orejas
fueron cortadas inmediatamente de los ratones, y perforadas en la
misma posición con una perforadora con un diámetro de 0.6 cm. La
pieza de oreja obtenida fue pesada. Para cada ratón, la proporción
en peso de oreja inflamada a oreja normal fue considerada como una
indicación para el grado de inflamación. El análisis bioestadístico
fue realizado usando la prueba t de Student.
\vskip1.000000\baselineskip
Ratones ICR macho o hembra saludables, cada uno
pesando 18-22 g, fueron usados. Cada ratón fue
inyectado intraperitonealmente con 0,6% de ácido acético en una
dosis de 0,2 ml al día antes de la prueba. Los ratones con la
respuesta de retorcimiento ocurriendo en la gama de
10-50 veces fueron seleccionados. Los ratones
seleccionados fueron reagrupados de forma aleatoria en modelo,
control positivo y grupos de prueba basándose en la incidencia de
la respuesta de retorcimiento, con 10 animales para cada grupo. El
grupo positivo fue tratado con aspirina en una dosis de 50 mg/kg de
masa corporal.
Después en ayunas durante al menos 12 h, los
animales fueron administrados intragástricamente: los animales en
el grupo de modelo son administrados sólo con 1% de CMCNa en la
misma cantidad. 1 h después de la administración, los ratones
fueron inyectados intraperitonealmente con 0,6% de ácido acético en
una dosis de 0,2 ml por animal. Después de 5 min, la incidencia de
las respuestas de retorcimiento para un ratón fue registrada
durante un periodo de 15 minutos. Basándose en la incidencia
registrada, el índice de inhibición de la sustancia activa para la
respuesta al retorcimiento fue calculada.
Índice de
inhibición = (medios de la incidencia de retorcimiento para grupo de
modelo - medios de la incidencia de retorcimiento para grupo
de prueba) / medios de incidencia de retorcimiento para grupo
de modelo
100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ratones ICR macho o hembra saludables, cada uno
pesando 18-22 g, fueron usados. Se reagruparon de
forma aleatoria en modelo, control positivo y grupos de prueba
basados en la masa corporal, con 10 animales por cada grupo. El
grupo positivo fue tratado por fosfato de codeína en una dosis de 50
mg/kg de masa corporal.
Después en ayunas durante al menos 12 h, los
animales fueron administrados intragástricamente: los animales en
grupo de modelo son administrados sólo con 1% de CMCNa en la misma
cantidad. Para iniciar la prueba, 1 h después de la administración,
los ratones fueron colocados en un contenedor de 500 ml, en que una
bola de algodón que absorbe 0,3 ml de amonio se añadió para provocar
la tos. La incidencia de tos fue observada dentro de 5 min.
Índice de
inhibición de tos = (la incidencia de tos para grupo de modelo - la
incidencia de tos para grupo de evaluación)/ la incidencia de tos
para el grupo de modelo x
100%
\vskip1.000000\baselineskip
Tres compuestos de fórmula I de la invención
fueron seleccionados para examinar su toxicidad subaguda dentro de
un mes, con dexametasona y ácido glicirretínico como control. Todos
los animales muertos administrados con dexametasona en una dosis de
300 mg/kg de masa corporal durante una semana, mientras que ninguna
muerte fue observada en el caso de ácido glicirretínico y el
compuesto de fórmula I de la invención bajo las mismas condiciones.
Además, el nivel de aldosterona en plasma sanguíneo fue determinado.
El nivel se reducirá en una vía de retroalimentación negativa
cuando un agente con efectos tipo aldosterona es administrado. La
prueba confirmó los efectos tipo aldosterona de ácido
glicirretínico, pero tales efectos no fueron mostrados en el caso
del compuesto de fórmula I de la invención.
Los resultados demuestran que los compuestos de
fórmula I de la invención tienen actividades altas en
antiinflamación, analgesia, y prevención de la tos. Ellos también
eliminan los efectos tipo aldosterona típicos del ácido
glicirretínico. Los compuestos de fórmula I de la invención
presentan seguridad y actividades mejoradas.
Además, los resultados muestran que los
compuestos de fórmula I de la invención tienen los siguientes
efectos:
- (1)
- para modelos de ratones de paracetamol/hepatitis, alanina-aminotransferasa fue disminuida cuando DG6 fue administrada en una dosis de 100 mg/kg, que muestra que el compuesto puede proteger el hígado.
- (2)
- para modelos de ratones infectados con el virus A de la gripe, la mortalidad provocada por la infección del virus fue disminuida cuando DG4 fue administrada en una dosis de 100 mg/kg.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención está descrita en detalle por
referencia a los ejemplos siguientes. Debe entenderse que los
ejemplos se destinan a ilustrar la invención y no a limitarla. En
vista de la enseñanza de la invención, los expertos en la técnica
pueden hacer varias variaciones y modificaciones, que estarán
seguramente dentro del campo de las reivindicaciones de la
solicitud.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectrómetro de RMN BRUKER AV400 (CDCl_{3} o
DMSO-d_{6} como estándar interno). Ácido
glicirretínico y otros reactivos químicos usados están disponibles
comercialmente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título fue preparado por el
proceso como se describe en CA, 1984, 100, 68568e. El producto
crudo fue recristalizado del ácido acético para obtener un cristal
incoloro acicular. Rendimiento: 80,86%. p.f.:
329-331.
^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
0.66 (s; 3H), 0.67 (s; 3H), 0.85 (s; 6H), 0.88 (s; 3H), 0.93 (m;
2H), 1.01 (m; 3H), 1.05 (s; 3H), 1.35 (m; 5H), 1.55 (m; 8H), 1.85
(m; 8H), 3.01 (m; 1H), 5.15 (s, 1H). ^{13}CRMN (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 181.08 (-C=O), 145.23, 125.08, 68.25
(C_{3}), 64. 59, 56.87, 47.38, 45.32, 45.22, 43.85, 43.52, 42.51,
39.82, 38.25, 36.25, 33.72, 32.83, 32.22, 28.79, 28.37, 27.97,
27.72, 25.30, 24.75, 19.89, 18.78, 16.87, 15.78, 15.41.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de ácido glicirretínico se añadió a un
matraz de Erlenmeyer seco equipado con un agitador magnético, y
luego 50 ml de diclorosulfóxido fue añadido. La mezcla reactiva fue
agitada a temperatura ambiente y luego a una temperatura ligeramente
elevada, hasta que TLC no mostró materia prima restante en la prueba
TLC. La mezcla resultante conteniendo cloruro de ácido
3-cloro-glicirretínico fue evaporada
bajo presión reducida para recuperar diclorosulfóxido. El producto
fue preparado inmediatamente antes del uso e introducido en la
siguiente etapa sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cloruro de ácido
3-cloro-11-desoxiglicirretínico
fue preparado como se describe en el ejemplo 2 excepto usando ácido
11-desoxiglicirretínico (el producto del ejemplo 1)
en vez de ácido glicirretínico. Fue preparado inmediatamente antes
del uso e introducido en la siguiente etapa sin purificación.
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1.56 g (10 mmol) de
p-clorobenzaldoxima fue disuelto en 40 ml de
diclorometano seco en un matraz de Erlenmeyer equipado con un
agitador magnético, y 1.7 g (12 mmol) de
N-clorosuccinimida fue añadido lentamente. La mezcla
reactiva fue agitada hasta disolverse completamente. El sistema fue
calentado ligeramente durante 20 min. Luego, 0,56 g (10 mmol) de
propargilamina fue introducida y 1,2 g (12 mmol) de trietilamina fue
añadida gota a gota, provocando la emisión de humo blanco.
La mezcla reactiva fue calentada bajo reflujo
durante 2 h, y luego purificada por cromatografía en columna en gel
de sílice usando éter de petróleo (b.p. 60-90ºC) -
etil acetato (v:v = 4:1) como eluyente, para obtener 2,3 g del
producto como sólido amarillo. El rendimiento fue 62%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 2.8
(s), I H; 4.8 (s), 2H; 6.5 (s), 1H; 7.2-7.8 (m),
4H.
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Ejemplos
5-21
Los compuestos de fórmula IIId mostrados más
abajo fueron preparados como se describe en el ejemplo 4 excepto
usando compuestos diferentes de fórmula IIIa en vez de
p-clorobenzaldoxima en cada caso.
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0,5 mmol de ácido
11-desoxiglicirretínico (el producto de ejemplo 1) y
0,55 mmol de 1-hidroxibenzotrizol (HOBt) fueron
disueltos en una solución mezclada de 8 ml de diclorometano y 2 ml
de DMF. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 10 min
y luego en un baño de hielo. Una solución de 0,55 mmol de N,
N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) en 6 ml de
diclorometano fue añadida gota a gota al sistema anterior. El
sistema fue agitado en un baño de hielo durante 30 min. Luego una
solución de 0,75 mmol de
3-p-metilfenil-5-aminometil-isoxazol
(el producto del ejemplo 15) en 6 ml de diclorometano fue añadido
gota a gota al sistema. Después de ser agitado en un baño de hielo
durante 2 h, el sistema fue dejado calentar a temperatura ambiente.
La reacción continuó hasta que TLC mostró la terminación de la
reacción. Al final de la reacción, fue filtrado el sólido
precipitado (DCU). El filtrado fue concentrado a sequedad, y el
producto crudo resultante fue absorbido en una pequeña cantidad del
solvente. Cromatografía en columna usando una elución de gradiente
(acetato de etilo: éter de petróleo (60-90 )
1:5-1:2, V/V) liberaron
N-[(3-p-metilfenil-isoxazol-5-il)metil]-11-desoxiglicirretinamida
como polvo blanco. p.f: 248-250. Rendimiento:
33.02%.
^{1}H-RMN (400 MHz
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0.68 (6H; d),
0.86-0.89 (1H; m), 1.04-1.11 (6H;
d), 1.29 (6H; m), 1.38 (6H; m), 1.60-1.95 (8H; m),
1.98 (1H, t, 18 -H), 2.35 (3H, s, Ar-CH_{3}), 2.99
(1H, dt, C3-H).4.30-4.46 (2H; m),
5.18 (1H, S, 12-H), 6.66 (1H, S,),
7.30-7.70 (4H, m, Ar-H), 8.24 (1H,
brs, -NH-).
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Ejemplos
23-47
Los compuestos de fórmula Ia mostrados más abajo
fueron preparados como se describe en el ejemplo 22, excepto usando
compuestos diferentes de fórmula IIId en vez de
3-p-metilfenil-5-aminometil-isoxazol
de ejemplo 4 en la reacción con compuesto IIa o IIb.
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Algunos compuestos en la tabla anterior fueron
caracterizados por los siguientes datos de
H-RMN.
G2: ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}, TMS) \delta: 0.80-0.89 (6H; m),
1.00-1.10 (6H; m), 1.13-1.21 (12H;
m), 1.31-1.48 (8H; m), 1.53-1.58
(2H; m), 1.68-2.03 (6H; m),
2.03-2.07 (1H, t, 18\beta-H), 2.33
(s, 1H, C_{9}-H), 2.39 (s, 3H,
Ar-CH_{3}), 2.78-2.81 (1H; d),
3.20-3.24 (t, 1H, C_{3}-H),
4.59-4.66 (2H; m), 5.69 (s, 1H,
12-H), 6.10 (1H, brs, -NH-), 6.44 (s, 1H,),
7.24-7.67 (4H, m, Ar-H).
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\vskip1.000000\baselineskip
G3: ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}, TMS) \delta:
0.69-0.71 (6H; m), 0.91 (6H; t),
1.03-1.24 (12H; m), 1.29-1.35 (8H;
m), 1.50 (d; 2H), 1.66-1.92 (6H; m),
2.07-2.09 (1H, t, 18\beta-H), 2.32
(s, 1H, C_{9}-H), 2.57-2.60 (d,
1H, -OH), 3.00-3.02 (m, 1H,
C_{3}-H), 4.45-4.50 (2H; m), 5.51
(s, 1H, ^{12}-H), 6.75 (s, 1H,), 7.33 (t, 2H,
Ar-H), 7.89 (t, 2H, Ar-H), 8.31 (t,
1H, -NH-).
\vskip1.000000\baselineskip
G5: ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}, TMS) \delta:
0.69-0.71 (d, 6H,), 0.91 (6H; m),
1.03-1.12 (12H; m), 1.29-1.35 (8H;
m), 1.50 (2H; d), 1.66-1.91 (6H; m), 2.09 (t, 1H,
18\beta-H), 2.32 (s, 1H,
C_{9}-H), 2.57 (d, 1H, -OH), 3.00 (dt, 1H,
C_{3}-H), 3.81 (s, 3H, -OCH_{3}), 4.44 (m; 2H),
5.52 (s, 1H, 12-H), 5.67 (s, 1H,),
7.03-7.05 (d, 2H, Ar-H),
7.75-7.77 (d, 2H, Ar-H), 8.29 (t,
1H, -NH-).
G6: ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}, TMS) \delta:
0.68-0.71 (d; 6H), 0.90-0.92 (6H;
m), 1.11-1.16 (12H; m), 1.29-1.35
(8H; m), 1.49-1.52 (2H; d),
1.67-1.98 (6H; m), 2.06-2.09 (t, 1H,
18\beta-H), 2.57-2.61 (d; 1H),
2.99-3.02 (m, 1H, C_{3}-H), 3.81
(s, 3H, -OCH_{3}), 4.43-4.48 (m; 2H), 5.51 (S, 1H,
^{12}-H), 5.58 (s, 1H,), 7.01-7.73
(m, 4H, Ar-H), 8.29-8.31 (t, 1H,
Hz,-NH-).
G9: ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}, TMS): 0.70-0.71 (6H;
d), 0.77-0.81 (1H; m), 0.82-0.84
(5H; m), 0.85-0.93 (6H; d),
1.02-1.09 (6H; d), 1.31-1.35 (8H;
m), 1.51-1.66 (6H; m), 2.08 (2H; m), 2.31 (1H; s),
2.51-2.52 (1H; d), 3.00-3.03 (1H;
m), 4.31 (1H; s), 4.49-4.54 (2H; m), 5.53 (s, 1H,
^{12}-H), 6.89 (s, 1H), 7.86-7.88
(2H, d, Ar-H), 8.07-8.09 (2H, d,
Ar-H), 8.33-8.36 (1H, t, NH).
G10: ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}, TMS) \delta:
0.69-0.71 (d; 6H), 0.91-0.97 (m;
6H), 1.03-1.08 (m; 12H), 1.30-1.35
(m; 8H), 1.50 (m; 2H), 1.66-1.92 (m; 6H),
2.07-2.09 (m, 1H, 18\beta-H), 2.31
(s, 1H, C_{9}-H), 2.57-2.60 (d,
1H, -OH), 3.01 3.02 (m, 1H, C_{3}-H),
4.45-4.50 (m; 2H), 5.52 (s, 1H,
^{12}-H), 6.74 (s, 1H), 7.49-7.83
(m, 5H, Ar), 8.31 (t, 1H, -NH-).
DG2: ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}, TMS) \delta: 0.68 (6H; d),
0.86-0.89 (1H; m), 1.04-1.11 (6H;
d), 1.29 (6H; m), 1.38 (6H; m), 1.60-1.95 (8H; m),
1.98 (1H, t, 18\beta-H), 2.35 (3H, s,
Ar-CH_{3}), 2.99 (1H, dt,
C_{3}-H), 4.30-4.46 (2H; m), 5.18
(1H, s, ^{12}-H), 6.66 (1H, s),
7.30-7.70 (4H, m, Ar-H), 8.24 (1H,
brs, -NH-).
DG3: ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}, TMS) \delta: 0.68 (6H; d),
0.81-0.89 (m; 12H), 1.04 (s; 3H), 1.11 (d; 3H),
1.19-1.24 (6H; m), 1.29-1.35 (6H;
m), 1.45-1.52 (8H; m), 1.99 (t, 1H,
18\beta-H), 2.99 (dt, 1H,
C_{3}-H), 4.41-4.47 (2H; m), 5.18
(s, 1H, ^{12}-H), 6.74 (s, 1H),
7.32-7.90 (4H, m, Ar-H), 8.24 (t,
1H, -NH-).
DG4: ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}, TMS) \delta:
0.67-0.69 (6H; d), 0.81-0.92 (12H;
m), 1.05 (3H; s), 1.11 (3H; s), 1.29-1.52 (6H; m),
1.79-1.87 (7H; m), 2.09 (1H; s),
2.99-3.01 (1H; m), 4.29-4.30 (1H;
m), 4.42-4.48 (2H; m), 5.18 (1H,
s,^{12}-H), 6.76 (1H, s),
7.56-7.58 (2H, d, Ar-H),
7.85-7.87 (2H, d, Ar-H),
8.22-8.25 (1H, t, -NH-).
DG6: ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}, TMS) \delta:
0.68-0.70 (6H; d), 0.85-0.91 (12H;
m), 1.64-1.11 (6H; m), 1.90 (1H, t, 18 -H),
1.23-1.29 (6H; m), 1.44-1.52 (6H;
m), 1.60-1.81 (8H; m), 2.98-3.00
(1H, dt, C3 -H), 4.39-4.46 (2H; m), 5.20 (1H, s,
12-H), 6.56 (1H, s), 7.01-7.73 (4H,
m, Ar-H), 8.21-8.24 (1H, t,
-NH-).
DG15: ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}, TMS) \delta:
0.69-0.74 (6H; d), 0.77-0.95 (12H;
m), 1.06-1.11 (6H; d), 1.27 1.52 (6H; m),
1.77-1.79 (6H; m), 1.84-2.51 (8H;
m), 3.01 (1H; m), 4.29-4.30 (1H; m)
4.46-4.47 (2H, m), 5.18 (1H, s,
^{12}-H), 6.86 (1H, s), 7.86-7.88
(2H, d, Ar-H), 8.06-8.08 (2H, d,
Ar-H), 8.26 (1H, t, -NH-).
DG16: ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}, TMS) \delta:
0.67-0.70 (d; 6H), 0.85-0.96 (m;
12H), 1.05 (s; 3H), 1.12 (s; 3H), 1.23-1.35 (m; 6H),
1.45-1.53 (m; 6H), 1.80-1.88 (m;
7H), 1.99 (m; 1H), 3.00 (brs; 1H), 4.30 (s; 1H),
4.42-4.49 (m; 2H), 5.19 (s, 1H,
^{12}-H), 6.72 (s, 1H), 7.49-7.51
(t, 3H, Ar-H), 7.81-7.83 (t, 2H,
Ar-H), 8.24 (t, 1H, -NH-).
\vskip1.000000\baselineskip
0,5 mmol de ácido
3-cloro-11-desoxiglicirretínico
(el producto de ejemplo 3) fue disuelto en una solución mezclada de
8 ml de diclorometano y 2 ml de DMF y agitado en un baño de hielo
durante 30 min. Luego, una solución de 0,5 mmol de
3-p-metoxifenil-5-aminometil-isoxazol
(el producto de ejemplo 14) en 6 ml de diclorometano fue añadido
gota a gota al sistema anterior. 0,5 mmol de carbonato potásico fue
añadido en diferentes partes. Después de ser agitado en un baño de
hielo durante 2 h, el sistema fue dejado calentar hasta la
temperatura ambiente. La reacción continuó hasta que TLC mostró la
terminación de la reacción. Después el sólido precipitado fue
filtrado. El filtrado fue concentrado a sequedad, y el residuo fue
absorbido en una pequeña cantidad del solvente. Cromatografía en
columna usando una elución de gradiente (acetato de etilo: éter de
petróleo (60-90) 1:5-1:2, V/V)
liberó
N-[(3-p-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-cloro-11-desoxiglicirretinamida
como polvo blanco. p.f.:240-245.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0.68 (6H; d),
0.86-0.89 (1H; m), 1.06-1.14 (6H;
d), 1.31 (6H; m), 1.39 (6H; m), 1.62-1.98 (8H; m),
1.99 (1H, t, 18 -H), 2.36 (3H, s, Ar-CH3), 3.27 (1H,
dt, C_{3}-H), 4.32-4.48 (2H; m),
5.20 (1H, s.12-H), 6.64 (1H, s),
7.32-7.72 (4H, m, Ar-H), 8.26 (1H,
brs, -NH-).
\vskip1.000000\baselineskip
20 ml de tetrahidrofurano se añadió a 0,5 mmol
de
N-[(3-o-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-glicirretinamida
(el producto del ejemplo 28) y luego una solución acuosa de 1 mmol
de carbonato potásico fue añadida. El sistema fue enfriado a 0.
Cloruro de acetilo (1.2 mol) fue añadido gota a gota a 0ºC, y la
reacción fue continuada hasta que TLC no mostró materia prima
restante. Después de la adición de agua, el sistema fue extraído con
diclorometano. La eliminación del solvente liberó
N-[(3-o-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-acetoxi
glicirretinamida.
^{1}H-RMN (400 MHz
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
0.68-0.71 (d, 6H,), 0.90-0.92 (6H;
m), 1.11-1.16 (12H; m), 1.29-1.35
(8H; m), 1.49-1.52 (2H; d),
1.67-1.98 (6H; m), 2.01-2.09 (t, 4H,
18\beta-H), 2.57-2.61 (d; 1H),
2.99-3.02 (m, 1H, C_{3}-H), 3.82
(s, 3H, -OCH_{3}), 4.43-4.49 (m; 2H), 5.53 (s, 1H,
12-H), 5.59 (s, 1H), 7.03-7.76 (m,
4H, Ar-H), 8.29-8.31 (t, 1H, Hz,
-NH-).
\vskip1.000000\baselineskip
20 ml de tetrahidrofurano se añadió a 1 mmol de
N-[(3-o-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-glicirretinamida
(el producto de ejemplo 28), y una solución acuosa de 1 mol de
carbonato potásico fue añadido. El sistema fue enfriado a 0ºC.
Bromoacetato de etilo (1.2 mol) fue añadido gota a gota a 0ºC, y la
reacción fue continua a temperatura ambiente hasta que TLC no mostró
materia prima restante. Después de la adición de agua y luego una
solución acuosa de 1 mol de carbonato potásico, la reacción fue
agitada a una temperatura ligeramente elevada. Después del final de
la desesterificación, la solución fue acidificada y extraída con
diclorometano. La eliminación del solvente liberó
N-[(3-o-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-carboximetoxi-glicirretinamida.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
0.68-0.71 (d, 6H,), 0.90-0.92 (6H;
m), 1.11-1.16 (12H; m), 1.29-1.35
(8H; m), 1.49-1.52 (2H; d),
1.67-1.98 (6H; m), 2.06-2.09 (t, 1H,
18 -H), 2.57-2.61 (d; 1H), 2.99-3.02
(m, 1H, C_{3}-H), 3.81 (s, 3H, -CH_{3}), 4.01
(s, 2H, -COCH_{3} O-), 4.46-4.49 (m; 2H), 5.54 (s,
1H, 12-H), 5.57 (s, 1H), 7.11-7.83
(m, 4H, Ar-H), 8.39-8.41 (t, 1H, Hz,
-NH-).
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\vskip1.000000\baselineskip
0,5 mmol de
N-[(3-p-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-cloro-11-desoxi
glicirretinamida (el producto del ejemplo 48) fue disuelto en 8 ml
de diclorometano. Gas de amonio fue introducido con agitación a
temperatura ambiente, y si fuera necesario, a una temperatura
ligeramente elevada. La mezcla reactiva fue agitada hasta que TLC
mostró la terminación de la reacción. Después, el sólido precipitado
fue filtrado. El filtrado fue concentrado a sequedad, y el residuo
fue recristalizado de una solución mezclada de etanol y agua para
producir
N-[(3-p-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-amino-11-desoxiglicirretinamida.
\newpage
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0.68 (6H; d),
0.86-0.89 (1H; m), 1.06-1.14 (6H;
d), 1.31 (6H; m), 1.39 (6H; m), 1.66-1.99 (8H; m),
1.99 (1H, t, 18 -H), 2.36 (3H, s, Ar-CH_{3}), 2.67
(1H, dt, C_{3}-H), 4.32-4.48 (2H;
m), 5.20 (1H, s, 12-H), 6.64 (1H, s),
7.32-7.72 (4H, m, Ar-H), 8.26 (1H,
brs, -NH-).
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\vskip1.000000\baselineskip
0,5 mmol del producto de ejemplo 51 fue disuelto
en 10 ml de diclorometano. 1.2 mmol de dietilamina fue añadida.
Luego la mezcla reactiva fue agitada a temperatura ambiente y una
solución de 1,2 mmol de bromuro de etilo en diclorometano fue
añadido gota a gota. La mezcla reactiva fue agitada hasta que TLC
mostró la terminación de la reacción. Después el sólido precipitado
fue filtrado. El filtrado fue concentrado a sequedad y el residuo
fue recristalizado de una solución mezclada de etanol y agua para
producir
N-[(3-p-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-dietilamino-11-desoxiglicirretinamida.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0.68 (6H; d),
0.86-0.89 (1H; m), 1.01-1.18 (12H),
1.32 (6H; m), 1.39 (6H; m), 1.66-1.99 (8H; m), 2.01
(1H, t, 18 -H), 2.33 (3H, s, Ar-CH_{3}),
2.35-2.65 (5H, C_{3}-H y el
metileno en grupo dietilamino), 4.32-4.48 (2H; m),
5.21 (1H, s, ^{12}-H), 6.63 (1H, s),
7.32-7.75 (4H, m, Ar-H), 8.27 (1H,
brs, -NH-)
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0,5 mmol del producto de ejemplo 51 fue disuelto
en 10 ml de diclorometano. 0,6 mmol de trietilamina fue añadida.
Luego la mezcla reactiva fue agitada a temperatura ambiente y 0,6
mmol de cloruro de acetilo fue añadido gota a gota. La mezcla
reactiva fue agitada hasta que TLC mostró la terminación de la
reacción. Después, el líquido resultante fue concentrado a sequedad,
y el residuo fue recristalizado de una solución mezclada de etanol y
agua para producir
N-[(3-p-metoxifenil-isoxazol-5-il)
metil]-3-acetilamino-11-desoxiglicirretinamida.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0.69 (6H; d),
0.87-0.91 (1H; m), 1.03-1.21 (6H),
1.33 (6H; m), 1.39 (6H; m), 1.66-1.99 (8H; m),
1.99-2.03 (4H, 18\beta-H y el
hidrógeno en el grupo de acetilamino), 2.36 (3H, s,
Ar-CH_{3}), 2.33-2.41 (1H,
C_{3}-H), 4.32-4.48 (2H; m), 5.22
(1H, s, ^{12}-H), 6.66 (1H, s),
7.34-7.74 (4H, m, Ar-H), 8.28 (1H,
brs, -NH-).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
20 ml de tetrahidrofurano se añadió a 1 mmol de
N-[(3-o-clorofenil-isoxazol-5-il)metil]-glicirretinamida
(el producto de ejemplo 26), y luego una solución acuosa de 1 mol de
carbonato potásico fue añadido. El sistema fue enfriado a 0. Bromuro
de etilo (1.2 mol) fue adicionado gota a gota a 0. Después de la
adición, la reacción fue continuada a temperatura ambiente hasta que
TLC no mostró materia prima restante. La mezcla reactiva fue
extraída con diclorometano, seguido la recuperación del solvente
para producir
N-[(3-o-clorofeniil-isoxazol-5-il)metil]-3-etoxi-glicirretinamida.
Rendimiento: 35%. p.f.: 198-201.
\vskip1.000000\baselineskip
5 ml de una solución acuosa conteniendo 0,55
mmol de NaOH se añadió a 0,5 mmol de
N-[(3-o-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-carboximetoxi-glicirretinamida
(el producto de ejemplo 50). La mezcla fue agitada a una temperatura
ligeramente elevada hasta disolución. Una cantidad apropiada de
etanol fue añadida, y el sistema fue mantenido a 0 para
cristalización. El cristal resultante fue filtrado fuera y secado
para producir acetato de
{N-[(3-o-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]glicirretinamida-3-oxi}sodio.
Rendimiento: aproximadamente 60%.
\vskip1.000000\baselineskip
10 ml de diclorometano se añadió a 0,5 mmol de
N-[(3-o-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-carboximetoxi-glicirretinamida
(el producto de ejemplo 50), seguido de la adición de 0,55 mmol de
trietilamina. La mezcla reactiva fue agitada bajo reflujo durante 1
h y dejada enfriar a temperatura ambiente para cristalización. El
cristal resultante fue filtrado fuera, y secado para producir la sal
de acetato de
{N-[(3-o-metoxifenil-isoxazol-5-il)-metil]glicirretinamida-3-oxi}trietilamonio.
Rendimiento: aproximadamente 50%.
\vskip1.000000\baselineskip
10 ml de una solución acuosa al 5% de HCl se
añadió a 0,5 mmol de
N-[(3-p-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-amino-11-desoxiglicirretinamida
(el producto de ejemplo 51). La mezcla fue agitada a una temperatura
ligeramente elevada para dar una solución. Una cantidad apropiada de
etanol fue añadida, y el sistema fue mantenido a 0 para
cristalización. El cristal resultante fue filtrado fuera, y secado
para producir hidrocloruro de
N-[(3-p-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-amonio-11-desoxiglicirretinamida.
Rendimiento: aproximadamente 65%.
\vskip1.000000\baselineskip
10 ml de diclorometano se añadió a 0,5 mmol de
N-[(3-p-metoxifenil-isoxazol-5-il)
metil]-3-amino-11-desoxiglicirretinamida
(el producto de ejemplo 51), seguido de la adición de 2 ml de ácido
acético. El sistema fue agitado bajo reflujo durante 1 h y luego
dejado enfriar a la temperatura ambiente para cristalización. El
cristal resultante fue filtrado fuera, y secado para producir
acetato de
N-[(3-p-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-amonio-11-desoxiglicirretinamida.
Rendimiento: aproximadamente 60%.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de una pastilla comprendiendo el
compuesto de la invención como sustancia activa en una cantidad de
100 mg por pastilla:
Todos los ingredientes fueron usados en las
cantidades mencionadas. La sustancia activa, almidón y celulosa
fueron tamizadas y mezcladas suficientemente. El polvo de mezcla fue
mezclado con una solución de hidroximetilcelulosa acuosa y luego
tamizada para obtener gránulos mojados. Los gránulos fueron secados
a 50-60ºC. El almidón de carboximetilo de sodio
pretamizado, estearato de magnesio y polvo de talco fueron
adicionados a los gránulos y luego prensados para obtener
pastillas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla fue ajustada a pH
7.5-8.5, y luego filtrada. El filtrado a una
concentración de 1 mg/ml fue dividido en partes alícuotas de 2 ml
por ampolla y luego esterilizado para producir inyecciones.
Los datos de actividad de los compuestos de
fórmula I de la invención se muestran más abajo.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citada por el
solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información
del lector. No forma parte del documento de patente europea. La
misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin
embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u
omisiones.
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Claims (7)
1. Compuesto de fórmula general I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
R_{1} es halógeno, -OH, -OR1, -OCOR_{1}',
-OCOCH_{2}CH_{2}COOH, -OCOCH_{2} CH_{2} COOR_{1}',
-NH_{2}, -NHR1', -N(R_{1}')_{2}, -NHCOR_{1}',
-O(CH_{2})_{1-3} COOH o
-O(CH_{2})_{1-3} COOR_{1}',
donde R_{1}' es alquilo C_{1}-C_{5};
R_{2} es fenilo, o fenilo que es mono- o
poli-sustituido por halógeno, hidróxilo, ciano,
carboxilo, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{3}, alquilo
C_{1}-C_{8}, amino, nitro, alquilamino
C_{1}-C_{8} o di(alquil
C_{1}-C_{8})amino, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido por
halógeno, o alquilcarbonilo C_{1}-C_{8}; o un
grupo heterocíclico de 5 o 6 elementos conteniendo azufre, oxígeno,
o nitrógeno como heteroátomo, o un grupo heterocíclico de 5 o 6
elementos que es mono- o poli-sustituido por un
grupo halógeno, hidróxilo, ciano, carboxilo,
carboxi-alquilo C_{1}-C_{3},
alquilo C_{1}-C_{8}, amino, nitro, alcoxi
C_{1}-C_{8}, o alquilcarbonilo
C_{1}-C_{8};
X es CH_{2} o C=O; y
hidrógeno en posición 18 está en estereoisómero
R o S;
o una sal derivada farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1, donde
R_{1} es flúor, cloro, bromo, -OH, -OR_{1}',
-OCOR_{1}', -OCOCH_{2}CH_{2}COOH,
-OCOCH_{2}CH_{2}COOR_{1}', -NH_{2}, -NHR_{1}',
-N(R_{1}')_{2}, -NHCOR_{1}', -OCH_{2}COOH o
-OCH_{2}COOR_{1}', donde R_{1}' es -CH_{3}, -CH_{2}
CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3} o
-CH(CH_{3})_{2};
R_{2} es fenilo, o fenilo que es mono- o
di-sustituido por un grupo flúor, cloro, bromo,
hidróxilo, ciano, carboxilo, carboximetilo, amino, nitro, metoxi,
etoxi isopropoxi, metilamino, etilamino, isopropilamino, butilamino,
dimetilamino, dietilamino, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, acetilo, propionilo, o trifluorometilo; o imidazolilo,
piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo,
tienilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, o pirazinilo, o
imidazolilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tiazolilo,
pirazolilo, tienilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, o
pirazinilo que es cada uno mono- o di-sustituido por
un grupo flúor, clorina, bromina, hidróxilo, ciano, carboxilo,
carboximetilo, amino, nitro, metoxi, etoxi,
iso-propoxi, metilamino, etilamino, isopropilamino,
butilamino, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
acetilo, propionilo, o trifluorometilo;
X es CH_{2} o C=O; y
el hidrógeno en posición 18 está en la
configuración R o S;
o una sal derivada farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1, que es seleccionado del grupo que consiste en
N-[(3-p-hidroxilfenil-isoxazol-5-il)metil]-glicirretinamida,
N-[(3-p-metilfenil-isoxazol-5-il)metil]-glicirretinamida,
N-[(3-p-fluorofenil-isoxazol-5-il)metil]-glicirretinamida,
N-[(3-o-clorofenil-isoxazol-5-il)metil]-glicirretinamida,
N-[(3-p-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-glicirretinamida,
N-[(3-o-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-glicirretinamida,
N-[(3-metil-isoxazol-5-il)
metil]-glicirretinamida,
18-\alpha,
N-[(3-p-clorofenil-isoxazol-5-il)metil]-glicirretinamida,
N-[(3-p-trifluorometilfenil-isoxazol-5-il)metil]-glicirretinamida,
N-[(3-fenil-isoxazol-5-il)metil]-glicirretinamida,
N-[(3-p-hidroxilfenil-isoxazol-5-il)metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-p-metilfenil-isoxazol-5-il)metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-p-fluorofenil-isoxazol-5-il)metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-o-clorofenil-isoxazol-5-il)metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-p-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-cloro-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-o-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-metil-isoxazol-5-il)metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-m-clorofenil-isoxazol-5-il)metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-p-acetilfenil-isoxazol-5-il)metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
18-\alpha,N-[(3-p-nitrofenil-isoxazol-5-il)metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-(4-piridin)
il-isoxazol-5-il)metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
N-{[3-(4-cloroimidazol)-5-il-isoxazol-5-il]metil}-11-desoxi-glicirretinamida,
N-{[3-(2,4-diclorofenil)-isoxazol-5-il]metil}-11-desoxi-glicirretinamida,
N-{[3-(2,4-dimetoxifenil)-isoxazol-5-il]metil}-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-p-trifluorometilfenil-isoxazol-5-il)metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-fenil-isoxazol-5-il)
metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-o-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-acetoxi-glicirretinamida,
N-[(3-o-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-carboximetoxi-glicirretinamida,
N-[(3-o-clorofenil-isoxazol-5-il)metil]-3-etoxi-glicirretinamida,
N-[(3-p-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-amino-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-p-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-dietilamino-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-p-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-acetilamino-11-desoxi-glicirretinamida,
Acetato de
{N-[(3-o-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]glicirretinamida-3-oxi}-sodio
Hidrocloruro de
N-[(3-p-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-amonio-11-desoxi-glicirretinamida,
Acetato de
N-[(3-p-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-ammonium-11-desoxiglicirretinamida,
y
Acetato de
{N-[(3-o-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]glicirretinamida-3-oxi}-trietilamonio
o una sal derivada farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Proceso para sintetizar los compuestos de
fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones
1-3, que incluye las etapas de
a. reaccionar un compuesto de fórmula IIa con
amalgamas de zinc en presencia de dioxano y ácido clorhídrico para
obtener un compuesto de fórmula IIb, y someter el compuesto de
fórmula IIa o IIb a una reacción de clorinación para obtener un
compuesto de fórmula IIc
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b. reaccionar un compuesto de
fórmula IIIa, R_{2}C=NOH, con
N-halo-succimida o hipoclorito
sódico y luego, en presencia de una base, con amina de propargilo
para obtener un compuesto de fórmula IIId;
o
reaccionar un compuesto de fórmula IIIa,
R_{2}C=NOH, con N-halo-succimida o
hipoclorito sódico, y luego, en presencia de una base, con alcohol
de propargilo para obtener un compuesto de fórmula IIIb, que está
sujeto a brominación para producir un compuesto de fórmula IIIc, que
está sucesivamente sometido a una reacción de aminólisis para
obtener un compuesto de fórmula IIId
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
c. reaccionar el compuesto de
fórmula IIId con el compuesto de fórmula IIa o IIb para obtener un
compuesto de fórmula
Ia
reaccionar el compuesto de fórmula
IIId con el compuesto de fórmula IIc para obtener un compuesto de
fórmula
Ib
donde X y R_{2} tiene los
significados tal y como se define en la reivindicación
1,
y,
reaccionar el compuesto de la fórmula Ia con un
haluro de acetilo, un bromuro de alquilo, un compuesto con carboxi,
u otros reactivos, o reaccionar el compuesto de fórmula Ib con
amonio, una amina, un alcohol u otros reactivos, para obtener otros
compuestos de fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Uso de los compuestos de fórmula I o la sal
derivada farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 en la
producción de un medicamento para antiinflamación, antialergia,
protección de hígado, antivirus, analgesia, o prevención de la
tos.
6. Composición farmacéutica, comprendiendo los
compuestos de fórmula I o la sal derivada farmacéuticamente
aceptable según cualquiera de las reivindicaciones
1-3, y un portador o excipiente apropiado.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6, donde dicha composición está en forma de una
formulación sólida o líquida oral, o una inyección.
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