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ES2349753T3 - Derivados de piperidina como profármacos de inhibidores de los canales de potasio. - Google Patents

Derivados de piperidina como profármacos de inhibidores de los canales de potasio. Download PDF

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ES2349753T3
ES2349753T3 ES05855697T ES05855697T ES2349753T3 ES 2349753 T3 ES2349753 T3 ES 2349753T3 ES 05855697 T ES05855697 T ES 05855697T ES 05855697 T ES05855697 T ES 05855697T ES 2349753 T3 ES2349753 T3 ES 2349753T3
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ES
Spain
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alkyl
compound
aryl
heterocycle
heteroaryl
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ES05855697T
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English (en)
Inventor
John Lloyd
Michael F. Gross
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Bristol Myers Squibb Co
Icagen Inc
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Icagen Inc
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Abstract

Compuestos de acuerdo con la fórmula I: **Fórmula** incluyendo enantiómeros, diastereómeros, solvatos y sales de los mismos, en la que X1 se selecciona entre -SO2-, -CO-, **Fórmula** -C=N(CO2alquil)- y -C=N(COalquil)-; m y p son ambos 2; J es un enlace o alquileno C1-4; R2 es heterociclo, (heteroaril)alquilo, arilo, (aril)alquilo, (heterociclo)alquilo, alquilo o cicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3; R4 se selecciona entre H, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroalquilo o arilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos T , T2 o T3; R5 se selecciona entre alquilo o -alquil(NR R ), donde cada uno de R y R se selecciona independientemente entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo; o R y R , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros; R3 se selecciona entre **Fórmula** o en los que Z se selecciona entre O, S o NR ; donde R es hidrógeno, alquilo, CN, NO2, SO2alquilo, CO2alquilo o COalquilo; X3 se selecciona entre -O-, -S- o -NH; R se selecciona entre -NR R , -alquil-NR R , alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo, cada uno de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3; R6' se selecciona entre alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo, cada uno de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3; cada uno de R7, R8 y R9 se selecciona independientemente entre-H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, (ariloxi)alquilo, (heterociclooxi)alquilo, (hateroariloxi)alquilo, (ciano) alquilo, (alquenil)alquilo, (alquinil)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo; arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, -C(O)R , -CO2R , -C(O)-NR R , o cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con uno o más grupos T1, T2 o T3; cada uno de R y R se selecciona independientemente entre H, alquilo, hidroxi20 , alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, (ariloxi)alquilo, (heterociclooxi)alquilo, (heteroariloxi)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3; o R y R junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo saturado o insaturado que pude estar sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3; Rx es uno o más sustituyentes opcionales, unidos a cualquier átomo de carbono disponible del anillo, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre T1, T2 o T3; cada uno de T1, T2 y T3 se selecciona independientemente entre (1) hidrógeno, alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, - OR12 , -S R12 , -CHO, -COOH, -COOR12 , -OCO-R12 , -CO-R12 , -CON(R12)(R12), - CONH2, -SONH2, -SO2NH2, -NH2, -SO3H, -SO2-R12 , -SO2-N-(R12)(R12), - N(R12)(R12) o CF3; (2) -OH; (3) -SH; (4) halo, (5) ciano, y (6) nitro; 12 R se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3; en la que, a menos que se indique otra cosa, alquilo denota alquilo C1-C12; alquenilo denota alquenilo C2-C12; alquinilo denota alquinilo C2-C12; arilo denota un anillo hidrocarburo mono-, bi- o tricíclico, aromático, que tiene de 6 a 12 miembros; cicloalquilo denota grupos de anillo hidrocarburo mono-, bi- o tricíclico, saturados, que tienen de 3 a 15 átomos de carbono; cicloalquenilo denota grupos de anillo mono-, bi- o tricíclico, parcialmente insaturados, que tienen de 3 a 15 átomos de carbono; alcoxi denota alcoxi C1-C12; heteroarilo denota un sistema de anillos aromático, monocíclico de 3 a 13 miembros, bicíclico de 7 a 17 miembros o tricíclico de 10 a 20 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene carbono, en el que cada anillo que contiene un heteroátomo tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y heterociclo denota un sistema de anillos totalmente saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado, monocíclico de 3 a 13 miembros por anillo, bicíclico de 7 a 17 miembros por anillo o tricíclico de 10 a 20 miembros por anillo, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono, en el que cada anillo que contiene un heteroátomo tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionado entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados; y amino denota -NRaRb en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo; o Ra y Rb, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros.

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CAMPO DE APLICABILIDAD DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a compuestos que actúan, por ejemplo, como profármacos de compuestos de piperidina útiles como inhibidores de los canales de potasio, en particular los que tienen función selectiva auricular para la prevención y tratamiento de arritmias cardiacas. A este respecto, los inhibidores de los canales de potasio de interés son los que actúan como inhibidores de la subfamilia Kv1 de los canales de K+ activados por voltaje, en particular, inhibidores de los canales de Kv1.5 que se han unido a corriente rectificadora de K+ retardada de activación ultra rápida, también conocida como IKur. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Fibrilación auricular (FA) y aleteo auricular son las arritmias cardiacas más comunes en la práctica clínica y es probable que su frecuencia aumente con el envejecimiento de la población. En la actualidad, la FA afecta a más de 1 millón de americanos anualmente, representa más del 5% de todas las admisiones para enfermedades cardiovasculares y causa más de 80.000 accidentes cerebrovasculares cada año en los Estados Unidos. Aunque la FA rara vez es una arritmia letal, es responsable de una morbilidad considerable y puede conducir a complicaciones tales como el desarrollo de insuficiencia cardiaca congestiva o tromboembolia. Los fármacos antiarrítmicos de Clase I y Clase III disponibles en la actualidad reducen la tasa de recurrencia de FA, pero son de uso limitado debido a una diversidad de efectos potencialmente adversos que incluyen proarritmia ventricular. Debido a que la terapia actual es inadecuada y cargada de efectos secundarios, existe una clara necesidad de desarrollar nuevos enfoques terapéuticos.
Los agentes antiarrítmicos de clase III son fármacos que causan una prolongación selectiva de la duración del potencial de acción sin disfunción cardiaca significativa. Los fármacos disponibles en esta clase son limitados en número. Se ha mostrado que ejemplos tales como el sotalol y amiodarona poseen interesantes propiedades de Clase III (Singh B.N., Vaughan Williams E.M. “A Thrid Class of Anti-Arrhythmic Action: Effects On Atrial And Ventricular Intracelullar Potentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle, de MJ 1999 y AH 3747 “Br J. Pharmacol 1970; 39:675-689 y Singh B.N. Vaughan Williams E. M., “The Effect of Amiodarone, A New anti-Anginal Drug, On Cardiac Muscle”, Br J. Pharmacol 1970; 39:657-667), pero no son agentes selectivos de Clase III. El sotalol también posee efectos de Clase II que pueden causar disfunción cardiaca y está contraindicado en ciertos pacientes propensos. La amiodarona tampoco es un agente antiarrítmico selectivo de Clase III porque posee múltiples acciones electrofisiológicas y está gravemente limitado por efectos secundarios (Nademanee, K. “The Amiodarone Odessey”. J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 20:10631065.). Se espera que los fármacos de esta clase sean eficaces en la prevención de fibrilación ventricular. No se considera que los agentes selectivos de Clase III, por definición, causen disfunción miocárdica o una inducción de arritmias debido a la inhibición de la conducción del potencial de acción como se ha visto con agentes antiarrítmicos de Clase I.
Los agentes de Clase III aumentan la resistencia miocárdica mediante una prolongación de la duración del potencial de acción cardíaco. Teóricamente, la prolongación del potencial de acción cardíaco puede conseguirse mediante el aumento de las corrientes internas (es decir, corrientes de Na+ o Ca2+, en lo sucesivo en el presente documento INa e ICa, respectivamente) o mediante la reducción de las corrientes de potasio (K+) repolarizantes exteriores. La corriente rectificadora de K+ retardada (IK) es la principal corriente externa implicada en el proceso global de repolarización durante la meseta del potencial de acción, mientras que las corrientes de K+ externa transitoria (Ito) e interna rectificadora (IKl) son responsables de las fases inicial y final rápidas de repolarización, respectivamente. Estudios electrofisiológicos celulares han demostrado que IK consiste en tres subtipos de corrientes de K+ farmacológica y cinéticamente distintas, IKu (que se activa y desactiva rápidamente) e IKs (que se activa y desactiva lentamente) (Sanguinetti y Jurkiewicz, Two Components Of Cardiac Delayed Rectifier K+ Current: Differential Sensitivy To Block By Class III Antiarrhythmic Agents, J Gen Physiol 1990, 96:195-215). Además, se cree que la corriente IKur de K+ de activación ultra rápida representa el equivalente nativo de un canal de potasio clonado, indicado como Kv1.5. Aunque está presente en la aurícula humana, parece estar ausente en el ventrículo humano. Debido a que se activa rápidamente y debido a la inactivación lenta correspondientemente limitada, se cree que IKur contribuye significativamente a repolarización en la aurícula humana. Por consiguiente, un agente que bloquea específicamente IKur prolongaría la resistencia y retardaría la repolarización de la aurícula humana en el caso de una arritmia cardiaca, aunque al mismo tiempo no causaría retardos en la repolarización ventricular. Como resultado, las despolarizaciones posteriores arritmogénicas y el síndrome de QT largo adquirido que se observa durante el tratamiento con agentes antiarrítmicos de Clase III convencionales también podrían evitarse. El efecto de IKur en el retardo de la repolarización de la aurícula humana también prevendría la aparición de fibrilaciones auriculares y arritmias.
En miocitos auriculares humanos intactos se ha identificado una corriente IKur rectificadora de K+ retardada con activación ultra rápida que también se conoce como la corriente externa sostenida, Isus o Iso y esta corriente tiene propiedades y cinética idénticas a las expresadas por el clon del canal de K+ humano (hKv1.5, HK2) cuando se aísla de corazón humano y se expresa de forma estable en líneas celulares humanas (HEK-293). (Wang y col., 1993, Circ Res. 73:1061-1076; Fedida y col., 1993, Circ Res. 73:210-216; Snyders y col., 1993, J Gen Physiol 101:513-543) y originalmente clonadas de cerebro de ratón (Swanson y col., 10, Neuron 4:929-939). Aunque en la actualidad se encuentran disponibles en el mercado diversos agentes antiarrítmicos, los que tienen eficacia satisfactoria y un alto margen de seguridad no se han obtenido. Por ejemplo, los agentes antiarrítmicos de Clase I de acuerdo con el esquema de clasificación de Vaughan-Williams (“Classification Of Antiarrhythmic Drugs: en: Cardiac Arrhythmias, editado por: E. Sandoe E. Flensted-Jensen, K. Olesen, Suecia, Astra, Sodertalje, págs. 449-472, 1981) que provocan una inhibición selectiva de la velocidad máxima de ascenso del potencial de acción (Vmáx) son inadecuados para prevenir la fibrilación ventricular. Además, tienen problemas con respecto a seguridad, concretamente, provocan una disfunción de la capacidad contráctil del miocardio y tienen tendencia a inducir arritmias debido a una inhibición de la conducción de los impulsos. Los bloqueantes de beta adrenoceptores y antagonistas del calcio que pertenecen a las Clases II y IV, respectivamente, tienen un defecto en tanto que sus efectos se limitan a un cierto tipo de arritmia o están contraindicados debido a sus propiedades de disfunción cardiaca en ciertos pacientes con enfermedades cardiovasculares. Su seguridad, sin embargo, es mayor que la de los agentes antiarrítmicos de la Clase I.
Se ha mostrado que existen anomalías inmunorreguladoras en una amplia diversidad de enfermedades inflamatorias autoinmunes y crónicas, incluyendo lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide crónica, diabetes mellitus tipo I y II, enfermedad inflamatoria del intestino, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple y otros trastornos tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, penfigoide ampolloso, sarcoidosis, psoriasis, ictiosis, oftalmopatía de Graves y asma. Aunque la patogenia subyacente de cada una de estas afecciones puede ser bastante diferente, tienen en común la aparición de una diversidad de auto anticuerpos y linfocitos autorreactivos. Dicha autorreactividad puede deberse, en parte, a una pérdida de los controles homeostáticos bajo los que funciona el sistema inmune normal. De forma similar, después de un trasplante de médula ósea o de un órgano, los linfocitos huésped reconocen los antígenos del tejido extraño y comienzan a producir anticuerpos que conducen a un rechazo de injerto contra huésped.
Un resultado final de un proceso autoinmune o de rechazo es la destrucción del tejido debida a células inflamatorias y los mediadores que liberan. Los agentes anti-inflamatorios tales como AINE actúan principalmente bloqueando el efecto o secreción de estos mediadores pero no hacen nada para modificar la base inmunológica de la enfermedad. Por otro lado, los agentes citotóxicos, tales como ciclofosfamida, actúan de un modo no específico tal en el que se detienen tanto la respuesta normal como autoinmune. De hecho, los pacientes tratados con dichos agentes inmunosupresores no específicos tienen tanta probabilidad de sucumbir a la infección como a su enfermedad autoinmune.
La ciclosporina A, que la FDA de Estados Unidos aprobó en 1983, es actualmente el principal fármaco usado para prevenir el rechazo de órganos trasplantados. En 1993, la FDA de Estados Unidos aprobó el FK-506 (Prograf) para la prevención de rechazo en trasplante de hígado. Ciclosporina A y FK-506 actúan evitando que el sistema inmune del cuerpo movilice su vasto arsenal de agentes protectores naturales para rechazar la proteína extraña del trasplante. En 1994, la FDA de Estados Unidos aprobó la ciclosporina A para el tratamiento de psoriasis grave y también se ha aprobado por las agencias reguladoras europeas para el tratamiento de dermatitis atópica. Aunque estos agentes son eficaces para luchar contra el rechazo de trasplantes, se sabe que la ciclosporina A y FK-506 provocan varios efectos secundarios no deseables incluyendo nefrotoxicidad, neurotoxicidad y molestia gastrointestinal. Por lo tanto, aún falta por desarrollar un inmunosupresor selectivo sin estos efectos secundarios. Los inhibidores de los canales de potasio como se describen en el presente documento auguran ser la solución a este problema, puesto que los inhibidores de Kv1.3, por ejemplo, son inmunosupresores. Véase, Wulff y col., “Potassium channels as therapeutic targets for autoimmune disorders”. Curr Opin Drug Discov Devel. 2003 Sep; 6 (5):640-7; Shah y col. “Immunosuppressive effects of a Kv1.3 inhibitor,” Cell Immunol. 2003 Feb; 221(2):100-6; Hanson y col. “UK-78, 282, a novel piperidine compound that potently blocks the Kv1.3 voltagegated potassium channel and inhibits human T cell activation,” Br J Pharmacol. Abr 1999; 126 (8):1707-16.
Los inhibidores de canales de Kv1.5 y otros canales de Kv1.x estimulan la motilidad gastrointestinal. Así pues, se cree que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos de motilidad tales como esofagitis con reflujo. Véase, Frey y col. “Blocking of cloned and native delayed rectifier K channels from visceral smooth muscles by phencyclidine,” Neurogastroenterol Motil. Dic 2000;12(6):509-16; Hatton y col., “Functional and molecular expression of a voltage-dependent K(+) channel (Kv1.1) in interstitial cells of Cajal," J Physiol. 2001 Jun 1;533 (Pt 2):315-27; Vianna-Jorge y col, “Shaker-type Kv1 channel blockers increase the peristaltic activity of guinea-pig ileum by stimulating acetylcholine and tachykinins release by the enteric nervous system,” Br J Pharmacol. ene 2003;138(1):57-62; Koh y col., “Contribution of delayed rectifier potassium currents to the electrical activity of murine colonic smooth muscle,” J Physiol. 1999 Mar 1;515 (Pt 2):475-87.
Los inhibidores de Kv1.5 relajan el músculo liso de la arteria pulmonar. Así pues, los compuestos de la invención se cree que son útiles en el tratamiento de la hipertensión y la mejora de otro modo de la salud vascular. Véase, Davies y col.” "Kv channel subunit expression in rat pulmonary arteries," Lung. 2001;179(3):147-61. Epub 04 Feb 2002; Pozeg y col., “In vivo gene transfer of the O2-sensitive potassium channel Kv1.5 reduces pulmonary hypertension and restores hypoxic pulmonary vasoconstriction in chronically hypoxic rats," Circulation. 2003 Apr 22;107(15):2037-4.4. Epub 2003 Apr 14.
Los inhibidores de Kv1.3 aumentan la sensibilidad de insulina. Por lo tanto, se cree que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la diabetes. Véase, Xu y col. “The voltage-gated potassium channel Kv1.3 regulates peripheral insulin sensitivity,” Proc Natl Acad Sci USA. 2 Mar 2004;101(9):3112-7. Epub 23 Feb 2004 (publicado electrónicamente el 23 de Feb de 2004); MacDonald y col, “Members of the Kv1 and Kv2 voltage-dependent K(+) channel families regulate insulin secretion," Mol Endocrinol. Agosto 2001; 15(8):1423-35; MacDonald y col, “Voltage-dependent K(+) channels in pancreatic beta cells: role, regulation and potential as therapeutic targets," Diabetologia. Agosto 2003; 46(8):1046-62. Epub 27 de junio 2003.
Se cree que la estimulación de Kv1.1 reduce la actividad en ataque mediante hiperpolarización de neuronas. Así pues, se cree que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de ataques, incluyendo ataques asociados con epilepsia y otras enfermedades neurológicas. Véase, Rho y col.” Developmental seizure susceptibility of kv1.1 potassium channel knockout mice," Dev Neurosci. Nov1999;21(3-5):320-7; Coleman y col, “Subunit composition of Kv1 channels in human CNS,”J Neurochem. Agosto 1999;73(2):84958; Lopantsev y col, “Hyperexcitability of CA3 pyramidal cells in mice lacking the potassium channel subunit Kv1.1," Epilepsia. 2003 Dec;44(12):1506-12; Wickenden, "Potassium channels as antiepileptic drug targets," Neuropharmacology. 2002 Dec;43(7):1055-60.
La inhibición de los canales de Kv1.x mejora la cognición en modelos animales. Así pues, se cree que los compuestos de la invención son útiles en la mejora de la cognición y/o tratamiento de trastornos cognitivos. Véase, Cochran y col. "Regionally selective alterations in local cerebral glucose utilization evoked by charybdotoxin, a blocker of central voltage-activated K+-channels,” Eur J Neurosci. Nov 2001;14(9):1455-63; Kourrich y col., “Kaliotoxin, a Kv1.1 and Kv1.3 channel blocker, improves associative learning in rats," Behav Brain Res. abril 2001 8;120(1):35-46. Basándose en el análisis anterior, existe una necesidad evidente reconocida en la técnica de sustancias farmacéuticas que pertenezcan a la subfamilia Kv1.5 de los inhibidores de los canales de potasio que pueden usarse como agentes terapéuticos, particularmente agentes terapéuticos selectivos auriculares, en la prevención y tratamiento de arritmias cardiacas. Dichos compuestos en virtud de la conexión observada entre la función Kv1.5 y otras indicaciones como se ha analizado anteriormente, también resultarían ser útiles en una amplia variedad de aplicaciones de tratamiento terapéutico asociadas con la función inmunomoreguladora de Kv1.3. Además, puede esperarse que los bloqueantes y activadores de canales Kv1.x tengan las utilidades descritas anteriormente.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I:
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incluyendo enantiómeros, diastereómeros, solvatos y sales de los mismos, en la que X1 se selecciona entre -SO2-, -CO-,
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-C=N(CO2alquil)-y -C=N(COalquil)-; m y p son ambos 2; J es un enlace o alquileno C1-4; R2 es heterociclo, (heteroaril)alquilo, arilo, (aril)alquilo, (heterociclo)alquilo, alquilo o
15 cicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3;
R4 se selecciona entre H, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroalquilo o arilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos T1, T2 o T3;
5 151615 16
20 Rse selecciona entre alquilo o -alquil(NRR), en el que cada uno de Ry Rse selecciona independientemente entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo;
15 16
o Ry R, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros. R3 se selecciona entre
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o
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1 1313
en los que Zse selecciona entre O, S o NR; donde Res hidrógeno, alquilo, CN, NO2, 5 SO2alquilo, CO2alquilo o COalquilo; X3 se selecciona entre -O-, -S-o -NH;
6 89 89
Rse selecciona entre -NRR, -alquil-NRR, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo, cada uno de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2, o T3;
10 R6’ se selecciona entre alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo, cada uno de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2, o T3;
cada uno de R7, R8 y R9 se selecciona independientemente entre H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, 15 (ariloxi)alquilo, (heterociclooxi)alquilo, (heteroariloxi)alquilo, (ciano)alquilo, (alquenil)alquilo, (alquinil)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo,
10 10 1011
C(O)R, -CO2R, -C(O)-NRR, o cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3;
10 11
20 cada uno de Ry Rse selecciona independientemente entre H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, (ariloxi)alquilo, (heterociclooxi)alquilo, (heteroariloxi)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3;
10 11
o R y Rjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo saturado o insaturado que puede estar sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3;
Rx es uno o más sustituyentes opcionales, unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre T1, T2 o T3; cada uno de T1, T2 y T3 se selecciona independientemente entre
(1) hidrógeno, alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil)alquilo, arilo,
Rse selecciona entre alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo o heteroarilo, cada uno de los
(aril)alquilo,
heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, -
OR12 ,
-SR12 , -CHO, -COOH, -COOR12 , -OCO-R12 , -CO-R12 , -CON(R12)(R12), -
CONH2,
-SONH2, -SO2NH2, -NH2, -SO3H, -SO2-R12 , -SO2-N-(R12)(R12), -
N(R12)(R12) o CF3;
(2) -OH;
(3) -SH;
(4) halo,
(5) ciano, y
(6) nitro;
12
cuales puede estar independientemente sustituido con uno o más grupos T1, T2
o T3.
Los compuestos ejemplares de fórmula I son los que están de acuerdo con las fórmulas Ia yIb:
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12345 1
en las que T, T, T, R, Ry Xson como se han definido anteriormente en el presente
documento;
X2 se selecciona entre -alquilo C1-4 o -O-alquilo C1-4 o amino, y
el anillo heterocíclico N-Het es como se define a continuación en el presente
documento.
Otros compuestos preferidos de acuerdo con la invención son los de fórmula I en la que
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Res -alquil(NRR), donde cada uno de Ry Rse selecciona independientemente
entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo; o R15 y R1, tomados junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros.
Los compuestos de acuerdo con Fórmula I se comportan como profármacos y se metabolizan in vivo para proporcionar compuestos útiles como inhibidores de la función de los canales de potasio (especialmente inhibidores de la subfamilia Kv1 de los canales de K+ dependientes de voltaje, más especialmente inhibidores de Kv1.5 que se han relacionado con la corriente IKur rectificadora de K+ retardada de activación ultra rápida).
La invención comprende adicionalmente composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. Dichas composiciones pueden comprender adicionalmente al menos un agente antiarrítmico adicional (tal como sotalol, dofetilide, diltiazem o verapamil) o al menos un bloqueantes de los canales de calcio, o al menos un agente anti plaquetario (tal como clopidogrel, cangrelor, ticlopidina, CS-747, ifetrobán y aspirina) o al menos un agente antihipertensivo (tal como un bloqueante beta adrenérgico, inhibidor de ACE (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, fentopril, quinapril, ramipril o lisinopril), antagonista de A II, antagonista de ET, antagonista dual de ET/A II o inhibidor de vasopepsidasa (por ejemplo, omapatrilat o gemopatrilat)) o al menos un agente anti trombótico/anti trombolítico (tal como tPA, tPA recombinante, TNK, nPA, inhibidores del factor VIIa, inhibidores del factor Xa (tal como razaxabán), inhibidores del factor XIa o inhibidores de trombina) o al menos un anticoagulante (tal como warfarina o una heparina) o al menos un inhibidor de HMG-CoA reductasa (pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 o ZD-4522) o al menos un agente anti diabético (tal como una biguanida o una combinación biguanida/ gliburida) o al menos un mimético tiroideo o al menos un antagonista de receptor de mineralocorticoides (tal como espironolactona o eplerinona) o al menos un glucósido cardiaco (tal como digitálicos u ouabaina).
La invención incluye adicionalmente el uso de un compuesto de acuerdo con la invención, opcionalmente en combinación con uno o más agentes y/o vehículos farmacéuticos adicionales como se ha descrito anteriormente, en procedimientos de tratamiento (incluyendo prevención o mejora) de arritmias, fibrilación auricular, aleteo auricular, arritmias supraventriculares, trastornos gastrointestinales (tal como esofagitis con reflujo o un trastorno de motilidad), enfermedad inflamatoria o inmunológica (tal como enfermedad pulmonar
5 obstructiva crónica), diabetes, trastornos cognitivos, migraña, epilepsia, hipertensión o tratamiento de afecciones asociadas con IKur o control de la frecuencia cardiaca.
La invención comprende adicionalmente un procedimiento para preparar compuestos de acuerdo con el Esquema I. Además, la invención comprende un procedimiento para proporcionar una cantidad
10 fisiológicamente eficaz de un inhibidor de los canales de potasio a un sujeto mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, opcionalmente en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro agente farmacéutico adicional como se ha descrito anteriormente.
15 DESCRIPCIÓN DETALLADA Los compuestos de acuerdo con la invención tienen utilidad, entre otros, como profármacos de compuestos inhibidores de los canales de potasio que pueden usarse para tratar diversas indicaciones fisiológicas. En particular, los compuestos de acuerdo con la fórmula I se metabolizan in vivo para proporcionar compuestos inhibidores de los canales de
20 potasio. Las sales y solvatos de los compuestos de la invención también se incluyen en el presente documento. El término "profármaco" representa un compuesto que, después de la administración a un sujeto, experimenta una conversión química por procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de la fórmula II, o una sal y/o solvato del mismo. Los solvatos de los compuestos de fórmula II pueden ser hidratos.
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Dichos compuestos ejemplares de la fórmula II son, por ejemplo, los que están de acuerdo con la fórmula IIa y IIb
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1234 1
en las que T, T, T, Ry Xson como se han definido anteriormente en la presente memoria;
X2 se selecciona entre -alquilo C1-4 o -O-alquilo C1-4 o amino, y
el anillo heterocíclico N-Het es como se define a continuación en el presente
documento.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula I pueden prepararse de acuerdo con el esquema general 1 que se muestra a continuación en el presente documento.
Los términos "alq", "alquilo" y "alquileno" se refieren a grupos o radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o de 1 a 8 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, carbociclos que tienen de 3 a 8 átomos de carbono, o cualquier subconjunto de los anteriores, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos, por ejemplo los que se describen en el presente documento en la definición de los sustituyentes T1, R1 o R3. Generalmente, los más preferidos son grupos alquilo inferior, es decir, grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquilo" también incluye el término "alquilo sustituido", que se refiere a grupos alquilo sustituidos con uno o más grupos (tal como con los grupos descritos anteriormente en la definición de T1), tales como los seleccionados entre arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), alquiléster (opcionalmente sustituido), ariléster (opcionalmente sustituido), alcanoílo (opcionalmente sustituido), aroílo (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano y sulfonilo, o cualquier subconjunto de los anteriores.
El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, o de 2 a 4 átomos de carbono, y al menos un doble enlace carbono a carbono (cis o trans), tal como etenilo. El término "alquinilo" también incluye el término "alquenilo sustituido", que se refiere a grupos alquenilo sustituidos con uno o más grupos (tal como con los grupos descritos anteriormente en la definición de T1), tales como los seleccionados entre arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), alquiléster (opcionalmente sustituido), ariléster (opcionalmente sustituido), alcanoílo (opcionalmente sustituido), aroílo (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano y sulfonilo, o cualquier subconjunto de los anteriores.
El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, o de 2 a 4 átomos de carbono, y al menos un triple enlace carbono a carbono, tal como etinilo. El término "alquinilo" también incluye "alquinilo sustituido", que se refiere a grupos alquinilo sustituidos con uno o más grupos (tal como con los grupos descritos anteriormente en la definición de T1), tales como los seleccionados entre arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), alquiléster (opcionalmente sustituido), ariléster (opcionalmente sustituido), alcanoílo (opcionalmente sustituido), aroílo (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano y sulfonilo, o cualquier subconjunto de los anteriores.
Los términos "alquiléster" o "éster de alquilo" significan alquil-CO-O-alquilo o alquil-OCO-alquilo. El término "ariléster" significa aril-CO-O-alquilo o aril-O-CO-alquilo.
Los términos "ar" o "arilo" se refieren a grupos que contienen anillos mono-, bi-o tricíclicos, aromáticos, homocíclicos (es decir, hidrocarburo) tales como los que tienen de 6 a 12 miembros, por ejemplo, fenilo, naftilo y bifenilo. Un grupo arilo preferido es fenilo. Los términos "ar" o "arilo" también incluyen "arilo sustituido", término que se refiere a grupos arilo sustituido con uno o más grupos (tales como los grupos descritos anteriormente en la definición de T1), tales como los que se seleccionan entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo (opcionalmente sustituido), arilo (opcionalmente sustituido), heterociclo (opcionalmente sustituido), halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), alcanoílo (opcionalmente sustituido), aroílo, (opcionalmente sustituido), alquiléster (opcionalmente sustituido), ariléster (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano y sulfonilo, o cualquier subconjunto de los anteriores, donde opcionalmente uno o más pares de sustituyentes junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros.
Los términos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" se refieren a grupos de anillos mono-, bi-o trihomocíclicos de 3 a 15 átomos de carbono que están, respectivamente, totalmente saturados y parcialmente saturados. El término "cicloalquenilo" incluye sistemas bi-y tricíclicos que no son aromáticos como un todo, pero contienen porciones aromáticas (por ejemplo, fluoreno, tetrahidronaftaleno, dihidroindeno y similares). Los anillos de grupos cicloalquilo multianillo pueden estar condensados, puenteados y/o unidos a través de una o más uniones espiro. Los términos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" también incluyen "cicloalquilo sustituido" y "cicloalquenilo sustituido", que se refieren, respectivamente, a grupos cicloalquilo y cicloalquenilo sustituidos con uno o más grupos (tal como con los grupos descritos anteriormente en las definiciones de T1, R1 o R3), o tales como los que pueden seleccionarse entre arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), alquiléster (opcionalmente sustituido), ariléster (opcionalmente sustituido), alcanoílo (opcionalmente sustituido), ariloílo (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano y sulfonilo, o cualquier subconjunto de los anteriores.
Los términos "carbociclo", "carbocíclico" o "anillo carbocíclico" se refieren tanto a grupos cicloalquilo como cicloalquenilo. Los términos "carbociclo" y "carbocíclico" también incluyen "carbociclo sustituido", "carbocíclico sustituido" o "grupo carbocíclico sustituido", refiriéndose todos ellos a carbociclo o grupos carbocíclicos sustituidos con uno o más grupos que se describen en la definición de cicloalquilo y cicloalquenilo.
Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.
Los términos "heterociclo", "heterocíclico", "grupo heterocíclico" o "heterociclo" se refieren a grupos cíclicos, sustituidos o sin sustituir, saturados o parcial o completamente insaturados, incluyendo aromáticos ("heteroarilo") o no aromáticos (por ejemplo, sistemas de anillos monocíclicos de 3 a 13 miembros por anillo, bicíclicos e 7 a 17 miembros por anillo, o tricíclicos de 10 a 20 miembros por anillo, tales como, en ciertas realizaciones, un anillo monocíclico o bicílico que contiene un total de 3 a 10 átomos en el anillo) que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o del sistema de anillos. Los anillos de heterociclos multi-anillo pueden estar condensados, punteados y/o unidos a través de una o más uniones espiro.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrahidropiranilo, tetrazoilo, triazolilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo,
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y similares. Los grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares incluyen indolilo, benzotiazolilo,
5 benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, cromonilo, coumarinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzodioxolilo, benzodioxinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazoliniloo (tal como 3,4-dihidro
10 4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo, azabicicloalquilos (tales como 6azabiciclo[3,2,1]octano), azaespiroalquilos (tales como 1,4 dioxa-8-azaespiro[4,5]decano), imidazopiridinilo (tal como imidazo[1,5-a]piridin-3-ilo), triazolopiridinilo (tal como 1,2,4triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo), y hexahidroimidazopiridinilo (tal como 1,5,6,7,8,8ahexahidroimidazo[1,5-a]piridin-3-ilo),
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y similares. Los grupos heterocíclicos tricíclicos ejemplares incluyen carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares. El término "heteroalquilo" significa un grupo o radical alquilo que consiste en 1 a 12
20 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El heteroátomo o heteroátomos pueden estar situados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(H)CH3, -CH2CH2N(CH3)CH3, -CH2CH2SCH3, CH2CH2S(O)2CH3, -OCH3, -N(H)CH3, -N(CH3)CH3 y -SCH3.
El término "heterociclo" también incluye los términos "heterociclo sustituido", "heterocíclico sustituido", "grupo heterocíclico sustituido" y "heterociclo sustituido" y se refiere a heterociclo, heterocíclico y grupos heterociclo sustituidos con uno o más grupos (tal como con los grupos descritos anteriormente en la definición de T1, R1 o R3), por ejemplo tales como los que pueden seleccionarse entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, oxo, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo (opcionalmente sustituido), halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), alcanoílo (opcionalmente sustituido), aroílo (opcionalmente sustituido), alquiléster (opcionalmente sustituido), ariléster (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amido, amino, amino sustituido, lactama, urea, uretano, sulfonilo, o cualquier subconjunto de los anteriores, donde opcionalmente uno o más pares de sustituyentes junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros. la designación
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se refiere a un heterociclo de seis miembros, parcial o totalmente saturado, o insaturado, que tiene uno o más átomos de N en cualquier posición del anillo.
El término "alcanoílo" se refiere a un grupo alquilo (que puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente) unido a un grupo carbonilo (es decir -C(O)alquilo). De forma análoga, el término "aroílo" se refiere a un grupo arilo (que puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente) unido a un grupo carbonilo (es decir, -C(O)-arilo).
El término "amino" significa -NRaRb en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo; o Ra y Rb tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros.
A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos pueden elegirse para proporcionar restos y compuestos estables.
Los compuestos de fórmula I forman sales o solvatos que también están dentro del alcance de la presente invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de la fórmula 1 en el presente documento incluye referencia a sales y solvatos del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", como se emplea en el presente documento, representa sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto un resto básico como un resto ácido, pueden formarse zwitteriones ("sales internas"), y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa en el presente documento. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales, por ejemplo, en las etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación. Las sales de los compuestos de la fórmula I pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Los compuestos de fórmula I que contienen un resto básico pueden formar sales con una diversidad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con hidrógeno bromuro), yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos, tales como tosilatos, undecanoatos, y similares.
Los compuestos de fórmula I que contienen un resto ácido pueden formar sales con una diversidad de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-Dglucamidas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares.
Los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden estar cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Hasta el punto en que los compuestos de la fórmula I, y sales de los mismos, pueden existir en sus formas tautoméricas, todas estas formas tautoméricas se incluyen en el presente documento como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros de los presentes compuestos, tales como los que pueden existir gracias a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos) y formas diastereoméricas, se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los demás estereoisómeros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las Recomendaciones de la IUPAC 1974.
Los términos "incluyendo", "tal como", "por ejemplo" y similares, pretenden referirse a realizaciones ejemplares y no limitan el alcance de de la presente invención.
Los compuestos de la invención se metabolizan in vivo para proporcionar las especies farmacéuticamente activas. Un ejemplo no limitante de dicho metabolismo puede ser la hidrólisis de sustituyentes reactivos, por ejemplo grupos N-acilo, como se describe en Larsen y col, Int J Pharmaceutics 1987; 37:87-95, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. Esta referencia también describe procedimientos para determinar la degradación de derivados de sulfonamida usando HPLC de fase reversa. Rao y col, Biopharm & Drug Disposition 2002;. 23:283-282, también incorporado en el presente documento por referencia en su totalidad, describe la síntesis de profármacos como especies aciladas usando anhídridos ácidos y base, siendo los productos responsables de la formación de sal. Se midió la farmacocinética de una dosis única después de su administración a ratas Sprague-Dawley mediante análisis por HPLC de plasma recuperado de muestras de sangre completa.
Los compuestos formados de acuerdo con la invención son útiles como profármacos de inhibidores de los canales de potasio (especialmente inhibidores de la subfamilia Kv1 de los canales de K+ dependientes de voltaje, más especialmente inhibidores Kv1.5 que se han relacionado con la corriente IKur rectificadora de K+ retardada de activación ultra rápida) y puede incluirse en composiciones farmacéuticas que contengan dichos compuestos. Otros usos para estos compuestos pueden extenderse al tratamiento de anomalías inmunorreguladoras, incluyendo una amplia diversidad de enfermedades inflamatorias autoinmunes y crónicas. Los ejemplos de éstas incluyen lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide crónica, diabetes mellitus tipo I y II, enfermedad inflamatoria del intestino, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple y otros trastornos tal como enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, penfigoide ampolloso, sarcoidosis, psoriasis, ictiosis, oftalmopatía de Graves y asma.
Los compuestos dentro del ámbito de la presente invención son profármacos que liberan compuestos que inhiben la subfamilia Kv1 de los canales de K+ dependientes de voltaje y como tal son útiles en el tratamiento y/o prevención de diversos trastornos: arritmias cardiacas, incluyendo arritmias supraventriculares, arritmias auriculares, aleteo auricular, fibrilación auricular, complicaciones de isquemia cardiaca y su uso como agentes de control de la frecuencia cardiaca; angina de pecho incluyendo alivio de los síntomas de Prinzmetal, síntomas vasoespásticos y síntomas variantes; trastornos gastrointestinales incluyendo esofagitis con reflujo, dispepsia funcional, trastornos de motilidad (incluyendo estreñimiento y diarrea) y síndrome del intestino irritable; trastornos de músculo liso vascular y visceral incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de distrés respiratorio del adulto, enfermedad vascular periférica (incluyendo claudicación intermitente), insuficiencia venosa, impotencia, espasmo cerebral y coronario y enfermedad de Raynaud; enfermedad inflamatoria e inmunológica incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, rechazo de transplantes, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística y aterosclerosis; trastornos proliferativos celulares incluyendo reestenosis y cáncer (incluyendo leucemia); trastornos del sistema auditivo; trastornos del sistema visual incluyendo degeneración macular y cataratas; diabetes incluyendo retinopatía diabética, nefropatía diabética y neuropatía diabética; enfermedad muscular incluyendo miotonía y debilitamiento; neuropatía periférica; trastornos cognitivos; migraña; pérdida de memoria incluyendo Alzheimer y demencia; disfunción motora mediada por SNC incluyendo enfermedad de Parkinson y ataxia; epilepsia; y otros trastornos mediados por canal iónico.
Como compuestos profármacos que liberan inhibidores de la subfamilia Kv1 de los canales de K+ dependientes de voltaje los compuestos de la presente invención son útiles para tratar una diversidad de trastornos adicionales incluyendo resistencia por trasplante de órganos
o tejido, enfermedades de injerto contra huésped provocada por el trasplante de médula ósea, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, uveítis por diabetes tipo I, diabetes mellitus de aparición juvenil o aparición temprana, uveítis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, enfermedades infecciosas causadas por microorganismos patógenos, enfermedades cutáneas inflamatorias e hiperproliferativas, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide ampolloso, epidermolisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis primaveral, uveítis asociada con la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, córnea cónica, distrofia corneal epitelial, leucoma corneal, pénfigo ocular, esclerosis por úlcera de Mooren, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad de las vías aéreas obstructiva reversible, asma bronquial, asma alérgico, asma intrínseco, asma extrínseco, asma de polvo, asma crónica o inveterado, asma tardío e hipersensibilidad de las vías aéreas, bronquitis, úlceras gástricas, daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades isquémicas del intestino, enfermedades inflamatorias del intestino, enterocolitis necrotizante, lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas y enfermedades mediadas por leucotrieno B4, celiaquías, proctitis, gastroenteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, migraña, rinitis, eczema, nefritis intersticial, síndrome de Good-pasture, síndrome urémico hemolítico, nefropatía diabética, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis, radiculopatía, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia eritrocitaria pura, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, leucodermia vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalérgica, linfoma de linfocitos T cutánea, arteriosclerosis, aterosclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, miocardosis, escleroderma, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinófila, lesiones de la encía, periodonto, hueso alveolar, sustancia ósea dental, glomerulonefritis, alopecia de patrón masculina o alopecia senil evitando la depilación o proporcionando eliminación capilar y/o promoviendo la generación capilar y crecimiento capilar, distrofia muscular; pioderma y síndrome de Sezary, enfermedad de Addison, lesión de órganos de reperfusión por isquemia que se produce tras la preservación, trasplante o enfermedad isquémica, choque endotóxico, colitis pseudomembranosa, colitis causada por fármaco o radiación, insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica, toxinosis causada por oxígeno de los pulmones o fármacos, cáncer de pulmón, enfisema pulmonar, catarata, siderosis, retinosis pigmentaria, degeneración macular senil, cicatrización vítrea, quemadura alcalina de la córnea, eritema multiforme de dermatitis, dermatitis ampollosa de IgA lineal y dermatitis del cemento, gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, enfermedades causadas por polución ambiental, envejecimiento, carcinogénesis, metástasis de carcinoma e hipobaropatía, enfermedad causada por liberación de histamina o leucotrieno-C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante de cirrosis biliar primaria, resección parcial de hígado, necrosis de hígado aguda, necrosis causada por toxina, hepatitis viral, choque o anoxia, hepatitis por virus B, hepatitis no A/no B, cirrosis, cirrosis alcohólica, insuficiencia hepática, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de aparición tardía, insuficiencia hepática “aguda sobre crónica”, aumento de efecto quimioterapéutico, infección por citomegalovirus, infección por HCMV, SIDA, cáncer, demencia senil, trauma e infección bacteriana crónica.
Los compuestos de la presente invención se comportan como profármacos de compuestos que son agentes antiarrítmicos que son útiles en la prevención y tratamiento (incluyendo mitigación parcial o cura) de arritmias. Como inhibidores de Kv1.5 o profármacos que liberan compuestos que son inhibidores de Kv1.5, los compuestos dentro del ámbito de la presente invención son particularmente útiles en la prevención selectiva y tratamiento de arritmias supraventriculares tales como fibrilación auricular y aleteo auricular. “Prevención selectiva y tratamiento de arritmias supraventriculares” se refiere a la prevención o tratamiento de arritmias supraventriculares en las que la relación entre la prolongación del periodo refractario auricular eficaz y la prolongación del periodo refractario ventricular eficaz es mayor de 1:1. Esta relación es preferentemente mayor de 4:1, más preferentemente mayor de 10:1 y más preferentemente tal que la prolongación del periodo de respuesta refractaria auricular eficaz se consigue sin prolongación significativamente detectable del periodo refractario eficaz ventricular.
Además, los compuestos dentro del ámbito de la presente invención pueden actuar como profármacos que liberan compuestos que bloquean IKur, y pueden por lo tanto ser útiles en la prevención y tratamiento de varias afecciones asociadas a IKur. Una “afección asociada a IKur ” es un trastorno que puede prevenirse, mitigarse parcialmente o curarse mediante la administración de un bloqueante de IKur. Se sabe que el gen Kv1.5 se expresa en tejido gástrico, tejido intestinal/del colón, la arteria pulmonar y células pancreáticas beta. Así pues, la administración de un bloqueante de IKur puede proporcionar un tratamiento útil para trastornos tales como: esofagitis con reflujo, dispepsia funcional, estreñimiento, asma y diabetes. Adicionalmente, se sabe que Kv1.5 se expresa en la pituitaria anterior. Así pues, la administración de un bloqueante de IKur puede estimular el crecimiento de la secreción hormonal. Los inhibidores de IKur pueden ser útiles adicionalmente en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares tales como leucemia y enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide y rechazo de trasplante.
La presente invención proporciona de este modo compuestos de fórmula I para su uso en procedimientos para la prevención o tratamiento de uno o más de los trastornos mencionados anteriormente, que comprenden la etapa de administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I. Otros agentes terapéuticos tales como los descritos en el presente documento pueden emplearse con los compuestos de la invención en los procedimientos presentes. En los procedimientos de la presente invención, tal agente o agentes terapéuticos distintos pueden administrarse antes de, simultáneamente con o después de la administración del compuesto o compuestos de la presente invención.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de fórmula I o sales de los mismos capaces de prevenir o tratar uno o más de los trastornos mencionados anteriormente en una cantidad eficaz a este efecto y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se describe posteriormente y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizadores, saporíferos, etc.) de acuerdo con técnicas tales como las bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica.
Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; por vía sublingual; vía bucal; vía parenteral, tal como por técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por vía nasal tal como por un pulverizador de inhalación; por vía tópica, tal como en forma de crema o pomada; o por vía rectal tal como en forma de supositorios; en formulaciones individuales de dosificación que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Los presentes compuestos pueden, por ejemplo, administrarse en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o prolongada puede conseguirse mediante el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos o, particularmente en el caso de liberación prolongada, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. En el caso de que los compuestos de fórmula I se administren para prevenir o tratar arritmias, los compuestos pueden administrarse para conseguir una conversión química a ritmo sinusal normal o pueden usarse opcionalmente junto con cardioconversión eléctrica.
Las composiciones ejemplares para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para proporcionar volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metil celulosa como potenciador de la viscosidad y agentes edulcorantes o saporíferos tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, diluyentes, disgregantes, disolventes y lubricantes tales como los conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula I también pueden suministrarse a través de la cavidad oral mediante administración sublingual y/o bucal. Los comprimidos moldeados, comprimidos o liofilizados son formas ejemplares que pueden usarse. Las composiciones ejemplares incluyen las que formulan el compuesto o compuestos presentes con diluyentes de rápida disolución tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. También pueden incluirse en dichas formulaciones excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (avicel) o polietilenglicoles (PEG). Dichas formulaciones también pueden incluir un excipiente para ayudar a la adhesión mucosa tal como hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxi propil metil celulosa (HPMC), carboximetil celulosa de sodio (SCMC), copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, Gantrez) y agentes de control de la liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, Carbopol 934). También pueden añadirse lubricantes, emolientes, saporíferos, agentes colorantes y estabilizadores para facilitar la fabricación y el uso.
Las composiciones ejemplares para aerosol nasal o administración por inhalación incluyen soluciones en solución salina que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como los conocidos en la técnica.
Las composiciones ejemplares para administración parenteral incluyen soluciones de suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes no tóxicos adecuados parenteralmente aceptables tales como manitol, 1,3 butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución de cloruro sódico isotónica u otros agentes dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico.
Las composiciones ejemplares para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado, tal como mantequilla de cacao, ésteres glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias pero se licuan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Las composiciones ejemplares para administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).
La cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención puede determinarse por un experto en la materia e incluye cantidades de dosificación ejemplares para un ser humano adulto de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal del compuesto activo por día, que puede administrarse en una dosis única o en forma de dosis divididas individuales, tales como de 1 a 4 veces al día. Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular puede variar y dependerá de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la especie, la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y momento de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la afección particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, más preferentemente especies mamíferas tales como seres humanos y animales domésticos tales como perros, gatos y similares, sometidos a los trastornos anteriormente mencionados.
Los compuestos de la presente invención pueden emplearse solos o en combinación entre sí y/o con otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados u otros trastornos, incluyendo: otros agentes antiarrítmicos tales como agentes de Clase I (por ejemplo, propafenona), agentes de Clase II (por ejemplo, carvadiol y propanolol), agentes de Clase III (por ejemplo, sotalol, dofetilide, amiodarona, azimilida e ibutilida), agentes de Clase IV (por ejemplo, diltiazem y verapamilo), antagonistas de 5HT (por ejemplo, sulamserod, serralina y tropsetrón) y dronedarona; bloqueantes de canales de calcio (tanto tipo-L como tipo-T) tales como diltiazem, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mibefradilo; inhibidores de Ciclooxigenasa (es decir, COX-1 y/o COX-2) tales como aspirina, indometacina, ibuprofeno, piroxicam, naproxeno, CelebrexTM, VioxxTM y AINE; agentes antiplaquetarios tales como bloqueantes de GPIIb/IIIa (por ejemplo, abciximab, eptifibatida y tirofibán), antagonistas de P2Y12 (por ejemplo, clopidogrel, cangrelor, ticlopidina y CS-747), antagonistas de P2Y1, antagonistas de receptores de tromboxano (por ejemplo, ifetrobán), aspirina e inhibidores de PDE-III (por ejemplo, dipiridamol) con o sin aspirina; diuréticos tales como clorotiacida, hidroclorotiacida, flumetiacida, hidroflumetiazida, bendroflumetiacida, metilclorotiacida, triclorotiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico, tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triantreneno, amilorida y espironolactona; agentes antihipertensivos tales como bloqueantes alfa adrenérgicos, bloqueantes beta adrenérgicos, bloqueantes de los canales de calcio, diuréticos, inhibidores de renina, inhibidores de ACE, (por ejemplo, captropil, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas de A II (por ejemplo, losartán, irbesartán, valsartán), antagonistas de ET (por ejemplo, sitaxsentán, atrasentán y compuestos desvelados en las Patentes de Estados Unidos números 5.612.359 y 6.043.265), antagonistas Duales de ET/AII (por ejemplo, los compuestos desvelados en el documento WO 00/01389), inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP), inhibidores de vasopepetidasa (inhibidores duales NEP-ACE) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat), nitratos y combinaciones de tales agentes hipertensivos; agentes antitrombóticos/trombolíticos tales como activador de plasminógeno tisular (tPA), tPA recombinante, tenecteplase (TNK), lanoteplase (nPA), inhibidores de factor VIIa, inhibidores de factor Xa (tales como razaxabán), inhibidores de XIa, inhibidores de trombina (por ejemplo, hirudina y argatrobán), inhibidores de PAI-1 (es decir, inactivadores de inhibidores del activador de plasminógeno tisular), inhibidores de α2-antiplasmina, estreptoquinasa, uroquinasa, prouroquinasa, complejo activador de estreptoquinasa de plasminógeno anisoilado y activadores de plasminógeno de glándulas salivales o animales; anticoagulantes tales como warfarina y heparina (incluyendo heparinas no fraccionadas y de bajo peso molecular tales como enoxaparina y dalteparina); inhibidores de la HMG-CoA reductasa tales como pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 (también conocido como itavastatina o nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (también conocida como rosuvastatina o atavastatina o visastatina); otros agentes de reducción de colesterol/lípidos tales como inhibidores de escualeno sintetasa, fibratos y secuestrantes de ácido biliar (por ejemplo, questrán); agentes antiproliferativos tales como ciclosporina A, taxol, FK 506 y adriamicina; agentes antitumorales tales como taxol, adriamicina, epotilonas, cisplatino y carboplatino; agentes antidiabéticos tales como biguanidas (por ejemplo metformina), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo acarbosa), insulinas, meglitinidas (por ejemplo repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (es decir, glucovance), tiazolidinedionas (por ejemplo troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-gamma, inhibidores de aP2 e inhibidores de DP4; miméticos tiroideos (incluyendo antagonistas de receptor tiroideo) (por ejemplo, tirotropina, politiroideo, KB-130015 y dronedarona); antagonistas de receptor de mineralocorticoides tales como espironolactona y eplerinona; secretagogos de la hormona de crecimiento; agentes antiosteoporosis (por ejemplo, alendronato y raloxifeno); agentes de terapia hormonal sustitutiva tales como estrógeno (incluyendo estrógenos conjugados en premarin) y estradiol; antidepresivos tales como nefazodona y sertralina; agentes antiansiedad tales como diazepam, lorazepam, buspirona y pamoato de hidroxicina; anticonceptivos orales; agentes para enfermedad de reflujo gastroesofágico y antiulcerosos tales como famotidina, ranitidina y omeprazol; agentes antiobesidad tales como orlistat; glucósidos cardiacos incluyendo digitálicos y ouabaina; inhibidores de fosfodiesterasa incluyendo inhibidores de PDE III (por ejemplo cilostazol) e inhibidores de PDE V (por ejemplo, sildenafilo); inhibidores de proteína tirosina quinasa; agentes antiinflamatorios esteroideos tales como prednisona y dexametasona; y otros agentes antiinflamatorios tales como enbrel. Las combinaciones pueden estar coformuladas o en forma de kits empaquetados para proporcionar dosificaciones apropiadas para coadministración.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Phisicians’ Desk Reference (PDR) o como se determina de otro modo por un experto en la materia.
Los ensayos para determinar el grado de actividad de un compuesto tal como un inhibidor de IKur se conocen bien en la técnica y se describen en referencias tales como J. Gen. Physol. Apr; 101 (4):513-43, y Br. J. Pharmacol. Mayo 1995; 115(2): 267-74. Se ha mostrado
5 en modelos animales que los compuestos farmacológicos activos resultantes de los profármacos de la invención prolongan la resistencia miocárdica, es decir el periodo refractario eficaz (ERP), en la aurícula, por ejemplo en el intervalo de hasta el 60% de extensión de ERP basándose en la dosificación de los compuestos de la invención que varían de 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg del peso del sujeto.
10 Los ensayos para determinar el grado de actividad de un compuesto como un inhibidor de otros miembros de la subfamilia Kv1 se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, la inhibición de Kv1.1, Kv1.2 y Kv1.3 puede medirse usando procedimientos descritos por Grissmer S. y col., Mol Pharmacol jun 1994; 45 (6): 1227-34. La inhibición de Kv1.4 puede medirse procedimientos descritos por Petersen KR, y Nerbonne JM, Pflugers Arch Feb
15 1999; 437 (3): 381-92. La inhibición de Kv1.6 puede medirse usando procedimientos descritos por Bowlby MR, y Levitan IB, J Neurophysiol Jun 1995; 73 (6): 2221-9. Y la inhibición de Kv1.7 puede medirse usando procedimientos descritos por Kalman K, y col., J Biol Chem mar 1998 6; 273 (10): 5851-7.
PROCEDIMIENTOS DE PREPARACIÓN
Esquema 1
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Los compuestos de fórmula I que tienen la estructura de fórmula Ic, en la que X1, R2, R4
5 y R5 son como se han definido anteriormente, y R1 se selecciona entre -C(=O)arilo, C(=O)heteroarilo, arilo, heteroarilo, -CH2-arilo o -CH2-heteroarilo, pueden prepararse como se ha descrito en el Esquema 1. La protección del compuesto 1-1 da el compuesto 1-2. Un experto en la materia reconocerá que en la bibliografía se conocen una diversidad de grupos protectores de nitrógeno. En este ejemplo, los grupos protectores preferidos incluyen los
10 grupos bencilo (Bn), terc-butoxicarbonilo (Boc) y carbobenciloxi (CBz). La condensación del compuesto 1-2 con el compuesto de nitrilo 1-3 da el compuesto de piperidina protegida 1-4. El grupo nitrilo del compuesto 1-4 puede reducirse usando diversos procedimientos, incluyendo tratamiento con hidruro de litio y aluminio o hidrogenación en presencia de óxido de platino (IV), para proporcionar el compuesto de amina primaria 1-5. La reacción del compuesto 1-5
15 con R1-LG, en la que R1 es como se ha definido anteriormente en el presente documento y LG es cualquier grupo saliente adecuado, proporciona el compuesto 1-6. En este ejemplo, los grupos salientes adecuados (LG) incluyen un halógeno o triflato. La desprotección del compuesto 1-6 proporciona el compuesto de piperidina 1-7. La reacción del compuesto 1-7 con
14 14
LG-X-N(H)R, en la que Xy Rson como se han definido anteriormente en el presente
5 documento, proporciona el compuesto 1-8. La síntesis de otras especies de fármaco activo (como se ha mostrado anteriormente para el compuesto 1-8) que tienen diferentes estructuras de anillo y sustitución, se refleja en la Solicitud de Estados Unidos en trámite junto con la presente Nº US20040110793A1, cuya divulgación entera se incorpora en el presente documento por referencia. En el esquema anterior, los grupos salientes adecuados (LG)
10 incluyen -NH2 o imidazol cuando X1 es -SO2-, o LG también puede ser -SMe u OPh cuando X1 es C=N(CN), C=N(NO2) o C=N(SO2alquilo). Además, la reacción del compuesto 1-7 con cloroformiato de 4-nitrofenilo seguido de tratamiento con una amina R4NH2 proporciona el compuesto 1-8 en el que X1 es -CO-. La acilación del compuesto 1-8 con R5-C(O)-Cl, en la que R5 es como se ha definido anteriormente en el presente documento, proporciona el compuesto
15 de fórmula Ic. Como alternativa, el compuesto 1-4 puede prepararse de acuerdo con el Esquema 1a a partir del compuesto 1-9 protegiendo el grupo N seguido de acoplamiento con R2-LG, en la que R2 es como se ha definido anteriormente en el presente documento y LG es un grupo saliente adecuado (por ejemplo, haluro, triflato, etc.) en presencia de una base. Esquema 1a
imagen3
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos no limitantes son ilustrativos de la invención. Ejemplo 1
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25 N-[1-Butirilsulfamoil-4-(3-fluoro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida
Se sintetizó N-[1-butirilsulfamoil-4-(3-fluoro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxibenzamida de acuerdo con el Esquema 2.
Esquema 2
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5 El Compuesto 1 está disponible en el mercado, por ejemplo en Aldrich, St. Louis, MO. La preparación de cada uno de los Compuestos 2-9 se describe a continuación.
Compuesto 2: Una solución del compuesto 1 (5,0 g, 28,0 mmol) en 100 ml de diclorometano se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (6,1 g, 28,0 mmol) y diisopropiletilamina (10,7 ml, 61,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
10 ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (300 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1 N (2 x 100 ml), bicarbonato sódico saturado (100 ml), agua (100 ml) y cloruro sódico saturado (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando
9:1 de hexano:éter dietílico como eluyente, dando el compuesto 2 (3,46 g, rendimiento del 51%) en forma de un aceite incoloro.
Compuesto 3: Se suspendió hidruro sódico (1,9 g, 79,0 mmol) en dimetilformamida (30 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente 3-fluorofenilacetonitrilo (2,61 g, 19,3 mmol) seguido de una solución del compuesto 2 (3,68 g, 15,2 mmol) en dimetilformamida (30 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 0,5 horas y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con cloruro de litio al 10% (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando 9:1 de hexano:acetato de etilo como eluyente, dando el compuesto 3 (4,04 g, rendimiento del 87%) en forma de un aceite de color amarillo. EMBR m/z 305 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 1,48 (9H, s), 1,92 (2H, td, J = 4,3, 13,1), 2,05 (2H, t, J = 10,2), 3,19 (2H, t, J = 12,4), 4,29 (2H, d, J = 13,7), 7,01-7,45 (4H, m).
Compuesto 4: Una solución del compuesto 3 (4,04 g, 13,27 mmol) en 50 ml de ácido acético al 15%/etanol se trató con óxido de platino (IV) (0,210 g, 0,925 mmol) y se hidrogenó a 413,68 kPa (60 psi) de H2 (aparato Parr) durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa gruesa de celite y se concentró. Al concentrado se le añadieron 200 ml de éter dietílico y la solución orgánica se lavó con hidróxido sódico 1 N (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, dando el compuesto 4 (4,07 g, rendimiento del 100%). EMBR m/z 309 (M+H)+.
Compuesto 5: Una solución del compuesto 4 (8,34 g, 27,04 mmol) en 212 ml de tetrahidrofurano se trató con ácido o-anísico (0,270 g, 1,94 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio (reactivo de BOP) (11,96 g, 27,04 mmol) y trietilamina (3,8 ml, 27,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con cloruro de metileno (200 ml). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 150 ml) y cloruro sódico saturado (150 ml) y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 2:1 de acetato de etilo:hexano como eluyente, dando el compuesto 5 (9,28 g, rendimiento del 77%). EMBR m/z 443 (M+H)+.
Compuesto 6: El compuesto 5 (0,691 g, 1,61 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano (5 ml), se añadió ácido clorhídrico 4 N en 1,4-dioxano (5 ml) y la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre agua (15 ml) y éter dietílico (2 x 15 ml). La fase orgánica se desechó y se añadió hidróxido sódico 6 N para basificar la fase acuosa. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El compuesto 6 (471 mg, rendimiento del 89%) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo. EMBR m/z 343 (M+H)+.
Compuesto 7: Una solución del compuesto 6 (5,23 g, 15,27 mmol) en 1,4-dioxano (102 ml) se trató con sulfamida (2,94 g, 30,55 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió más cantidad de sulfamida (1,47 g, 15,27 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h más. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con diclorometano (200 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua y cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 3:1 de acetato de etilo:hexano como eluyente, dando el compuesto 7 (5,23 gramos, rendimiento del 81%) en forma de una espuma de color blanco. EMBR m/z 422 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 2,08-2,21 (4H, m), 3,19-3,27 (2H, m), 3,35-3,43 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,76 (2H, d, J = 6,2), 4,42 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,4), 7,01-7,10 (3H, m), 7,16 (1H, J = 8,0), 7,38-7,45 (2H, m), 7,62 (1H, s), 8,16 (1H, dd, J = 7,9, J = 7,85).
Compuesto 8 (compuesto del título): Una solución del compuesto 7 (0,37 g; 0,88 mmol) en acetonitrilo se trató con diisopropiletilamina (0,3 ml; 1,72 mmol), 4dimetilaminopiridina (0,11 g; 0,9 mmol) y cloruro de butirilo (0,36 ml; 3,44, mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 2 h y después se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo se trató con acetato de etilo y HCl 0,5 N. La fase orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna automatizada sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 45% en hexano a acetato de etilo al 100%, dando el compuesto del título (0,35 g; rendimiento del 81%) en forma de una espuma de color blanco. EMBR m/z 492 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 8,35 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 2,1 y 7,8 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07-6,98 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,62-3,57 (m, 2H), 3,40-3,32 (m, 2H), 2,24 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,20-2,15 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H), 1,63 (sextuplete, J = 7,5 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Compuesto 9: Una solución del compuesto 8 (0,082 g; 0,17 mmol) en metanol anhidro se trató con hidruro sódico (0,005 g; 0,21 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5
h. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria, proporcionando la sal sódica del compuesto 9 en forma de un sólido de color blanco con rendimiento cuantitativo. RMN 1H (D2O) δ 8,31 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34-7,22 (m, 2H), 7,08-7,00 (m, 2H), 6,92-6,85 (m, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,27-3,21 (m, 2H), 2,75 (t ancho, J = 10,2 Hz, 2H), 2,17-2,12 (m, 2H), 1,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,77-1,70 (m, 2H), 1,29 (sextuplete, J = 7,5 Hz, 2H), 0,63 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Ejemplo 2
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Clorhidrato de N-[1-(2-amino-acetilsulfamoil)-4-(3-fluoro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-2metoxibenzamida Se sintetizó clorhidrato de N-[1-(2-amino-acetilsulfamoil)-4-(3-fluoro-fenil)-piperidin-410 ilmetil]-2-metoxi-benzamida de acuerdo con el Esquema 3.
Esquema 3
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Compuesto 1: El compuesto 1 de este Ejemplo se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Compuesto 2: Una solución del compuesto 1 (0,32 g; 0,75 mmol) en acetonitrilo (10
ml) se trató con diisopropiletilamina (0,26 ml; 1,5 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,11 mmol; 0,9
mmol) y éster de Boc-glicina N-hidroxisuccinimida (0,43 g; 1,6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron más cantidad de diisopropiletilamina (0,20 ml; 1,1 mmol) y éster de Boc-glicina Nhidroxisuccinimida (0,46 g; 1,7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3 h más. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo se trató con acetato de etilo y
5 HCl 0,5 N. La fase orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna automatizada sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 50% en hexano a acetato de etilo al 100%, dando el compuesto del título (0,40 g; rendimiento del 92%) en forma de una espuma de color blanco. EMBR m/z 579 (M+H)+.
10 Compuesto 3 (compuesto del título): A una solución del compuesto 2 (0,29 g; 0,61 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) se le añadieron gota a gota 2 ml de cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano. La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo se disolvió en isopropanol caliente. Después de la refrigeración a 0ºC, se formó un precipitado que se
15 recogió, dando el compuesto del título (0,15 g; 58%) en forma de un sólido de color blanco. EMBR m/z 479 (M+H)+. Ejemplo 3
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N-(1-Acetilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-2-metoxi-benzamida
20 El Ejemplo 3 se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación del Ejemplo 1. Los Compuestos de los Ejemplos 1 y 2, así como los compuestos del Ejemplo 3 (representados a continuación por la fórmula Id), se evaluaron para observar la velocidad de metabolismo de los compuestos como profármacos y la biodisponibilidad resultante del
25 ingrediente de fármaco activo representado por la Fórmula Ic o 1d después de la administración oral en estudios de alimentación.
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Se dosificaron ratas Sprague-Dawley macho PO con 10 mg/kg del profármaco en 1:2:2
de etanol:PEG400:H2O, y se midió la concentración de plasma sanguíneo del profármaco y el
compuesto de fármaco activo durante el tiempo.
Los resultados se resumen en la Tabla 1. Tabla 1
Ejemplo
Compuesto profármaco Tiempo después de la administración PO a 10 mg/kg (horas) Concentración en plasma de profármaco (µM) Concentración en plasma de compuestos profármaco 1c/1d (µM)
4
0,25 0,1 1,8
2
0,01 3,3
5
0,25 0,001 0,174
2,0
0,001 0,08
6
0,25 0,49 1,73
2,0
0,11 0,89
Los resultados indicaron un metabolismo rápido y eficaz de los compuestos de la invención para proporcionar el compuesto farmacológico activo.
Los ejemplos adicionales de compuestos profármaco de la invención que podrían prepararse usando la metodología descrita en el Esquema 1, en el Esquema 2 y en el Esquema 3 se presentan en la Tabla 2. La síntesis de las especies farmacológicas activas correspondientes (por ejemplo; compuestos 1-8 en el Esquema 1, compuesto 7 en el Esquema 2 y compuesto 1 en el Esquema 3) se describe en la Solicitud de Estados Unidos Nº US20040110793A1.
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Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de acuerdo con la fórmula I:
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    incluyendo enantiómeros, diastereómeros, solvatos y sales de los mismos, en la que X1 se selecciona entre -SO2-, -CO-,
    imagen1
    -C=N(CO2alquil)-y -C=N(COalquil)-; m y p son ambos 2;
    10 J es un enlace o alquileno C1-4; R2 es heterociclo, (heteroaril)alquilo, arilo, (aril)alquilo, (heterociclo)alquilo, alquilo o cicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3; R4 se selecciona entre H, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroalquilo o arilo,
    12 35
    15 cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos T, To T; Rse
    1516 15 16
    selecciona entre alquilo o -alquil(NRR), donde cada uno de Ry Rse selecciona
    15 16
    independientemente entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo; o Ry R, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros;
    20 R3 se selecciona entre
    imagen2
    1 1313
    en los que Zse selecciona entre O, S o NR; donde Res hidrógeno, alquilo, CN, 5 NO2, SO2alquilo, CO2alquilo o COalquilo; X3 se selecciona entre -O-, -S-o -NH;
    6 6989
    Rse selecciona entre -NRR, -alquil-NRR, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo, cada uno de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3;
    10 R6’ se selecciona entre alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo
    o heterociclo, cada uno de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3; cada uno de R7, R8 y R9 se selecciona independientemente entre-H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, (ariloxi)alquilo,
    15 (heterociclooxi)alquilo, (hateroariloxi)alquilo, (ciano) alquilo, (alquenil)alquilo, (alquinil)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo; arilo, (aril)alquilo, heteroarilo,
    10101011
    (heteroaril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, -C(O)R, -CO2R, -C(O)-NRR, o cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con uno o más grupos T1, T2 o T3;
    10 11
    cada uno de Ry Rse selecciona independientemente entre H, alquilo, hidroxi,
    alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, (ariloxi)alquilo, (heterociclooxi)alquilo, (heteroariloxi)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3;
    10 11
    o Ry Rjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo saturado o insaturado que pude estar sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3;
    Rx
    es uno o más sustituyentes opcionales, unidos a cualquier átomo de carbono disponible del anillo, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre T1, T2 o T3; cada uno de T1, T2 y T3 se selecciona independientemente entre
    (1) hidrógeno, alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil)alquilo, arilo,
    (aril)alquilo,
    heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, -
    OR12 , -S R12 , -CHO, -COOH, -COOR12 , -OCO-R12 , -CO-R12 , -CON(R12)(R12),
    -
    CONH2,
    -SONH2, -SO2NH2, -NH2, -SO3H, -SO2-R12 , -SO2-N-(R12)(R12), -
    N(R12)(R12) o CF3;
    (2) -OH;
    (3) -SH;
    (4) halo,
    (5) ciano, y
    (6) nitro;
    12
    Rse selecciona entre alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo o heteroarilo, cada uno de
    los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o
    T3; en la que, a menos que se indique otra cosa, alquilo denota alquilo C1-C12; alquenilo denota alquenilo C2-C12; alquinilo denota alquinilo C2-C12; arilo denota un anillo hidrocarburo mono-, bi-o tricíclico, aromático, que tiene de 6 a 12 miembros; cicloalquilo denota grupos de anillo hidrocarburo mono-, bi-o tricíclico, saturados, que tienen de 3 a 15 átomos de carbono; cicloalquenilo denota grupos de anillo mono-, bi-o tricíclico, parcialmente insaturados, que
    tienen de 3 a 15 átomos de carbono; alcoxi denota alcoxi C1-C12; heteroarilo denota un sistema de anillos aromático, monocíclico de 3 a 13 miembros, bicíclico de 7 a 17 miembros o tricíclico de 10 a 20 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al
    5 menos un anillo que contiene carbono, en el que cada anillo que contiene un heteroátomo tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y heterociclo denota un sistema de anillos totalmente saturado, parcialmente saturado o
    10 totalmente insaturado, monocíclico de 3 a 13 miembros por anillo, bicíclico de 7 a 17 miembros por anillo o tricíclico de 10 a 20 miembros por anillo, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono, en el que cada anillo que contiene un heteroátomo tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionado entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar
    15 opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados; y amino denota -NRaRb en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo; o Ra y Rb, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros.
    20
  2. 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en los que R2 es arilo sustituido con uno
    o más grupos T1, T2 o T3, al menos uno de los cuales es F.
    imagen3
    en las que cada uno de T1, T2 y T3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo o heteroalquilo;
    X1 se selecciona entre -SO2-, -CO-,
    imagen1
    -C=N(CO2alquil)-y -C=N(COalquil)-; X2 se selecciona entre -alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4 o amino.
  3. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es N-[1-butirilsulfamoil-4-(3fluoro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida:
    imagen1
    10 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es clorhidrato de N-[1-(2-aminoacetilsulfamoil)-4-(3-fluoro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida:
    imagen1
  4. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es N-(1-acetilsulfamoil-4-fenil15 piperidin-4-ilmetil)-2-metoxi-benzamida:
    imagen1
  5. 7.
    Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para
    su uso en terapia.
  6. 8.
    Un compuesto como se ha definido en la reivindicación 7 para su uso para proporcionar
    una cantidad fisiológicamente eficaz de un inhibidor de los canales de potasio a un sujeto 5 mamífero.
  7. 9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que el compuesto se administra junto con uno
    o más componentes seleccionados entre el grupo que consiste en inhibidores de ciclooxigenasa, antagonistas de fibrinógeno, diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora
    10 de angiotensina, antagonistas de angiotensina II, agentes trombolíticos, bloqueantes de los canales de calcio, antagonistas de receptores de tromboxano, miméticos de prostaciclina e inhibidores de fosfodiesterasa.
  8. 10. El compuesto de la reivindicación 8, en el que dicho compuesto se administra junto con
    15 uno o más agentes seleccionados entre el grupo que consiste en anti-arrítmicos, antihipertensivos, anti-trombolíticos, anticoagulantes, inhibidores de HMG-CoA reductasa, antidiabéticos, miméticos de tiroides, antagonistas del receptor de mineralocorticoides y glucósidos cardiacos.
    20 11. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula le
    imagen1
    en la que R2, J y R3 son como se han definido en la reivindicación 1, con 25 (i) un compuesto de fórmula LG-X1-NH-R4 en la que LG es un grupo saliente o
    (ii) un cloroformiato que después puede hacerse reaccionar adicionalmente con
    un compuesto de fórmula R4NH2; b) para formar un compuesto de fórmula II
    imagen1
    y c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula R5
    HalHal
    C(O)X, en la que Xes un halógeno seleccionado entre Cl, Br o F; para formar un 5 compuesto de fórmula I.
    3 11
  9. 12. El procedimiento de la reivindicación 11 en el que J-Res -CH2-NH-Ry Rse selecciona entre el grupo que consiste en-C(=O)arilo, -C(=O)heteroarilo, arilo, heteroarilo, CH2-arilo y -CH2-heteroarilo.
    10
  10. 13.
    El procedimiento de la reivindicación 12 en el que X1 es -SO2-.
  11. 14.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo
    con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un soporte o vehículo farmacéuticamente 15 aceptable.
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