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ES2349472T3 - Formulación estable de interferón pegilado. - Google Patents

Formulación estable de interferón pegilado. Download PDF

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ES2349472T3
ES2349472T3 ES05785190T ES05785190T ES2349472T3 ES 2349472 T3 ES2349472 T3 ES 2349472T3 ES 05785190 T ES05785190 T ES 05785190T ES 05785190 T ES05785190 T ES 05785190T ES 2349472 T3 ES2349472 T3 ES 2349472T3
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ES
Spain
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solution
interferon
cryoprotectant
pegylated
temperature
Prior art date
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ES05785190T
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English (en)
Inventor
Anita Dabbara
Mohammed Shameem
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Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
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Publication date
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Abstract

Una solución para preparar una formulación en polvo liofilizada, comprendiendo la solución un interferón alfa pegilado, un crioprotector, un tampón, un estabilizante y agua para inyectables, en la que la trehalosa comprende al menos 60%, en peso, de crioprotector, y el tampón mantiene el pH de la formulación entre 4,5 y 7,1.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a formulaciones estables de conjugados de interferón alfa pegilado, que sirven para tratar una variedad de procesos para los que es beneficiosa la terapia del interferón. En particular, se proporcionan formulaciones que incluyen el ingrediente farmacéutico activo interferón alfa pegilado y trehalosa, que son estables a temperatura ambiente cuando están liofilizados. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los interferones son una familia de proteínas muy homólogas que inhiben la replicación vírica, inhiben la proliferación celular y modulan la respuesta inmunitaria. Los interferones humanos se agrupan en tres clases basadas en su origen celular y antigenicidad: interferón α (leucocitos), interferón β (fibroblastos) e interferón γ (linfocitos B). Se han desarrollado formas recombinantes de cada grupo y están disponibles en el comercio.
Debido a sus diversas actividades biológicas, se ha propuesto la utilización de interferones para tratar numerosas enfermedades, incluyendo infecciones víricas y varios cánceres. Sin embargo, como en otras proteínas, la utilización de interferones como agentes farmacéuticos ha estado limitada generalmente por varias deficiencias, incluyendo la antigenicidad, que conduce a la formación de anticuerpos neutralizantes y pérdida de respuesta clínica, y a una vida media breve, lo que significa que se necesitan dosis frecuentes para mantener concentraciones terapéuticamente eficaces de la proteína.
Estos problemas pueden superarse conjugando el interferón con polímeros, tal como macrogol. Sin embargo, aunque los conjugados interferónpolímero son clínicamente beneficiosos, la utilización extendida de dichos conjugados en la práctica clínica requiere formulaciones que pueden almacenarse por un período prolongado durante la preparación y distribución a proveedores de atención sanitaria. Algunos conjugados de interferón-polímero, sin embargo se deterioran rápidamente, incluso en soluciones congeladas. La liofilización (conocida también como secado por congelación) es un proceso que puede proporcionar un conjugado de interferón-polímero en una forma que puede superar esta deficiencia.
La liofilización es un proceso mediante el cual el agua se sublima a partir de una composición una vez está congelada. En este proceso, agentes farmacéuticos y biológicos que son relativamente inestables en solución acuosa durante un período pueden colocarse en recipientes de dosificación en un estado líquido procesado fácilmente, secarse sin utilización de calor perjudicial y almacenarse en estado anhidro durante períodos prolongados. Una formulación diseñada para liofilización a menudo contiene ingredientes de relleno que aumentan la cantidad de material sólido así como crioprotectores, lioprotectores y otros estabilizantes para proteger el ingrediente activo de daños durante y después de la liofilización.
La patente de de EE.UU. nº 6.180.096 da a conocer que la liofilización de conjugados de interferón alfa pegilado puede producir cambios en la naturaleza y grado de conjugación de PEG al interferón α. Dichos cambios incluyen la degradación del conjugado a PEG libre e interferón α, el acoplamiento posterior del PEG libre en otra molécula de interferón pegilado, o desplazamientos intramoleculares de moléculas de PEG desde un punto de la conjugación a otro en la misma molécula. Esta patente da a conocer que la estabilidad de conjugados de interferón α pegilado durante y después de la liofilización se consigue liofilizando dichos conjugados en un tampón, un estabilizador, un crioprotector y un disolvente. Aunque la patente nº 6.180.096 menciona que podían utilizarse varios criprotectores incluyendo disacáridos, la sacarosa es el único crioprotector utilizado en la única formulación que está específicamente ilustrada en esta patente.
Las formulaciones liofilizadas que contienen Peginterferón alfa-2b, fosfato sódico dibásico anhidro, fosfato sódico monobásico dihidratado, sacarosa y polisorbato 80 están comercializadas por Schering Corporation, Kenilworth, NJ en forma de viales de PEG-Intron® y PEG-Intron® Redipen (véase la información del producto PEG-Intron® Rev. 2/05). El Redipen® es un cartucho de vidrio con doble cámara que contiene PEG-Intrón liofilizado en una cámara y agua esterilizada para inyectables en la otra. El fabricante recomienda almacenamiento a temperatura ambiente para los viales de PEG-Intrón (es decir, 25ºC), y almacenamiento refrigerado para los cartuchos de PEG-Intron Redipen (es decir, 2 a 8ºC).
Actualmente, hay necesidad de formulaciones adicionales que no solo protejan los conjugados de interferón pegilado de daños durante y después de la liofilización, sino que también permiten almacenamiento a largo plazo a temperatura ambiente cuando se liofiliza en cartuchos de vidrio. Teóricamente, dichas formulaciones serían adecuadas para un proceso de fabricación que es más rentable que el proceso utilizado para las formulaciones a base de sacarosa.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se basa en el descubrimiento sorprendente de que la utilización de trehalosa, como único crioprotector o en combinación con otros crioprotectores, durante la liofilización de interferón alfa 2b pegilado permite utilizar significativamente ciclos más cortos de liofilización mientras produce un polvo liofilizado que tiene un contenido de humedad menor y de este modo es más estable a temperatura ambiente que cuando se utiliza sacarosa como único crioprotector. Reduciendo el contenido de humedad se ha descubierto que aumenta significativamente la estabilidad a temperatura ambiente de determinados interferones pegilados en una formulación liofilizada.
Estos efectos beneficiosos de la trehalosa eran inesperados porque la temperatura de ruptura (Tc) y la temperatura de transición vítrea (Tg’) de una solución congelada de interferón pegilado con trehalosa, como único crioprotector (-29,5ºC y -27ºC, respectivamente) no son mucho más altas que la Tc y la “Tg” de la misma solución cuando se utiliza sacarosa en lugar de trehalosa como único crioprotector (-32,7ºC y -32ºC, respectivamente). En teoría la etapa de secado principal en la liofilización de una formulación de interferón pegilado debería realizarse bien por debajo de la Tc y Tg’; sino la torta puede romperse debido al calentamiento del producto que puede dar lugar a que la torta contenga mayor contenido de humedad, lo que puede conducir a la estabilidad reducida del interferón pegilado. Así, el especialista experto que pretende reducir el contenido en humedad de formulaciones de interferón pegilado a base de sacarosa en cartuchos de vidrio no debería considerarse que utiliza un crioprotector con una Tc o una Tg’ mayor que la de la sacarosa. Sin embargo, como se describe con más detalle a continuación, los inventores descubrieron sorprendentemente en la presente memoria que la utilización de trehalosa como crioprotector permite que la etapa de secado primaria se realice a temperaturas superiores a la Tc y la Tg’ de la solución congelada, mientras se consigue un producto liofilizado que tiene tanto un contenido en humedad bajo como defectos mínimos de la torta.
Así, las formulaciones de la invención comprenden un interferón alfa pegilado como ingrediente farmacéutico activo y trehalosa como crioprotector. Las formulaciones de la invención pueden contener uno u otros agentes más que realizan una función crioprotectora, con tal que la trehalosa comprenda al menos 60%, en peso, de dichos agentes que están presentes. La presencia de trehalosa durante la liofilización de interferones pegilados en cartuchos de vidrio de doble cámara se ha descubierto que permite utilizar un ciclo de liofilización relativamente corto (p. ej., < 3 días frente a > 5 días para la misma formulación que contiene sacarosa como único crioprotector) para producir un polvo liofilizado de bajo contenido en humedad inicial y baja capacidad higroscópica, con rechazos mínimos debido a la ruptura, contracción, encostrado o sublimación incompleta de la torta.
En una realización, la presente invención proporciona una solución para preparar una formulación en polvo liofilizada, la solución comprende un interferón alfa pegilado, un crioprotector, un tampón, un estabilizante y agua esterilizada para inyectables, en la que la trehalosa comprende al menos 60% en peso, del crioprotector.
Otra realización específica de la invención es un polvo liofilizado que comprende un interferón alfa pegilado, un crioprotector, un tampón y un estabilizante, en el que la trehalosa comprende al menos 60%, en peso, del crioprotector y el polvo liofilizado tiene un contenido en humedad inferior al 3%.
Aún otra realización de la invención, es un producto farmacéutico de interferón alfa pegilado, que comprende un recipiente de vidrio, que comprende un polvo liofilizado que comprende un interferón alfa pegilado, un crioprotector, un tampón y un estabilizante, en el que la trehalosa comprende al menos 60%, en peso, del crioprotector y el polvo liofilizado tiene un contenido en humedad inferior al 3%. En una realización preferida el recipiente de vidrio es un cartucho que tiene una primera y una segunda cámaras en el que la primera cámara contiene el polvo liofilizado y la segunda cámara contiene agua esterilizada para inyectables, que se utiliza para redisolver el polvo en una solución para inyectables.
Además, la presente invención proporciona métodos para preparar formulaciones liofilizadas de interferón alfa pegilado. Dichos métodos comprenden liofilizar un interferón alfa pegilado en presencia de un crioprotector, un tampón, un estabilizante y agua esterilizada para inyectables, en el que la trehalosa comprende al menos 60%, en peso, de crioprotector. La liofilización se realiza en condiciones que producen un contenido de humedad inferior al 3%.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona nuevas formulaciones liofilizadas de interferones pegilados que son estables durante el almacenamiento a largo plazo a temperatura ambiente, así como procedimientos para preparar estas formulaciones. Este apartado presenta un descripción detallada de estas formulaciones, su preparación y sus aplicaciones. Esta descripción es a modo de varias ilustraciones a título de ejemplo, aumentando el detalle y la especificidad de varias realizaciones de la presente invención. Estos ejemplos no son limitativos.
Para que la invención pueda entenderse más fácilmente, se definen específicamente en este apartado determinadas técnicas y términos científicos. Todos los demás términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el significado normalmente entendido por cualquier experto en la materia a la pertenece que la presente invención.
Como se utiliza en la presente memoria la expresión “interferón pegilado”, significa conjugados covalentes de una o más moléculas de macrogol (PEG) y una o más moléculas de interferón. Los conjugados preferidos para su utilización en las formulaciones de la invención tienen una a cuatro moléculas de PEG por molécula de interferón, y más preferentemente los conjugados son entre una única molécula de PEG y una única molécula de interferón. El interferón pegilado puede comprender un solo isómero de posición o una mezcla de isómeros de posición conjugados, p. ej., las moléculas de PEG están unidas por enlace covalente a diferentes restos de aminoácido en cada una de las moléculas de interferón. Por ejemplo, la patente de EE. UU. nº 5.951.974 describe la preparación de mezclas de isómeros de posición conjugados de PEG-interferón alfa, en el que algunos de los isómeros están conjugados entre PEG y un resto de histidina de la molécula de interferón, otros isómeros en la mezcla están conjugados entre PEG y un resto de lisina del interferón y aún otros isómeros están conjugados entre PEG y el terminal amino de la molécula de interferón. Preferentemente, el componente del interferón pegilado de las formulaciones de la invención comprende una mezcla de isómeros de posición en el que al menos 15%, y más preferentemente al menos 30%, de los conjugados en la mezcla están entre una sola molécula de PEG y una sola molécula de interferón en un resto de histidina.
Las moléculas de PEG en los conjugados pueden tener pesos moleculares diferentes. Preferentemente, las moléculas de PEG tienen un peso molecular medio que oscila entre 1.000 y 15.000. En una realización particularmente preferida, los conjugados se preparan utilizando PEG12000, es decir, lo que significa que las moléculas de PEG en los conjugados tendrán un peso molecular medio de aproximadamente 12.000.
La fracción de interferón de los conjugados de interferón pegilado utilizada en la presente invención puede ser cualquier interferón alfa natural o recombinante conocido por los expertos en la materia. Los interferones α naturales y recombinantes que pueden utilizarse en las formulaciones de la invención incluyen el interferón α-n1 (p. ej., Surniferon®, Sumitomo), interferón α-n3, interferón α-2a, (Roferon® A, Hoffmann-LaRoche, Inc.), interferón α-2b (INTRON® A, Schering-Plough Corp.), interferón a-2c (Berofor®, Boehringer Ingelheim, Inc.), y el interferón de consenso (Infergen®, InterMune, Inc.). Los interferones preferidos son el interferón α-2a y el interferón α-2b. Más bien, se utiliza interferón a-2b para preparar el ingrediente activo de las formulaciones de la presente invención.
La conjugación de las moléculas de PEG y de interferón puede realizarse mediante cualquier reacción de conjugación conocida por los expertos en la materia, p. ej., tal como se describe en las patentes de EE.UU. nº 5.612.460, nº 5.711.944 y nº 5.951.974. Preferentemente, la molécula de PEG está unida por enlace covalente a la molécula de interferón, con un enlace uretano. Más bien, el interferón pegilado se genera haciendo reaccionar el interferón con carbonato de metoxipoli(etilenglicol)-succinimidilo (SF-PEG) a pH 6,5, como se describe en la patente EE.UU. nº 5.951.974.
El interferón pegilado más preferido para utilización en las formulaciones de la invención es PEG12000-interferón α-2b.
Además de un interferón pegilado, las formulaciones de la presente invención comprenden un crioprotector que protege el interferón pegilado de daños, adsorción y pérdida de vacío utilizado en liofilización. El crioprotector sirve también para estabilizar el interferón pegilado durante el proceso de liofilización y en el polvo liofilizado resultante, y como agente de relleno para formar una torta que puede redisolverse fácilmente. La cantidad de crioprotector utilizada está referida por lo general al peso total de la formulación. En una realización, el crioprotector está presente en una cantidad de 0,05% a 90% del peso total. En formas de realización preferidas, la realización comprende una cantidad de crioprotector que está comprendida entre 0,05% y 50%, y más bien entre 0,15% y 10%, del peso total de la formulación.
La trehalosa comprende al menos el 60%, del peso total del crioprotector en la formulación. El crioprotector puede comprender trehalosa en cualquier porcentaje entre 60% y 100% en peso, p. ej., 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%. Preferentemente, la trehalosa comprende al menos el 75%, del peso total del crioprotector. Más bien, al menos el 80% del crioprotector en peso es trehalosa y aún más bien, la trehalosa constituye el 100% del crioprotector.
La trehalosa es un disacárido que contiene dos moléculas de glucosa unidas en un enlace α,α-1,1. Cualquier forma de trehalosa es adecuada para su utilización en la preparación de formulaciones de la presente invención. Una forma preferida de trehalosa es la trehalosa dihidratada.
Otros agentes que pueden utilizarse con la trehalosa en el crioprotector son los carbohidratos, tales como los sacáridos, sacarosa, azúcar alcoholes tales como manitol, agentes tensioactivos tales como los Tweens, así como glicerol y sulfóxido de dimetilo. Un crioprotector preferido es un carbohidrato. Un carbohidrato preferido es un disacárido. Un disacárido preferido es la sacarosa.
En una realización preferida, las formulaciones se preparan liofilizando una solución que contiene 60 mg/ml de trehalosa dihidrada, y 40 mg/ml de sacarosa como crioprotector. En una realización más preferida, la solución comprende 80 mg/ml de trehalosa dihidratado y 20 mg/ml de sacarosa como crioprotector. En una realización aún más preferida, el crioprotector consiste en trehalosa dihidratado, que está presente en la solución a 90 mg/ml de trehalosa.
Las formulaciones de la invención contienen además un tampón para mantener el pH de la formulación en el intervalo de 4,5 a 7,1. Preferentemente, el tampón mantiene el pH entre 6,5 y 7,1 y aún más preferentemente, el mantiene el pH a 6,8. Un tampón preferido comprende cantidades de masa iguales de fosfato sódico dibásico anhidro y fosfato sódico monobásico monohidratado, estando comprendida la concentración total de estos compuestos en la formulación entre 0,005 y 0,1 molar. Otros sistemas de tampón adecuados para mantener el intervalo de pH deseado incluyen citrato sódico/ácido cítrico y acetato sódico/ácido acético.
Las formulaciones de la presente invención contienen además un estabilizante para evitar la adsorción del interferón pegilado al acero inoxidable y a superficies de vidrio del equipo y de los recipientes utilizados para liofilizar y almacenar las formulaciones. Además, los estabilizantes pueden estabilizar el interferón pegilado minimizando su exposición a las interfases aire-agua y hielo-agua durante la liofilización y el almacenaje. Como ejemplo, los polisorbatos son útiles como agentes estabilizantes. El polisorbatos 80 es un agente estabilizante preferido. Cuando se utiliza polisorbato 80, la concentración preferida es de 0,01 a 1 mg/ml. Otros estabilizantes adecuados, son agentes tensioactivos tales como alcohol polivinílico (APV) y PEG 300, que puede utilizarse a < 2% del volumen de la solución utilizada para la formulación liofilizada.
Para preparar las formulaciones de la presente invención, el interferón pegilado, el crioprotector, el tampón y el estabilizante, se disuelven en agua para inyectables en una cantidad seleccionada para conseguir concentraciones de los ingredientes sólidos que son adecuados para la liofilización. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “agua para inyectables” significa agua purificada y esterilizada que cumple con las normas reglamentarias para los contaminantes en partículas, sólidos disueltos, orgánicos, inorgánicos, microbianos y endotoxinas.
Una vez todos los ingredientes de la formulación están en solución, la solución se divide en alícuotas en recipientes de vidrio adecuados para su utilización en un liofilizador y para almacenaje del polvo liofilizado resultante. Los recipientes preferidos son viales y cartuchos. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “vial” se refiere a un recipiente pequeño de vidrio con un fondo plano o ligeramente cóncavo, cuello corto y reborde plano diseñado para tapar. Los viales se colocan normalmente directamente en los platos o estantes de la cámara del liofilizador para la transferencia directa del calor. Tal como se utiliza en la presente memoria, la terminología “cartucho” y ”cartucho de cámara doble” se utiliza indistintamente para referirse a un recipiente de vidrio tubular que tiene dos cámaras que están separadas por una tapa en el medio. Una cámara (cámara activa) tiene un cuello estrecho y se cierra mediante un cierre a presión. La otra cámara (cámara de diluyente) es más ancha y se cierra mediante un tapón en el extremo. Los cartuchos son recámaras, que mantienen los cartuchos verticales, y a continuación las recámaras se colocan directamente en los platos/estantes del liofilizador. Los cartuchos pueden estar en contacto directo o no con las superficies del plato/estante del liofilizador para la transferencia de calor.
Los recipientes de vidrio que contienen una formulación de interferón pegilado de la invención se someten a liofilización en condiciones apropiadas para producir un polvo liofilizado con un contenido en humedad inferior al 3%. Preferentemente, el polvo liofilizado tiene un contenido en humedad de entre 0,5% y 2,5%, y más bien entre 1% y 2%.
Las condiciones de liofilización se eligen también para conseguir niveles aceptables de defectos de la torta a la vez que se mantiene el contenido deseado de baja humedad. Como se utiliza en la presente memoria, la expresión “defecto de la torta” se refiere a una torta que tiene uno o más defectos físicos, tal como rotura, contracción, encostrado o sublimación incompleta. Las tortas rotas, que se deben normalmente a un calentamiento excesivo de la formulación durante la liofilización, están asociadas a la pérdida de elasticidad del producto y a la escasa estabilidad. La contracción, que está producida por un ciclo ineficaz de liofilización, puede ser una señal de microruptura o ruptura parcial y puede producir poca estabilidad del interferón pegilado durante el almacenaje. El encostrado es un defecto físico en el que la parte superior de la torta forma una película o costra fina, separada del conjunto de la torta. La sublimación incompleta se refiere a una forma frecuente de ruptura de la torta que se debe principalmente a la sublimación incompleta (cambio del estado sólido a vapor) de la formulación. La sublimación incompleta está asociada a un cambio en la forma física del interferón pegilado
o de bolsa(s) de humedad que puede producir inestabilidad y despegilación del interferón pegilado. Preferentemente, el porcentaje de este tipo de defectos de la torta en el polvo pegilado es inferior al 50%, más preferentemente inferior al 10%, aún más preferentemente inferior al 2% y más bien inferior al 1%.
La utilización de trehalosa en las formulaciones de la presente invención, permite condiciones agresivas de liofilización para conseguir polvos liofilizados
con el contenido bajo de humedad deseado y defectos mínimos de la torta. La carga del los recipientes de vidrio en el liofilizador puede realizarse a presión ambiente entre -55ºC y 5ºC. Los recipientes cargados pueden someterse a congelación a presión ambiente durante 1 a 4 h a una temperatura -55ºC y 5 40ºC, seguido de hibridación a temperatura ambiente durante 4 a 8 horas a una temperatura entre -25ºC y -15ºC. La solución congelada se seca en dos etapas al vacío y a una presión entre 1,06 y 13,33 Pa (8 y 100 miliTorr (mTorr)), preferentemente entre 2 y 4 Pa (15 y 30 mTorr). La etapa de primaria de secado puede realizarse durante 15 a 35 h. a una temperatura entre -30ºC y
10 15ºC, mientras que la etapa secundaria de secado puede realizarse durante 5 a 10 h. a una temperatura que empieza tan baja como 0 a 5ºC y va a aumentando hasta 40ºC durante el período de secado. La descarga de los recipientes de vidrio que contienen el polvo liofilizado pueden realizarse a presión ambiente y temperatura ambiente o inferior.
15 La invención contempla que las variaciones de estas condiciones de liofilización producirán polvos liofilizados con las características deseadas. El especialista experto puede diseñar fácilmente y probar procedimientos de liofilización alternativos basados en consideraciones conocidas en la técnica. Véase, p. ej., Tang y Pikal, Pharmaceutical Research, 21 (2):191 -200 (2004)).
20 Un ciclo de liofilización preferido para preparar una formulación liofilizada de interferón pegilado de la presente invención, se resume en la Tabla 1 a continuación. Table 1. Ciclo de liofilización preferido para liofilizar formulaciones de interferón pegilado de la invención
ETAPA
VALOR DE LA CONDICIÓN
CARGA Temperatura (°C) Presión (mTorr)
5 Ambiente
CONGELACIÓN Temperatura (°C) Presión (mTorr) Tiempo (h)
-50 Ambiente 2
HIBRIDACIÓN Temperatura (°C) Presión (mTorr)
-20 Ambiente
Tiempo (h)
6
ETAPA DE SECADO PRIMARIO
VALOR DE LA CONDICIÓN
Temperatura (°C) Presión (mTorr) Tiempo (h)
-20 15 25
SECADO SECUNDARIO Temperatura (°C) Presión (mTorr) Tiempo (h)
5 a 40 15 6
DESCARGA Temperatura (°C) Presión (mTorr)
5 Ambiente
Este ciclo de liofilización preferido requiere menos de 48 horas para completarse, incluyendo el tiempo requerido para cambiar la temperatura de la cámara entre etapas cuando proceda.
5 Las formulaciones de interferón pegiladas, que se preparan según la descripción anterior, son muy estables durante el almacenamiento a temperatura ambiente y por encima. En una realización, la cantidad de interferón no pegilado en el polvo liofilizado, tras almacenamiento a 40ºC durante 30 días, es inferior al 10%, preferentemente inferior al 7,5% y aún más
10 preferentemente inferior al 5%. Las formulaciones preferidas de la invención se liofilizan en un cartucho y consisten esencialmente en PEG12000-interferón alfa-2b en una cantidad de 67,5 µg, 108 µg, 162 µg o 202,5 µg, 80 mg de trehalosa dihidratada, 1,013 mg de fosfato sódico dibásico anhidro, 1,013 mg de fosfato sódico monobásico
15 deshidratado y 0,0675 mg de polisorbato 80. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “consistente esencialmente en” significa que el polvo liofilizado contiene solamente los materiales especificados y otros materiales que no afectan materialmente la actividad biológica o la estabilidad de la formulación, y que no afectan materialmente ninguna de las propiedades
20 específicamente reivindicadas de la formulación, tal como el contenido en humedad o la cantidad de defectos de la torta. Particularmente las
formulaciones preferidas consisten en los ingredientes listados en este párrafo.
Las formulaciones de interferón pegilado de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades o dolencias que responden favorablemente a la terapia del interferón tales como el cáncer u otros trastornos de proliferación
5 celular e infecciones víricas. Para administrar una formulación de la presente invención, el polvo liofilizado se disuelve en un diluyente estéril, preferentemente agua para inyectables, y a continuación una cantidad terapéuticamente eficaz de la formulación disuelta se inyecta en el paciente que va a ser tratado.
10 EJEMPLOS Las soluciones de interferón pegilado que contienen cantidades variables de trehalosa y sacarosa como crioprotector, se prepararon y liofilizaron en cartuchos de vidrio en condiciones variables y en los polvos liofilizados resultantes se probaron los defectos de la torta, el contenido en
15 humedad y la estabilidad del interferón pegilado. La Tabla 2 a continuación describe la composición de cuatro de estas soluciones que se liofilizaron utilizando las condiciones de liofilización mostradas en la Tabla 1 anterior. Tabla 2
Solucióna
Ingrediente
A B C O
PEG12000-interferón α-2b
100-300 µg/ml 100-300 µg/ml 100-300 µg/ml 100-300 µg/ml
Fosfato sódico dibásico anhidro
1,5 mg/ml 1,5 mg/ml 1,5 mg/ml 1,5 mg/ml
Fosfato sódico monobásico monohidratado
1,5 mglml 1,5 mg/ml 1,5 mg/ml 1,5 mg/ml
Polisorbato 80
0,1 mg/ml 0,1 mg/ml 0,1 mg/ml 0,1 mg/ml
Sacarosa
50 mg/ml 20 mg/ml 0 mg/ml 80 mg/ml
Trehalosa dihidratada
50 mg/ml 80 mg/ml 90 mg/ml 0 mg/ml
a Cada solución se preparó en agua para inyectables.
Después de la liofilización (utilizando el ciclo de liofilización mostrado en la Tabla 1), se determinó el número de tortas que normalmente serían rechazadas debido a tortas deshechas, tortas con costra, tortas muy mermadas y refundidas y se midió el contenido en humedad. Los resultados se presentan en la Tabla 3.
Tabla 3
Comparación del % de rechazos de la torta para las formulaciones preparadas a partir de las soluciones O, A, B y C
Formulación
Trehalosa (mg/ml) Sacarosa (mg/ml) % de rechazos de torta % de humedad
O
0 80 100 nd
A
50 50 100 nd
B
80 20 44 ~3
C
90 0 10 ~2
Nota: “nd” significa no determinado
Como se demuestra por los datos de la Tabla 3, la utilización de
trehalosa como crioprotector sola o en combinación con sacarosa, conduce a
5 una cantidad menor de rechazos de torta debido a la disminución de defectos
de la torta (p. ej., rotura, contracción, encostrado y sublimación incompleta).
Además, se evaluó el efecto de varias concentraciones de trehalosa
sobre la estabilidad del interferón pegilado midiendo el % del interferón libre,
que corresponde al nivel de despegilación (es decir, hidrólisis), que estaba 10 presente cuando se almacenaba el polvo liofilizado durante 30 días a 40ºC. Los
resultados se presentan en la Tabla 4.
Table 4
Comparación del % de interferón libre en polvos liofilizados preparados a partir de las soluciones O y C
Tiempo (Días)
% de interferón libre
90 mg/ml de solución C de trehalosa
Solución O sin trehalosa
0,5 ml de carga
0,7 ml de carga 0,7 ml de carga
0
1,96 1,91 nd
1
2,22 2,21 nd
5
2,83 2,9 nd
14
3,53 3,7 nd
21
4,18 4,03 nd
30
nd 5,19 16,5
Nota: 0,5 ml de carga o 0,7 ml de carga se refiera a la cantidad de solución liofilizada en un cartucho de vidrio; "nd" significa no determinado
Como se demostró por los datos de la Tabla 4, la utilización de trehalosa como crioprotector condujo a la disminución de la despegilación (hidrólisis) del interferón α-2b pegilado en el polvo liofilizado.

Claims (33)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Una solución para preparar una formulación en polvo liofilizada, comprendiendo la solución un interferón alfa pegilado, un crioprotector, un tampón, un estabilizante y agua para inyectables, en la que la trehalosa comprende al menos 60%, en peso, de crioprotector, y el tampón mantiene el pH de la formulación entre 4,5 y 7,1.
  2. 2.
    La solución de la reivindicación 1, en la que el crioprotector comprende además sacarosa.
  3. 3.
    La solución de la reivindicación 1, en la que la trehalosa comprende al menos 70%, en peso, de crioprotector.
  4. 4.
    La solución de la reivindicación 1, en la que la trehalosa comprende al menos 80%, en peso de crioprotector.
  5. 5.
    La solución de la reivindicación 1, en la que el crioprotector consiste en trehalosa.
  6. 6.
    La solución de la reivindicación 5, que comprende 90 mg/ml de trehalosa.
  7. 7.
    La solución de la reivindicación 1, en la que el tampón mantiene el pH de la solución entre 6,5 y 7,1.
  8. 8.
    La solución de la reivindicación 7, en la que el tampón consiste en fosfato sódico dibásico anhidro y fosfato sódico monobásico monohidratado.
  9. 9.
    La solución de la reivindicación 1, en la que el estabilizante es un polisorbato.
  10. 10.
    La solución de la reivindicación 9, en la que el polisorbato es polisorbato
  11. 80.
  12. 11.
    La solución of reivindicación 1, en la que las moléculas de PEG están unidas a las moléculas de interferón con un enlace de uretano.
  13. 12.
    La solución de la reivindicación 11, en la que al menos el 15% de las moléculas de PEG unidas están unidas a de restos histidina de las moléculas de interferón alfa.
  14. 13.
    La solución de la reivindicación 12, en la que el interferón alfa pegilado es PEG12000-interferón alfa-2b.
  15. 14.
    La solución de la reivindicación 13, que consiste en 100 a 300 (µg/ml de PEG12oo-interferón alfa-2b, 90 mg/ml de trehalosa dihidratada, 1,5 mg/ml de fosfato sódico dibásico anhidro, 1,5 mg/ml de fosfato sódico monobásico monohidratado, 0,1 mg/ml de polisorbato 80 y agua para inyectables.
  16. 15.
    Un polvo liofilizado, producido por liofilización de una solución que comprende interferón alfa pegilado, un crioprotector, un tampón, un estabilizante y agua para inyectables, en el que la trehalosa comprende al menos 60%, en peso, del crioprotector, el tampón mantiene el pH de la solución entre 4,5 y 7,1 y el polvo liofilizado tiene un contenido en humedad inferior al 3%.
  17. 16.
    El polvo de la reivindicación 15, que tiene un contenido en humedad inferior al 2%.
  18. 17.
    El polvo de la reivindicación 16, que tiene menos del 10% de interferón no pegilado después del almacenamiento a 40°C durante 30 días.
  19. 18.
    El polvo de la reivindicación 16, que está liofilizado en un cartucho.
  20. 19.
    El polvo de la reivindicación 18, en el que la solución consiste esencialmente de 100 a 300 (µg/ml of PEG12000-interferón alfa-2b, 90 mg/ml de
    dihidrato de trehalosa, 1,5 mg/ml de fosfato sódico dibásico anhidro, 1,5 mg/ml de fosfato sódico monobásico monohidratado, 0,1 mg/ml de polisorbato 80 y agua para inyectables.
  21. 20.
    El polvo de la reivindicación 19, en el que la liofilización se realiza utilizando un ciclo de liofilización que comprende las siguientes etapas y valores de condición:
    ETAPA
    VALOR DE CONDICIÓN
    CARGA Temperatura (°C) Presión (mTorr)
    5 Ambiente
    CONGELACIÓN Temperatura (°C) Presión (mTorr) Tiempo (h)
    -50 Ambiente 2
    HIBRIDACIÓN Temperatura (°C) Presión (mTorr) Tiempo (h)
    -20 Ambiente 6
    SECADO PRIMARIO Temperatura (°C) Presión (mTorr) Tiempo (h)
    -20 15 25
    SECADO SECUNDARIO Temperatura (°C) Presión (mTorr) Tiempo (h)
    5 a 40 15 6
    DESCARGA Temperatura (°C) Presión (mTorr)
    5 Ambiente
    10 21. A procedimiento para preparar una formulación con interferón alfa pegilado liofilizado, que comprende:
    proporcionar una solución que comprende un interferón alfa pegilado, un crioprotector, un tampón, un estabilizante, y agua para inyectables, en el que la trehalosa comprende al menos 60%, en peso, de crioprotector y el tampón mantiene el pH de la formulación entre 4,5 y 7,1; colocando la solución en un recipiente de vidrio, y liofilizando la solución utilizando un ciclo de liofilización que produce un polvo liofilizado que tiene un contenido en humedad inferior al 3%.
  22. 22.
    El procedimiento de la reivindicación 21, en el que el recipiente de vidrio es un vial.
  23. 23.
    El procedimiento de la reivindicación 21, en el que el ciclo de liofilización comprende: cargar el recipiente de vidrio en un liofilizador a presión ambiente y a temperatura entre -55°C y 5°C; incubar el recipiente de vidrio a presión ambiente durante 1 a 4 h a una temperatura entre -55°C y -40°C para congelar la solución en el recipiente de vidrio, incubar el recipiente de vidrio que contiene la solución congelada a presión ambiente durante 4 a 8 horas a una temperatura entre -25°C y -15°C para hibridar el interferón pegilado en la solución; secar la solución congelada e hibridada al vacío a una presión entre 1,06 y 13,33 Pa (8 y 100 milliTorr (mTorr)) utilizando una etapa de secado primaria y una etapa de secado secundaria, en el que la etapa de secado primaria se realiza durante 15 a 35 h. a una temperatura entre -30°C y -15°C y la etapa de secado secundaria se realiza durante 5 a 10 h. a una temperatura inicial entre 0°C y 5°C y elevándola hasta 40°C durante el periodo de secado secundario; y descargar el recipiente de vidrio procedente del liofilizador a presión ambiente y a una temperatura de 25°C o inferior.
  24. 24.
    El procedimiento de la reivindicación 23, en el que el recipiente de vidrio es un cartucho y el ciclo de liofilización comprende las siguientes etapas y valores de las condiciones:
  25. 25.
    Un producto farmacéutico interferón alfa pegilado, que comprende un polvo liofilizado en un recipiente de vidrio, en el que el polvo liofilizado
    ETAPA
    VALOR DE LAS CONDICIONES
    CARGA Temperatura (°C) Presión (mTorr)
    5 Ambiente
    CONGELACIÓN
    Temperatura (°C)
    -50
    Presión (mTorr)
    Ambiente
    Tiempo (h)
    2
    HIBRIDACIÓN
    Temperatura (°C)
    -20
    Presión (mTorr)
    Ambiente
    Tiempo (h)
    6
    SECADO PRIMARIO
    Temperatura (°C)
    -20
    Presión (mTorr)
    15
    Tiempo (h)
    25
    SECADO
    SECUNDARIO
    5 a 40
    Temperatura (°C)
    15
    Presión (mTorr) Tiempo (h)
    6
    DESCARGA Temperatura (°C) Presión (mTorr)
    5 Ambiente
    5 comprende un interferon alfa pegilado, un crioprotector, un tampón, y un estabilizante, en el que la trehalosa comprende al menos 60%, en peso, del crioprotector, y el tampón mantiene el pH de la formulación entre 4,5 y 7,1.
  26. 26. El producto farmacéutico interferón alfa pegilado de la reivindicación 25, 10 en el que la trehalosa comprende al menos 84%, en peso, del crioprotector.
  27. 27.
    El producto farmacéutico interferón alfa pegilado de la reivindicación 26, en el que el crioprotector consiste en trehalosa.
  28. 28.
    El producto farmacéutico interferón alfa pegilado de la reivindicación 26, en el que el recipiente de vidrio es un vial.
    29 El producto farmacéutico interferon alfa pegilado de la reivindicación 26, en el que el tampón consiste en fosfato sódico dibásico anhidro y fosfato sódico monobásico monohidratado y el estabilizante es un polisorbato.
  29. 30.
    El producto farmacéutico interferón alfa pegilado de la reivindicación 29, en el que el polisorbato es polisorbato 80.
  30. 31.
    El producto farmacéutico interferón alfa pegilado de la reivindicación 29, en el que el interferón alfa pegilado consiste en conjugados covalentes entre moléculas de PEG y moléculas de interferón alfa, en el que las moléculas de PEG están unidas a las moléculas de interferón alfa con un enlace uretano.
  31. 32.
    El producto farmacéutico interferón alfa pegilado de la reivindicación 31, en el que al menos el 15% de las moléculas de PEG unidas están unidas a restos de histidina de las moléculas de interferón alfa.
  32. 33.
    El producto farmacéutico interferón alfa pegilado de la reivindicación 32, en el que el recipiente de vidrio es un cartucho con primera y segunda cámaras, en el que el polvo liofilizado está en la primera cámara y la segunda cámara comprende agua para inyectables.
  33. 34.
    El producto farmacéutico interferón alfa pegilado de la reivindicación 33, en el que el interferón alfa pegilado is PEG12000-interferón alfa-2b.
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