ES2347973T3

ES2347973T3 - Moduladores selectivos de receptor de estrogeno para el tratamiento de sintomas vasomotores.

Info

Publication number: ES2347973T3
Application number: ES05704874T
Authority: ES
Inventors: Owen Brendan Wallace; Timothy Alan Shepherd; Robert Dean Dally; Jeffrey Alan Dodge; Ronald Jay Hinklin; Scott Alan Frank
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2004-01-22
Filing date: 2005-01-18
Publication date: 2010-11-26
Anticipated expiration: 2025-01-18
Also published as: EA200900586A1; AU2005207821A1; US20110281847A1; SG149867A1; EA012262B1; ECSP066711A; EA200601353A1; AU2005207821B2; CA2551956C; KR100849559B1; US20090023917A1; CR8517A; EP1709021A1; BRPI0506721A; US8217032B2; WO2005073204A1; JP2007519721A; KR101008804B1; ATE476428T1; IL176738A0

Abstract

Compuesto de la fórmula Ia: en la que: m es 0, 1 ó 2; n es 1, 2, 3 ó 4; 66 R es H o metilo, con la condición de que si m es 1 ó 2, entonces R debe ser H y si m es 0, entonces R debe ser metilo; R 1 es H, SO2(n-alquilo C4-C6) o COR 2 ; X es O o NR 3 ; Y es O, S, SO o NR 4 ; R 2 es alquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; NR 5 R 5a ; fenoxi o fenilo sustituido opcionalmente con halo; ES 2 347 973 T3 R 3 y R 4 son, independientemente, H o alquilo C1-C6; y R 5 y R 5a son, independientemente, H, alquilo C1-C6 o fenilo; o su sal de adición ácida.

Description

Antecedentes de la invención

Los “síntomas vasomotores”, es decir, sofocos, sudores nocturnos, sequedad vaginal, alteraciones del sueño, náusea y cambios de estado de ánimo afectan comúnmente a las mujeres aproximadamente en la menopausia. De hecho, una mayoría de mujeres postmenopáusicas experimentarán síntomas vasomotores, y un porcentaje considerable de estas mujeres continuarán padeciendo los síntomas durante más de cinco años (Psychosom. Med. 1965, 27, 266; Med. Gynecol. Soc. 1969, 4, 268). Las mujeres que han sido sometidas a ooforectomía bilateral, radioterapia o tratamiento con agonistas de GnRh (hormona liberadora de gonadotropina) son particularmente propensas a experimentar sofocos (Br. J. Obstet. Gynaecol. 1977, 84, 769). También se ha informado acerca de hombres que experimentan síntomas vasomotores tras un tratamiento con un agonista de GnRh (N. Engl. J. Med. 1981, 305, 663) o tras una orquidectomía (Urology 1980, 16, 620).

A pesar de que se ha identificado como una enfermedad de la menopausia durante cientos de años, el mecanismo exacto causante de los síntomas vasomotores no está claro. Sin embargo, se acepta ampliamente una relación con niveles decrecientes de estrógeno (debido a una menopausia natural u otras razones). De manera interesante, las mujeres con niveles bajos de estrógeno debido a disgénesis ovárica no sufren, en general, síntomas vasomotores a no ser que reciban primero una terapia de reemplazo de hormonas (HRT) y, a continuación, se detenga la misma (Clin. Endocrinol. (Oxf) 1985, 22, 293), lo que sugiere que el síndrome de abstinencia de estrógeno pueda ser una causa subyacente de la inestabilidad vasomotora. En la actualidad, la HRT es un tratamiento estándar preferente para los síntomas vasomotores y es efectiva en >80% de mujeres que inician el tratamiento, lo que, una vez más, apoya un papel estrogénico en la etiología de los mismos.

Los sofocos se caracterizan por una sensación de calentamiento que empieza en el pecho y se mueve hacia el cuello y la cabeza, y están acompañados frecuentemente por sudoración, palpitaciones y sofocos cutáneos. Los episodios duran de 30 segundos a 10 minutos. Se cree que el propio evento del sofoco está mediado centralmente y es el resultado de una bajada transitoria del punto de ajuste termorregulatorio en el hipotálamo (para una revisión, véase Can. J. Physiol. Pharmacol. 1987, 65, 1312). La regulación del proceso termorregulatorio puede implicar catecolaminas, estrógeno, testosterona, opioides y serotonina, entre otros (para una revisión, véase: Mayo. Clin. Proc. 2002, 77, 1207). De hecho, los compuestos que modulan la ruta de señalamiento de cada una de estas hormonas/neurotransmisores ha sido evaluada para el tratamiento de los sofocos. Véase, por ejemplo, Ann. Intern. Med. 2000, 132, 788; Br. Med. J. 1974, i, 409; Maturitas, 1978, 1, 21; Med. J. Aust. 1986, 144, 369; Fertil. Steril. 1985, 43, 401; Br. J. Obstet. Gynaecol. 1981, 88, 919; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1984, 58, 578; Clin. Endocrinol. 1985, 22, 293; Maturitas 2000, 36, 155; J. Clin. Oncol 2002, 20, 1583; JAMA 2003, 289, 2827; Lancet 2000, 356, 2059; N. Engl. J. Med. 1994, 331, 347; Obstet. Gynecol. 1984, 63, 1; Obstet. Gynecol. 1999, 94, 225; Br.

J. Obstet. Gynecol. 1998, 105, 904; Neurology 2000, 54, 2161; Obstet. Gynecol. 1998, 72, 688;

J. Clin. Oncol. 1998, 16, 495; J. Clin. Oncol. 2001, 19, 2739; y J. Nutr. 2001, 131 (11, supl), 3095s.

A pesar del aparentemente gran número de tratamientos para los sofocos, todas las terapias actuales padecen de una baja eficacia, están asociados con efectos secundarios inaceptables o están contraindicados para ciertas poblaciones de pacientes. Por ejemplo, el HRT no está recomendado para mujeres con un historial de cáncer de pecho, cáncer uterino, cáncer de ovario o tromboembolismo venoso. Datos recientes sugieren también que el HRT puede no ser adecuado para mujeres con enfermedad arterial coronaria. En general, los tratamientos no hormonales no son completamente eficaces (por ejemplo, clonidina) y/o causan efectos adversos (por ejemplo, venlafaxina, gabapentina).

Durante los últimos diez años, han aparecido muchas publicaciones que divulgan moduladores selectivos de receptor de estrógeno (SERMs), por ejemplo, las patentes US Nos. 5.484.795, 5.484.798, 5.510,358, 5.998.401 y WO 96/09040. Se ha descubierto que muchos de estos SERMs, en general, tienen actividad agonista de estrógeno beneficiosa en los sistemas cardiovascular y óseo con una actividad antagonista de estrógeno beneficiosa concomitante en el pecho. Se ha descubierto también que un pequeño subconjunto particularmente útil de dichos compuestos tiene un efecto antagonista de estrógeno o tienen un efecto no estrogénico en el útero. Sin embargo, el uso actual de un SERM en el tratamiento de síntomas vasomotores se ha visto obstaculizado también por problemas de eficacia, por ejemplo, durante estudios clínicos de Fase III de raloxifeno para el tratamiento/la prevención de osteoporosis post-menopáusica, el raloxifeno fue asociado con una incidencia ligeramente incrementada de sofocos en comparación con el placebo y se conoce que el tamoxifeno induce sofocos en más del 50% de los pacientes (Arch. Intern. Med. 1991, 151, 1842).

Por lo tanto, se mantiene una necesidad médica no satisfecha para terapias contra síntomas vasomotores que supere las problemáticas de los tratamientos actuales. Particularmente, hay una necesidad de una medicación que posea los atributos positivos de los SERMs divulgados anteriormente, tales como raloxifeno (es decir, efectos positivos en huesos, útero, pechos y sistema cardiovascular) pero que alivie también los síntomas vasomotores.

Resumen de la invención La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula Ia:

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en la que:

m es0,1ó 2; n es 1, 2, 3ó4; R es H o metilo, con la condición de que si m es 1 ó 2, entonces R debe ser H y si m es 0, entonces R debe ser metilo; R1 es H, SO2(n-alquilo C4-C6) o COR2; X es O oNR3; Y es O,S,SO o NR4; R2 es alquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; NR5R5a; fenoxi o fenilo sustituido opcionalmente con halo; R3 y R4 son, independientemente, H o alquilo C1-C6; y R5 y R5a son, independientemente, H, alquilo C1-C6 o fenilo; o su sal de adición ácida farmacéutica.

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula Ia, o una sal de adición ácida farmacéutica del mismo, y un portador farmacéutico. En otra realización, la composición farmacéutica de la presente invención puede ser adaptada para su uso en el tratamiento de uno o más síntomas vasomotores.

La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de fórmula Ia, o una sal de adición ácida farmacéutica del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de uno o más síntomas vasomotores.

La presente invención se refiere también a un compuesto de la fórmula

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o una sal de adición ácida del mismo; en el que m, n, R y X1 se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula Ia y:

R1a es H, SO2CH3, SO2(n-alquilo C4-C6), COR2, alquilo C1-C6 o bencilo; Y es tal como se ha definido anteriormente para un compuesto de fórmula Ia; X2 esOo NR7;y R7 es H, alquilo C1-C6 o CO2(alquiloC1-C6), con la condición de que si R1a es H, SO2(nalquilo C4-C6) o COR2, entonces X2 es NR7 y R7 es CO2(alquilo C1-C6); útil como un intermedio a un compuesto de fórmula Ia.

La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula III:

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o una sal de adición ácida del mismo, en el que m, n, R y R1a son tal como se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula IIa y en la que:

X2 esOo NR7; R9 es OH, O(alquilo C1-C6), S(alquilo C1-C6) o NR4(CO2(alquilo C1-C6)) Z es C=O o CHOH; y R7 es H, alquilo C1-C6 o CO2(alquilo C1-C6); útil como un intermedio a un compuesto de de la fórmula Ia.

Descripción detallada

Si no se especifica de otra manera, la referencia en la presente memoria a “un compuesto de fórmula Ia” incluye las sales de adición ácida del mismo.

Los compuestos de la presente invención tienen uno o más centros quirales y pueden existir en una variedad de configuraciones estereoisoméricas. Como una consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención ocurren como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, así como diastereómeros y mezclas de diastereómeros. Todos estos racematos, enantiómeros y diastereómeros están dentro del alcance de la presente invención.

Para los propósitos de la presente invención, tal como se divulga y reivindica en la presente memoria, a continuación se definen los siguientes términos.

El término “halo” se refiere a flúor, cloro, bromo e yodo. El término “alquilo C1-C6” representa una fracción de hidrocarburos lineal, ramificada o cíclica, que tiene de uno a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo y similares. Las fracciones tales como ciclobutilmetilenilo y ciclopropilmetilenilo están también incluidas dentro del alcance de un grupo alquilo C1-C6. El término “alquilo C1-C4” se refiere específicamente a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclopropilmetilo y ciclobutilo. El término “n-alquilo C4-C6” se refiere específicamente a n-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Un grupo “alcoxi C1-C6” es una fracción alquilo C1-C6 conectada a través de un enlace oxi.

El término “farmacéutico”, cuando se usa en la presente memoria como un adjetivo, se refiere a sustancialmente no perjudicial.

Una “sal de adición ácida” farmacéutica es una sal formada mediante una reacción de la forma base libre de un compuesto de la fórmula Ia con un ácido farmacéutico, tal como se describe en la Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, editores James Swarbrick y James

C. Boylan, Vol 13, 1996 "Preservation of Pharmaceutical Products to Salt Forms of Drugs and Absorption". Las formas de sal específicas incluyen, pero no se limitan a, acetato, benzoato, bencenosulfonato, 4-clorobencenosulfonato, citrato, etanosulfonato, fumarato, d-gluconato, dglucuronato, glutarato, glicolato, hipurato, clorhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, dl-lactato, maleato, d-malato, 1-malato, malonato, d-mandelato, 1-mandelato, metanosulfonato, 1,5 naptalenodisulfonato, 2-naphtalenosulfonato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato, d-tartrato, 1tartrato, y p-toluenosulfonato.

Los términos “tratamiento” y “tratar”, tal como se usan en la presente memoria, se refieren a aliviar, mejorar, prevenir, prohibir, refrenar, ralentizar, parar o revertir la progresión o la gravedad de una afección patológica, o una secuela de la misma, descrita en la presente memoria. El término “prevenir” se refiere a reducir la probabilidad de que el receptor de un

5 compuesto de la fórmula Ia incurra, incurra de nuevo o desarrolle cualquier otra afección patológica, o secuela de la misma; descrita en la presente memoria.

Un “síntoma vasomotor” es una afección seleccionada de entre la lista de: sofoco, sudores nocturnos, sequedad vaginal, alteraciones del sueño, náusea y cambios de estado de ánimo; en la que dicha afección es el resultado de una reducción de estrógeno endógeno

10 circulante que ocurre en una mujer tras un cese o una reducción de la menstruación debido a procesos naturales, quirúrgicos y otros procesos. El término “mujer con necesidad del mismo” es una mujer que padece la afección patológica indicada o es una mujer con un riesgo reconocido de padecerla, tal como se determina mediante diagnosis clínica, es decir, según lo determina el médico de atención.

15 Tal como se usa en la presente memoria, el término “cantidad efectiva” se refiere a una cantidad de un compuesto de fórmula I que es capaz de tratar las afecciones descritas en la presente memoria.

Compuestos y realizaciones preferentes de la invención

20 Ciertos compuestos de la invención son particularmente interesantes y preferentes. La siguiente lista expone varios grupos de compuestos preferentes. Se entenderá que cada lista puede ser combinada con otras listas para crear grupos adicionales de compuestos preferentes. El sistema de numeración siguiente se usará para describir las posiciones

25 preferentes de las fracciones flúor:

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a)m es1; c) nes 1,2 ó3; d) nes 1ó 2; e) nes 1; f)n es2; g) n es 1 y la fracción flúor correspondiente está en la posición 4; h) n es 2 y las fracciones flúor correspondientes están en las posiciones 3, 5; i) R1 es H; j) R1 es H o COR2 y R2 es alquilo C1-C6 o fenilo; k) R1 es H o COR2 y R2 es alquilo C1-C4, NHCH3 o fenilo; l) R3 es H, metilo o etilo; m)R3 es H; n)X es O; o)X es NR3 yR3 es H ometilo; s) la forma de sal clorhidrato.

Con respecto al centro quiral designado a continuación:

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un exceso enantiomérico (ee) superior al 90% es preferente, un ee superior al 95% es más preferente y un ee superior al 99% es especialmente más preferente. El enriquecimiento enantiomérico se determina fácilmente por una persona con conocimientos ordinarios en la materia usando técnicas y procedimientos estándar, tales como cromatografía de gases o líquidos de alto rendimiento con una columna quiral (véase, por ejemplo, J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981; E.L. Eliel and

S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994), y la Solicitud de Patente Europea No. EP-A-838448, publicada el 29 de Abril, 1998). Por supuesto, el enantiómero preferente es el que posee una actividad favorable en los ensayos biológicos divulgados en la presente memoria. Empleando las técnicas de cromatografía quiral divulgadas en la presente memoria, el enantiómero preferente (el enantiómero con actividad favorable) posee típicamente el tiempo de retención más lento, es decir, se eluye el segundo. Con el fin de verificar la identidad del enantiómero preferente en cualquier mezcla racémica determinada, debe verificarse la actividad de los isómeros individuales en los ensayos biológicos descritos en

5 la presente memoria. El compuesto de fórmula Ia es empleado preferentemente en el tratamiento de sofocos. El compuesto de fórmula Ia es formulado preferentemente en una forma de dosificación

unitaria, es decir, un vehículo de suministro individual, por ejemplo, un comprimido o cápsula, previamente a la administración a la mujer receptora. 10 Preferentemente, el compuesto de fórmula Ia es administrado oralmente.

Síntesis

El compuesto de fórmula Ia puede ser preparado tal como se describe en el Esquema (en 15 el que R8a es R8, H o F), Preparaciones y Ejemplos siguientes.

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En el Esquema 1, un compuesto de fórmula V se hace reaccionar con un compuesto de fórmula IV bajo condiciones de reacción “Suzuki” o “Stille” usuales, es decir, en las que un sustituyente “A” o “D” es un éster/ácido borónico o una fracción alquilo estannano y el otro es un grupo saliente, por ejemplo, cloro, bromo o yodo o un grupo sulfonato, tal como sulfonato de trifluorometilo, para proporcionar un compuesto de fórmula VI (cuando R8a es R8, entonces de fórmula III). Cuando X1 es CO en el compuesto de la fórmula VI, el grupo ceto puede ser reducido bajo condiciones estándar; por ejemplo, empleando borano para proporcionar el correspondiente alcohol de bencilo. Este producto reducido puede ser ciclizado bajo condiciones estándar; por ejemplo, cuando R8a es F, la catalización base con t-butóxido de potasio o cuando R8a es diferente de F, catalización ácida con HCl, para proporcionar el correspondiente compuesto de fórmula Ia o IIa. Como alternativa, el grupo ceto puede ser reducido bajo condiciones que promueven la reacción de ciclización, realizando, de esta manera, ambas etapas en “un recipiente” (véase, por ejemplo, los Ejemplos 96 y 108, más adelante).

Cuando R1a es SO2CH3, alquilo C1-C6 o bencilo (preferentemente metilo, bencilo o SO2CH3), dichos grupos protectores hidroxi pueden ser retirados bajo condiciones estándar (véase, por ejemplo, los procedimientos que siguen o la última edición de Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, N.Y.) para proporcionar el compuesto de fórmula Ia, en el que R1 es H. De manera similar, cuando X2 es NR7 y R7 es CO2(alquilo C1-C6), dicho grupo protector amino puede ser retirado también, tal como se indica en Greene. Un compuesto de fórmula Ia, en el que R1 es H, puede ser derivado adicionalmente empleando una metodología de sulfonilación o acilación estándar para preparar un compuesto de fórmula I, en el que R1 es COR2 o SO2(n-alquilo C4-C6).

Los compuestos de fórmula IV pueden ser preparados tal como se muestra más adelante

o mediante procedimientos análogos a los que pueden encontrarse en la técnica. Los compuestos de fórmula V están, en general, disponibles comercialmente o pueden ser preparados mediante procedimientos fácilmente disponibles al químico orgánico sintético con conocimientos ordinarios o tal como se muestra más adelante.

Preparaciones y ejemplos

Condiciones de separación quiral

Todas las condiciones de preparación usan columnas Chiralpak AD.

Condiciones A: 3:2 Heptano/IPA w/0.2% dimetiletilamina (DMEA), 8x30 cm 365 nm,

350 ml/min.

Condiciones B: 3:2 Heptano/IPA w/0.2% DMEA, 8x30 cm 365 nm, 350 ml/min.

Condiciones C: 80/10/10 Heptano/3A/McOH w/0.2% DMEA, 8x34 cm, 260 nm, 375

ml/min.

Condiciones D: 75/15/10 Heptano/IPA/MeOH w/0.2% DMEA, 8x34 cm, 260 mn, 375

ml/min.

Condiciones E: 70/30 Heptano/IPA w/0.2% DMEA, 8x34 cm, 260 nm, 375 ml/min. Condiciones F: 4:1 Heptano/IPA w/0.2% DMEA, 8x30 cm, 350 nm, 350 ml/min. Condiciones G: 3:1 Heptano/IPA w/0.2% DMEA, 8x33 cm, 340 nm, 375 ml/min. Condiciones H: 3:1 Heptano/IPA w/0.2% DMEA, 8x33 cm, 340 nm, 375 ml/min. Condiciones I: 3:1 Heptano/IPA w/0.2% DMEA, 8x33 cm, 360 nm, 375 ml/min. Condiciones J: 4:1 Heptano/IPA w/0.2% DMEA, 8x30 cm 260 nm, 350 ml/min. Condiciones K: 70/30 Heptano/IPA w/0.2% DMEA, 8x34 cm, 320 nm, 350 ml/min. Condiciones L: 100% 3A w/0.2% DMEA, 8x30 cm, 260 nm, 300 ml/min. Condiciones M: 70/30 Heptano/IPA w/0.2% DMEA, 8x30 cm, 260 nm, 350 ml/min. Condiciones N: 70/30 Heptano/IPA w/0.2% DMEA, 8x30 cm, 260 nm, 350 ml/min. Condiciones O: 65/35 3A/Heptano w/0.2% DMEA, 8x30 cm, 260 nm, 350 ml/min. Condiciones P: 100% 3A w/0.2% DMEA, 8x30 cm, 260 nm, 350 ml/min. Condiciones Q: 70/30 Heptano/IPA w/0.2% DMEA, 8x30 cm, 260 nm, 350 ml/min.

Ejemplos 78, 79, 82-84, 87, 88, 90-92, 94, 95, 98, 101-104, 106, 107, 109, 110, 112, 113,

115, 116, 118, 119, 121-123 ,125, 126, 128, 129, 131-133, 135, 138, 140, 141, 143, 144, 146

son intermedios.

Preparación 5

Éster de ácido 6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-il trifluorometanosulfónico

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En un matraz seco de fondo redondo equipado con una barra agitadora, una sonda de temperatura y línea de N2, disolver 2,6-dimetoxinaftaleno (1,0 eq) en CH2Cl2 (5 equivalentes de volumen) a temperatura ambiente. Enfriar la solución a 0ºC en un baño de hielo y añadir cloruro de 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoilo (1,1 eq). Añadir cloruro de aluminio (2,0 eq). Una vez que se determina que la reacción está completada, detener lentamente la reacción con NaOH 1 N y diluir con agua adicional y CH2Cl2. Lavar la capa acuosa con (1 x 20 mL) de CH2Cl2. Combinar los extractos orgánicos y lavar con salmuera y secar (Na2SO4). Recristalizar el producto crudo a partir de metanol para proporcionar (2,6-dimetoxi-naftalen-1-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]metanona (rendimiento medio 68%).

5 Disolver (2,6-dimetoxi-naftalen-1-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona en CH2Cl2 (10 equivalentes en volumen) en un matraz redondo de 3 bocas equipado con un embudo de adición igualador de presión, barra de agitación y fuente de N2. Enfriar el matraz en un baño de hielo/salmuera y añadir, gota a gota, una solución 1,0 M BCl3 en CH2Cl2 (1,2 equivalentes). La solución de la reacción cambia a rojo oscuro y la temperatura se incrementa inicialmente a 5ºC.

10 Después de una hora, se consume todo el material inicial, tal como se determina mediante TLC (1:1, éter:éter de petróleo). Detener la reacción con metanol (5 equivalentes) y dejar calentar a temperatura ambiente. Diluir la solución orgánica con CH2Cl2 (un equivalente en volumen) y añadir a una solución 1 M NaHCO3 (5 equivalentes en volumen) y agitar durante una hora. Separar las capas acuosa y orgánica. Lavar la capa acuosa con CH2Cl2 (un volumen) y las

15 capas orgánicas combinadas, lavar con NH4Cl saturado y secar sobre Na2SO4. Purificar el producto mediante cromatografía en columna (50/1 gel de sílice) eluyendo con CH2Cl2/hexanos (3/1) para proporcionar (2-hidroxi-6-metoxi-naftalen-i-il).[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona (rendimiento típico 87%). Disolver (2-hidroxi-6-metoxi-naftalen-1-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona en

20 CH2Cl2 (10 volúmenes) en un matraz de fondo redondo de tres bocas con una barra de agitación y fuente de N2 y enfriar a 0ºC en un baño de hielo/salmuera. Añadir piridina (1,3 equivalentes). Añadir cloruro de trifluorometano sulfonilo (1,2 equivalentes) vía jeringa durante 15 minutos. Después de 15 minutos, detener la reacción con H2O (10 volúmenes), lavar con 1 N HCl (5 volúmenes), lavar con 1,0 N NaHCO3, y secar sobre Na2SO4. Concentrar para

25 proporcionar el compuesto del título en producción cuantitativa. Se usa el producto sin ninguna purificación adicional.

Ejemplo 32

30 Éster de ácido 6-(2,4-difluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benoil]-naftalen-2-il metanosulfónico

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Disolver [2-(2,4-difluoro-fenil)-6-hidroxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]metanona (540 mg, 1,11 mmoles) y cloruro de metano sulfonilo (254 mg, 2,22 mmoles) en 10 ml de acetonitrilo y añadir trietilamina (224 mg, 2,22 mmoles). Agitar la mezcla durante 5 días a temperatura ambiente. Añadir cantidades equivalentes de cloruro de sulfonilo y trietilamina y agitar durante 30 minutos. Evaporar la mezcla hasta la sequedad, disolver en metanol y pasar a través de una columna SCX. Lavar la columna con metanol y eluir el producto con 2 N amoníaco/metanol para proporcionar 433 mg (69%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 566 (M+H).

Preparación 6

Éster de ácido 5-benciloxi-1-[4.(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-il trifluorometanosulfónico

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Disolver éster de ácido 6-hidroxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-il trifluorometanosulfónico (9,00 g, 17,2 mmol) en THF (540 mL). Agitar la solución a 0ºC bajo N2 y añadir alcohol de bencilo (2,78 g, 25,8 mmol), polímero-PPH3 (8,60 g, 25,8 mmol) y DIAD (5,21 g, 25,8 mmol). Continuar agitando la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Añadir agua (1.000 mL) y extraer la capa acuosa con CH2Cl2 (3 x 500 mL). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2SO4, filtrar, concentrar y purificar mediante cromatografía flash (gel de sílice, 0-4% MeOH-NH4OH (10/1, v/v)/CH2Cl2) para proporcionar 10,0 g (96%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 614,1 (M+H).

Preparación 7

Éster de ácido 6-metanosulfoniloxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benoil]-naftalen-2-il trifluorometanosulfónico

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Suspender éster de ácido 6-hidroxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]naftalen-2-il trifluorometanosulfónico (12,5 g, 24 mmol) en cloruro de metileno seco (100 ml). Añadir diisopropiletilamina (8,3 mL, 48 mmol). Añadir lentamente cloruro metanosulfonilo (2,7 mL, 36 mmol). Verter la reacción en bicarbonato sódico acuoso saturado después de 20 minutos y extraer con cloruro de metileno. Lavar la capa orgánica con agua, secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar en vacío para proporcionar 14,2 g (99%) del compuesto del título.

Preparación 9

Éster de ácido 1-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-benzoil]-6-metoxinaftalen trifluorometanosulfónico

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Disolver cloruro de 4-(2-azepan-1-il-etoxi)-benzoilo (79,4 g, 249 mmol) y 2,6dimetoxinaftaleno (37,8 g, 201 mmol) en diclorometano (800 mL). Enfriar a -5ºC y añadir tricloruro de aluminio (134 g, 1 mol). Calentar a temperatura ambiente y agitar durante la noche. Añadir agua fría (1,5 L) y agitar vigorosamente durante 1 hora. Decantar la mezcla del residuo y separar la parte orgánica. Lavar la capa acuosa con diclorometano (500 mL). Combinar con residuo del recipiente de reacción y lavar con bicarbonato sódico acuoso saturado (1 L). Separar la parte orgánica después de una agitación prolongada (2 horas) y lavar la capa acuosa con diclorometano (300 mL). Combinar las capas orgánicas y añadir Darco (30 g), gel de sílice (30 g) y sulfato de magnesio. Filtrar y concentrar en vacío para proporcionar 72,4 g de [4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-(2-hidroxi-6-metoxi-naftalen-1-il]-metanona (73%).

Disolver [4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-(2-hidroxi-6-metoxi-naftalen-1-il)-metanona (41,0 g,

88,0 mmol) y trietilamina (28,8 g, 284 mmol) en diclorometano (400 mL). Enfriar a -60ºC y añadir anhídrido trifluorometanosulfónico (39,8 g, 141 mmol) en diclorometano (100 mL). Calentar a temperatura ambiente y agitar. Diluir con bicarbonato sódico acuoso saturado (500 mL) y separar la parte orgánica. Lavar la parte acuosa con diclorometano (200 mL). Combinar las partes orgánicas y lavar con cloruro sódico acuoso saturado. Secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar en vacío. Purificar el residuo mediante cromatografía en columna, usando una columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente lineal empezando con diclorometano y terminando con 30:1 diclorometano:metanol, para proporcionar 48,6 g del compuesto del título (96%).

Síntesis alternativa de éster de ácido 1-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-benzoil]-6-metoxinaftalen-2-il trifluorometanosulfónico

Añadir hidruro de sodio (18 g, 0,45 mol) en una solución de 4-benciloxifenol (41 g, 0,20 mol) y clorhidrato de cloruro de 2-(hexametilenoimino)etilo (44 g, 0,22 mmol) en THF (600 mL) y DMF (100 mL) a temperatura ambiente. Calentar a 60ºC durante 30 minutos. Verter la solución en hielo y agua. Diluir con acetato de etilo (500 mL) y separar las capas. Secar la capa orgánica con sulfato de magnesio, filtrar y concentrar bajo presión reducida para proporcionar un aceite marrón. Disolver el aceite en acetato de etilo (500 mL) y metanol (500 mL). Añadir formato de amonio (100 g, 1,59 mol) y paladio sobre carbón (10 g, 9,4 mmol). Calentar la mezcla a reflujo durante 30 minutos. Añadir formato de amonio (100 g, 1,59 mol) y paladio sobre carbón (10 g, 9,4 mmol). Calentar la mezcla de reacción durante 30 minutos. Filtrar la suspensión a través de una almohadilla de celite y eluir con acetato de etilo (500 mL). Evaporar el solvente bajo presión reducida y añadir agua (100 mL). Diluir la mezcla con acetato de etilo (500 mL) y separar las capas. Lavar la capa orgánica con solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 200 mL), secar con sulfato de magnesio, filtrar y evaporar el solvente bajo presión reducida para proporcionar 31 g (64%) de 4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenol.

Combinar 2-benciloxi-1-bromo-6-metoxi-naftaleno (31 g, 90 mmol), 4-(2-azepan-1-iletoxi)-fenol (31 g, 132 mmol), cobre bronce (12 g, 189 mmol), carbonato de potasio (25 g, 181 mmol) y piridina (400 mL). Calentar la mezcla de reacción a reflujo durante 85 horas. Enfriar y filtrar el residuo con celite y eluir con metanol y cloruro de metileno (500 mL, V/V = 1:5). Evaporar el solvente bajo presión reducida y cromatografiar el residuo en una columna de gel de sílice eluyendo el material con un gradiente escalonado de metanol/diclorometano (0 a 10%) para conseguir 19 g (43%) de 1-{2-[4-(2-benciloxi-6-metoxi-naftalen-1-iloxi)-fenoxi]-etil}-azepan.

Disolver 1-{2-[4-(2-benciloxi-6-metoxi-naftalen-1-iloxi)-fenoxi]-etil}-azepan (19 g, 38 mmol) en acetato de etilo (500 mL) y metanol (600 mL). Calentar la mezcla para obtener una solución clara. Enfriar a temperatura ambiente. Añadir formato de amonio (30 g, 476 mmol) y paladio sobre carbón (2 g, 1,9 mmol). Calentar a reflujo durante 30 minutos. Añadir formato de amonio (7 g, 111 mmol) y paladio sobre carbón (0,7 g, 0,7 mmol). Calentar a reflujo durante 30 minutos. Filtrar la suspensión a través de una almohadilla de celite y eluir con acetato de etilo (500 mL). Evaporar el solvente bajo presión reducida y añadir agua (100 mL). Diluir la mezcla con acetato de etilo (500 mL) y separar las capas. Lavar la capa orgánica con solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 200 mL), secar con sulfato de magnesio, filtrar y evaporar el solvente bajo presión reducida para proporcionar 15,1 g (97%) de 1-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)fenoxi]-6-metoxi-naftalen-2-ol.

Añadir anhídrido triflurometanosulfónico (7 mL, 42 mmol) en una solución de 1-[4-(2azepan-1-il-etoxi)-fenoxi]-6-metoxi-naftalen-2-ol (15 g, 37 mmol), trietilamina (20 mL) y cloruro de metileno (500 mL) a -50ºC. Calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y agitar durante 1 hora a esa temperatura. Enfriar la mezcla de reacción a -78ºC y añadir salmuera (20 mL). Calentar la reacción a temperatura ambiente. Separar las capas y lavar la capa orgánica con solución saturada de bicarbonato sódico (100 mL) y salmuera. Secar la capa orgánica con sulfato de magnesio, filtrar y evaporar el solvente bajo presión reducida. Cromatografiar el residuo en una columna de gel de sílice, eluyendo el material con un gradiente escalonado de metanol/diclorometano (0 a 10%) para conseguir 20 g (99%) de éster de ácido 1-[4-(2-azepin-1il-etoxi)-fenoxi]-6-metoxi-naftalen-2-il trifluorometanosulfónico.

Ejemplo 78

[6-hidroxi-2-(2,3,5-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona

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Disolver éster de ácido 6-metanosulfoniloxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2il trifluorometanosulfónico (10,0 g, 16,6 mmol) en acetonitrilo desgasificado (100 mL). Añadir fluoruro de cesio (13,0 g, 83 mmol) y bis(acetato)bis(trifenilfosfina)paladio (1,2 g, 1,7 mmol) seguido de bis(neopentil glicolato)diboro (4,5, 19,9 mmol) y sumergirlo en un baño de aceite a 75ºC bajo nitrógeno. Después de 15 minutos, añadir 1-bromo-2,3,5-trifluorobenceno (7,0 g, 33,2 mmol) a la reacción y bis(acetato)bis(trifenilfosfina)paladio (500 mg) y agitar a 75ºC durante 2,5 horas. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y filtrar a través de celite. Concentrar el filtrado en vacío y redisolver el residuo en metanol (100 mL). Añadir KOH (4 g) y

5 agitar a temperatura ambiente durante la noche. Verter la reacción en cloruro de amonio acuoso saturado y extraer con cloruro de metileno. Secar la capa orgánica con sulfato de sodio, filtrar y concentrar en vacío. Purificar en 5 columnas SCX (cargando con metanol y eluyendo con NH3 2M en metanol) para obtener 8,4 g (100%) del compuesto del título. Espectro de masas (spray de iones) m/z = 506,4 (M+H).

10

Ejemplo 79

5-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metil}-6-(2,3,5-trilfuoro-fenil)-naftalen-2-ol

15 Cargar un matraz purgado con nitrógeno con (R)-(+)-α,α-difenil-2-pirrolidinametanol (630 mg, 2,49 mmol), disolver en BH3 1M tetrahidrofurano (THF) (66 mL, 66 mmol) y calentar a 45ºC bajo nitrógeno. Disolver [6-hidroxi-2-(2,3,5-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-metanona (8,3g, 16,6 mmol) en THF (75 mL) y añadir, gota a gota, vía bomba de jeringa a la solución de borano durante 2,5 horas. Añadir etanolamina (20 mL, 332 mmol) lentamente y

20 calentar a 45ºC durante 2 horas. Verter la reacción en cloruro de amonio acuoso saturado y extraer dos veces con cloruro de metileno. Lavar las capas orgánicas combinadas con agua, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Disolver el residuo en cloruro de metileno (20 mL) y dejar que precipite lentamente. Recoger el precipitado para proporcionar 4,3 g (51%) del compuesto del título en ee >99%. Purificar el licor madre sobre gel de sílice (eluyendo con 1 a

25 6% metanol en cloruro de metileno) para proporcionar 2,0 g (75% rendimiento total) del compuesto del título en ee de 91%. Espectro de masas (spray de iones): m/z = 508,3 (M+H).

Ejemplo 80

30 7,9-Difluoro-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-6-oxa-crisen-2-ol

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Disolver 5-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metil}-6-(2,3,5-trifluoro-fenil)-naftalen-2ol (4,3 g, 3,0 mmol) en THF seco (85 mL). Añadir KOtBu (2,4 g, 21,3 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. Verter en cloruro de amonio acuoso saturado y extraer dos veces con cloruro de metileno. Secar la capa orgánica con sulfato de sodio, filtrar y concentrar en vacío para proporcionar 3,7 g (90%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 488,2 (M+H). La mezcla se purificó mediante cromatografía quiral (condiciones P). Los dos isómeros eluyeron con tiempos de retención de 6,9 y 8,6 minutos.

Ejemplo 81

Sal de clorhidrato de 7,9-difluoro-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-6-oxa-crisen-2-ol

Disolver 7,9-difluoro-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-6-oxa-crisen-2-ol (1,6 g, 3,3 mmol) en cloruro de metileno (20 mL). Añadir HCl 2M en éter (3,3 mL, 6,6 mmol) y concentrar en vacío. Disolver el residuo en cloruro de metileno (5 mL) y añadir, gota a gota, a éter (30 mL) agitado vigorosamente. Filtrar el precipitado y secar durante la noche en un horno en vacío a 50ºC para obtener 1,5 g (87%) del compuesto del título. Espectro de masas (spray de iones): m/z = 488,3 (M+H-HCl).

Ejemplo 82

[6-Metoxi-2-(2,4,6-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona

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Disolver éster de ácido 6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-il trifluorometanosulfónico (752 mg, 1,4 mmol), ácido 2,4,6-trifluorofenilborónico (493 mg, 2,8 mmol), fosfato de potasio (1,8 g, 8,4 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (324 mg, 0,3 mmol) en dimetilforfamida seca (DMF, 25 mL) y calentar a 100ºC durante 20 minutos. Purificar la reacción en una columna SCX para proporcionar 674 mg (93%) del compuesto del título. Espectro de masas (spray de iones): m/z = 520,2 (M+H).

Como alternativa, combinar éster de ácido 6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]naftalen-2-il trifluorometanosulfónico (1,93 g, 3,60 mmol), fluoruro de cesio (5,0 g, 33 mmol), bis(neopentil glicolato)diboro (1,0 g, 4,4 mmol), bis(triciclohexilfosfina)paladio (0,50 g, 0,75 mmol) y acetonitrilo (50 mL). Calentar la mezcla a 90ºC durante 20 minutos para obtener una solución de color oscuro. Añadir 2-bromo-1,3,5-trifluoro-benceno (5 g, 23,7 mmol) y calentar a 90ºC durante 2 horas. Añadir bis(triciclohexilfosfina)paladio (0,50 g, 0,75 mmol) y 2-bromo1,3,5-trifluoro-benceno (5,0 g, 23 mmol) y calentar a 90ºC durante 4 horas. Enfriar a temperatura ambiente y filtrar a través de una almohadilla de celite y evaporar el solvente. Purificar el residuo sobre gel de sílice, eluyendo el material con metanol en diclorometano (0 a 5%) para proporcionar 1,30 g (67%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 720,2 (M+H).

Ejemplo 83

[6-hidroxi-2-(2,4,6-trifluoro-fenil)-naftalen 1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona

Disolver [6-metoxi-2-(2,4,6-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]metanona (670 mg, 1,3 mmol) en diclorometano (10 mL). Enfriar a 0ºC, añadir HCl 2M (1,3 mL, 2,6 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos. Concentrar en vacío. Redisolver la sal en diclorometano (10 mL) y enfriar a 0ºC. Añadir, gota a gota, tribromuro de boro (1,1 g, 3,9 mmol) y llevar a temperatura ambiente. Agitar la reacción durante 1,5 horas y verter la mezcla de reacción en hielo, bicarbonato sódico saturado (10 mL) y metanol (10 mL). Extraer con diclorometano, combinar los extractos y lavar con agua y bicarbonato sódico saturado. Secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar en vacío. Purificar mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente 1-3% de metanol en diclorometano para proporcionar 454 mg (70%) del compuesto del título. Espectro de masas (spray de iones): m/z = 506,3 (M+H).

Como alternativa, disolver [6-metoxi-2-(2,4,6-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1il-etoxi)-fenil]-metanona (1,90 g, 3,67 mmol) en diclorometano (10 ml). Añadir 2 M HCl en éter de dietilo (4,0 mL, 80 mmol). Concentrar la suspensión acuosa y secar en vacío. Diluir el residuo en diclorometano (30 ml) y cubrir con nitrógeno. Enfriar la solución a 0ºC con un baño de hielo externo. Añadir tribromuro de boro (1 mL, 11 mmol). Después de 60 minutos, verter la mezcla de reacción en una mezcla de hielo (20 g), metanol (10 mL) y solución saturada de bicarbonato sódico (20 mL). Extraer con diclorometano (100 mL). Separar las capas, lavar la capa orgánica con salmuera (20 mL), secar con sulfato de magnesio, filtrar y concentrar en vacío. Purificar el residuo sobre gel de sílice, eluyendo el material con un gradiente escalonado de metanol/diclorometano (0 a 10%) para proporcionar 1,6 g (87%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 506,2 (M+H).

Ejemplo 84

Clorhidrato de 5-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metil}-6-(2,4,6-trifluoro-fenil)-naftalen-2ol

Disolver [6-hidroxi-2-(2,4,6-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]metanona (728 mg, 1,4 mmol) en THF (85 mL) y enfriar a 0ºC. Añadir 1M de hidruro de litio y aluminio en THF (5,8 mL, 5,8 mmol) y llevar a temperatura ambiente. Calentar la reacción a reflujo durante 30 minutos. Enfriar la reacción y verter en hielo/cloroformo para formar una suspensión. Añadir, gota a gota, 6N HCl para obtener un pH de 1. Extraer con 20% de alcohol de isopropilo en cloroformo. Lavar la capa orgánica con salmuera, secar, filtrar y concentrar en vacío para proporcionar 730 mg (100%) del compuesto del título. HPLC Rt (0,01% ácido heptafluorobutírico: 1,0% alcohol de isopropilo: agua es la fase móvil A y 0,01% ácido heptafluorobutírico: 1,0% alcohol de isopropilo: acetonitrilo es la fase móvil B: gradiente: 5 a 95% B, Pureza @ 254 nm) = 2,41 (100%), espectro de masas (spray de iones): m/z = 508,3 (M+H).

Como alternativa, añadir (R)-(+)-α,α,-difenilprolinol (83 mg, 0,33 mmol) a una mezcla de borano 1M en THF (8 mL, 8 mmol) y THF (8 mL) a 45ºC. Disolver [6-hidroxi-2-(2,4,6-trifluorofenil)-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona (0,83 g, 1,6 mmol) en THF (5 mL) y añadir a la mezcla de reacción durante 3 horas vía bomba de jeringa a 45ºC. Enfriar a 0ºC y añadir 2-amino-etanol (1,0 mL, 16 mmol), gota a gota. Calentar a 45ºC durante 30 minutos. Lavar la mezcla con agua (10 mL) y extraer la fase acuosa con acetato de etilo (20 mL). Combinar las capas orgánicas y lavar con salmuera. Secar con sulfato de magnesio y concentrar en vacío. Purificar el residuo sobre gel de sílice, eluyendo el material con un gradiente escalonado de metanol/diclorometano (0 a 10%), para proporcionar 804 mg (97%) del compuesto del título enriquecido enantioméricamente: espectro de masas (spray de iones) m/z = 508,2 (M+H).

Ejemplo 85

8,10-difluoro-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-6-oxa-crisen-2-ol

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Disolver clorhidrato de 5-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metil}-6-(2,4,6-trifluorofenil)-naftalen-2-ol (730 mg, 1,4 mmol) y tert-butóxido de potasio (5,36 mg, 4,8 mmol) en DMF seco (25 mL) y calentar a 50ºC durante 10 minutos. Enfriar la reacción y verter sobre hielo/acetato de etilo. Separar la capa orgánica y lavar con 10% de cloruro de litio acuoso. Secar, filtrar y concentrar en vacío. Purificar mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente 1-6% de metanol en diclorometano para proporcionar 532 mg (76%) del compuesto del título.

Como alternativa, disolver 5-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metil}-6-(2,4,6-trifluorofenil)-naftalen-2-ol (804 mg, 1,59 mmol) enantioméricamente enriquecido en DMF (10 mL). Añadir tert-butóxido de potasio (532 mg, 4,75 mmol). Calentar a 50ºC durante 2 minutos. Verter la mezcla de reacción en hielo (5 g). Extraer con acetato de etilo (100 mL). Separar las capas y lavar la capa orgánica con una solución acuosa de cloruro de litio al 10% ( 20 mL x 2). Secar con sulfato de magnesio y concentrar en vacío. Purificar el residuo sobre gel de sílice, eluyendo el material con un gradiente escalonado de metanol/diclorometano (0 a 10%), para proporcionar el compuesto del título enantioméricamente enriquecido.

Ejemplo 86

Sal de clorhidrato de 8,10-difluoro-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-6-oxa-crisen-2-ol

Disolver 8,10-difluoro-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-6-oxa-crisen-2-ol (532 mg, 1,1 mmol) en diclorometano (10 mL) y añadir HCl 2M (1,1 mL, 2,2 mmol) y agitar durante 10 minutos. Concentrar en vacío para proporcionar 536 mg (100%) del compuesto del título. Espectro de masas (spray de iones): m/z = 488 (M+H-HCl). Separar el racemato en sus enantiómeros constituyentes mediante cromatografía quiral. Condiciones: Columna: Chiracel OD 4,6 x 150 mm; Eluyente: 0,2% DMEA, 5% MeOH, 10% 3A Alcohol en heptano.

Como alternativa, disolver base libre enriquecida enantioméricamente en éter de dietilo (4 mL), acetato de etilo (1 mL) y metanol (0,5 mL) y enfriar a 0ºC. Añadir HCl 2M en éter de dietilo (2 mL, 20 mmol). Concentrar la suspensión acuosa y secar en vacío para proporcionar el compuesto del título enantioméricamente enriquecido (480 mg, 58% rendimiento): espectro de masas (spray de iones) m/z = 488,3 (M-Cl).

Ejemplo 87

[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-[6-metoxi-2-(2,3,6-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]-metanona

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Acoplar éster de ácido 1-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-benzoil]-6-metoxinaftalen-2-il trifluorometanosulfónico (1,48 g, 2,67 mmol) con 2-bromo-1,3,4-trifluoro-benceno (1,13 g, 5,35 mmol) en un procedimiento similar a la preparación de [6-hidroxi-2-(2,3,5-trifluoro-fenil)naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona para proporcionar 660 mg (46%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones): m/z = 534,4 (M+H).

Ejemplo 88

[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-[6-hidroxi-2-(2,3,6-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]-metanona

Desmetilar [4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-[6-metoxi-2-(2,3,6-trifluorofenil)-naftalen-1-il]metanona (0,66 g, 1,24 mmol) con BBR3 en un procedimiento similar a la preparación de [6hidroxi-2-(2,4,6-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona para proporcionar 530 mg (82%) del compuesto del título. Espectro de masas (spray de iones): m/z = 520,3 (M+H-HCl).

Ejemplo 89

Sal de clorhidrato de 5-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-7,10-difluoro-5H-6-oxa-crisen-2-ol

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Disolver [4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-[6-hidroxi-2-(2,3,6-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]metanona (529 mg, 1,02 mmol) en dioxano (205 mL). Purgar el matraz con N2, a continuación, añadir LiBHEt3 (4,1 mL, 4,1 mmol, 1,0 M en THF). Agitar la reacción a temperatura ambiente durante una hora, a continuación, calentar la reacción a 100ºC. Continuar calentando la reacción durante 4 horas, a continuación, enfriarla a temperatura ambiente. Añadir una solución saturada de NH4Cl (200 mL) y extraer la capa acuosa con CH2Cl2 (3 x 200 mL). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2SO4, filtrar, concentrar y purificar mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice, 2-8% metanol (MeOH)-NH4OH (10/1, v/v)/CH3Cl2) para proporcionar 401 mg (79%) de producto. Disolver el producto anterior (401 mg, 0,80 mmol) en CH2Cl2 (8 mL) y enfriarlo a -78ºC. Añadir HCl (0,8 mL, 2,0 M en Et2O), y agitar la solución durante 10 minutos. Retirar el solvente bajo presión reducida. Secar el sólido resultante a 40ºC, durante la noche, en vacío para proporcionar 432 mg (100%) del compuesto del título. Espectro de masas (spray de iones): m/z = 502,3 (M+H-HCl).

Ejemplo 90

[6-Metoxi-2-(2,3,6-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona

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Acoplar éster de ácido 6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-il trifluorometanosulfónico (1,81 g, 3,37 mmol) con 2-bromo-1,3,4-trifluoro-benceno (1,42 g, 6,75 mmol) en un procedimiento similar a la preparación de [6-hidroxi-2-(2,3,5-trifluoro-fenil)naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona para proporcionar 0,79 g (45%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones): m/z = 520,3 (M+1).

Ejemplo 91

[6-hidroxi-2-(2,3,6-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona

5 Desmetilar [6-metoxi-2-(2,3,6-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]metanona (0,79 g, 1,52 mmol) con BBR3 en un procedimiento similar a la preparación de [6hidroxi-2-(2,4,6-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona para proporcionar 0,67 g (88%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones): m/z = 506,3 (M+H).

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Ejemplo 92

5-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metil}-6-(2,3,5-trifluoro-fenil)-naftalen-2-ol

15 Añadir (R)-(+)-α,α-difenil-2-pirrolidinametanol (0,06 g, 0.24 mmol) a una solución de BH3.THF (6,0 mL, 6,0 mmol, 1,0 M en THF) en THF (10 mL) bajo purga lenta de N2 con agitación. Calentar la solución a 45ºC. Añadir, gota a gota, una solución de [6-hidroxi-2-(2,3,6trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona (0,60 g, 1,20 mmol) en THF seco (25 mL) con bomba de jeringa durante 1,5 horas a 45ºC. Continuar calentando la reacción

20 durante otra hora a 45ºC, a continuación, enfriarla a temperatura ambiente. Añadir etanolamina (0,66 g, 10,5 mmol) y continuar agitando la mezcla durante la noche. Añadir agua (200 mL) y extraer la capa acuosa con CH2Cl2 (3 x 200 mL). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2SO4, filtrar, concentrar y purificar mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice, 2-8% MeOH-NH4OH (10/1, v/v)/CH2Cl2) para proporcionar 0,58 g (96%) del

25 compuesto del título.

Ejemplo 93

Clorhidrato de 7,10-difluoro-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-6-oxa-crisen-2-ol

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Disolver 5-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metil}-6-(2,3,5-trifluoro-fenil)-naftalen-2ol (0,58 g, 1,14 mmol) en DMF seco (20 mL). Añadir t-BuOK (0,39 g, 3,43 mmol) con agitación. Purgar el matraz con N2, a continuación, calentar la mezcla de reacción a 50ºC. Continuar calentando la mezcla de reacción durante 20 minutos, a continuación enfriarla a temperatura ambiente. Añadir una solución saturada de NH4Cl (100 mL) y extraer la capa acuosa con CH2Cl2 (3 x 100 mL). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2SO4, filtrar, concentrar y purificar mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice, 2-8% MeOH-NH4OH (10/1, v/v)/CH2Cl2) para proporcionar 0,45 g (99%) de la base libre del compuesto del título. Disolver la base libre (0,56 g, 1,14 mmol) en CH2Cl2 (10 mL) y enfriarla a -78ºC. Añadir HCl (1,20 mL, 2,0 M en Et2O) y agitar la solución durante 10 minutos. Retirar el solvente bajo presión reducida. Secar el sólido a 40ºC, durante la noche, en vacío para proporcionar 0,60 g (100%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 488,2 (M-Cl).

Preparación 12

Ácido 3,5-difluoro-2-metilsulfanil-benceno borónico

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Disolver 2-bromo-4,6-difluoroanilina (40 g, 192 mmol) en disulfuro de metilo (250 mL) y calentar a 75ºC bajo nitrógeno. Añadir, gota a gota, nitrito de isoamilo (67 mL, 500 mmol) vía un embudo de adición a través de un condensador de reflujo (-1 gota/seg). Puede ocurrir una gran exoterma si la adición es demasiado rápida. Después de completar la adición, calentar la reacción a 95ºC durante 1 hora y enfriar a temperatura ambiente y concentrar en vacío. Purificar el residuo marrón oscuro vía cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos para proporcionar 30,3 g de 1-bromo-3,5-difluoro-2-metilsulfanil-benceno (66%).

Cargar un matraz con cloruro de isopropil magnesio (145 mL, 2M en THF, 290 mmol) y diluir con tetrahidrofurano (150 mL) y calentar a 40ºC bajo nitrógeno. Añadir 1-bromo-3,5difluoro-2-metilsulfanil-benceno (28 g, 117 mmol) lentamente durante 5 minutos. Después de 30 minutos, enfriar la reacción a 0ºC y añadir trimetilborato (46 mL, 410 mmol) diluido con tetrahidrofurano (100 mL) vía un embudo de adición durante 5 minutos. Realizar una partición de la mezcla gelatinosa resultante entre cloruro de metileno y 1N HCl. Acidificar la capa acuosa a pH~1 (si es necesario) y agitar vigorosamente la mezcla bifásica hasta que se disuelvan todos los sólidos. Separar la capa orgánica. Secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Triturar con hexanos y filtrar para proporcionar 14,7 g (61%) del compuesto del título.

Ejemplo 94

Éster de ácido 6-(3,5-difluoro-2-metilsulfanil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen2-il metanosulfónico

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Cargar un matraz con éster de ácido 6-metanosulfoniloxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)benzoil]-naftalen-2-il triflurometanosulfónico (8,8 mg, 14,6 mmol) y ácido 3,5-difluoro-2metilsulfanil-benceno borónico (9,0 g, 42 mmol) y purgar con nitrógeno. Disolver los sólidos en dioxano desgasificado (240 mL). Añadir carbonato sódico 2M (120 mL) y Pd(PPh3)4 (6,7 g, 5.9 mmol). Sumergirlo en un baño de aceite a 110ºC y agitar vigorosamente. Después de 30 minutos, enfriar la reacción a temperatura ambiente y filtrar los sólidos. Realizar una partición del filtrado entre agua y cloruro de metileno. Lavar la capa orgánica con agua dos veces, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar el residuo sobre gel de sílice, eluyendo con 1 a 2% de metanol en cloruro de metileno, para proporcionar 8,0 g (90%) del compuesto del título. LCMS Rt (0,01% ácido heptafluorobutírico: 1,09% alcohol de isopropilo: agua es la fase móvil A y 0,01% ácido heptafluorobutírico: 1,0% alcohol de isopropilo: acetonitrilo es la fase móvil B: procedimiento de gradiente 25 a 95% B, Pureza @ 254 nm) = 3,18 min (99%); espectro de masas (spray de iones): m/z = 612,3 (M+H).

Ejemplo 95

Éster de ácido 6-(3,5-difluoro-2-metilsulfanil-fenil)-5-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]metil}-naftalen-2-il metanosulfónico

Cargar un matraz con (S)-α,α-difenil-2-pirrolidinametanol (253 mg, 1,0 mmol) y purgar el matraz con nitrógeno. Diluir con borano 1M en THF (43 mL, 43 mmol) y calentar a 45ºC bajo nitrógeno. Disolver éster de ácido 6-(3,5-difluoro-2-metilsulfanilfenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)benzoil]-naftalen-2-il metanosulfónico (6,5 g, 10,6 mmol) en THF (40 mL) y añadir a la solución catalizadora vía una bomba de jeringa durante 2 horas. Después de completar la adición, añadir etanolamina (12,8 mL, 212 mmol) lentamente y calentar a 45ºC durante 3 horas. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y verter en cloruro de amonio acuoso saturado. Extraer con cloruro de metileno, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar sobre gel de sílice eluyendo con 3% de metanol en cloruro de metileno para proporcionar 7,4 g (93%) del compuesto del título (mezcla al 60:40 de diastereómeros). LCMS Rt (0,01% ácido heptafluorobutírico:1,0% de alcohol de isopropilo:agua es la fase móvil A y 0,01% ácido heptafluorobutírico:1,0% de alcohol de isopropilo:acetonitrilo es la fase móvil B; procedimiento de gradiente 25 a 95%, Pureza @ 254 nm) 2,91 y 2,94 min (100%); espectro de masas (spray de iones): m/z = 614,2 (M+H).

Ejemplo 96

Éster de ácido 7,9-difluoro-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-6-tiacrisen-2-il metanosulfónico

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Disolver éster de ácido 6-(3,5-difluoro-2-metilsulfanil-fenil)-5-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-metil}-naftalen-2-il metanosulfónico (7,4 g, 12 mmol) en cloruro de metileno seco (200 mL) y purgar con nitrógeno. Añadir trietilamina (8,3 mL, 60 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (4,6 mL, 60 mmol). Después de 30 minutos, verter la reacción en agua y extraer con cloruro de metileno. Lavar la capa orgánica con agua, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar sobre gel de sílice, eluyendo con 0 a 3% de metanol en cloruro de metileno, para proporcionar 5,2 g (74%) del compuesto del título. LCMS Rt (0,01% ácido heptafluorobutírico:1,0% alcohol de isopropilo:agua es la fase móvil A y 0,01% ácido heptafluorobutírico:1,0% alcohol de isopropilo:acetonitrilo es la fase móvil B; procedimiento de gradiente 25 a 95% B, Pureza @ 254 nm) = 3,34 min (100%); espectro de masas (spray de iones): m/z = 582,2 (M+H).

Ejemplo 97

Sal de clorhidrato de 7,9-difluoro-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-6-tia-crisen-2-ol

Disolver éster de ácido 7,9-difluoro-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-6-tia-crisen-2-il metanosulfónico (5,2 g, 9,0 mmol) en metanol (150 mL). Añadir hidróxido de potasio (5,0 g, 90 mmol) y agitar a temperatura ambiente. Después de 4 horas, verter en cloruro de amonio acuoso saturado y extraer con cloruro de metileno. Secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Disolver el residuo en cloruro de metileno (90 mL) y añadir HCl 2M en éter (9 mL, 18 mmol). Concentrar en vacío para proporcionar 4,8 g (99%) del compuesto del título. LCMS Rt (0,01% ácido heptafluorobutírico:1,0% alcohol de isopropilo:agua es la fase móvil A y 0,01% ácido heptafluorobutírico:1,0% alcohol de isopropilo:acetonitrilo es la fase móvil B; procedimiento de gradiente 15 a 95% B, Pureza @ 254 nm) = 3,21 min (100%); espectro de masas (spray de iones): m/z = 504,3 (M+H). HPLC quiral: 87%

Preparación 13

Ácido 2-metilsulfanil-4-fluoro-benceno borónico

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Disolver 2-bromo-5-fluoroanilina (25 g, 131 mmol) en disulfuro de metilo (220 mL) y calentar a 75ºC bajo nitrógeno. Añadir, gota a gota, nitrito de isoamilo (46 mL, 342 mmol) vía un embudo de adición a través de condensador de reflujo (-1 gota /seg). Puede ocurrir una gran exoterma si la adición es demasiado rápida. Después de completar la adición, calentar la reacción a 95ºC durante 1 hora y enfriar a temperatura ambiente y concentrar en vacío. Purificar el residuo dos veces vía cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos para proporcionar 22 g de 1-bromo-4-fluoro-2-metilsulfanil-benceno (76%).

Disolver 1-bromo-4-fluoro-2-metilsulfanil-benceno (22 g, 99,6 mmol) en THF seco (500 mL) y enfriar a -78ºC bajo nitrógeno. Añadir butil litio (2,5M en hexanos, 48 mL, 120 mmol) lentamente y agitar durante 10 minutos después de completar la adición. Añadir borato de trimetilo (22 mL, 200 mmol) y calentar a temperatura ambiente. Verter en 0,1 M NaOH y extraer con éter. Acidificar la capa acuosa a pH 2 con HCl concentrado. Extraer con éter, secar la capa orgánica con sulfato de sodio y concentrar en vacío para proporcionar 15,4 g (83%) del compuesto del título.

Ejemplo 98

Éster de ácido 6-(4-fluoro-2-metilsulfanil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-il metanosulfónico

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Cargar un matraz con éster de ácido 6-metanosulfoniloxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)benzoil]-naftalen-2-il trifluorometanosulfónico (10,0 g, 16,6 mmol), ácido 2-metilsulfanil-4-fluorobenceno borónico (7,7 g, 41,6 mmol), acetato de paladio (371 mg, 1,66 mmol), triciclohexilfosfina (700 mg, 2,5 mmol) y fluoruro de cesio (13 g, 83 mmol) y purgar con nitrógeno. Diluir con acetonitrilo desgasificado (150 mL) y sumergir en un baño de aceite a 80ºC. Enfriar a temperatura ambiente después de 1,5 horas y filtrar a través de celite y concentrar en vacío. Particionar el residuo entre cloruro de metileno y bicarbonato sódico acuoso saturado. Secar la capa orgánica con sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar el residuo sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con 2% metanol en cloruro de metileno, para proporcionar 9,0 g (92%) del compuesto del título. LCMS Rt (0,01% ácido heptafluorobutírico:1,0% alcohol de isopropilo:agua es la fase móvil A y 0,01% ácido heptafluorobutírico:1,0% alcohol de isopropilo:acetonitrilo es la fase móvil B; procedimiento de gradiente 25 a 95% B, Pureza @ 254 nm) = 2,92 min (95%); espectro de masas (spray de iones): m/z = 594,3 (M+H).

Ejemplo 99

Éster de ácido 8-fluoro-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-6-tia-crisen-2-il metanosulfónico

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Cargar un matraz con (s)-(-)-α,α-difenil-2-pirrolidinametanol (380 mg, 1,5 mmol), disolver con borano 1M en THF (60 mL, 60 mmol), purgar con nitrógeno y calentar a 45ºC. Disolver éster de ácido 6-(4-fluoro-2-metilsulfanilfenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-il metanosulfónico (9,0 g, 15,1 mmol) en THF seco (80 mL) y añadir a la solución de borano vía bomba de jeringa durante 2 horas. Después de completar la adición, añadir etanolamina (18,2 mL, 300 mmol) y agitar a 45ºC durante 3 horas. Verter la reacción en cloruro de amonio acuoso saturado y extraer con cloruro de metileno. Secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar a una espuma beige. Disolver la espuma cruda en THF seco (150 mL). Añadir trietilamina (12,4 mL, 90 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (7,0 mL, 90 mmol) y calentar a reflujo bajo nitrógeno. Añadir más cloruro de metanosulfonilo (0,45 mL, 5,8 mmol) después de 2 horas para llevar la reacción a la terminación. Verter la reacción en bicarbonato sódico acuoso saturado y extraer dos veces con cloruro de metileno. Secar las capas orgánicas combinadas con sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar el residuo sobre gel de sílice (0% a 4% de metanol en cloruro de metileno) para proporcionar 7,5 g (88%) del compuesto del título. HPLC Rt (0,01% ácido heptafluorobutírico:1,0% alcohol de isopropilo:agua es la fase móvil A y 0,01% ácido heptafluorobutírico:1,0% alcohol de isopropilo:acetonitrilo es la fase móvil B; procedimiento de gradiente 25 a 95% B, Pureza @ 254 nm) = 2,96 min (100%); espectro de masas (spray de iones): m/z = 564,3 (M+H).

Ejemplo 100

Clorhidrato de 8-fluoro-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-6-tia-crisen-2-ol

Disolver éster de ácido 8-fluoro-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-6-tia-crisen-2-il metanosulfónico (7,5 mL, 13,3 mmol) en metanol (130 mL), añadir hidróxido de potasio (7,5 g, 133 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante la noche. Verter la reacción en cloruro de amonio acuoso saturado y extraer con cloruro de metileno. Secar la capa orgánica con sulfato de sodio, filtrar y concentrar en vacío. Disolver el residuo resultante en cloruro de metileno (50 mL) y añadir HCl 2M en éter (10 mL). Retirar el solvente en vacío y redisolver en cloruro de metileno (10 mL). Añadir lentamente a éter agitado vigorosamente. Recoger el precipitado resultante y colocar en un horno al vacío a 50ºC durante la noche para proporcionar 5,7 g (82%) del compuesto del título. HPLC Rt (0,01% ácido heptafluorobutírico:1,0% alcohol de isopropilo:agua es la fase móvil A y 0,01% ácido heptafluorobutírico:1,0% alcohol de isopropilo:acetonitrilo es la fase móvil B; procedimiento de gradiente 30 a 95% B, Pureza @ 254 nm) = 2,06 min (100%); espectro de masas (spray de iones): m/z = 486,3 (M+H). HPLC quiral: 84% ee.

Ejemplo 101

[6-benciloxi-2-(2,4-difluoro-fenil)-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona

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Añadir éster de ácido 6-benciloxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-il trifluorometanosulfónico (0,45 g, 0,73 mmol), bis(neopentil glicolato)diboro (0,18 g, 0,81 mmol), bis(triciclohexilfosfina)paladio(0) (0,098 g, 0,15 mmol) y acetonitrilo (7,5 mL) a un matraz de fondo redondo. Agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 minutos para disolver la mayoría de los reactivos. Añadir fluoruro de cesio (1,00 g, 6,61 mmol), colocar el matraz en un baño de aceite a 90ºC y agitar bajo nitrógeno durante 2-3 minutos. Ahora, añadir 1-bromo-2,4-difluorobenceno (0,174 mL, 1,54 mmol) y agitar durante 20 minutos. En este momento, añadir más 1-bromo-2,4-difluorobenceno (0,06 mL, 0,53 mmol) y continuar agitando la reacción durante 2 horas a 90ºC. En este momento, añadir más 1-bromo-2,4-difluorobenceno (0,05 mL, 0,44 mmol) y continuar agitando durante otras 2 horas. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y, a continuación, filtrarla a través de una almohadilla de Celite. Aclarar la almohadilla con abundante acetato de etilo caliente. Lavar el filtrado en un embudo separador con carbonato sódico acuoso al 50%, cloruro de amonio acuoso saturado, H2O y salmuera; a continuación, secarlo (sulfato de sodio) y evaporarlo en vacío. Cargar el material resultante en una columna SCX, lavar con diclorometano, 50% de diclorometano/metanol, eluir con solución de amoníaco (2N NH3 en metanol) y retirar el solvente bajo vacío. Purificar el residuo resultante mediante cromatografía flash (gel de sílice; gradiente 1,5%-3% metanol en diclorometano) para proporcionar 0,245 g (58%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 578 (M+H).

Ejemplo 102

[2-(2,4-difluoro-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona

Disolver éster de ácido 6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-il trifluorometanosulfónico (12,4 g, 23,0 mmol) y ácido 2,4-difluorofenilborónico (7,0 g, 46,0 mmol) en dimetoxietano desgasificado (620 mL). Añadir carbonato sódico acuoso 2M (73 mL, 145 mmol) y agitar a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 5 minutos. Añadir acetato de paladio(II) (520 mg, 2,3 mmol) y trifenilfosfina (1,2 g, 4,6 mmol) y sumergir en un baño de aceite a 85ºC. Agitar durante 40 minutos y enfriar a temperatura ambiente. Verter en bicarbonato sódico acuoso saturado y extraer dos veces con cloruro de metileno. Secar las capas orgánicas combinadas con sulfato de sodio, filtrar y concentrar en vacío. Purificar el aceite resultante con columnas SCX (cargar en metanol, eluir con 2M NH2/MeOH) para proporcionar 10,8 g (93%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 502,3 (M+H).

Ejemplo 103

[2-(2,4-difluoro-fenil)-6-hidroxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona

Disolver [2-(2,4-difluoro-fenil)-6-metoxinaftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]metanona (10,8 g, 21,5 mmol) en cloruro de metileno (200 mL). Añadir HCl 2M en éter (21,5 mL, 43 mmol) y concentrar en vacío. Redisolver la espuma en cloruro de metileno (200 mL) y enfriar a 0ºC bajo nitrógeno. Lentamente añadir tribromuro de boro (10,1 mL, 107 mmol) y agitar a 0ºC durante 30 minutos. Verter lentamente en bicarbonato sódico acuoso saturado y extraer con 20% IPA en cloroformo. Secar la capa orgánica con sulfato de sodio, filtrar y concentrar en vacío para proporcionar 10,5 g (100%) del compuesto del título.

Ejemplo 104

6-(2,4-difluoro-fenil)-5-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metil}-naftalen-2-ol

Disolver [2-(2,4-difluoro-fenil)-6-hidroxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]metanona (3,3 g, 6,8 mmol) en THF seco (100 mL) y agitar bajo nitrógeno. Lentamente, añadir hidruro de litio y aluminio (0,9 g, 24 mmol) y calentar a reflujo. Enfriar a temperatura ambiente después de 30 minutos y detener el exceso de LiAIH4 con una adición lenta de hielo. Diluir con agua y ajustar el pH a 7 con HCl 1M. Extraer cinco veces con 20% IPA en cloroformo. Secar las capas orgánicas combinadas con sulfato de sodio, filtrar y concentrar en vacío para proporcionar 3,4 g (100%) del compuesto del título.

Ejemplo 105 8-fluoro-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-6-oxa-crisen-2-ol

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Disolver 6-(2,4-difluoro-fenil)-5-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metil}-naftalen-2-ol (3,4 g, 7,0 mmol) en DMF seco (70 mL). Lentamente, añadir hidruro de sodio (440 mg, 18 mmol) y sumergir en un baño de aceite a 140ºC durante 30 minutos. Enfriar a temperatura ambiente y verter en agua. Ajustar el pH a 7 y extraer tres veces con cloruro de metileno. Lavar las capas orgánicas con agua, secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Triturar con éter para proporcionar 2,2 g (69%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 470,3 (M+H).

Ejemplo 106

[2-(2,6-difluoro-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona

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Cargar un matraz con éster de ácido 6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]naftalen-2-il trifluorometanosulfónico (2,0 g, 3,7 mmol), ácido 2,6-difluorofenil borónico (1,17 g, 7,4 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (855 mg, 0,74 mmol) y fosfato de potasio (4,7 g, 22,2 mmol) añadir 100 mL de DMF seco y calentar bajo nitrógeno a 100ºC durante dos horas. Enfriar la reacción y filtrar. Purificar en una columna SCX con 2N amoníaco/metanol. Purificar adicionalmente en una columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-10%

5 metanol/cloruro de metileno. El rendimiento es 1,5 g (81%). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 2H); 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H); 7,18-7,08 (m, 2H); 6,78 (d, J = 10,4 Hz, 2H); 6,74 (s, 2H); 4,11-4,08 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 2,75 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 2,49-2,49 (m, 4H); 1,63-1,58 (m, 4H); 1,47-1,44 (m, 2H).

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Ejemplo 107

[2-(2,6-difluoro-fenil)-6-hidroxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona

15 Disolver [2-(2,6-difluorofenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]metanona (1,5 g, 3,0 mmol) en 500 mL de cloruro de metileno y enfriar en hielo. A esta solución, añadir tribromuro de boro (6,0 mL, 63 mmol) en porciones con movimiento giratorio rápido entre adiciones. Permitir alcanzar temperatura ambiente y agitar durante una hora. Verter en un sistema de dos fases que consiste en una capa orgánica de 3/1

20 cloroformo/isopropanol y una capa acuosa de bicarbonato sódico saturado. Separar las fases y secar la capa orgánica usando tamices moleculares 3 Å. Purificar en una columna de sílice, eluyendo con un gradiente 0-10% metanol/cloruro de metileno para proporcionar 600 mg (44%) del compuesto del título.

25 Ejemplo 108

Clorhidrato de 10-fluoro-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-6-oxa-crisen-2-ol

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Cargar un matraz con 100 mL de dioxano y añadir 1 M borano-THF (5,0 mL, 5,0 mmol)

bajo nitrógeno seguido de reactivo R-metil CBS (51 mg, 0,18 mmol) y calentar la mezcla a 45ºC. Preparar una solución de [2-(2,6-difluorofenil)-6-hidroxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-metanona (580 mg, 1,19 mmol) en 200 mL dioxano y añadir ésta, gota a gota, a la mezcla de reacción durante una hora. Supervisar la reacción mediante LC/MS y continuar calentando hasta la terminación (aproximadamente dos horas). Añadir a esta reacción 20 mL de 1,0 M trietilborohidruro de litio y calentar a 95ºC durante 24 horas o hasta que se complete la reacción mediante LC/MS. Enfriar la reacción y detener con isopropanol. Evaporar el solvente y particionar entre una mezcla 3/1 de cloroformo/isopropanol y bicarbonato sódico saturado. Separar la capa orgánica y secar sobre tamices moleculares 3Å. Purificar sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-10% metanol/cloruro de metileno. El rendimiento es 460 mg (82%). Convertir a sal de HCl: 1H-NMR (Base libre CD3OD, 400 MHz) δ 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H); 7,02-6,89 (m, 5H); 6,67-6,57 (m, 4H); 3,84-3,79 (t, 2H); 2,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 2,36-2,36 (m, 4H); 1,52-1,46 (m, 4H); 1,37-1,35 (m, 2H).

Ejemplo 109

[2-(2,3-difluoro-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona

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Cargar un matraz con éster de ácido 6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]naftalen-2-il trifluorometanosulfónico (2,0 g, 3,7 mmol), ácido 2,3 difluorofenil borónico (1,17 g, 7,4 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (518 mg, 0,74 mmol) y fluoruro de cesio (5,06 g, 33,3 mmol) y añadir 250 mL de acetonitrilo desgasificado. Calentar la mezcla a 85ºC durante dos horas, enfriar la reacción y filtrar cualquier sólido. Purificar en una columna SCX, eluyendo con 2N amoniaco/metanol. Purificar adicionalmente en una columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente 0-10% metanol/cloruro de metileno para proporcionar 1,3 g (70%) del compuesto del título: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,54 (dd, J = 8,4, 4,0 Hz, 3H); 7,43 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 2,8 Hz, 1H); 7,09 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H); 7,05-6,92 (m, 3H); 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 4,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,93 (s, 3H); 2,73 (t, J = 5,2 Hz, 2H); 2,50-2,50 (m, 4H); 1,62-1,57 (m, 4H); 1,48-1,43 (m, 2H).

Ejemplo 110

[2-(2,3-difluoro-fenil)-6-hidroxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona

Cargar un matraz con [2-(2,3-difluoro-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-metanona (1,3 g, 2,6 mmol) y añadir 200 mL de cloruro de metileno seguido de 25 mL de HCl en éter (1 M) y evaporar hasta la sequedad. Disolver el sólido en 200 mL de cloruro de metileno y enfriar la reacción en hielo. Añadir a esta solución tribromuro de boro (4,0 mL, 42,4 mmol) con movimiento giratorio rápido. Agitar la solución oscura a temperatura ambiente durante 1 hora, punto en el que todo el material inicial ha desaparecido. Verter ésta en una mezcla de dos fases que consiste en una fase acuosa de bicarbonato sódico saturado y una fase orgánica mezcla 3/1 de cloroformo/isopropanol y extraer usando un embudo separador. Separar la fase orgánica y secar sobre tamices moleculares 3Å. Purificar en una columna de sílice, eluyendo con 0-10% metanol/cloruro de metileno, recogiendo la primera fracción que contiene el producto para proporcionar 400 mg del compuesto del título (32%).

Ejemplo 111

Clorhidrato de 7-fluoro-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-6-oxa-crisen-2-ol

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Cargar un matraz con reactivo R-metil CBS (50 m, 0,18 mmol) disuelto en 100 mL de dioxano y calentar a 45ºC. Disolver [2-(2,3-difluoro-fenil)-6-hidroxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin1-il-etoxi)-fenil]-metanona (400 mg, 0,82 mmol) en 100 mL de dioxano y añadir, gota a gota, a la mezcla de reacción durante un periodo de dos horas. Continuar calentando a 45ºC bajo nitrógeno durante la noche y añadir trietilborohidruro de litio (15 mL de una solución 1,0 M en THF, 15 mmol) y calentar la reacción a 100ºC durante 24 horas. Enfriar la mezcla de reacción y añadir 25 mL de isopropanol para detener la reacción. Evaporar la reacción a un aceite y añadir bicarbonato sódico saturado y una mezcla 3/1 de cloroformo/isopropanol. Extraer en un embudo separador y retirar la capa orgánica. Secar la capa orgánica sobre tamices moleculares 3Å, evaporar a una pasta y purificar en una columna de sílice, eluyendo con 010% metanol/cloruro de metileno. Convertir el producto aislado a la sal de HCl usando HCl en éter para proporcionar 145 mg (35%) del compuesto del título. Los dos enantiómeros son separados usando cromatografía quiral (condiciones D). El isómero preferente eluyó segundo, con un tiempo de retención de 16,5 minutos (98 mgs).

Ejemplo 112

[2-(2,5-difluoro-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona

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Añadir éster de ácido 6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-il trifluorometanosulfónico (552 mg, 1,0 mmol), ácido 2,6-difluorofenil borónico (320 mg, 2,0 mmol), trans diclorobis(trifenilfosfina)paladio II (70 mg, 0,1 mmol) y fluoruro de cesio (1,3 g, 8,6 mmol) a un vial de 20 mL junto con 8,0 mL de acetonitrilo desgasificado. Sellar el vial con un septum y purgar con gas nitrógeno. Calentar la mezcla con agitación a 80ºC durante tres horas. Enfriar, filtrar y purificar en una columna SCX, eluyendo con 2N amoniaco/metanol. El compuesto es purificado adicionalmente en una columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-5% 2N amoníaco en metanol/cloruro de metileno. El rendimiento es 260 mg (50%).

Ejemplo 113

[2-(2,5-difluorofenil)-6-hidroxinaftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona

Convertir [2-(2,5-difluoro-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]metanona (1,8 g, 3,5 mmol) a la sal de clorhidrato y disolverlo en 300 mL de cloruro de metileno. Enfriar la mezcla en hielo y, lentamente, añadir tribromuro de boro (5,0 mL, 53,0 mmol) con movimiento giratorio rápido. Dejar que la mezcla alcance temperatura ambiente y agitar durante dos horas. Añadir a esta mezcla acetonitrilo (15 mL) lentamente y con agitación, lo que produce un precipitado naranja. Verter la mezcla en bicarbonato sódico saturado con agitación, separar la capa orgánica y secar con tamices moleculares para proporcionar 1,5 g del compuesto del título (86%).

Ejemplo 114

Clorhidrato de 9-fluoro-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-6-oxa-crisen-2-ol

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Cargar un matraz con (R)-(+)-α, α,difenilprolinol (76,2 mg, 0,3 mmol) disuelto en una mezcla de 24 mL de una solución 1,0 M de borano/THF y 500 mL y calentar a 45ºC. Añadir a ésta, vía bomba de jeringa, durante 8 horas, una solución de [2-(2,5-difluorofenil)-6hidroxinaftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona (1,5 g, 3,0 mmol) disuelta en 100 mL de THF. Continuar calentando durante dos horas después de completar la adición y añadir 6,0 gramos de t-butóxido de potasio y continuar calentando durante dos horas, a continuación, elevar la temperatura a 60ºC y calentar durante otras cinco horas. Detener la reacción añadiendo cautelosamente una solución saturada de bicarbonato sódico. Evaporar la mayoría de la capa orgánica bajo vacío y añadir una mezcla 3/1 de cloroformo/isopropanol y extraer en un embudo separador. Separar las capas y secar la capa orgánica sobre tamices moleculares de 3Å. Evaporar el solvente para proporcionar 1,0 g de producto impuro. Purificar en una columna de gel de sílice, eluyendo con 1,5% de 2N amoníaco/metanol/cloruro de metileno para proporcionar 620 mg (43%) de una mezcla de producto que contenía ambos enantiómeros. Los enantiómeros son purificados adicionalmente y son separados en una columna quiral usando una columna ChiralPak AD, 4,6 X 250 mm usando un eluyente de 100% etanol que contenía 0,2% dimetiletilamina y un índice de fluencia de 1,0 ml/min. El isómero preferente (el 2º en eluir) es convertido a la sal de HCl, proporcionando 330 mg de producto final (23%).

Ejemplo 115 [6-metoxi-2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona

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Cargar un matraz de fondo redondo con éster de ácido 6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-benzoil]-naftalen-2-il trifluorometanosulfónico (2,13 g, 4,0 mmol), ácido 2,3,4-trifluorofenil borónico (1,0 g, 5,7 mmol), trans-diclorobis(trifenilfosfina)paladio II (561 mg, 0,8 mmol) y fluoruro de cesio (5,5 g, 36 mmol) y añadir 50 mL de acetonitrilo. Calentar la mezcla a 80ºC durante 4 horas. Enfriar y filtrar la mezcla y purificar en una columna SCX, eluyendo con 2N amoníaco/metanol. Purificar adicionalmente en una columna de sílice, eluyendo con 2% de 2N amoníaco/metanol/cloruro de metileno. El rendimiento es 880 mg (43%): 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ7,93 (d, J = 8,8H 1H); 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 3H); 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,07 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H); 6,96-6,87 (m, 2H); 6,80 (d, J = 9,6 Hz, 2H); 4,10-4,07 (t, 2H); 3,91 (s, 3H); 2,72-2,69 (t, 2H); 2,48-2,48 (m, 4H); 1,61-1,55 (m, 4H); 1,46-1,43 (m, 2H).

Ejemplo 116

[6-hidroxi-2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona

Disolver [6-metoxi-2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]metanona (880 mg, 1,69 mmol) en 100 mL de cloruro de metileno y enfriar en hielo. Añadir 4,0 mL de tribromuro de boro neto con movimiento giratorio rápido y agitar en el baño de hielo durante 30 minutos. Dejar que la mezcla alcance la temperatura ambiente y agitar durante 1 hora adicional. Cuidadosamente, verter la mezcla en un sistema de dos fases que consiste en una solución saturada de bicarbonato sódico y una mezcla 3/1 de cloroformo/isopropanol. Separar la capa orgánica, secar sobre tamices moleculares de 3Å y evaporar para proporcionar 800 mg de producto ligeramente impuro. Purificar en una columna de gel de sílice, eluyendo con 3% de metanol/cloruro de metileno para proporcionar 635 mg (74%) del compuesto del título.

Ejemplo 117 Clorhidrato de 7,8-difluoro-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-6-oxa-crisen-2-ol

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10 Cargar un matraz con [6-hidroxi-2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-metanona (620 mg, 1,23 mmol) y añadir 250 mL de dioxano. Empezar la agitación añadir a ésta 20 mL de una solución 1,0 M de trietilborohidruro de litio en THF a temperatura ambiente. Matraz de detención y agitar durante una hora. Calentar el matraz a 90ºC bajo nitrógeno y seguir la reacción mediante LC/MS. Calentar la reacción durante un total de 18

15 horas. Verter la reacción en 300 mL de una mezcla de 3/1 cloroformo/isopropanol y 300 mL de una solución saturada de bicarbonato sódico. Separar la capa orgánica y secar sobre tamices moleculares de 3Å. Evaporar hasta la sequedad y purificar en una columna de gel de sílice, eluyendo con 3% metanol/cloruro de metileno. Evaporar y convertir a la sal de clorhidrato usando acetonitrilo/agua con 1N HCl y liofilizar. El rendimiento es de 295 mg (46%). 1H-NMR

20 (CD3OD, 400 MHz) δ7,90-7,87 (m, 1H); 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,597,55 (m, 1H); 7,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,11-7,05 (m, 3H); 6,88-6,83 (m, 1H); 6,81-6,75 (m, 2H); 4,10-4,07 (m, 2H); 2,93-2,91 (m, 2H); 2,71-2,71 (m, 4H); 1,67-1,63 (m, 4H); 1,51-1,50 (m, 2H). El compuesto racémico se purificó usando cromatografía quiral (condiciones O). Los dos isómeros eluyeron con tiempos de retención de 5,2 y 7,4 minutos.

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Ejemplo 118

[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-[2-(2,4-difluoro-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-metanona

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Acoplar éster de ácido 1-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-benzoil]-6-metoxinaftalen-2-il trifluorometanosulfónico (1,4 g, 2,5 mmol) y ácido 2,4-difluorofenil borónico (1,2 g, 7,6 mmol) mediante el procedimiento usado para preparar [2-(2,4-difluorofenil)-6-metoxinaftalen-1-il]-[4-(2piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona para proporcionar rendimientos de 1,1 g (85%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 516,3 (M+H).

Ejemplo 119

[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-[2-(2,4-difluoro-fenil)-6-hidroxi-naftalen-1-il]-metanona

Mediante el procedimiento de desmetilación estándar de la preparación de [2-(2,4difluoro-fenil)-6-hidroxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona, [4-(2-azepan-1-iletoxi)-fenil]-[2-(2,4-difluoro-fenil)-6-metoxinaftalen-1-il]-metanona (1,1 g, 2,1 mmol) es desmetilada con BBr3 (1,0 mL, 10,5 mmol) para conseguir un producto crudo. Purificar en gel de sílice (0% a 5% metanol en cloruro de metileno) para proporcionar 790 mg (75%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 502,3 (M+H).

Ejemplo 120

Clorhidrato de 5-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-8-fluoro-5H-6-oxa-crisen-2-ol

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Disolver [4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-[2-(2,4-difluoro-fenil)-6-hidroxi-naftalen-1-il]metanona (760 mg, 1,5 mmol) en dioxano (30 mL) y añadir LiBEt3H (1M en THF, 4,5 mL, 4,5 mmol), gota a gota. Agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, a continuación, sumergir en un baño de aceite a 100ºC durante 5 horas. Enfriar a temperatura ambiente durante la noche. Lentamente, añadir metanol (5 mL) y concentrar en vacío. Disolver el residuo en cloruro de metileno y lavar con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera. Secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar en vacío. Purificar el residuo en gel de sílice (0% a 3% de metanol en cloruro de metileno), concentrar y suspender en metanol/cloroformo. Añadir HCl 2M en éter (1 mL) y retirar el solvente. Secar el residuo en un horno al vacío durante la noche a 50ºC para proporcionar 499 mg (64%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 484,3 (M-Cl).

Ejemplo 121

[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-[2-(2,5-difluoro-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-metanona

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Disolver éster de ácido 1-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-benzoil]-6-metoxinaftalen-2-il trifluorometanosulfónico (2,00 g, 3,63 mmol) en 5 mL de acetonitrilo desgasificado y añadir ácido 2,5-difluorofenil borónico (1,15 g, 7,26 mmol), trans[diclorobis(trifenilfosfina)paladio II (0,51 g, 0,73 mmol) y sonicar brevemente. A continuación, añadir fluoruro de cesio (4,96 g, 32,76 mmol) y calentar a 75ºC durante una hora. Añadir Celite y filtrar. Concentrar el solvente bajo vacío, disolver en metanol y purificar en un cartucho SCX, eluyendo con 2N amoníaco/metanol para proporcionar 1,74 g (93%) del compuesto del título.

Ejemplo 122

[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-[2-(2,5-difluorofenil)-6-hidroxinaftalen-1-il]-metanona

Disolver [4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-[2-(2,5-difluoro-fenil)-6-metoxinaftalen-1-il]metanona (1,74 g, 3,37 mmol) en 20 mL de cloruro de metileno y enfriar en hielo. Añadir a esta solución 2,0 mL de tribromuro de boro (5,3 g, 21,2 mmol) y dejar que alcance temperatura ambiente. Verter en una solución de dos fases de bicarbonato sódico saturado y 3/1 cloroformo/isopropanol. Separa la capa orgánica, lavar con agua y secar sobre tamices de 3Å. Evaporar el solvente y purificar en una columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-10% metanol/cloruro de metileno. Evaporar el solvente para proporcionar 780 mg (46%) del compuesto del título.

Ejemplo 123

5-{[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-hidroximetil} -6-(2,5-difluorofenil)-naftalen-2-ol

Disolver [4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-[2-(2,5-difluorofenil)-6-hidroxinaftalen-1-il]-metanona (770 mg, 1,54 mmol) en 10 mL de THF y añadir 5,0 mL (5,0 mmol) de trietilborohidruro de litio (solución 1,0 M en THF). Después de una hora a temperatura ambiente, añadir otros 4,0 mL de trietilborohidruro de litio, calentar suavemente la solución con una pistola de calor. Después de ½ hora, la reacción está completada. Detener la reacción con agua y verter en un sistema de dos fases de bicarbonato sódico saturado y una mezcla 3/1 de cloroformo/isopropanol. Separar las fases, secar la capa orgánica con tamices de 3Å y evaporar para proporcionar el compuesto del título, que se usará en la siguiente etapa sin purificación.

Ejemplo 124

5-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-9-fluoro-5H-6-oxa-crisen-2-ol

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Disolver 5-{[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-hidroximetil }-6-(2,5-difluorofenil)-naftalen-2-ol (770 mg, 1,54 mmol) en 20 mL de DMF seco y añadir t-butóxido de sodio (1,18 g, 12,32 mmol). Calentar la mezcla a 50ºC durante dos horas. Diluir con agua y extraer múltiples veces con cloruro de metileno. Secar la capa orgánica y purificar en una columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-10% de metanol/cloruro de metileno. El rendimiento es de 370 mg (50%): 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7,76 (dd, J = 12,6, 8,4 Hz, 2H); 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,43-7,40 (m, 1H); 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,05-7,01 (m, 3H); 6,89 (s, 1H); 6,83-6,80 (m, 2H); 6,66-6,63 (m, 2H): 4,00-3,98 (m, 2H); 2,92-2,92 (m, 2H); 2,78-2,78 (m, 4H); 1,66-1,59 (m, 8H). El compuesto racémico se purificó usando cromatografía quiral (condiciones P). Los dos isómeros eluyeron con tiempos de retención de 9,9 y 13,5 minutos.

Ejemplo 125 [4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-[2-(2,6-difluoro-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-metanona

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Cargar un matraz con éster de ácido 1-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-benzoil]-6-metoxinaftalen2-il trifluorometanosulfónico (3,9 g, 7,06 mmol), ácido 2,6-difluorofenil borónico (2,23 g, 14,12 mmol), fosfato de potasio (9,0 g, 42,20 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,63 g, 1,40 mmol) seguido de 125 mL de DMF seco. Calentar la mezcla bajo nitrógeno a 100ºC durante 90 minutos. Enfriar, filtrar, evaporar el solvente y purificar en un cartucho SCX, eluyendo con 2 N amoníaco/metanol. Purificar adicionalmente en una columna de gel de sílice, eluyendo con 010% metanol/cloruro de metileno. El rendimiento es de 2,5 g (70%): 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,66-7,61 (m, 3H); 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,23-7,22 (m, 1H); 7,187,08 (m,2H); 6,79-6,74 (m, 4H); 4,08-4,05 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 2,96-2,89 (t, 2H); 2,78-2,75 (m, 4H); 1,66-1,59 (m, 8H).

Ejemplo 126

[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-[2-(2,6-difluoro-fenil)-6-hidroxi-naftalen-1-il]-metanona

Convertir [4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-[2-(2,6-difluoro-fenil)-6-metoxinaftalen-1-il]metanona (2,5 g, 4,8 mmol) en sal de clorhidrato y cargar un matraz con la sal sólida. Disolver el material en 200 mL de cloruro de metileno y enfriar en hielo. Añadir a esta mezcla tribromuro de boro (5,0 mL, 53,0 mmol) mientras se hace girar rápidamente. Agitar la reacción a temperatura ambiente durante una hora y verter en un sistema de dos fases de bicarbonato sódico saturado y una capa orgánica que consiste en una mezcla 3/1 de cloroformo/isopropanol. Agitar para extraer el producto, separar la capa orgánica, secar sobre tamices moleculares de 3Å y evaporar el solvente bajo vacío. Purificar en una columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-10% metanol/cloruro de metileno para proporcionar 1,3 g (54%) del compuesto del título.

Ejemplo 127 5-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-10-fluoro-5H-6-oxa-crisen-2-ol

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Disolver [4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-[2-(2,6-difluoro-fenil)-6-hidroxi-naftalen-1-il]metanona (1,3 g, 2,6 mmol) en 125 mL de dioxano y añadir 20 mL (20 mmol) de una solución 1,0 M de trietilborohidruro de litio en THF. Agitar a temperatura ambiente durante una hora, a continuación, calentar a 100ºC durante 3 horas. Verter la reacción en un sistema de dos fases que consiste en bicarbonato sódico saturado y una fase orgánica de una mezcla 3/1 de cloroformo/isopropanol. Extraer en un embudo separador, separar la capa orgánica y secar sobre tamices moleculares de 3Å. Evaporar para proporcionar 1,5 g de producto ligeramente impuro. Purificar en una columna de sílice, eluyendo con gradiente 0-10% de metanol/cloruro de metileno para proporcionar 850 mg (68%) de producto racémico: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,08-6,99 (m, 5H); 6,88 (s,1H); 6,72-6,61 (m, 4H); 4,24-4,23 (m, 2H); 3,26-3,26 (m, 6H); 1,87-1,87 (m, 4H); 1,66-1,66 (m, 4H). La mezcla racémica se purificó usando cromatografía quiral (condiciones F). Los dos isómeros eluyeron con tiempos de retención de 7,9 y 9,0 minutos.

Ejemplo 128

[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-[6-metoxi-2-(2,3,5-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]-metanona

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Disolver éster de ácido 1-[4-(2-azepan-1-yl-etoxi)-benzoil]-6-metoxinaftalen-2-il triflurometanosulfónico (2,60 g, 6,53 mmol) en 200 mL de acetonitrilo y añadir a esto bis(pinacoloato)diboro (1,5 g, 7,96 mmol), bis(triciclohexilfosfina)paladio (0) (0,72 g, 1,50 mmol) y fluoruro de cesio (7,33 g, 67,0 mmol). Calentar la reacción a 100ºC hasta que LC/MS indique que se ha consumido todo el material inicial. Añadir a esta mezcla 1-bromo-2,3,5trifluorobenceno (2,00 g, 13,06 mmol) y otros 720 mg de catalizador de paladio y calentar a 80ºC durante 24 horas. Filtrar la reacción, concentrar el filtrado y purificar en una columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-10% de metanol/cloruro de metileno. El rendimiento es de 1,55 g (53%).

Ejemplo 129

[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-[6-hidroxi-2-(2,3,5-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]-metanona

Disolver [4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-[6-metoxi-2-(2,3,5-trifluorofenil)-naftalen-1-il]metanona (2,85 g, 5,34 mmol) en 50 mL de cloruro de metileno y enfriar a 0ºC. Añadir tribromuro de boro (3,0 mL, 31,7 mmol) y dejar que alcance temperatura ambiente. Verter en un sistema de dos fases de bicarbonato sódico saturado y 3/1 cloroformo/isopropanol. Lavar la capa orgánica con salmuera y secar sobre tamices moleculares de 3Å. Concentrar para proporcionar 2,63 g (95%) del compuesto del título.

Ejemplo 130

5-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-7,9-difluoro-5H-6-oxa-crisen-2-ol

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Disolver [4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-[6-hidroxi-2-(2,3,5-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]metanona (2,63 g, 5,1 mmol) en 60 mL de dioxano y añadir 10 mL de una solución 1,0 M de trietilborohidruro de litio en THF. Después de una hora, añadir otros 10 mL de mezcla de reactivo de litio y calentar suavemente la reacción. Después de una hora adicional, añadir 25 ml adicionales de trietilborohidruro de litio y calentar la reacción a reflujo y mantener durante 8 horas. Enfriar la reacción y detener con agua. Extraer el agua con cloruro de metileno, secar la capa orgánica con tamices moleculares y concentrar. Purificar en una columna de gel de sílice con un gradiente de 0-10% de metanol/cloruro de metileno.

Ejemplo 131

[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-[6-metoxi-2-(2,4,6-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]-metanona

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Disolver éster de ácido 1-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-benzoil]-6-metoxinaftalen-2-il trifluorometanosulfónico (990 mg, 1,8 mmol), ácido 2,4,6-trifluorofenilborónico (634 mg, 3,6 mmol), fosfato de potasio (2,2 g, 10,8 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (416 mg, 0,4 mmol) en DMF seco (25 mL) y calentar a 100ºC durante 3 horas. Purificar la reacción mediante columna SCX. Se realiza una purificación adicional mediante cromatografía en gel de sílice, usando un gradiente 1-3% de metanol en diclorometano para proporcionar 320 mg (35%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 534 (M+H).

Ejemplo 132

[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-[6-hidroxi-2-(2,4,6-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]-metanona

Disolver [4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-[6-metoxi-2-(2,4,6-trifluorofenil)-naftalen-1-il]metanona (634 mg, 1,2 mmol) en diclorometano (10 mL). Enfriar a 0ºC, añadir HCl (2M en éter, 1,2 mL, 2,4 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos. Concentrar en vacío. Redisolver la sal en diclorometano (10 mL) y enfriar a 0ºC. Añadir tribromuro de boro (949 mg, 3,6 mmol), gota a gota, y llevar a temperatura ambiente. Agitar la reacción durante 1,5 horas y verter la mezcla de reacción en hielo, bicarbonato sódico saturado (20 mL) y metanol (20 mL). Extraer con diclorometano, combinar los extractos y lavar con agua y bicarbonato sódico saturado. Secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar en vacío. Purificar mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente 1-3% de metanol en diclorometano para proporcionar 350 mg (57%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 520 (M+H).

Ejemplo 133

5-{[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-hidroxi-metil}-6-(2,4,6-trifluoro-fenil)-naftalen-2-ol

Cargar un matraz con borano 1M en THF (4 mL) y (R)-(+) α,α-difenilprolinol (26 mg, 0,1 mmol). Disolver [4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-[6-hidroxi-2-(2,4,6-trifluoro-fenil)-naftalen-1-il]metanona (348 mg, 0,7 mmol) en THF (3 mL) y añadir a la solución catalizadora vía bomba de jeringa durante 1,5 horas a 45ºC. Tras completar la reacción, añadir etanolamina (0,8 mL, 13,4 mmol) y calentar a 45ºC durante 2 horas. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y añadir salmuera (5 mL) y agitar durante 1 hora. Filtrar la reacción y separar las capas. Secar la capa orgánica con sulfato de sodio, filtrar y concentrar en vacío. Purificar mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente 1,5-5% de metanol en diclorometano para proporcionar 306 mg (88%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 522 (M+H).

Ejemplo 134

Clorhidrato de 5-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-8,10-difluoro-5H-6-oxa-crisen-2-ol

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Disolver 5-{[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-hidroxi-metil}-6-(2,4,6-trifluoro-fenil)-naftalen-2-ol (305 mg, 0,6 mmol) y t-butóxido de potasio (197 mg, 1,8 mmol) en DMF seco (10 mL) y calentar a 50ºC durante 10 minutos. Enfriar la reacción y verter en hielo/acetato de etilo. Separar la capa orgánica y lavar con 10% de cloruro de litio acuoso. Secar, filtrar y concentrar en vacío. Purificar mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente 1-6% de metanol en diclorometano, para proporcionar 285 mg (95%) de la base libre del compuesto del título. Disolver la base libre (285 mg, 0,6 mmol) en diclorometano (10 mL) y añadir HCl (2M en éter, 0,6 mL, 1,2 mmol) y agitar durante 10 minutos. Concentrar en vacío para proporcionar 234 mg

(77%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 502 (M-Cl). Preparación 14 2-(2,4-difluoro-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-carbaldehído

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Enfriar una solución de 2-hidroxi-6-metoxi-naftalen-1-carbaldehído (18 g, 88,7 mmol, véase Wrobel, et. al. J. Med. Chem. 1991, 34, 2504.) en diclorometano (90 mL) a -78ºC. Añadir piridina (35,1 g, 443,6 mmol) y 4-dimetil-aminopiridina (0,54 g, 4,4 mmol). Añadir anhídrido triflurometanosulfónico (27,5 g, 97,6 mmol) y agitar durante 1 hora. Diluir con 2 M ácido clorhídrico acuoso. Separa la capa orgánica y secar sobre sulfato de magnesio. Filtrar, añadir gel de sílice y concentrar en vacío. Purificar el residuo mediante cromatografía en columna usando un eluyente de 2:1 hexanos:diclorometano. Aislar 9,0 g de éster de ácido 1-formil-6metoxi-naftalen-2-il trifluorometanosulfónico (30%).

Combinar el éster de ácido 1-formil-6-metoxi-naftalen-2-il trifluorometanosulfónico (2,53 g, 7,6 mmol) con diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,53 g, 0,8 mmol), fluoruro de cesio (5,75 g, 37,88 mmol) y ácido 2,4-difluorofenilborónico (2,39 g, 15,1 mmol) en acetonitrilo (25 mL). Calentar a reflujo durante 1 hora. Enfriar a temperatura ambiente, añadir DARCO y filtrar. Concentrar en vacío, diluir con diclorometano y lavar con carbonato sódico acuoso saturado. Secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, filtrar, añadir gel de sílice y concentrar en vacío. Purificar el residuo mediante cromatografía en columna usando un eluyente de 1,5:1 hexanos:diclorometano para proporcionar 1,4 g del compuesto del título (62%).

Ejemplo 135

Éster de tert-butilo de ácido [4-(8-fluoro-2-metoxi-5H-6-oxa-crisen-5-il)-fenil]-(2-piperidin-1-iletil)-carbámico

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Disolver éster de tert-butilo de ácido (4-bromo-fenil)-(2-piperidin-1-il-etil)-carbámico en tetrahidrofurano seco (20 mL). Enfriar a -78ºC y añadir 1,6 M n-butil litio en hexanos (0,79 mL). Después de 30 minutos, añadir 2-(2,4-difluoro-fenil)-6-metoxi-naftaleno-1-carbaldehido (0,25 g, 0,839 mmol) y agitar 45 minutos en frío. Calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. Reflujo 2 horas. Enfriar a temperatura ambiente y diluir con diclorometano (20 mL) y cloruro de amonio acuoso saturado (20 mL). Separar la capa orgánica y lavar la capa acuosa dos veces con diclorometano. Combinar las partes orgánicas y secar sobre sulfato de magnesio. Filtrar y concentrar en vacío. Purificar el residuo mediante cromatografía en columna usando una columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente lineal empezando con diclorometano y terminando con 4:1 diclorometano:metanol para proporcionar 0,45 g (92%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 583,3 (M+H).

Ejemplo 136

Diclorhidrato de 8-fluoro-5-[4-(2-piperidin-1-il-etilamino)-fenil]-5H-6-oxa-crisen-2-ol

Disolver éster de tert-butilo de ácido [4-(8-fluoro-2-metoxi-5H-6-oxa-crisen-5-il)-fenil]-(2piperidin-1-il-etil)-carbámico en diclorometano (25 mL). Añadir una solución 1,0 M de cloruro de hidrógeno en éter (5 mL). Concentrar en vacío. Redisolver en diclorometano (20 mL). Enfriar a 0ºC. Añadir tribromuro de boro (0,238 mL, 2,52 mmol). Después de 3 horas, diluir con bicarbonato sódico acuoso saturado (10 mL) y metanol (10 mL). Separar la capa orgánica y lavar la capa acuosa dos veces con diclorometano. Combinar las partes orgánicas y secar sobre sulfato de magnesio. Filtrar y concentrar en vacío. Purificar el residuo mediante cromatografía en columna usando una columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente lineal empezando con diclorometano y terminando con 4:1 diclorometano:metanol. Combinar el producto que contiene fracciones y añadir 1,0 M cloruro de hidrógeno en éter (2 mL).

Concentrar en vacío para aislar el compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 469,2 (M+H). Purificar la mezcla mediante cromatografía quiral (condiciones A). Los dos isómeros eluyeron con tiempos de retención de 4,02 y 5,46 minutos.

Ejemplo 137

Clorhidrato de 7,9-difluoro-6-oxo-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6-dihidxo-6-4-tia-crisen-2-ol

Disolver 7,9-difluoro-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-6-tia-crisen-2-ol (130 mg, 0,26 mmol) en ácido acético (3 mL). Añadir perborato de sodio (29 mg, 0,29 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 3 días. Lentamente, verter la reacción en bicarbonato sódico acuoso saturado y extraer con 20% de metanol/cloruro de metileno. Secar la capa orgánica con sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar en gel de sílice (de 5% a 10% de metanol en cloruro de metileno), para proporcionar 28 mg de producto impuro. El material es disuelto en cloruro de metileno y HCl 2M en éter (0,2 mL) es añadido y el solvente es retirado en vacío para proporcionar 28 mg (20%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 542,2 (M-Cl+Na).

Ejemplo 138

[2-(4-fluoro-2-metilsulfanil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona

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Cargar un matraz con éster de ácido 6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]naftalen-2-il trifluorometanosulfónico (580 mg, 1,1 mmol), ácido 2-metilsulfanil-4-fluoro-benceno borónico (400 mg, 2,2 mmol) y fluoruro de cesio (830 mg, 5,4 mmol) y purgar con nitrógeno. En un matraz separado, añadir acetato de paladio (24 mg, 0,11 mmol) y triciclohexilfosfina (62 mg, 0,22 mmol) y suspender en acetonitrilo seco desgasificado (10 mL). Sonicar bajo nitrógeno durante 10 minutos y añadir la solución catalizadora a los sólidos y sumergir en un baño de aceite a 80ºC durante 30 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, filtrar a través de celite y concentrar en vacío. Purificar el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (de 0 a 3% metanol en cloruro de metileno) para proporcionar 476 mg (83%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 530,2 (M+H).

Ejemplo 139

1-{2-[4-(8-fluoro-2-metoxi-5H-6-tia-crisen-5-il)-fenoxi]-etil}-piperidina

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Disolver [2-(4-fluoro-2-metilsulfanil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-metanona (1,2 g, 2,2 mmol) en THF seco (20 mL). Añadir hidruro de litio y aluminio (1M en THF, 2,3 mL, 2,3 mmol), gota a gota. Después de 10 minutos, verter lentamente la solución negra en cloruro de amonio acuoso saturado y extraer dos veces con cloruro de metileno. Secar las capas orgánicas combinadas con sulfato de sodio, filtrar y concentrar para proporcionar una mezcla 2:1 de diastereómeros rotacionales. Disolver la espuma cruda en THF seco (15 mL). Añadir diisopropiletilamina (2,5 mL, 14,4 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,45 mL, 5,8 mmol) y calentar a reflujo bajo nitrógeno. Añadir más cloruro de metanosulfonilo (0,45 mL, 5,8 mmol) después de 2 horas para llevar la reacción a la terminación. Verter la reacción en bicarbonato sódico acuoso saturado y extraer dos veces con cloruro de metileno. Secar las capas orgánicas combinadas con sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar el residuo en gel de sílice (de 0% a 3% de metanol en cloruro de metileno) para proporcionar 440 mg (44%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 500,3 (M+H).

Preparación alternativa del compuesto del Ejemplo 100

Disolver 1-{2-[4-(8-fluoro-2-metoxi-5H-6-tia-crisen-5-il)-fenoxi]-etil}-piperidina (330 mg, 0,67 mmol) en cloruro de metileno (6,0 mL) y añadir HCl 2M en éter (0,67 mL). Concentrar en vacío y disolver en cloruro de metileno seco (6,0 mL). Añadir 2-metil-2-buteno (0,71 mL, 6,7 mmol) y enfriar a 0ºC bajo nitrógeno. Añadir tribromuro de boro (0,25 mL, 2,7 mmol) lentamente y agitar a 0ºC durante 20 minutos. Verter la reacción en bicarbonato sódico acuoso saturado y extraer con cloruro de metileno/metanol (4:1). Secar la capa orgánica con sulfato de sodio, filtrar y concentrar en vacío. Purificar el aceite resultante sobre gel de sílice (de 0% a 3% metanol en cloruro de metileno). Disolver el aceite resultante en cloruro de metileno (3 mL) y añadir HCl 2M en éter (0,5 mL). Retirar el solvente en vacío y colocar en un horno de vacío a 50ºC durante la noche para proporcionar 225 mg (65%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 486,3 (M-Cl).

Preparación 15

Éster de tert-butilo de ácido (2-bromo-5-fluoro-fenil)-carbámico

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Colocar 2-bromo-5-fluoroanilina (2,50 g, 13,15 mmol) y diclorometano (50 mL) en un matraz de fondo redondo. Añadir hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) (0,58 g, 14,47 mmol) y agitar esta suspensión a temperatura ambiente durante 20 minutos. Ahora, añadir dicarbonato de di-t-butilo (3,02 g, 13,82 mmol) y agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente seguido de 2 horas a reflujo. Enfriar esta solución a temperatura ambiente y añadir más hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) (0,58 g, 14,47 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (0,30 g, 1,38 mmol). Calentar esta mezcla a reflujo durante la noche. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y detener con H2O y cloruro de amonio acuoso saturado. Extraer la mezcla resultante en acetato de etilo. Combinar los extractos y lavar con bicarbonato sódico acuoso saturado, H2O y salmuera; a continuación, secar (sulfato de sodio) y concentrar en vacío. Purificar el aceite resultante mediante cromatografía flash (gel de sílice; 5% Et2O/hexanos) para proporcionar el producto deseado, 3,61 g (95%).

Ejemplo 140

Éster de tert-butilo de ácido (2-{6-benciloxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-il}-5fluorofenil)-carbámico

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Añadir éster de tert-butilo de ácido (2-bromo-5-fluoro-fenil)-carbámico (1,06 g, 3,67 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,03 g, 4,04 mmol), acetato de paladio (II) (0,062 g, 0,28 mmol), triciclohexilfosfina (0,103 g, 0,37 mmol) y acetonitrilo (40 mL) a un matraz de fondo redondo. Agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 minutos para disolver la mayoría de los reactivos. Añadir fluoruro de cesio (2,10 g, 13,82 mmol), colocar el matraz en un baño de aceite a 90ºC, y agitar durante 30-45 minutos. Retirar el baño de aceite y dejar que la mezcla de reacción se enfríe a temperatura ambiente. A esta mezcla, añadir éster de ácido 6-benciloxi1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-il trifluorometanosulfónico (0,75 g, 1,22 mmol), acetato de paladio (II) (0,062 g, 0,28 mmol), triciclohexilfosfina (0,103 g, 0,37 mmol) y colocar la reacción en un baño de aceite a 90ºC. Agitar la reacción durante 4 horas a 90ºC. Enfriar la reacción a temperatura ambiente, filtrarla a través de una almohadilla de Celite y aclarar la almohadilla con abundante acetato de etilo caliente. Lavar el filtrado con 50% carbonato sódico acuoso, cloruro de amonio acuoso saturado, H2O y salmuera; a continuación, secar (sulfato de sodio) y evaporarlo en vacío. Cargar el material resultante en una columna SCX. Lavar con diclorometano, 50% dicloro-metano/metanol, eluir con solución de amoníaco (2N NH3 en metanol) y retirar el solvente bajo vacío. Purificar el residuo resultante mediante cromatografía flash (gel de sílice; gradiente 1%-5% metanol en diclorometano: seguido por una segunda cromatografía 2% de 2N NH3 en metanol/25% THF/hexanos: seguido por purificación en un Chromatotron; 21% MeOH/diclorometano) para proporcionar 0,300 g (36%) del compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 675 (M+H).

Ejemplo 141

Éster de tert-butilo de ácido (5-fluoro-2-{6-hidroxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2il}-fenil)-carbámico

A un matraz de fondo redondo, añadir éster de tert-butilo de ácido (2-{6-benciloxi-1-[4-(2

piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-il}-5-fluorofenil)-carbámico (0,075 g, 0,11 mmol), formato de amonio (0,056 g, 0,89 mmol), metanol (5 mL) y una suspensión acuosa de 10% Pd/C (0,012 g, -15% en peso) y etanol (2 mL). Calentar la mezcla, con agitación, a reflujo durante 30 minutos. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y filtrarla a través de una almohadilla de Celite, a continuación, aclarar la Celite con metanol caliente. Evaporar el filtrado en vacío y purificar el residuo resultante mediante cromatografía radial sobre sílice (gradiente 4-9% MeOH en CH2Cl2) para proporcionar 61 mg (94%) del producto: espectro de masas (spray de iones) m/z = 585 (M+H).

Ejemplo 142

8-fluoro-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6-dihidro-benzo[i]fenantridin-2-ol

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A un matraz de fondo redondo, añadir éster de tert-butilo de ácido (5-fluoro-2-{6-hidroxi-1[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-il}-fenil)-carbámico (0,060 g, 0,103 mmol), diclorometano (1,25 mL), anisola (0,15 mL, 1,39 mmol) y ácido trifluoroacético (0,25 mL). Agitar la reacción durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Añadir ácido trifluoroacético (2,0 mL) y borohidruro de sodio (0,024 g, 0,62 mmol) y agitar la reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Añadir más borohidruro de sodio (0,024 g, 0,62 mmol) y agitar la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. Después de un análisis acuoso y una purificación, LC/MS muestra cantidades considerables del intermedio (M-2), por lo tanto, tomar este material en ácido acético (3,0 mL) y a la misma, añadir cianoborohidruro de sodio (0,032 g, 0,51 mmol). Agitar esta mezcla durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Añadir más cianobohidruro de sodio (0,032 g, 0,51 mmol) y agitar durante 1,5 horas adicionales a temperatura ambiente. Detener la reacción con bicarbonato sódico acuoso saturado. Extraer la mezcla acuosa resultante en acetato de etilo. Lavar los extractos combinados con bicarbonato sódico acuoso saturado, H2O y salmuera; a continuación, secar (sulfato de sodio) y evaporar el filtrado en vacío. Purificar el residuo resultante mediante cromatografía radial sobre sílice (gradiente de 5%-10% de metanol en diclorometano) para proporcionar 17 mg (35%) del

compuesto del título: espectro de masas (spray de iones) m/z = 469 (M+H). Preparación 16 Éster de tert-butilo de ácido (2-bromo-5-fluoro-fenil)-metil-carbámico

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Colocar éster de tert-butilo de ácido (2-bromo-fluoro-fenil)-carbámico (2,00 g, 6,90 mmol) y dimetilformamida (40 mL) en un matraz de fondo redondo. Enfriar la solución a 0ºC, añadir hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) (0,303 g, 7,59 mmol), retirar el baño de

15 aceite y agitar esta suspensión durante 25 minutos, dejándola calentar lentamente a temperatura ambiente. Enfriar de nuevo la mezcla resultante a 0ºC y añadir yodometano (0,56 mL, 8,96 mmol). Agitar la mezcla resultante durante la noche, dejando que se caliente a temperatura ambiente. Detener la reacción con salmuera y extraer la mezcla resultante en acetato de etilo. Combinar los extractos y lavar con salmuera; a continuación secar (sulfato de

20 sodio) y concentrar en vacío. Purificar el material resultante mediante cromatografía flash (gel de sílice; gradiente 35%-50% diclorometano en hexanos) para proporcionar el producto deseado.

Ejemplo 143

25 Éster de tertbutilo de ácido (2-{6-benciloxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-il}-5fluorofenil)-metil-carbámico

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Añadir éster de ácido 6-benciloxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-il trifluorometanosulfónico (0,73 g, 1,18 mmol), bis(neopentil glicolato)diboro (0,29 g, 1,30 mmol), bis(triciclohexilfosfina)paladio (0) (0,16 g, 0,24 mmol) y acetonitrilo (14 mL) a un matraz de fondo redondo. Agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 minutos para disolver la mayoría de los reactivos. Añadir fluoruro de cesio (1,62 g, 10,64 mmol), colocar el matraz en un baño de aceite de 90ºC, y agitar bajo nitrógeno durante 2-3 minutos. Ahora, añadir una solución de éster de tert-butilo de ácido (2-bromo-5-fluoro-fenil)-metil-carbámico (0,86 g, 2,84 mmol) y acetonitrilo (3 mL). Continuar agitando la reacción durante 2 horas a 90ºC. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y, a continuación, filtrarla a través de una almohadilla de Celite. Aclarar la almohadilla con abundante acetato de etilo caliente. Lavar el filtrado en un embudo separador con 50% de carbonato sódico acuoso, cloruro de amonio acuoso saturado, H2O y salmuera; a continuación, secar (sulfato de sodio) y evaporarlo en vacío. Purificar el residuo resultante mediante cromatografía flash (gel de sílice; 2% metanol/diclorometano) para proporcionar 0,320 g (39%) del compuesto del título; espectro de masas (spray de iones) m/z = 689 (M+H).

Ejemplo 144

2-benciloxi-8-fluoro-6-metil-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6-dihidro-benzo[i]fenantridina

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A un matraz de fondo redondo añadir éster de tert-butilo de ácido (2-{6-benciloxi-l-[4-(2piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-il}-5-fluorofenil)-metil-carbámico (0,070 g, 0,10 mmol), diclorometano (1,25 mL), anisola (0,012 mL, 0,11 mmol) y ácido trifluoroacético (0,25 mL). Agitar la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Añadir ácido trifluroacético (1,0 mL) y cianoborohidruro de sodio (0,064 g, 1,02 mmol) y agitar la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Añadir más cianoborohidruro de sodio (0,064 g, 1,02 mmol) y ácido trifluoroacético (1,0 mL) y agitar la reacción a 50ºC durante 1 hora. Detener la reacción con bicarbonato sódico acuoso saturado. Extraer la mezcla acuosa resultante en acetato de etilo.

Lavar los extractos combinados con bicarbonato sódico acuoso saturado, H2O y salmuera; a continuación, secar (sulfato de sodio) y evaporar el filtrado en vacío. Purificar el residuo resultante mediante cromatografía radial sobre sílice (gradiente 2%-6% metanol en diclorometano) para proporcionar el producto, 32 mg (55%): espectro de masas (spray de iones) m/z = 573 (M+H).

Ejemplo 145

8-fluoro-6-metil-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6-dihidro-benzo[i]fenantridin-2-ol

A un matraz de fondo redondo, añadir 2-benciloxi-8-fluoro-6-metil-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-5,6-dihidrobenzo[i]fenantridina (0,030 g, 0,052 mmol), formato de amonio (0,026 g, 0,42 mmol), metanol (5 mL) y una suspensión acuosa de 10% Pd/C (0,005 g, -15% en peso) y etanol (2 mL). Calentar la mezcla, con agitación, a reflujo durante 30 minutos. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y filtrarla a través de una almohadilla de Celite, a continuación, aclarar la Celite con metanol caliente. Evaporar el filtrado en vacío y purificar el residuo resultante mediante cromatografía radial sobre sílice (gradiente 5-10% de MeOH en CH2Cl2) para proporcionar el producto, 20 mg (80%): espectro de masas (spray de iones) m/z = 483 (M+H).

Ejemplo 146

[2-(4,5-difluoro-2-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona

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Añadir éster de ácido 6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-il trifluorometanosulfónico (2,3 gm, 4,2 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,3 gm, 5,1 mmol), acetato de paladio II (97 mg, 0,4 mmol), trifenilfosfina (222 mg, 0,84 mmol) y fluoruro de cesio (2,1 gm , 14,1 mmol) en un matraz de 250 mL de fondo redondo bajo nitrógeno y añadir 100 mL de acetonitrilo anhidro. Agitar y calentar a reflujo durante 2 horas. Dejar que la mezcla se enfríe y a esta mezcla añadir 2-bromo-4,5-difluoroanisola (2,8 gm, 12,5 mmol), acetato de paladio II (96 mg, 0,43 mmol), trifenilfosfina (222 mg, 0,84 mmol) y fluoruro de cesio (1,8 gm, 12,2 mmol). Someter la mezcla a reflujo durante 18 horas y filtrar a través de Celite. Evaporar el solvente y pasar a través de un columna SCX, eluyendo el producto con 2N amoníaco/metanol. El producto es purificado en una columna de sílice, eluyendo con un gradiente de 25%

5 THF/hexano a 5% 2N amoníaco/metanol en 25% THF/hexano. LC/MS proporciona un pico con la masa apropiada.

Preparación 17

10 8,9-difluoro-5-metoxi-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-6-oxa-crisen-2-ol

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Convertir [2-(4,5-difluoro-2-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-metanona a la sal de HCl y añadir 1,6 gramos de dicha sal a un matraz de fondo redondo de 250 mL. Añadir 100 mL de cloruro de metileno y colocar bajo nitrógeno. Enfriar la solución a

20 0 grados Celsius y añadir 3,0 mL de tribromuro de boro. Dejar que la reacción se caliente a temperatura ambiente y agitar durante una hora. Detener la reacción con metanol y lavar con una solución saturada de bicarbonato sódico. Extraer el agua con cloruro de metileno, combinar las porciones orgánicas y retirar el solvente. Purificar el residuo en una columna SCX, eluyendo el producto con 2N amoníaco/metanol. Purificar adicionalmente el compuesto usando

25 una columna de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-5% 2 M amoníaco/metanol en cloruro de metileno (78%).

Ejemplo 147

30 8,9-difluoro-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-6-oxa-crisen-2-ol

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Disolver 8,9-difluoro-5-metoxi-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5H-6-oxa-crisen-2-ol (1,1 gm, 21 mmol) en 30 ml de cloruro de metileno y añadir 2 mL de trietilamina y 2 mL de ácido trifluoroacético. Agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, neutralizar con una solución de bicarbonato sódico y separar la capa orgánica. Lavar la capa acuosa con cloruro de metileno y combinar las capas orgánicas. Secar el líquido sobre sulfato de sodio y retirar el solvente. Purificar de la manera descrita en la Preparación 17, para obtener un rendimiento del 18% del racémico. Obtener los enantiómeros individuales mediante cromatografía quiral usando una columna Chiralpak AD, eluyendo con etanol que contiene 0,2% dimetiletilamina y supervisando a 225 nm.

Ejemplo 148

Clorhidrato de 5-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-8,9-difluoro-5H-6-oxa-crisen-2-ol

Disolver 8,9-difluoro-5-metoxi-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-5H-6-oxa-crisen-2-ol (1,72 g, 3,32 mmol) en cloroformo (100 mL) y añadir trietilsilano (1,0 mL, 6,26 mmol) y ácido trifluoroacético (2,5 mL, 32,45 mmol). Calentar la reacción a reflujo durante cuatro horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, verter la reacción en hielo y 1,0 M hidróxido de sodio (200 mL). Añadir una solución saturada de bicarbonato sódico hasta que sea básica. Separar la parte orgánica y extraer la parte acuosa con 25% de isopropanol/cloroformo (3 x 200 mL). Combinar las partes orgánicas, secar con sulfato de sodio y retirar el solvente. Aislar el producto mediante cromatografía flash en gel de sílice [0-5% (2M amoníaco/metanol)/(25% THF/hexanos)]. Lavar el sólido resultante con éter y recoger mediante filtración. Disolver el sólido en 1:1 acetonitrilo/1,0 M HCl (4 mL), congelar a -78ºC, y liofilizar durante 16 horas para conseguir 659,0 mg (37,99b) del compuesto del título: LCMS (5 min): 3,04 min, 488 (M+1).

Formulación (composición farmacéutica)

Debido a que la forma base libre de un compuesto de fórmula Ia contiene una fracción básica (es decir, amino), dicho compuesto puede ser formulado como una sal de adición ácida farmacéutica, por ejemplo, como la sal de clorhidrato o como una sal descrita en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties. Selection and Use", Weinheim, New York: VHCA; Wiley-VCH, 2002.

Las presentes composiciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos

conocidos, usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. Al realizar las formulaciones de la presente invención, el ingrediente activo (un compuesto de fórmula Ia) se mezclará normalmente con un portador, o será diluido por un portador o será incluido dentro de un portador que puede estar en forma de una cápsula, sobrecito, papel u otro contenedor. Cuando el portador sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo.

Algunos ejemplos de portadores, excipientes y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, sirope agua, metil celulosa, metil y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir además agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes y suspensores, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromáticos.

Ensayos biológicos

Ensayo de proliferación de células Ishikawa: Este ensayo mide la proliferación celular (usando una lectura de fosfatasa alcalina) tanto en un modo agonista, en presencia de un compuesto de la presente invención solo, como en un modo antagonista en el cual se mide la capacidad de un compuesto de la presente invención para bloquear la estimulación por estradiol del crecimiento.

Las células tumorales endometriales Ishikawa humanas se mantienen en MEM (medio esencial mínimo, con sales de Earle y L-Glutamina, Gibco BRL, Gaithersburg, MD), suplementado con 10% de suero bovino fetal (FBS) (V/V), (Gibco BRL). Un día antes del ensayo, el medio de crecimiento es cambiado a un medio de ensayo, DMEM/F-12 (3:1) (medio Eagle modificado por Dulbecco: mezcla de nutrientes F-12, mezcla 3:1, rojo de fenol libre, Gibco BRL) suplementado con 5% suero bovino fetal con tiras de carbón recubierto con dextrano (DCC-FBS) (Hyclone, Logen, UT), L-Glutamina (2 mM), piruvato de sodio MEM (1 mM), HEPES (N-[2-hidroxietil]piperacina-N’-[ácido 2-etanosulfónico] 2mM) todo de Gibco BRL). Después de una incubación durante la noche, las células Ishikawa son aclaradas con salina tamponada con fosfato de Dulbecco (1X) (D-PBS) sin Ca+2 ni Mg+2 (Gibco BRL) y son tripsinizadas mediante una incubación de 3 minutos con 0,25% Tripsina/EDTA, rojo de fenol libre (Gibco BRL). Las células son resuspendidas en medio de ensayo y son ajustadas a

250.000 células/mL. Aproximadamente, 25.000 células en un medio de 100 ul son añadidas a placas de microcultivo 96 pocillos de fondo plano (Costar 3596) y se incuban a 37ºC en un incubador humidificado al 5% de CO2 durante 24 horas. Al día siguiente, se preparan diluciones en serie de los compuestos en medio de ensayo (a 6 veces la concentración final en el ensayo). El ensayo se realiza en modo dual, modos agonista y antagonista.

Para el modo agonista, las placas reciben 25 µl/pocillo de medio de ensayo seguido por 25 µl/pocillo de un compuesto de la presente invención diluido (a 6x las concentraciones finales). Para el modo antagonista, las placas reciben 25 µl/pocillo de 6 nM E2(β-estradiol, Sigma, St. Louis, MO) seguido de 25 µl/pocillo de un compuesto de la presente invención diluido (a 6x las concentraciones finales). Después de una incubación adicional de 48 horas a 37ºC en un incubador humidificado con 5% de CO2, el medio es aspirado de los pocillos y se añaden 100 µl de medio de ensayo fresco a cada microcultivo. Se preparan diluciones en serie de los compuestos y se añaden a las células, tal como se ha descrito anteriormente. Después de una incubación adicional de 72 horas a 37ºC en un incubador humidificado con 5% de CO2, el ensayo es detenido mediante la retirada del medio y las placas se aclaran dos veces en salina tamponada con fosfato de Dulbecco (1X) (D-PBS) (Gibco BRL). Las placas son secadas durante 5 minutos y son congeladas a -70ºC durante al menos 1 hora. A continuación, las placas son retiradas del congelador y se deja que se calienten a temperatura ambiente. A cada pocillo, se añaden 100 µl de 1-StepTM PNPP (Pierce Chemical Company, Rockford, IL). Después de una incubación de 20 minutos, las placas son leídas en un espectrofotómetro a 405 nm.

Los datos son ajustados a una interpolación lineal para derivar los valores EC50 (para el modo agonista) o IC50 (para el modo antagonista). Para el modo antagonista, se calcula un % de eficacia para cada compuesto versus E2 (1 nM) solo. Para el modo agonista, se calcula un % de eficacia para cada compuesto versus la respuesta a tamoxifeno.

Ensayo de Antagonista de útero de rata de 3 días: Este modelo para antagonismo uterino utiliza ratas hembra inmaduras (de 3 semanas de edad) que son altamente sensibles a estimulación estrogénica del útero, ya que sus niveles de estrógeno circulante son prepubertales. Los úteros de las ratas inmaduras son completamente sensibles a estrógeno exógeno, y aún así son inactivos en ausencia de estrógeno exógeno. La administración de estrógeno exógeno a ratas inmaduras produce una elevación fiable del peso uterino, que puede usarse para estudiar los efectos antagonistas uterinos. Las ratas son tratadas con estradiol y 4 concentraciones diferentes de un compuesto de la presente invención durante 3 días y, a continuación, se miden los pesos uterinos en húmedo.

Las ratas hembras de entre diecinueve y veintiún días de edad (o 45-50 g) son tratadas oralmente con E2 (0,1 mg/kg, un estímulo estrogénico estimulador máximo para incrementar de manera fiable el peso uterino) y 10, 1,0, 0,1 y 0,01 mg /kg de compuesto de ensayo durante 3 días, 6 ratas por grupo. Los compuestos de ensayo son disueltos en 20% β-hidroxiciclodextrina y son administrados mediante cebado oral en un volumen de 0,2 mL diariamente (15 minutos antes al cebado de etinil estradiol). También se realizan un control de vehículo, E2 solo y E2 + raloxifeno, como controles. Los animales son atados durante la noche tras la dosis final. A la mañana siguiente, los animales son pesados, a continuación, son eutanasiados (mediante asfixia con dióxido de carbono) y los úteros son recogidos rápidamente (vía una incisión en línea media ventral) y son pesados.

Se calcula la relación entre peso uterino/peso corporal (UWR) para cada animal. El porcentaje de inhibición de la respuesta inducida por estrógeno es calculado, entonces, mediante la fórmula siguiente: porcentaje de inhibición = 100 x (UWRestrógeno – UVVRcompuesto de ensayo/UWRestrógeno-UVVVRcontrol). Los valores ED50 se derivan a partir de un análisis de regresión semi logarítmico del aspecto lineal de la curva de respuesta a dosis. Tanto los datos UWR como los datos de porcentaje de inhibición son analizados estadísticamente mediante un análisis de la varianza en un sentido (ANOVA) con comprobación post-hoc mediante PLSD de Ficher, cuando es indicado por un p ≤ 0,05. Los análisis estadísticos son realizados usando el paquete de software Statview® 4.0.

Síndrome de abstinencia de morfina, modelo de sofoco en ratas: Simpkins et al. (1983) publicaron por primera vez acerca del síndrome de abstinencia de morfina en la rata como un modelo putativo para sofocos, en base a observaciones que indican la similaridad de los síntomas en el síndrome de abstinencia de esteroides gonadales con los del síndrome de abstinencia de opioides. Aunque menos graves, los signos y los síntomas asociados con los sofocos clínicos, o deficiencia de estrógeno, en la rata igualan los producidos por el síndrome de abstinencia precipitado por naloxona en ratas dependientes de morfina, incluyendo: 1) un incremento en la temperatura de la piel de la cola, 2) una subida en la hormona luteinizante y 3) un incremento en el pulso cardíaco. Cada una de estas respuestas está asociada con un incremento en el flujo simpático, que es una hipótesis mecánica actual para los sofocos. Como corolario, los seres humanos adictos a la morfina muestran un patrón de síndrome de abstinencia que sugiere un flujo simpático incrementado y síntomas que incluyen sofocos. Una característica clave de los modelos animales, es que imitan la eficiencia de tratamiento observada con la enfermedad humana. El modelo de sofoco de síndrome de abstinencia de morfina, bien en su forma original descrita, o bien con las modificaciones descritas en la presente memoria, es sensible a agentes usados típicamente en el tratamiento de sofocos en humanos. Estos incluyen varias formas de estrógeno (Simpkins et al., 1983: datos LRL), clonidina (datos LRL), tibolona (datos LRL) y medroxiprogesterona (datos LRL). Además el modelo es sensible a agentes que se conoce que están asociados con la inducción de sofocos

en mujeres post-menopáusicas.

Se usa una modificación del procedimiento original de Simpkins et al. (1983) que emplea ratas Sprague-Dawley ovariectomizadas. Los animales de 60 días de edad (o 200-225 gramos) son ovariectomizados y se les deja un período de 14 días de descanso para garantizar una recuperación quirúrgica y una limpieza de hormonas ováricas endógenas. La administración de un compuesto de la presente invención (po o sc) se inicia en el día 14 post-ovariectomía en un volumen de 1 ml/kg. Se continúa con la administración de una vez por día del compuesto hasta el final del experimento. En los días 15 y 17 post-ovariectomía, las ratas son anestesiadas ligeramente con isoflurano y se implanta un único pelet de morfina de 75 mg (base libre) subcutáneamente.

El día 21 post-ovariectomía, se proporciona ketamina (80 mg/kg; IM) a los animales 2 horas después de la administración final del compuesto del ensayo. Tras la inducción de anestesia, las ratas son colocadas, a continuación, en jaulas de plexiglass individuales y se aplican sensores sensibles a la temperatura en el lado dorsal de la base de la cola. La supervisión de la temperatura empieza 30 minutos después de la administración de ketamina y se registra cada 15 segundos durante un período de 1 hora. Para inducir el síndrome de abstinencia de morfina, se proporciona, subcutáneamente, 1 mg/kg de naloxona 15 minutos después de empezar la supervisión de temperatura. Típicamente, ocurre un rápido incremento en la temperatura de la piel de la cola en los 5 minutos post-inyección de naloxona, y se realizan dos puntos finales cuantitativos: 1) temperatura de la piel de la cola a los 15 minutos post-naloxona, y 2) área bajo la curva de respuesta de temperatura para el período de medición de 45 minutos post-naloxona. Tras el período de lectura de temperatura de 1 hora, los animales son sacrificados mediante decapitación y se recoge la sangre del tronco para la valoración de los niveles LH del suero (mediante ELISA). Los úteros son retirados también es este momento, y se registra el peso en húmedo.

Los compuestos representativos de la fórmula Ia fueron ensayados a, o por debajo de, 30 mg/kg PO y causaron una atenuación del incremento de la temperatura de la piel de la cola, según se mide por un cambio de temperatura 15 minutos post inyección de naloxona o AUC durante los 45 minutos post administración de naloxona.

Utilidades

Tal como se ha indicado anteriormente, el compuesto de la fórmula Ia es útil en el tratamiento de síntomas vasomotores, particularmente sofocos, en una mujer, particularmente en una mujer post-menopáusica. Típicamente, los compuestos de la presente invención se emplean en una mujer que ha sufrido al menos un evento de síntoma vasomotor. De esta manera, los compuestos de la presente invención son empleados, más típicamente, para reducir la probabilidad de que el paciente incurra de nuevo en síntomas vasomotores.

5 Dosis

La dosis específica administrada está determinada por las circunstancias particulares que rodean cada situación. Estas circunstancias incluyen, la ruta de administración, el historial médico previo del receptor, el síntoma bajo tratamiento, la gravedad del síntoma bajo

10 tratamiento y la edad del receptor. El médico de atención del paciente receptor debería determinar la dosis terapéutica administrada a la luz de las circunstancias relevantes. Generalmente, una dosis diaria mínima efectiva de un compuesto de la fórmula Ia excederá aproximadamente 5 mg. Típicamente, una dosis diaria máxima efectiva no excederá aproximadamente 350 mg. La dosis exacta puede determinarse según la práctica estándar en

15 las técnicas médicas de “titulación de dosis” del receptor: es decir, administrando inicialmente una dosis baja del compuesto, e incrementando gradualmente la dosis hasta que se observa el efecto terapéutico deseado.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de la fórmula Ia:

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en la que:

m es0,1ó 2; n es 1, 2, 3ó4; R es H o metilo, con la condición de que si m es 1 ó 2, entonces R debe ser H y si m es 0, entonces R debe ser metilo; R1 es H, SO2(n-alquilo C4-C6) o COR2; X es O oNR3; Y es O,S,SO o NR4; R2 es alquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; NR5R5a; fenoxi o fenilo sustituido opcionalmente con halo; R3 y R4 son, independientemente, H o alquilo C1-C6; y R5 y R5a son, independientemente, H, alquilo C1-C6 o fenilo; o su sal de adición ácida.
2.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que m es 1 ó 2, R1 es H o COR2, R2 es alquilo C1-C4, NHCH3 o fenilo, X es O e Y es O o S.
3.

Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 es H.
4.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que m es 1 e Y es

O.
5.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que m es 1 e Y es

S.
6.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que n es 2 y las fracciones fluoro correspondientes están en las posiciones 3 y 5.
7.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que n es 1 y la fracción fluoro correspondiente está en la posición 4.
8.

Compuesto según la reivindicación 1, que es

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o su sal de adición ácida farmacéutica.
9.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en el tratamiento de uno o más síntomas vasomotores.
10.

Compuesto según la reivindicación 9, en el que se trata un síntoma y ese síntoma es un sofoco.
11.

Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1-8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de uno o más síntomas vasomotores.
12.

Uso según la reivindicación 11, en el que se trata un síntoma y ese síntoma es un sofoco.
13.

Compuesto de la fórmula :

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m es0,1ó 2; n es 1, 2, 3ó4; R es H o metilo, con la condición de que m sea 1 ó 2, entonces R debe ser H y con la condición de que si m es 0, entonces R debe ser metilo;

R1a es H, SO2CH3, SO2(n-alquilo C4-C6), COR2, alquilo C1-C6 o bencilo; X2 esOo NR7; Y es O,S,SO o NR4; R2 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6; NR5R5a; fenoxi o fenilo opcionalmente sustituido con

5 halo; R4 es H o alquilo C1-C6; R5 y R5a son independientemente H, alquilo C1-C6 o fenilo; R7 es H, alquilo C1-C6 o CO2(alquilo C1-C6), con la condición de que si R1a es H, SO2(n-alquilo C4-C6) o COR2, entonces X2 es NR7 y R7 es CO2(alquilo C1-C6) o una

10 sal de adición ácida del mismo.
14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que m es 1, R1a es SO2CH3, bencilo o metilo,Y esOo S, yX2es O.
15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14, en el que n es 2 y las 15 fracciones fluoro correspondientes están en las posiciones 3 y 5.
16. Compuesto según la reivindicación 13 que es

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25 o una sal de adición ácida del mismo.
17. Compuesto de fórmula III:

30

35

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en el que:

m es0,1ó 2; n es 1, 2, 3ó4; R es H o metilo, con la condición de que si m es 1 ó 2, entonces R debe ser H y que si m es 0, entonces R debe ser metilo; R1a es H, SO2CH3, SO2(n-alquilo C4-C6), COR2, alquilo C1-C6 o bencilo; R8 es OH, O(alquilo C1-C6), S(alquilo C1-C6) o NR4(CO2(alquilo C1-C6)); X2 esOo NR7; Z es C=O o CHOH; R2 es alquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; NR5R5a, fenoxi o fenilo opcionalmente sustituido con halo; R4 es H o alquilo C1-C6; R5 y R5a son independientemente H, alquilo C1-C6 o fenilo; y R7 es H, alquilo C1-C6 o CO2(alquilo C1-C6); o su sal de adición ácida.
18.

Compuesto según la reivindicación 17, en el que m es 1, n es 1 ó 2, R1a es H, SO2CH3, bencilo o metilo y X2 es O.
19.

Compuesto según la reivindicación 17 ó 18, en el que n es 2 y las fracciones fluoro correspondientes están en las posiciones 3 y 5.
20.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 17-19, en el que R8 es OH, O(CH3), OCH(CH3)2, S(CH3) o NR4(CO2(t-butil)) y R4 es H o metilo.
21.

Compuesto según la reivindicación 17 seleccionado de entre el grupo que consiste en:

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o su sal de adición ácida.