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ES2326593T3 - Moduladores de receptores de estrogeno selectivos que contienen un grupo fenilsulfonilo. - Google Patents

Moduladores de receptores de estrogeno selectivos que contienen un grupo fenilsulfonilo. Download PDF

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ES2326593T3
ES2326593T3 ES03765254T ES03765254T ES2326593T3 ES 2326593 T3 ES2326593 T3 ES 2326593T3 ES 03765254 T ES03765254 T ES 03765254T ES 03765254 T ES03765254 T ES 03765254T ES 2326593 T3 ES2326593 T3 ES 2326593T3
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ES
Spain
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mmol
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compound
add
phenyl
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ES03765254T
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English (en)
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Robert Dean Dally
Jeffrey Alan Dodge
Scott Alan Frank
Scott Alan Jones
Timothy Alan Shepherd
Owen Brendan Wallace
Kin Chiu Fong
Conrad Wilson Hummel
Geroge Sal Lewis
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula I:**(Ver fórmula)** en la que: m, q y r son independientemente 0, 1 ó 2; n es 0 ó 1; R es H o COR2; R0 es independientemente en cada aparición OH, CF3, halo, alquilo de C1-C6 o alcoxi de C1-C6; R1 y R10 son independientemente alquilo de C1-C10, alcoxi de C1-C6, NR3R3a, CF3 o CH2CF3; o cuando n y q son 0, el resto -SO2R1 puede combinarse con el anillo fenilo al cual está unido para formar un resto de fórmula (a) o (b): en la que: t y v son 0, 1 ó 2 con la condición de que la suma de t+v debe ser 2; R2 es alquilo de C1-C6; alcoxi de C1-C6; NR4R4; fenoxi; o fenilo opcionalmente substituido con halo; R3 es alquilo de C1-C6 o fenilo; R3a y R4 son independientemente en cada aparición H, alquilo de C1-C6 o fenilo; X es O, CH2 o CO; X1 es O o NR5; R5 es H o alquilo de C1-C6; y R8 es H o metilo con la condición de que si r es 1 ó 2, en ese caso R8 debe ser H y si r es 0, en ese caso R8 debe ser metilo; e Y es CH2CH2 o CH=CH; o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 2; y r es 1 ó 2; o una sal de adición de ácido farmacéutica

Description

Moduladores de receptores de estrógeno selectivos que contienen un grupo fenilsulfonilo.
Antecedentes de la invención
El leiomioma/leiomiomata uterino (enfermedad fibroide uterina) es un problema clínico que responde a una diversidad de nombres, incluyendo fibrosis uterina, hipertrofia uterina, leiomiomata uterina, hipertrofia miometrial, úteros fibrosos, y metritis fibrótica. Esencialmente, la fibrosis uterina es un estado en el que existe una deposición inapropiada de tejido fibroide sobre la pared del útero. Este estado es una causa de dismenorrea e infertilidad en las
mujeres.
La endometriosis es un estado de dismenorrea severa, que está acompañada por dolor severo, hemorragia dentro de las masas endometriales o cavidad peritoneal y frecuentemente conduce a la infertilidad. La causa de los síntomas parece ser desarrollos endometriales ectópicos que responden de manera inapropiada al control hormonal normal y están localizados en tejidos inapropiados. Debido a las localizaciones inapropiadas para el desarrollo endometrial, el tejido parece iniciar respuestas de tipo inflamatorias locales que causan la infiltración de macrófagos y una cascada de episodios que conducen a la iniciación de la respuesta dolorosa. La evidencia sugiere que una causa de la fibrosis uterina y de la endometriosis es una respuesta inapropiada del tejido fibroide y/o del tejido endometrial al
estrógeno.
En los últimos diez años han aparecido muchas publicaciones que divulgan moduladores de receptores de estrógeno selectivos (SERMs), por ejemplo, las Patentes de EE.UU. Nos 5.484.795, 5.484.798, 5.510.358, 5.998.401, WO 96/09040, EP-0 791 591 y Grese y otros, J. Med. Chem., vol. 40, págs. 146-167, (1997). Muchos de estos SERMs, hablando en términos generales, se ha encontrado que tienen una actividad agonista estrógena beneficiosa en los sistemas óseo y cardiovascular con una actividad antagonista estrógena beneficiosa concomitante en el pecho. Igualmente, se ha encontrado que un subconjunto particularmente útil, pequeño, de dichos compuestos tiene un efecto antagonista estrógeno en el útero. Un compuesto con este perfil SERM contiene una esperanza particular en el tratamiento de la enfermedad fibroide uterina y/o endometriosis.
Sin embargo, el uso clínico de dichos compuestos SERM para el tratamiento de la enfermedad fibroide uterina y/o endometriosis, particularmente en mujeres pre-menopáusicas, ha estado impedido por la propensión de dichos compuestos a tener efectos estimuladores ováricos significativos. Por ello, existe actualmente una gran necesidad de nuevos compuestos SERM que se comporten como antagonistas del estrógeno en el útero que no estimulen de manera significativa los ovarios.
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Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I:
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1 
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en la que:
m, q y r son independientemente 0, 1 ó 2;
n es 0 ó 1;
R es H o COR^{2};
R^{0} es independientemente en cada aparición OH, CF_{3}, halo, alquilo de C_{1}-C_{6} o alcoxi de C_{1}-C_{6};
\newpage
R^{1} y R^{1'} son independientemente alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, NR^{3}R^{3a}, CF_{3} o CH_{2}CF_{3}; o cuando n y q son 0, el resto -SO_{2}R^{1} puede combinarse con el anillo fenilo al cual está unido para formar un resto de fórmula (a) o (b):
2
en la que:
t y v son 0, 1 ó 2 con la condición de que la suma de t+v debe ser 2;
R^{2} es alquilo de C_{1}-C_{6}; alcoxi de C_{1}-C_{6}; NR^{4}R^{4}; fenoxi; o fenilo opcionalmente substituido con halo;
R^{3} es alquilo de C_{1}-C_{6} o fenilo;
R^{3a} y R^{4} son independientemente en cada aparición H, alquilo de C_{1}-C_{6} o fenilo;
X es O, CH_{2} o CO;
X^{1} es O o NR^{5};
R^{5} es H o alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{8} es H o metilo con la condición de que si r es 1 ó 2, en ese caso R^{8} debe ser H y si r es 0, en ese caso R^{8} debe ser metilo; e
Y es CH_{2}CH_{2} o CH=CH; o una sal de adición de ácido farmacéutica de la misma.
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La presente invención se refiere igualmente a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo, y un vehículo farmacéutico. En otra realización, la composición farmacéutica de la presente invención puede adaptarse para uso en el tratamiento de la endometriosis y/o fibrosis uterina.
Además, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, o a una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo, para uso en el tratamiento de la endometriosis y/o la fibrosis uterina. La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la endometriosis y/o la fibrosis uterina.
La presente invención se refiere además a un compuesto de fórmula II:
3
en la que:
m, n, q, r, R^{0}, R^{1}, R^{1'}, R^{8} y X e Y son tal como se han descrito anteriormente para el compuesto de la fórmula I;
u es 0, 1 ó 2;
R^{6} es H, alquilo de C_{1}-C_{6}, bencilo o COR^{2} en la que R^{2} es tal como se ha descrito anteriormente para el compuesto de la fórmula I;
X^{2} es o NR^{7}; y
R^{7} es H, alquilo de C_{1}-C_{6} o CO_{2}(alquilo de C_{1}-C_{6},); con la condición de que u puede ser únicamente 2,
cuando R^{6} es alquilo de C_{1}-C_{6} o bencilo; o una sal de adición de ácido del mismo; útil, por ejemplo, como productos químicos intermedios para compuestos de la fórmula I.
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Descripción detallada
Para los fines de la presente invención, tal como se describe y reivindica aquí, los términos siguientes son tal como se definen más adelante.
El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "alquilo de C_{1}-C_{6}" representa un resto de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que tiene desde uno hasta seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo y similares. Los restos tales como ciclobutilmetilenilo están también incluidos dentro del ámbito de un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}. El término "alquilo de C_{1}-C_{4}" se refiere específicamente a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclopropilmetilo y ciclobutilo. Un grupo "alcoxi de C_{1}-C_{6}" es un resto alquilo de C_{1}-C_{6} conectado a través de un enlace oxi.
El término "farmacéutico" cuando se usa aquí como un adjetivo significa substancialmente no perjudicial.
Compuestos (Realizaciones) preferidos de la invención
Ciertos compuestos de la invención son particularmente interesantes y son preferidos. El listado siguiente establece diversos grupos de compuestos preferidos. Se da por entendido que cada uno de los listados puede combinarse con otros listados para crear grupos adicionales de compuestos preferidos.
a) m es 0 ó 2;
b) m es 0;
c) m es 2;
d) n es 0;
e) n es 1;
f) q es 0 ó 1;
g) q es 0;
h) r es 1;
i) r es 2;
j) R es H;
k) R es COR^{2};
l) R^{0} es OH, metoxi, CF_{3}, flúor, cloro, metilo o etilo;
m) R^{0} es OH, CF_{3}, flúor, cloro, metilo o etilo;
n) R^{0} es CF_{3} o flúor;
o) el resto -SO_{2}R^{1} está en la posición para del anillo fenilo al cual está unido;
p) el resto -SO_{2}R^{1} no combina con el anillo fenilo al cual está unido para formar un resto de la fórmula (a) o (b);
q) R^{1} es alquilo de C_{1}-C_{4} o CF_{3};
\newpage
r) R^{1} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo o CF_{3};
s) R^{1} es metilo, etilo, ciclopropilo o CF_{3};
t) R^{1} es metilo, etilo o CF_{3};
u) R^{1} es metilo;
v) R^{1} es etilo;
w) R^{1} es ciclopropilo;
x) R^{1} es CF_{3};
y) R^{1'} es alquilo de C_{1}-C_{4} o CF_{3};
z) R^{1'} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo o CF_{3};
aa) R^{1'} es metilo, etilo, ciclopropilo o CF_{3};
bb) R^{1'} es metilo, etilo o CF_{3};
cc) R^{1'} es metilo;
dd) R^{1'} es etilo;
ee) R^{1'} es ciclopropilo;
ff) R^{1'} es CF_{3};
gg) R^{2} es alquilo de C_{1}-C_{6} o fenilo;
hh) R^{2} es alquilo de C_{1}-C_{6}, NHCH_{3} o fenilo;
ii) R^{2} es alquilo de C_{1}-C_{4}, NHCH_{3} o fenilo;
jj) R^{5} es H, metilo o etilo;
kk) R^{5} es H;
ll) X es O;
mm) X^{1} es O;
nn) X^{1} es NR^{5};
pp) Y es CH=CH;
qq) Y es CH_{2}CH_{2};
rr) el compuesto de la fórmula I es la sal hidrocloruro.
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Síntesis
El compuesto de fórmula I puede prepararse tal como se describe en los Esquemas, Preparaciones y Ejemplos siguientes.
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Esquema 1
4 
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En el Esquema 1, un compuesto de fórmula IV se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III bajo condiciones de reacción "Suzuki" o "Stille" usuales, es decir, en las que uno entre el substituyente "A" o "D" es un resto de ácido borónico/éster o estannato de alquilo y el otro es un grupo de cesión, por ejemplo, cloro, bromo o yodo o un grupo sulfonato tal como sulfonato de trifluorometilo. Cuando R^{6} es alquilo (preferiblemente metilo) o bencilo, dichos grupos R^{6} pueden separarse bajo condiciones convencionales (por ejemplo, véanse los procedimientos que siguen a continuación o la última edición de Greene, Protective Groups in Organc Synthesis, John Wiley & Sons, New York, N.Y.) para proporcionar el compuesto de fórmula I en la que R es H. Cuando u es 0 ó1, el producto acoplado puede oxidarse bajo condiciones convencionales (véanse preparaciones más adelante) para preparar la mono o bis-sulfona correspondiente de fórmula I(a) en la que m es 2. A continuación, puede derivarse además un compuesto de fórmula I o I(a) en la que R es H para preparar un compuesto de fórmula I en la que R es COR^{2}.
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Esquema 2
5 
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En el Esquema 2, el compuesto de fórmula I(b) se forma haciendo reaccionar en primer lugar un compuesto de fórmula VI (preparado esencialmente tal como se expone en la Patente de EE.UU. No. 5.929.090 la cual se incorpora aquí por referencia) con un compuesto de fórmula VIII bajo condiciones de desplazamiento nucleofílico convencionales, para dar un producto que puede desprotegerse y derivarse además tal como se ha descrito anteriormente para dar el compuesto de fórmula I(b).
El compuesto de fórmula I(c) puede prepararse también a partir de un compuesto de fórmula V tal como se describe en el Esquema 2. El compuesto de fórmula VII puede prepararse haciendo reaccionar en primer lugar el compuesto de fórmula V con una base seguido de la adición de 4-fluoro-benzaldehído. El producto aldehído puede convertirse en el compuesto hidroxi/sulfonilo correspondiente de fórmula VII mediante reacción, por ejemplo, en primer lugar con peróxido de hidrógeno seguido de reacción con perborato sódico monohidrato. El compuesto de fórmula VII puede hacerse reaccionar, a continuación, con un compuesto de fórmula VIII bajo condiciones de desplazamiento nucleofílico convencionales para dar un compuesto producto que puede desprotegerse y derivarse además tal como se ha descrito anteriormente para dar el compuesto de fórmula I(c).
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Esquema 3
6 
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En el Esquema 3, se muestra una preparación alternativa de un compuesto de fórmula I en la que R^{1} y R^{1'} son independientemente alquilo de C_{1}-C_{6}, CF_{3} o CH_{2}CF_{3} y el resto SO_{2}R^{1} no combina con el resto R^{0}. Un compuesto de fórmula IX (preparado de manera análoga a la reacción de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV descrita en el Esquema 1) puede hacerse reaccionar con el tiolato de un compuesto de fórmula HSR^{1a} en la que R^{1a} es alquilo de C_{1}-C_{6}, CF_{3} o CH_{2}CF_{3}, por ejemplo, metanotiolato sódico lo cual da como resultado el desplazamiento del substituyente(s) "Lg". El resto "Lg" que se encuentra en el compuesto de fórmula IX es un substituyente que activa el grupo fenilo al cual está unido con la substitución aromática nucleofílica. El producto tioéter de fórmula X puede oxidarse, a continuación, para formar el compuesto sulfona (o sulfóxido) correspondiente, el cual puede desprotegerse y derivarse además tal como se ha descrito anteriormente, para dar el compuesto de fórmula I(d). Cuando puede introducirse más que el substituyente Lg dentro de un compuesto de fórmula IV, la metodología del Esquema 3 es especialmente adaptable para preparar un compuesto de fórmula I(e) en la que n es 1 y m es 0 ó 1.
Los compuestos de fórmula III, IV y VIII pueden prepararse tal como se muestra más adelante o mediante procedimientos análogos a los que se encuentran en la técnica. Los compuestos de fórmula V pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los descritos en la Patente de EE.UU. No. 5.929.090 o tal como se describen más adelante. Los compuestos de fórmula HSR^{1a} se encuentran, en general, disponibles comercialmente, o pueden prepararse mediante procedimientos fácilmente disponibles para el químico de síntesis orgánica con experiencia normal.
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Detalles experimentales generales
Los espectros de masa por electropulverización se obtuvieron, por ejemplo, sobre un instrumento Finnigan LCQ Duo usando una fase móvil de acetonitrilo al 50%, metanol al 25%, y acetato amónico acuoso 2 mM al 25%.
La HPLC preparativa se realizó, por ejemplo, sobre un Gilson Preparative System con Unipoint Software y detección de longitud de onda dual a 220 y 254 nm, así como MS Finnigan aQa. Como la fase estacionaria puede usarse una columna ODS-AQ de 20 mm x 250 mm con un tamaño de partícula de 15 micrómetros. El eluyente es un sistema binario de botella A (ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1%, alcohol isopropílico (IPA) al 1% en agua) y botella B (TFA al 0,05%, IPA al 1% en acetonitrilo). El procedimiento convencional es un gradiente de B al 30-95% salvo que se indique lo contrario. Los compuestos purificados mediante este procedimiento se aislaron como sales de TFA.
Las HPLC preparativas pueden realizarse igualmente sobre un sistema Biotage ParallelFlex con detección y software de longitud de onda dual del propietario del sistema. Como la fase estacionario se usó una columna Xterra de 30 mm x 150 mm o de 19 mm x 250 mm con un tamaño de partícula de 10 micrómetros y como la fase móvil A se usó NH_{4}^{+}HCOO^{-} 10 mM/NH_{4}OH 10 mM y como la fase móvil B se usó acetonitrilo al 100%.
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Preparación 1
Ester 6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ilo del ácido trifluoro-metanosulfónico
Agregar 6-metoxinaftalen-2-ol (20 g, 114,8 mmol) a dimetlformamida (DMF, 250 ml) a temperatura ambiente seguido de N-bromosuccinimida (NBS, 21,5 g, 120 mmol) a lo largo de un período de 30 minutos. Después de 45 minutos, diluir con agua (800 ml), recoger y secar el precipitado para proporcionar 25,5 g (87%) de 1-bromo-6-metoxi-naftelen-2-ol.
Agregar 1-bromo-6-metoxi-naftelen-2-ol (66,7 g, 264 mmol), carbonato potásico (K_{2}CO_{3}, 40,0 g, 290 mmol) y bromuro de bencilo (49,6 g, 290 mmol) a DMF (800 ml). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Agregar agua (400 ml) para precipitar el producto. Recoger el precipitado y lavar la torta del filtro con heptano (3 x 125 ml) y, a continuación, secar para proporcionar 83,7 g de 2-benciloxi-1-bromo-6-metoxi-naftaleno (86,2%).
Combinar tolueno (200 ml), 2-benciloxi-1-bromo-6-metoxi-naftaleno (30 g, 87,4 mmol), 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenol (23,2 g, 105 mmol) y carbonato de cesio (34,4 g, 105 mmol). Calentar la mezcla a reflujo. Separar una porción del tolueno (100 ml). Agregar acetato de etilo (390 mg, 4,37 mmol) y complejo de benceno y triflato de cobre (2,20 g, 4,37 mmol) a la mezcla de reacción y agitar durante 5 minutos. Separar el disolvente por destilación y calentar el residuo resultante a 174ºC durante 1,5 horas. Disolver el residuo en una mezcla de acetato de etilo (200 ml) y HCl acuoso (1 N, 90 ml). Separar y concentrar los productos orgánicos hasta un residuo. Cromatografíar mediante columna el residuo par dar 12,4 g de 1-{2-[4-(2-benciloxi-6-metoxi-naftalen-1-iloxi)-fenoxi]-etil}-piperidina (30%).
Agregar 1-{2-[4-(2-benciloxi-6-metoxi-naftalen-1-iloxi)-fenoxi]-etil}-piperidina (12,4 g, 25,5 mmol) a una mezcla de metanol/acetato de etilo (1:1, 490 ml) y calentar para formar una solución. Retirar el calor y agregar formiato amónico (4,83 g, 76,6 mmol) y Pd(OH)_{2} sobre carbón (20% p/p, 1,58 g, 1,12 mmol). Mantener a reflujo durante 50 minutos y, a continuación, filtrar la mezcla. Concentrar el filtrado para proporcionar 9,9 g de 6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol (98,5%).
Enfriar diclorometano (290 ml), trietilamina (3,08 g, 30,4 mmol) y 6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol (9,2 g, 23,4 mmol) a -50ºC y agregar anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (7,26 g, 25,7 mmol). Agitar la mezcla resultante a -50ºC durante 2 horas y, a continuación, dejar calentar la mezcla hasta temperatura ambiente antes de agitar durante un período adicional de una hora. Agregar salmuera (150 ml) y separar los productos orgánicos. Lavar los productos orgánicos con NaHCO_{3} y, a continuación, secarlos antes de concentración hasta un residuo. Cristalizar el residuo con éter etílico-hexanos para proporcionar 11,2 g del compuesto del epígrafe (90,9%).
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Preparación 2
Ester 6-hidroxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ilo del ácido trifluoro-metanosulfónico
Agregar cloruro de hidrógeno 2 M en éter (1,5 ml, 3 mmol) a una solución del compuesto de la Preparación 1 (1,07 g 20,4 mmol) en diclorometano (20 ml) y eliminar el disolvente bajo vacío. Disolver la sal hidrocloruo en diclorometano (40 ml) y enfriar en un baño de hielo. Agregar tribromuro de boro (0,58 ml, 6,12 mmol), agitar durante 3,5 horas, calentar a temperatura ambiente y agitar durante 15 minutos, enfriar en baño de hielo e interrumpir con bicarbonato sódico acuoso saturado enfriado en hielo. Extraer la capa acuosa con diclorometano, combinar las capas orgánicas y secar con sulfato magnésico, eliminar el disolvente bajo vacío y cromatografiar sobre gel de sílice usando mezclas de diclorometano/metanol para proporcionar 990 mg del compuesto del epígrafe (95%).
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Preparación 3
Ester 6-benciloxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ilo del ácido trifluoro-metanosulfónico
Combinar éster 6-hidroxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftelen-2-ilo del ácido trifluoro-metanosulfónico (247 mg, 0,48 mmol), trifenilfosfina (190 mg, 0,725 mmol), alcohol bencílico (0,075 ml, 0,725 mol) y tetrahidrofurano (5 ml) en un matraz dispuesto dentro de un baño de hielo. Agregar azodicarboxilato de diisopropilo (0,14 ml, 0,725 mmol), agitar durante 1 hora, calentar a temperatura ambiente y agitar durante 30 minutos. Diluir con acetato de etilo y lavar con bicarbonato sódico acuoso saturado al 50%, cloruro sódico acuoso saturado, secar con sulfato magnésico y eliminar el disolvente bajo vacío. Cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/metanol para proporcionar 213 mg del compuesto del epígrafe (73%).
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Ejemplo 1 1-(2-{4-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina
7
Combinar ácido 4-(metanosulfonil)fenilborónico (6,8 g, 34 mmol), el compuesto de Preparación 1 (6,6 g, 12,6 mmol), fluoruro de cesio (17,2 g, 113 mmol) y acetonitrilo (130 ml) en un matraz secado a la llama de 500 ml provisto con un condensador de reflujo. En un matraz separado, combinar acetato de paladio(II) (283 mg, 1,26 mmol) y triciclohexilfosfina (530 mg, 1,9 mmol). Agregar acetonitrilo (65 ml) y tratar mediante ultrasonidos durante 10 minutos bajo nitrógeno. Agregar la suspensión de catalizador a la mezcla de substratos y calentar en un baño de aceite a 90ºC durante 30 minutos. Enfriar la suspensión a temperatura ambiente y filtrar a través de Celite empaquetada. Lavar el Celite con acetato de etilo y lavar el filtrado con una mezcla 50:50 de agua y Na_{2}CO_{3} acuoso saturado, NH_{4}Cl acuoso saturado, y salmuera. Secar la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), filtrar, y evaporar para obtener 10 gramos de material bruto. Tratar este material bruto con un solución de metanol (MeOH) al 1% en CH_{2}Cl_{2} y separar la impureza sólida de color blanco resultante (400 mg) mediante filtración. Concentrar el filtrado y pre-adsorber el producto bruto sobre gel de sílice. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo el material con metanol en diclorometano (0 hasta 10%) para proporcionar 5,2 gramos del compuesto del epígrafe (78%). Concentrar las fracciones brutas, evaporar, y recristalizar a partir de acetato de etilo para obtener otros 1,2 gramos del compuesto del epígrafe (18%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 532,3 (M+H).
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Ejemplo 2 Hidrocloruro de 1-(2-{4-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina
Disolver el producto del Ejemplo 1 (6,4 g, 12,1 mmol) en una mezcla de acetato de etilo, diclorometano, y metanol (300 ml, 2,5:2,5:1). Enfriar la solución resultante en un baño de hielo y tratar con HCl 2 M en éter dietílico (9,1 ml, 18,2 mmol). Concentrar la solución en vacío y secar a 50ºC (<2 mm de Hg) durante 18 horas para dar 6,6 gramos del compuesto del epígrafe (96%): espectro de masa: pulverización de iones): m/z = 532,3 (M+H-HCl).
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Ejemplo 3 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Disolver el producto del Ejemplo 2 (6,45 g, 11,4 mmol) en diclorometano (200 ml) y enfriar a 3ºC en un baño de hielo. Tratar esta solución con BBr_{3} puro (5,4 ml, 57 mmol), gota a gota a lo largo de 5 minutos, y agitar durante 3 horas a 0 hasta 10ºC. Verter lentamente la mezcla de reacción dentro de un embudo de separación de 1 litro conteniendo NaHCO_{3} acuoso saturado (300 ml) y hielo. Diluir la mezcla de dos fases con una solución de MeOH al 7,5% en acetato de etilo (EtOAc, 400 ml) y salmuera (100 ml). Separar las capas y volver a extraer la capa acuosa con MeOH al 5% en EtOAc (2 x 150 ml). Lavar las capas orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar, y evaporar para obtener 5,3 g de producto bruto. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo el material con metanol en diclorometano (2,5 hasta 12%) para dar 4,99 gramos del compuesto del epígrafe (85%). Secar a 45ºC (<2 mm de Hg) durante 18 horas: espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 518,3 (M+H).
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Ejemplo 4 Hidrocloruro de 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-nafta-len-2-ol
Formar una masa pastosa del producto del Ejemplo 3 (2,8 g, 5,4 mmol) en una mezcla de acetato de etilo, éter etílico, y metanol (50 ml, 5:1:4). Enfriar la mezcla en un baño de hielo y tratar con HCl 2 M en éter dietílico (4,1 ml, 8,2 mmol). Recoger el sólido resultante sobre papel de filtro, lavar con éter dietílico y secar a 45ºC (<2 mm de Hg) durante 18 horas para dar 2,84 gramos del compuesto del epígrafe (95%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 518,3 (M+H-HCl).
Ejemplo 5 Hidrocloruro del éster 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico 
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8 
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Disolver el producto del Ejemplo 3 (220 mg, 0,43 mmol) en piridina (5 ml) y tratar secuencialmente con cloruro de trimetilacetilo (0,144 ml, 1,17 mmol) y dimetilaminopiridina (DMAP, cantidad catalítica). Agitar a temperatura ambiente durante 18 horas y evaporar la piridina. Reconstituir el residuo en acetato de etilo y lavar con NH_{4}Cl acuoso saturado, NaHCO_{3} acuoso saturado, y salmuera. Secar la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), filtrar, y evaporar para obtener 277 mg de material bruto. Pre-adsorber sobre gel de sílice y cromatografiar sobre una columna de SiO_{2} eluyendo el material con metanol en diclorometano (0 hasta 6%) para dar 235 mg de éster 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico. Disolver la base libre en una mezcla de acetato de etilo y éter dietílico (20 ml; 1:1). Enfriar en un baño de hielo y tratar con HCl 2 M en éter dietílico (0,3 ml, 0,6 mmol). Recoger el precipitado sobre papel de filtro y lavar con éter dietílico para obtener 220 mg del compuesto del epígrafe (80%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 602,4 (M+H-HCl).
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Ejemplo 6 Hidrocloruro del éster 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ilo del ácido benzoico 
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9 
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Disolver el producto del Ejemplo 3 (220 mg, 0,43 mmol) en piridina (5 ml) y tratar secuencialmente con cloruro de benzoilo (0,067 ml, 0,58 mmol) y DMAP (cantidad catalítica). Agitar a temperatura ambiente durante 18 horas y evaporar la piridina. Repartir entre NH_{4}Cl acuoso saturado y acetato de etilo (conteniendo MeOH al 8%) Después de la separación de las capas extraer la capa acuosa con acetato de etilo (conteniendo MeOH al 5%) y combinar las dos capas orgánicas. Lavar con NaHCO_{3} acuoso saturado, y salmuera. Secar la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), filtrar, y evaporar para obtener 276 mg de material base libre bruto. Pre-adsorber sobre gel de sílice y cromatografiar sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con metanol en diclorometano (0 hasta 6%) para dar 260 mg de éster 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ilo del ácido benzoico. Disolver la base libre en acetato de etilo caliente (20 ml) y diluir con éter dietílico (20 ml). Enfriar en un baño de hielo y tratar con HCl 2 M en éter dietílico (0,31 ml, 0,62 mmol). Recoger el precipitado sobre papel de filtro y lavar con éter dietílico para obtener 255 mg del compuesto del epígrafe (91%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 622,3 (M+H-HCl).
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Ejemplo 7 Ester 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ilo del ácido 4-fluoro-benzoico
10
Disolver el compuesto del Ejemplo 3 (111 mg, 0,21 mmol) en diclorometano (2 ml). Agregar cloruro de 4-fluorobenzoilo (30 \mul, 0,25 mmol) gota a gota. Después de agitación durante 10 minutos, verter la mezcla de reacción dentro de bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml) y extraer con diclorometano (10 ml). Secar la capa orgánica con sulfato sódico, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con metanol en diclorometano (0 hasta 3%) para dar 99 mg del compuesto del epígrafe (73%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 640,3 (M+H).
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Ejemplo 8 Hidrocloruro del éster 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ilo del ácido 4-fluoro-benzoico
Disolver el compuesto del Ejemplo 7 (99 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (3 ml) y agregar HCl 2 M en éter (400 \mul, 0,8 mmol). Eliminar el disolvente en va-cío para proporcionar 111 mg del compuesto del epígrafe (100%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 640,3 (M+H-HCl).
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Ejemplo 9 Ester 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ilo del éster isobutilo del ácido carbónico
11
Disolver el compuesto del Ejemplo 3 (120 mg, 0,23 mmol) en diclorometano (3 ml) y agregar cloroformiato de isobutilo (38 \mul, 0,30 mmol) gota a gota. Después de agitación durante 10 minutos, verter la mezcla de reacción dentro de éter vigorosamente agitado (10 ml) y filtrar. Disolver los sólidos en diclorometano (10 ml) y lavar con bicarbonato sódico acuoso saturado. Secar la capa orgánica con sulfato sódico, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con metanol en diclorometano (4%) para dar 104 mg del compuesto del epígrafe (73%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 618,4 (M+H).
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Ejemplo 10 Hidrocloruro del éster 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ilo del éster isobutilo del ácido carbónico
Disolver el compuesto del Ejemplo 9 (104 mg, 0,17 mmol) en diclorometano (3 ml) y agregar HCl 2 M en éter (400 \mul, 0,8 mmol). Eliminar el disolvente en va-cío para proporcionar 81 mg del compuesto del epígrafe (73%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 618,3 (M+H-HCl).
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Ejemplo 11 Ester 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ilo del ácido metil-carbámico 
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12
Disolver el compuesto del Ejemplo 3 (201 mg, 0,38 mmol) en diclorometano (4 ml) y agregar trietilamina (0,50 ml, 3,5 mmol) seguido de isocianato de metilo (500 mg, 8,7 mmol). Después de agitación durante 30 minutos, verter la mezcla de reacción dentro de bicarbonato sódico acuoso saturado y extraer con diclorometano. Secar la capa orgánica con sulfato sódico, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con metanol en diclorometano (0 hasta 4%) para dar 130 mg del compuesto del epígrafe (60%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 575,3 (M+H) y 518,3 M-MeNCO).
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Ejemplo 12 Hidrocloruro del éster 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ilo del ácido metil-carbámico
Disolver el compuesto del Ejemplo 11 (130 mg, 0,23 mmol) en diclorometano (3 ml) y agregar HCl 2 M en éter (400 \mul, 0,8 mmol). Eliminar el disolvente en vacío para proporcionar 81 mg del compuesto del epígrafe (73%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 575,3 (M+H-HCl) y 518,3 (M+H-HCl-MeNCO).
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Ejemplo 13 Hidrocloruro de 1-(2-{4-[2-(4-etanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina 
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13
Combinar ácido 4-(etanosulfonil)fenilborónico (1,83 g, 8,6 mmol), el compuesto de Preparación 1 (1,5 g, 2,86 mmol), fluoruro de cesio (3,9 g, 25,7 mmol) y acetonitrilo (32 ml) en un matraz secado a la llama de 100 ml provisto con un condensador de reflujo. En un matraz separado seco, combinar acetato de paladio(II) (65 mg, 0,29 mmol) y triciclohexilfosfina (120 mg, 0,43 mmol). Agregar acetonitrilo (16 ml) y tratar mediante ultrasonidos durante 10 minutos bajo nitrógeno. Agregar la suspensión de catalizador a la mezcla de substratos y calentar en un baño de aceite a 90ºC durante 30 minutos. Enfriar la suspensión a temperatura ambiente y filtrar a través de Celite empaquetada. Lavar el Celite con acetato de etilo y lavar el filtrado con una mezcla 50:50 de agua y Na_{2}CO_{3} acuoso saturado, NH_{4}Cl acuoso saturado, y salmuera. Secar la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), filtrar, y evaporar para obtener 2 gramos de material bruto. Pre-adsorber el producto bruto sobre gel de sílice y cromatografiar sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con metanol en diclorometano (0 hasta 10%) para proporcionar 1,5 gramos de 1-(2-{4-[2-(4-etanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina. Disolver la base libre en una mezcla de acetato de etilo y éter dietílico (60 ml; 1:1). Enfriar en un baño de hielo y tratar con HCl 2 M en éter dietílico (2 ml, 4 mmol). Recoger el precipitado sobre papel de filtro y lavar con éter dietílco para obtener 1,5 gramos del compuesto del epígrafe (90%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 546,3 (M+H).
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Ejemplo 14 Hidrocloruro de 6-(4-etanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-nafta-len-2-ol
Usando el producto del Ejemplo 13 (1,5 g, 2,58 mmol) y el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, preparar 1,35 gramos de 6-(4-etanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol. Disolver la base libre en una mezcla de acetato de etilo y éter dietílico (60 ml, 1:1). Enfriar en un baño de hielo y tratar con HCl 2 M en éter dietílico (2 ml, 4 mmol). Recoger el precipitado sobre papel de filtro, lavar con éter dietílico y secar a 50ºC (<2 mm de Hg) durante 18 horas para dar 1,3 gramos del compuesto del epígrafe (89%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 532,3 (M+H).
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Ejemplo 15 1-(2-{4-[2-(3-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina 
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14
Combinar acetato de paladio(II) (17 mg, 0,076 mmol), triciclohexilfosfina (PCy_{3}, 32 mg, 0,11 mmol) y acetonitrilo (4 ml). Tratar la mezcla mediante ultrasonidos durante 5 minutos. Combinar el compuesto de la Preparación 1 (400 mg, 0,76 mmol), fluoruro de cesio (1,00 g, 6,62 mmol), ácido 3-(metanosulfonil)-fenilborónico (460 mg, 2,30 mmol) y acetonitrilo (12 ml). Agregar la suspensión de Pd/PCy_{3} tratada mediante ultrasonidos al matraz de reacción y calentar a 90ºC durante 30 minutos. Enfriar a temperatura ambiente y filtrar a través de un lecho de Celite y evaporar el disolvente. Disolver el residuo en acetato de etilo (20 ml) y lavar con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). Separar las capas, lavar la capa orgánica con salmuera (10 ml), secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con metanol en diclorometano (0 hasta 5%) para proporcionar 270 mg del compuesto del epígrafe (67%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 532,3 (M+H).
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Ejemplo 16 Hidrocloruro de 6-(3-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-nafta-len-2-ol
Disolver el producto del Ejemplo 15 en acetato de etilo (10 ml) y éter dietílico (5 ml). Agregar HCl 2 M en éter dietílico (1 ml, 2,0 mmol). Concentrar la suspensión y secar en vacío. Diluir el residuo en diclorometano (5,0 ml) y someter a una atmósfera inerte de nitrógeno. Enfriar la solución a 0ºC con un baño de hielo externo y agregar BBr_{3} 1 M en diclorometano (1,0 ml, 1,0 mmol). Después de 20 minutos, diluir la mezcla de reacción con acetato de etilo (25,0 ml) y agregar NaHCO_{3} acuoso saturado en partes (2 x 10 ml). Separar las capas, lavar la capa orgánica con salmuera (10 ml), secar con MgSO_{4}, filtrar y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo 6-(3-metano-sulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-nafta-len-2-ol con un gradiente de etapa de metanol en diclorometano (0 hasta 5%). Disolver la base libre en éter dietílico (5,0 ml), acetato de etilo (6,0 ml) y metanol (1,0 ml) y agregar HCl 2 M en éter dietílico (1 ml, 2,0 mmol). Recoger el precipitado sobre papel de filtro, lavar con éter dietílico y secar en vacío (<2 mm de Hg) a 65ºC durante 48 horas para dar 73 mg del compuesto del epígrafe (26%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 518,5 (M[base libre]+1).
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Preparación 4
Ácido 3-fluoro-4-(metanosulfonil)fenil borónico
Combinar 4-bromo-2-fluorotioanisol (Patente de EE.UU. No. 6.307.047, 2,7 g, 12 mmol), oxono (38 g, 62 mmol) y metanol (200 ml) y agitar durante 12 horas. Filtrar a través de un lecho de gel de sílice y eluir con acetato de etilo (500 ml). Evaporar el disolvente y repartir entre diclorometano (200 ml) y agua (100 ml). Separar las capas, lavar la capa orgánica con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml), salmuera (10 ml), secar con MgSO_{4}, filtrar y concentrar en vacío. Lavar el sólido bruto con hexano (20 ml), éter (10 ml) y secar en vacío, para obtener 2,4 g de 4-bromo-2-fluoro-1-metanosulfonil-benceno (78%).
Combinar 4-bromo-2-fluoro-1-metanosulfonil-benceno (1,7 g, 6,7 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (Pd(dppQCl_{2}\cdotCH_{2}CH_{2}, 164 mg, 0,20 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,79 g 7,0 mmol), acetato potásico (2 g, 20 mmol) y dimetil sulfóxido (DMSO, 100 ml). Calentar la mezcla de reacción a 90ºC durante 1 hora. Enfriar a temperatura ambiente y diluir con acetato de etilo (20 ml). Lavar con salmuera (10 ml), secar con MgSO_{4}, filtrar y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SO_{2} eluyendo el material con acetato de etilo en hexano (30%) para dar 1,74 g (80%) de 2-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano.
Combinar 2-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (222 mg, 0,74 mmol),
NaIO_{4} (474 mg, 2,2 mmol), tetrahidrofurano (THF, 4 ml) y agua (1 ml). Agitar durante 2 horas y agregar HCl 2 M en éter dietílico (0,2 ml). Agitar durante otras 2 horas y separar por filtración el sólido. Lavar el filtrado con salmuera (10 ml), secar con MgSO_{4} y evaporar el disolvente. Lavar el sólido con hexano (2 x 10 ml) y éter (10 ml). Secar el sólido bajo vacío para obtener 68 mg del compuesto del epígrafe (42%).
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Ejemplo 17 1-(2-{4-[2-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina 
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15 
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Combinar acetato de paladio(II) (4,2 mg, 0,019 mmol), triciclohexilfosfina (10 mg, 0,036 mmol), el compuesto de Preparación 1 (92 mg, 0,18 mmol), fluoruro de cesio (201 mg, 1,33 mmol), ácido 3-fluoro-4-(metanosulfenil)fenil borónico (68 mg, 0,31 mmol) y acetonitrilo (10 ml). Calentar a 90ºC durante1 hora. Enfriar a temperatura ambiente y diluir la solución con acetato de etilo (20 ml) y lavar con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). Separar las capas, lavar la capa orgánica con salmuera (10 ml), secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con metanol en diclorometano (2 hasta 4%) para dar 69 mg del compuesto del epígrafe (72%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 550,4 (M+H).
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Ejemplo 18 Hidrocloruro de 6-(3-fluoro-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Disolver el producto del Ejemplo 17 en acetato de etilo (10 ml) y éter dietílico (5 ml). Agregar HCl 2 M en éter dietílico (1 ml, 2,0 mmol). Concentrar la suspensión y secar en vacío. Diluir el residuo en diclorometano (5,0 ml) y someter a una atmósfera inerte de nitrógeno. Enfriar la solución a 0ºC con un baño de hielo externo y agregar BBr_{3} 1 M en diclorometano (0,1 ml, 1,1 mmol) y agitar durante 1 hora. Agregar agua (1,0 ml) y diclorometano (10 ml). Separar las capas, lavar la capa orgánica con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y salmuera (10 l), secar con MgSO_{4}, filtrar y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo 6-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol con un gradiente de etapa de metanol en diclorometano (0 hasta 5%). Disolver la base libre en éter dietílico (5,0 ml), acetato de etilo (6,0 ml) y metanol (1,0 ml) y agregar HCl 2 M en éter dietílico (1 ml, 2,0 mmol). Recoger el precipitado sobre papel de filtro, lavar con éter dietílico y secar en vacío (<2 mm de Hg) a 65ºC durante 48 horas para dar 19 mg del compuesto del epígrafe (26%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 536,3 (M+H).
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Preparación 5
2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
Disolver sulfuro de 1-bromo-4-trifluorometilo (2,5 g, 9,7 mmol) en diclorometano (100 ml) en un matraz de 250 ml equipado con un condensador a reflujo. Agregar ácido meta-cloroperbenzoico (mCPBA, 6,1 g, 24,3 mmol, 68%) y calentar la reacción a reflujo durante 3 días. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y lavar la capa orgánica con NaOH acuoso 1 N (100 ml). Separar y secar la capa orgánica con sulfato sódico. Filtrar y concentrar en vacío para proporcionar 2,5 g de 1-bromo-4-trifluorometanosulfonil-benceno (90%).
Cargar un matraz secado a la llama con 1-bromo-4-trifluorometanosulfonil-benceno (500 mg, 1,73 mmol), bis(pinacolato)diboro (523 mg 2,07 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1:1) (42 mg, 0,05 mmol) y acetato potásico (467 mg, 5,2 mmol). Disolver los sólidos con sulfóxido de dimetilo (9 ml) y calentar a 80ºC bajo nitrógeno durante 4 horas. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y diluir con benceno (50 ml). Lavar la capa orgánica con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). Secar la capa orgánica con sulfato sódico, filtrar y concentrar en vacío. Cromatografiar el aceite resultante sobre una columna de SO_{2} eluyendo con acetato de etilo en hexano (20%) para proporcionar 560 mg del compuesto del epígrafe (96%).
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Ejemplo 19 1-(2-{4-[6-metoxi-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina
16
Combinar 2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolano (560 mg, 1,67 mmol), el compuesto de Preparación 1 (300 mg, 0,57 mmol) y fluoruro de cesio (433 mg, 2,85 mmol) en un matraz secado a la llama provisto con condensador reflujo. En un matraz seco separado, combinar acetato de paladio(II) (25 mg, 0,11 mmol) y triciclohexilfosfina (48 mg, 0,17 mmol). Agregar acetonitrilo (6 ml) y tratar mediante ultrasonidos durante 10 minutos bajo nitrógeno. Agregar la mezcla de catalizador a los sólidos y sumergir el matraz dentro de un baño de aceite a 90ºC. Después de 25 minutos, enfriar la suspensión de color negro a temperatura ambiente y filtrar a través de Celite con diclorometano. Concentrar el filtrado en vacío. Cromatografiar el residuo resultante sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con metanol al 2,5% en diclorometano con hidróxido amónico al 0,2% para dar 254 mg del compuesto del epígrafe (76%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 586 (M+H).
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Ejemplo 20 5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-6-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-naftalen-2-ol
Disolver el compuesto del Ejemplo 19 (250 mg, 0,42 mmol) en diclorometano (5 ml). Agregar HCl 2 M en éter (0,42 ml, 0,84 mmol) y agitar durante 1 minuto. Eliminar el disolvente en vacío y situarlo sobre una bomba de alto vacío durante 10 minutos. Disolver la espuma en diclorometano seco (5 ml) enfriar a 0ºC y agregar BBr_{3} (0,20 ml, 2,1 mmol), gota a gota. Después de 25 minutos, verter lentamente dentro bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml) y extraer con diclorometano (2 x 10 ml). Secar las capas orgánicas combinadas con sulfato sódico y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con metanol (3 hasta 5%) en diclorometano con hidróxido sódico al 0,2% para proporcionar 196 mg del compuesto del epígrafe (81%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 572,3 (M+H).
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Ejemplo 21 Hidrocloruro de 5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-6-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-naftalen-2-ol
Disolver el compuesto del Ejemplo 20 (196 mg, 0,34 mmol) en acetato de etilo (1 ml) y éter dietílico (9 ml). Agregar HCl 2 M en éter dietílico (340 \mul, 680 \mumol) a la solución agitada. Dejar la suspensión en agitación durante 10 minutos. Filtrar los sólidos a través de un embudo Buchner. Secar los sólidos durante una noche a 45ºC en una estufa de vacío para proporcionar 98 mg del compuesto del epígrafe (47%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 572,3 (M+H-HCl).
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Preparación 6
2-(1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1\lambda^{6}-benzo[b]tiofen-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolano
Disolver 5-bromo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofeno (J. Am. Chem. Soc., págs. 1916-1925, (1973), 4,3 g, 20 mmol) en MeOH (100 ml) y agregar oxono (36,9 g, 60 mmol). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche y, a continuación, separar el sólido mediante filtración. Concentrar el filtrado y purificar el residuo mediante cromatografía de columna ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 20-40%/hexano) para dar 4,24 g de 1,1-dióxido de 5-bromo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofeno (86%).
Disolver 1,1-dióxido de 5-bromo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofeno (2,0 g, 8,1 mmol) en DMSO (60 ml). Agregar bis(pinacolato)diboro (2,26 g, 8,9 mmol), PdCl_{2}(dppf)CH_{2}Cl_{2}) (330 mg, 0,41 mmol), y acetato potásico (KOAc, 2,38 g, 24,3 mmol). Hacer fluir por el matraz N_{2} y, a continuación, calentar la mezcla de reacción a 80ºC con agitación. Continuar calentando la mezcla de reacción durante 3 horas y, a continuación, enfriar a temperatura ambiente. Agregar agua (100 ml) y extraer la capa acuosa con EtOAc (3 x 100 ml). Combinar las capas orgánicas y secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar, concentrar y purificar mediante cromatografía de columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 10 hasta 50% en hexanos) para dar 1,4 g del compuesto del epígrafe (59%).
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Ejemplo 22 1-(2-{4-[2-(1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1\lambda^{6}-benzo[b]tiofen-5-il)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina 
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17 
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Disolver 2-(1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1\lambda^{6}-benzo[b]tiofen-5-il)-4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxa-borolano (590 mg, 2,02 mmol) y el compuesto de la Preparación 1 (350 mg, 0,6 mmol) en CH_{3}CN (8 ml). Agregar acetato de paladio(II) (Pd(OAc)_{2}, 15 mg, 0,007 mmol), triciclohexilfosfina (28 mg, 0,1 mmol), y CsF (910 mg, 6 mmol). Hacer fluir por el matraz N_{2} y, a continuación, calentar la mezcla de reacción a 90ºC con agitación. Continuar calentando la mezcla de reacción durante 6 horas y, a continuación, enfriar a temperatura ambiente. Agregar agua (50 ml) y extraer la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). Combinar las capas orgánicas y secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar, concentrar y purificar mediante cromatografía de columna ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 0-4%-NH_{4}OH (10/1, v/v)/CH_{2}Cl_{2}) para dar 160 mg del compuesto del epígrafe (44%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 544,3 (M+H).
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Ejemplo 23 Hidrocloruro de 6-(1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1\lambda^{6}-benzo[b]tiofen-5-il)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Disolver el compuesto del Ejemplo 22 (160 mg, 0,29 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y enfriar la solución a -78ºC. Agregar HCl 2 M en éter (0,2 ml, 2,0 M en éter detílico (Et_{2}O)) y agitar la mezcla de reacción durante 10 minutos. Eliminar el disolvente bajo presión reducida y, a continuación, disolver el sólido en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) bajo N_{2}. Enfriar la solución a 0ºC y agregar BBr_{3} (370 mg, 1,46 mmol). Agitar la solución durante una hora y agregar agua (20 ml). Extraer la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Combinar las capas orgánicas y secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar, concentrar y purificar mediante cromatografía de columna ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 2-8%-NH_{4}OH (10/1, v/v)/CH_{2}Cl_{2}) para dar 6-(1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1\lambda^{6}-benzo[b]tiofen-5-il)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol. Disolver la base libre en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y enfriar a -78ºC. Agregar HCl (0,5 ml, 2,0 M en Et_{2}O) y agitar la solución durante 10 minutos. Eliminar el disolvente bajo presión reducida para dar un sólido. Secar el sólido a 40ºC, durante una noche, en vacío, para dar 42 mg del compuesto del epígrafe (27%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 530,3 (M+H).
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Preparación 7
(2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-2\lambda^{6}-benzo[c]tiofen-5-il)-trimetil-estannano
Disolver 4-bromo-1,2-bis-bromometil-benceno (J. Org. Chem., págs. 1418-1421, (1985), 3,42 g, 9,96 mmol) en una mezcla 2 a 1 de etanol (EtOH) y THF (1196 ml) y calentar la solución a 70ºC con agitación. Agregar una solución de Na_{2}S\cdot9H_{2}O (2,63 g, 10,96 mmol) en agua (40 ml), gota a gota, a lo largo de 10 horas usando una bomba de jeringuilla. Continuar calentando y agitar durante otras 10 horas. Enfriar a temperatura ambiente y eliminar el disolvente orgánico bajo presión reducida. Agregar agua (200 ml) al residuo y extraer la capa acuosa con EtOAc (3 x 200 ml). Combinar las capas orgánicas y secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar, concentrar y purificar mediante cromatografía de columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos) para dar 1,27 g de 5-bromo-1,3-dihidro-benzo[c]tiofeno (59%).
Disolver 5-bromo-1,3-dihido-benzo[c]tiofeno (1,25 g, 5,79 mmol) en metanol (25 ml) y agregar oxono (10,7 g, 17,4 mmol). Agitar la mezcla de reacción durante 2 horas a 0ºC y, a continuación, agregar una solución de bisulfito sódico acuoso 1 M (100 ml). Agitar la mezcla de reacción durante 10 minutos y agregar solución de NaHCO_{3} saturado (200 ml). Extraer la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Combinar las capas orgánicas y secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar, concentrar y purificar mediante cromatografía de columna ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 0-5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar 930 mg de 2,2-dióxido de 5-bromo-1,3-dihidro-benzo[c]-tiofeno (65%).
Disolver 5-bromo-1,3-dihidro-benzo[c]tiofeno (860 mg, 3,50 mmol) y hexametildiestaño (3 eq.) en tolueno y agregar tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (Pd(PPh_{3})_{4}, 0,1 eq.). Hacer fluir N_{2} por el matraz y, a continuación, calentar la mezcla a 120ºC con agitación. Continuar calentando la mezcla durante 5 horas y, a continuación, enfriar a temperatura ambiente. Agregar agua (50 ml) y extraer la capa acuosa con EtOAc (3 x 50 ml). Combinar las capas orgánicas y secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar, concentrar y purificar mediante cromatografía de columna ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 10-30%/hexano) para dar 1,22 g del compuesto del epígrafe (100%).
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Ejemplo 24 1-(2-{4-[2-(2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-2\lambda^{6}-benzo[c]tiofen-5-il)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina
18
Disolver (2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-2\lambda^{6}-benzo[c]tiofen-5-il)-trimetil-estannano (1,19 g, 3,6 mmol, 2,7 eq.) y el compuesto de la Preparación 1 (630 mg, 1,2 mmol) en CH_{3}CN. Agregar Pd(OAc)_{2}, (0,1 eq.), triciclohexilfosfina (0,15 eq.), y CsF (4 eq.). Hacer fluir por el matraz N_{2} y, a continuación, calentar la mezcla de reacción a 90ºC con agitación. Continuar calentando la mezcla de reacción durante una hora y, a continuación, enfriar a temperatura ambiente. Agregar agua (100 ml), separar, y extraer la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Combinar las capas orgánicas y secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar, concentrar y purificar mediante cromatografía de columna ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 0-5%-NH_{4}OH (10/1, v/v)/CH_{2}Cl_{2}) para dar 140 mg del compuesto del epígrafe (22%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 544,2 (M+H).
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Ejemplo 25 Hidrocloruro de 6-(2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-2\lambda^{6}-benzo[c]tiofen-5-il)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Desmetilar 1-(2-{4-[2-(2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-2\lambda^{6}-benzo[c]tiofen-5-il)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-
etil)-piperidina (140 mg, 0,26 mmol) con BBr_{3} y salinificar en un procedimiento similar al usado en el Ejemplo 23 para dar 130 mg (94%) del compuesto del epígrafe: espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 530,2 (M+H-HCl).
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Preparación 8
(4-metanosulfonil-3-metoxi-fenil)-trimetil-estannano
Disolver 6-hidroxi-1,3-benzoxatiol-2-ona (16,8 g, 0,1 mmol) en THF (1650 ml) y enfriar a 0ºC. Agregar secuencialmente alcohol bencílico (16,2 g, 0,15 mmol), trifenilfosfina (PPh_{3}, 39,3 g, 0,15 mmol), y diisopropilazodicarboxilato (30,3 g, 0,15 mol). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Agregar agua (1500 ml) y extraer la capa acuosa con EtOAc (3 x 1500 ml). Combinar las capas orgánicas y secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar, concentrar y purificar mediante cromatografía de columna ultrarrápida (gel de sílice, 10-25% de EtOAc/hexano) para dar 24,33 g de 6-benciloxi-benzo[1,3]oxatiol-2-ona (94%).
Disolver 6-benciloxi-benzo[1,3]oxatiol-2-ona (24,33 g, 94,29 mmol) en dioxano (1000 ml) y agregar una solución de KOH (94,29 ml, 188 mmol, 2 M en agua) con agitación. Hacer fluir por el matraz N_{2} y, a continuación, calentar la mezcla de reacción a 80ºC durante 2 horas. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y eliminar el disolvente bajo presión reducida. Ajustar el pH a <2 con HCl (200 ml, 1,0 M en agua). Extraer la capa acuosa con EtOAc (3 x 500 ml). Combinar las capas orgánicas y secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar para dar 17,8 g de 5-benciloxi-2-mercapto-fenol (81,4%).
Disolver 5-benciloxi-2-mercapto-fenol (17,8 g, 76,72 mmol) en DMF (300 ml) y agregar K_{2}CO_{3} (31,8 g, 0,23 mmol) y MeI (32,7 g, 0,23 mmol). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Agregar agua (800 ml) y extraer la capa acuosa con EtOAc (3 x 800 ml). Combinar las capas orgánicas y secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar, concentrar y purificar mediante cromatografía de columna ultrarrápida (sílice, 5-20% de EtOAc/hexano) para dar 13,5 g de 4-benciloxi-2-metoxi-1-metilsulfanil-benceno (68%).
Disolver 4-benciloxi-2-metoxi-1-metilsulfanil-benceno (5,2 g, 20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) y tratar con m-CPBA (15,2 g, 60 mmol, 68%). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 horas. Agregar K_{2}CO_{3} saturado (200 ml) y extraer la capa acuosa con EtOAc (3 x 200 ml). Combinar las capas orgánicas y secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar, concentrar y purificar mediante cromatografía de columna ultrarrápida (gel de sílice, 20-50% de EtOAc/hexano) para dar 5,57 g de 4-benciloxi-1-metanosulfonil-2-metoxibenceno (96%).
Disolver 4-benciloxi-1-metanosulfonil-2-metoxi-benceno (5,57 g, 19,09 mmol) en MeOH (200 ml), bajo N_{2}, y agregar Pd al 5%-C (900 mg). Hacer el vacío en el recipiente de reacción y hacer fluir gas hidrógeno (3 veces). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas, bajo 1 atmósfera de gas hidrógeno. Filtrar, concentrar y purificar la mezcla de reacción mediante cromatografía de columna ultrarrápida (gel de sílice, 30-60% de EtOAc/hexano) para dar 3,24 g de 4-metanosulfonil-3-metoxi-fenol (100%).
Disolver 4-metanosulfonil-3-metoxi-fenol (3,24 g, 19,04 mmol), 2,6-lutidina (4,08 g, 38,08 mmol) y DMAP (230 mg, 1,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (190 ml). Enfriar la solución a -78ºC y, a continuación, agregar anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (Tf_{2}O, 6,44 g, 22,85 mmol), gota a gota. Agitar la mezcla de reacción durante 6 horas. Agregar agua (200 ml) y extraer la capa acuosa con EtOAc (3 x 200 ml). Combinar las capas orgánicas y secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar, concentrar y purificar mediante cromatografía de columna ultrarrápida (gel de sílice, 10-30% de EtOAc/hexano) para dar 4,6 g de éster 4-metanosulfonil-3-metoxi-fenilo del ácido trifluoro-metanosulfónico (72%).
Disolver éster 4-metanosulfonil-3-metoxi-fenilo del ácido trifluoro-metano-sulfónico (3 g, 9 mmol) en tolueno (180 ml) y agregar hexametildiestaño (14,7 g, 44,9 mmol) y PdPPh_{3})_{4} (1,04 g, 0,9 mmol). Calentar la mezcla de reacción a 120ºC con agitación durante 4 horas y, a continuación, enfriar a temperatura ambiente. Agregar agua (250 ml) y extraer la capa acuosa con EtOAc (3 x 250 ml). Combinar las capas orgánicas y secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar, concentrar y purificar mediante cromatografía de columna ultrarrápida (gel de sílice, 5-40% de EtOAc en hexano) para dar 1,9 g del compuesto del epígrafe (61%).
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Ejemplo 26 1-(2-{4-[2-(4-metanosulfonil-3-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina
19
Agregar (4-metanosulfonil-3-metoxi-fenil)-trimetil-estannano (300 mg, 0,86 mmol, 1,5 eq.) y el compuesto de la Preparación 1 (300 mg, 0,57 mmol) a una suspensión de fluoruro de cesio (2,9 eq.) en acetonitrilo (40 ml). Combinar acetato de paladio(II) (0,2 eq.) y triciclohexilfosfina (0,3 eq.) en acetonitrilo (15 ml) y tratar mediante ultrasonidos durante 10 minutos antes de agregar la mezcla anterior. Calentar la mezcla de reacción a 90ºC durante 18 horas. Concentrar en vacío y repartir el residuo entre acetato de etilo (50 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml). Lavar la capa orgánica con NH_{4}Cl acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). Secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con metanol en diclorometano para dar 180 mg del compuesto del epígrafe (56%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 562,4 (M+H).
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Ejemplo 27 Trifluoroacetato de 6-(3-hidroxi-4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Desmetilar 1-(2-{4-[2-(4-metanosulfonil-3-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina (240 mg, 0,43 mmol) con BBr_{3} en un procedimiento similar al usado en el Ejemplo 23 para dar 220 mg de producto bruto en forma de un sólido de color blanco (95%). Purificar el producto impuro mediante HPLC preparativa (Gilson) para dar 120 mg del compuesto del epígrafe: espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 534,3 (M+H-TFA).
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Preparación 9
4-bromo-2-cloro-1-metanosulfonil-benceno
Combinar 2-clorometil-bencenotiol (10 ml, 88 mmol), carbonato potásico (25 g, 180 mmol), yodometano (11 ml, 177 mmol) y DMF (100 ml). Agitar durante 12 horas. Filtrar la suspensión a través de un lecho de gel de sílice y eluir con acetato de etilo (500 ml). Evaporar la mitad del disolvente y lavar la solución remanente con LiCl acuoso al 10% (100 ml). Secar con MgSO_{4} y evaporar el disolvente. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con hexano para dar 13 g de 1-cloro-2-metilsulfanil-benceno (93%).
Combinar 1-metilsulfanil-2-clorometil-benceno (3,7 g, 23 mmol), hierro (130 mg, 2,3 mmol), bromo (1,2 ml, 238 mmol), y diclorometano (150 ml). Agitar durante 2 horas. Agregar agua (10 ml), tiosulfato sódico saturado acuoso (10 ml) y acetato de etilo (100 ml). Separar la capa orgánica y lavar con salmuera, secar con MgSO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con hexano para dar 4,8 g de 4-bromo-2-cloro-1-metilsulfanil-benceno (87%).
Disolver 4-bromo-2-cloro-1-metilsulfanil-benceno (4,8 g, 20 mmol) y mCPBA (20 g, 80 mmol) en diclorometano (100 ml). Agitar durante 2 horas. Diluir con diclorometano (300 ml) y agua (100 ml). Separar la capa orgánica y lavar con NaHCO_{3} saturado acuoso (2 x 100 ml) y salmuera. Secar con MgSO_{4}, filtrar y concentrar en vacío. Lavar el sólido con éter (2 x 10 ml) y diclorometano (10 ml) para dar 1,7 g del compuesto del epígrafe (31%).
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Ejemplo 28 1-(2-{4-[2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina
20
Combinar acetato de paladio(II) (32 mg, 0,14 mmol), triciclohexilfosfina (67 mg, 0,24mmol), fluoruro de cesio (1,3 g, 8,6 mmol) y acetonitrilo (20 ml). Agitar durante 5 minutos y agregar el compuesto de la Preparación 1 (500 mg, 0,95 mmol) y bis(neopentilglicolato)diboro (322 mg, 1,42 mmol). Calentar a 90ºC y agregar 4-bromo-2-cloro-1-metanosulfonil-benceno en acetonitrilo (2 ml). Agitar a 90ºC durante 10 minutos. Enfriar a temperatura ambiente y diluir la solución con acetato de etilo (20 ml) y lavar con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). Separar las capas, lavar la capa orgánica con salmuera (10 ml), secar con MgSO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con metanol en diclorometano (0 hasta 5%) para dar 180 mg del compuesto del epígrafe (33%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 566,2 (M+H).
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Ejemplo 29 6-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Disolver el producto del Ejemplo 28 en acetato de etilo (10 ml) y éter dietílico (5 ml). Agregar HCl 2 M en éter dietílico (0,6 ml, 1,2 mmol). Concentrar la suspensión y secar en vacío. Diluir el residuo en diclorometano (5,0 ml) y tratar con una atmósfera de nitrógeno. Enfriar la solución a 0ºC con baño de hielo externo. Agregar BBr_{3} (0,1 ml, 1,1 mmol). Después de 1 hora, agregar agua (1,0 ml) y diclorometano (10 ml). Separar las capas, lavar la capa orgánica con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml), salmuera (10 ml), secar con MgSO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de etapa de metanol/diclorometano (0 hasta 5%) para dar 120 mg del compuesto del epígrafe (68%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 552,2 (M+H).
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Ejemplo 30 Hidrocloruro de 6-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Disolver el producto del Ejemplo 29 en éter dietílico (5,0 ml), acetato de etilo (6,0 ml) y metanol (1,0 ml) y agregar HCl 2 M en éter dietílico (0,6 ml, 1,2 mmol). Recoger el precipitado sobe papel de filtro, lavar con éter dietílico y secar en vacío (<2 mm de Hg) a 20ºC durante 4 horas para dar 16 mg del compuesto del epígrafe (26%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 552,3 (M+H-HCl).
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Preparación 10
4-bromo-1-metanosulfonil-2-trifluorometil-benceno
Disolver 2-trifluorometil-bencenotiol (10 g, 56 mmol), carbonato potásico (25 g, 180 mmol), yodometano (11 ml, 177 mmol) en DMF (100 ml). Agitar durante 12 horas. Filtrar la suspensión a través de un lecho de gel de sílice y eluir con acetato de etilo (500 ml). Evaporar la mitad del disolvente y lavar la solución remanente con LiCl acuoso al 10% (100 ml). Secar con MgSO_{4} y evaporar el disolvente. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con hexano para dar 9,5 g de 1-metilsulfanil-2-trifluorometilbenceno (88%).
Combinar 1-metilsulfanil-2-trifluorometil-benceno (3,5 g, 18 mmol), hierro (100 mg, 1,79 mmol), bromo (0,95 ml, 18 mmol), cloruro de aluminio (242 mg 1,8 mmol) y diclorometano (50 ml) y agitar durante 2 horas. Agregar agua (10 ml), tiosulfato sódico saturado acuoso (10 ml) y acetato de etilo (100 ml). Separar la capa orgánica y lavar con salmuera, secar con MgSO_{4}, filtrar, y concentrar en va-cío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con hexano para dar 3,6 g de 4-bromo-1-metilsulfanil-2-trifluorometil-benceno (83%).
Combinar 4-bromo-1-metilsulfanil-2-trifluorometil-benceno (3,6 g, 15 mmol), mCPBA (7,7 g, 30 mmol) y diclorometano (100 ml). Agitar durante 2 horas. Diluir con diclorometano (300 ml) y agua (100 ml). Separar la capa orgánica y lavar con NaHCO_{3} saturado acuoso (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml). Secar con MgSO_{4}, filtrar y concentrar en vacío. Lavar el sólido con éter dietílico (2 x 10 ml) y diclorometano (10 ml) para dar 2,06 g del compuesto del epígrafe (44%).
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Ejemplo 31 1-(2-{4-[2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina 
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21 
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Combinar acetato de paladio(II) (6 mg, 0,029 mmol), triciclohexilfosfina (13 mg, 0,047 mmol), fluoruro de cesio (258 mg, 1,7 mmol) y acetonitrilo (10 ml). Agitar durante 5 minutos. Agregar el compuesto de la Preparación 1 (92 mg, 0,18 mmol) y bis(neopentilglicolato)diboro (64 mg, 0,89 mmol) y calentar a 90ºC. Agregar 4-bromo-1-metanosulfonil-2-trifluorometil-benceno en acetonitrilo (1 ml) y agitar a 90ºC durante 10 minutos. Enfriar a temperatura ambiente y diluir la solución con acetato de etilo (20 ml) y lavar con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). Separar las capas, lavar la capa orgánica con salmuera (10 ml), secar con MgSO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con metanol en diclorometano (0 hasta 5%) para dar 62 mg del compuesto del epígrafe (54%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 600,3 (M+H).
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Ejemplo 32 Hidocloruro de 6-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-et-oxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Disolver el producto del Ejemplo 31 en acetato de etilo (10 ml) y éter dietílico (5 ml). Agregar HCl 2 M en éter dietílico (0,1 ml, 0,2 mmol). Concentrar la suspensión y secar en vacío. Diluir el residuo en diclorometano (5,0 ml) y tratar con una atmósfera de nitrógeno. Enfriar la solución a 0ºC con baño de hielo externo. Agregar BBr_{3} (0,1 ml, 1,1 mmol) y agitar durante 1 hora. Diluir con agua (1,0 ml) y diclorometano (10 ml). Separar las capas y lavar la capa orgánica con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). Secar con MgSO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo el 6-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol con un gradiente de etapa de metanol/diclorometano (0 hasta 5%). Disolver la base libre en éter dietílico (5,0 ml), acetato de etilo (6,0 ml) y metanol (1,0 ml) y agregar HCl 2 M en éter dietílico (0,1 ml, 0,2 mmol). Recoger el precipitado sobre papel de filtro, lavar con éter dietílico y secar en vacío (<2 mm de Hg) a 65ºC durante 48 horas para dar 34 mg del compuesto del epígrafe (53%).
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Preparación 11
1-bromo-2,3-dicloro-4-metanosulfonil-benceno
Combinar 4-bromo-2-cloro-1-metilsulfanil-benceno (1,9 g, 20 mmol) y mCPBA (5,0 g, 80 mmol) en diclorometano (30 ml). Agitar durante 2 horas. Diluir con diclorometano (20 ml) y agua (20 ml). Separar la capa orgánica y lavar con NaHCO_{3} saturado acuoso (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml). Secar con MgSO_{4}, filtrar y concentrar en vacío. Lavar el sólido con éter dietílico (2 x 10 ml) y diclorometano (10 ml) para dar 890 mg del compuesto del epígrafe (52%).
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Ejemplo 33 1-(2-{4-[2-(2,3-dicloro-4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina
22
Combinar acetato de paladio(II) (32 mg, 0,14 mmol), triciclohexilfosfina (67 mg, 0,24 mmol), fluoruro de cesio (1,3 g, 8,6 mmol) y acetonitrilo (20 ml). Agitar durante 5 minutos. Agregar el compuesto de la Preparación 1 (500 mg, 0,95 mmol) y bis(neopentilglicolato)diboro (322 mg, 1,42 mmol). Calentar a 90ºC y agregar 1-bromo-2,3-dicloro-4-metanosulfonil-benceno en acetonitrilo (2 ml). Agitar a 90ºC durante 10 minutos. Enfriar a temperatura ambiente y diluir la solución con acetato de etilo (20 ml) y lavar con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). Separar las capas, lavar la capa orgánica con salmuera (10 ml), secar con MgSO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna eluyendo con metanol en diclorometano (0 hasta 5%) para dar 180 mg del compuesto del epígrafe (33%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 566,2.
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Ejemplo 34 Hidrocloruro de 6-(2,3-dicloro-4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Disolver el producto del Ejemplo 33 en acetato de etilo (10 ml) y éter dietílico (5 ml). Agregar HCl 2 M en éter dietílico (0,5 ml, 1,0 mmol). Concentrar la suspensión y secar en vacío. Diluir el residuo en diclorometano (5,0 ml) y tratar con una atmósfera de nitrógeno. Enfriar la solución a 0ºC con baño de hielo externo. Agregar BBr_{3} (0,1 ml, 1,1 mmol) y agitar durante 1 hora. Interrumpir la reacción con agua (1,0 ml) y diluir con diclorometano (10 ml). Separar las capas, lavar la capa orgánica con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). Secar con MgSO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo el 6-(2,3-dicloro-4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol con un gradiente de etapa de metanol/diclorometano (0 hasta 5%). Disolver la base libre en éter dietílico (5,0 ml), acetato de etilo (6,0 ml) y metanol (1,0 ml) y agregar HCl 2 M en éter dietílico (0,5 ml, 1,0 mmol). Recoger el precipitado sobre papel de filtro, lavar con éter dietílico para dar 38 mg del compuesto del epígrafe (30%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 586,2.
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Preparación 12
4-bromo-1,2-bis-metanosulfonil-benceno
Combinar 4-bromo-2-fluoro-1-metilsulfanil-benceno (4,8 g, 22 mmol) y metanotiolato sódico (1,6 g, 22 mmol) en DMF (50 ml). Agitar durante 48 horas. Verter la mezcla de reacción dentro de hielo (10 g). Separar las capas y lavar la capa orgánica con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera. Secar con MgSO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna eluyendo con éter dietílico en hexano (0 hasta 5%) para dar 4,82 g de 4-bromo-1,2-bis-metilsulfanil-benceno (89%).
Combinar 4-bromo-1,2-bis-metilsulfanil-benceno (1,4 g, 5,5 mmol) y mCPBA (8,6 g, 34 mmol) en diclorometano (100 ml). Agitar durante 2 horas. Agregar diclorometano (300 ml) y agua (100 ml). Separar la capa orgánica y lavar con NaHCO_{3} saturado acuoso (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml). Secar con MgSO_{4}, filtrar y concentrar en vacío. Lavar el sólido con éter (2 x 10 ml) y diclorometano (10 ml) para dar 800 mg de 4-bromo-1,2-bis-metanosulfonil-benceno (46%).
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Ejemplo 35 1-(2-{4-[2-(3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina 
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23 
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Combinar acetato de paladio(II) (13 mg, 0,058 mmol), triciclohexilfosfina (27 mg, 0,096 mmol), fluoruro de cesio (518 mg, 3,4 mmol) y acetonitrilo (20 ml). Agitar durante 5 minutos y agregar el compuesto de la Preparación 1 (200 mg, 0,38 mmol) y bis(neopentilglicolato)diboro (130 mg, 0,58 mmol). Calentar a 90ºC, agregar 4-bromo-1,2-bis-metanosulfonil-benceno en acetonitrilo (2 ml) y agitar durante 10 minutos. Enfriar a temperatura ambiente y diluir la solución con acetato de etilo (20 ml) y lavar con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). Separar las capas, lavar la capa orgánica con salmuera (10 ml), secar con MgSO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna eluyendo con metanol en diclorometano (0 hasta 5%) para dar 130 mg del compuesto del epígrafe (56%).
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Ejemplo 36 Hidrocloruro de 6-(3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Disolver el producto del Ejemplo 35 en acetato de etilo (10 ml) y éter dietílico (5 ml). Agregar HCl 2 M en éter dietílico (0,1 ml, 0,2 mmol). Concentrar la suspensión y secar en vacío. Diluir el residuo en diclorometano (5,0 ml) y tratar con una atmósfera de nitrógeno. Enfriar la solución a 0ºC con baño de hielo externo. Agregar BBr_{3} (0,1 ml, 1,1 mmol) y agitar durante 1 hora. Interrumpir la reacción con agua (1,0 ml) y diluir con diclorometano (10 ml). Separar las capas, lavar la capa orgánica con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). Secar con MgSO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna eluyendo el 6-(3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol con un gradiente de etapa de metanol/diclorometano (0 hasta 5%). Disolver la base libre en éter dietílico (5,0 ml), acetato de etilo (6,0 ml) y metanol (1,0 ml) y agregar HCl 2 M en éter dietílico (0,1 ml, 0,2 mmol). Recoger el precipitado sobre papel de filtro, lavar con éter dietílico y secar en vacío (<2 mm de Hg) a 65ºC durante 48 horas para dar 61 mg del compuesto del epígrafe (45%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 594,9 (M+H-HCl).
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Preparación 13
1-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil-benceno
Disolver 4-bromo-bencenotiol (1,0 g, 5,3 mmol) en dimetilformamida seca (50 ml) y enfriar a 0ºC bajo nitrógeno. Agregar hidruro sódico seco (152 mg, 6,4 mmol), en porciones. Después de interrumpirse el desprendimiento vigoroso de gas, agregar éster 2,2,2-trifluoroetílico del ácido 4-tolueno-sulfónico (2,0 g, 8,0 mmol) y agitar la reacción durante una noche a temperatura ambiente. Verter lentamente la mezcla de reacción dentro de agua (400 ml) y extraer con acetato de etilo (2 x 150 ml). Lavar las capas orgánicas combinadas con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). Secar la capa orgánica con sulfato sódico, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo resultante sobre una columna de SiO_{2} con hexanos para proporcionar 640 mg de 1-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanil-benceno (45%).
Disolver 1-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanil-benceno (640 mg, 2,4 mmol) en diclorometano (25 ml) y enfriar a 0ºC. Agregar mCPBA (1,8 g, 7,1 mmol, 68%) en porciones y agitar la reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Filtrar el precipitado de color blanco y lavar el filtrado con NaOH acuoso 1 N. Secar la capa orgánica con sulfato sódico, filtrar y concentrar en vacío para proporcionar 700 mg del compuesto del epígrafe (98%).
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Ejemplo 37 1-[2-(4-{6-metoxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil-fenil]-naftalen-1-iloxi}-fenoxi)-etil]-piperidina
24
Cargar un matraz secado a la llama con acetato de paladio(II) (6,4 mg, 0,029 mmol), triciclohexilfosfina (13,3 mg, 0,048 mmol) y fluoruro de cesio (260 mg, 1,71 mmol). Agregar acetonitrilo seco (2 ml) y agitar bajo nitrógeno. Agregar el compuesto de la Preparación 1 (100 mg, 0,19 mmol) seguido de bis-(neopentilglicolato)diboro (64 mg, 0,29 mmol). Introducir la reacción dentro de un baño de aceite a 80ºC. Una vez que la reacción se ha vuelto de color negro (\sim3 a 5 minutos), agregar inmediatamente 1-bromo-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)-benceno (116 mg, 0,38 mmol) y continuar el calentamiento. Después de 45 minutos, enfriar la reacción a temperatura ambiente y filtrar a través de Celite. Concentrar el filtrado en vacío y purificar sobre una columna de SiO_{2} con metanol en diclorometano (0 hasta 3%) para proporcionar 26 mg del compuesto del epígrafe (23%). LRMS (ESI, ión positivo) m/z = 600,5 (M+H).
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Ejemplo 38 5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-6-[4-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)-fenil]-naftalen-2-ol
Disolver el producto del Ejemplo 37 (26 mg, 0,043 mmol) en diclorometano (1 ml) y agregar HCl 2 M en éter dietílico (43 \mul, 0,086 mmol). Eliminar los disolventes en vacío y disponerlo sobre una bomba de alto vacío durante 10 minutos. Disolver la espuma resultante en diclorometano seco (1 ml) y enfriar a 0ºC. Agregar BBr_{3} (20 \mul, 0,22 mmol) gota a gota y agitar a 0ºC durante 1 hora. Verter la reacción sobre bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml) y extraer con diclorometano (2 x 5 ml). Secar las fases orgánicas combinadas con sulfato sódico, filtrar, y concentrar en vacío. Purificar el aceite resultante sobre una columna de SiO_{2} con metanol en diclorometano (0 hasta 8%) para dar 16 mg del compuesto del epígrafe (64%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 586,4 (M+H).
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Ejemplo 39 Hidrocloruro de 5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-6-[4-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)-fenil]-naftalen-2-ol
Disolver el compuesto del Ejemplo 38 (30 mg, 0,051 mmol) en diclorometano seco (1 ml) y agregar HCl 2 M en éter dietílico (0,1 ml, 0,20 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante 1 minuto. Eliminar el disolvente mediante soplado de nitrógeno sobre el líquido. Disponer el residuo sobre una bomba de alto vacío durante 1 hora. Secar el producto en una estufa de vacío a 45ºC durante una noche para proporcionar 30 mg del compuesto del epígrafe (97%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 586,3 (M+H-HCl).
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Preparación 14
Ácido 2-(4-isopropilsulfanil-fenil)-borónico
Disolver 4-bromo-bencenotiol (1,0 g, 5,3 mmol) en dimetilformamida seca (50 ml) y enfriar a 0ºC bajo nitrógeno. Agregar hidruro sódico seco (153 mg, 6,4 mmol), en porciones. Después de interrumpirse el desprendimiento vigoroso de gas, agregar 2-bromo-propano (0,6 ml, 6,4 mmol) y agitar la reacción durante una noche a temperatura ambiente. Verter lentamente la mezcla de reacción dentro de agua (300 ml) y extraer con acetato de etilo (2 x 150 ml). Lavar las capas orgánicas combinadas con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). Secar la capa orgánica con sulfato sódico, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo resultante sobre una columna de SiO_{2} con acetato de etilo al 5% en hexanos para proporcionar 1,1 g de 1-bromo-4-isopropilsulfanil-benceno (92%).
Disolver 1-bromo-4-isopropilsulfanil-benceno (2,5 g, 10,8 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml) y enfriar la solución a -78ºC. Agregar n-butil litio 2,5 M en hexanos (5,2 ml, 12,9 mmol) gota a gota y dejar que la reacción se caliente a -40ºC y agitar durante 30 minutos. Enfriar la reacción a -78ºC agregar borato de triisopropilo (7,4 ml, 32,4 mmol) y dejar que la reacción se caliente lentamente hasta temperatura ambiente. Agregar hidróxido potásico acuoso al 10% (96 ml, 172 mmol) y agitar durante una noche. Verter lentamente la reacción dentro de una mezcla de HCl concentrado y hielo. Extraer la solución acuosa con diclorometano, secar con sulfato sódico y concentrar en vacío para proporcionar 1,9 g del compuesto del epígrafe (90%).
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Ejemplo 40 1-(2-{4-[2-(4-isopropilsulfanil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina 
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25 
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Combinar ácido 2-(4-isopropilsulfanil-fenil)-borónico (223 mg, 1,14 mmol), el compuesto de la Preparación 1 (300 mg, 0,57 mmol) y fluoruro de cesio (433 mg, 2,85 mmol) en un matraz secado a la llama provisto con condensador de reflujo y purga con nitrógeno. En un matraz seco separado, combinar acetato de paladio(II) (13 mg, 0,06 mmol) y triciclohexilfosfina (24 mg, 0,09 mmol). Agregar acetonitrilo seco (5 ml) y tratar mediante ultrasonidos durante 10 minutos bajo nitrógeno. Agregar la suspensión de catalizador a los sólidos y sumergir el matraz dentro de un baño de aceite a 90ºC. Después de 20 minutos, enfriar la solución de color negro a temperatura ambiente y filtrar a través de Celite, lavando con diclorometano. Concentrar el filtrado en vacío. Cromatografiar el residuo resultante sobre una columna de SiO_{2} con metanol al 3% en diclorometano con hidróxido amónico al 0,2% para proporcionar 300 mg del compuesto del epígrafe (95%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 528,3 (M+H).
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Ejemplo 41 6-(4-isopropilsulfanil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Disolver el compuesto del Ejemplo 43 (300 mg, 0,57 mmol) en diclorometano (3 ml). Agregar HCl 2 M en éter dietílico (0,51 ml, 1,14 mmol) y agitar durante 1 minuto. Eliminar el disolvente en vacío y disponerlo sobre una bomba de alto va-cío durante 20 minutos. Disolver la espuma en diclorometano seco (6 ml) y enfriar a 0ºC. Agregar BBr_{3} (0,21 ml, 2,3 mmol), gota a gota. Agitar durante 45 minutos e interrumpir la reacción mediante la adición de metanol (1 ml). Verter lentamente la mezcla de reacción dentro de bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml) y extraer con diclorometano (2 x 10 ml). Secar las capas orgánicas combinadas con sulfato sódico y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} con metanol al 5% en diclorometano con hidróxido amónico al 0,2% para proporcionar 236 mg del compuesto del epígrafe (81%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 514,3 (M+H).
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Ejemplo 42 5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-6-[4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-naftalen-2-ol
Disolver el producto del Ejemplo 41 (236 mg, 0,46 mmol) en ácido acético glacial (5 ml) y agregar perborato sódico (92 mg, 0,92 mmol). Agitar la reacción durante una noche y verter la mezcla dentro de bisulfito sódico acuoso saturado (20 ml). Extraer con diclorometano (2 x 20 ml) y lavar las capas orgánicas combinadas con bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml). Secar la capa orgánica con sulfato sódico, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} con metanol al 4% en diclorometano con hidróxido amónico al 0,2% para proporcionar 197 mg del compuesto del epígrafe (79%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 546,3 (M+H).
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Ejemplo 43 Hidrocloruro de 5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-6-[4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-naftalen-2-ol
Disolver el compuesto del Ejemplo 42 (123 mg, 0,36 mmol) en diclorometano seco (0,5 ml). Diluir la solución con éter dietílico (4 ml) y agregar HCl 2 M en éter dietílico (0,36 ml, 0,72 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos. Filtrar el precipitado de color blanco a través de papel de filtro y secar los sólidos en una estufa de vacío a 50ºC durante una noche para proporcionar 102 mg del compuesto del epígrafe (78%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 546,3 (M+H-HCl).
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Preparación 15
Ácido 2-metil-4-metiltiofenilborónico
Agregar bromuro de 3-metil-fenilmagnesio 1 M en THF (25 ml, 25 mml) a éter dietílico (50 ml) a -30ºC. Agregar disulfuro de dimetilo (1,8 ml, 20 mmol) a la reacción a lo largo de 3 minutos dejando calentar la reacción a temperatura ambiente. Diluir la reacción en H_{2}O (75 ml) y éter dietílico (50 ml). Separar y extraer la capa acuosa turbia con éter dietílico (25 ml). Combinar las capas orgánicas y lavar con H_{2}O (25 ml). Secar la capa orgánica con Na_{2}SO_{4} (30 g), filtrar sobre Celite 501 (10 g) y concentrar en vacío para dar 3,0 g de material bruto. Combinar con otro lote de compuesto del epígrafe bruto que proporcionó 6,0 de bruto. Cromatografiar el conjunto bruto de 9,0 g sobre una columna de SiO_{2} en hexanos para proporcionar 7,2 g (70%) de 1-metil-3-metilsulfanil-benceno.
Combinar hierro (25 mg, 0,45 mmol) y 1-metil-3-metilsulfanil-benceno (204 mg, 1,47 mmol) en diclorometano (DCM, 2 ml). Enfriar la suspensión a 3ºC y agregar Br_{2} (74 \mul, 144 mmol) a lo largo de 5 minutos. Agitar a 3ºC durante 10 minutos y retirar el baño de enfriamiento externo. Agitar a temperatura ambiente durante 4 horas y, a continuación, interrumpir la reacción con solución de Na_{2}S_{2}O_{3} acuosa al 10%. Diluir la reacción con diclorometano (10 ml) y separar. Lavar la capa orgánica con salmuera, concentrar y cromatografiar con diclorometano en hexano (0 hasta 5%) para dar 125 mg de 1-bromo-2-metil-4-metilsulfanil-benceno (53%).
Agregar 1-bromo-2-metil-4-metilsulfanil-benceno (608 mg, 2,80 mml) a éter dietílico (60 ml) y enfriar a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Agregar t-BuLi (3,4 ml, 5,78 mmol) a lo largo de un período de 15 minutos, agitar durante 2 minutos, agregar borato de trimetilo ((MeO)_{3}B, 340 \mul, 2,99 mmol) a lo largo de 2 minutos, agitar durante 15 minutos a -78ºC y, a continuación, dejar calentar a temperatura ambiente. Interrumpir la reacción con NH_{4}Cl acuoso saturado (7 ml), agitar durante 15 minutos, agregar HCl acuoso 1 M (6 ml), agitar durante otros 2 minutos y separar. Secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar (lavar el agente secante con acetato de etilo (3 x 20 ml)), y concentrar. Cromatografiar el material bruto sobre una columna de SiO_{2} con acetato de etilo al 20% en hexanos hasta metanol al 5% en acetato de etilo para dar 267 mg del compuesto del epígrafe (52%).
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Ejemplo 44 Hidrocloruro de 1-(2-{4-[6-metoxi-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenil)-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina 
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Agregar el compuesto de la Preparación 1 (300 mg, 0,57 mmol), ácido 2-metil-4-metiltiofenilborónico (267 mg, 1,47 mmol) y fluoruro de cesio (672 mg, 4,42 mmol) en acetonitrilo (3,0 ml) en un matraz secado a la llama provisto con un condensador de reflujo. En un matraz seco separado, combinar acetato de paladio(II) (14,5 mg, 0,06 mmol) y triciclohexilfosfina (27,5 mg, 0,10 mmol). Agregar acetonitrilo seco (2,5 ml) y tratar mediante ultrasonidos durante 10 minutos bajo nitrógeno. Agregar la suspensión de catalizador a la suspensión de reacción y sumergir el matraz dentro de un baño de aceite a 90ºC. Después de 40 minutos, enfriar la suspensión de color negro a temperatura ambiente, filtrar y lavar los sólidos con acetonitrilo (3 x 10 m). Concentrar el filtrado en vacío. Repartir el residuo entre acetato de etilo (25 ml) y carbonato sódico acuoso al 5% (10 ml). Separar las capas y lavar la capa orgánica con NH_{4}Cl acuoso saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). Concentrar la capa orgánica en vacío y cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} con metanol en diclorometano (0 hasta 2,5%) para dar 331 mg de 1-(2-{4-[6-metoxi-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenil)-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina (94%) Disolver el material base libre en acetato de etilo (10 ml), agregar HCl 2 M en éter dietílico (350 \mul) y concentrar en vacío para dar el compuesto del epígrafe: espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 514,3 (M+H).
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Ejemplo 45 6-(2-metil-4-metilsulfanil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Disolver hidrocloruro de 1-(2-{4-[6-metoxi-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenil)-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina (331 mg, 0,603 mmol) en diclorometano (15 ml) y enfriar la solución a 5ºC. Agregar BBr_{3} (285 \mul, 3,02 mmol) a la suspensión transparente a lo largo de 5 minutos. Interrumpir la reacción después de 1 hora con NaHCO_{3} acuoso saturado (15 ml). Separar las capas y extraer la capa acuosa con diclorometano (2 x 10 ml). Verter la solución dentro de un tapón de SiO_{2} (20 g) y eluir con metanol en diclorometano (5 hasta 15%). Concentrar las fracciones en vacío para dar 301 mg del compuesto del epígrafe (100%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 500,3 (M+H).
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Ejemplo 46 Trifluoroacetato de 6-(4-metanosulfonil-2-metil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Disolver el compuesto del Ejemplo 45 (301 mg, 0,060 mmol) en ácido acético glacial (5 ml) y agregar NaBO_{3}\cdotH_{2}O (120 mg, 1,20 mmol). Concentrar la reacción después de 14 horas y repartir entre NaHSO_{3} acuoso al 10% (30 ml), MeOH (3 ml) y diclorometano (50 ml). Separar las capas y extraer la capa acuosa con diclorometano (10 ml). Combinar las capas orgánicas y lavar con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y H_{2}O (10 ml). Secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar sobre una columna de SiO_{2} con metanol en diclorometano (0 hasta 10%) para obtener producto bruto. Este material bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar 97 mg del compuesto del epígrafe (23%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 532,3 (M+H-TFA).
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Ejemplo 47 1-(2-{4-[6-metoxi-2-(3-metil-4-metilsulfanil-fenil)-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina 
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Combinar acetato de paladio(II) (21 mg, 0,094 mmol), triciclohexilfosfina (53 mg, 0,19 mmol), el compuesto de la Preparación 1 (500 mg, 0,95 mmol), fluoruro de cesio (1,00 g, 6,62 mmol), ácido 3-metil-4-(metiltio)benceno borónico (Patente de EE.UU. No. 6.307.047; 520 mg, 2,86 mmol) y acetonitrilo (40 ml). Calentar a 90ºC durante 1 hora. Enfriar a temperatura ambiente y diluir la solución con acetato de etilo (20 ml) y lavar con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). Separar las capas, lavar la capa orgánica con salmuera (10 ml), secar con MgSO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con metanol en diclorometano (2 hasta 4%) para dar 371 mg del compuesto del epígrafe (75%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 514,3 (M+H).
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Ejemplo 48 6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Disolver el producto del Ejemplo 47 en acetato de etilo (10 ml) y éter dietílico (5 ml). Agregar HCl 2 M en éter dietílico (5 ml, 10,0 mmol). Concentrar la suspensión y secar en vacío. Diluir el residuo en diclorometano (5,0 ml) y tratar con una atmósfera de nitrógeno. Enfriar la solución a 0ºC con baño de hielo externo y agregar BBr_{3} (0,3 ml, 3,2 mmol). Después de 1 hora, agregar agua (1,0 ml) y acetato de etilo (10 ml). Separar las capas, lavar la capa orgánica con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). Secar con MgSO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna eluyendo el material con un gradiente de etapa de metanol en diclorometano (0 hasta 5%) para dar 330 mg del compuesto del epígrafe (92%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 500,3 (M+H).
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Ejemplo 49 Hidrocloruro de 6-(4-metanosulfonil-3-metil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Combinar el compuesto del Ejemplo 48 y perborato sódico (162 mg, 1,62 mmol) en ácido acético (4 ml). Después de 2 días, agregar diclorometano (20 ml) y agua (5 ml). Separar las capas, lavar la capa orgánica con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml), salmuera (10 ml), secar con MgSO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo el 6-(4-metanosulfonil-3-metil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol con un gradiente de etapa de metanol en diclorometano (0 hasta 5%). Disolver la base libre en éter dietílico (5,0 ml), acetato de etilo (6,0 ml) y metanol (1,0 ml) y agregar HCl 2 M en éter dietílico (1 ml, 2,0 mmol). Recoger el precipitado sobre papel de filtro, lavar con éter dietílico y secar en vacío (<2 mm de Hg) a 65ºC durante 48 horas para dar 40 mg del compuesto del epígrafe (11%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 537,0 (M+H-HCl).
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Preparación 16
2-benzo[b]tiofen-5-il-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
Disolver 5-bromo-benzo[b]tiofeno (J. Mater. Chem., vol. 10, págs. 2069-2081, (2000); 49 g, 7,0 mmol) en DMSO (40 ml). Agregar bis(pinacolato)diboro (7 mmol), PdCl_{2}(dppf)\cdotCH_{2}Cl_{2} (0,33 mmol), y KOAc (20 mmol). Hacer fluir N_{2} por el matraz y, a continuación, calentar la mezcla de reacción a 80ºC con agitación. Continuar calentando la mezcla de reacción durante 3 horas y, a continuación, enfriar a temperatura ambiente. Agregar agua (66 ml) y extraer la capa acuosa con EtOAc (3 x 66 ml). Combinar las capas orgánicas y secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar, concentrar y purificar mediante cromatografía de columna ultrarrápida (gel de sílice, Et_{2}O al 0-5%/pentano) para dar 1,56 g del compuesto del epígrafe (86%).
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Ejemplo 50 1-{2-[4-(2-benzo[b]tiofen-5-il-6-metoxi-naftalen-1-iloxi)-fenoxi]-etil}-piperidina
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Disolver 2-benzo[b]tiofen-5-il-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (400 mg, 1,54 mmol) y el compuesto de la Preparación 1 (270 mg, 0,51 mmol) en CH_{3}CN (24 ml). Agregar Pd(OAc)_{2} (0,05 mmol), triciclohexilfosfina (0,075 mmol) y CsF (45 mmol). Hacer fluir N_{2} por el matraz y a continuación, calentar la mezcla de reacción a 90ºC con agitación. Continuar calentando la mezcla de reacción durante 6 horas y, a continuación, enfriar a temperatura ambiente. Agregar agua (50 ml), y extraer la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). Combinar las capas orgánicas y secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar, concentrar y purificar mediante cromatografía de columna ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 0-4%-NH_{4}OH (10/1, v/v) en CH_{2}Cl_{2}) para dar 240 mg del compuesto del epígrafe (93%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,60-6,63 (m, 4H), 4,04 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,93 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,67-2,79 (m, 4H), 1,66-1,75 (m, 4H), 1,44-1,55 (m, 2H).
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Ejemplo 51 Trifluoroacetato de 6-benzo[b]tiofen-5-il-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-nafta-len-2-ol
Disolver el compuesto del Ejemplo 50 (240 mg, 0,48 mmol) en dimetilformamida (DMF, 7 ml), agregar etanotiolato sodico (EtSNa, 100 mg, 1,19 mmol). Hacer fluir N_{2} por el matraz y, a continuación, calentar la mezcla de reacción a 150ºC. Continuar calentando la mezcla de reacción durante 0,5 horas, enfriar a temperatura ambiente. Agregar agua (15 ml), y extraer la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml). Combinar las capas orgánicas y secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar, concentrar y purificar mediante cromatografía de columna ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 0-8%-NH_{4}OH (10/1, v/v) en CH_{2}Cl_{2}) para dar 140 mg de 6-benzo[b]tiofen-5-il-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-nafta-len-2-ol bruto. Purificar el producto impuro mediante HPLC preparativa (Gilson) para dar 95 mg del compuesto del epígrafe (55%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 496,3 (M+H-TFA).
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Ejemplo 52 Ester 6-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[b]tiofen-5-il)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ilo del ácido acético
Disolver 6-benzo[b]tiofen-5-il-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol (560 mg, 1,13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), y enfriar la solución a 0ºC. Agregar DMAP (28 mmol), trietilamina (Et_{3}N, 8 mmol) y anhídrido acético (Ac_{2}O, 1,9 mmol). Agitar la mezcla de reacción durante 3 horas a 0ºC y, a continuación, agregar agua (40 ml). Extraer la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 40 ml). Combinar las capas orgánicas y secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar, concentrar y purificar mediante cromatografía de columna ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 0-5% en CH_{2}Cl_{2}) para dar 360 mg del producto acetilado (59%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 538,3 (M+H). Disolver el producto acetilado (110 mg, 0,2 mmol) en ácido acético (AcOH, 1,1 ml) y agregar H_{2}O_{2} (110 mg, 1,0 mmol, 30% en peso). Calentar a mezcla de reacción a 90ºC durante una hora y, a continuación, enfriar a temperatura ambiente. Agregar solución de bisulfito sódico acuoso 1 M (1 ml) y agitar la mezcla de reacción durante 10 minutos. Agregar solución de NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y extraer la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Combinar las capas orgánicas y secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar, concentrar y purificar mediante cromatografía de columna ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 0-5% en CH_{2}Cl_{2})
para dar 51 mg del compuesto del epígrafe (44%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 570,3 (M+H).
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Ejemplo 53 Trifluoroacetato de 6-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[b]tiofen-5-il)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Disolver el compuesto del Ejemplo 52 (51 mg, 0,089 mmol) en MeOH (2 ml). Agregar NaHCO_{3} (0,10 mmol) y agitar la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Separar los sólidos mediante filtración. Concentrar el filtrado y purificar el residuo mediante cromatografía de columna ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 2-10%-NH_{4}OH (10/1, v/v) en CH_{2}Cl_{2}). Secar los materiales agrupados a 40ºC durante una noche en vacío para dar 67 mg del producto desprotegido (85%). Disolver el producto desprotegido (67 mg, 0,13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y enfriar a -78ºC. Agregar CF_{3}CO_{2}H (0,13 ml, 1,0 en CH_{2}Cl_{2}) y, a continuación, eliminar el disolvente mediante presión reducida para dar un sólido. Secar el sólido a temperatura ambiente durante una noche en vacío para dar 82 mg del compuesto del epígrafe (100%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 528.3 (M+H-TFA).
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Preparación 17
6-(3,5-difluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Combinar el compuesto de la Preparación 1 (440 mg, 0,84 mmol), ácido 3,5-difluoro-bencenoborónico (400 mg, 2,50 mmol), acetato de paladio(II) (19 mg, 0,083 mmol), triciclohexilfosina (35 mg, 0,125 mmol), fluoruro de cesio (1,14 g, 7,52 mmol), acetonitrilo (10 ml) y calentar a 90ºC. Después de 10 minutos, enfriar a temperatura ambiente, diluir con diclorometano, cargar sobre un cartucho SCX de 10 g, lavar con diclorometano, metanol, agua, metanol, eluir con solución de amoníaco (NH_{3} 2 N en metanol, 80 ml) y eliminar el disolvente en vacío. Disolver en diclorometano, cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/metanol y agregar cloruro de hidrógeno 1 M en éter dietílico (0,8 ml) para dar 410 mg de hidrocloruro de 1-(2-{4-[2-(3,5-difluoro-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina (93%).
Disolver hidrocloruro de 1-(2-{4-[2-(3,5-difluoro-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina (410 mg, 0,76 mmol) en diclorometano (10 ml) y enfriar en un baño de hielo. Agregar tribromuro de boro (0,22 ml, 2,28 mmol) y agitar durante 2 horas. Agregar metanol (5 ml), calentar a temperatura ambiente, diluir con diclorometano y lavar con bicarbonato sódico acuoso saturado, secar con sulfato magnésico sólido, filtrar y eliminar el disolvente bajo vacío. Cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/metanol para dar 350 mg del compuesto del epígrafe (96%).
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Ejemplo 54 6-(3,5-bis-etilsulfanil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
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Combinar 6-(3,5-difluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol (300 mg, 0,63 mmol), etano tiol sódico (530 mg, 6,33 mmol) y 1-metil-2-pirrolidinona (10 ml) y calentar a 130ºC durante 4,5 horas. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con diclorometano, lavar con salmuera y una solución de bicarbonato sódico saturado. Cargar la fase orgánica sobre un cartucho SCX de 10 g, lavar con diclorometano, metanol, eluir con solución de amoníaco (NH_{3} 2 N en metanol, 80 ml) y eliminar el disolvente en vacío. Disolver en diclorometano y cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/metanol para dar 260 mg del compuesto del epígrafe (74%). Espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 560 (M+H).
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Ejemplo 55 6-(1,5-bis-etanosulfoni-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Disolver el compuesto del Ejemplo 54 (160 mg, 0,29 mmol) en ácido acético glacial (5 ml). Agregar una solución de ácido acético de mCPBA al 77% (300 mg, 1,31 mmol teóricos) gota a gota a lo largo de 10 minutos y agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. Eliminar el disolvente bajo presión reducida. Repartir con diclorometano y solución de bicarbonato sódico saturado, secar con sulfato magnésico ólido, filtrar y cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/metanol para dar 130 mg del compuesto del epígrafe (72%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 624 (M+H).
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Ejemplo 56 Hidrocloruro de 6-(3,5-bis-etanosulfoni-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Disolver el compuesto del Ejemplo 55 en diclorometano y agregar HCl 1 N en Et_{2}O (0,180 ml). Evaporar a sequedad para dar el compuesto del epígrafe.
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Preparación 18
Ester terc-butílico del ácido {4-[2-(4-metanosulfoni-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenil}-carbámico
Calentar una solución de 6-metoxitetralona (9,6 g, 54 mmol), 4-bromotioanisol (25 ml, 123 mmol), terc-butóxido sódico (20,9 g, 217 mmol), acetato de paladio(II) (610 mg, 2,72 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (1,8 g, 2,72 mmol) y tolueno (150 ml) a reflujo durante 18 horas y, a continuación, enfriar a temperatura ambiente y evaporar hasta sequedad bajo presión reducida. Disolver el residuo en diclorometano y lavar con ácido clorhídrico acuoso (1 N), filtrar a través de Celite y cromatografiar dos veces sobre gel de sílice con mezclas de hexano/acetato de etilo para dar 2,41 g de 6-metoxi-2-(4-metilsulfanil-fenil)-naftalen-1-ol (15%).
Agitar una solución de 6-metoxi-2-(4-metilsulfanil-fenil)-naftalen-1-ol (1,98 g, 6,68 mmol), 4-fluoro-nitrobenceno (0,78 ml, 7,34 mmol) y P_{4}-t-butilo base fosfazeno (6,7 ml de 1 M en hexano, 6,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. Diluir la reacción con diclorometano, lavar con ácido clorhídrico acuoso 1 N, agua, secar con sulfato magnésico sólido y cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de hexano/acetato de etilo para dar 2,18 g de 6-metoxi-2-(4-metilsulfanil-fenil)-1-(4-nitro-fenoxi)-naftaleno (78%).
Agregar mCPBA al 77% (340 mg, 2,00 mmol) a una solución de 6-metoxi-2-(4-metilsulfanil-fenil)-1-(4-nitro-fenoxi)-naftaleno (270 g, 0,66 mmol) en diclorometano (10 ml). Agitar la reacción durante 30 minutos, lavar con solución de carbonato sódico saturado, secar con sulfato magnésico sólido y filtrar a través de un lecho de 2,54 cm de gel de sílice para dar 290 mg de 2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-1-(4-nitro-fenoxi)-naftaleno (98%).
Calentar una solución de 2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-1-(4-nitro-fenoxi)-naftaleno (1,67 g, 37 mmol), formiato amónico (4,7 g, 74 mmol), hidróxido de paladio al 20% húmedo sobre carbón (420 mg, 25% en peso) y etanol absoluto (80 ml) a reflujo durante 1 hora y, a continuación, enfriar a temperatura ambiente, filtrar y evaporar hasta sequedad bajo presión reducida. Repartir el residuo con diclorometano/agua. Secar la capa orgánica con sulfato magnésico sólido y cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/metanol para dar 1,15 g de 4-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenilamina (75%).
Calentar una solución de 4-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenilamina (170 mg, 0,41 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (140 mg, 0,66 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a reflujo durante 4 horas y, a continuación, enfriar a temperatura ambiente y evaporar hasta sequedad bajo presión reducida. Cromatografiar el residuo sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/acetato de etilo para dar 210 mg de éster terc-butílico del ácido {4-[2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenil}-carbámico (97%).
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Ejemplo 57 Ester terc-butílico del ácido {4-[2-(4-metanosulfoni-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenil}-(2-piperidin-1-il-etil)-carbámico 
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Calentar una solución de éster terc-butílico del ácido {4-[2-(4-metano-sulfonilfenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenil}-carbámico (200 mg, 0,38 mmol), hidrocloruro de 2-cloroetil-1-piperidina (100 mg, 0,57 mmol) e hidruro sódico al 60% (38 mg, 0,94 mmol) en N,N-dimetilformamida a 60ºC durante 18 horas. Agregar terc-butóxido potásico (760 mg, 0,67 mmol) e hidrocloruro de 2-cloroetil-1-piperidina (46 mg, 0,25 mmol) y agitar durante otras 2 horas y, a continuación, enfriar a temperatura ambiente. Diluir la reacción con diclorometano, lavar con bicarbonato sódico saturado, secar con sulfato magnésico y cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/metanol para dar 120 mg del compuesto del epígrafe (50%). Espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 631,3 (M+H).
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Ejemplo 58 Dihidrocloruro de 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etilamino)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Agregar HCl 4 M/dioxano (3ml, 12 mmol) a una solución del compuesto del Ejemplo 57 (110 mg, 0,17 mmol) en diclorometano (3 ml) y agitar la reacción durante 40 minutos y, a continuación, evaporar a sequedad bajo presión reducida. Disolver el residuo en diclorometano (4 ml) y agregar tribromuro de boro (0,068 ml, 0,72 mmol). Agitar la reacción durante 3,5 horas y, a continuación, agregar bicarbonato sódico saturado acuoso (5 ml) y dejar separar las fases. Secar la capa orgánica con sulfato magnésico sólido y cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/metanol. Evaporar las fracciones que contienen producto hasta sequedad y redisolver en metanol al 5%/diclorometano (3 ml). Agregar cloruro de hidrógeno 1 M en éter dietílico (0,28 ml) y, a continuación, evaporar la solución bajo presión reducida para dar 82 mg del compuesto del epígrafe (77%). Espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 517,5 (M+H).
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Ejemplo 59 Dihidrocloruro de 5-[4-(2-azepin-1-il-etilamino)-fenoxi]-6-metanosulfonil-fenil)-naftalen-2-ol 
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Usando procedimientos similares a la Preparación 18 y el Ejemplo 58, convertir el éster terc-butílico del ácido {4-[2-(4-metanosulfoni-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenil}-carbámico (200 mg, 0,39 mmol) e hidrocloruro de cloruro de 2-(hexametilenoimino)-etilo (140 mg, 0,70 mmol) en 77 mg del compuesto del epígrafe (37%). Espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 531 (M+H).
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Preparación 19
4-[2-(4-metanosulfoni-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenol
Agregar 4-fluoro-benzaldehído (2,20 ml, 20,3 mmol) a una solución de 6-metoxi-2-(4-metilsulfanil-fenil)-naftalen-1-ol (3,0 g, 10,1 mmol) e hidruro sódico al 60% (400 mg, 10,1 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (30 ml). Calentar la reacción a 170ºC durante 70 minutos y, a continuación, enfriar a temperatura ambiente. Diluir la reacción con acetato de etilo (200 ml) y lavar dos veces con cloruro de litio acuoso al 5% (500 ml), salmuera, ácido clorhídrico acuoso 1 N, secar con sulfato magnésico sólido y cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/hexano para dar 1,29 g de 4-[6-metoxi-2-(4-metilsulfanil-fenil)-naftalen-1-iloxi]-benzaldehído (32%).
Combinar 4-[6-metoxi-2-(4-metilsulfanil-fenil)-naftalen-1-iloxi]-benzaldehído (970 mg, 2,49 mmol), perborato sódico monohidrato (2,5 mmol) y ácido acético glacial (16 ml). Agitar durante 4 horas a temperatura ambiente y, a continuación, evaporar hasta sequedad bajo presión reducida. Repartir con diclorometano/solución de bicarbonato sódico acuoso saturado al 50%. Lavar la capa orgánica con salmuera, secar con sulfato magnésico sólido, filtrar y cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/metanol para dar 280 mg del compuesto del epígrafe (27%). Espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 419 (M-1).
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Ejemplo 60 Hidrocloruro de 1-(2-{4-[2-(4-metanosulfoni-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil-azepina
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Agitar una solución de 4-[2-(4-metanosulfoni-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenol (160 mg, 0,39 mmol), hidrocloruro de cloruro de 2-(hexametilenoimino)-etilo (140 mg, 0,69 mmol), hidruro sódico al 60% (47 mg, 1,18 mmol) y N,N-dimetilformamida (2 ml) durante 18 horas a temperatura ambiente y, a continuación, evaporar bajo presión reducida. Disolver el residuo en diclorometano y lavar con agua, secar con sulfato magnésico sólido y cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/metanol. Combinar las fracciones que contienen producto y agregar cloruro de hidrógeno 1N en éter dietílico (0,30 ml). Concentrar la solución resultante bajo presión reducida para dar 160 mg del compuesto del epígrafe (69%). Espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 546 (M+H).
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Ejemplo 61 Hidrocloruro de 5-[4-(2-azepin-1-il-etoxi)-fenoxi]-6-(4-metanosulfonil-fenil)-nafta-len-2-ol
Convertir el compuesto del Ejemplo 60 (160 mg, 0,27 mmol) en 5-[4-(2-azepin-1-il-etoxi)-fenoxi]-6-(4-metanosulfonil-fenil)-naftalen-2-ol usando un procedimiento similar a la Preparación 15 (85%). Disolver la base libre en diclorometano, agregar HCl 1 N en Et_{2}O (0,250 ml) y, a continuación, concentrar para dar 140 mg del compuesto del epígrafe. Espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 532 (M+H).
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Preparación 20
N-terc-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencenosulfonamida
Disponer t-butilamina (4,32 ml, 41,1 mmol), trietilamina (8,15 ml, 58,7 mmol) y diclorometano (75 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas. Enfriar esta solución en agitación a 0ºC y agregar una solución de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (10,0 g, 39,1 mmol) en diclorometano (50 ml). Agregar diclorometano adicional (25 ml) y agitar la reacción durante una noche, dejándola calentar a temperatura ambiente. Evaporar la reacción en vacío. Suspender el sólido de color blanco resultante en acetato de etilo y filtrarlo. Concentrar el filtrado en vacío y purificar el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; gradiente al 50%-80% de CH_{2}Cl_{2} en hexanos) para proporcionar 9,85 g de 4-bromo-N-terc-butil-bencenosulfonamida (86%).
Disponer 4-bromo-N-terc-butil-bencenosulfonamida (2,00 g, 6,84 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,09 g, 8,21 mmol), PdCl_{2}(dppf)_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2} (175 mg, 0,24 mmol), acetato potásico (2,02 g, 20,5 mmol) y dimetil sulfóxido anhidro (25 ml) en un matraz de fondo redondo. Disponer la reacción en un baño de aceite y agitarla a 90ºC durante 7,5 horas. Enfriar la reacción de color púrpura a temperatura ambiente, interrumpirla con abundante agua y extraer la mezcla acuosa resultante con diclorometano. Lavar los extractos combinados con agua y salmuera; a continuación, secar (sulfato sódico) y evaporarlos en vacío. Purificar el sólido de color oscuro resultante sobre una columna ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de 0%-5% de EtOAc en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 2,00 g del compuesto del epígrafe (86%).
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Ejemplo 62 N-terc-butil-4-{6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-il}-benceno-sulfonamida
33
Agregar el compuesto de la Preparación 1 (335 mg, 0,64 mmol), N-terc-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencenosulfonamida (650 mg, 1,92 mmol) y acetonitrilo (6 ml) a un matraz de fondo redondo conteniendo fluoruro de cesio (875 mg, 5,79 mmol) y acetonitrilo (6 ml). A esta mezcla, agregar una suspensión tratada por ultrasonidos de acetato de paladio(II) (14 mg, 0,064 mmol) y triciclohexilfosfina (27 mg, 0,096 mmol) en acetonitrilo (2 ml). Agregar acetonitrilo adicional (2 ml) y disponer la reacción en un baño de aceite a 90ºC. Agitar la reacción durante 20 minutos a 90ºC. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y, a continuación, filtrarla a través de un lecho de Celite (lavar con acetato de etilo caliente, abundante). Lavar el filtrado con carbonato sódico acuoso al 50%, cloruro amónico acuoso saturado, agua y salmuera; a continuación, secar (sulfato sódico) y evaporar el filtrado en vacío. Purificar el residuo resultante sobre una columna de sílice 25M (gradiente de MeOH al 2%-4% en CHCl_{2}) para proporcionar 315 mg del compuesto del epígrafe (84%): MS (IS+) m/e 589 (M+1).
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Ejemplo 63 Hidrocloruro de N-terc-butil-4-{6-hidroxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-nafta-len-2-il}-benceno-sulfonamida
Introducir el producto del Ejemplo 62 (30 mg, 0,051 mmol), etanotiolato sódico (43 mg, 0,51 mmol) y dimetilformamida (2 ml) en un matraz de fondo redondo, a temperatura ambiente. Disponer la reacción en un baño de aceite a 90ºC y agitarla durante 3 horas y, a continuación, enfriarla a temperatura ambiente. Interrumpir la reacción a temperatura ambiente con salmuera y extraerla con acetato de etilo. Lavar los extractos combinados con bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera; a continuación, secar (sulfato sódico) y concentrar los extractos en vacío. Purificar el material bruto sobre un Chromatotron (gel de sílice; gradiente de MeOH al 6%-10% en CHCl_{2}). Disolver el sólido purificado en metanol (4 ml) y agregar al mismo una solución de ácido clorhídrico 1,0 M en éter dietílico 0,10 ml). Agitar la solución resultante durante dos minutos a temperatura ambiente y, a continuación, evaporarla en vacío para dar 25 mg del compuesto del epígrafe (80%): MS (IS+) m/e 575 (M+1-HCl).
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Preparación 21
N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencenosulfonamida
Disponer dimetilamina (5,25 ml de una solución 2,0 M en THF, 10,4 mmol), trietilamina (2,04 ml, 14,68 mmol) y diclorometano (30 ml) en un matraz de fondo redondo. Enfriar esta solución a 0ºC, mientras se agita, y agregar una solución de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (2,5 g, 9,78 mmol) en diclorometano (30 ml). Agregar diclorometano adicional (10 ml) y agitar la reacción durante una noche, dejándola calentar a temperatura ambiente. Concentrar la reacción en vacío. Recoger el sólido resultante en acetato de etilo y filtrar. Evaporar el filtrado en vacío y secar el sólido resultante mediante vacío para dar 2,50 g de 4-bromo-N,N-dimetil-bencenosulfonamida (97%).
Disponer 4-bromo-N,N-dimetil-bencenosulfonamida (1,00 g, 3,77 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,15 g, 4,53 mmol), PdCl_{2}(dppf)_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2} (97 mg, 0,13 mmol), acetato potásico (1,11 g, 11,32 mmol) y dimetil sulfóxido anhidro (12 ml) en un matraz de fondo redondo. Disponer la reacción en un baño de aceite y agitar a 90ºC durante 8 horas. Enfriar la reacción de color púrpura a temperatura ambiente, interrumpirla con abundante agua y extraer la mezcla acuosa resultante con diclorometano. Lavar los extractos combinados con agua y salmuera; a continuación, secar (sulfato sódico) y evaporar los extractos en vacío. Purificar el sólido resultante sobre una columna ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de 2%-5% de EtOAc en CH_{2}Cl_{2}), material de carga en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 900 mg del compuesto del epígrafe (77%).
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Ejemplo 64 4-{6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-il}-N,N-dimetil-benceno-sulfonamida
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En un matraz de fondo redondo, agregar el compuesto de la Preparación 1 (175 mg, 0,33 mmol), N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencenosulfonamida (311 mg, 0,99 mmol), acetonitrilo (7 ml) y fluoruro de cesio (455 mg, 2,99 mmol). A esta mezcla, agregar una suspensión tratada por ultrasonidos de acetato de paladio(II) (8 mg, 0,033 mmol) y triciclohexilfosfina (14 mg, 0,050 mmol) en acetonitrilo (1 ml), seguido de acetonitrilo adicional (3 ml). Disponer la reacción en un baño de aceite a 90ºC y agitar durante 10 minutos y, a continuación, agregar más acetonitrilo (3 ml). Calentar la reacción a 90ºC con agitación durante 10 minutos. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y filtrarla a través de un lecho de Celite (lavar con acetato de etilo caliente, abundante). Lavar el filtrado con carbonato sódico acuoso al 50%, cloruro amónico acuoso saturado y salmuera; a continuación, secar (sulfato sódico) y evaporarlo en vacío. Purificar el residuo resultante sobre un Chromatotron (gel de sílice; gradiente de MeOH al 3%-8% en CH_{2}Cl_{2}) para obtener 160 mg del compuesto del epígrafe (87%): MS (IS+) m/e 561 (M+1).
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Ejemplo 65 Hidrocloruro de 4-{6-hidroxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-il}-N,N-dimetil-bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo, disponer el producto del Ejemplo 64 (120 mg, 0,21 mmol), diclorometano (5 ml) y una solución de ácido clorhídrico 1,0 M en éter dietílico (0,43 ml, 0,43 mmol). Agitar esta solución a temperatura ambiente durante 2 minutos y, a continuación, evaporarla en vacío. Después de secado sobe vacío, agregar diclorometano (10 ml) y disponer esta solución en un baño de hielo con agitación. Agregar una solución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (0,750 ml, 0,750 mmol) y agitar la reacción durante 3-4 horas, manteniendo la temperatura entre 0ºC-10ºC. Interrumpir la reacción con bicarbonato sódico acuoso saturado y, a continuación, extraerla con acetato de etilo. Lavar los extractos combinados con bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera; a continuación secar (sulfato sódico) y evaporarlos en vacío. Purificar el sólido bruto sobre un Chromatotron (gel de sílice; gradiente de MeOH al 5%-11% en CH_{2}Cl_{2}; cargado con MeOH al 7%/CHCl_{3}). Disolver el material purificado en metanol (5 ml) y agregar una solución de ácido clorhídrico 1,0 M en éter dietílico (0,43 ml). Agitar la solución resultante durante dos minutos a temperatura ambiente y, a continuación, evaporarla en vacío para dar 96 mg del compuesto del epígrafe (77%): MS (IS+) m/e 547 (M+1-HCl).
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Preparación 22
Ester 2,2-dimetil-propílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencenosulfónico
Agregar cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (2,20 g, 8,61 mmol) y piridina (30 ml) a un matraz de fondo redondo. A temperatura ambiente, con agitación, agregar alcohol neopentílico (1,39 ml, 12,91 mmol). Después de agitación durante una noche a temperatura ambiente, interrumpir la reacción con bicarbonato sódico acuoso saturado y extraerla con acetato de etilo. Lavar los extractos combinados con bicarbonato sódico acuoso saturado, ácido clorhídrico acuoso 0,05 N y salmuera y, a continuación, secar (sulfato sódico) y concentrar en vacío. Purificar el material resultante sobre una columna ultrarrápida (gel de sílice; gradiente al 30%-50% de CH_{2}Cl_{2} en hexanos) para proporcionar 2,24 g de éster 2,2-dimetil-propílico del ácido 4-bromo-bencenosulfónico (85%).
Disponer éster 2,2-dimetil-propílico del ácido 4-bromo-bencenosulfónico (1,00 g, 3,26 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,07 g, 4,23 mmol), PdCl_{2}(dppf)_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2} (90 mg, 0,12 mmol), acetato potásico (1,04 g, 10,6 mmol) y dimetil sulfóxido anhidro (12 ml) en un matraz de fondo redondo. Disponer la reacción en un baño de aceite y agitar a 90ºC durante 1 a 1,5 horas. Enfriar la reacción a temperatura ambiente, interrumpirla con abundante agua y extraer la mezcla acuosa resultante con diclorometano. Lavar los extractos combinados con agua y salmuera; a continuación, secar (sulfato sódico) y evaporarlos en vacío. Purificar el sólido resultante sobre una columna ultrarrápida (gel de sílice, gradiente al 10% de hexano/CH_{2}Cl_{2}) hasta CH_{2}Cl_{2} al 100%, hasta EtOAc al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 950 mg del compuesto del epígrafe (82%).
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Ejemplo 66 Ester 2,2-dimetil-propílico del ácido 4-{6-bencilxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-il}-bencenosul-fónico
35
En un matraz de fondo redondo, agregar el compuesto de la Preparación 3 (50 mg, 0,078 mmol), éster 2,2-dimetil-propílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencenosulfónico (83 mg, 0,24 mmol) y acetonitrilo (2 ml). A esta solución, agregar una suspensión tratada por ultrasonidos de acetato de paladio(II) (2 mg, 0,008 mmol) y triciclohexilfosfina (3 mg, 0,012 mmol), fluoruro de cesio (107 mg, 0,71 mmol) en acetonitrilo (1 ml). Disponer la reacción en un baño de aceite a 90ºC, y agitar durante 20 minutos. A continuación, enfriar la reacción a temperatura ambiente y filtrarla a través de un lecho de Celite (lavar con acetato de etilo caliente, abundante). Lavar el filtrado con carbonato sódico acuoso al 50%, cloruro amónico acuoso saturado y salmuera; a continuación, secar (sulfato sódico) y evaporarlo en vacío. Purificar el sólido resultante sobre un Chromatotron (gel de sílice; gradiente de MeOH al 2%-6% en CH_{2}Cl_{2}) para obtener 320 mg del compuesto del epígrafe (60%): MS (IS+) m/e 680 (M+1).
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Ejemplo 67 Hidrocloruro del éster 2,2-dimetil-propílico del ácido 4-{6-hidroxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-il}-bencenosulfónico
36
A un matraz de fondo redondo, agregar el producto del Ejemplo 66 (42 mg, 0,062 mmol), formiato amónico (29 mg, 0,464 mmol), Pd al10%/C (6 mg, \sim15% en peso) y MeOH (5 ml). Calentar la mezcla a reflujo durante 35 minutos. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y filtrarla a través de un lecho de Celite; a continuación, lavar el Celite con acetato de etilo caliente y metanol caliente. Evaporar el filtrado en vacío y purificar el residuo resultante mediante cromatografía radial sobre sílice (gradiente de MeOH al 2%-5% en CHCl_{2}) para proporcionar 27 mg de éster 2,2-dimetil-propílico del ácido 4-{6-hidroxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-il}-bencenosulfónico (74%). Disolver la base libre (6,7 mg) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y agregar 0,023 ml (2 equivalentes (eq.)) de una solución 1,0 M de ácido clorhídrico en éter dietílico. Agitar esta solución durante 1-2 minutos a temperatura ambiente y evaporar en vacío para proporcionar 7,1 mg del compuesto del epígrafe: MS (IS+) m/e 590 (M+1-HCl).
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Ejemplo 68 N-terc-butil-4-{6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-il}-N-metil-bencenosulfonamida
A una solución a temperatura ambiente en agitación del producto del Ejemplo 62 (79 mg, 0,013 mmol) en dimetilformamida (5 ml), agregar hidruro sódico al 60% (6 mg, 0,15 mmol). Agitar la reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente y, a continuación, interrumpirla con salmuera. Extraer la mezcla acuosa resultante en acetato de etilo. Lavar los extractos combinados con salmuera; secar (sulfato sódico) y concentrarlos en vacío. Purificar el material resultante sobre un Chromatotron (gel de sílice; gradiente de MeOH al 3%-10% en CH_{2}Cl_{2}) para obtener 47 mg del compuesto del epígrafe (68%): MS (IS+) m/e 603 (M+1).
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Ejemplo 69 4-{6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-il}-N-metil-bencenosulfonamida 
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37
En un matraz de fondo redondo, disponer el producto del Ejemplo 68 (80 mg, 0,13 mmol) y ácido trifluoroacético (5 ml). Calentar esta solución a reflujo durante 15-20 minutos y, a continuación, enfriarla a temperatura ambiente. Interrumpir la mezcla de reacción vertiéndola sobre bicarbonato sódico acuoso saturado y, a continuación, extraerla con acetato de etilo. Lavar los extractos combinados con bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera; a continuación secar (sulfato sódico) y evaporar en vacío. Purificar el material resultante sobre un Chromatotron (gel de sílice; gradiente de MeOH al 4%-8% en CHCl_{2}) para obtener 63 mg del compuesto del epígrafe (89%): MS (IS+) m/e 547 (M+1).
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Ejemplo 70 Hidrocloruro de 4-{6-hidroxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-il}-N-metil-bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo, disponer el producto del Ejemplo 69 (85 mg, 0,146 mmol), diclorometano (5 ml) y una solución de ácido clorhídrico 1,0 M en éter dietílico (0,150 ml, 0,150 mmol). Agitar esta solución a temperatura ambiente durante 2 minutos y, a continuación, evaporarla en vacío. Después de secado sobe vacío, agregar diclorometano (6 ml) y disponer esta solución en un baño de hielo con agitación. Agregar una solución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (0,32 ml, 0,32 mmol) y agitar la reacción durante 2-3 horas, manteniendo la temperatura entre 0ºC-10ºC. Interrumpir la reacción con bicarbonato sódico acuoso saturado y, a continuación, extraerla con acetato de etilo. Lavar los extractos combinados con bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera; a continuación secar (sulfato sódico) y evaporarlos en vacío. Purificar el sólido bruto sobre un Chromatotron (gel de sílice; gradiente de MeOH al 6%-10% en CH_{2}Cl_{2}). Disolver el material purificado en metanol (5 ml) y agregar una solución de ácido clorhídrico 1,0 M en éter dietílico (0,30 ml). Agitar la solución resultante durante dos minutos a temperatura ambiente y, a continuación, evaporarla en va-cío para dar 71 mg del compuesto del epígrafe (85%): MS (IS+) m/e 533 (M+1-HCl).
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Ejemplo 71 Hidrocloruro del éster 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxil]-naftalen-2-ilo del ácido isobutírico 
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38
Agregar trietilamina (80 \mul, 0,574 mmol) a una solución del compuesto del Ejemplo 3 (103 mg, 0,186 mmol) en THF (5 ml). Enfriar la solución a 0ºC y agregar 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0,082 mmol) seguido de la adición gota a gota de anhídrido isobutírico (40 \mul, 0,241 mmol). Dejar calentar la solución a temperatura ambiente a lo largo de 2 horas. Agregar anhídrido isobutírico adicional (200 \mul, 1,206 mmol) y agitar durante una noche a temperatura ambiente. Diluir la solución con EtOAc (20 ml), y lavar con HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado, y salmuera. Secar la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar en vacío. Purificar el residuo bruto mediante cromatografía radial (CH_{2}Cl_{2} al 80%: EtOAc al 18%: EtOH al 2%) para proporcionar 82 mg de éster 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxil]-naftalen-2-ilo de ácido isobutírico. Disolver la base libre en THF (5 ml) y agregar HCl (1,0 M en Et_{2}O, 0,4 ml, 0,4 mmol) a la solución. Concentrar la solución en vacío y cristalizar el residuo a partir de Et_{2}O/EtOH para proporcionar 53 mg del compuesto del epígrafe. MS (pulverización de iones): 588 (M+H-HCl).
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Ejemplo 72 Metanosulfonato de 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxil]-naftalen-2-ol
Calentar aproximadamente 1,0 g del compuesto del Ejemplo 3 en una mezcla disolvente consistente en 3 ml de 3A-etanol y 5 ml de acetato de etilo para proporcionar una suspensión diluida. Agregar ácido metanosulfónico (185 mg) en 1 ml de 3A-metanol a la suspensión caliente. Enfriar y agitar durante aproximadamente 1 hora hasta alcanzar la temperatura ambiente. Filtrar la suspensión y lavar con acetato de etilo. Secar en vacío la torta del filtro a 45ºC durante 2-3 días para recuperar aproximadamente 1,1 g del compuesto de epígrafe.
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Ejemplo 73 Succinato de 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxil]-nafta-len-2-ol
Calentar aproximadamente 1,0 g del compuesto del Ejemplo 3 en una mezcla disolvente consistente en 10 ml de acetato de etilo y 1 ml de 3A-etanol. Agregar ácido succínico (228 mg) a la suspensión caliente para proporcionar una suspensión diluida. Agregar 2 ml de 3A-etanol adicional. Volver a calentar brevemente suspensión a reflujo y, a continuación, enfriar a temperatura ambiente y dejar la mezcla en agitación 15-30 minutos antes de filtrarla. Lavar la torta del filtro con acetato de etilo y secar en vacío a 45ºC durante 2-3 días para recuperar aproximadamente 1,23 g del compuesto de epígrafe.
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Preparación 23
Ester 6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-ilo del ácido trifluorometanosulfónico
Disolver 2,6-dimetoxinaftaleno (1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (5 volúmens eq.) a temperatura ambiente en un matraz de fondo redondo seco equipado con varilla de agitación, sonda de temperatura y conducción de N_{2}. Enfriar la solución a 0ºC con un baño de hielo, y agregar cloruro de 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoilo (1,1 eq.). Agregar cloruro de aluminio (2,0 eq.). Una vez que se ha determinado que se ha completado la reacción, interrumpir la reacción lentamente con NaOH 1 N y diluir con agua adicional y CH_{2}Cl_{2}. Lavar la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Combinar los extractos orgánicos y lavar con salmuera y secar (Na_{2}SO_{4}). Recristalizar el producto bruto a partir de metanol para dar (2,6-dimetoxi-naftalen-1-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona.
Disolver (2,6-dimetoxi-naftalen-1-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metano-na en CH_{2}Cl_{2} (10 volúmenes eq.) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado con un embudo de adición de igualación de presión, varilla de agitación y alimentación de N_{2}. Enfriar el matraz en un baño de hielo/salmuera, y agregar solución de BCl_{3} 1,0 M en CH_{2}Cl_{2} (1,2 eq.) gota a gota. La solución de reacción se vuelve de color rojo oscuro y la temperatura se incrementa inicialmente a 5ºC. Después de aproximadamente 1 hora, interrumpir la reacción con metanol (5 eq.) y dejar calentar a temperatura ambiente. Diluir la solución orgánica con CH_{2}Cl_{2}. (un volumen eq.) y agregar solución de NaHCO_{3} 1,0 M (5 volúmens eq.) y agitar durante una hora. Separar las capas acuosa y orgánica. Lavar la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (un volumen) y combinar las capas orgánicas. Lavar con NH_{4}Cl saturado y secar sobre Na_{2}SO_{4}. Purificar el producto mediante cromatografía de columna (gel de sílice 50/1) eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/hexanos (3/1) para proporcionar (2-hidroxi-6-metoxi-naftalen-1-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona.
Disolver (2-hidroxi-6-metoxi-naftalen-1-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona en CH_{2}Cl_{2} (10 volúmenes) en un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con una varilla de agitación y alimentación de N_{2} y enfriar a 0ºC en un baño de hielo/salmuera. Agregar piridina (1,3 eq.). Agregar cloruro de trifluorometanosulfonilo (1,2 eq.) mediante una jeringuilla durante 15 minutos. Después de aproximadamente 15 minutos, interrumpir la reacción con H_{2}O (10 volúmenes), lavar con HCl acuoso 1 N (5 volúmenes) y NaHCO_{3} acuoso 1,0 M y secar sobre Na_{2}SO_{4}. Obtener el compuesto del epígrafe con rendimiento cuantitativo después de concentración.
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Ejemplo 74 [2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona
39
Disolver éster 6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-ilo del ácido trifluorometanosulfónico (555 mg, 1,0 mmol), ácido 4-metanosulfonilfenil-borónico (310 mg, 1,55 mmol), Pd(OAc)_{2} (23,9 mg, 0,11 mmol), Ph_{3}P (54,2 mg, 0,21 mmol) y Na_{2}CO_{3} (2,5 ml, 2 M en agua) en etileno glicol dimetil éter (DME, 30 ml). Mantener a reflujo la mezcla durante 2 horas y agregar Pd(OAc)_{2} adicional (25,2 mg) y Ph_{3}P (58,9 mg). Mantener a reflujo 2 horas y, a continuación, diluir la mezcla de reacción con agua y extraer con cloroformo. Secar la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar. Purificar el material bruto mediante carga sobre una columna SCX y eluyendo con NH_{3} 2 M/MeOH para proporcionar 569 mg del compuesto del epígrafe (101%). LCMS: m/z = 544 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 75 Hidrocloruro de [6-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-fenil)-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona
Agregar hidrocloruro de piridina (4,0 g) al compuesto del Ejemplo 74 (100 mg, 0,18 mmol). Purgar el recipiente con nitrógeno, cerrarlo, y calentar a 200ºC durante 4 horas. Enfriar a temperatura ambiente y diluir con NaHCO_{3} acuoso saturado. Extraer con isopropanol al 25% (i-PrOH) en CHCl_{3}, secar sobre Na_{2}SO_{4} y concentrar en vacío. Purificar usando una columna SCX (eluyendo con NH_{3} 2 M/MeOH) seguido de cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-10%/CHCl_{3}). Disolver el producto en CH_{3}CN/HCl acuoso 1 M, 1:1, y liofilizar para proporcionar 70,3 mg del compuesto del epígrafe (68%). LCMS: m/z = 530 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 76 [2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanol
Disolver el compuesto del Ejemplo 74 (200 mg, 0,37 mmol) en THF (30 ml). Agregar hidruro de aluminio y litio (LAH, 70,3 mg). Interrumpir con hielo y agua. Acidificar con HCl acuoso 1 M y hacer la solución ligeramente básica con NaHCO_{3} acuoso. Extraer con i-PrOH al 25% en CHCl_{3}. Purificar el producto bruto usando una columna SCX eluyendo con NH_{3} 2 M/MeOH) para proporcionar 185 mg del compuesto del epígrafe (92%). LCMS: m/z = 546 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 77 [2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metano
Disolver el compuesto del Ejemplo 76 (185,2 mg, 0,33 mmol), Et_{3}SiH (0,3 ml, 1,88 mmol) y TFA (0,3 ml, 3,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2}. Agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. Interrumpir con NaHCO_{3} acuoso saturado y extraer con i-PrOH al 25% en CHCl_{3}. Secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar. Purificar el material bruto mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-5%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 1,18 g del compuesto del epígrafe (63%). LCMS: m/z = 530 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 78 Hidrocloruro de 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-nafta-len-2-ol
Agregar hidrocloruro de piridina (4 g) al compuesto del Ejemplo 77 (110 mg, 0,21 mmol). Purgar con nitrógeno, cerrar el recipiente y calentar a 200ºC durante 2 horas. Enfriar la mezcla de reacción y diluir con NaHCO_{3} acuoso saturado. Extraer con CH_{2}Cl_{2}, secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar. Purificar el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2}). Disolver el producto en CH_{3}CN/HCl acuoso 1 M, 1:1, y liofilizar para proporcionar 92 mg del compuesto del epígrafe (80%). LCMS: m/z = 516 (M+H)^{+}-HCl.
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Preparación 24
5-bromo-1,3-difluoro-2-metanosulfonil-benceno
Disolver 1,3-difluorobenceno (3,5 g, 30,7 mmol) en THF (100 ml). Enfriar la mezcla a -78ºC agregar n-butil litio (19 ml, 30,7 mmol). Agitar durante 20 minutos y agregar dimetildisulfuro (3 ml, 3,38 mmol). Retirar el baño de enfriamiento y calentar a temperatura ambiente. Verter la mezcla de reacción dentro de hielo (10 g) y agregar éter dietílico (100 ml). Separar las capas y lavar la capa orgánica con salmuera (20 ml). Secar con MgSO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío para dar 4,3 g de 1,3-difluoro-2-metilsulfanil-benceno (88%).
Combinar 1,3-difluoro-2-metilsulfanil-benceno (4,3 g, 7 mmol), hierro (300 g, 5,4 mmol), bromo (1,4 ml, 27 mmol), cloruro de aluminio (400 mg, 3,0 mmol) y diclorometano (100 ml) a 0ºC. Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Agregar solución de tiosulfato sódico saturado (20 ml) y éter dietílico (100 ml). Separar las capas y lavar la capa orgánica con salmuera (20 ml). Secar con MgSO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna eluyendo el material con éter dietílico en hexano (0 hasta 5%) para dar 1,1 g de 5-bromo-1,3-difluoro-2-metilsulfanil-benceno (17%).
Combinar 5-bromo-1,3-difluoro-2-metilsulfanil-benceno (1,1 g, 4,6 mmol), oxono (11 g, 18,4 mmol) y metanol (20 ml). Agitar durante 12 horas. Filtrar la suspensión y evaporar el filtrado. Disolver el residuo en diclorometano (100 ml) y agregar agua (100 ml). Separar la capa orgánica y lavar con salmuera (50 ml). Secar con MgSO_{4}, filtrar y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna eluyendo el material con éter dietílico en hexano (0 hasta 5%) para dar 497 mg del compuesto del epígrafe (40%).
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Ejemplo 79 1-(2-{4-[2-(3,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina 
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40 
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Combinar acetato de paladio(II) (13 mg, 0,06 mmol), triciclohexilfosfina (27 mg, 0,10 mmol), fluoruro de cesio (518 mg, 3,4 mmol) y acetonitrilo (10 ml). Agitar durante 5 minutos. Agregar el compuesto de la Preparación 1 (200 mg, 0,38 mmol) y bis(neopentilglicolato)diboro (129 mg, 0,57 mmol). Calentar a 90ºC durante 1 minuto y agregar 5-bromo-1,3-difluoro-2-metanosulfonil-benceno (113 mg, 0,42 mmol) en acetonitrilo (4 ml). Agitar a 90ºC durante 10 minutos. Enfriar a temperatura ambiente y diluir la solución con acetato de etilo (20 ml) y lavar con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). Separar las capas, lavar la capa orgánica con salmuera (10 ml), secar con MgSO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna eluyendo con metanol en diclorometano (0 hasta 5%) para dar 150 mg del compuesto del epígrafe (69%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 568,3 (M+H).
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Ejemplo 80 Hidrocloruro de 6-(3,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Disolver el compuesto del Ejemplo 79 en acetato de etilo (10 ml) y éter dietílico (5 ml). Agregar HCl 2 M en éter dietílico (0,1 ml, 0,2 mmol). Concentrar la suspensión y secar en vacío. Diluir el residuo en diclorometano (5,0 ml) y tratar con una atmósfera de nitrógeno. Enfriar la solución a 0ºC con un baño de hielo externo. Agregar BBr_{3} (0,1 ml, 1,1 mmol) y agitar durante 1 hora. Interrumpir con agua (1,0 ml) y diluir con diclorometano (10 ml). Separar las capas, lavar la capa orgánica con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). Secar con MgSO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna eluyendo el 6-(3,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol con un gradiente de etapa de metanol/diclorometano (0 hasta 5%). Disolver la base libre en éter dietílico (5,0 ml) y acetato de etilo (6,0 ml). Agregar HCl 2 M en éter dietílico (0,1 ml, 0,2 mmol). Recoger el precipitado sobre papel de filtro y lavar con éter dietílico para dar 31 mg del compuesto del epígrafe (20%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 554,3 (M+H).
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Preparación 25
Ester 5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-6-trifluorometanosulfoniloxi-naftalen-2-ilo del ácido acético
Disolver el compuesto de la Preparación 2 (800 mg, 1,33 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) bajo N_{2} y enfriar a 0ºC. Agregar Et_{3}N (670 mg, 6,63 mmol) y Ac_{2}O (200 mg, 1,99 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción. Agitar la solución durante 3 horas. Agregar agua (100 ml) y extraer la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Combinar las capas orgánicas y secar con Na_{2}SO_{4}. Filtrar y concentrar para dar 860 mg del compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro (100%).
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Ejemplo 81 Ester 6-(4-metanosulfonil-3-metoxi-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-nafta-len-2-ilo del ácido acético 
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41
Combinar Pd(OAc)_{2} (46 mg, 0,20 mmol), triciclohexilfosfina (95 mg, 0,34 mmol), y CsF (1,85 g, 12,26 mmol) en CH_{3}CN (20 ml) bajo N_{2}. Agitar la mezcla de reacción durante 5 minutos. Agregar éster 5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-6-trifluorometanosulfoniloxi-naftalen-2-ilo del ácido acético (730 mg, 1,36 mmol) y bis(neopentilglicolato)diboro (460 mg, 2,04 mmol) a la mezcla de reacción. Calentar a 90ºC y agitar durante aproximadamente 5 minutos. Agregar éster 4-metanosulfonil-3-metoxi-fenilo del ácido trifluorometanosulfónico (500 mg, 1,5 mmol) y continuar calentando la mezcla durante dos horas. Enfriar a temperatura ambiente, agregar agua (100 ml) y extraer la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 m). Combinar las capas orgánicas y secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío. Purificar mediante cromatografía de columna ultrarrápida (gel de sílice, MeOH de 0 hasta 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar 260 mg del compuesto del epígrafe (33%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 590,4 (M+H).
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Ejemplo 82 Hidrocloruro de 6-(4-metanosulfonil-3-metoxi-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Disolver el compuesto del Ejemplo 81 (210 mg, 0,36 mmol) en MeOH (4 ml). Agregar NaHCO_{3} (60 ml, 0,72 mmol) y agitarla mezcla de reacción durante 12 horas a temperatura ambiente. Filtrar y eliminar el disolvente bajo presión reducida. Purificar el residuo mediante cromatografía de columna ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 2 hasta 10%-NH_{4}OH (10/1, v/v)/CH_{2}Cl_{2}) para dar 150 mg de 6-(4-metanosulfonil-3-metoxi-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol (75%). Disolver la base libre (150 ml, 0,27 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y enfriar a -78ºC. Agregar HCl 2 M en éter dietílico (0,2 ml) y agitar la solución durante 5 minutos. Eliminar el disolvente bajo presión reducida para dar un sólido. Secar el sólido a temperatura ambiente durante una noche en vacío para dar 140 mg del compuesto del epígrafe (87%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 548,1 (M+H).
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Preparación 26
Ácido 2-(4-propilsulfanil-fenil)-borónico
Disolver 4-bromo-bencenotiol (2,0 g, 10,6 mmol) en dimetilformamida seca (50 ml) y enfriar a 0ºC bajo nitrógeno. Agregar hidruro sódico (305 mg, 12,7 mmol) en porciones. Una vez que se ha interrumpido el desprendimiento vigoroso de gas, agregar 1-bromo-propano (1,4 ml, 15,9 mmol) y agitar la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Verter lentamente la reacción dentro de agua (400 ml) y extraer con éter dietílico (2 x150 ml).). Lavar las capas orgánicas combinadas con agua (100 ml). Secar la capa orgánica con sulfato sódico, filtrar y concentrar en vacío para proporcionar 2,7 g de 1-bromo-4-propilsulfanil-benceno (rendimiento cuantitativo).
Disolver 1-bromo-4-propilsulfanil-benceno (2,7 g, 11,6 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml) y enfriar la solución a -78ºC. Agregar butil litio 2,5 M en hexanos (5,1 ml, 12,8 mmol) gota a gota y dejar calentar la mezcla de reacción a -40ºC. Agitar durante 30 minutos y dejar enfriar la reacción a -78ºC. Agregar borato de isopropilo (8,0 ml, 34,8 mmol) y dejar la mezcla de reacción calentar lentamente a temperatura ambiente. Agregar hidróxido potásico acuoso al 10% (100 ml, 179 mmol) y agitar durante una noche. Verter lentamente la mezcla de reacción dentro de una mezcla de HCl concentrado y hielo. Extraer la solución acuosa con diclorometano, secar con sulfato sódico y concentrar en vacío para proporcionar 1,9 g del compuesto del epígrafe (86%).
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Ejemplo 83 1-(2-{4-[2-(4-propilsulfanil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina 
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42 
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Combinar ácido 2-(4-propilsulfanil-fenil)-borónico (168 mg, 0,85 mmol), el compuesto de la Preparación 1 (150 mg, 0,28 mmol) y fluoruro de cesio (214 mg, 1,4 mmol) en un matraz secado a la llama provisto de un condensador de reflujo y purga con nitrógeno. En un matraz seco separado, combinar acetato de paladio(II) (6,2mg, 0,03 mmol) y triciclohexilfosfina (12 mg, 0,04 mmol). Agregar acetonitrilo seco (3 ml) y tratar mediante ultrasonidos durante 10 minutos bajo nitrógeno. Agregar la mezcla catalizadora a los sólidos y sumergir el matraz en un baño de aceite a 90ºC. Después de 30 minutos, enfriar la suspensión a temperatura ambiente y filtrarla a través de Celite. Concentrar el filtrado en vacío. Cromatografiar el residuo resultante sobre una columna de SiO_{2} con metanol en diclorometano (2%) para dar 77 mg del compuesto del epígrafe (51%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 528,3 (M+H).
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Ejemplo 84 6-(4-propilsulfanil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Disolver el compuesto del Ejemplo 83 (77 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (2 ml). Agregar HCl 2 M en éter dietílico (0,15 ml, 0,29 mmol) y agitar durante 1 minuto. Eliminar el disolvente en vacío y disponerlo sobre una bomba de alto vacío durante 20 minutos. Disolver la espuma en diclorometano seco (2 ml) y enfriar a 0ºC. Agregar BBr_{3} (70 \mul, 0,73 mmol) gota a gota. Agitar durante 30 minutos, interrumpir vertiendo dentro de bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml) y extraer con diclorometano (2 x 10 ml). Secar las capas orgánicas combinadas con sulfato sódico y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} con metanol en diclorometano (5%) para proporcionar 58 mg del compuesto del epígrafe (78%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 514,3 (M+H).
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Ejemplo 85 5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]- 6-[4-(propano-1-sulfonil)-fenil]- naftalen-2-ol
Disolver el compuesto del Ejemplo 84 (58 mg, 0,11 mmol) en ácido acético glacial (1,1 ml) y agregar perborato sódico (33 mg, 0,33 mmol). Agitar la mezcla de reacción durante una noche y verter dentro de bisulfito sódico acuoso saturado (10 ml). Extraer con diclorometano (2 x 100 ml) y lavar las capas orgánicas combinadas con bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml). Secar la capa orgánica con sulfato sódico, filtrar y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} con metanol en diclorometano (5%) para proporcionar 28 mg del compuesto del epígrafe (47%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 546,3 (M+H).
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Ejemplo 86 Hidrocloruro de 5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]- 6-[4-(propano-1-sulfonil)-fenil]- naftalen-2-ol
Disolver el compuesto del Ejemplo 85 (28 mg, 0,05 mmol) en diclorometano seco (1 ml) y agregar HCl 2 M en éter dietílico (0,10 ml, 0,20 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos. Eliminar el disolvente con una corriente de nitrógeno y secar los sólidos en una estufa de vacío a 50ºC durante una noche para proporcionar 27,9 mg del compuesto del epígrafe (93%): espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 546,3 (M+H-HCl).
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Preparación 27
6-metoxi-2-(4-metanosulfonilfenil)-1-(4-yodofenoxi)naftaleno
Disponer 6-metoxi-1-tetralona (1 eq.), 4-bromotioanisol (2,5 eq.), acetato de paladio (0,01 eq.), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,02 eq.) y tolueno en un matraz de 3 bocas equipado con un agitador mecánico, condensador de reflujo, purga de nitrógeno y una sonda de temperatura. Agregar terc-butóxido sódico (4 eq.) y calentar la suspensión a reflujo. Después de aproximadamente 2-4 horas, enfriar la reacción a temperatura ambiente y agregar HCl acuoso 3 M conjuntamente con tetrahidrofurano. Agitar la mezcla de reacción bifásica durante 30 minutos antes de la filtración y separación de las capas. Concentrar la capa orgánica para aislar 6-metoxi-2-(4-metiltiofenil)-naftalen-1-ol mediante filtración.
Disponer hidruro sódico (1,5 eq.) en dimetilformamida seca en un matraz de 3 bocas equipado con un agitador mecánico, embudo de adición con purga de nitrógeno, y una sonda de temperatura bajo nitrógeno. Cargar el embudo de adición con 6-metoxi-2-(4-metiltiofenil)-naftalen-1-ol (1 eq.) disuelto en dimetilformamida seca. Agregar esta solución gota a gota a la solución de hidruro sódico agitada a una velocidad tal que se mantenga la temperatura por debajo de 35ºC. Agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos antes de agregar 4-fluoronitrobenceno con dimetilformamida seca adicional. Calentar la solución a 60ºC. Una vez completada la reacción, enfriar el matraz y agregar lentamente agua para provocar la precipitación del producto. Filtrar el producto bruto y lavar con agua y, a continuación, metil terc-butil éter. Secar la torta del filtro en una estufa de vacío para dar 6-metoxi-2-(4-metiltiofenil)-1-(4-nitrofenoxi)-naftaleno.
Disponer ácido meta-cloroperbenzoico (2,5 eq.) y cloruro de metileno en un matraz de 3 bocas equipado con un agitador mecánico, embudo de adición con purga de nitrógeno, y una sonda de temperatura. Cargar el embudo de adición con 6-metoxi-2-(4-metiltiofenil)-1-(4-nitrofenoxi)-naftaleno (1 eq.) disuelto en cloruro de metileno. Agregar esta solución gota a gota a la suspensión agitada de ácido perbenzoico a 10ºC. Una vez completada la adición, agitar la solución durante 30 minutos. Una vez completada la reacción, agregar NaOH acuoso 1 N lentamente manteniendo a temperatura a o por debajo de 25ºC. Separar las capas y concentrar la capa orgánica. Purificar el concentrado de reacción bruto sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno para proporcionar 6-metoxi-2-(4-metanosulfonilfenil)-1-(4-nitrofenoxi)-naftaleno.
Disponer 6-metoxi-2-(4-metanosulfonilfenil)-1-(4-nitrofenoxi)-naftaleno en un recipiente de hidrogenación con 3 volúmenes de dimetilformamida y catalizador de Pd al 5%/C. Presurizar el recipiente con hidrógeno y una vez que se ha estimado que la reacción se ha completado, eliminar el catalizador mediante filtración sobre Hyflo. Agregar al filtrado HCl acuoso 1 N para precipitar el producto bruto. Filtrar el precipitado, lavar con HCl acuoso 1 N y disponer la torta del filtro en una estufa de secado de vacío para dar hidrocloruro de 6-metoxi-2-(4-metanosulfonilfenil)-1-(4-aminofenoxi)-naftaleno.
Disponer hidrocloruro de 6-metoxi-2-(4-metanosulfonilfenil)-1-(4-amino-fenoxi)-naftaleno (1 eq.), yodo (0,6 eq.), yoduro de cobre (1,05 eq.) y acetonitrilo en un matraz de 3 bocas equipado con un agitador mecánico, embudo de adición, purga de nitrógeno y sonda de temperatura. Cargar el embudo de adición con nitrito de isoamilo (1,1 eq.) en acetonitrilo y agregar esta mezcla gota a gota a 20ºC o inferior. Después de la adición, agitar la mezcla durante 1 hora. Una vez completada la reacción, agregar tiosulfato sódico saturado y cloruro de metileno a la mezcla y agitar durante 1 hora. Filtrar la mezcla de reacción y separar las capas. Concentrar la capa orgánica para formar un sólido Purificar el sólido sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del epígrafe.
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Preparación alternativa del compuesto del Ejemplo 1
Disponer 6-metoxi-2-(4-metanosulfonilfenil)-1-(4-yodofenoxi)naftaleno (1 eq.), carbonato de cesio (2 eq.), 1,10-fenantrolina (0,2 eq.), yoduro de cobre (0,1 eq.) y 1-piperidinoetanol (5 volúmenes) en un matraz de 3 bocas equipado con un agitador mecánico, una cabeza de destilación a reflujo, y una sonda de temperatura. Hacer vacío en el sistema y volverlo a llenar con nitrógeno 3 veces y, a continuación, calentar a 170ºC. Una vez completada la reacción, enfriar el matraz a 80ºC y disponer el sistema bajo vacío para eliminar el piperidinoetanol por destilación. Eliminar el vacío y enfriar el matraz a 50ºC en cuyo momento, agregar NaOH acuoso 0,5 N. Enfriar el matraz a menos de 35ºC y agregar cloruro de metileno. Separar las capas y agregar metil terc-butil éter a la capa orgánica. Concentrar la capa orgánica para formar un precipitado. Filtrar el precipitado, lavarlo con metil terc-butil éter y, a continuación, secarlo en una estufa de vacío. Disolver el precipitado en cloruro de metileno y purificar sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del epígrafe.
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Preparación 28
5-bromo-2-metanosulfonil-1,3-dimetil-benceno
Agregar 5-bromo-2-fluoro-1,3-dimetil-benceno (3,5 g, 17,2 mmol) a dimetilformamida (DMF, 30 ml) a temperatura ambiente seguido de tiometóxido sódico (1,32 g, 17,9 mmol). Calentar a 50ºC durante 8 horas y diluir con agua (10 ml) y éter dietílico (100 ml). Separar las capas, lavar los productos orgánicos con salmuera, y secar con sulfato magnésico antes de concentración hasta un residuo. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con éter dietílico (20%) en hexano para dar 566 mg de 5-bromo-1,3-dimetil-2-metanosulfanil-benceno.
Disolver 5-bromo-1,3-dimetil-2-metilsulfanil-benceno (555 mg, 2,42 mmol) en metanol (30 ml) y tratar con oxono (6,0 g, 9,8 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Filtrar la suspensión a través de gel de sílice y eluir con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Evaporar el filtrado para dar 316 mg (50%) del compuesto del epígrafe.
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Ejemplo 87 1-(2-{4-[2-(3,5-dimetil-4-metilsulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina 
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43 
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Combinar acetato de paladio(II) (13 mg, 0,06 mmol), triciclohexilfosfina (27 mg, 0,10 mmol), fluoruro de cesio (518 mg, 3,4 mmol), y acetonitrilo (10 ml). Agitar durante 5 minutos. Agregar el compuesto de la Preparación 1 (200 mg, 0,38 mmol) y bis(neopentilglicolato)diboro (129 mg, 0,57 mmol). Calentar a 90ºC durante 1 minuto y agregar 5-bromo-2-metanosulfonil-1,3-dimetil-benceno (110 mg, 0,42 mmol) en acetonitrilo (4 ml). Agitar a 90ºC durante 4 minutos. Enfriar a temperatura ambiente y diluir la solución con acetato de etilo (20 ml) y lavar con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). Separar las capas, lavar la capa orgánica con salmuera, secar con MgSO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con metanol (4%) en diclorometano para dar 180 mg (76%) del compuesto del epígrafe. Espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 560,3 (M+H).
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Ejemplo 88 Hidrocloruro de 6-(3,5-dimetil-4-metilsulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Disolver el compuesto del Ejemplo 87 (180 mg, 0,32 mmol) en diclorometano (5 ml) y agregar ácido clorhídrico 2,0 M en solución de éter dietílico (0,4 ml, 0,8 mmol). Agitar esta solución a temperatura ambiente durante 2 minutos y, a continuación, evaporar en vacío. Después de secado bajo vacío, agregar diclorometano (5 ml) y disponer esta solución en un baño de hielo con agitación. Agregar tribromuro de boro (0,1 ml, 1,1 mmol) y agitar la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Agregar bicarbonato sódico acuoso saturado (1 ml) y diluir con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Separar las capas y lavar la capa orgánica con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera; a continuación, secar (sulfato magnésico) y evaporar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con metanol (4%) en diclorometano para dar a base libre (40 mg) del compuesto del epígrafe: espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 560,3 (M+H). Disolver la base libre en EtOAc (2 ml) y Et_{2}O (2 ml), y agregar HCl 2 M en Et_{2}O (0,40 m, 0,80 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos. Eliminar el disolvente en vacío y secar el sólido bajo vacío para proporcionar 30 mg (18%) del compuesto del epígrafe. Espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 546,4 (M+H-HCl).
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Preparación 29
4-bromo-1-metanosulfonil-2-metilsulfanil-benceno
Disolver 4-bromo-2-fluoro-1-metanosulfonil-benceno (340 mg, 1,34 mmol) en DMF (8 ml) y tratar con tiometóxido sódico (103 mg, 9,8 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante 2 días. Agregar agua (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Separar las capas y lavar la capa orgánica con cloruro de litio acuoso (10%) y, a continuación, secar (sulfato magnésico) y evaporar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con EtOAc (20%) en hexano para dar 286 mg (76%) del compuesto del epígrafe.
Ejemplo 89 1-(2-{4-[2-(4-metanosulfonil-3-metilsulfanil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina
44
Combinar acetato de paladio(II) (13 mg, 0,06 mmol), triciclohexilfosfina (27 mg, 0,10 mmol), fluoruro de cesio (518 mg, 3,4 mmol), y acetonitrilo (10 ml). Agitar durante 5 minutos. Agregar el compuesto de la Preparación 1 (200 mg, 0,38 mmol) y bis(neopentilglicolato)diboro (129 mg, 0,57 mmol). Calentar a 90ºC durante 1 minuto y agregar 4-bromo-1-metanosulfonil-2-metilsulfanil-benceno (118 mg, 0,42 mmol) en acetonitrilo (4 ml). Agitar a 90ºC durante 10 minutos. Enfriar a temperatura ambiente y diluir la solución con EtOAc (20 ml) y lavar con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). Separar las capas, lavar la capa orgánica con salmuera (10 ml), secar con MgSO_{4}, filtrar, y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con metanol (4%) en diclorometano para dar 150 mg (64%) del compuesto del epígrafe. Espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 578,3 (M+H).
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Ejemplo 90 Hidrocloruro de 6-(4-metanosulfonil-3-metilsulfanil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Disolver el compuesto del Ejemplo 89 (150 mg, 0,26 mmol) en diclorometano (3 ml) y agregar ácido clorhídrico 2,0 M en éter dietílico (0,2 ml, 0,4 mmol). Agitar esta solución a temperatura ambiente durante 2 minutos y, a continuación, evaporar en vacío. Después de secado en vacío, agregar diclorometano (5 ml) y disponer esta solución en un baño de hielo con agitación. Agregar tribromuro de boro (0,1 ml, 1,1 mml) y agitar la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Agregar bicarbonato sódico acuoso saturado (1 ml) y diluir con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Separar las capas y lavar la capa orgánica con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera; a continuación, secar (sulfato magnésico) y evaporar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con metanol (4%) en diclorometano para dar 40 mg de la base libre del compuesto del epígrafe. Espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 564,2 (M+H). Disolver la base libre en EtOAc (2 ml) y Et_{2}O (2 ml), y agregar HCl 2 M en Et_{2}O (0,40 m, 0,80 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos. Eliminar el disolvente en vacío y secar el sólido en vacío para proporcionar 30 mg (19%) del compuesto del epígrafe. Espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 564,3 (M+H-HCl).
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Preparación 30
2-(4-ciclopropanosulfonil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
Disolver 4-bromo-bencenotiol (2,00 g, 10,6 mmol) en DMSO seco (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Agregar terc-butóxido potásico (1,30 g, 11,7 mmol) y agitar hasta disolución. Agregar bromuro de ciclopropilo (2,6 ml, 31,8 mmol) y calentar la reacción a 80ºC durante 2 días. Enfriar a temperatura ambiente y verter la reacción dentro de agua (500 ml). Extraer la capa acusa con Et_{2}O (2 x 200 ml) y lavar las capas orgánicas combinadas con agua (100 ml). Secar sobre sulfato sódico y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo el material con hexanos para dar 1,73 g de 1-bromo-4-ciclopropilsulfanil-benceno (72%).
Disolver 1-bromo-4-ciclopropilsulfanil-benceno (1,73 g, 7,55 mmol) en cloruro de metileno seco (75 ml). Agregar lentamente mCPBA (4,8 g, 18,8 mmol, 68%) en porciones para controlar una exotermia suave. Después de agitar durante 1 hora, filtrar el precipitado resultante. Lavar el filtrado con NaOH 1 N (50 ml) y secar la capa orgánica con sulfato sódico. Concentrar en vacío para proporcionar 2,0 g de 1-bromo-4-ciclopropanosulfonil-benceno (100%).
Disolver 1-bromo-4-ciclopropanosulfonil-benceno (500 mg, 1,91 mmol), bis(pinacolato)diboro (577 mg, 2,29 mmol), acetato potásico (513 mg, 5,70 mmol) y PdCl_{2}(dppf)\cdotCH_{2}Cl_{2} (46 mg, 0,057 mmol) en DMSO (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Calentar la mezcla a 80ºC durante cuatro horas. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y verter dentro de agua (100 ml). Extraer la fase acuosa con Et_{2}O (2 x 50 ml) y lavar las capas orgánicas combinadas con agua (50 ml). Secar sobre sulfato sódico y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo el material con EtOAc en hexanos (10 hasta 40%) para dar 200 mg del compuesto del epígrafe (34%).
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Ejemplo 91 1-(4-(2-(piperidin-1-il)etoxi)fenoxi-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-6-metoxinaftaleno
45
Combinar 2-(4-ciclopropanosulfonil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano (200 mg, 0,65 mmol), el compuesto de la Preparación 1 (150 mg, 0,28 mmol) y fluoruro de cesio (214 mg, 1,4 mmol) en un matraz seco provisto de un condensador de reflujo. En un matraz separado, combinar acetato de paladio(II) (6,2mg, 0,028 mmol) y triciclohexilfosfina (11,7 mg, 0,042 mmol). Agregar acetonitrilo (3,0 ml) y tratar mediante ultrasonidos durante 10 minutos bajo nitrógeno. Agregar la solución catalizadora a los sólidos y calentar en un baño de aceite a 80ºC durante 20 minutos. Enfriar la suspensión a temperatura ambiente y filtrarla a través de Celite empaquetado. Lavar el Celite con acetonitrilo y evaporar. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo el material con metanol en diclorometano (0 hasta 5%) para dar 120 mg del compuesto del epígrafe (77%). Espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 558,3 (M+H).
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Ejemplo 92 Clorhidrato de 6-(4-ciclopropanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol
Disolver 1-(4-(2-(piperidin-1-il)etoxi)fenoxi-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-6-metoxinaftaleno (120 mg, 0,21
mmol) en cloruro de metileno (2 ml) y agregar HCl 2 M en Et_{2}O (210 \mul, 0,42 mmol) y concentrar. Disolver la espuma resultante en cloruro de metileno seco (3 ml) y enfriar a 0ºC bajo nitrógeno. Agregar BBr_{3} (99 \mul, 1,05 mmol), gota a gota, y agitar durante 20 minutos. Verter la reacción dentro de bicarbonato sódico saturado (10 ml) y extraer con cloruro de metileno (2 x 10 ml). Secar las capas orgánicas combinadas con sulfato sódico y concentrar hasta un sólido de color amarillo. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SiO_{2} eluyendo el material con metanol en diclorometano (2 hasta 10%) para dar 99 mg de la base libre del compuesto del epígrafe (87%. Disolver la base libre en cloruro de metileno y agregar HCl 2 M en Et_{2}O (200 \mul, 0,40 mmol). Evaporar el disolvente y secar a 45ºC (<0,26 kPa) durante 18 horas para dar 84 mg del compuesto del epígrafe (69%). Espectro de masa (pulverización de iones): m/z = 544,3 (M+H-HCl).
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Preparación 31
4-bromo-3-(4-metanosulfonil-fenil)-7-metoxi-1,2-dihidro-naftaleno
Agregar 6-metoxi-tetralona (1,0 eq.), 4-bromofenil-metil-sulfona (1,02 eq.), Pd(OAc)_{2} (0,025 eq.), ligando
DPEphos [(oxidi-2,1-fenileno) bis(difenilfosfina)] (0,026 eq.) y tolueno (12 volúmenes) a un matraz de tres bocas equipado con un condensador de reflujo y purga de ventilación con nitrógeno. A continuación, agregar t-butóxido sódico (2,5 eq.) en una porción. La mezcla de reacción se vuelva exotérmica hasta aproximadamente 40ºC y forma una mezcla de color amarillo heterogénea. Calentar la mezcla de reacción de color amarillo heterogénea a 75º-80ºC durante 1-2 horas. Enfriar la suspensión de color amarillo hasta temperatura ambiente e interrumpir lentamente la reacción con agua (12 volúmenes), manteniendo la temperatura por debajo de 40ºC. Enfriar la suspensión acuosa hasta temperatura ambiente y agitar durante 2 a 3 horas. Filtrar la suspensión sobre polipropileno y lavar los sólidos con agua (3 x 2 volúmenes). Secar la torta del filtro resultante en vacío durante una noche a 50ºC para proporcionar 2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (91%).
Agregar 2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (1,0 eq.), Hyflo (20% en peso), y tolueno (7,5 volúmenes) a un matraz de tres bocas equipado con un condensador de reflujo y purga de ventilación con nitrógeno. Mientras se agita a temperatura ambiente, agregar PBr_{3} (1,75 eq.) en una porción. Calentar la mezcla de reacción a reflujo (\sim110ºC) durante una noche dejándola ventilar a través de un lavador cáustico. Después de mantenerla a reflujo durante 15 horas, enfriar la solución de color amarillo hasta 45º y agregar lentamente THF (20 volúmenes). Agitar esta mezcla durante 30 minutos a 45ºC y filtrarla, mientras está caliente, sobre un lecho de Hyflo. Lavar el lecho con THF (2 x 2 volúmenes) a 45ºC. Concentrar el filtrado a presión reducida para eliminar todo el THF. Agregar cuidadosamente agua (7,5 volúmenes) a la mezcla remanente manteniendo la temperatura por debajo de 40ºC. Enfriar la suspensión a temperatura ambiente y agitarla durante 2 a 3 horas. Filtrar la suspensión sobre un lecho polipropileno y lavarla con agua (2 x 2 volúmenes). Secar la torta del filtro resultante en una estufa de vacío durante una noche a 50ºC para proporcionar el compuesto del epígrafe (74%).
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Ejemplo 93 1-(2-{4-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-3,4-dihidro-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina 
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46 
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Disponer el compuesto de la Preparación 31 (1,0 eq.), 4-(2-piperidiniletoxi)-fenol (1,5 eq.), Cs_{2}CO_{3} (2,5 eq.) y CuCl (0,2 eq) en un matraz de fondo redondo equipado con agitador magnético y condensador. Agregar tolueno (7,5 volúmenes) y desgasificar la mezcla de reacción mediante vacío y nitrógeno alternativamente cuatro veces. Calentar la mezcla de reacción a reflujo durante 4-5 horas. A continuación, enfriar la reacción a temperatura ambiente y verterla dentro de una mezcla de solución de amoníaco concentrado (1,0 volúmenes), NaOH 1 N (5,0 volúmenes), y acetato de etilo (7,5 volúmenes). Agitar vigorosamente la mezcla y después de separar las capas, descartar la capa acuosa y lavar la capa orgánica nuevamente con una mezcla de amoníaco (1,0 volúmenes) y NaOH 1 N (5,0 volúmenes), salmuera (5,0 volúmenes). Secar la capa orgánica sobre MgSO_{4} y, a continuación, concentrarla. Disolver el sólido resultante en acetona (2,0 volúmenes) y agregar hexanos (3,0 volúmenes) como el anti-disolvente. Después de dejar reposar esta mezcla durante 1-2 horas, recoger el material precipitado mediante filtración y dejarlo secar, para proporcionar el compuesto del epígrafe (80%). MS(ES+) m/e = 534 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 94 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-7,8-dihidro-naftalen-2-ol
En un matraz de fondo redondo disponer el compuesto del Ejemplo 93 (50 mg, 0,094 mmol), etanotiolato sódico (88 mg, 1,05 mmol) y dimetilformamida (4 ml) en un matraz de fondo redondo, a temperatura ambiente. Disponer la reacción en un baño de aceite a 95ºC y agitarla durante 4 horas y, a continuación, enfriarla a temperatura ambiente. Interrumpir la mezcla a temperatura ambiente con salmuera y extraerla en acetato de etilo. Lavar los extractos combinados con salmuera; a continuación, secar (sulfato sódico) y concentrarlos en vacío. Purificar el material bruto sobre un Chromatotron (gel de sílice; gradiente de MeOH 5%-12% en CH_{2}Cl_{2}) para dar 7 mg del compuesto del epígrafe (1%). MS(IS+) m/e = 520 (M+1).
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Preparación 32
1-bromo-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoxinaftaleno
A un matraz de 3 bocas equipado con un condensador de reflujo y purga de ventilación con nitrógeno, agregar 6-metoxitetralona (1,0 eq.), 4-bromofenil-metil-sulfona (1,02\sim1,05 eq.), Pd(OAc)_{2} (0,025 eq.), ligando DPEphos (0,026 eq.) y tolueno (10\sim12 volúmenes). Agregar t-butóxido sódico (2,5 eq.) en una porción y dejar que la mezcla se vuelva exotérmica hasta \sim40ºC. Calentar hasta 75º a 80ºC. Una vez completada la reacción, tal como se juzgó mediante análisis por HPLC, enfriar a temperatura ambiente. Agregar 12 volúmenes de agua lentamente, manteniendo la temperatura <40ºC. Agitar 2 a 3 horas. Filtrar sobre lecho de polipropileno y lavar con agua (3 x 2 volúmenes). Secar la torta del filtro durante una noche a 50ºC para dar 2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoxitetralona.
Combinar 2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoxitetralona (1,0 eq.), Hyflo (20% en peso), y tolueno (7,5 volúmenes). Agregar PBr_{3} (1,5\sim1,75 eq.) en una porción mientras se agita a temperatura ambiente. Calentar los contenidos a reflujo (\sim110ºC) durante una noche. Una vez completada la reacción, tal como se juzgó mediante análisis por HPLC (usualmente 15 horas), enfriar la solución a 45ºC y agregar lentamente 20 volúmenes de THF. Agitar durante 30 minutos a 45ºC y filtrar en caliente sobre un lecho de Hyflo. Lavar el lecho con 2 x 2 volúmenes de THF a 45ºC. Concentrar l filtrado hasta aproximadamente 7 volúmenes. Agregar 7,5 volúmenes de agua a la mezcla remanente manteniendo la temperatura por debajo de 40ºC. (Nota: la adición inicial de agua es muy exotérmica con gran desprendimiento de HBr). Enfriar la suspensión a temperatura ambiente y agitar durante 2 a 3 horas. Filtrar sobre un lecho de polipropileno y lavar con 2 x 2 volúmenes de agua. Secar la torta del filtro durante una noche a 60ºC bajo vacío para dar 1-bromo-2-(4-metanosulfonilfenil)-3,4-dihidro-6-metoxinaftaleno.
Combinar 1-bromo-2-(4-metanosulfonilfenil)-3,4-dihidro-6-metoxinaftaleno y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ, 1,8 eq.) en 10 volúmenes de acetonitrilo y 5 volúmenes de THF. Bajo atmósfera de nitrógeno, calentar los contenidos de la reacción hasta 73-75ºC. Controlar el progreso de la reacción mediante análisis por GC hasta completarse la reacción. Para completarse la reacción puede requerirse DDQ adiciona (0,2-0,3 eq.). Enfriar los contenidos a temperatura ambiente y agregar 10 volúmenes de hidróxido sódico 1 N. Agitar durante aproximadamente 1 hora y filtrar. Lavar la torta del filtro con 2 volúmenes de agua, 3 x 5 volúmenes de acetonitrilo/agua al 50% y finalmente 3 volúmenes de metanol. Secar en vacío la torta del filtro a 65ºC para dar el compuesto del epígrafe.
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Preparación alternativa del compuesto del Ejemplo 2
Cargar 1-bromo-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoxinaftaleno, 4-(2-piperidinil-etoxi)fenol (2,0 eq.), carbonato de cesio (2,0-2,1 eq.) y cloruro de cobre (0,15 eq.) a 12 volúmenes de diglima. Hacer el vacío del matraz durante \sim2 minutos y, a continuación, purgar con nitrógeno. Repetir el vacío/purga con nitrógeno 3 veces. Calentar los contenidos hasta 130ºC hasta completar la reacción tal como se juzgó mediante análisis por HPLC. Una vez completada la reacción, enfriar los contenidos hasta cerca de la temperatura ambiente y agregar 12 volúmenes de hidróxido amónico y agitar durante aproximadamente 30 minutos. Filtrar para separar lo sólidos y lavar los sólidos con 9 volúmenes de MeOH al 30%/NH_{4}OH, lavando la suspensión de sólidos sobre el soporte del filtro. Lavar los sólidos con 2 x 9 volúmenes de MeOH al 30%/NH_{4}OH, lavando la suspensión de sólidos sobre el soporte del filtro. Lavar con 4 volúmenes de metanol. Secar en vacío la torta del filtro a 60ºC para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Lavar la suspensión de base libre en 9 volúmenes de tolueno y calentar la suspensión a 70-75ºC. Disolver 1,1 equivalentes de cloruro de hidrógeno gas en 2 volúmenes de etanol. Agregar la solución de HCl etanólica a la suspensión de tolueno caliente. Enfriar la solución a temperatura ambiente y agitar 1-2 horas. Filtrar y lavar con una pequeña cantidad de tolueno. Secar en vacío la torta del filtro a 65ºC para dar el compuesto del epígrafe.
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Preparación alternativa del compuesto del Ejemplo 4
Combinar hidrocloruro de 1-(2-{4-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-nafta-len-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina con 5 volúmenes de 1,2-dicloroetano (DCE) y enfriar la mezcla a <10ºC. Agregar mediante adición subsuperficial 5 equivalentes de tricloruro de boro. Agitar a temperatura ambiente hasta completar la reacción, tal como se juzgó mediante análisis por HPLC. Interrumpir los contenidos de la reacción dentro de 5,6 volúmenes de 3A-etanol (etanol desnaturalizado con aproximadamente 5% de metanol) manteniendo los contenidos a <50ºC. Enfriar a temperatura ambiente y agitar durante 1-3 horas. Filtrar para separar lo sólidos y lavar la torta del filtro con 3A-etanol. Secar en vacío la torta del filtro a 65ºC para dar el compuesto del epígrafe. Opcionalmente, este material puede purificarse adicionalmente disolviendo el producto aislado en 9,8 volúmenes de 3A-etanol y 1,5 volúmenes de agua desionizada hasta aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla. Dejar la solución a reflujo durante aproximadamente 30 minutos y, a continuación, dejar enfriar la solución a temperatura ambiente. Una vez a temperatura ambiente, dejar la suspensión resultante en agitación durante 1-2horas a temperatura ambiente y, a continuación, filtrar y lavar la torta del filtro con 3A-etanol. Opcionalmente, este material puede purificarse adicionalmente disolviendo la torta del filtro en 19 volúmenes de acetonitrilo y 1,4 volúmenes de agua desionizada a reflujo. Eliminar azeotrópicamente el agua mediante destilación hasta eliminar un total de 12,1 volúmenes de destilado. Enfriar la suspensión resultante a temperatura ambiente, filtrar y lavar la torta del filtro con acetonitrilo.
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Formulación (Composición farmacéutica)
Dado que el compuesto de fórmula I contiene un resto básico (es decir, amino), dicho compuesto puede formularse como una sal de adición de ácido farmacéutica, por ejemplo, como la sal hidrocloruro o como una sal descrita en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim, New York: VHCA; Wiley-VCH, (2002). El compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo, se formula preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, es decir, en un vehículo de suministro individual, por ejemplo, un comprimido o cápsula, antes de administración al paciente receptor. El término "paciente" incluye humanos hembras y animales hembras no humanos tales como animales de compañía (perros, gatos, caballos y similares). El paciente preferido de tratamiento es un humano hembra. Otro paciente preferido de tratamiento es un humano hembra pre-menopáusica.
Las presentes composiciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. En la realización de las formulaciones de la presente invención, el ingrediente activo (un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo) usualmente se mezclará con un vehículo, o diluido mediante un vehículo, o encerrado dentro de un vehículo en cual puede estar en la forma de una cápsula, bolsita, papelillo u otro envase. Cuando el vehículo sirve como un diluyente, este puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De acuerdo con ello, las composiciones pueden presentarse en la forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina blanda o dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, mannitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe diluido, metil celulosa, metil y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato magnésico y aceite mineral. Adicionalmente, las formulaciones pueden incluir agentes lubricantes, agentes humectantes, por ejemplo polisorbato 80 o lauril sulfato, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse con el fin de proporcionar liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de administración al paciente receptor.
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Ejemplos de formulación Cápsulas o comprimidos de 10 mg
Agregar aproximadamente 156 mg de un agente de relleno (lactosa, mannitol, o dextrosa), aproximadamente 20 mg de un desintegrante (celulosa microcristalina, o almidón), aproximadamente 4 mg de un super desintegrante (crospovidona, o almidón glicolato sódico), aproximadamente 4 mg de un aglomerante (hidroxi propil metil celulosa) y aproximadamente 10 mg del ingrediente activo (por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 4) a un granulador y mezclar hasta distribuir uniformemente los polvos. Pulverizar una solución de granulación acuosa constituida por povidona, hidroxi propil metil celulosa, o hidroxi propil celulosa (suficiente para suministrar aproximadamente 2-4% en peso de polvos secos) y agente humectante tal como polisorbato 80 o lauril sulfato sódico (suficiente para suministrar entre 0,5 y 3% en peso) a un ritmo uniforme sobre los polvos mientras se mezclan. Tamizar en húmedo el material granulado a través de un tamiz para romper los aglomerados grandes. Secar el polvo granulado filtrado o bien mediante tratamiento en lecho fluido o bien en una estufa de convección. Reducir el polvo granulado seco a un tamaño uniforme pasándolo a través de un molino común u otro aparato adecuado y, a continuación, transferir el material a un mezclador. Mezclar uniformemente el polvo granulado con un lubricante (estearato magnésico, o estearil fumurato sódico hasta aproximadamente 1% en peso de la formulación total) y desintegrante adicional (aproximadamente 2-4% en peso en los polvos neutros). Rellenar con los polvos acabados cápsulas de gelatina dura o comprimir dichos polvos en forma de comprimidos (seguido de recubrimiento con película de los comprimidos tal como se describe más adelante). El peso total de una cápsula o comprimido preparado de esta manera es aproximadamente de 200 mg.
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Cápsulas o comprimidos de 45 mg
Agregar aproximadamente 162 mg de un agente de relleno (lactosa, mannitol, o almidón), aproximadamente 10 mg de un desintegrante (crospovidona o almidón glicolato sódico), y aproximadamente 45 mg del ingrediente activo (por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 4) a un granulador y mezclar hasta distribuir uniformemente los polvos. Pulverizar una solución de granulación acuosa constituida por povidona (aproximadamente 35% en peso) y polisorbato 80 (aproximadamente 10% en peso) a un ritmo uniforme sobre los polvos mientras se mezclan. Tamizar en húmedo el material granulado a través de un tamiz para romper los aglomerados grandes. Secar el polvo granulado filtrado o bien mediante tratamiento en lecho fluido o bien en una estufa de convección. Pasar el polvo granulado seco a través de un molino común u otro aparato adecuado y, a continuación, transferir el material a un mezclador. Mezclar uniformemente el polvo granulado con un lubricante (estearato magnésico; aproximadamente 1% en peso de la formulación total) y desintegrante adicional (aproximadamente 2% en peso en los polvos neutros). Rellenar con los polvos acabados cápsulas de gelatina dura o comprimir dichos polvos en forma de comprimidos (seguido de recubrimiento con película de los comprimidos tal como se describe más adelante). El peso total de una cápsula o comprimido preparado de esta manera es aproximadamente de 230 mg.
Como alternativa, para preparar un comprimido, agregar el agente de relleno, desintegrante, y el ingrediente activo a un mezclador y mezclar para distribuir uniformemente los polvos. Una vez que se han distribuido uniformemente los polvos, agregar el lubricante y mezclar nuevamente. Transferir el material mezclado a una máquina de compresión de comprimidos para preparar los comprimidos que posteriormente son recubiertos con película con un agente de formación de película apropiado.
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Ensayos biológicos
Ensayo de unión de receptor de estrógeno: Los compuestos representativos de la presente invención se rastrearon para determinar la afinidad de unión a ambos tipos receptores de estrógeno (ER\alpha y ER\beta). Este ensayo de competencia de unión mide la capacidad de los compuestos para desplazar el ^{3}H-Estradiol y generar valores de IC_{50} y K_{i} para ambos tipos de receptores.
Este ensayo de competencia de unión se llevó a cabo en un tampón que contenía Hepes 50 mM, pH 7,5, EDTA 1,5 mM, NaCl 10 mM, glicerol al 10%, 1 mg/ml de ovoalbúmina y DTT 5 mM, usando 0,025 \muCi por pocillo de ^{3}H-Estradiol (NEN #NET517 a 118 Ci/mmol, 1 mCi/ml), 10 ng/pocillo de receptor ER\alpha o ER\beta (Pan Vera). Se agregó un compuesto de la presente invención a 10 concentraciones diferentes. Se determinó la unión no específica en la presencia de 1\muM de 17-\beta estradiol. La reacción de unión (140 \mul) se incubó durante 4 horas a temperatura ambiente y, a continuación, se agregaron 70 \mul de tampón DCC frío a cada reacción (el tampón DCC contiene por 50 ml de tampón de ensayo, 750 mg de carbón vegetal (Sigma) y 260 mg de dextrano (Pharmacia). Las placas se mezclaron 8 minutos sobre un sacudidor orbital a 4ºC. A continuación, las placas se centrifugaron a 3.000 rpm a 4ºC durante 10 minutos. Una cantidad alícuota de 120 \mul de la mezcla se transfirió a otra placa de fondo plano blanca, de 96 pocillos (Costar) y a cada pocillo se agregaron 175 \mul de fluido de centelleo "Hisafe 3" de Wallac Optiphase. Las placas se sellaron y se sacudieron vigorosamente sobre un sacudidor orbital. Después de una incubación de 2,5 horas, las placas se leyeron en un contador Wallace Microbeta. Los datos se usaron para calcular un IC_{50} y un % de inhibición a 10 \muM. El K_{d} para ^{3}H-Estradiol se determinó mediante unión de saturación a receptores ER\alpha y ER\beta. Los valores de IC_{50} para los compuestos de ensayo se convirtieron en K_{i} usando la ecuación de Cheng-Prusoff y el K_{d} se determinó mediante ensayo de unión de saturación.
Ensayo de proliferación de células de Ishikawa: Este ensayo mide la proliferación de células (usando una lectura de fosfatasa alcalina) tanto en un modo agonista en la presencia de de un compuesto de la presente invención solo, como en un modo antagonista en el cual se mide la capacidad de un compuesto de la presente invención para bloquear la estimulación del desarrollo de estradiol.
Las células de tumores endometriales humanas de Ishikawa se mantuvieron en MEM (medio esencial mínimo, con sales de Earle y L-glutamina, Gibco BRL Gaithersburg, MD), suplementado con suero bovino fetal (FBS) al 10% (v/v) (Gibco BRL). Un día antes del ensayo, el medio de desarrollo se cambió por el medio de ensayo, DMEM/F-12 (3:1) (mezcla 3:1 de Medio Eagle modificado de Dulbecco:mezcla nutriente F-12, libre de rojo fenol, Gibco BRL) suplementado con suero bovino fetal tratado con carbón vegetal recubierto con dextrano al 5% (DCC-FBS) (Hyclone, Logen, UT), L-glutamina (2 mM), MEM de piruvato sódico (1 mM), HEPES (N-[2-hidroxietil]piperacina-N'-[ácido 2-etanosulfónico] 2 mM) todos ellos de Gibco BRL). Después de incubación durante una noche, las células de Ishikawa se lavaron con solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (D-PBS) (1X) sin Ca^{2+} y Mg^{2+} (Gibco BRL), y se tripsinizaron mediante una incubación de 3 minutos con Tripsina al 025%/EDTA, libre de rojo fenol (Gibco BRL). Las células se volvieron a suspender en medio de ensayo y se ajustaron a 250.000 células/ml. Aproximadamente 25.000 células en 100 \mul de medio se agregaron a placas de microcultivo de 96 pocillos de fondo plano (Costar 3596) y se incubaron a 37ºC en un incubador humidificado con CO_{2} al 5% durante 24 horas. Al día siguiente, se prepararon diluciones seriadas de compuestos en medio de ensayo (a 6 veces la concentración final en el ensayo). El ensayo se llevó a cabo en modo dual, modos agonista y antagonista.
Para el modo agonista, las placas recibieron 25 \mul/pocillo de medio de ensayo seguido de 25 \mul/pocillo de un compuesto diluido de la presente invención (a 6x las concentraciones finales). Para el modo antagonista, las pacas recibieron 25 \mul/pocillo de E_{2} 6 nM (\beta-estradiol, Sigma, St. Louis, MO) seguido de 25 \mul/pocillo de un compuesto diluido de la presente invención (a 6x las concentraciones finales). Después de una incubación adicional de 48 horas a 37ºC en un incubador humidificado con CO_{2} al 5%, el medio se aspiró de los pocillos y se agregaron 100 \mul de medio de ensayo reciente a cada microcultivo. Se prepararon diluciones seriadas de compuestos y se agregaron a las células tal como se ha descrito anteriormente. Después de una incubación adicional de 72 horas a 37ºC en un incubador humidificado con CO_{2} al 5%, el ensayo se interrumpió retirando el medio y lavando las placas dos veces en solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (D-PBS) (1X) (Gibco BRL). Las placas se secaron durante 5 minutos y se congelaron a -70ºC durante al menos 1 hora. A continuación, las placas se retiraron del congelador y se dejaron descongelar a temperatura ambiente. A cada pocillo, se agregaron 100 \mul de 1-Step^{TM} PNPP (Pierce Chemical Company, Rockford, IL). Después de 20 minutos de incubación, las placas se leyeron sobre un espectrofotómetro a 405 nm.
Los datos se ajustaron a una intepolación lineal para obtener los valores de EC_{50} (para el modo agonista) o IC_{50} (para el modo antagonista). Para el modo antagonista, se calculó un % de eficacia para cada compuesto frente a E_{2} (1 nM) solo. Para el modo agonista, se calculó un % de eficacia para cada compuesto frente a la respuesta a tamoxifeno.
En el modo agonista, se ensayaron los compuestos de los Ejemplos 3-6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 21, 23, 25, 27,29, 32, 34, 36, 39, 43, 46, 49, 53, 56, 58, 59, 61, 63, 65, 67, 70-73, 75, 78, 80, 82, 86, 88, 90, 92 y 94 y se encontró que eran menos estimuladores que el tamoxifeno. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 56 tenía un % de eficacia relativa de 71,8%. En el modo antagonista, estos mismos compuestos inhibieron más de al menos el 70% de la respuesta al estradiol 1 nM. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 16 tenía un IC_{50} de 35,2 nM y un % de eficacia de 106,7%.
Ensayo de proliferación de MCF-7: La línea de células MCF-7 se obtuvo a partir de un adenocarcinoma de pecho humano y se usó como un indicador de actividad antiproliferativa potencial en epitelio de pecho.
Las células de adenocarcinoma de pecho MCF-7 (ATCC HTB 22) se mantuvieron en MEM (medio esencial mínimo, libre de rojo fenol, Gibco BRL) suplementado con suero bovino fetal (FBS) al 10% (v/v), L-glutamina (2 mM), piruvato sódico (1 mM), HEPES (N-[2-hidroxietil]piperacina-N'-[ácido 2-etanosulfónico] 10 mM), aminoácidos no esenciales (0,1 mM) y penicilina-estreptomicina (1X). Siete días antes del ensayo, las células MCF-7 se cambiaron por el medio de ensayo que es el mismo que el medio de mantenimiento excepto suplementado con suero bovino fetal tratado con carbón vegetal recubierto con dextrano al 10% (DCC-FBS) en lugar de FBS al 10%. Las células MCF-7 se retiraron de los matraces usando 10X Tripsina DTA (libre de rojo fenol, Gibco BRL) y se diluyeron a 1X en HBSS libre de Ca^{++}/Mg^{++} (libre de rojo fenol). Las células se ajustaron a 80.000 células/ml en medio de ensayo. Aproximadamente 8.000 células (100 \mul) se agregaron a cada pocillo en placas de centelleo Cytostar T de 96 pocillos (Amersham) y se incubaron a 37ºC en un incubador humidificado con CO_{2} al 5% durante 24 horas para permitir la adherencia y el equilibrio de la célula después de la transferencia.
Se prepararon diluciones seriadas de un compuesto de la presente invención en medio de ensayo (a 4x la concentración final deseada). Un parte alícuota de 50 \mul de diluciones del compuesto de ensayo (a 4x la concentración del ensayo final) se transfirió a pocillos duplicados seguido de 50 \mul de medio de ensayo para el modo agonista o 50 \mul de 40 pM de E_{2} para el modo antagonista hasta un volumen final de 200 \mul. Para cada una de las placas agonistas, se determinó un nivel basal (media) y un nivel estimulado máximo (con E_{2} 1 \muM). Para cada una de las placas antagonistas, se determinó un nivel basal (media) y un control E_{2} (10 \muM) solo. Después de 48 horas adicionales a 37ºC en un incubador humidificado con CO_{2} al 5%, se agregaron a cada pocillo 20 \mul de medio de ensayo que contenía 0,01 \muCi de ^{14}C-timidina (52 mCi/mmol, 50 \muCi/ul, Amersham). Las placas se incubaron durante una noche en el mismo incubador y, a continuación, se contaron sobre el contador Wallace Microbeta. Los datos se promediaron para calcular un valor de IC_{50} y % de inhibición a 1 \muM para el modo antagonista. Para el modo agonista se calculó un valor de EC_{50} y por ciento de estimulación de E_{2} máxima y de concentración de estimulación máxima.
Ensayo antagonista de útero de rata de 3 días: Este modelo para antagonismo uterino usa ratas hembra inmaduras (3 semanas de edad) que son altamente sensibles a la estimulación estrogénica del útero dado que sus niveles de estrógeno en circulación son pre-pubertales. Los úteros procedentes de ratas inmaduras son completamente responsables del estrógeno exógeno, puesto que son inactivas en la ausencia de estrógeno exógeno. La administración de estrógeno exógeno a ratas inmaduras produce una elevación segura de peso uterino, lo cual puede usarse para estudiar efectos antagonistas uterinos. Las ratas se trataron tanto con estradiol como con 4 concentraciones diferentes de un compuesto de la presente invención durante 3 días y, a continuación, se midieron lo pesos húmedos uterinos.
Se trataron oralmente ratas hembra de diecinueve a veintiuno días de edad (ó 45-50 g) con E_{2} (0,1 mg/kg, un estímulo estrogénico estimulador máximo para incrementar de manera segura el peso uterino) y 10, 1,0, 0,1 y 0,01 mg/kg de compuesto de ensayo durante 3 días, 6 ratas por grupo. Los compuestos de ensayo se disolvieron en \beta-hidroxiciclodextrina al 20% y se administraron mediante alimentación por sonda oral en un volumen de 0,2 ml diariamente (15 minutos antes de la alimentación por sonda del etinil estradiol). Igualmente, se administraron como controles un vehículo de control, E_{2} solo y E_{2} + raloxifeno. Los animales se mantuvieron en ayunas durante una noche después de la dosis final. A la mañana siguiente, los animales se pesaron y, a continuación, se eutanizaron (mediante asfixia con dióxido de carbono) y se recogieron rápidamente los úteros (mediante una incisión ventral central) y se pesaron.
Se calcularon las relaciones de peso uterino/peso corporal (UWR) para cada animal. A continuación, se calculó el por ciento de inhibición de la respuesta inducida por estrógeno mediante la fórmula siguiente: por ciento de inhibición = 100 x (UWRestrógeno - UWRcompuesto de ensayo/UWRestrógeno -UWR_{control}). Los valores de ED_{50} se obtuvieron a partir de un análisis de regresión semi-log del aspecto lineal de la curva de dosis-respuesta. Tanto los datos UWR como los datos del por ciento de inhibición se analizaron estadísticamente mediante una vía de análisis de varianza (ANOVA) con ensayo post-hoc mediante PLSD de Fischer cuando indicaron un p \leq0,05. Los análisis estadísticos se realizaron usando el paquete de software Statview® 4.0.
Los compuestos de los Ejemplos 4-6, 12, 14, 18, 21, 23, 27, 29, 32, 34, 39, 43, 46, 53, 56, 58, 59, 61, 65, 70, 78, 86, 88, 90 y 92 se ensayaron en el ensayo anterior y se encontró que inhibían la respuesta inducida por estrógeno cuando se administraron a 1,0 mg/kg.
Ensayo agonista uterino de rata OVX de 4 días: Con el fin de asegurar que un compuesto de ensayo no tiene ninguna actividad agonista uterina parcial, se administraron compuestos a ratas ovariectomizadas, maduras.
Se ovariectomizaron ratas de setenta y cinco días de edad y el tratamiento se comenzó 14 días después cuando los niveles de estradiol circulante han alcanzado niveles mínimos. Después de 4 días de tratamiento con 3 dosis de un compuesto de la presente invención, (6 ratas por grupo) se midieron el peso corporal, el peo húmedo uterino y la actividad eosinófilo peroxidasa (EPO) uterina. Igualmente, se midieron los niveles de colesterol para comparar la capacidad relativa para bajar el colesterol con otros SERMs. Cuando se presenta algún problema de estimulación uterina, el examen histológico determinará la altura de la célula epitelial.
Los compuestos de los Ejemplos 4 y 14 se ensayaron en el ensayo anterior y no causaron ningún incremento estadísticamente significativo relacionado con la dosis en la actividad EPO.
Rastreo de hormona de rata (estimulación ovárica) de 10 días: Se llevó a cabo un primer rastreo, inicial, para determinar toxicidad ovárica usando un estudio de hormona de rata de 10 días para medir los niveles de estradiol y hormona luteinizante después de administración del compuesto. Este rastreo se llevó a cabo administrando el compuesto mediante alimentación por sonda oral durante 10 días a ratas hembra F344 maduras (9-10 semana de edad). La sangre del tronco se recogió mediante decapitación rápida para valoración de niveles de estradiol y LH aproximadamente 2 horas después de la 10ª dosis. El suero, obtenido mediante centrifugación, se retiró y almacenó congelado por debajo de -60ºC hasta su ensayo. Los niveles de suero de LH y estradiol se midieron usando procedimientos de radioinmunoensayo (RIA).
El anticuerpo LH primario de rata y las preparaciones de referencia (rata LH:RP-3) se obtuvieron del Dr. A.F. Parlow, Director del Pituitary Hormones and Antisera Center, Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA. Los límites superiores del ensayo LH de detección fueron de 30 ng/ml y los límites inferiores de detección fueron de 0,1 ng/ml, para muestras de 100 \mul.
Ensayos clínicos de E_{2}: DiaSorin s.r.1, Saluggia (Vercelli), Italia. El límite superior de detección fue de 1000 pg/ml, y el límite inferior de detección fue de 5 pg/ml.
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Los compuestos de los Ejemplos 4-6, 14, 21 y 92 se ensayaron en el ensayo anterior y no elevaron de manera significativa los niveles de LH o de estradiol en circulación.
Ensayo de huesos de rata con ovario intacto de 35 días: Aunque los SERMs previos, incluyendo raloxifeno han mostrado eficacia en la prevención de pérdida ósea en ratas OVX, es necesario tratar la posibilidad de interferencia con la transferencia regulada por estrógeno en ratas con ovario intacto.
Este ensayo se llevó a cabo en ratas maduras con concentraciones basadas en la eficacia demostrada en el ensayo de 3 días. En general, se eligieron al menos tres concentraciones basadas en múltiplos de las ED_{50} aquí generadas. Estos múltiplos son generalmente 1x, 10x y 30x la ED_{50}. Se administró un compuesto de la presente invención a una rata OVX durante 35 días y se comparó con ratas ovariectomizadas, y/o administradas con GnRH, de control. Para análisis posteriores, se tomaron fémures, tibias, úteros, ovarios y suero. Los análisis DEXA (Absorción por rayos X de energía dual), CT (Tomografía computerizada) e histológicos se llevaron a cabo sobre los huesos grandes, para evaluar cualquier cambio. Se llevaron a cabo escáneres de CT del fémur distal para calcular la BMD (densidad en minerales del hueso), el área de la sección transversal y el BMC (contenido en minerales del hueso). Pueden igualmente llevarse a cabo mediciones de resistencia del hueso (carga a la rotura) para determinar las consecuencias de cualquier cambio de material o masa del hueso. Las histologías uterina y ovárica se examinaron para confirmar los efectos de la dosificación a largo plazo de la eficacia uterina y la estimulación ovárica potencial. El suero se analizó para determinar los niveles de LH y E_{2} como un posible indicador de efectos ováricos.
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Utilidades
Como un antagonista del estrógeno en pecho y tejido uterino, el compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo, es útil en el tratamiento de estados en los cuales se ha demostrado que el estrógeno juega un papel causal en ellos. Como un agonista d estrógeno en los sistemas esquelético y cardiovascular, el compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo, es útil en el tratamiento de estados en los cuales se ha demostrado que el estrógeno juega un papel beneficioso en ellos.
Los términos "tratamiento" y "tratar" tal como se usan en la presente memoria, incluyen sus significados generalmente aceptados, es decir, aliviación, mejoramiento, control, prevención, prohibición, contención, retardamiento, detención, o reversión de la progresión o severidad de un estado patológico, o secuelas del mismo, descritas en la presente memoria. El término "prevención" se refiere a la reducción de la probabilidad de que el receptor de un compuesto de fórmula I o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo, incurra o desarrolle alguno de los estados patológicos, o secuelas de los mismos, descritos en la presente memoria.
Las enfermedades, trastornos o estados para los cuales un compuesto de fórmula I o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo, es útil en el tratamiento incluyen: pero sin limitarse a ellos, (1) cáncer uterino y/o de pecho; (2) endometriosis; (3) tratamiento y control de leiomioma/leiomiomata uterino y síntomas asociados; y (4) osteoporosis. El tratamiento de leiomioma/leiomiomata uterino tal como se describe aquí, puede igualmente reducir síntomas asociados tales como dolor, frecuencia urinaria, y hemorragias uterinas.
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Dosis
Tal como se usa en la presente memoria, el término "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo, que es capaz de tratar estados, o efectos perjudiciales de los mismos, descritos en la presente memoria.
La dosis específica administrada se determina por las circunstancias particulares que rodean cada situación. Estas circunstancias incluyen, la vía de administración, la historia médica anterior del receptor, el estado o síntoma patológico a tratar, la severidad del estado/síntoma a tratar, y la edad y sexo del receptor. El médico del paciente receptor debería determinar la dosis terapéutica administrada a la vista de las circunstancias relevantes.
Generalmente, una dosis diaria mínima eficaz de un compuesto de la presente invención excederá aproximadamente 5 mg. Típicamente, una dosis diaria máxima eficaz no excederá aproximadamente 350 mg. La dosis exacta puede determinarse, de acuerdo con la práctica convencional en las técnicas médicas de "dosis de evaluación" del receptor; es decir, inicialmente administración de una dosis baja del compuesto, y gradualmente incremento de la dosis hasta observar el efecto terapéutico deseado.
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Vía de administración
Un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo, puede administrarse mediante una diversidad de vías incluyendo las vías intramuscular, intranasal, intravaginal, intravenosa, oral, rectal, subcutánea, tópica y transdérmica. Una vía preferida de administración es la vía oral.
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Terapia de combinación
El compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo, puede usarse en combinación otros fármacos que se usan en el tratamiento de las enfermedades o estados para los cuales estos compuestos son útiles. Dichos otros fármaco(s) pueden administrarse, por una vía y en una cantidad comúnmente usada para los mismos, contemporáneamente o secuencialmente con una sal de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, se prefiere una forma de dosificación unitaria farmacéutica que contenga dichos otros fármacos además del presente compuesto. De acuerdo con ello, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más de otros ingredientes activos. Un ejemplo de otros ingredientes activos que pueden combinarse con un compuesto de la presente invención, o bien administrado separadamente o bien en la misma composición farmacéutica, incluye agentes usados en la terapia de reemplazo hormonal (HRT).

Claims (24)

1. Un compuesto de fórmula I:
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47
en la que:
m, q y r son independientemente 0, 1 ó 2;
n es 0 ó 1;
R es H o COR^{2};
R^{0} es independientemente en cada aparición OH, CF_{3}, halo, alquilo de C_{1}-C_{6} o alcoxi de C_{1}-C_{6};
R^{1} y R^{1'} son independientemente alquilo de C_{1}-C_{10}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, NR^{3}R^{3a}, CF_{3} o CH_{2}CF_{3}; o cuando n y q son 0, el resto -SO_{2}R^{1} puede combinarse con el anillo fenilo al cual está unido para formar un resto de fórmula (a) o (b):
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48
en la que:
t y v son 0, 1 ó 2 con la condición de que la suma de t+v debe ser 2;
R^{2} es alquilo de C_{1}-C_{6}; alcoxi de C_{1}-C_{6}; NR^{4}R^{4}; fenoxi; o fenilo opcionalmente substituido con halo;
R^{3} es alquilo de C_{1}-C_{6} o fenilo;
R^{3a} y R^{4} son independientemente en cada aparición H, alquilo de C_{1}-C_{6} o fenilo;
X es O, CH_{2} o CO;
X^{1} es O o NR^{5};
R^{5} es H o alquilo de C_{1}-C_{6}; y
R^{8} es H o metilo con la condición de que si r es 1 ó 2, en ese caso R^{8} debe ser H y si r es 0, en ese caso R^{8} debe ser metilo; e
Y es CH_{2}CH_{2} o CH=CH; o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo.
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2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 2; y r es 1 ó 2; o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{2} es alquilo de C_{1}-C_{6}, NHCH_{3} o fenilo y el resto -SO_{2}R^{1} no combina con el anillo fenilo al cual está unido para formar un resto de fórmula (a) o (b); o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que n es 0; q es 0 ó 1; el resto -SO_{2}R^{1} está en la posición para del anillo fenilo al cual está unido; R^{0} es OH, CF_{3}, fluoro, cloro, metilo o etilo; R^{1} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo o CF_{3}; R^{2} es alquilo de C_{1}-C_{6} o fenilo; e Y es CH=CH; o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que X y X^{1} son O; o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que q es 0; R^{1} es metilo, etilo, ciclopropilo o CF_{3}; e Y es CF-T=CH; o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 seleccionado entre el grupo constituido por:
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49 
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o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo.
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8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es:
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50 
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o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo.
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9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es:
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51
o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo.
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10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es:
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52
o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo.
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11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es:
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53
o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo.
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12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es:
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54
o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo.
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13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es:
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55 
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o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo.
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14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es:
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56 
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o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo.
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15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, el cual es la sal hidrocloruro.
16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo, para uso en el tratamiento de la endometriosis y/o leiomioma uterino.
17. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la endometriosis.
18. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del leiomioma uterino.
19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo y un vehículo.
20. Un compuesto de fórmula II:
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57 
\newpage
en la que:
m, q, r y u son independientemente 0, 1 ó 2;
n es 0 ó 1;
R^{0} es independientemente en cada aparición OH, CF_{3}, halo, alquilo de C_{1}-C_{6} o alcoxi de C_{1}-C_{6};
R^{1} y R^{1'} son independientemente alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, NR^{3}R^{3a}, CF_{3} o CH_{2}CF_{3}; o cuando n y q son 0, el resto -SO_{u}R^{1} puede combinarse con el anillo fenilo al cual está unido para formar un resto de fórmula (c) o (d):
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58 
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en la que:
t y v son 0, 1 ó 2 con la condición de que la suma de t+v debe ser 2;
R^{2} es alquilo de C_{1}-C_{6}; alcoxi de C_{1}-C_{6}; NR^{4}R^{4}; fenoxi; o fenilo opcionalmente substituido con halo;
R^{3} es alquilo de C_{1}-C_{6} o fenilo;
R^{3a} y R^{4} son independientemente en cada aparición H, alquilo de C_{1}-C_{6} o fenilo;
R^{6} es H, alquilo de C_{1}-C_{6}, bencilo o COR^{2};
R^{7} es H, alquilo de C_{1}-C_{6} o CO_{2}(alquilo de C_{1}-C_{6});
R^{8} es H o metilo, con la condición de que si r es 1 ó 2, en ese caso R^{8} debe ser H y si r es 0, en ese caso R^{8} debe ser metilo;
X es O, CH_{2} o CO;
X^{2} es O o NR^{7};
Y es CH_{2}CH_{2} o CH=CH; o una sal de adición de ácido farmacéutica del mismo; con la condición de que u puede ser únicamente 2 cuando R^{6} es alquilo de C_{1}-C_{6} o bencilo; o una sal de adición de ácido del mismo.
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21. El compuesto de la reivindicación 20, o una sal de adición de ácido del mismo, en el que r es 1 ó 2; y
a) si n es 0 y el resto -SO_{u}R^{1} y R^{0} combinan con el anillo fenilo al cual ambos están unidos para formar un resto de fórmula (c) o (d); y
b) si n es 1, en ese caso m y u son ambos 0, ambos son 1 o ambos son 2.
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22. El compuesto de la reivindicación 20 ó 21, en el que el resto -SO_{u}R^{1} no combina con el anillo fenilo al cual está unido para formar un resto de fórmula (c) o (d) y está en la posición para de dicho anillo fenilo al cual está unido; n es 0; q es 0 ó 1; R^{0} es OH, CF_{3}, fluoro, cloro, metilo o etilo; R^{1} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo o CF_{3}; R^{2} es alquilo de C_{1}-C_{6} o fenilo; X y X^{1} son O; e Y es CH=CH; o una sal de adición de ácido del mismo.
23. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 20-22, en el que q es 0; R^{1} es metilo, etilo, ciclopropilo o CF_{3}; e Y es CH=CH; o una sal de adición de ácido del mismo.
\newpage
24. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 20-23 seleccionado entre el grupo constituido por:
59
o una sal de adición de ácido del mismo.
ES03765254T 2002-07-22 2003-07-16 Moduladores de receptores de estrogeno selectivos que contienen un grupo fenilsulfonilo. Expired - Lifetime ES2326593T3 (es)

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