ES2347185T3 - Nuevos derivados de imidazoles, su preparacion y su utilizacion como medicamento. - Google Patents
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-
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-
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Abstract
Compuesto de fórmula general (I)# **(Ver fórmula)** en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas y en la que:# Z' representa el átomo de hidrógeno o el radical halo;# Z representa un radical de fórmula -NH-X-NR1R2;# R1 y R2 representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C1-C6); fenilo sustituido opcionalmente con un radical alquilo(C1-C6), o bencilo sustituido opcionalmente sobre el ciclo con un radical alquilo(C1-C6);# X representa -SO2- o **(Ver fórmula)** Y representa S, O, CH-R o N-R;# R representa -CN o -NO2; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
Description
Nuevos derivados de imidazoles, su preparación y
su utilización como medicamento.
La presente solicitud tiene por objeto nuevos
derivados de imidazoles. La invención se refiere igualmente a las
composiciones farmacéuticas que contienen estos derivados y a su
utilización para la preparación de un medicamento.
Los derivados de imidazoles según la presente
invención presentan una actividad anti-tumoral y en
particular una actividad inhibidora de la polimerización de la
tubulina.
Diana de varios medicamentos anticancerosos, la
tubulina es una proteína de pequeño tamaño que, cuando se
polimeriza, proporciona los microtúbulos del huso acromático que
permiten la división celular durante la mitosis. Los alcaloides de
vinca inhiben su polimerización, mientras que el paclitaxel y el
docetaxel la estabilizan exageradamente. En los dos casos, la
mitosis no puede desarrollarse normalmente, lo que obstaculiza la
proliferación celular.
Debido a su actividad
anti-tumoral, los compuestos según la invención
pueden utilizarse para el tratamiento de tumores o de cánceres que
comprenden los cánceres de esófago, de estómago, de los intestinos,
del recto, de la cavidad oral, de la faringe, de la laringe, de
pulmón, de colon, de mama, del cuello uterino, del cuerpo
endometrio, de los ovarios, de la próstata, de los testículos, de la
vejiga, de los riñones, del hígado, del páncreas, de huesos, de los
tejidos conjuntivos, de la piel, de los ojos, del cerebro, los
melanomas y los cánceres del sistema nervioso central, así como el
cáncer de tiroides, la leucemia, la enfermedad de Hodgkin, los
linfomas distintos de los de Hodgkin, los mielomas múltiples y
otros. Por otra parte, estos compuestos podrían utilizarse
igualmente para tratar determinadas infecciones virales tales como
el síndrome inmunodeficitario adquirido, la hepatitis C así como
las enfermedades auto-inmunes y determinadas
enfermedades degenerativas.
Los compuestos según la invención pueden
utilizarse igualmente para tratar enfermedades como la gota, las
enfermedades reumáticas como por ejemplo la fiebre Mediterránea
familiar y todas las demás enfermedades inflamatorias
(Ben-Chetrit E.; Bergmann S.; Sood R.; Rheumatology
2005; 1-9).
La invención tiene por lo tanto por objeto un
compuesto de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
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en forma racémica, de enantiómero o
cualquier combinación de estas formas y en la
que:
- Z' representa el átomo de hidrógeno o el radical halo;
- Z representa un radical de fórmula -NH-X-NR_{1}R_{2};
- R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo sustituido opcionalmente con un radical alquilo(C_{1}-C_{6}), o bencilo sustituido opcionalmente en el ciclo con un radical alquilo(C_{1}-C_{6});
- X representa -SO_{2}- o
- Y representa S, O, CH-R o N-R;
- R representa -CN o -NO_{2};
o una sal farmacéuticamente aceptable de este
último.
La invención abarca muy evidentemente todas las
formas tautómeras de los compuestos de fórmula (I) tales como se
han definido anteriormente.
En las definiciones indicadas anteriormente, la
expresión halo (halógeno) representa el radical flúor, cloro, bromo
o yodo, preferentemente flúor, cloro, o bromo. La expresión
alquilo(C_{1}-C_{6}) representa un
radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o
ramificado, tales como los radicales metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo, pentilo o amilo, isopentilo, neopentilo,
2,2-dimetil-propilo, hexilo,
isohexilo ó
1,2,2-trimetil-propilo.
Preferentemente, la invención se refiere a un
compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente y
caracterizado porque R_{1} y R_{2} representan,
independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical
alquilo(C_{1}-C_{6}). De manera muy
preferente, R_{1} representa el átomo de hidrógeno y R_{2} el
átomo de hidrógeno o un radical
alquilo(C_{1}-C_{6}).
Preferentemente igualmente, la invención se
refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido
anteriormente y caracterizado porque X representa -C(Y)- e Y
representa S, O, CH-R o N-R. De
manera muy preferente, la invención se refiere a un compuesto de
fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente y caracterizado
porque X representa -C(Y)- e Y representa S, O o
N-R. De manera muy preferente igualmente, la
invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se ha
definido anteriormente y caracterizado porque X representa
-C(Y)- e Y representa S o N-R y R representa
-CN.
Preferentemente igualmente, la invención se
refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido
anteriormente y caracterizado porque X representa -SO_{2}.
Preferentemente, la invención se refiere a un
compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente y
caracterizado porque Z está en posición para.
Preferentemente, la invención se refiere a un
compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente y
caracterizado porque Z' está en posición meta.
Preferentemente, la invención se refiere a un
compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente y
caracterizado porque Z' representa el radical halo y preferentemente
flúor.
La invención tiene igualmente por objeto los
compuestos tales como se ilustran en la parte experimental y
caracterizados porque responden a una de las fórmulas
siguientes:
- -
- N-(4-metilfenil)-N'-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)urea;
- -
- trifluoroacetato de N-butil-N'-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)urea;
- -
- N-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)urea;
- -
- N-etil-N'-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)tiourea;
- -
- N-etil-N'-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)tiourea;
- -
- N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)tiourea;
- -
- N-isopropil-N'-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)urea;
- -
- N-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)-N'-fenilurea;
- -
- N-(4-metilbencil)-N'-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)urea;
- -
- trifluoroacetato de N-etil-N'-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)urea;
- -
- hidrocloruro de N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)sulfamida;
- -
- N''-ciano-N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)guanidina;
- -
- N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)-N''-nitroguanidina;
y más particularmente a una de las fórmulas
siguientes:
- -
- N-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)urea;
- -
- N-etil-N'-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)tiourea;
- -
- N-etil-N'-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)tiourea;
- -
- N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)tiourea;
- -
- hidrocloruro de N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)sulfamida;
- -
- N''-ciano-N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)guanidina;
- -
- N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)-N''-nitroguanidina.
Según las definiciones de los grupos variables Z
y Z', los compuestos según la invención pueden prepararse según los
diferentes procedimientos A a E descritos a continuación.
Como se describe en el esquema A a continuación,
los compuestos de fórmula general (I) en la que R_{2} representa
el átomo de hidrógeno y R_{1} representa el átomo de hidrógeno, un
radical alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo
sustituido opcionalmente o bencilo sustituido opcionalmente, X
representa el radical -C(Y)- e Y un átomo de oxígeno o de
azufre, pueden obtenerse a partir de compuestos isocianatos o
isotiocianatos comerciales de fórmula general (II) según los
métodos de síntesis orgánica clásicos conocidos por el experto en la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
A
Los derivados anilina de fórmula general (I')
pueden prepararse según el método descrito en WO 2004/106307.
Como se describe en el esquema B a continuación,
los compuestos de fórmula general (I) en la que R_{1} y R_{2}
son átomos de hidrógeno, X representa el radical -C(Y)- e Y
un átomo de oxígeno o de azufre, pueden obtenerse, por ejemplo,
haciendo reaccionar (tio)fosgeno de fórmula Cl_{2}C=Y en un
disolvente inerte como tetrahidrofurano o dioxano, sobre el
derivado anilina (I') para formar el derivado
iso(tio)cianato de fórmula general (III) seguido de
una condensación de amoniaco gaseoso en un disolvente tal como
tetrahidrofurano o diclorometano para formar el compuesto de
fórmula general (I).
Esquema
B
Como se describe en el esquema C a continuación,
los compuestos de fórmula general (I) en la que R_{1} representa
el átomo de hidrógeno y R_{2} el átomo de hidrógeno o un radical
alquilo, y X representa un radical -SO_{2}- pueden obtenerse
fácilmente por desprotección de los intermedios de fórmula general
(V) en la que Gp es un grupo protector para una función amino (por
ejemplo un grupo protector de tipo carbamato o cualquier otro grupo
protector conocido por el experto en la técnica y principalmente los
citados en: Protective groups in organic synthesis, 2a ed., (John
Wiley & Sons Inc., 1991)). Los derivados de fórmula general (V)
pueden obtenerse haciendo reaccionar los compuestos halogenuros de
sulfonilo protegidos con un grupo protector Gp tal como se ha
definido anteriormente de fórmula general (IV) que se prepara según
el método descrito en Biorganic & Medicinal Chemistry Letters,
13 (2003), 837-840, con el derivado anilina de
fórmula general (I').
Esquema
C
Como se describe en el esquema D a continuación
los compuestos de fórmula general (I) en la que R_{1} y R_{2}
son átomos de hidrógeno, X representa el radical -C(Y)- e Y
el radical N-NO_{2} pueden obtenerse fácilmente
calentando a reflujo de un disolvente tal como acetonitrilo, el
derivado nitrado de fórmula general (VI) en la que G'p es un grupo
saliente como los grupos dimetilpirazol o pirazol, con el derivado
anilina de fórmula general (I').
Esquema
D
Los derivados de fórmula general (VI) pueden
obtenerse, por ejemplo, haciendo reaccionar en primer lugar en un
disolvente polar como el agua, la nitroguanidina y el hidrato de
hidrazina y condensando después el producto así obtenido con
2,4-pentadiona en un disolvente polar como agua por
ejemplo.
Como se describe en el esquema E a continuación,
los compuestos de fórmula general (I) en la que R_{1} y R_{2}
son átomos de hidrógeno, X representa el radical -C(Y)- e Y
el radical N-CN, pueden obtenerse según los métodos
conocidos por el experto en la técnica condensando por ejemplo sobre
el compuesto anilina de fórmula general (I') a reflujo de un
disolvente tal como dimetilformamida, la sal de sodio de
dicianamida.
Esquema
E
La invención tiene igualmente por objeto un
procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según
la invención y en la que R_{2} representa el átomo de hidrógeno,
Ri representa el átomo de hidrógeno, un radical
alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo sustituido
opcionalmente o bencilo sustituido opcionalmente, X representa el
radical -C(Y)- e Y un átomo de oxígeno o de azufre,
procedimiento caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto
de fórmula (I')
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en la que Z' tiene el significado
indicado anteriormente, con un compuesto isocianato o isotiocianato
de fórmula (II) R_{1}N=C=Y en la que R_{1} e Y tienen el
significado indicado
anteriormente.
La invención tiene igualmente por objeto un
procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según
la invención y en la que R_{1} y R_{2} son átomos de hidrógeno,
X representa el radical -C(Y)- e Y un átomo de oxígeno o de
azufre, procedimiento caracterizado porque se hace reaccionar
(tio)fosgeno de fórmula Cl_{2}C=Y en un disolvente inerte
sobre el compuesto de fórmula (I') tal como se ha definido
anteriormente, para formar el derivado
iso(tio)cianato de fórmula general (III)
\vskip1.000000\baselineskip
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etapa seguida de una condensación
de amoniaco gaseoso en un disolvente para formar el compuesto de
fórmula general
(I).
La invención tiene igualmente por objeto un
procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según
la invención y en la que R_{1} representa el átomo de hidrógeno,
R_{2} representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y X
representa un radical -SO_{2}-, procedimiento caracterizado
porque
- -
- se hace reaccionar un compuesto de fórmula (I') tal como se ha definido anteriormente, con un halogenuro de sulfonilo de fórmula GpNR_{2}-SO_{2}-Hal en la que Gp es un grupo protector para la función amino y Hal representa un radical halo, para formar el compuesto (V)
- en la que Z' es tal como se define en la reivindicación 1,
- -
- compuesto (V) así formado que se desprotege para formar el compuesto (I).
La invención tiene igualmente por objeto un
procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según
la invención y en la que R_{1} y R_{2} son átomos de hidrógeno y
X representa un radical -C(Y)- e Y el radical
N-NO_{2}, procedimiento caracterizado porque se
calienta a reflujo de un disolvente, un derivado nitrado de fórmula
general
(VI)
(VI)
en la que G'p es un grupo saliente,
con el compuesto de fórmula general (I') tal como se ha definido
anteriormente.
La invención tiene igualmente por objeto un
procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según
la invención y en la que R_{1} y R_{2} son átomos de hidrógeno y
X representa un radical -C(Y)- e Y el radical
N-CN, procedimiento caracterizado porque se condensa
la sal de sodio de dicianamida con un compuesto de fórmula (I') tal
como se ha definido anteriormente a reflujo de un disolvente.
Los compuestos de fórmula (I) según la presente
invención poseen interesantes propiedades farmacológicas. Así,
hemos descubierto que los compuestos de fórmula (I) de la presente
invención poseen una actividad anti-tumoral
(anticancerosa), y más particularmente una actividad inhibidora de
la polimerización de la tubulina. Pueden presentar igualmente una
actividad anti-reumática. Además, pueden presentar
una actividad anti-inflamatoria.
Los compuestos de la presente invención pueden
así ser utilizados en diferentes aplicaciones terapéuticas. Pueden
utilizarse ventajosamente para el tratamiento del cáncer tales como
se han definido anteriormente y preferentemente los cánceres de
mama, de colon, de la próstata, del páncreas y los melanomas. Pueden
utilizarse igualmente para tratar las enfermedades reumáticas o
inflamatorias como la gota. A continuación se encontrará, en la
parte experimental, una ilustración de las propiedades
farmacológicas de los compuestos de la invención.
La presente solicitud tiene igualmente por
objeto, las composiciones farmacéuticas que contienen, como
principio activo, al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se
ha definido anteriormente, así como las sales de adición con los
ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables de dicho
compuesto de fórmula I, en asociación con un soporte
farmacéuticamente aceptable.
Por sal farmacéuticamente aceptable, se entiende
principalmente las sales de adición de ácidos inorgánicos, tales
como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, difosfato y
nitrato o de ácidos orgánicos tales como acetato, maleato,
fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato y
estearato. También entran en el campo de la presente invención,
cuando son utilizables, las sales formadas a partir de bases tales
como el hidróxido de sodio o de potasio. Para otros ejemplos de
sales farmacéuticamente aceptables, se puede recurrir a la
referencia "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm.
(1986), 33, 201-217.
La presente solicitud tiene igualmente por
objeto la utilización de un compuesto de fórmula (I) según la
presente invención, para la preparación de un medicamento
anti-tumoral.
La presente solicitud tiene igualmente por
objeto la utilización de un compuesto de fórmula (I) según la
presente invención, para la preparación de un medicamento destinado
a inhibir la polimerización de la tubulina.
La presente solicitud tiene igualmente por
objeto la utilización de un compuesto de fórmula (I) según la
presente invención, para la preparación de un medicamento destinado
a tratar las enfermedades reumáticas o inflamatorias.
La presente solicitud tiene igualmente por
objeto la utilización de un compuesto de fórmula (I) según la
presente invención, para la preparación de un medicamento destinado
a tratar la gota.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse solos o en asociación simultáneamente o de forma
secuencial con otros agentes con actividad
anti-tumoral. Entre los agentes con actividad
anti-tumoral, se pueden citar: los inhibidores de
topoisomerasa tales como diflomotecán, irinotecán o topotecán; los
inhibidores de topoisomerasa II; los inhibidores de la
polimerización de la tubulina tales como la navelbina; los
inhibidores de despolimerización de los microtúbulos tales como el
taxol; los agentes alquilantes tales como la ciclofosfamida, las
fosfamidas o el melfalán; los derivados del platino tales como
cisplatino, carboplatino u oxaliplatino; los agentes antibióticos
tales como bleomicina o mitomicina; los antimetabolitos tales como
5-fluorouracilo; los agentes
anti-hormonales y los agentes
anti-factores de crecimiento.
La administración de una composición según la
invención puede asociarse igualmente a la de radioterapia.
La composición farmacéutica puede estar en forma
de un sólido, por ejemplo polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas.
Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato de
calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina,
almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa,
celulosa-carboximetilo de sodio,
polivinilpirrolidina y cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto de la invención también se pueden presentar en forma
líquida, por ejemplo, disoluciones, emulsiones, suspensiones o
jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo,
agua, disolventes orgánicos tales como glicerol o glicoles, así como
sus mezclas, en proporciones variadas, en agua, añadidas a aceites
o grasas farmacéuticamente aceptables. Las composiciones líquidas
estériles pueden utilizarse para inyecciones intramusculares,
intraperitoneales o subcutáneas y las composiciones estériles
pueden administrarse igualmente por vía intravenosa.
Todos los términos técnicos y científicos
utilizados en el presente texto tienen el significado conocido por
el experto en la técnica.
Según las definiciones de los grupos variables Z
y Z', los compuestos según la invención pueden prepararse según los
diferentes procedimientos A a E descritos anteriormente.
Los ejemplos se presentan para ilustrar los
procedimientos anteriores y en ningún caso deben ser considerados
como un límite al alcance de la invención.
Ejemplo
1
Una mezcla que contiene
4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}anilina
(0,2 g, 0,56 mmoles) y parametilfenilisocianato (0,089 g, 0,67
mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano se agita durante 24 horas a
temperatura ambiente. El precipitado formado se filtra y el sólido
se agita en una mezcla de disolventes tal como éter
isopropílico/acetato de etilo/isopropanol (5/4/1). Después de
filtrar y de secar, se obtiene un sólido en forma de un polvo beige
con un rendimiento de 73%.
RMN-^{1}H (\delta ppm,
DMSO): 2,24 (s, 3H); 5,07 (s, 2H); 6,94 -7,94 (m, 18H); 8,51 (s,
1H); 8,60 (s, 1H); 12,4 (se, 1H).
MH+ experimental = 491,20; M teórico = 491,56;
Punto de fusión: 192-194ºC.
Ejemplo
2
Una mezcla que contiene
4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}anilina
(0,2 g, 0,56 mmoles) y butilisocianato (0,094 g, 0,84 mmoles) en 3
ml de tetrahidrofurano se agita durante un día a temperatura
ambiente. La resina aminometilpoliestireno EHL (Novabiochem,
200-400 mesh, 2% DVB) (200 mg, aproximadamente 1
mmol) se añade y se deja agitar durante tres horas. Después de
filtrar sobre frita y de concentrar el filtrado en evaporador
giratorio, el resto obtenido se pasa sobre una columna de sílice
RP18 (eluyente: acetonitrilo-ácido trifluoroacético 0,1N:
5-5); se obtiene un polvo de color beige con un
rendimiento de 43%.
RMN-^{1}H (\delta ppm,
DMSO): 0,83 -0,91 (m, 5H); 1,39 -1,43 (m, 2H); 3,07 -3,08 (m, 2H);
5,3 (s, 2H); 6,11 (m, 1H); 6,96 -7,44 (m, 13H); 7,91 (m, 1H); 8,44
(m, 1H).
MH+ experimental = 457,30; M teórico = 456,54;
Punto de fusión: 85-87ºC.
Ejemplo
3
Una mezcla que contiene
4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}anilina
(0,2 g, 0,56 mmoles) y trimetilsilil-isocianato
(0,11 g, 0,84 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano se agita durante
24 horas a temperatura ambiente. Se añade la resina
aminometilpoliestireno EHL (Novabiochem, 200-400
mesh, 2% DVB) (200 mg, aproximadamente 1 mmol) y se deja agitar
durante tres horas. Después de filtrar sobre frita, el filtrado se
concentra en evaporador giratorio. Al resto obtenido se añade
acetato de isopropilo y trazas de isopropanol. La mezcla se calienta
hasta la disolución. Se filtra sobre frita y se deja cristalizar
durante 24 horas. Después de filtrar y de secar en campana, se
obtiene un polvo de color beige claro.
RMN-^{1}H (\delta ppm,
DMSO): 5,06 (s, 2H); 5,79 (s, 2H);. 6,90 -7,74 (m, 14H); 8,50 (s,
1H); 12,35 (se, 1H).
MH+ experimental = 401,20; M teórico = 400,44;
Punto de fusión: 200-202ºC.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
4
Una mezcla que contiene
4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}anilina
(0,5 g, 1,40 mmoles) y etilisotiocianato (0,162 g, 1,70 mmoles) en
10 ml de etanol se calienta durante cuatro horas a reflujo. Al resto
obtenido se añaden 5 ml de diclorometano y trazas de acetato de
etilo y de etanol. Se agita durante treinta minutos, se filtra y se
seca el sólido obtenido. Se obtiene un polvo de color crema con un
rendimiento de 45%.
RMN-^{1}H (\delta ppm,
DMSO): 1,1 (m, 3H); 3,4 (m, 2H); 5,07 (s, 2H); 6,94 -7,78 (m, 15H);
9,35 (se, 1H); 12,40 (se, 1H).
MH+ experimental = 445,20; M teórico = 444,570;
Punto de fusión: 178-180ºC.
Ejemplo
5
Una mezcla que contiene
2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}anilina
(1 g, 2,66 mmoles) y etilisotiocianato (0,31 g, 2,32 mmoles) en 20
ml de etanol se calienta durante cinco horas a reflujo. La mezcla
de reacción se concentra en evaporador giratorio. Después de pasar
el resto obtenido sobre columna de sílice (eluyente:
diclorometano/etanol/amoniaco 96/2/2), se obtiene un polvo de color
amarillo con un rendimiento de 11%.
RMN-^{1}H (\delta ppm,
DMSO): 1,06 (t, 3H); 3,46 (me, 2H); 5,08 (s, 2H); 6,73 -7,82 (m,
15H); 9,03 (se, 1H).
MH+ experimental = 463,20; M teórico = 462,55;
Punto de fusión: 105-107ºC.
Ejemplo
6
A 23ºC y bajo atmósfera de argón, se añade
trietilamina (3,34 g; 0,024 moles) a una disolución que contiene
2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}anilina
(3 g, 0,008 moles) en tetrahidrofurano (120 ml). Se enfría a 0ºC y
se añade gota a gota el compuesto tiofosgeno (1,01 g; 0,0088 moles).
Se deja agitar a esta temperatura durante treinta minutos, se deja
que vuelva a 23ºC y se agita el medio de reacción a esta
temperatura durante veinte minutos. Se añaden 60 ml de agua y 150 ml
de éter etílico al medio de reacción. Las dos fases se separan y la
fase orgánica se lava con una disolución saturada de cloruro de
sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Se
concentra a sequedad y se tritura el producto obtenido con
isopentano con trazas de diclorometano. El sólido obtenido se
filtra y se seca. Se obtiene un polvo de color amarillo con un
rendimiento de 78%.
MH+ experimental = 418,20; M teórico =
417,462.
El compuesto
4-[4-(3-fluoro-4-isotiocianatofenoxi)fenil]-2-(fenoximetil)-1H-imidazol
obtenido anteriormente
(2,58 g, 0,0062 moles) se solubiliza a 23ºC en 50 ml de una mezcla de disolventes diclorometano/metanol/tetrahidrofu-
rano 6/3/1. Se enfría a 0ºC y se hace burbujear amoniaco gaseoso hasta la saturación. Se deja la agitación treinta minutos a esta temperatura, se vuelve a temperatura ambiente y se deja agitar treinta minutos más. El medio de reacción se evapora en evaporador giratorio y el sólido obtenido se tritura en una mezcla de éter isopropílico y de alcohol isopropílico (5:5). El sólido obtenido se filtra y se recristaliza en un mínimo de alcohol isopropílico en caliente. Se deja enfriar y se filtra. Se obtiene un polvo de color marrón claro con un rendimiento de 42%.
(2,58 g, 0,0062 moles) se solubiliza a 23ºC en 50 ml de una mezcla de disolventes diclorometano/metanol/tetrahidrofu-
rano 6/3/1. Se enfría a 0ºC y se hace burbujear amoniaco gaseoso hasta la saturación. Se deja la agitación treinta minutos a esta temperatura, se vuelve a temperatura ambiente y se deja agitar treinta minutos más. El medio de reacción se evapora en evaporador giratorio y el sólido obtenido se tritura en una mezcla de éter isopropílico y de alcohol isopropílico (5:5). El sólido obtenido se filtra y se recristaliza en un mínimo de alcohol isopropílico en caliente. Se deja enfriar y se filtra. Se obtiene un polvo de color marrón claro con un rendimiento de 42%.
RMN-^{1}H (\delta ppm,
DMSO): 5,08 (s, 2H); 6,79 -7,82 (m, 15H); 9,26 (s, 1H); 12,4 (se,
1H).
MH+ experimental = 435,20; M teórico = 434,493;
Punto de fusión: 171-173ºC.
Ejemplo
7
Una mezcla que contiene
4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}anilina
(0,2 g, 0,56 mmoles) e isopropilisocianato (0,155 g, 1,8 mmoles) en
3 ml de dimetilformamida se calienta a 100ºC durante dos horas y se
agita a temperatura ambiente durante dos horas. Se añaden 20 ml de
agua y 30 ml de acetato de etilo. Se extrae y se lava la fase
orgánica con una disolución saturada en cloruro de sodio. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Después de evaporar a
sequedad, el aceite obtenido se tritura con isopentano. Después de
filtrar y de secar, el sólido obtenido se purifica en columna de
sílice (eluyente
diclorometano-etanol-amoniaco
96/2/2) y se obtiene un polvo de color crema rosado con un
rendimiento de 20%.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN.^{1}H (\delta ppm, DMSO): 1,07 (d, 6H);
3,74 (m, 1H); 5,06 (s, 2H); 5,93 (m, 1H); 6,91 -7,74 (m, 14H);
10,19 (s, 1H); 12,4 (se, 1H).
MH+ experimental = 443,20; M teórico = 442,516;
Punto de fusión: 184-186ºC.
Ejemplo
8
Una mezcla que contiene
4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}anilina
(0,2 g, 0,56 mmoles) y fenilisocianato (0,136 g, 1,12 mmoles) en 3
ml de dimetilformamida se calienta a 100ºC durante dos horas. Se
vuelve a temperatura ambiente y se añaden 20 ml de agua y 30 ml de
acetato de etilo. Se extrae y se lava la fase orgánica con una
disolución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se seca
sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad. El sólido
obtenido se purifica en columna de sílice (eluyente:
diclorometano/etanol/amoniaco
96-2-2) para obtener un polvo de
color blanco con un rendimiento de 21%.
RMN-^{1}H (\delta ppm,
DMSO): 5,08 (s, 2H); 6,94 -7,77 (m, 19H); 8,52 (m, 2H); 12,4 (se,
1H).
MH+ experimental = 477,20; M teórico = 476,534;
Punto de fusión: 146-148ºC.
Ejemplo
9
Una mezcla que contiene
4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}anilina
(0,2 g, 0,56 mmoles) y 4-metilbencilisocianato
(0,17 g, 1,12 mmoles) en 3 ml de dimetilformamida se calienta a
100ºC durante dos horas.
Se vuelve a temperatura ambiente y se añaden 20
ml de agua y 30 ml de acetato de etilo. Se extrae y se lava la fase
orgánica con una disolución saturada en cloruro de sodio. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad.
El sólido obtenido se agita en 5 ml de una mezcla de disolventes tal
como éter etílico/acetato de etilo/isopropanol 6/3/1. El sólido
obtenido se filtra y se seca. Se obtiene un polvo de color crema
con un rendimiento de 21%.
RMN-^{1}H (\delta ppm,
DMSO): 4,16 -4,25 (m, 2H); 5,07 (s, 2H); 6,31 -6,52 (m, 1H); 6,91
-7,75 (m, 20H); 8,52 (m, 1H); 10,18 (s, 1H) 12,4 (se, 1H).
MH+ experimental = 477,20; M teórico = 476,534;
Punto de fusión: 146-148ºC.
Ejemplo
10
Una mezcla que contiene
4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}anilina
(0,2 g, 0,56 mmoles) y etilisocianato (0,066 ml, 0,84 mmoles) en 3
ml de tetrahidrofurano se agita durante un día a temperatura
ambiente. Se añade la resina aminometilpoliestireno EHL
(Novabiochem, 200-400 mesh, 2% DVB) (200 mg,
aproximadamente 1 mmol) y se deja agitar durante tres horas. Se
filtra sobre frita y se concentra el filtrado en evaporador
giratorio. Después de pasar el resto obtenido sobre columna de
sílice RP 18 (eluyente acetonitrilo/ácido trifluoroacético 0,1N.
5:5), se obtiene un sólido en forma de goma marrón con un
rendimiento de 16%.
RMN-^{1}H (\delta ppm,
DMSO): 0,96 -1,03 (m, 3H); 3,2-4,2 (me, 1H); 3,60
(m, 2H); 5,29 (s, 2H); 6,11 (se, 1H); 6,95 -7,89 (m, 14H); 8,48 (s,
1H); 12-15 (se, 1H).
MH+ experimental = 429,20; M teórico =
428,90.
Ejemplo
11
A 0ºC, se solubiliza el compuesto
2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}anilina
(1,5 g, 4 mmoles) y la trietilamina (0,63 ml, 4,52 mmoles) en 10 ml
de diclorometano. Se añade a esta disolución a 0ºC una mezcla que
contiene cloruro de sulfonilo isocianato (0,623 g, 4,40 mmoles) y
terc-butanol (0,325 g, 4,40 mmoles) en 10 ml de
diclorometano. Se vuelve a temperatura ambiente y se agita durante
dos horas. Después de evaporar el disolvente, el sólido obtenido se
purifica en columna de sílice (eluyente:
diclorometano-metanol: 95-5). Se
obtiene después de lavar en diclorometano y de filtrar, un polvo de
color amarillo con un rendimiento de 75%.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
A temperatura ambiente, se hace burbujear hasta
saturación ácido clorhídrico gaseoso en una mezcla que contiene
terc-butil
{[(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)amino]sulfonil}carbamato
(1,66 g, 2,9 mmoles) aislado anteriormente en una mezcla de
disolventes tal como acetato de etilo/etanol (3/1). Se filtra el
precipitado y se lava con éter isopropílico e isopropanol. Después
de secar, se obtiene un sólido en forma de un polvo blanco con un
rendimiento de 80%.
RMN-^{1}H (\delta ppm,
DMSO): 5,43 (s, 2H); 6,87 -8,09 (m, 15H); 9,01 (s, 1H); 12,4 (se,
2H).
MH+ experimental = 455,10; M teórico = 454,48;
Punto de fusión: 185-187ºC.
Ejemplo
12
En un tubo de vidrio sellado adaptado a
calentamiento en microondas, se calienta a 75ºC en un horno
microondas (Biotage, Emrys Optimiser) durante 900 segundos, el
compuesto
2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}anilina
(0,1 g, 0,27 mmoles) y dicianamida de sodio (37 mg, 0,4 mmoles) en
2,5 ml de dimetilformamida y 0,5 ml de ácido clorhídrico 1N. Se
evapora a sequedad. Después de pasar el resto obtenido sobre columna
de sílice (eluyente diclorometano/etanol 93/7), se obtiene un
sólido en forma de polvo blanco con un rendimiento de 31%.
RMN-^{1}H (\delta ppm,
DMSO): 5,07 (s, 2H); 6,82 -7,81 (m, 15H); 8,72 (s, 1H); 12,40 (se,
1H).
MH+ experimental = 443,20; M teórico = 442,452;
Punto de fusión: 139-141ºC.
Ejemplo
13
Se añade, gota a gota, el compuesto hidrato de
hidrazina (1,05 ml, 21,6 mmoles) en una disolución calentada a 55ºC
que contiene el compuesto nitroguanidina (2 g, 19,2 mmoles) en 25 ml
de agua. Se agita durante quince minutos hasta la obtención de un
medio de reacción transparente amarillo anaranjado. Después de
enfriar, se añaden 2 ml de ácido clorhídrico al 37%. El medio de
reacción se filtra y el sólido obtenido se lava con agua helada. El
sólido se recristaliza en un mínimo de agua para proporcionar
después de filtrar un polvo blanco con un rendimiento de 35%. Punto
de fusión: 187-189ºC.
Se añaden 2,7 ml de ácido acético y de
2,4-pentadiona (0,785 mg, 7,83 mmoles) en una mezcla
calentada a reflujo que contiene el compuesto
N'-nitrohidrazinacarboximidamida aislado
anteriormente (0,5 g, 4,20 mmoles) en 15 ml de agua. Se vuelve a
temperatura ambiente y se filtra. El sólido obtenido se lava con
diclorometano. Se obtiene un sólido en forma de polvo blanco con un
rendimiento de 89%.
MH+ experimental = 184,10; M teórico =
183,17.
En un tubo de vidrio sellado adaptado a
calentamiento en microondas, se calienta a 150ºC en un horno
microondas (Biotage, Emrys Optimiser) durante 2.700 segundos,
2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}anilina
(0,6 g, 1,6 mmoles) y
3,5-dimetil-N'-nitro-1H-pirazol-1-carboximidamida
(0,296 g, 1,6 mmoles) en 5 ml de metanol. Se evapora a sequedad.
Después de pasar el resto obtenido sobre columna de sílice (eluyente
diclorometano/etanol 98/2), se obtiene un sólido en forma de polvo
blanco.
RMN-^{1}H (\delta ppm,
DMSO): 5,08 (s, 2H); 6,86 -7,83 (m, 13H); 8,2 -9,5 (m, 3H); 12,40
(se, 1H).
MH+ experimental = 463,20; M teórico = 462,439;
Punto de fusión: 193-195ºC.
La actividad anti-proliferativa
de los compuestos de la presente invención se determina aplicando el
procedimiento experimental siguiente:
- Las diferentes líneas celulares se incuban a 37ºC en una atmósfera que contiene 5% de CO_{2} (incubadores Format Scientifique) en DMEM (medio Eagle modificado por Dulbecco) con 4,5 g/l de glucosa al que se ha añadido 10% de suero de ternera inactivado con calor, 50 U/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina y 2 mM de glutamina (Gibco).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
La inhibición de la proliferación celular se
mide por el ensayo colorimétrico con WST (sal de tetrazolio,
Boehringer Manheim, Meylan, Francia). Las células se siembran en
microplacas de 96 pocillos (TPP) a razón de 1.300 células por
pocillo para las DU145, y 1.200 para las
MIA-Pa-Ca-2 en 95
\mul de medio de cultivo. 24 horas después de la siembra, se
añaden 5 \mul de fármacos a diferentes concentraciones (el
producto se disuelve en DMA a 10-3M y se diluye en
medio de cultivo). Las concentraciones finales van de 500 nM a 0,97
nM. Después de 72 horas de incubación, se añaden 10 \mul de WST
por pocillo y se efectúa la determinación de la absorbancia a 450
nm 2 horas más tarde (Victor, Perkin Elmer).
Cada experimento se efectúa dos veces y es el
resultado de la medida de la absorbancia de ocho pocillos. Para
cada producto, se determina la medida de CI_{50} correspondiente a
la concentración del producto que conlleva 50% de inhibición del
crecimiento celular por un cálculo de regresión lineal (desviación
lineal, desviación de la linealidad y diferencia entre los
experimentos, programa de cálculo TSAR) sobre la parte lineal de de
la sigmoide.
Los valores de CI_{50} obtenidos son del orden
20 nM o inferiores, y para algunos de los compuestos varían de 1 nM
a 10 nM.
Claims (24)
1. Compuesto de fórmula general (I)
en forma racémica, de enantiómero o
cualquier combinación de estas formas y en la
que:
- Z' representa el átomo de hidrógeno o el radical halo;
- Z representa un radical de fórmula -NH-X-NR_{1}R_{2};
- R_{1} y R_{2} representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C_{1}-C_{6}); fenilo sustituido opcionalmente con un radical alquilo(C_{1}-C_{6}), o bencilo sustituido opcionalmente sobre el ciclo con un radical alquilo(C_{1}-C_{6});
- X representa -SO_{2}- o
- Y representa S, O, CH-R o N-R;
- R representa -CN o -NO_{2}; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R_{1} y R_{2} representan,
independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical
alquilo(C_{1}-C_{6}).
3. Compuesto según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque R_{1} representa el átomo
de hidrógeno y R_{2} el átomo de hidrógeno o un radical
alquilo(C_{1}-C_{6}).
4. Compuesto según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque X representa -C(Y)- e
Y representa S, O, CH-R o N-R.
5. Compuesto según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque X representa -C(Y)- e
Y representa S, O o N-R.
6. Compuesto según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque X representa -C(Y)- e
Y representa S o N-R y R representa -CN.
7. Compuesto según una de las reivindicaciones 1
a 3, caracterizado porque X representa -SO_{2}.
8. Compuesto según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque Z está en posición para.
9. Compuesto según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque Z' está en posición
meta.
10. Compuesto según la reivindicación 9,
caracterizado porque Z' representa el radical halo y
preferentemente flúor.
11. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque responde a una de las fórmulas
siguientes:
- -
- N-(4-metilfenil)-N'-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)urea;
- -
- trifluoroacetato de N-butil-N'-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)urea;
- -
- N-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)urea;
- -
- N-etil-N'-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)tiourea;
- -
- N-etil-N'-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)tiourea;
- -
- N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)tiourea;
- -
- N-isopropil-N'-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)urea;
- -
- N-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)-N'-fenilurea;
- -
- N-(4-metilbencil)-N'-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)urea;
- -
- trifluoroacetato de N-etil-N'-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)urea;
- -
- hidrocloruro de N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)sulfamida;
- -
- N''-ciano-N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)guanidina;
- -
- N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)-N''-nitroguanidina.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque responde a una de las fórmulas
siguientes:
- -
- N-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)urea;
- -
- N-etil-N'-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)tiourea;
- -
- N-etil-N'-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)tiourea;
- -
- N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)tiourea;
- -
- hidrocloruro de N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)sulfamida;
- -
- N''-ciano-N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)guanidina;
- -
- N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)-N''-nitroguanidina.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque responde a la fórmula siguiente:
- -
- N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)tiourea;
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque responde a la fórmula siguiente:
- -
- hidrocloruro de N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)sulfamida.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según una de las reivindicaciones anteriores y en la
que R_{2} representa el átomo de hidrógeno, R_{1} representa un
átomo de hidrógeno, un radical
alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo sustituido
opcionalmente o bencilo sustituido opcionalmente, X representa el
radical -C(Y)- e Y un átomo de oxígeno o de azufre,
procedimiento caracterizado porque se hace reaccionar un
compuesto de fórmula (I')
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z' es tal como se ha
definido en la reivindicación 1, con un compuesto isocianato o
isotiocianato de fórmula R_{1}N=C=Y en la que R_{1} e Y tienen
el significado indicado
anteriormente.
16. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 14 y en la que
R_{1} y R_{2} son átomos de hidrógeno, X representa el radical -
C(Y)- e Y un átomo de oxígeno o de azufre, procedimiento
caracterizado porque se hace reaccionar (tio)fosgeno
de fórmula Cl_{2}C=Y en un disolvente inerte sobre el compuesto
de fórmula (I')
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z' es tal como se ha
definido en la reivindicación 1, para formar el derivado
iso(tio)cianato de fórmula general
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
etapa seguida de una condensación
de amoniaco gaseoso en un disolvente para formar el compuesto de
fórmula general
(I).
17. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 14 y en la que
R_{1} representa el átomo de hidrógeno, R_{2} el átomo de
hidrógeno o un radical alquilo, y X representa un radical
-SO_{2}-, procedimiento caracterizado porque
- -
- se hace reaccionar un compuesto de fórmula (I') tal como se ha definido en la reivindicación 16, con un halogenuro de sulfonilo de fórmula GpNR_{2}-SO_{2}-Hal en la que Gp es un grupo protector para la función amino y Hal representa un radical halo, para formar el compuesto (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z' es tal como se ha
definido en la reivindicación
1,
- -
- compuesto (V) así formado que se desprotege para formar el compuesto (I).
18. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 14 y en la que
R_{1} y R_{2} son átomos de hidrógeno y X representa un radical
-C(Y)- e Y el radical N-NO_{2},
procedimiento caracterizado porque se calienta a reflujo de
un disolvente, un derivado nitrado de fórmula general (VI)
en la que G'p es un grupo saliente,
con el compuesto de fórmula general (I') tal como se ha definido en
la reivindicación
16.
19. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 14 y en la que
R_{1} y R_{2} son átomos de hidrógeno y X representa un radical
-C(Y)- e Y el radical N-CN, procedimiento
caracterizado porque se condensa la sal de sodio de
dicianamida con un compuesto de fórmula (I') tal como se ha
definido en la reivindicación 16, a reflujo de un disolvente.
20. Composición farmacéutica que contiene, como
principio activo, al menos un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 14, en asociación con un soporte
farmacéuticamente aceptable.
21. Utilización de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 14, para la preparación de un medicamento
anti-tumoral.
22. Utilización de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 14, para la preparación de un medicamento
destinado a inhibir la polimerización de la tubulina.
23. Utilización de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 14, para la preparación de un medicamento
destinado a tratar las enfermedades reumáticas y/o
inflamatorias.
24. Utilización de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 14, para la preparación de un medicamento
destinado a tratar la gota.
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