PT93823B - Processo para a preparacao de derivados de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Descrição
Âmbito técnico
A presente invençã· refere-se a novos compostos heterocíclicos e, mais em particular, a novos derivados de amino-pirimidina que possuem efeitos benéficos no sistema cardiovascular (e em particular efeitos benéficos modulados por via do nódulo sino-atrial), composições farmacêuticas contendo um tal derivado como ingrediente activo, e processos para o fabrico e utilização médica dos referidos derivados.
Antecedentes da invenção
Embora sejam conhecidos numerosos compostos que possuem efeitos médicos adequados no sistema cardiovascular, até ao
J.M.
s 1 sa
presente, não existiam agentes satisfatórios que modulassem a acção do nódulo sino-atrial em animais de sangue quente tal como o homem, de uma forma benéfica, selectiva e medicinalmente adequada, de tal forma que os agentes fossem adequados no trata mento de doenças cardiovasculares associadas com o ritmo cardíai co impropriamente elevado (isto é possuindo um efeito brádicardico) e tem ainda efeitos mínimos em outros parâmetros hemodina micos tais como tensão arterial ou rendimento cardíaco. É um objectivo desta invenção proporcionar um tal agente que possui inter alia propriedades bradicárdicas.
Os derivados de pirimidina tem sido extensivamente estudados na investigaçãoo de novos agentes farmacológicamente activos. Uma serie de derivados de amino-pirimidina tem sido descritos como possuindo propriedades cardiotónicas (Patente N.A. Ser. η» 4.725·6θθ). Tem sido descritos vários sais de 4-amino-pirimidinio como agentes anti-fungos e anti-bacterianos (Patente N.A. Ser. nS 4339453). A presente invenção baseia-se nos efeitos inesperados e benéficos modulatórios do nódulo sin<> -atrial de uma nova série de derivados de amino-pirimidina daa formulai I definida adiante.
Descrição da invenção
De acordo com estas, invenção proporciona-se um derivado amino-pirimidina da fórmula I (apresentada adiante, em conjunto com as fórmulas químicas que aqui aparecem) em quex representa alquile(c^-C^Q), alquenilo(C^-C^), ciclo-alquilo(C^-C?), fenilo, fenil-alquiloíC^-C^) ou ciclo-alquilo(C^-Cg)-alquiloíC^-C^); um de R2 e R^ representa um grupo básico selec· cinnaBdo de amino, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil-amino até um máximo de oito átomos de carbono, pirrolidino, piperidino e morfolino; e o outro de R e R representa hidrogénio, alquilo(Ci-Có), alquenilo(C^-C^) , alcoxi(C1-C2í)-alquilo(C1-C^) , fenilo fenil-alquilo(C^-C^), ciclo-alquilo(C^-C^) ou ciclo-alquilo(Cg-C2|)-alquilo(C1-C^) j ou R2 e R^ são grupos básicos seleccionados individual e independentemente dos grupos básicos atrás definidos; e R^ representa hidrogénio, alquilo^^-C^) ou alquenilo(Có-C3);
= 2 =
formam em conjunto alquileno(C), ou, em conjunto com os áto. mos de carbono ligados do anel pirimidina, completam um anel benzeno;
R representa hidrogénie, ciclo-alquil(c^-C^)-alquilo(C^-C^), alquilo(C1-C^), alquenilo(C^-C^), alquinilo(C^-C^) ou fenil-alquilo(Cj-C^); ou R^ representa um alquileno(C^-C^) ou alquenilenofCg-C^) ligado ao átomo de azoto do grupo Q.A.N.-, qualquer dos grupos de ligação pode opcionalmente suportar um substituinte alquilo(C^-C^), fenilo ou f enil-alquilo(C^-C^ e qualquer dos grupos de ligação completa assim um anel que inclui 2 átomos de carbono adjacentes de Q, os átomos de carbono de A e o átomo de azoto adjacente do grupo -A.B-; A representa uma ligação directa ao grupo -N(R^)- ou representa alquileno(C^-C^) ou representa oxi-alquileno(02-0^) em que o grupo oxi es tá a uma distância de pelo menos 2 átomos de carbono do grupo -N(R^)-; Q representa uma porção piridilo, furilo, tienilo ou fenilo;
Y representa um anião fisiologicamente aceitável;
e em que qualquer uma ou várias das referidas porções fenilo ou benzeno podem opcionalmente ser não substituídas ou suportarem um ou vários substituintes individual ou independentemente seleccionados de halogeneo, alquilo(C^-C^), alquenile(C^-C^), alcoxiíC^-C^), ciano, tri-fluoro-metilo, nitro, carboxi, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil-amino ate um máximo de seis átomos de carbono alquil-fC^-C^J-tio, alquil-(C^-C^)-sulfinilo, alquil(C^-C^J-sulfonilo e alquileno-ÍC^-C^J-di-oxi;
mas excluindo os compostos em que:
2 (a) R representa alquile, R representa amino ou alquil-amino, , 5
R representa hidrogenie ou alquilo, R representa hidrogénio ou alquilo, R^ representa hidrogénio ou fenilo suportando opcionalmente um substituinte alquilo ou alcoxi, A representa uma ligação directa e Q representa fenilo, suportando opcionalmente o substituinte alquilo ou alcoxi;
/ \ 1 2 2i 5 (b) R representa metilo ou etilo, R representa amino, R e R representam hidrogénio, R^ representa metilo, e Q.A.- representa = 3 =
fenilo não substituído) ou (c) R , R9 e R representam metilo, R representa metil-amino,
1+
R representa hidrogénio e Q.A.- representa 3,5-di-metil-fenilo) R^ representa metil-tio, R^, R^ e R^ representam metilo) e, em qualquer deles, Y tem o significado apresentado anteriormente · é de notar que quando R^ representa hidrogénio, ou 2 6 quando R ou R representa amino ou alquil-amino, os derivados amino desta invenção podem existir noutra forma tautomérica diferente da representada na fórmula I, ou numa mistura de uma ou várias das possíveis formas tautoméricas. é de notar também, que quando um dos substituintes nos compostos de fórmula 1 contêm um centro quiral, os compostos desta invenção podem existir em, e podem ser isolados em, formas opticamente activas ou racé micas. Esta invenção inclui qualquer forma tautomérica, opticamente activa ou racémica de um composto de fórmula I que possua os efeitos farmacológicos benéficos anteriormente referidos.
Os compostos de fórmula 1 são sais quaternários e em 2 6 alguns casos, por exemplo, quando R ou R representam alquil2 6
-amino e ou outro de R e R possui qualquer dos signifiçados atrás definidos, podem ser convertidos, por exemplo, por tratamento com um hidróxido de amónio quaternário (e em especial numa forma de resina macro-reticular) nas correspondentes formas de base anidro não iénicas da fórmula Ia ou Ib, respectiva/ ' 4 mente, (ou numa forma tautamerica correspondente quando R re, 2 5 presentan hidrogénio ou quando o outro dos grupos R e R representam alquil-amino). Tais formas não iénicas da férmulala a Ib em que alq significa alquilo(C^-C^) são proporcionadas como um aspecto adicional desta invenção e podem fácilmente ser reconvertidas ao sal quaternário, por exemplo, por tratamento com o ácido apropriado da fórmula H.Y.
Um significado particular para R^ quando representa alquilo, ó, por exemplo, alquilo(C^-C?), tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo ou heptilo, dos quais os significados metilo e etilo são geralmente preferenciais.
6
Um significado particular para R ou R quando repre= 4 =
sentam alquilo e por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo ou isobutilo.
4 5 6
Um significado particular para R , R , R , R eR quando representam alquenilo é por exemplo alilo, but-2-enilo, but-3-®nilo, but-3-enilo, 2-metil-2-propenilo ou pentenilo. Um significado particular para R quando representa ciclo-alquilo e, por exemplo, ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ci2 6 , clo-hexilo ou ciclo-heptilo, e para R ou R e, por exemplo, ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo ou ciclo-hexilo.
X 2 6
Um significado particular para R , R , R ou R quando representam fenil-alquilo-(C1-C.) ou para um substituinte fenil-alquilo(C^-C^) que e uma parte de R é, por exemplo, benzilo, l-pentil-etilo ou 2-fenil-etilo.
Um significado particular para , R^, R^ ou R^ quando representam ciclo-alquilalquilo e, por exemplo, ciclo-propil-metilo, ciclo-pentil-metilo, ciclo-hexil-metilo ou 2-(ciclo-hexil) etilo.
Um significado particular para R quando representa al quilo é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ou butilo·
6
Um significado particular para R ou R quando representam alcoxi-alquilo é, por exemplo, metoxi-metilo, etoxi-metilo, 2-metoxi-etilo ou 2-etoxi-etilo.
Um significado particular para R^ β R^ quando formam em conjunto alquileno-(C^-C^) e, por exemplo, tri-metileno, tetra-metileno, penta-metileno ou um grupo de fórmula -CH.C(CH^)2. CH2- ou -CHg.CÍCH^.CHg.CHg-,
Um significado particular para R quando representa alquilo e, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo ou pentilo, dos quais os valores metilo e em especial etilo são particularmente preferenciais.
Um significado particular para R quando representa alquinilo é, por exemplo, prop-2-inilo ou but-2-inilo.
6
Um significado para R ou R quando representam alquil= 5 =
-amino é, por exemplo, metil-amino, etil-amino, propil-amino ou butil-amino, e quando representa di-alquil-amino é, por exemplo, di-metil-amino, di-etil-amino, metil-propil-amino ou di-propil-amino.
Um significado particular para R quando representa alquileno ou alquinileno ligado ao átomo de azoto do grupo Q.A.N.- e, por exemplo, metileno, etilideno, etileno, isopropilideno, tri-metileno, tetra-metileno, vinileno ou 1,3-propileno; e um significado particular para um substituinte que possa estar presente no tal grupo de ligação e, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, benzilo, l-fenil-etilo ou 2-fenil-etilo (a porção benzeno de qualquer um dos últimos quatro grupos opcionalmente substituidos como atrás definido).
Um significado particular para A quando representa alquileno e, por exemplo, metileno, etileno, tri-metileno ou tetra-metileno, podendo qualquer um suportar, opcionaAmente, um ou dois substituintes metilo; e quando representa oxi-alquileno e, por exemplo, oxi-etileno, oxi-tri-metileno, metileno-oxi-etjL leno ou etileno-oxi-etileno, podendo qualquer um suportar opciç» nalmente um ou dois substituintes metilo.
Um significado preferencial para A é, por exemplo, quando representai uma ligaeção directa, metileno ou etileno.
Osj significados particulares para os substituintes opcionais que podem estar presentes como anteriormente definido na porção fenilo ou benzeno incluem ae. título de exemplo: para halogéneo, fluoro, cloro e bromo;
para alquilo, metilo, etilo e propilo;
para alquenilo, alilo e 2-metil-2-propenilo;
para alcoxi, metoxi, etoxi e propoxi;
para alquil-amino, metil-amino e etil-amino;
para di-alquil-amino, di-metil-amino e di-etil-amino;
para alquil-tio, metil-tio e etil-tio;
para alquil-sulfinilo, metil-sulfinilo e etil-sulfinilo; para alquil-sulfonilo, metil-sulfonilo e etil-sulfonilo; e para alquileno-di-oxi, metileno-di-oxi e isopropilideno-di-oxi;
Em geral, e preferencial que, quando Q representa umai = 6 =
porção fenilo ou benzeno, seja não substituido ou suporte no máximo tres substituintes.
Os significados específicos para Q incluem, por exem pio, fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 2-nitro-fenilo,
2- metil-fenilo, 2-carboxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 4-metil-tio-f enilo, 2,5-di-nitro-fenilo, 2,5-di-metil-fenilo, 3,5-di-metil -fenilo, 3J, 5-di-cloro-fenilo, 3»5-di-bromo-fenilo, 3,5-Hi-metoxi-f enilo, furilo, tienilo e piridilo.
Os significados específicos para o grupo Q.A.N(R^)4
-quando R representa alquileno ou alquinileno incluem, por exemplo, 1-indolilo, 3-metil-l-indolilo, 3>etil-l-indolilo,
3- propil-l-indolilo, 5-hromo-l-indolilo, 5“cloro-l-indolilo,
5-fluoro-l-indolilo, 5-mstil-l-indolilo, 5-’ne‘koxi-l-indolilo,
1-indolinilo, 3-metil-l-indolinilo, 3-®'til-l-indolinilo, 1,2,3,
4- tetra-hidro-l-quinolilo, 1,2,3,4i-tetra-hidro-2-iso-quinolilo e 3»4-di-hidro-l,4-benzoxazin-4-ilo.
A título de exemplo, o significado preferencial para , 5
R e, aiquil-amino tal como metil-aanino ou etil-aanino, paa?a R á' hidrogénio, para Q e fenilo (opcionalmente substituido como atrás indicado) e parai A e uma ligação directa.
Um grupo de compostos desta invenção que são de particular interesse incluem os compostos de fórmula II em que:
Rai. representaa alquilo(Cj^-Ο^θ) , alquenilo(C^-C^) , fenilo, fenilo-alquilo((2^-0^) , ciclo-alquilo(C^-C^) ou ciclo-alquil-(C^-C^)·· -aiquilo(c1-C2t); Rb representa alquiloíC^-C^), fenilo, fenil-aiquilo(C1-C^), ciclo-alquilo(C^-C^) ou ciclo-aaLquil(C^-C^)-alquilo(0^-0^), amino, aaLquil-ÍC^-C^)-amino ou di-alquil-amino com um máximo de 6 átomos de carbono; Rc representa hidrogénio, ciclo-aalquil(C^-C^)-alquilo(C^-C^) , alquilo(C^-Cg) , alqúénilo(C^-C^), alquinilo(C^-C^) ou fenil-alquilo(C1~C^); ou Rc representa alquileno(C^-C^) ou alquenileno(Cg-C^), ligado ao átomo de azoto do grupo Qa.Aa.N-, em que qualquer dos grupos de ligação pode suportar, opcionalmente, um substituinte alquilo(Cj—C^), e fenilo ou fenilalquilo(C^—C^) e qualquer dos grupos de ligação completa assim um anel que inclui dois átomos de car bono adjacentes de Q, os átomos de A e o átomo de azoto do grupo -Aa.N-;Rd representa hidrogénio; Re e Rf são individual e in = 7 = dependentemente seleccionados de hidrogénle e alquilo(C^-C^) ou formam em conjunto alquilene(C^-C^); Qa representa fenilo ou piridilo; Aa representa uma ligaçSo directa ao grupo -Nrc-; Y representa um anião fisiológicamente aceitável; e em que qualquer uma ou várias das referidas porçSes fenilo podem ser opci£ nalmente não substituídas ou suportarem um ou vários sub stituintes independentemente seleccionados de halogéneo, tri-fluoro-metilo, ciano, nitro, alquilo(C^-C^) e alcoxiíC^-C^)·
Os significados específicos para Ra, Rb, Rc, Rd, Re,
Rf, Aa e Qa incluem, por exemplo, os significados relevantes , 1 2 U 5 6 atras referidos para R , R , R , R , R , Q e A.
Um significado preferencial para R1 ou Ra é, por exem pio, metilo, etilo, butilo, fenilo ou ciclo-hexilo, dos quais metilo é especialmente preferencial.
*
Um significado preferencial para R ou Rc e, por exem pio, metilo ou etilo, dos quais etilo é especialmente preferencial.
Um outro grupo de compostos desta invenção de particular interesse inclui os compostos de fórmula II em que Qa representa fenilo; Aa representa uma ligação directa ao grupo -N(Rc)-; Ra representa alquiloíC^-C?) ou alquenilo(C^-C^); Rb representa alquilo(C)(tal como metilo ou etilo); Rc representa hidrogénio, alquilo(C^-C^)-metilo (tal como metilo, etilo, propilo ou pentilo); ciclo—alquil(C^-C^)-metilo), (tal como ci— clo-propil-metilo), ou alquenilo(C^-C^) (tal como alilo ou but-2-enilo); ou Rc representa alquileno(C,,-C^) (tal como etileno ou tri-metileno) ou alquenileno(C2-C^) (tal como vinileno ou 1,3-propenileno) que completa um anel que inclui dois átomos de carbono adjacentes do anel benzeno Qa e o átomo de azoto do gru po -N(Rc)-; Rd representa hidrogénio ou alquilo(C^-C^) (tal como metilo ou etilo); Re e Rf são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquilo(C1-C^) (tal como metilo ou etilo);
Y representa um anião fisiológicamente aceitável; e em que o anel Qa pode opcionalmente ser não substituido ou suportar um ou dois substituintes independentemente seleccionados de halogéneo (tal como flúor, cloro ou bromo), alquilo(C^-C^) (tal co8 ft mo metilo) e alcoxiíC^-C^) (tal como metoxi). Um outro grupo de compostos desta invenção de especial interesse inclui os compostos de fórmula IX em que Qa representa fenilo; Aa representa uma ligação directa ao grupo -N(Rc)-; Ra representa meti lo ou etilo; Rb representa metilo, etilo ou propilo; Rc representa etilo; ou Rc representa etileno ou vinileno completando um anel indolina ou indol, respectivamente, incluindo dois átomos de carbono adjacentes do anel benzeno Qa e o átomo de azoto do grupo -N(Rc)-; Rd representa hidrogénio ou metilo; Re representa hidrogénio e Rf representa metilo ou etilo; Y representa um anião fisiologicamente aceitável; e em que o anel benzeno Qa pode opcionalmente ser não substituído ou suportar um ou dois substituintes independentemente seleccionados de halogéneo (taaL como flúor, cloro ou bromo), alquilo(C^-C^} (tal como meti, lo) e alcoxi(C^-C^) (tal como metoxi)»
Os aniSes Y fisiologicamente aceitáveis, particulares^ incluem, por exemplo, halogenetoses (taist» como cloretos, brometos ou iodetos), sulfatos, fluoro-boratos, fosfatos, nitratos^ acetatos, benzoatos, butiratos, citratos, tartaratos, di-benzoíl-tartaratos, fumaratos, tri-fluoro-acetatos, meto-sulfatos e j>-tolueno-sulfonatos.
Um grupo preferencial de bases anidro não iénicas dest ta invençSo, atrás definidas, inclui um composto de fórmula lia em que Ra, Rb, Rc, Rd, Aa e Qa possuem qualquer dos significados atrás definidos e alk significa alquiloíC^-C^) (especialmente metilo ou etilo)·
Os compostos destminvençSo que são de particular interesse, incluem os compostos descritos que a acompanham dos quais, os compostos descritos nos exemplos 20, 51, 56, 145, 147-149, 151, 156 e 15S sSo de especial interesse. Os últimos compostos, como aqui descritos (ou, excepto no caso das formas de base anidro não iénicas descritas na primeira fase do exemplo 56, na forma de um anião oposto fisiolégicamente aceitável alternativo), são proporcionados como um aspecto adicional desta invenção.
Os compostos desta invenção podem obter-se por proce= 9 =
dimentos padrão da química orgânica já conhecidos por serem aplicáveis nas preparaçSes de compostos estruturalmente análogos, por exemplo, os procedimentos descritos nos trabalhos de referencia padrão da química das pirimidinas. Tais procedimentos para o fabrico dos novos compostos de fórmula I são proporcionados como um aspecto adicional desta invenção e são ilustra dos pelos processos preferenciais seguintes, em que vários radl cais genéricos possuem qualquer dos significados atrás definidos:
a) Reacção de um composto amino da fórmula.III com um agente de alquilação de fórmula R^.Z em que Z é um grupo removível adequa do.
Um significado preferencial de Z e, por exemplo, halt> geneto(especialmente iodeto, brometo ou cloreto), sulfato e j>-tolueno-sulfato.
Efectua-se a reacção, em gerai, por aquecimento do agente de alquilação com o composto de fórmula III, a uma tempc» ratura de, por exemplo 40-120° C e efectua>se, convenientemente num solvente ou diluente adequado, por exemplo, num tal como, dioxano, tetra-hidrofurano ou eter de t-butil-metilo.
Os materiais de partida da fórmula III podem ser feitos, por exemplo, por reacção da haiogeno-pirimidina correspondente de fórmula IV em que X representa cloro ou bromo com a amina apropriada de fórmula Q.A.N(R^)H a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, 40 e 150° C. Esta reação particular pode efectuar-se na presença de um solvente ou diluente ade quado tal como um alcanol(C^^-C^) ou Ν,Ν-dimetil-formaanida, ou como uma fusão do reagente sozinho. Às aminas da fórmula Q.A»N(R^)H e osb compostos de fórmula IV são em geral conhecidos ou podem ser feitos pelas técnicas convencionais bem conhecidas na especialidade da quimica orgânica e das pirimidinas.
Embora seja de notar que, em princípio, é possivel que a alquilação ocorra em qualquer dos átomos de azoto do ciclo interior, em geral a alquilação tem lugar, predominantemente, nos átomos de azoto suportando R^- na formula I e qualquer pequena quantidade do isómero alternativo pode ser removida pe10
los métodos bem conhecidos de purificação de compostos orgânicos, por exemplo, por meio cromatografico ou por cristalização fraccionada. A principal excepção a isto, são os compostos de fórmula III em que R° representa um grupo amina terciária e R β diferente de alquil-amino, compostos que são alquilado s sob as condiçSes do processo (a) predominantemente no átomo de azo 2 6 to numerado N(3) β para esses significados de R e R , os compostos correspondentes de fórmula I são melhor preparados pelos processos (b) ou (c) adiante. A posição de alquilação pode ser estabelecida pelas técnicas padrão, por exemplo, por estudo do efeito nuclear Overhauser na ressonância magnética de protão da amostra em causa.
b) Reacção de um sal de piridinio da fórmula V em que X representa um grupo removível adequado com uma amina da fórmula q.a.n(rZ|)h.
Verifica-se que o processo e análogo ao descrito atrás para a produção de materiais de partida da fórmula IV e pode em geral utilizar-se, condições análogas. Assim, executa-se o processo, em geral, a uma temperatura elevada compreendida entre, por exemplo, 20 e 150° C e na presença de um solvente ou diluente adequado tal como alcanol(C^-C^) ou N,N-di-metil-formamida.
Um grupo removível X particularmente adequado e, por exemplo, halogéneo (especialmente cloro ou bromo), di-cloro-fos fino-ílo/”-0.P.0.Cl2 ou di-bromo-fosfino-ílo/”-0.PO,Br2 J,
Um dos dois grupos pode, convenientemente, introduzir-se in situ por reação da correspondente pirimidinona com oxi-cloreto ou oxi-brometo de fósforo respectivamente, por exemplo, como descrito nos Exemplos, / Nota: os especialistas compreenderão fácilmente que a identidade precisa do grupo X não e, em geral, crítica para processo (b) _7.
Os sais piridinio de fórmula V podem, alternativamente, obter—se, por exemplo, por analogia com o processo (a) anterior, isto e, por reação de um halogeno-pirimidina de fórmula IV com o agente de alquilação apropriado da fórmula R^.Z e, em =
particular, com um iodeto ou brometo da fórmula r\i ou R^.Br. As pirimidinonas podem obter-se por procedimentos padrão, por exemplo, quando R^ representa fenilo e análogos, como descrito em ligação com os exemplos 1 a 8 adiante.
c) para os compostos em que R^ representa amino, alquil-amino ou di-alquil-amino como atrás definido, um sal piridinio da fórmula VI em que X é um grupo removível adequado reage com a amina apropriada seleccionada de amónia, alquil-(C^-C^)-amina, di-alquil-amina com um máximo de 6 átomos de carbono, pirrolidina, piperidina e morfolina, ou um seu sal com ácido alcanóico(C^-C^) tal como ácido acético).
Verifica-se que o processo e análogo ao processo (b) atrás descrito e podem, em geral, utilizar-se considerações e condições de reacção análogos. Em geral utiliza-se um excesso da amina de partida ou de um seu sal do ácido alcanoico. Os compostos de partida de fórmula VI podem obter-se, em geral de uma forma semelhante à utilizada para os compostos de fórmula V.
é de notar que o anião Y nos compostos de fórmula I pode fácilmente ser mudado, por exemplo, por reacção do composto de fórmula I com um sal adequado tal como um sal de prata ou por cromatografia de permuta iónica numa coluna de uma resina macro-reticular básica, na forma do seu sal com o anião oposto desejado, ou por outro método convencional. Quando e necessária a forma base anidra não iónica de um composto de fórmula I, (por exemplo um composto de fórmula Ia, Ib ou lia), pode obter-se, por exemplo, por reacção do composto apro priado de formula I em que um de R e Ru representa alquil-ami no, com uma resina macro-reticular contendo grupos hidróxido de amónio quaternário. 0 processo efectua-se, convenientemente por exposição de uma solução do composto de fórmula I num solvente aquoso tal como um alcanol(C^-C^) aquoso (por exemplo, metanol, etanol ou 2-propanol) a uma resina, à temperatura ambiente ou próxima, por exemplo, por gotejamento da solução sobre um leito ou através de uma coluna da resina. A forma de base anidra pode então convenientemente, voltar a uma forma iónica de fórmula I por reacção com o ácido apropriado de fórmula H.Y.
É de notar que vários substituintes adicionais dos com postos desta invenção podem introduzir-se, por reacções de substituição aromática padrão, ou podem gerar-se por modificações convencionais de grupos funcionais antes ou imediatamente a seguir aos processos (a) (b) ou (c) anteriores, e como tal são incluídos no processo da presente invenção. Tais reacções e modifi cações incluem, por exemplo, a introdução de nitro ou halogéneo, a alquilação redutiva de nitro, a oxidação de alquil-tio a alquil- sulfinilo ou alquil-sulfonilo e a redução de alquinilo ou alquenilo. Os reagentes e condições de rdacção para tais procedi mentos são bem conhecidos da especialidade.
Como atrás indicado, os compostos desta invenção possuem propriedades farmacológicas adequadas e modulam a acção do nódulo sino-atrial em animais de sangue quente de uma forma benéfica, selectiva e medecinalmente adequada de tal forma que os agentes são adequados no tratamento de doenças cardiovasculares associadas com o ritmo cardíaco impropriamente elevado e com efeitos mínimos nos outros parâmetros hemodinâmicos tais como tensão arterial ou rendimento cardíaco. Os efeitos benéficos e selectivos do sistema cardiovascular podem ser demonstrado s utilizando uma ou várias das técnicas de laboratório padrão seguintes.
a) Efeito bradicérdico (redução no ritmo de batimento do batimento expontâneo da aurícula direita isolada de uma cobaia).
Esta técnica envolve a dissecação da aurícula direita de um coração de uma cobaia, tendo o cuidado de não danificar a região do nódulo sino-atrial. Fixou-se a aurícula numa solução de Tyrode oxigenada (95% 02$ 5%CC>2) / contendo 0,8g de NaCl, 0,19g de KC1, O,O25g de MgCl2, 0,05g de NaHgPO^, l,Og de NaHCO^, 0,2g de CaClg e 2,7g de glicose, por litro de água desionizada_7 entre dois pregos de platina que são ligados por intermédio de um amplificador a um medidor de velocidade convencional, dispara do pela acção da diferença de potencial através da aurícula. Mer gulhou-se a preparação numa solução de Tyroide oxigenada a 37
graus Celsius e permitiu-se equilibrar durante 30 minutos, antes da adição de uma solução do composto de ensaio numa mistura de sulfóxido de di-metilo e Cremofhor El, diluida, quando necessário, com solução de Tyroide. Adicionaram-se então mais soluções do composto de ensaio, cumulativamente, a intervalos de 15 minutos ou quando se atingiu um ritmo de batimento de estado estacionário. Isto permite calcular um ICgo ® a concentração micromolar necessária para reduzir o ritmo de batimento em 20%)· Normalmente, um composto de fórmula I possui um Ι02θ 10 micro moles ou menos.
b) Efeito na força contráctil de uma artéria esquerda isolada da cobaia electricamente estimulada.
Esta técnica envolve a dissecação da artéria de um coração de cobaia numa solução oxigenada de Tyroide. Prendeu-se então a aurícula num recipiente plástico de poliacrilato contendo dois eléctrodos de estimulação de aço inoxidável. A extremidade livre da aurícula (normalmente a extremidade ligada ao atrial) ligou-se com fio de seda a um transdutor de força isométrica. Manteve-se então a aurícula sob uma tensão de repouso de lg e permitiu-se que se equilibrasse em solução de Tyroide oxigenada durante 20 minutos antes de ser estimulada no batimento de 2,5 Hz, 3«nS pulsos a 1,5 vezes a voltagem limiar (normalmente na gama de 3-7 V). Adicionou-se depois uma solução de 10~^ M ou menos) do composto de ensaio /”*feito essencialmente como na alínea (a) anterior, mas utilizando solução salina fisiológica em vez de solução de Tyroide_7 © mediu-se o efeito na força contráctil. Pode obter-se, por esta forma, uma comparação do efeito com a solução de controlo sem qualquer composto de ensaio. Normalmente, a uma concentração compreendida entre 1-30 micromoles os compostos de fórmula I mostram uma redução <15% na força contráctil.
c) Efeito bradicárdico em ratazanas anestesiadas.
Esta técnica envolve a utilização de ratazanas Wistar (raça Alderley Park) que são pre—anestesiadas por injecção intra venosa de alfaxalona/alfadalona (l,5ml por kg). Inseriu-se uma cânula de polietileno na veia jugular e manteve-se a anestesia por infusão de alfaxalona/alfadalona a uma razão de 0.025-0,12ml =
por kg por minuto. Inseriu-se também uma cânula de polietileno na artéria carótida e ligou-se a um transdutor de pressão cheio com solução salina fisiológica. Utilizou-se o sinal da tensão arterial para disparar um medidor de ritmo cardíaco calibrado internamente e calibrou-se o transdutor com um número de mercúrio. Ligaram-se depois a saída do medidor do ritmo cardíaco e do transdutor de pressão simultaneamente, a um registador de quadro padrão. Depois, da inserção das cânulas, permitiu-se que a preparação da ratazana estabilizasse durante 10 minutos. Administrou-se então uma solução de um composto de ensaio / feita como em (a) anterior, num volume de 1 ml por kg/, por via da cânula venosa em quatro doses cumulativas separadas por intervalos de 5 minutos. Utilizou-se um grupo de 5 ratos para cada composto de ensaio. Os efeitos do ritmo cardíaco e pressão sanguínea po- | dem então determinar-se por comparação com os de uma injecção de controlo. Normalmente, um composto de fórmula I activo, utilizando este procedimento, necessita de uma dose i.v. de 5 mg/ /hg ou menos para produzir uma redução de 30% no ritmo cardíaco (isto é a dose Εϋ^θ).
Os efeitos benéficos de um composto de ensaio no sistema cardiovascular, tal como os efeitos bradicárdicos, sem o efeito adverso na força cardíaca, pressão sanguínea e ou rendimento cardíaco, podem também determinar-se em cães anestesiados e em cães em que a taquicárdia foi induzida por exercício. Regra geral, os compostos desta invenção mostram efeitos bradicárdicos significativos e predominantemente selectivos, como evidenciando pela actividade em, pelo menos, duas das técnicas de ensaio atrás referidas. Em geral, não se observa toxicidade significativa com os compostos de férmula I nas técnicas de ensaio in vivo anteriores em doses múltiplas daquelas a que se verificam efeitos bradicárdicos significativos.
A título de ilustração, o composto descrito adiante no exemplo 51 possui um ΙΟ^θ d® aproximadamente 1θ”^ M no procedimento (a) e possui um de 0,3 mg/kg i.v. para a redução do ritmo cardíaco no procedimento (c).
Os outros compostos de fórmula I exemplificados adian= 15 =
te apresentam, em geral, actividade da mesma ordem.
Quando utilizado no tratamento de doenças do sistema cardivascular, tais como isquemia do miocárdio que afectam animais de sangue quente (e em particular o homem), e de considerar que um composto de fórmula I seja administrado oral, intravenosa ou por qualquer outra via medicinalmente aceitável (tal como por inalação, insuflação, sublingual, ou meios transdermais) de tal forma que receba uma dose compreendida em geral, entre, por exeni pio, 0,01mg e lOmg por kg de peso do corpo. Contudo, e de notar que a dose exacta administrada varia necessáriamente com a natureza e gravidade da doença e com a idade e sexo do paciente a ser tratado.
Em geral, os sais de piridínio de fórmula I (ou as bases anidro não iónicas relacionadas) são normalmente administrados na forma de uma composição farmacêutica, isto e, em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável e uma tal composição ó proporcionada como mais um aspecto desta invenção. é reconhecido que pode ser conveniente produzir um sal particular de piridínio de fórmula I in situ. por utilização da base andrido apropriada e incorporação de um ácido da fórmula HX durante a produção de uma formulação particular.
Uma composição desta invenção pode estar numa variedade de formas de dosagem. Por exemplo pode estar na forma de pastilhas, cápsulas, soluções ou suspensões para administração oral; na forma de um supositório para administração rectal; na forma de uma solução ou suspensão estéril para administração por injecção intravenosa ou intramuscular; na forma de um aerosol ou uma solução ou suspensão nehulisadora, para administração por inalação; na forma de um pó, em conjunto com diluentes sólidos inertes farmaceuticamente aceitáveis tais como lactose, para administração por insuflação) ou na forma de um emplastro da pele para administração transdermal. As composições podem estar, convenientemente, em formas de dosagem unitárias contendo, por exem pio, 5—200 mg do composto de formula I. Pode obter—se uma composição pelos procedimentos convencionais utilizando diluentes e veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na especial6 s
lidade. As pastilhas e cápsulas para administração oral podem, convenientemente, ser formadas com um revestimento, tal como o revestimento entérico (por exemplo, um, com base em acetato ftalato de celulose) para minimizar a dissolução do ingrediente activo de fórmula I no estômago ou para mascarar o sabor desagradável. As composições desta invenção podem também conter um ou vários agentes conhecidos por serem importantes nas doenças ou estados cardiovasculares que se pretendem tratar. Assim, podem conter, em adição ao composto de fórmula X, por exemplo, um ou vários outros agentes conhecidos seleccionados de inibidores de agregação de plaquetas, antagonistas constrictores de prostanoide ou Ínibidores sintase (tais como antagonistas e tromboxano Ag Ínibidores sintase), Ínibidores ciclo-oxigenase, agentes hipolipidómicos, agentes anti-hipertensivos (tais como Ínibidores da enzima conversora de angiotensina, ínibidores de renina ou antagonistas de angiotensina, agentes inotrópicos, an tagonistas β -adrenérgicos, agentes trombolíticos, vasodilatado res e antagonistas do canal de cálcio.
Em adição à sua utilização em medicina terapêutica, os compostos de fórmula 1 são também adequados como instrumentos farmacológicos no desenvolvimento e normalização dos sistemas de ensaio para avaliação de novos agentes cardiovasculares em animais de laboratório tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratazanas e ratos.
Esta invenção é agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos em que, excepto se estabelecido de outro modo t (D as evaporações executam-se por evaporação rotativa in vacuo (ii) as operações efectuam-se à temperatura ambiente, isto é, numa gama de 18-26° C;
(iii) efectuou-se a cromatografia de coluna intermitente ou cro matografia de pressão média líquida (MPLC) em gel de sílica
Fluka Kieselgel 6θ (catálogo ní 6073®) obtido de Fluka AG, Buchs, Suíça ou Merck Kieselgel Art. 9385, Obtida de E Merck, Darmstadt, Alemanha/;
(iv) os rendimentos são dados para ilustração apenas e não são =
necessariamente os máximos atingíveis por desenvolvimento diligente do processo;
(v) o espectro de RMN de protão determinou-se normalmente a 200 MHz num sulfóxido de di-metilo com deuterio como solvente, utilizando tetra-metil-silano (TMS) como um padrão interno, e expressaram-se como desvios químicos (valores delta) em partes por milhão relativos a TMS utilizando abreviaturas convencionais para designar os picos principais: s, simpleto, m, multipleto, t, tripleto, br, largo, d, dupleto;
(vl) todos os produtos finais foram caracterizados por microaná lise, espectroscopia de NMR e/ou de massa; e (vii) as abreviaturas convencionais são utilizadas para radicais individuais e solventes de recristalização, por exemplo, Me = = metilo, Et = etilo, Pr = propilo, PrX= isopropilo, Bu = butilo, Bu^ = isobutilo, Ph = fenilo; EtOAc = acetato de etilo,
Et^O = eter, MeCN β acetonitrilo, MeOH β metanol, EtOH = etanol, Pr OH = 2-propanol, H^O = água.
Exemplo I
Aqueceu-se uma mistura de mono-hidrato de 1,4-di-hidro-l-heptil-6-metil-2-metil-amino-4-pirimidinona (O,75g, 2,9mM) e oxi-cloreto de fósforo (3»5«nl em excesso) a uma temperatura de banho de 130°C durante 2,5 horas. Removeu-se o excesso de oxi-cloreto de fósforo, por evaporação. Misturou-se o resíduo com tolueno (20ml) e evaporou-se o material volátil. Repetiu-se o procedimento com uma outra porção de tolueno (20ml) para proporcionar cloreto de U-cloro-l-heptil-6-metil-2-metil-amino-piridínio como um sólido bruto. Misturou-se este material com etanol (5ml) e N-metil-anilina (0,8g, 7>5mM)· Aqueceu-se a solução obtida ao refluxo durante 2,5 horas. Removeu-se o etanol por evaporação e adicionou-se água (lOml) ao resíduo. Extraíu-se a mistura aquosa com (4 x 10 ml) e descarregaram-se os extra, tos. Extraiu-se a fase qquosa com cloreto de metileno (4 x 10ml)s Removeu-se a água deste extracto por filtração através de um papel de filtro de separação de fase e evaporou-se o solvente. Cristalizou-se o resíduo castanho, oleoso obtido por trituração com éter para proporcionar um sólido branco (0,742g). Recrista= 18
Λ
lizou-se este sólido a partir de acetona-éter para proporcionar cloreto de l-heptil-6-metil-2-metil-amino-4-N-metil-anilino-pirimidínio como um sólido cristalino. (0.49 g, rendimento de 46%), p.f. 154-155° Cj micro-análise, encontrado: C,65.7j H,8.6j N,l4.9%J C2Q H31N^C1.0.25 H20 necessário C,65.3j
H, 8.6j N,15.2%j RMN: O.9(3H,t,CH3), 1.3/~10H, complexo,(CH2)5_7 2.36(3H,s,CH3), 2.9(3H,br,NCH3), 3.5(3H,s,N-CH3), 4.0(2H,t,NCH2ι 5.8(lH,br,aromático), 7.4-7.6(5H, complexo,aromático),
8.ó5(lH,br,NH).
Exemplo 2
Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 1 utilizando N-etil-anilina. Obteve-se assim cloreto de 4-etil-anilino-l-heptil-6-metil-2-metil-amino-piridínio (O,527g» rendimento de 48%), p.f. 12ó-128°Cj micro-análise, encontrado: c,66.7j H,9.Oj N,l4.5%: C^H^N^Cl necessário C,66.9j H,8.8j N,l4.9%: RMN: O.87(3H,t,CH3), 1.2(3H,t,CH3),
I. 26/~10H, complexo,(CH2)5_7, 2.3(3H,s,CH3), 3.0(3H,br,NCH3),
4.0(4H,complexo,NCH2), 5.6(1H,br,aromático), 7·3-7·6(5Η,complexo , aromático) .
material de partida pirimidinona para os exemplos 1 e 2 preparou-se como se segue:
(i) adicionou-se uma soluçSo de heptil-amina (9,66g, 84mM) em cloreto de metileno (30ml), gota a gota, a uma suspensão agitada de 2H-3,4-di-hidro-6-metil-2-tioxo-l, 3”Oxa-zin-4-ona (6 g, mM) em cloreto de metileno (l20ml). Deixou-se repousar a soluçSo resultante à temperatura ambiente durante 16 horas e removeu-se o solvente por evaporação. Aqueceu-se uma mistura do resíduo em ácido acético (20ml), sob refluxo, durante 30 minutos. Removeu-se o solvente por evaporação e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna intermitente em Fluka Kieseigel 6o utilizando éter como eluente para proporcionar 2,3-di-hidro-l-heptil-6-metil-2-tioxo-4(1H)-pirimidinona como um sólido possuindo uma microanálise satisfatória.
(ii) Aqueceu-se o composto tioxo (2,42g, l,01mM) do (i) anterior em acetonitrilo (30ml) e iodeto de metilo (4ml, em excesso) sob =
refluxo durante 8 horas. Removeu-se o solvente por evaporação e agitou-se o resíduo com uma mistura de cloreto de metileno (20ml) e solução saturada aquosa de carbonato de sódio (30ml). Lavou-se a camada orgânica com água (20ml) e removeu-se a água por filtração através de papel de filtro de separação de fase.
A remoção do solvente por evaporação proporcionou um resídou oleoso, que solidificou lentamente para proporcionar 1,4-di-hidro-l-heptil-6-metil-2-metil-tio-4-pirimidinona (2,2g) como um sólido que se utilizou sem purificação posterior.
(iii) Adicionou-se acetato de metil-amónio (l4g, em excesso) ao composto metil-tio (2,2g) do (ii) anterior. Aqueceu-se a mistura a uma temperatura de banho de 175-lSO° C durante 0,5 horas e permitiu-se que arrefecesse. Adicionou-se água (lOml) e extraíu-se a mistura oleosa com cloreto de metileno (4xl0ml). Removeu-se a água dos extractos por filtração através de papel de filtro de separação de fase. A evaporação do solvente deixou um residou, que se tratou com água (lOml). Recolheu-se o sólido cristalino que tinha precipitado, por filtração, lavou-se com água, e recristalizou-se a partir de acetato de etilo para proporcionar mono-hidrato de 1,4-di-hidro-l-heptil-6-metil-2-metil-amino-4-pirimidinona (l,68g, rendimento de 65$), p.f. 100-103° Cj micro análise, encontrado C, 61.5} H, 9.8}
N, 16.7%} C13H22N3O.H2O necessário C,6l.4} H, 9.4} N, 16,5$.
Exemplos 3 a 8
Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 1 utilizando o derivado 4-cloro-pirimidina-l-substituída apropriada da fórmula V (X = Cl) /obtido in situ a partir da 4-pirimidinona correspondente/ e de anilina apropriada. Obtiveram-se assim os compostoa- seguintes da fórmula I (R^ =H, R° sCH^,
A= ligação directa, Q= fenilo, Y=C1~):20 ο
-Ρ tí φ
S τΙ
Ό tí
Φ
Pi φ
+» tí φ
>
ι-Ι
Ο η
ο
Ό +» m
Η tí
Ο
Φ tí ο
ο •
<Η «
Α
Jt
Pi
CM
Pi
Ο γΗ
Α
S φ
κ
W
Ο κΰ ο
α •μ «J tí
Ό
| z-^ | X—s | o | |||
| o | z—S | O | CM | ||
| CM | O | CM | 4> | ||
| 4» | CM | 4» | W | ||
| W | 4» | w | |||
| \ | z—\ | Z—» | w | z—* | |
| O | o | O | •\ | o | υ |
| o | o | C | o | υ | |
| CM | CM | O | ϋ | CM | o |
| Φ | Φ | 4» | CM | Φ | 4* |
| £ | £ | w | Φ | £ | w |
| z | £ | ||||
| -4 | t- | m | \o | H | |
| cn | ΡΊ | H | ao | -4· | H |
| O | 00 | O\ | r- | M3 | o |
| CM | CM | CM | CM | H | m |
| CM | CM | H | H | CM | CM |
| 1 | 1 | | | | | 1 | 1 |
| σ\ | t- | co | »n | σ\ | |
| H | CM | CM | CM | H | -4 |
| CM | CM | H | H | CM | CM |
| 4» | Φ | 4» | Φ | 4i | 4» |
| w | £ | « | £ | M | W |
| Φ | Φ | ||||
| CM | y | CM | CM | CM | |
| 8 | S | 52 | 8 | ||
| £ | s | s | s | s | £ |
| 1 | O H | 0 | O | O | 1 | O | O |
| o | tI | H | H | H | o | H | H |
| H | K | •H | •rl | t-l | Φ | •H | tI |
| O | Φ | tí | tí | tí | £ | tí | tí |
| •rl | 8 | Φ | Φ | Φ | 1 | Φ | Φ |
| O | 1 | <H | <H | -4 |
cn -4 m vo f- oo
| O | o | |
| CM 8 | o CM 8 | sf1 |
| m | ||
| CM | O | cn |
| • | • | • |
| o | H | H |
| o | o |
| CM | CM |
| 8 | 8 |
| IC | |
| CM | r- |
| • | • |
| o | o |
material de partida para o exemplo 3 preparou-se como se segue:
(i) Aqueceu-se ciclo-hexil-tio-ureia (27,8 g, 176 mM) e 2,6,6-tri-metil-1,3-dioxin-4-ona (90%, 36 ml, 229 mM) com uma temperatura de banho de 120° C durante 2 horas. Permitiu-se que a mistura arrefecesse e triturou-se com éter. Purificou-se o sólido obtido por cromatografia de filtração em sílica (Fluka Kieselgel 60) utilizando cloreto de metileno/pentano (l»l) como eluente. Purificou-se o material obtido por nova cromatografia em sílica (Kieselgel 6θ) utilizando acetato de etilo/pentano (l:4) como eluente. Obteve-se assim l-ciclo-hexil-l-3-(3-ox©butanoíl)tio-ureia (17,7 g, 42%) como um sólido, p.f. 100-120° C: m/e: 242 (M+).
(ii) Aqueceu-se uma mistura de tio-ureia anterior (10,7 g, 44mM) e ácido £-tolueno-sulfónico (10,7 g, 56 mM) em etanol por refluxo (80 ml) durante 18 horas. Arrefeceu-se a solução a 5° θ· Recolheu-se o precipitado cristalino resultante por filtração para proporcionar l-ciclo-hexil-2,3-di-hidro-6-metil-2-tioxo-4(ÍH)-pirimidinona (3,6 g, 36%), p.f. 240-243° Cj micro-análise, encontrado: C, 59.1; H, 7.3; N, 12.4%} necessário:
c, 58.9; H, 7.1; n, 12.5%.
(iii) Aqueceu-se uma mistura do composto tioxo anterior (2,96 g, 13,2 mM) e iodeto de metilo (8,8 ml, em excesso) sob refluxo em acetonitrilo (10 ml) durante 5 horas. Removeu-se o solvente por evaporação e agitou-se o resíduo com uma mistura de carbonato de sódio aquoso saturado (50 ml) © acetato de etilo (50 ml). Extraíu-se ainda a fase aquosa com acetato de etilo (3 x 5θ ml). Secaram-se os extractos combinados (MgSO^) e removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar 1-ciclo-hexil-l,4-di-hidro-6-metil-2-metil-tio-4-pirimidinona como um sólido bruto (3,1 g) que se utilizou sem purificação posterior. Recristalizou-se uma amostra de uma preparação repetida a partir de acetato de etilo/eter de petróleo (p.e. 60—80° C) para proporcionai um solido de p.f. 184—186° C e micro—análise, encontrado: C, 60.5; Η, 7.9; N, 11.8%; C^H^gH^OS necessário: C, 60.5; H, 7.6} N, 11.8%._7.
(iv) Aqueceu-se uma mistura do composto metil-tio anterior (3,1 s) © acetato de amónio (15 g) & 180° C (temperatura do banho) durante 2 horas. Adicionaram-se mais porções de (5 g) de acetato de amónio a intervalos de 20 minutos. Arrefeceu-se então a mistura e adicionou-se água (50 ml). Extraíu-se a mistura aquosa com cloreto de metileno (8 x 30 ml) e secaram—se os extractos orgânicos combinados (MgSO^) e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo semi-sólido em etanol (50 ml) e solução de hidróxido de sódio aquosa concentrada (5 ml). Removeu-se o material volátil por evaporação. Tratou-se o resíduo com etanol (50 ml) e a seguir ácido clorídrico 2 n a pH <3· Removeram-se depois os solventes da mistura ácida. Extraíu-se o resíduo sólido com metanol quente e clarificaram-se os extractos por filtração. Evaporou-se o filtrado e recristalizou-se o resíduo, primeiro, a partir de etanol/2-propanol (l: 1 v/v) e depois a partir de etanol. Obteve-se assim cloridrato de 2-amino-l-ciclo-hexil-l,4-di-hidro-6-metil-4-pirimidinona (O,98g, 3θ$ cora base no composto tioxo), p.f. 225-226° C, com umai microanálise satisfatória. O material de partida para o exemplo 7 preparou-se como se segue:
Aqueceram-se N-(4-metoxi-fenil)tio-ureia (l8,2 g, 100mM) e
2,6,6—tri—metil—1,3—dioxin—4—ona (21,3 g, 150mM) em conjunto a 140° C (temperatura do banho) durante 30 minutos. Arrefeceu-se o produto sólido, tratou-se com etanol (lOOml), levou-se â ebulição durante 10 minutos, arrefeceu-se e isolou-se o produto sólido por filtração. Adicionou-se mais dioxanona (21,3 g) ao material anterior e aqueceu-se a mistura a l40° C durante mais 20 minutos. Adicionou-se depois etanol (50 ml) à mistura aquecida, a qual foi depois aquecida sob refluxo durante 5 minutos. Arrefeceu-se a mistura e isolou-se o produto sólido por filtração pa ra proporcionar 2,3-di—hidro-l-(4-metoxi-fenil)-6-metil-2-tioxo-4(lH)-pirimidinona (l7,9 g), rendimento 72$), p.f. 248-249° 0} microanálise, encontrado: C, 58.2} H, 4.9} N, 11.0$} C12H12N2OS necessário: C, 58.1} H, 4.8} N, 11.3$.
Obtiveram-se as metil-tio-pirimidinonas necessárias para a preparação dos exemplos 4 a 8, de uma forma análoga à = 23 =
descrita para o material de partida equivalente para o exemplo 3» (1) 1,4-di-hidro-6-metil-2-metil-tio-l-fenil-4-pirimidinona (necessário para os exemplos 4 a 6 e 8): obtido como um solido com o redimento de 67$, p.f. 225° C (dec.) depois de trituração com acetona; e (2) 1,4-di-hidro-6-met±l-l-(4-metoxi-fenil)-2-metil-tio-4-pirimidinona (necessário para o exemplo 7)t obtido como um sólido com um redimento de 73$» p.f· 211-213° C depois de recristalização a partir de acetonitrilo.
Obtiveram-se as amino-pirimidinonas necessáris de uma forma análoga à descrita para o material de partida equivalente para o exemplo 3t (3) Cloridrato de 1,4-di-hidro-6-metil-2-metil-amino-l-fenil-4-pirimidinona (necessário para os exemplos 4 e 5)1 obtido como um sólido, 199-200° C com um rendimento de 90$» depois de purificação por cromatografia em coluna intermitente em sílica (Kieselgel 6θ) usando cloreto de metileno/metanol (9*1ν/ν) como eluente:
(4) Acetato de 2-amino—1,4-di-hidro-6-metil-l-fenil-4-pirimidinona (necessário para os exemplos 6 e 8): obtido como um sólido, p.f. 269-271° C com um rendimento de 42$, depois de recriatalização a partir de eter/ácido acético; e (5) cloridrato de 2-amino-l,4-di-hidro-(4-metoxi-fenil)-6-metil -4-pirimidinona (necessário para o exemplo 7)s obtido como um sólido, p.f. 287-289° C com um rendimento de 56$» depois de recristalização a partir de etanol.
Exemplo 9
Aqueceu-se uma mistura de brometo de 2-amino-4-N-etil -anilino-pirimidina (2,2 mM), brometo de alilo (6,5 mM) e dioxa no (lml) a 100° C durante 1,5 horas. Recolheu-se o sólido preci pitado por filtração, lavou-se com dioxano e eter e depois secou-se. Obteve-se assim iodeto de l-alil-2-amino-4-N-etil-anili no-pirimidínio com um rendimento de 60$, p.f. 174-176° C; pos24 = euindo uma microanálise e espectro de RMN satisfatório. £ Nota:
confirmou-se o local de quaternização por estudos convencionais nucleares Overhauser/.
material de partida pirimidina preparou-se como se segue:
Aqueceu-se uma mistura de 4-cloro-2-amino-pirimidina (4,63 mM) e N-anilina (l,0 ml, 9,2 mM) como um material fundido a 95-100° C durante 15 horas. Friccionou-se o resíduo o resíduo entre cloreto de metileno (50 ml) e ácido clorídrico 2 M (50 ml) e agitou-se durante 15 minutos. Separou-se a fase orgânioa e extraíu-se de novo a fase aquosa com mais porçães de cloreto de metileno (2 x 20 ml). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas, sucessivamente, com solução de bicarbonato de sódio saturada, água e solução salina (50 ml cada), secaram-se (MgSO^) e depois evaporou-se o solvente. Triturou-se o sólido residual com eter e hexano e separou-se por filtração para proporcionar
2-amino-4-N-etil-anilino-pirimidina com o rendimento de 17%, p.f. 188-190° C.
Exemplos 10 a 12
Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 9, mas utilizando a pirimidina substituída apropriada de fórmula III e o agente de alquilação apropriado de fórmula R^.Y aquecidos em conjunto durante aproximadamente 18 horas. Obtlveram-se os compostos seguintes de fórmula I (Q=fenilo, A=ligação directa, R^ =r6=H) dos quais todos foram recristalizados a partir de metaExemplo
NH,
NH,
NH,
Pr°.CH2 benzilo alilo
Et
Et
Pr
p.f.
(°C)
Rendimento ($)
Br
Cl
Br
215-216
254-256
175-177
65*
Notas: (l) * obtido como um hidrato parcial (0,25 Η2θ) (2) Prc’CH2 significa ciclo-propil-metilo.
Fez-se um material de partida 2-amino-4-N-propil-an±lino-pirimidina necessário para o exemplo 12, de uma forma análoga à descrita para o intermediário análogo no exemplo 9 θ obteve-se como um solido, p.f. 82-84° C com um rendimento de 89$. Exemplo 13
Tratou-se uma solução de 2-amino-4-(indolin-l-il)pirimidina (212 mg; 1 mM) em N,N-di-metil-formamida quente (DMF, 15ml) com iodeto de etilo (lml). Permitiu-se que a mistura repousasse à temperatura ambiente durante 15 horas e filtrou-se o sólido precipitado e lavou-se com acetato de etilo. Obteve-se assim iodeto de 1—etil—2—amino—4-(indolin—l-il)pirimidinio (28o mg, 79$), p.f. >310° C; microanálise, encontrado: C,44.2; H,4.8; N,15.1%; C^H^N^I.0.5Η£0 necessário: C,44.6; H,4.8; N,l4.9$; RMN: 1.2-1.4(3H,t,CH2CH3), 3-2-3.4 (2H,t,indo1ina-3CH2) 3.95-4.1(2H,q,CH2CH3), 4.1-4.3(2H,t,indolina-2CH2), 6.55-6.65(IH,d,pirimidina-5H), 7.1-7.4(3H»complexo, aromático),
8.1-8.2(IH,d, indolina-7H), 8.25-8.5 (2H,br,NH2), 8.63-8.73 (lH,d, pirimidina-6H).
material de partida preparou—se como se segue:
Tratou-se uma suspensão de 2-amino-4-cloro-pirimidina (l,3 g; 10mM) em dioxano (30ml) com indolina (2,4g; 20mM) e aqueceu-se a mistura durante 18 horas a 95-100° C. Separou-se = 26 =
o produto precipitado da mistura arrefecida por filtração e suspensão numa mistura de 2-propanol (30ml) e de uma solução de flocos^de hidróxido de potássio (6g) em água (lOml). Agitou-se seta mistura e aqueceu-se a 95-1θθ° C durante 1 hora. Separou-se a solução quente de 2-propanol da camada aquosa e permitiu-se que arrefecesse. Recristalizou-se o produto sólido a partir de 2-propanol para proporcionar 2-amino-4-(indolin-1-il)pirimidina como um sólido (l,9 g» 89,6%), p.f. 177-179° C; microanálise, encontrado: 0,62.2; H,6.2; N,23.8%;
^12^12^4¾0 necessário: 0,62.6; H,6.1; N,24.3%.
Exemplos 14 e 15
Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 13 utilizando iodeto de propilo ou heptilo. Obtiveram-se assim os compostos seguintes:
(Exemplo 14): Iodeto de 2-amino-4-(indolin-l-il)-1-propil-piri midinio, como um sólido, p.f. 31θ° θ, com um rendimento de 42%; e (Exemplo 15): Iodeto de 2-amino-4-(indolin-l-il)-1-heptil-pirimidínio, como um sólido, p.f. 219-221° C, com um rendimento de 57%.
Exemplo 16
Aqueceu-se uma mistura de 2-amino-4-(indol-l-il)pirimidina (210mg, 1 mM) e iodeto de metilo (lml) em dioxano (5n»l) durante 2 horas a 95“1θθθ C. Arrefeceu-se a mistura e recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com acetato de etilo e depois cristalizou-se a partir de metanol, Obteve-se assim iodeto de 2-amino-4-(indol-l-il)metil-pirimidinio (280 mg; 79,5%), p.f. 295-296° C (decom.), microanálise, encontrado: 0,44.3; H,3.6; M.,15.5%; C^H^N^I necessário: 0,44.3} H,15.9%; RMN: 3.7l(3H,s,N-CH3), 6.95-7.05 (lH,d, indol-3H), 7.3-7.45(3H, complexo, aromático), 7.45-7.55 (lH,d, pirimidina-5H) 7.65-7e75(lH, complexo, indol-7H), 8.15-8.25(lH,d,indol-2H), 8.45-8.55(lH,d, pirimidina-6H), 8.8-9.5(2H,br,NH2).
Ommaterial de partida indol preparou-se como se se= 27 =
gue:
Aqueceu-se uma mistura de 2-amino-4-(indolin-l-il)-pirimidinac (2,6 g, 12 mM) e 30% v/v de paládio em carvão (260ml) em éter de di-fenilo (l5ml) sob refluxo, durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura, diluíu-se com cloreto de metileno (lOOml) e filtrou-se através de terra de diatomáceas. Concentrou-se o filtrado in vacuo e diluíu-se o óleo residual com hexano (200ml). Recolheu-se o sólido precipitado por filtração e lavou-se com hexano. Obteve-se assim 2-amino-4-(indol-l-il)-pirimidina (2,1 g; 81,5%), p.f· 163-165° C; microanálise, encontrado: 0,68.5; H,4.6; N,26.2%; C^2H1ON4 necess,êrio:
C,68.6; H,4.8; N,26.7%.
Exemplos 17 a 19
Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 16 utilizando iodeto de etilo, propilo ou pentilo como agente de alquilação durante 18 horas, em vez de, 2 horas. Obtiveram-se assim os compostos seguintes da fórmula 1:
(Exemplo 17): Iodeto de 2-amino-l-etil-4-(indol-l-il)pirimidinlo, p.f. 248-250° C (com decomposição), depois de recristalização a partir de metanol e com um rendimento de 59%} (Exemplo 18): Iodeto de 2-amino-4-(indol-l-il)-l-propil-pirimidinio, como um sólido, p.f. 256-258° C (com decomposição), depois de recristalização a partir de metanol/éter e com um rendimento de 32%; θ (Exemplo 19): Iodeto de 2-amino-4-(indol-l-il)-l-pentil-pirimidínio como um sólido, (isolado como metanolato), p.f. 134-136°CJ depois de recristalização a partir de metanol/éter e com um ren dimento de 25%.
Exemplo 20
Aqueceu-se uma mistura de 6-metil-2-metil-alino-4—N—metil—anilino—pirimidina (l4, 01, 61,5 mM), iodeto de metilo (l0,7 ml, 172 mM) e dioxano (l40 ml) ao refluxo durante 15 horas. Arrefeceu-se a mistura. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com dioxano (10 ml) e hexano (100 ml) e a seguir recristalizou-se a partir de 2-propanol. Obteve-se assim iodeto de 1,6-di-metil-2-metil-amino-4-N-metil-anilino-pirimidínio (l5,38 g, rendimento de 67,6%), p.f. 212-213° C, micro-análise, encontrado: 0,45.6} H,5.1; N,15.4%} C^H^NI necessário: 0,45.52} Η,5.17ϊ N,15.13%; RMN: 2.2-2.4(3H,β,ΟΗ^), 2.85-3.15 (3H,br,NHCH3), 3.4( 3H, s ,Ν^-C^) , 3.5-Í3H, β,Ν-ΟΗ,ρ , 5.7-5.85 (lH,br, pirimidina 5-H) , 7·35-7·6(5Η, complexo, aromático),
8.1-8.25(lH,br,NH).
Nota: confirmou-se o sitio de quaternização por estudos nucleares convencionais Overhauser/o material de partida pirimidina preparou-se como se segue:
Aqueceu-se uma mistura de 4-cloro-6-metil-2-metil-amino-pirimidina (21,0 g} 133 mM} descrita na Especificação de Patente do R.U. Ser. nS 152327) ® N-metil-anilina (15,69 g, 147 mM) como um material fundido, a 95-100° C durante 15 horas. Fraccionou-se o resíduo entre cloreto de metileno (200 ml) e ácido clorídrico 2M (200 ml) e a seguir agitou-se durante 15 minutos. Secou-se a fase orgânica e extraíu-se a fase aquosa, de novo, com mais porções de cloreto de metileno (2 x 25 ml). Repetiu-se este procedimento e secaram-se as camadas orgânicas combinadas (MgSO^) e evaporou-se o solvente. Recristalizou-se o sólido residual a partir de hexano para proporcionar 6-metil-2-metil-amino-4-N-metil-anilino-pirimidina (21,8 g, rendimento de 72%), p.f. 114-114,5° C} microanálise, encontrado: 0,68.2} H,7.1} N,24.7%} C^H^N^ necessário 0,68.39} H,7.o6} N,24.54%.
Exemplos 21 a 46
Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 20 uti^ lizando a pirimidina substituida apropriada de fórmula III e agente de alquilação de fórmula R^.Y. Obtiveram-se os compostos seguintes de fórmula I (R^sR^ssCH^, R^sH} Y~= iodeto):
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Exemplo 45
Do mesmo modo, obteve-se iodeto de 1,6-dimetil-4-(l,2,3,4-tetra-hidro-l-quinolil-amino)-2-metil-amino-pirimidínio como um sólido com rendimento de 28$, p.f. 128-130° C, por reacção de 6-metil-4-(1,2,3,4-tetra-hidro-l-quinolil-amino)-2-metil-amino-pirimidina com iodeto de metilo.
Os materiais de partida pirimidinas necessárias de fórmula III (R^ =CH^, R^ =H) fizeram-se de uma forma análoga à descrita para o material de partida do exemplo 20 e possuiam as propriedades seguintes:
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Obteve-se, da mesma forma, o material de partida para o exemplo 4-5, que e 6-metil-4-(l,2,3,4-tetra-hidro-l-quinolilamino)-2-metil-amino-pirimidina, como um sólido com um rendimento de 4l%, p.f. 215-216° C, (sal cloridrato), por reacção, de 4-cloro-6-metil-2-metil-amino-pirimidina com 1,2,3»4-tetra-hidroquinolina.
Exemplo 46
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo do composto 1,6-di-metil-2-metil-amino-pirimidin-4-ona (Agai et alia. Period. Polytech. Chem. Eng.. 1974, 18, 47) que reagiu então com oxi-cloreto de fósforo para produzir o derivado quaternário reactivo correspondente, obteve-se cloreto de 1,6-di-metil-2-metil-amino-4-(N-metil-3-f®noxi-propil-amino)pirimidxnio, como um sólido, p.f. 167-169° C (recristasLizado a partir de acetona/água) com um rendimento de 22%, (hidrato parcial: 0,25 H^O).
Exemplos 47 a 49
Aqueceu-se uma mistura de iodeto de 2-amino-4-cloro-1,6-di-metil-pirimidínio (l,43 g, 5 mM), N-alil-anilina (o,67g, 5 mM), dioxano (15 ml) e Ν,Ν-dimetil-formamida (15 ml) a 90__ —100° C, durante 15 horas.
Removeu-se o material volátil por evaporação e cristalizou-se o resíduo a partir de etanol para proporcionar iodeto de 4-alil-anilino-2-amino-l,6-di-metil-pirimidínio, (exemplo 47) (O,35g, rendimento de 15%), p.f. 271-272° Cj microanálise, encontrado: 0,46.8; H,5«0; N,l4.9; ^15^19^4^ necessário: 0,47.1; H,4.97$ N,14.66} RMNí (200 MHz): 2.3(3H,s,C.CH3), 3.45(3H,s,N.CH3), 4.5-4.6(2H^d,NCH2), 5.1-5.25(2», s+d, CH=CH2), 5.65-5.8(lH, br, pirimidina 5H), 5.8-6.O(lHl,m,CHeCH2) , 7.3—7.6(5», complexo, aromático), 8.0-8.4(2H, br, NHg).
L Nota: o material de partida amino-cloro-pirimidina pode estar descrito por Ainley et alia in J. Chem. Soc.. 1953, 59- 70_Z
Utilizando um procedimento semelhante obtiveram-se os compostos seguintes de fórmula? I:
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(Exemplo 48): Iodeto de 2-amino-4-N-etil-an±l±no-l,6-di—metil-pirimidínio, como um sólido com um rendimento de 25%, p.f. 231-232° C (recristalizado a partir de 2-propanol), utilizando N-etil-anilina em vez de N-alil-anilina; e (Exemplo 49): Iodeto de 2-amino-4-(j)-metil-tio-anilino)-l,6-di-metil-pirimidínio, como um sólido com um rendimento de 51^» 260-262° C (recristalizado a partir de água) utilizando p-metil-tio-anilina em vez de N-alil-anilina.
Exemplo 50
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 20, obteve-se ±>deto de 1,6-di-metil-4-(l-indolil)-2-metil-amino-pirimidínio como um sólido com um rendimento de 33%» p.f. 3θ4-305Ο C, por reacção de 4-(1-indolil)-6-metil-2-metil-amino-pirimidina com iodeto de metilo.
material de partida preparou-se como se segue:
Aqueceu-se uma mistura de 4-(l-indolinil)-6-metil-2-metil-amino-pirimidina (2,4 g, 0,01 mM), 3θ% v/v de paládio em carvão (0,24 g) e éter de di-fenilo (lO ml) sob refluxo numa atmosfera de árgon durante 1 hora. Removeu-se depois o catalizador por filtração. Diluiu-se então o filtrado com um grande volume de hexano (100 ml). Isto proporcionou um sólido amarelo claro que se recristalizou a partir de 2-propanol para proporcionar 4-(1-indolil)-6-metil-2-metil-amino-pirimidina (l,47 g, 62%), p.f. l60-l62o C. mioroanálise, encontrado: C, 7θ·5» H, 5*9»
N, 23.6%; Ci4Hi4N4 necessário C, 70.6; H, 5.9; N, 23.5%. Obteve-se o 4—(1—indolinil)-6-metil-2-metil-amino-pirimidina com um rendimento de 45%, como o seu sal cloridrato, p.f. 3θθ° C, utilizando um procedimento semelhante ao descrito para os intermediários análogos do exemplo 20 mas por reacção de 4-cloro-6-me^ til-2-metil-amino-pirimidina com indolina.
Exemplo 51
Aqueceu-se uma mistura de 2-metil-6-metil-amino-4-N-etil-anilino-pirimidina (0,7 g, 2,9 mM), iodeto de metilo (0,54 ml, 8,7 mM) e dioxano (20 ml) por refluxo durante 15 horas. Arre feceu-se a mistura. Removeu-se o solvente in vacuo e cristalizou = 38 =
-se o xarope residual por adição de acetona. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com acetona e depois recristalizou-se a partir de acetato de etilo para proporcionar iodeto de l,2-di-metil-6-metil-amino-4-N-etil-anilino-pirimidínio (0,55 g, rendimento de 5θ$) , p.f. 175-177° θϊ microanálise, encontrado:
C, 46.8; H, 5.6} N, 14.3$} C15H21N5I necessário: C, 46.88}
H, 5.5} N, 14.58$} RMN: 1.1-1.2(3H, t, CH2CH3), 2.6(3H, s, CH^,
2.6-2.7 (3H, d, NHCH3) 3.5 (3H, s, N-CH3), 3.9-4.1 (2H, q, CHgCM^)» 5*15 (lH, s, pirimidina 5“S)» 7*3-7.65 (5H, complexo, aromático), 7.8-7.95 (lH, br, NH).
l_ Nota: confirmou-se o sítio de quaternização por estudos nucleares convencionais Overhauser/.
material de partida pirimidina preparou-se como se segue:
Aqueceu-se a mistura de 4-cloro-2-metil-6-metil-amino-pirimidina (2,0 g, 12,7 mM) e N-etil-anilina (3,06 g, 25,4 mM) como um material fundido a l60° C durante 3 horas. Arrefececeu-se o resíduo e adicionou-se acetona (lO ml). Recolheu-se o sólido resultante por filtração e lavou-se com acetona. Obteve-se assim 2-metil-6-metil-amino-4-N-etil-anilino-pirimidina (2,25 g) como o sal cloridrato. Dissolveu-se este sal (2,25 g. 7,9 mM) em 2-propanol (50 ml) e numa solução de hidróxido de potássio (O,44 g, 7,9 mM) dissolvida num volume mínimo de água. Aqueceu-se a mistura a 90° C durante 5 minutos. Removeu-se o solvente in vacuo. Agitou-se o sólido resultante com água (25 ml) e depois recolheu-se por filtração, lavou-se com água e depois secou-se a 100° C para proporcionar 2-metil-6-metil-amino-4-N-etil -anilino-pirimidina (l,4 g, rendimento de 46$), p.f. 144-145° Cj (l.4 g, rendimento de 46$), microanálise, encontrado: C, 69.1}
H, 7.5} N, 22.8$; C^H^N^ necessário C, 69.4} H, 7.5}
N, 23.1$.
Exemplos 52-54
Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 51 utilizando a pirimidina substituída apropriada da fórmula III e o agente de alquilação de fórmula R^.Y.
Obtiveram-se, assim, os compostos seguintes de fórmula I (A=ligação directa, R1=R2=CH3, R5=H; Y=iodeto):
= 39 =
(Exemplo 52): Iodeto de 1,2-di-metil-6-amino-4-N-etil-anilino-pirimidínio, como um sólido, p.f. 195-196° C (recristalizado a partir de acetato de etilo) com um rendimento de 65%, (Exemplo 53): Iodeto de l,2-dimetil-6-metil-amino-4-N-metil-ani lino-pirimidínio, como um sólido, p.f. 198-200° C (recristaliza do a partir de 2-propanol) com um rendimento de 5θ%1 θ (Exemplo 54) : Iodeto de l,2-di-metil-6-etil-amino-4-N-metil-ani·· lino-pirimidínio, como um sólido, p.f. 212-213° C (recristalizado a partir de acetona) com um rendimento de 49%·
Fizeram-se os materiais de partida necessários de uma forma análoga à descrita para o material de partida do exemplo 51 o possuiam as propriedades seguintes:
a) 6-amino-2-metil-4-N-etil-anilino-pirimidina, como um sólido, p.f. 126-127° C (triturado com eter) com um rendimento de 71%i
b) 2-metil-6-metil-amino-4-N-metil-anilino-pirimidina, como um sólido, p.f. 123-124° C (triturado com eter) com um rendimento de 60%; e
c) 6-etil-amino-2-metil-4-N-metil-anilino-pirimidina, como um sólido, p.f. 87-89° C (triturado com cloreto de metileno), com um rendimento de 80%,
Exemplo 55
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 51» obteve-se iodeto de l,2-di-metil-4-(l-indolil)-6-amino-pirimidínio como um sólido cristalino com um rendimento de 27%, p.f. 286° C ( com decomposição), (depois de recristalizaJ ção a partir de metanol), por reacção de 6—amino-4-(1-indolil)-2-metil-pirimidina com iodeto de metilo.
material de partida preparou-se como se segue:
Aqueceu-se uma mistura de 6-amino-4-(l-indolinil)-2-metil-pirimidina (4,5 g» 20 mM), 30% v/v de paládio em carvão (0,45 g) e éter de di-fenilo (15 ml) sob refluxo numa atmosfera de árgon durante 1 hora. Removeu-se o sólido por filtração e di luíu-se o filtrado com hexano (100 ml) para proporcionar 6-amino—4—(1—indolil)—2—metil—pirimidina (4,25 g, 95%) como um sólido amarelo claro, p.f. 176-177° θ} microanálise, encontrado:
=
C, 69.5; Η, 5.5} Ν, 24.4$; ci3Hi2N4 necessário C, 69.64}
H, 5.36} N, 25.0%.
Obteve-se o 6-amino-4-(l-indolinil)-2-metil-pirimidina como um sólido, p.f. 209-210° C, de uma forma semelhante à descrita para os intermediários análogos do exemplo 51» por reacção de 6-amino-4-cloro-2-metil-pirimidina com indollna.
Exemplo 56
Preparou-se uma coluna de resina permutadora de aniõe: hidróxido de amónio quaternário a partir de Amberlite * IRA 400 (forma cloreto) por eluição da resina com hidróxido de sódio (solução 1 M) ate o eluido ficar livre de iões cloreto e depois lavou-se com água desionizada (ate o eluido ter pH=7) e depois com etanol/água 10$ v/v (500 ml). Lavou-se então uma mistura de iodeto de 1,2-di-metil-6-metil-amino-4-N-etil-anilino-pirimidínio (l0,0 g) e etanol/água 10$ v/v, na coluna (volume aproximado da resina 100 ml). Eluiu-se a coluna com etanol/água 10$ v/v (ll). Recolheu-se o sólido branco que cristalizou a partir do eluído, por filtração e recristalizou-se a partir de etanol/ /água para proporcionar l,2-di-metil-6-metil-imino-4-N-etil-ani1ino-pirimidina (0,93 g), p.f. 82-83° C} microanálise, encontrado: c, 70»l; Η, 7·β} N, 21,9$; ^15^20^4 necess®rloí θ» 70.3» H, 7.34; N, 21.86$; RMN (200 MHz, DMSOdg): 1.09 (3H, t, -CHg CH3); 2.38 (3H, s, pirimidina-2-CH^); 2.53 (3H, s, sN-CH^);
3.36 (3H, s, pirimidina N(l)-CH3); 3.88 (2H, q, -CHgC^); 4.78 (lH, s, pirimidina 5-H); 7.22-7.34 (3H, complexo, aromático), 7.40-7.50 (2H, complexo, aromático).
Destilou-se o filtrado, sob pressão reduzida, para reduzir o volume até aproximadamente 400 ml. Ajustou-se o pH da solução, cuidadosamente, até 6,65 por adição de ácido clorídrico 1 M. Evaporou-se depois a mistura até à secagem e triturou-se com acetato de etilo. Recristalizou-se o sólido cristalino branco a partir de uma mistura de acetato de etilo e 2-propanol para proporcionar cloreto de 1,2-di-metil-6-metil-amino-4-N-etil-anilino-pirimidínio (4,69 g), p.f. 201,5-202,5° C, microanálise, encontrado C, 6l.2; H, 7.3; N, 19»1$ ^13^21^4^1 nec®ss®rioí C, 61.5; H, 7.2; N, 19.1$; RMN (200 MHz, DMS0d6): 1.14 (3H, t, -CH^). 2.61 (3H, s, pirimidina-2-CH^); 2.63 (3H, s, NHÇH^);
4l =
3.65 (3Η, s, pirimidina-N(l)-CH^); 4.01 (2H, q, -CHg-C^)} 5.13 (lH, s, pirimidina-5-Η)} 7.32-7.61 (5H, complexo, aromático), 8.87 (lH, s, NH).
l_ x Amberlite e uma marca registada propriedade da Rohm and Haas Co. J
Exemplos 57-76
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 20, obtiveram-se os compostos seguintes de fórmula 1 (R1=R6=CH3, R5=Hj Y“siodeto):
Exemplo R R Q.A Solvente^) de P.F. Rendimento
Recristalização (°C) (%)
De uma maneira semelhante obtiveram-se os seguintes de fórmula I (R^=CH^, R^=H, Q.A-fenilo; Y compostos =iodeto):
=
Exemplo R R R Solvente(s) de P.F. Rendimento (%)
(Exemplo 74): Obteve-se de uma forma semelhante, o iodeto de 2-amino-l-etil-4-(3» 5-di-metil-anilino)-6-metil-pirimidínio como um sólido com um rendimento de 28%, p.f. 226-227° C, por reacção de 2-amino-4-(3,5_<fi-ni®til“ariiIino)-6-metil-pirimidinina com iodeto de etilo;
(Exemplo 7¾): Obteve-se de forma semelhante o iodeto de 2-amino -1,6-di-metil-4-(2-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-l-quinolil-amino)pirimidxnio como um sólido com um rendimento de 32%, 2l6-2l8°C, por reacção de 2-amino-6-metil-4-(2-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-1-quinolil-amino)pirimidina com iodeto de metilo; e (Exemplo 76)t Obteve-se, de forma semelhante, o iodeto de 2-ami no-1,6-di-metil-4-(2,4-di-metil)-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolil-amino)pirimidxnio como um sólido com um rendimento de 8%, p.f. 140-142° C, por reacção de 2-amino-6-metil-4-(2,4-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidro-l-quinolil-amino)pirimidina com iodeto de metilo.
Os materiais de partida pirimidinas necessários de fórmula III (R =CH^, R -H) obtiveram- se de uma forma análoga à descrita para o material de partida no exemplo 20 e possuiam as seguintes propriedades:
/ Nota: fez-se o material de partida para o exemplo 60 por alquilação de uma solução do material de partida para o exemplo 66 em DMF com brometo de propargilo utilizando hidreto de sódio como base/.
= 46 =
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ε •Η
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• x*s 8 ϋ • ο
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| •Η | •Η | Ή | •Η | •Η | •Η | •Η |
| tí | tí | tí | tí | tí | tí | tí |
| Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ |
| «Η | «Η | <Η | <Η | «Η | <Η | <Η |
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| 3 | 0 | 04 | 8 | Η | ||||
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| 04 | β | 1 | ο | 8 | £ | Φ | £ | £ |
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Ν 4 ΙΛ Ό Ν
ΚΟ Ό \Ο \Ο Ό \Ο /EtOAc = 47 =
R R Q.A Solvente(s) de P.F. Rendimento no. Recristalização (°C) (%) β
β
Φ
Α cm 4 σ\ n MO Ό O\ vo
| ι> | -4* | ||
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| Η | Η | Η | |
| 1 | 1 | ο | 1 |
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| Η | Η | '0 | Η |
| ο | ο | 0 | Φ | ο |
| Η | I-1 | Η | Ε | Η |
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| Φ | Φ | Φ | •t | Φ |
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Φ
Φ
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υ
Φ material de partida 2-butilamino-4-cloro-6-metil-pi^ rimidina necessário para preparar o composto 111 para o exemplo 65 preparou-se como se segue:
Tratou-se 2-butil-amino-6-raetil-pirimidin-4-ona (8,4 g, 0,046 M) com oxicloreto de fósforo. Deu-se uma reacção vigorosa. Quando esta terminou, aqueceu-se a mistura resultante a 90° θ durante 30 minutos. Isto proporcionou um xarope de cor laranja que se arrefeceu e adicionou-se a água para decompor o excesso de oxicloreto de fósforo. Ajustou-se a solução aquosa a pH 7 utilizan do solução de hidróxido de sódio 2M. Extraiu-se o precipitado branco resultante com cloreto de metileno. Secaram-se os extrajç tos (MgSO^) e evaporou-se o solvente para proporcionar 2-butil-amino-4-cloro-6-metil-pirimidina (8,1 g) como um sólido, p.f. 35-36° C, com um rendimento de 88$.
material de partida 4-anilino-2-crotil-amino-6-metil-pirimidina necessário para preparar o composto III para o exemplo 5θ preparou-se como se segue:
Aqueceu-se uma mistura de 2-amino-4-anilino-6-metil-pirimidina (l g) (5 mM), carbonato de potássio (θ, 4 g, 5,5 ®M), brometo de crotilo (0,6l ml) (5 mM) e acetona (25 ml) ao refluxo durante 20 horas. Evaporou-se então o solvente e triturou-se o resíduo com cloreto de metileno. Combinaram—se os extraetos de cloreto de metileno e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se oxarope residual por cromatografia intermitente utilizando sílica Merck 9^35 (200 g) e eluido com metanol/clore to de metileno 5$ v/v. Obteve-se assim 4-*anilino-2-crotil-amino-6-metil-pirimidina como um óleo viscoso (0,36 g) que se utilizou sem caracterização.
material de partida 2-amino-ó-metil-4-(2-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-l-quinolil-amino)pirimidina para o exemplo
75, obteve-se como um sólido com o rendimento de 32$, p.f. 140-142° C, por reacção de 4-cloro-6-metil-2-metil-amino-pirimidina cóm 2-metil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina. Obteve-se, da mesma forma, o material de partida 2-amino-6-metil-4-(2,4-di-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-l-quinolil-amino)-pirimidina para o exemplo
76, como um sólido com o rendimento de 44$, p.f. 144-146° C, por = 49 =
reacção de 4-cloro-6-metil-2-metil-amino-p±rimidina com o composto conhecido 2,4-di-metil-l,2,3,4-te-fcra-hidroquinolina (Chemical Abstracts Registry N8 67525-06-8).
Exemplo 77 a 102
Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 20 uti' lizando a pirimidina substituída apropriada de fórmula 111 e o agente de alquilação de fórmula R^.I. Obtiveram-se assim os com postos seguintes de fórmula X (Q.A=fenilo, R^=H, Y”=iodeto):
=
Exemplo RR RR Solvente(s) de P.f. Rendimento (%) o
«d o
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H cd +» (0 •rl fl
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| VO | VO | VO | -d* | CM | H | CM | rH | m | σν | VO | σν |
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| Ο | O | -4 | 00 | O | O | VO | rH | o | 00 | o | oo | VO | -4 |
| σν | rH | t- | MO | 00 | uv | σν | O | rH | σν | o | vo | σν | |
| CM | CM | rH | rH | rH | rH | rH | CM | CM | CM | CM | H | rH | rH |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| VO | VO | σν | m | 00 | -4 | σν | 00 | vo | 00 | b- | -4 | σν | |
| CM | O | t» | VO | r- | -4 | σν | σν | O | σν | σν | -4 | VO | σν |
| CM | CM | H | r-l | rH | rH | rH | Η | CM | CM | rH | H | rH | rH |
| O | O | o | O | O | o | O | ||||||||
| O | CM | CM | CM | CM | o | O | O | O | O | CM | CM | CM | ||
| CM | +» | +» | +> | -P | CM | CM | CM | CM | CM | P | •P | P | ||
| •P | O | B | b | b | B | P | -P | -P | -P | -P | B | B | b | |
| b | fl | \ | \ | B | B | b | B | b | \ | |||||
| cd | B | B | B | B | \ | \ | \ | \ | S | B* | B | |||
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| o | 0 | •rt | •H | •rt | •rt | o | O | O | O | O | •rt | •rt | •rt | |
| Φ | •rl | fl | fl | fl | fl | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | fl | fl | fl | |
| 55 | Ό | Ph | Ph | Ph | Ph | 25 | B | B | B | B | Ph | Ph | Ph | |
| CM | •hi | |||||||||||||
| B | fl | O | 1 | |||||||||||
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| CM | P | •rt | -P | |||||||||||
| B | 3 | P | 3 0 | |||||||||||
| H | O | b | fl | 33 H | ||||||||||
| +» | fl | 3 | fl | 33 | 1 | O | •P | fl | P | -P | fl | 3 | Φ | 1 -rl |
| B | Pl | B | m | Ph | σν | H | B | Ph | B | B | Ph | n | Ph | σν fl |
| φ | Φ | Φ | o | Φ | Φ | φ | Φ | Φ | -P | -P | P | P | p |
| B | B | B | B | B | B | B | B | B | B | B | w | B | B |
| CM | CM | Cl | ^CM | CM | CM | Φ | CM | CM | B^ B | ||||
| CM | CM | CM | |||||||||||
| Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | P | -P | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ |
| B | B | S | B | S | B | B | B | B | B | a | B | S | B |
C- 00 OV O c- c- t- oo ι—I CM oo oo σν -4 oo oo m ό t- oo oo oo oo oo
OV o oo ov
Exemplo RR R R Solvente(s) de P.f*. Rendimento ($)
Recristalização (°C)
| X | X | + | + | X | |||||
| CM | O | m | CM | 00 | VO | O | cn | rd | t |
| H | VO | d- | σν | OV | 00 | vo | cn | vo | |
| CM | H | H | H | H | H | H | rd | i-1 | rd |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | | | 1 | 1 | 1 |
| 00 | 00 | cn | O | VO | cn | 00 | O | 0 | m |
| O | m | j- | Ov | OV | 00 | vo | VO | cn | vo |
| CM | H | H | H | rd | rd | rd | rd | rd | rd |
O o
| CM | O | 0 | O | O | O | O | O | CM | O |
| -μ | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | 4» | CM |
| W | μ | 4» | 4» | 4» | 4» | 4» | 4» | M | 4> |
| « | M | « | W | w | w | w | \ | W | |
| 2 | \ | 2 | — | ||||||
| 0 | 2 | 2 | 2 | ST | 2 | 2 | 2 | O | 2 |
| •H | 0 | O | 0 | O | O | O | O | •rl | O |
| μ | φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | h | Φ |
| CM | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | CM | 2 |
H 04 σ\ σν cn -dOV <J\ m vo σν σν t- oo σ\ σν o
Ον o
OV rH
Notas: X Ponto de fusão acompanhado de decomposição + obtido como um metanolato parcial (0,5 MeOH) = 52 =
material de partida pirimidinas necessário de fórmula III (Q.A=fenilo, R9=H) fez -se de uma forma análoga à descrita para o material de partida do Exemplo 20 e possuia as propriedades seguintes:
=
l R R R Solvente(s) de P.F. Rendimento (%)
No. Recristalização (°C)
At -3 H CM >n oo vo í— m vo m -dr- ΓΗ 00
-d -d VO -d
VO vo oo -dCM rv fl cd
PM
| vo | VO | ov | rH | t- | rv | ||||||
| o | O | r- | o | H | 00 | 00 | H | m | 00 | O | lfl |
| lfl | H | VO | lfl | H | -d | 00 | H | OV | 00 | lfl | 00 |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | | | 1 | 1 | 1 | 1 |
| »n | J- | vo | t— | O | VO | -d· | m | cn | Γ- | CM | Ov |
| o | o | VO | o | H | d | oo | H | Ov | οο | O | í- |
| lfl | lfl | lfl | H | H | rfl |
| o | o | |||
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| cd | cd | |||
| M | K | |||
| Φ | φ | |||
| a | o | o | a | |
| \ | fl | fl | \ | |
| o | o | cd | cd | o |
| CM | CM | H | M | CM |
| 4» | 4» | Φ | Φ | 4» |
| w | w | a | a | W |
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X
Φ
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Λ
PM
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Φ
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+» a
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Φ
4» fl a
ι cn
Et0CHo 4- 126-128 w
4» w
4»
W
CM CM fl a a
CM t— oo ον o 00 00 00 OV ov = 54 =
Solvente(s) de P.F. Rendimento (%) o
«3
O» ri
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H ri +» »
•H o
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| CM | CM | CM | Η | ||
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| Η | 00 | >—1 | Η | νο | |
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Λ
CM
OV
O
O
H
CD Ό b- I σν σν σν oo
Ον σν σν ο
Ό ri
Ν •Η
Η •Η
-Ρ ri ο
•Η η
ε φ
φ +» φ
+>
Ή
Β φ
-ρ β
•rl ri •Η <Η ri
Μ ο
-ρ ο
ο ο
ϋ ο
Ό ri ο
•Η <Η •Η h
Ρ ft +
ri
Ν •Η
Η
Ή
-Ρ φ
φ
-ρ
Φ
Η
Φ
Ο
Β
Ο ο
ο ri
-ρ φ
Β
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Ο
Η
Ο
I τΙ
Ό
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Ο ri +» φ
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Ό ί>
► »η *
ο •
Ο •Η
Φ +>
η ο
ft ο
iri ο>
ri ο
•Η <Η •Η ft
Ε
Φ <η ο
Ό
Obtiveram-se os compostos seguintes de fórmula I de uma forma semelhante x (Exemplo 101): Iodeto de 2-amino-4-(N-etil-anilino)-5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-quinazolínio como um hidrato parcial (0,25 H20), p.f. 221-223° C (depois de recristalização a partir de me^ tanol/éter) com um rendimento de 48%, por reacção de iodeto de metilo com 2-amino-(4-N-etil-anilino)-5,6,7,8-tetra-hidro quinazolina; /”0 último composto obteve-se como im sólido, p.f. 132-134° C, com um rendimento de 11%, por reacção de 2-amino-4-cloro-5»6,7,8-tetra-hidroquinazolina com N-etil-anilina7} (Exemplo 102)x Obteve-se, de forma semelhante, 2-amino-4-(N-etil-anilino)-l-metil-quinazolínio como um sólido, p.f. 252-254° C (recristalizado a partir de metanol/éter) com um rendimento de 37%, por reacção de iodeto de metilo com 2-amino-(4-N-etil-anilino)-quinazolina; /_ obteve-se o último composto como um sólido, p.f. 168-170° C, com um rendimento de 11%, por reacção de 2-amino-4-cloro-quinazolina com N-etil-anilina^;
Algumas das cloro-pirimidinas de fórmula IV (X=C1, R^sH) que se utilizaram como material de partida nos exemplos 77 a 102 são compostos conhecidos, e estão descritos nas seguin tes referênciasx (a) R6=H, R2=NHoj Tetrahedron. 1968, 24, 3595?
(b) R =Et, R =NH2j Belgian Patent n? 657, 135, Jan 15, 1965? β (c) R6=CH2CH2Ph, R2.NH2j J. Org. Chem. 2£, 1717.
método pelo qual se preparam as outras cloro-pirimi dina de fórmula IV (X=C1, R^=H) é ilustrado pela preparação seguinte de 4-cloro-2-etil-amino-6-propil-pirimidinax (a) Dissolveram-se 3-oxo-hexanoato de etilo (4,74 gj 3θ mM) e sulfato de N-etil-guanidina (4,08 g} 30 mM) numa solução preparada por dissolução de sódio (l,4 g} 0,65 átomos-grama) em etanol (lOO ml) e aqueceu-se a mistura, sob refluxo, num banho de vapor durante 18 horas. Adicionou-se ácido acético (5 ml) à mis tura arrefecida que se agitou durante 10 minutos. Removeu-se o material insolúvel por filtração e evaporou-se o filtrado. Frac cionou-se o resíduo entre água (50 ml) e cloreto de metileno (50 ml). Extraiu—se a camada aquosa com cloreto de metileno = 56 =
(50 ml). Secaram-se os extractos combinados e evaporou-se o sol vente. Cristalizou-se o resíduo a partir de ciclo-hexano para proporcionar 2-etil-amino-4-hidroxi-6-propil-pirimidina como um sólido (4,6 g; rendimento de 85$), p.f. 108-110° C.
(b) Aqueceu-se uma mistura de 2-etil-amino-4-hidroxi-6-propil-pirimidina (l,8l g, 10 mM) e oxicloreto de fósforo (l5 ml) a 100° C durante 18 horas. Removeu-se o excesso de oxicloreto de fósforo sob pressão reduzida, decompos-se o resíduo com água ge lada (5θ ml). Tornou-se a solução alcalina com amónia aquosa concentrada e extraíu-se com acetato de etilo (3 x 50 ml). Combinaram-se os extractos, secaram-se e evaporou-se o solvente pa ra proporcionar 4-cloro-2-etil-amino-6-propil-pirimidina (l,79 g} rendimento de 90$) como um óleo que foi utilizado sem purifi cação·
Obtiveram-se outras cloro-pirimidinas de fórmula IV (X=C1, R =H) utilizando um procedimento semelhante, a partir das hidroxi-pirimidinas de fórmula IV (X=0H, R^=H)· Os últimos compostos possuíam as propriedades seguintes:
=
Número R R Solvente(s) de P.F. Rendimento (#)
Recristalização (°C) m O ch oo ch oo o\ rσ\ ό vo -4
-4 O\ -4 »h ch m
A maior parte das cloro-pirimidinas de fórmula XV (XsCL, R =H) foram utilizadas sem caracterização, mas as seguintes foram oaracterizadas.
| Nume ro | R2 | R6 | Solvente(s) de Recristali- zação | P.F. (°c) | Rendimento (%) |
| 1 | nh2 | Bu | Et20/hexano | 58-59 | 50 |
| 2 | nh2 | Bu1 | EtgO/hexano | 104-106 | 33 |
| 3 | nh2 | pen- tilo | EtgO/hexano | 58-59 | 29 |
Obtiveram-se os materiais de partida derivados de 2-amino-4-cloro-quinazolina (a partir dos quais se preparam os ma teriais de partida 2-amino-4-N-etil-anilino para os exemplos 101 e 102), de uma fórmula análoga à das cloro-pirimidinas anteriores e utilizaram-se sem purificação.
Os materiais de partida derivados de 2-amino-4-hidroxi-quinazolina obtiveram-se como sólidos, p.f. 300° C utilizan do procedimentos da literatura (por exemplo, 2-amino-5»6,7,8-tetra-hidro-4-hidroxi-quinazolina Chem. Pharm. Buli. (Japão),
1986, 34. 4150$ 2-amino-4-hidroxi-quinazolina: Rec. trav. ChimPaíses Baixos. I96O, 22» 443).
Exemplo 103 θ 109
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 47, obtiveram-se os compostos seguintes de fórmula 1 (como apresentado adiante):
= 59 =
2b
| Exem pio | X | R^ | Solvente(s) de Recrista lização | 0 · α 7) · | Rendimento ($) |
| 103 | H | Pr | Me2CO* | 250-255 | 25 |
| 104 | H | 2-buti^ nilo | Me2CO | 182-184 | 47 |
| 105 | H | Bu | ρΛη/βϊ2ο | 184-186 | 25 |
| 106 | 2-Me0 | Et | Pr^OH/EtgO | 267-269 | 12 |
| 107 | 2—Me | Et | ch2ci2 * | 216-217 | 22 |
| 108 | 4-C1 | Et | Me0H/Et20 | 244-246 | 42 |
| 109 | 4-Me | Et | Me0H/Et20 | 240-242 | 32 |
Triturado com solvente
Exemplos 110 a 112
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exem pio 20, mas partindo da 4-(indol-l-il)-6-metil-pirimidina de fór mula 2 (como apresentado adiante) e um agente de alquilação de fórmula R^.I, obtiveram-se os compostos seguintes da fórmula III (apresentada adiante; R^ssCH^) :
= 60 =
Exemplo RR X B Solvente(s) de P.F. Rendimento (%)
Recristalização (°C)
+ +
| un | Ol | un | XO | χο | 00 | 00 | o | Ol | XO | 00 | H | |
| σχ | O | o | σχ | 00 | σχ | 00 | σχ | 00 | σχ | 00 | 00 | |
| Ol | cn | cn | Ol | Oi | Ol | Ol | Ol | Ol | Ol | Ol | Ol | |
| 1 | 1 | | | | | 1 | | | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | + | 1 |
| -d- | H | •d- | un | -d· | b- | XO | 00 | o | ux | Γ- | un | σχ |
| Ox | O | O | σχ | 00 | σχ | 00 | 00 | 00 | σχ | ΟΟ | 00 | t- |
| Ol | cn | cn | Ol | Ol | Ol | Ol | Ol | Ol | Ol | Ol | Ol | Ol |
| X | o | o | Ol | a | o | o | o | o | o | |||
| o | oi | Ol | +> | o | Ol | Ol | Ol | Ol | Ol | |||
| d | a | a | w | 4» | a | a | a | a | a | |||
| d | \ | \ | x | \ | \ | \ | \ | — | ||||
| K | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | |
| 0 | o | o | o | o | O | o | o | o | o | o | o | o |
| •H | +» | +» | +» | +» | Ol | 4» | +» | 4* | 4* | +» | 4» | φ |
| O | μ | w | w | a | w | w | w | w | w | a | ||
| φ | Φ | |||||||||||
| a | a a | |||||||||||
| a | 1 CM | a | a | a | a | 1 Ol | a | a | a | a | a | a |
| a | a | o φ a 1 un | a | a | O Φ a 1 un | a | H O 1 un | a o 1 un | h m un | φ a 1 un | d N d 1 t- | un |
| É | Ê | Ol | Ol | Ol | Ol | Ol | Ol | ^oi | Ol | §X1 | Ol | |
| +» | φ | φ | Φ | +> | φ | Φ | φ | φ | φ | φ | Φ | Φ |
| w | a | a | a | W | a | a | a | a | a | a | a | a |
| O | H | CM | cn | SO | b- | 00 | OS | o | rH | CM | ||
| H | H | H | H | H | H | H | rH | H | Ol | CM | CM | |
| H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H |
com decomposição * triturado com solvente
material de partida indolilo para os exemplos 110 e 113 prepararam-se de uma forma análoga ao Exemplo 20 e Exemplo 50 por hidrogenação da 4-(indolin-l-il)-pirimidina apropriada com 30$ p/p de paládio em carvão, aquecida sob refluxo com eter de di-fenilo numa atmosfera de argon. Obteve-se o material de partida necessário 2-amino-4-(l-indolinil)-6-metil-pirimidina como um sólido, p.f. 242-244° C, com um rendimento de 48$, de uma forma semelhante à descrita para os intermediários análogos no Exemplo 13, por reacção de 2-amino-4-cloro-6-metil-pirimidina com indolina.
Os materiais de partida indolilo remanescentes de fórmula 2 obtiveram-se por alquilação do indol apropriado com a cloro-pirimidina necessária em DMF utilizando como base uma dijs persão a 60$ p/p de hidreto de sódio em óleo mineral. Obtiveram -se os seguintes derivados de 4-(indol-l-il)-6-metil-pirimidina de fórmula 2 (R^=CH):
R X B Solvente(s) de p.f. Rendimento (%)
Ex. Recristalização (°C) β
β β
A
| CM | -d* | b- | \0 | oo | OO | CM | \o | H | CA | m | 00 |
| KO | ia | CM | -4· | -4 | IA | CM | CA | CA | CA |
| CM | m | CJ\ | O | O | 00 | IA | CM | Μ3 | αο | CA | Ο |
| VO | M3 | 00 | 00 | CO | 00 | H | <3\ | 00 | Ρ- | Ο | |
| H | H | H | H | H | H | H | CM | H | Η | Η | CM |
| 1 | 1 | | | 1 | 1 | 1 | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| O | CA | 00 | 00 | σ\ | \o | CA | O | -4- | Μ3 | Η | 00 |
| 'O | \o | 00 | f> | t» | 00 | Os | H | σ\ | 00 | Γ- | σ\ |
| H | H | rH | H | H | H | H | CM | Η | Η | Η | Η |
o β
β
X φ
| 43 1 | X CM | ||||
| κ | Ο | ο | ι-1 | υ | |
| ο | Η | -β | Ο | 2 | «4 |
| •Η | Ο | ο | CM | Ο | Ο |
| β | τΙ | μ | 2 | μ | -Ρ |
| Α | Ο | W | Ο | Μ | W |
| 2 | φ 2 1 CM | 2 | 2 | 2 | Φ 2 CM |
| Ο | Ο | ||||
| Φ | Φ | ||||
| 2 | 2 I *Α | ||||
| 2 | 2 | ΙΑ | 2 | 2 |
φ
Λ
I
| ο | ο | ο | Ο | ο | Ο |
| β | ο | «4 | Η | «4 | |
| Ο | ο | CM | Ο | υ | Ο |
| Ρ | +» | Φ | -μ | •Η | +» |
| W | 2 | Ο | Μ |
| 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| Η | Ζ | β | φ | β Ν | |
| Ο | υ | 2 | 2 | β | Α |
| 1 | ι | | | 1 | 1 | 1 |
»α ια »α >α r- m
CM
CM
CM •β-
| ο | Η | CM | Η | VO | b- | 00 | σ\ | ο | Η | CM | |
| Η | Η | Η | Η | γΗ | Η | Η | Η | CM | CM | CM | |
| Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | ι—| | Η | Η | Η |
Η triturado com solvente = 63 =
Exemplos 123 a 125
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 20, obtiveram-se os compostos seguintes de fórmula It (Exemplo 123)t Iodeto de 1,6-di-metil-4-(indolin-l-il)-2-metil-amino pirimidínio, como um sólido, p.f. >300° C (recristalizado a partir de DMF), com um rendimento de 74/é, partindo de 4-(indolin-l-il)-6-metil-2-metil-amino-pirimidina j_ descrito anteriormente em ligação com o Exemplo 5θΖ» (Exemplo 124): Iodeto de 2-amino-l,6-di-metil-4-(indolin-1-il)pi^ rimidínio, como um sólido, p.f· 274-276° (recristalizado a partir de etanol), com um rendimento de 43^, a partir de 2-amino-4-(indolin-l-il)-6-metil-pirimidina, obtida com um rendimento de 64$, como um sólido, p.f. 157-159° C (recrissfcalizada a partir de ciclo-hexano), utilizando um procedimento semelhante ao procedimento para os materiais de partida análogos no Exemplo 5θ» mas utilizando 2-metil-indolina em vez de indolina; e (Exemplo 125): Iodeto de 2-amino-l,6—di—metil—4-(2,3-dimetil-indolin-l-il)-piridínio como um sólido, p.f. 279-281° C (recria taelizado a partir de etaaiol), com um rendimento de 55$, a partir de 2-amino-6-meti1-4-(2,3-di-metil-indolin-l-il)pirimidina obtida, com um rendimento de 5θ$, como um sólido, p.f. 179-1θ1° C (recria talizada a partir de ace tacto de etilo) utilizando um procedimento semelhante ao procedimento para os materiais de partida análogos no Exemplo 50, mas utilizando 2,3-di-metil-indolina em vez de indolina.
Exemplos 126 a 130
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito: no Exemplo 51, mas partindo com pirimidina;substituída apropriada de fórmula III e iodeto de metilo, obtiveram-se os compostos seguintes de fórmula I (Q.A=fenilo; R^sR^CH^, R^=H; Y~=iodeto)» =
Exemplo R R Solvente(s) de P.F. Rendimento ($)
Recristalização (°C)
Os materiais de partida necessários de fórmula III fizeram-se de uma forma análoga à descrita para os materiais de partida do Exemplo 51 a partir das pririmidinas apropriadas de fórmula IV (x= CL) e possuiam as propriedades seguintes:
| III para Ex. | r“ no. | R« | Solvente(s) de Recristalização | P.F. (°c) | Rendimento (%) |
| 126 | Me | NHg | οη2οι2 | 128-130 | 53 |
| 127 | alilo | NHMe | EtgO | 98-101 | 43 |
| 128 | 2-buti nilo | NHMe | — | xarope | 45 |
| 129 | _ n Pr | NHMe | hexano | 114-114,5 | 53 |
| 130 | Pe°.CH2 | NHMe | hexano | 98-100 | 28 |
Nota: Pr = ciclo-propilo * possuindo um espectro RMN satisfatório
Exemplos 131-135
Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 51 utili zando a pirimidina substituída .apropriada de fórmula III e iodetc de metilo· Obtiveram-se assim os compostos seguintes de fórmula I (Q.A=feniloj R^CH^, R5=H, R^NHCH^} Y-=iodeto):
= 66 =
| 4 Exemplo R | R2 | Solvente(s) de Recristalização | P.F. (°c) | Rendimento (%) | |
| 131 | Me | Et | PriOH/Et2O | 173-174 | 4l |
| 132 | Me | H | Pr^OH/EtgO | 172-173 | 81 |
| 133 | Et | Et | EtOAc | 146-147 | 44 |
| 134 | Et | Pr | Me2CO/Et2O | 127-130 | 27 |
| 135 | Et | Bu | MeOH/Et2O | 144-146 | 19 |
Os materiais de partida necessários de fórmula III (Q.A=fenilo; R =CH^, R =H) fizeram- se de uma forma análoga à de£ crita para o material do Exemplo 51 a partir da ciclo-pirimidina apropriada de fórmula IV (X = Cl) e possuiam as propriedades seguintes:
= 67 =
Α.
| No. | R4 | R2 | Solvente(s) de Recristalização | P.F. <°c) | Rendimento (#) |
| 131 | Me | Et | CH2C12 | 98-100 | 71 |
| 132 | Et | H | PrÍ0H/Et20 | 113-114 | 44 |
| 133 | Et | Et | CH2C12 | 97-99 | 63.5 |
| 134 | Et | Pr | ch2ci2 | 69-71 | 22 |
| 135 | Et | Bu | hexano | 75-75.5 | 31 |
Os materiais de partida cloro-pirimidina necessários de fórmula IV prepararam-se por adição da 4,6-di-cloro-pirimidina-2-substituída apropriada a uma solução alcoólica da amina necessária com arrefecimento abaixo de 10° C. Permitiu-se então que a mistura de reacção aquecesse ate à temperatura ambiente e evaporou-se o solvente.
Fraccionou-se o resíduo entre água e cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica (MgSO^) e concentrou-se in vacuo para proporcionar o composto necessário de fórmula IV (X=Cl):
(a) 4-cloro-2-etil-6-metil-amino-pirimidina, obtida como um sóljL do, p.f. 80-81° C} (b) 4-cloro-6-metil-amino-2-propil-pirimidina, obtida como um s£ lido, p.f. 3040° C; e (c) 2-butil-4-cloro-6-metil-amino-pirimidina, obtida como um óleo.
Exemplos 136-139
Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 51 utilA zando a pirimidina substituída apropriada de fórmula III e o agente de alquilação de fórmula r\y. Obtiveram-se assim os compostos seguintes de fórmula I (R^=Et, R2=CH^, R^=H, R^=NHCH^):
= 68 =
| Exem pio | Q.A- | R1 | Y | Solvente(s) de Recristalização | P.F. (°c) | Rendimento (%) |
| 146 | £-tolilo | Me | I | Me0H/Et20 | 188-191 | 31 |
| 147 | £-anisiío | Me | I | EtOH | 211-214 | 40 |
| 148 | £-Cl-fe- nilo | Me | I | MeOH/EtgO | 243-245 | 60 |
| 149 | fenilo | Et | BF^ | EtOAcx | 126-128 | 8 |
| X | triturado | com | solvente |
Os materiais de partida necessários de fórmula 111 fizeram-se de uma forma análoga à descrita para o material de partida do Exemplo 51» mas utilizando a N-etilanilina apropriada:
(a) 4-(N-etil-4-metilanilino)-2-metil-6-metil-amino-pirimidina obtida como um sólido, p.f. l4O-l43° C, com um rendimento de 7θ%ί (b) 4-(N-etil-4-metoxi-anilino)-2-metil-6-metil-arainopirimidina, obtida como um sólido, p.f. 116-118° C, com um rendimento de 71%} Θ (c) 4-(N-etil-4-cloro-anilino)-2-metil-6-metil-amino-pirimidina, obtido como um sólido, p.f. 133-13ú°C, com um rendimento de 79%.
J_ Nota: o material de partida necessário de fórmula 111 para o Exemplo 139 está descrito no exemplo 5l7·
Exemplos 140-144
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 56, obtiveram-se os seguintes sais de l,2-di-metil-6-metil-amino-4-N-etil-anilino-pirimidio, por reacção de 1,2-di-metil-6-metil-imino-4-N-etil-anilino-pirimidina com o ácido apropriado :
= 69 =
| Exem pio | Sal | Solvente(s) de Recristalização | P.F. (°c) | Rendimento ($) |
| 140 | fumarato | acetonitrilo | 152-154 | 80 |
| 141 | benzoato | hexano x | 46-47 | 93 |
| 142 | hidrogé- nio sulfato | Pr^OH/EtgO | 146-147 | 58 |
| 143 | acetato | hexano x | 43-45 | 62 |
| 144 | hutirato | EtgO/hexano | 52-58 | 56 |
| X | tri turado | com solvente |
Exemplos 14-5 a 154
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 51, «nas partindo da 4-(indol-l-il)-pirimidina substituída apropriada de fórmula II e iodeto de metilo, obtiveram-se os seguintes sais de 4-(indol-l-il)-I,2-di-metil-6-metil-amino-pirimidínio de fórmula 3 (R1=R =CH^ e R =NHCH^, excepto quando estabelecido) :
= 70 =
Exemplo X B Solvente(s) de P.F. Rendimento (%)
Recristalização (°C)
-4H
L·- -4
CM \o h m
H CM CM cn o
cm un .
un un
| CM | & | t- | 00 | O | O | CM | t» | CM | CM | O |
| t- | s | un | SO | un | J· | 4- | 1 | un | rd | |
| CM | 0 | CM | CM | CM | CM | CM | CM | un | CM | cn |
| 1 | o | 1 | 1 | | | 1 | 1 | 1 | • | 1 | 1 |
| O | β | Ό | t- | OS | os | O | un | -4 | H | os |
| b- | Ό | r- | un | un | -4- | -4· | -4- | US | IfS | o |
| CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | cn |
o cm
W cm
B
| a | a | a | a | a | a | a | a | a | |
| o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
| o | φ | -P | +> | P | P | -P | φ | CM | φ |
| a | a | w | w | w | w | a | a | a |
| φ | φ | +» | p | +» | k | Λ | |
| a | a | W | W | W | Cl | c | c |
| I | 1 | 1 | 1 | 1 | | | ||
| cn | cn | cn | cn | cn | cn | r\ | cn |
o
Φ aaaaaaaa^ un + xx
X
| ir\ | VO | t— | 00 | G\ | o | H | CM | cn |
| -zt | -íf | -4- | -d* | un | un | un | ||
| H | H | H | H | H | H | H | rM | H |
+>
•p w
II
CM «
X
CM
II so oi +
= 71 =
Obtiveram-se os materiais de partida 4-(indol-l-il)-pi, rimidinas de fórmula 2 para os exemplos 145» 149 ® 150 a partir da indolina e cloro-pirimidina apropriadas utilizando um procedi mento semelhante ao utilizado para o material de partida análogo do Exemplo 55·
A preparação do material dé partida 4-(indol-l-il)-pirimidinas de fórmula 2 para os Exemplos 146, 147 e 151 ou 154 e ilustrada pela preparação do material de partida seguinte para o Exemplo 148:
Agitou-se uma mistura de 3-etil-indol (l,45 g, 10 mM), hidreto de sódio (dispersão a 60$ p/p em óleo) (0,44 g, 11 mM) e DMF seco (lO ml), sob uma atmosfera de argon. Quando terminou a efervescência, adicionou-se uma mistura de 4-cloro-2-metil-6-metil-amino-pirimidina (l,575 g» 10 mM) e DMF (15 ml). Agitou-se a mistura a 110° C durante 20 horas, arrefeceu-se, adicionou-se água (lO ml) e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e purificou-se por cromatografia de coluna intermitente em sílica (Merck 93®5) utilizando eter como eluente para proporcionar 4-(3-®til-l-indolil)-2-metil-6-metil-amino-pirimidina como um sólido (0,64 g, 25$), p.f. l6l-l62° C, (depois de cristalização a partir de acetato de etilo). Microanálise, encontrado: C, 72·4; H, 6.9 5 N, 21.1$; necessário
C, 72.18; H, 6.775 N, 21.05$.
As propriedades dos vários materiais de partida de fór mula 2 para os Exemplos 145 ou 154 são resumidas adiante:
X B R R Solvente(s) de P.F. Rendimento (%)
Ex. Recristalização (°C) d
A al ft
1Λ N \o cm cc >c
CM
IC
-í rH IC O -d CC CC -d
H
CC
| -d | -d | t | CM | O | 00 | \o | CM | rH | -d |
| ic | 00 | IC | Ό | CC | H | -d | IC | CC | \O |
| rH | H | rH | rH | rH | H | H | rH | rH | H |
| 1 | 1 | | | 1 | 1 | | | 1 | 1 | 1 | 1 |
| cc | cc | \o | H | oo | •d | rH | o | CM | |
| ic | 00 | IC | \O | CM | H | -d | IC | CC | \O |
| H | rH | rH | rH | rH | H | H | rH | rH | rH |
| o | o α ed X φ £ | o | o tí a) K φ Λ | O a ed K φ Λ | X | ||||
| O | o a | o | |||||||
| O | C | ''s. | <! | 1 | 1 | <4 | o | <d | |
| CM | O | o | O | o | o | O | CM | K | o |
| •P | +> | <; | P | rH | rH | P | •P | Φ | P |
| W | o | w | O | c | W | w | Λ | W | |
| P | •rH | Ή | |||||||
| w | O | O |
| φ | Φ | Φ | Φ | P | φ | Φ | Φ | Φ | Φ |
| SS | £ | £ | £ | W | £ | £ | £ | £ | £ |
| £ | Φ £ | Φ £ | •P W | P | P W | h ft | £ ft | •rl | |
| (H ft | £ | ||||||||
| £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | O Φ £ 1 |
IC
| m | \0 | c- | 00 | C\ | O | H | CM | CC | -d |
| -d* | -d- | -d | -4* | -d- | IC | tn | IC | IC | iC |
| H | rH | rH | r—| | rH | rH | H | rH | rH | rH |
triturado com solvente
X = 73 =
As 4-(indolin-l-il)-6-amino-piriraidinas da fórmula 4 (apresentada adiante) necessárias para os materiais de partida de fórmula 2 para os Exemplos 145, 149 β 150, respectivamente, obtiveram-se, de uma forma semelhante à descrita para os intermediários análogos no Exemplo 51» por reacção da indolina substituída apropriada com a cloro-pirimidina necessária e possuiam as propriedades seguintes:
| No. | B | R2 | R6 | Solvente(s) de Recristalização | p.f. (°c) | Rendimento ($) |
| 1 | H | Me | NHMe | Éter/hexano | 174-177 | 93 |
| 2 | 3-Et | Et | NHMe | EtOAc | 168-170 | 32 |
| 3 | Et | Me | NHEt | MeCN | 146-148 | 17 |
| Exemplos | a,1.58 |
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 51, obtiveram-se os seguintes compostos 1-indolinilo de fómula 5 (apresentada adiante), por reacção da indolina apropriada de fórmula 4 (R^sNHCH^) com iodeto de metilo:
| Exem pio | B | R2 | Solvente(s) de Recristalização | P.F. (°c) | Rendimento ($) |
| 155 | H | Me | EtOH | 281-283 + | 50 |
| 156 | 3-Me | Me | EtOH | 261-262 | 51 |
| 157 | 3-Et | Et | Ether * | 240-241 + | 36 |
| 158 | 3-Et | Me | EtOH | 262-263 | 51 |
x triturado com solvente + com decomposição
Âs indolinas de partida de fórmula 4 foram descritas anteriormente (isto e, em ligação com os Exemplos 145 β 1^9) ou podem obter-se, de uma forma análoga, por reacção da indolina substituída apropriada com o derivado cloro-pirimidina necessário· Assim, obtiveram-se os seguintes materiais de partida adicionais de fórmula 4 (R^=NHCH^):
| Comp. No. | B | R2 | Solvente(s) de Recristalização | P.F. (°C) | Rendimento ($) |
| 4 | 3-Me | Me | EtOAc | 164-165 | 59 |
| 5 | 3-Et | Me | EtOH | 178-180 | 25 |
Exemplo 159
Aqueceu-se uma mistura de 4-N-etil-anilino-2-metil-l-fenil-pirimidin-6-ona (0,6 g, 1,76 mM) e oxicloreto de fósforo (6 ml) sob refluxo durante 2 horas. Removeu-se o excesso de oxi, cloreto de sódio por evaporação. Dissolveu-se o resíduo em tolueno e evaporou-se o solvente. Repetiu-se o processo e adicionou-se o resíduo oleoso (contendo o sal cloreto correspondente do derivado di-cloro-fosfinoílo da pirimidinona de partida), lentamente, a uma solução agitada de metil-amina em etanol (10 ml de 33$ p/p). Depois de 16 horas, evaporou-se o solvente. Adi cionou-se uma solução de hidróxido de sódio IM (10 ml) ao resíduo e extraiu-se a mistura com eter (2 x 10 ml). Secaram-se os extractos por filtração através de papel de separação de fase e trataram-se com cloreto de hidrogénio eterico. Recolheu-se o precipitado por filtração e recristalizou-se a partir de etanol/' /éter para proporcionar cloreto de 4-N-etil-anilino-2-metil-6-metil-amino-l-fenil-pirimidínio (0,364 g), p.f. 33θ° θ» microa nálise, encontrado: C, 64.8; H 6.6} N, 15.2} C2oH23N4C1*°*^^H2° necessário: C, 65.2} H, 6.7} N, 15.2$} RMN (200 MHz):
1.1 (3H, t, CH3), 2.7 (3H, s, CH3), 3.8 (3H, s, CH3), 4.0 (2H, q, CH2), 5.24 (lH, s, CH), 7.1-7.3 (lOH, complexo, aromático H), = 75 = material de partida preparou-se como se segue:
(i) Aqueceu-se uma mistura de 2-metil-l-fenil-l,4,5,6-tetra-hidro-pirimidin-4,6-di-ona (obtida pelo procedimento de L.B. Dashkevich, Dokl. Akad. Nauk. SSSR, 1962, 145. 323), (2,02 g, 10 mM) e oxicloreto de fósforo (10 ml), a 100° C durante 1 hora. Removeu-se o excesso de oxicloreto de fósforo por evaporação e adicionou-se o resíduo a água gelada com agitação. Adicionou-se cai bonato de sódio à mistura agitada ate não se verificar mais efer vescência. Extraíu-se a mistura com cloreto de metileno (2 x ml) e secaram-se os extractos por filtração através de papel de separação de fase. Diluiu-se o filtrado ate um volume de 250 ml com cloreto de metileno e submeteu-se a cromatografia de filtração em sílica (Merck 7736). Obteve-se, assim, 4-cloro-2-metil-l-fenil-pirimidin-6-ona (l,l g), p.f. 109-110° C; RMN (200 MHz): 2.28 (3H, s, CH^), 6.5 (lH, s, CH), 7.15-7.6 (complexo, 5 aromático H).
(ii) Aqueceu-se uma mistura da cloro-pirimidinona anterior (l,l g, 50 mM) e N-etil-anilina (l,8l g, 15 mM) a 180° C (temperatura externa) sob árgon durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura e de pois adicionou-se eter (15 ml). Removeu-se o precipitado de cloridrato de N-etil-anilina, por filtração. Evaporou-se o filtrado e fraccionou-se o resíduo entre solução de carbonato de sódio a 10$ e cloreto de metileno. Secou-se a camada orgânica por filtra ção através de papel de separação de fase e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente em sílica (Merck 9385) utilizando 3*1 v/v acetato de etilo e hexano para proporcionar, depois de recristalização a partir de acetato de etilo/ /hexano, 4-N-etil-anilino-l-fenil-pirimidin-6-ona. (0.68 g), p.f. 131-132° C; RMN (200 MHz): 1.21 (3H, t, CH^, 2.1 (3H, s, CH3), 3.9 (2H, q, CH2), 5.1 (ÍH, s, CH), 7.14-7.55 (complexo, aromático H).
Exemplo l60
Aqueceu-se uma mistura de l,2-di-metil-4-N-etil-anilino-pirimidin-6-ona (l,13 g, 4,65 mM) e oxicloreto de fósforo (10 ml) a 100° C durante 4 horas. Removeu-se o excesso de oxicloreto de fósforo por evaporação. Dissolveu-se a goma residual (conten= 76 =
do o sal cloreto correspondente do derivado di-cloro-fosfinoilo da pirimidinona de partida), em etanol (10 ml). A esta solução adicionou-se, gota a gota, com agitação e arrefecimento em gelo, uma solução a 32% v/v de metil-amina em etanol (10 ml) de forma a que a temperatura não exceda 3θ° θ· Manteve-se a solução à ten peratura ambiente durante 2 horas depois de se completar a adição. Removeu-se o solvente por evaporação e fraccionou-se o resíduo entre solução a 10% p/v de carbonato de sódio (20 ml) e eter (20 ml). Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com cloreto de metileno (U x 10 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados (MgSO^) e evaporaram-se para proporcionar uma goma (l,3 g) que cristalizou a partir de uma mistura de acetona e eter para proporcionar cloreto de l,2-di-metil-4-N-etil-anilino-6-metil-amino-pirimidínio, como um sólido (0,81 g), p.f, 202-203° C.
Preparou-se o material de partida como se segue:
(i) Aqueceram-se 4-cloro-6-hidroxi-2-metil-pirimidina (l,3 g, mM) e N-etil-anilina (5 ml), a 200° C sob árgon durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e tratou-se com etanol (10 ml). 0 sólido cristalino assim obtido, isolou-se por filtração, lavou-se com etanol e secou-se para proporcionar 4-N-etil-anilino-6-hidroxi-2-metil-pirimidina (l,28 g), p.f. 265-266° C. RMN (200 MHz): 1.0-1.1 (3H, t,CH ), 2.0 (3H, s, CH3), 3.9 (2H, q, CH2), 4.5 (1H, s, CH), 7.2-7.5 (complexo, 5 aromático Η), 11.5-11.64 (lH, br, NH).
(ii) Aqueceu-se uma mistura da anilino-pirimidina anterior (l,15 g, 5θ mM), iodeto de metilo (l,9 ml, 0,03 mmol) e flocos de hidróxido de potássio (0,56 g, 10 mM) em etanol (50 ml) sob refluxo durante 4 horas. Adicionaram-se depois mais porções de hidróxido de potássio (0,56 g) e iodeto de metilo (l,9 ml) e continuou-se o aquecimento durante mais 3 horas. Evaporou-se o solven te e fraccionou-se o resíduo entre hidróxido de sódio 2 M (25 ml). Separou-se a camada eterica, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o resíduo para proporcionar l,2-di-metil-4-N-etil-anilino-piriml din-6-ona como um óleo (l,13 g); RMN (200 MHz): 1.17 (3H, t, CH3), 2.45 (3H, s, 6H3), 3.4 (3H, s, CH3), 3.92 (2H, q, CH,,), =
5.05 (IH, s, CH), 7.1-7.47 (complexo, 5 aromático H).
Exemplos l6l a 186
Repetiu-se o procedimento geral descrito no Exemplo 1 mas partindo com 6-metil-pirimidin-l-ona-l,2-di-substituída apropriada de fórmula 6 (representada adiante) produzindo in situ o sal cloreto do derivado de di-cloro-fospiçoílo do material de partida pirimidinona, reagindo depois este último com N-etil-ani lina ou N-metil-anilina para proporcionar os compostos seguintes de fórmula I (Q.A=fenilo} R^=CH^} R^=H} Y~= Cl“):
| Exem pio | R1 | R2 | R2* | P.F. Rendimento | Solvente(s) de Recristalização | |
| (°c) | (%) | |||||
| l6l | 2-MeO-Ph | NH2 | Et | 267-268a+ | 30 | MegCO/EtgO |
| 162 | 4-Me-Ph | NHg | Et | 215-2l6b | 29 | MegCO |
| m63 | 2-Me-Ph | NHg | Et | 252-253 | K 19 | EtOH/EtgO |
| 164 | 3-MeO-Ph | NHg | Et | 158-160 | 34 | EtOAc |
| 165 | 4-MeO-Ph | NHg | Me | 218 | 22* | MegCO/EtgO |
| 166 | Bu | NHg | Et | 216-217 | 12 | MegCO/EtgO |
| 167 | Bu1 | NHg | Et | 280-282°+ | 19 | MegCO/EtgO |
| 168 | Bu | NHg | Me | 235-237a | 8 | MegCO/EtgO |
| 169 | Pr1 | NHg | Et | 213-214 | 26 | MegCO/EtgO |
| 170 | pentil | NHg | Et | 199-200 | 28 | MegCO/EtgO |
| 171 | 4-MeO-Ph | NHEt | Et | 176-177b | 42 | MegCO/EtgO |
| 172 | 4-MeO-Ph | NHMe | Et | 223-225 + | 15 | EtOH/EtgO |
| 173 | hexilo | NHMe | Et | 148-149 | 45 | MegO/EtgO |
| 174 | PhCHg | NHMe | Et | 195-196a | 66 | MegCO/EtgO |
| 175 | Bu1 | NHMe | Et | 105-l08d | 27 | MegCO/EtgO |
| 176 | Bu | NHMe | Et | 142-143° | 46 | EtOAc |
= 78 =
| Exem pio | R1 | R2 | R^ | P.F. (°c) | Rendimento Solvente(s) de | |
| (%) | Recristalização | |||||
| 177 | Pr1 | NHMe | Et | 199-200 | 37 | Me2CO/Et2O |
| 178 | Pr | NHMe | Et | 212-214 | 22 | Me2C0 |
| 179 | 4-MeO-Ph | NHMe | Me | 226-228 | 46 | Me2CO |
| 180 | hexilo | NHMe | Me | 156-158 | 41 | Me2CO/Et2O |
| 181 | Bu1 | NHMe | Me | l42-i46b | 21 | pAh/e^o |
| 182 | PhCH2 | NHMe | Me | 208-209b | 62 | Me2CO/EtOAC |
| 183 | Bu | NHMe | Me | 164-I65a | 56 | Me2CO/Et2O |
| 184 | Pr1 | NHMe | Me | 163-164 | 47 | Me2C0/Et20 |
| 185 | Pr | NHMe | Me | 215-217 | 18 | Me2C0 |
| 186 | Et | NHMe | Me | 225-227 | 16 | ρΛη/ε^ο |
Notas: x caracterizado como o sal iodeto + com decomposição a: análises para 0,5 HgO b: analises para 0,25 Hg O c: análises para 1,25 HgO d: análises para 0,75 HgO
Obtiveram-se os materiais de partida 6-metil-pirimidin-4-ona-l,2-substituídas de fórmula 6 de uma forma análoga à descrita nas partes (i) e (iii) do Exemplo 2, isto e, por reacção da 6-metil-tio-pirimidin-4-ona-l-substituída apropriada de fórmula 7 (representada adiante) com acetato de metil-amónio, acetato de amónio ou acetato de etil-amónio, sendo os compostos de fórmula 7 obtidos por metilação das tionas correspondentes de fórmula 8 (apresentada adiante). As últimas tionas fizeram-se por procedimentos análogos aos descritos nas partes (i) e (ii) do Exemplo 3.
As pirimidin-4-onas de fórmula 6 possuiam as proprieda des seguintes:
= 79 =
| Fórmula 6 para Ex. | R1 | R2 | P.F. (°c) | Rendimento (%) | Solvente(s) de Recristalização |
| l6l | 2-MeO-Ph | nh2 | 255-257 | 53 | EtOH |
| 162,165 | 4-Me-Ph | nh2 | 297-298 | 49 | EtOH/hexano |
| 163 | 2-Me-Ph | NHs | 125-127 | 45 | Et0H/Et20 |
| 164 | 3-MeO-Ph | nh2 | 258-260 | 42 | EtOH |
| l66,l68 | Bu | nh2 | 186-187 | 38 | — |
| 167 | Bu1 | nh2 | 276-278 | 30 | EtOH |
| 169 | Pr1 | nh2 | 242-243 | 44 | EtOH/Pr^OH |
| 170 | pentilo | nh2 | 254-256 | 40 | isolado de EtOH |
| 171 | 4-MeO-Ph | NHEt | 220-225 | 34 | EtOAC/EtOH |
| 172 | 4-MeO-Ph | NHMe | 243-245 | 38 | EtOH/Et2O |
| 173 | hexilo | NHMe | 135-136 | 74 | Me2CO/Et2O |
| 174 | PhCHg | NHMe | 270-271 | 83 | EtOH |
| 175 | Bu1 | NHMe | 135-137 | 53 | — |
| 176 | Bu | NHMe | 224-225 | 80 | lavado com Me2C0 |
| 177 | Pr1 | NHMe | 53 | EtOH/Et2O | |
| 178 | Pr | NHMe | 202-203 | 81 | MeCN |
| 186 | Et | NHMe | 264-266 | 63 | EtOH/Et2O |
Os derivados metil-tio de fórmula 7 possuiam as propriedades seguintes:
= 80 =
| Fórmula 7 para Exem pio | R1 | P.F. (°O | Rendimento ($) | Solvente(s) de Recristalização |
| 161 | 2-MeO-Ph | 154-158 | 68 | EtOAc |
| 163 | 2-Me-Ph | 178-179 | 53 | isolado de ch2ci2 |
| 164 | 3-MeO-Ph | 173 | 62 | isolado de ch2ci2 |
| 166* | Bu | 143-146 | 77 | EtOAc |
| 167* | Bu1 | 87-89 | 94 | Triturado com Et20 |
| 169* | Pr1 | 152-155 (dec.) | 85 | isolado de EtOAc |
| 170 | pentilo | 157-158 + | 68 | isolado de Me2CO |
| 173* | hexilo | 144-145 | 70 | isolado de Me2C0 |
| 174* | PhCH2 | 78-81 | 58 | tolueno |
| 178* | Pr | 85-87 | 72 | isolado de EtOH/Et2O |
| 186 | Et | I85-I87 | 59 | EtOH |
Nota: x também necessário para outros Exemplos + sal iodato
As tionas de fórmula 8 possuiam as propriedades seguintes:
= 81 =
44¾¾¾
Fórmula 8 R1 para
Exemplo
P.F. Rendimento Recristalização
| 161 | 2-MeO-Ph | 232-234 | 56 | EtOH |
| 163 | 2-Me-Ph | 235-237 | 83 | EtOH |
| 164 | 3-MeO-Ph | 225-227 | 12 | EtOH |
| 165* | Bu | 165-166 | 46 | MeOH |
| 166* | Bu1 | 189-191 | 35 | EtOH/MeOH/H2O |
| 169* | Pr1 | 154-157 | 13 | EtOAc |
| 170 | pentilo | 134-136 | 44 | EtOAc |
| 183* | hexilo | 136-137 | 34 | MeOH |
| 184* | PhCH2 | 210-212 | 55 | EtOH |
Notaι M também necessário para outros Exemplos
As tionas de partida de fórmula 8 para os Exemplos 178 ® 186 obtiveram-se como descrito por Agai et alia. Period. Polytech. Chem. Eng.« 1974, 18. 47 e R. F. da Alemanha OLS n? 252729 (publicada em 8 de Jan. de 1976).
Exemplos 187 a 188
Repetiu-se o procedimento geral descrito no Exemplo 1 mas partindo do composto conhecido 1,6-di-metil-2-metil-amino-pirimidin-4-ona (Agai et alia. Period. Polytech. Chem. Eng.. 197¾ 18. 47) ® oxicloreto de fósforo para produzir o derivado reactivo correspondente, derivado esse que reagiu depois com a amina apropriada da fórmula Q.A.NHR^. Obtiveram-se, assim, os compostos seguintes de fórmula I (R^R^cCH^) í (Exemplo 187): Cloreto de 1,6-di-metil-2-metil-amino-4-(N-etil= 82 =
-2-(2-metoxi-fenoxi-etil-amino)pirimidínio, como um sólido, p.f. 170-171° θ (recristalizado a partir de acetona) com um rendimen to de 40% (hidrato parcial: 0,5 HgO); e (Exemplo 188): Brometo de 1,6-di-metil-2-metil-amino-4-(N-metil-2-fenil-etil-amino)pirimidínio (misturado com 33% de cloreto), como um sólido, p.f. 219-221° C (recristalizado a partir <± 2-propanol/eter) com um rendimento de 44%.
Exemplos 189 a 190
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 47, mas utilizando a amina apropriada da fórmula Q.A.NHr\ obtiveram-se os compostos seguintes de fórmula I (R^R^sC^):
(Exemplo 189): Iodeto de 2-amino-1,6-di-metil-4-(N-metil-2-fenil-etil-amino)-pirimidínio, como um sólido, p.f. 168-109° C (recristalizado a partir de 2-propanol/éter) com um rendimento de 45%;
(Exemplo 190): Iodeto de 2-amino-l,6-di-metil-4-(N-etil-2-(2-metoxi-fenoxi-etil-amino)pirimidínio, como um sólido, p.f. 138-140° C (recristalizado a partir de acetona/água) com um ren dimento de 23%; e (Exemplo 19l): Brometo de 2-amino-4-(1,2,3,4-tetra-hidro-isoqui nol-2-il)-l,6-di-metil-pirimidínio, como um sólido, p.f. 275-276° C (recristalizado a partir de etanol) com um rendimento de 12% (hidrato parcial: 0,25 Η2θ).
Exemplo 192
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo lóO, mas utilizando di-metil-amina em vez de metil-amina, obteve-se cloreto de l,2-di-metil-amino-6-di-metil-amino-4-N-etil-anilino-pirimidínio, como um sólido vítreo com um rendi mento de 76%} RMN (200 MHz5 dg-DMSO): 1.16 (3H, t, CHgCH^),
2.64 (3H, s, pirimidina-2-CH^), 2.8/~6H, s, N(CH3)2 _7, 3.65 (3H, s, pirimidina-l-CH^), 4.06 (2H, q, C^CH^), 5.54 (lH, br s, pirimidina-5H), 7.3-7.65 (5R» complexo, fenilo).
= 83 =
Exemplo 193
exemplo seguinte ilustra formas de dosagem farmacêuticas representativas, contendo um composto de fórmula I, ou um seu sal não tóxico alternativo, que podem ser utilizadas para fins terapêuticos ou profilácticos no homem:
(a) Pastilha mg/pastilha
Composto X.......................... 50
Lactose Ph. Eur..................... 223.75
Croscarmelose de sódio....... 6.0
Amido de milho...................... 15·θ
Polivinilpirrolidona (pasta a 5$ p/v).................. 2.25
Estearato de magnésio............... 3.0 (b) Capsula mg/cápsula
Composto X.......................... 10
Lactose Ph. Eur..................... 488.5
Estearato de magnésio....... 1.5
Composto X significa o composto típico de fórmula X ou o seu sal não tóxico alternativo tal como descrito em qual, quer dos Exemplos precedentes.
As formulações anteriores podem obter-se por procedimentos convencionais bem conhecidos da especialidade farmacêuti^ ca. As pastilhas podem ser revestidas por meios convencionais, por exemplo, para modificar as características de dissolução/ /desintegração ou para melhorar o sabor ou a estabilidade.
Por exemplo, pode aplicar-se um revestimento de aceta to-ftalato de celulose às pastilhas para proporcionar uma formu lação que liberta predominantemente a maior parte do ingrediente activo no tracto alimentar inferior ou próximo.
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES — 1- —Processo para a preparação de um derivado de amino pirimidina da fórmula geral I em que R1 é alquilo (C^C^) , alquenilo (C^-Cg), ciclo-alquilo (C,-C_), fenilo, fenil-alquilo (C -C, ) ou ciclo-alquil (C -Cx)ι 26 ,1* , 3 °-alquilo (C^-C^); um de R e R é um grupo básico seleccionado entre amino, alquil (C^-Cg)-amino, di-alquilamino de até 8 átomos de carbono, pirrolidino, piperidino e morfolino; e o outro de R e R é hidrogénio, alquilo (C^- , alquenilo (C^-Cg), alcoxi (C1~C^) alquilo (C^-C^), fenilo, fenil alquilo (C^-C^), ciclo-alquilo (C^—Cg) ou ciclo-alquil (C^—Cg)-alquilo (C^—C^); ou R2 e R^ são ambos grupos básicos independentemente seleccionados entre os grupos básicos anteriormente definidos; e R^ é hidrogénio, alquilo (C^-C^) ou alquenilo (C^-Cg);ou R é um grupo básico como definido anteriormente, e R3 e R° em conjunto formam um radical alquileno (C^-Cg) ou em conjunto com os átomos de carbono anexos do anel pirimidina, completam um anel benzeno;R^ é hidrogénio, ciclo-alquilfC^-CgJ-alquilo (C^-C^), alquilo (C1_C6)» alquenilo (C^-Cg), alquinilo (C^-Cg) ou fenil-alquilo (C^-C^); ou R é um alquileno (C^-C^) ou alquenileno (Cg-C^) ligado ao atomo de azoto do grupo Q.A.N-, podendo qualquer dos gru pos de ligação suportar opcionalmente um substituinte alquilo (C^-C^)t fenilo ou fenil-alquilo (C^-Cj^) e podendo qualquer de_s ses grupos de ligação completar consequentemente um anel que in clui dois átomos de carbono adjacentes de Q, os átomos de carbo no de A e o átomo de azoto adjacente do grupo -A.N-j A é uma ligação directa ao grupo -N(R^)- ou é alquileno (C^-C^) ou é oxi-alquileno (Cg-C^) no qual ° §ruP° θχ1 «atá distanciado pelo menos dois átomos de carbono do grupo -N(R^)-; Q é um radical piridilo, furilo, tienilo ou fenilo;Y é um anião fisiologicamente aceitável;e em que qualquer um ou mais dos radicais fenilo ou benzeno pode opcionalmente ser insubstituído ou suportar um ou mais substituintes independentemente seleccionados entre halogeneo, alqui lo (C^-C^), alquenilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^), ciano, trifluorometilo, nitro, carboxi, alquilamino (C^-C^), di-alquilamino com ate 6 átomos de carbono, alquil (C^-C^)-tio, alquil (C^-C^)-sulfinilo, alquil(C^-C^)-sulfonilo e alquileno (C^-C^)-dioxi; mas excluindo os compostos em que:a) R é alquilo, R é amino ou alquilamino, R é hidrogénio, ou alquilo, R^ é hidrogénio ou alquilo, R^ é hidrogénio ou fenilo suportando eventualmente um substituinte alquilo ou alcoxi, A é uma ligação directa e Q é fenilo suportando ever tualmente um substituinte alquilo ou alcoxi;. 1 , 2 e 4 5 *b) R e metilo ou etilo, R e amino, R e R são hidrogénio,R^ é metilo e Q.A- é fenilo insubstituído; ouc) R^, R^ θ R^ são metilo, R2 é metilamino, R^ é hidrogénio, e Q.A- é 3,5-dimetil-f enilo; R2 é metil-tio, R1, R^ β R6 são metilo; e, em qualquer dos quais, Y tem o significado anterior, caracterizado pora) se fazer reagir um composto amínico da fórmula IIIIII = 89 = com um agente de alquilação da fórmula R ,Z na qual Z e um grupo removível adequado}b) se fazer reagir um sal de pirimidínio da fórmula Vc) para os compostos em que R^ é amino, alquilamino(C^-C^) dialquilamino com ate 6 átomos de carbono, pirrolidino, piperidino ou morfolino, se fazer reagir um sal de pirimidinio da fórmula geral VI:em que X e um grupo removível adequado com a amina apropria da seleccionada entre amónia, alquilamina (C^-Cg), dialquilamina com ate 6 átomos de carbono, pirrolidina, piperidina e morfolina, ou um seu sal com um ácido alcanóico (C^-C^);em seguida quando um anião oposto diferente Y e necessário, fazer-se reagir o composto de fórmula I com um sal de metal ad£ quado com o anião oposto desejado ou se submeter o composto de fórmula I a permuta de iões com uma resina básica na forma do seu sal com o anião oposto desejado.90 =- 2i Processo para a preparação de uma forma não iónica de um composto de fórmula I possuindo a estrutura Ia ou Ib:/ r 4 , , (ou uma sua estrutura tautomerica quando R e hidrogénio ou quan do o outro de R e R e amino ou alquilamino), em que ”alk” representa alquilo (C^-C^) e r\ R2, r\ R”> θ têm as significações anteriores, caracterizado por se fazer reagir um composto
- 2 ό * da fórmula I em que um de R ou R é amino ou alquilamino(C1 -CÀ 26x45 * xo e o outro de R e R , e Rx, R , R , Q, A e Y tem quaisquer das significações respectivas definidas anteriormente, por tratamento com uma base forte tal como um hidróxido de amónio quaternário (e especialmente uma na forma de uma resina macro-reticular) para se obter as formas de base anidras não iónicas corresponden tes das fórmulas Ia ou Ib respectivamente.- 3* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R é metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, heptilo, alilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metil-2-propenilo, pentenilo, ciclopropilo, ciclo-butilo, ciclopen tilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, fenilo, benzilo, l-fenil-etilo, 2-fenil-etilo, ciclo-propil-metilo, ciclopentil-metilo, ciclo-hexil-metilo ou 2-(ciclo-hexil)etilo;um de R e R é um grupo básico seleccionado entre amino, metilamino, propilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, metilpropilamino, dipropilamino, pirrolidino, piperidino e morfolino; e o outro de R e R é hidrogénio, metilo, etilo, propilo,91 = butilo, isobutilo, alilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metil-2-propenilo, pentenilo, metoximetilo, etoxi-metilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, fenilo, benzilo, l-fenil-etilo, 2-fenil-etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclopropil-metilo, ciclopentil-metilo, ciclo-hexilometilo, 2-(ciclo-hexil)etilo; ou R e R são ambos grupos básicos independentemente seleccionados entre os grupos básicos anteriores; eER'’ e hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, alilo, but2 Z X-2-enilo, but-3-enilo ou pentenilo; ou R e um grupo básico como 5 6 definido anteriormente, e R e R em conjunto formam trimetileno, tetrametileno, pentametileno ou um grupo da fórmula -CH2.C(CH3)2.CH2- ou -CH2.C(CH3)2.CH2.CH2-, R5 θ R6 em conjunto com os átomos de carbono anexos do anel pirimidina, completam um anel benzeno;4 zR e hidrogénio, ciclopropil-metilo, ciclopentil-metilo, ciclo-hexil-metilo ou 2-(ciclo-hexil)etilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo. pentilo, alilo, but-2-enilo, but-3-enilo, pentenilo, prop-2-inilo, but-2-inilo, ben 4 z zilo, l-feniletilo e 2-feniletilo; ou R e metileno, etilideno, etileno, isopropilideno, trimetileno, tetrametileno, vinileno, ou 1,3-propenileno ligado ao átomo de azoto do grupo Q.A.N-, podendo qualquer dos grupos de ligação suportar opcionalmente um substituinte metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, benzilo, l-feniletilo ou 2-feniletilo e podendo qualquer desses grupos de ligação completa consequentemente um anel que inclui dois áto. mos de carbono adjacentes de Q, os átomos de carbono de A e o átomo de azoto adjacente do grupo -A.N.-;A é uma ligação directa ao grupo -N(R^)- ou é metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, qualquer dos quais pode eventualmente suportar um ou dois substituintes metilo, ou A e oxi-etileno, oxi-trimetileno, metileno-oxi-etileno ou etileno-oxi-etileno, qualquer dos quais pode eventualmente suportar um ou dois substituintes metilo;Q tem as significações anteriores; Y e um anião fisiologicamente aceitável; e em que qualquer um ou mais dos radicais fenilo ou benzeno referidos pode eventualmente ser insubstituxdo ou suportar um ou mais substituintes independentemente seleccionados en92 = tre flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, alilo, 2-metil-2-propenilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, carboxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metilenodioxi e isopropilidenodioxi.- 4» Processo de acordo com as reivindicações anteriores,4 x caracterizado por se obter um composto em que R e alquilo (Cx-C6), A é uma ligação directa e Q é seleccionado entre fenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 2-nitrofenilo, 2-metilfenilo,2- carboxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-rftetil-tiofenilo, 2,5-dinitrofenilo, 2,5-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3,5-dicloro-fenilo, 3,5-dibromofenilo e 3,5-dimetoxifenilo} ou o grupo da fórmula Q.A.N(R^)- θ seleccionado entre 1-indolilo, 3-metil-l-indolilo,
- 3- etil-l-indolilo, 3-piOpil-l-indolilo, 5-bromo-l-indolilo, 5-cloro-l-indolilo, 5-fluor-l-indolilo, 5-metil-l-indolilo, 5“ -metoxi-l-indolilo, 1-indolinilo, 3-“®til-1-indolinilo, 3-etil-1-indolinilo, 3-isopropil-l-indolinilo e 1-indolinilo.- 5» Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obter um composto da fórmula II:Qa .Aa.em que Ra e alquilo (C^-C), alquenilo (C^-Cg), fenilo, fenil-alquilo (C^-C^), ciclo-alquilo (C^-Cg), ou ciclo-alquil (C^-Cg) -alquilo (C^^-C^) } Rb é alquilo (C^-Cg), fenilo, fenil-alquilo (C1-C4), ciclo-alquilo (C^-C^) ou ciclo-alquil (C^-CgJ-alquilo amino, alquilamino (C^-C^) ou dialquilamino com ate 6 átomos de carbono} Rc é hidrogénio, cicloalquil (C^-C^J-alquilo93 = (C^-C^), alquilo (C^-C^), alquenilo (C^-C^), alquinilo (C^-C^) ou fenil-alquilo (C^-C^)j ou Rc é alquileno (C^-C^) ou alquenileno (Cg-C^) ligado ao átomo de azoto do grupo Qa.Aa.N-, podendo qualquer dos grupos de ligação suportar opcionalmente um substituinte alquilo (C^-C^), fenilo, ou fenil-alquilo (C^-C^) θ podendo qualquer desses grupos de ligação completar consequen temente um anel incluindo dois átomos adjacentes de carbono de Q, os átomos de A e o azoto do grupo -Aa.N-; Rd é hidrogénio;Re e Rf são independentemente seleccionados entre hidrogénio e alquilo (C^-C^), ou em conjunto formam alquileno (C^-Cg);Qa e fenilo ou piridilo; Aa é uma ligação directa ao grupo -NRc-; Y e um anião fisiologicamente aceitável; e em que qualquer um ou mais dos referidos radicais fenilo pode opcionalmente ser insubstituído ou suportar um ou mais substituintes independentemente seleccionados entre hqlogénio, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo (C^-C^) e alcoxi (C^-C^).- 6* Processo de acordo com a reivindicação 5» caracterizado por se obter um composto em que Ra é metilo, etilo, butilo, fenilo ou ciclo-hexilo, Qa e fenilo opcionalmente substituído como definido na reivindicação 5» e Ro e metilo ou etilo._ 7a _Processo de acordo com a reivindicação 5» caracterizado por se obter um composto em que Qa é fenilo; Aa é uma ligação directa ao grupo -N(Rc)-; Ra é alquilo(C^-C^) ou alquenilo (C^-Cg); Rb e alquilo (C^C^); Rc é hidrogénio, alquilo (C^-C^), ciclo-alquil (C^-C^Jmetilo ou alqueniloíC^-C^); ou Rc é alquileno (Cg-C^) ou alquenileno (Cg-C^) completando um anel incluindo dois átomos adjacentes de carbono do anel benzeno Qa e o átomo de azoto do grupo -N(Rc)-; Rd é hidrogénio ou alquilo (C^-C^); Re e Rf são independentemente seleccionados entre hidrogénio e alquilo (C^-C^); Y e um anião fisiologicamente aceitável; e em que o anel benzeno Qa pode opcionalmente ser insubstituído ou suportar um ou dois substituintes independentemente seleccionados entre halogêneo, alquilo (C^-C^) e alcoxi (C^-C^).= 94 =8*Processo de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por se obter um composto em que Qa é fenilo; Aa é uma ligaçãc directa ao grupo -N(Rc)-; Ra é metilo ou etilo; Rb é metilo, etilo ou propilo; Rc é etilo; ou Rc é etileno, ou vinileno completando um anel de indolina ou indol, respectivamente, incluin do dois átomos de carbono adjacentes do anel benzeno Qa e o áto. mo de azoto do grupo -N(Rc)-; Rd é hidrogénio ou metilo; Re é hidrogénio e Rf é metilo ou etilo; Y é um anião fisiologicamente aceitável; e em que o anel benzeno Qa pode opcionalmente ser insubstituído ou suportar um ou dois substituintes independentemente seleccionados entre fluor, cloro, bromo, metilo e metoxi.- 9» Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter o composto não iónico de fórmula geral 11a:na qual Ra, Rb, Rc, Rd, Aa e Qa têm qualquer das significações anteriores e Malk” representa alquilo (C^-C^), a partir do composto de fórmula geral II.- 108 _Processo de acordo com as reivindicações 1, 5 ou 7 nas quais Y é seleccionado entre halogenetos, sulfato, fluoroborato, fosfato, nitrato, acetato, benzoato, butirato, citrato, tartrato, dibenzoiltartrato, fumarato, trifluoroacetato, meto-sulfato e £-tolueno-sulfonato.11aProcesso de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por se obter um composto em que Y e um ião halogeneto e o ca tião oposto de pirimidínio é seleccionado entre1,6-dimetil-2-metilamino-4-N-metilanilino-pirimidinio,1.2- dimetil-6-raetilamino-4-N-etilanilino-pirimidinio,1.2- dimetil-4-(1-indolil)-6-metilamino-pirimidinio,1.2- dimetil-4-(3-metil-l-indolil)-6-metilamino-pirimidinio,1.2- dimetil-4-(3-®til-1-indolil)-6-metilamino-pirimidínio, 2-etil-4-( 3-e‘til“l-indolil)-l-metil-6-metilamino-pirimidinio,1.2- dimetil-6-metilamino-4-(3-propil-1-indolil)pirimidinio, iodeto de l,2-dimetil-4-(3-metil-l-indolinil)-6-metilamino-piri^ midinio.e1.2- dimetil-4-(3-6til-l-indolil)-6-metilamino-pirimidinio.- 12 * Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser cloreto ou iodeto de l,2-dimetil-6-metilamino-4-N-etilanilino-pirimidinio.- 13»Processo para a preparação de uma composição farmaceu tica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto seleccionado entre um composto de fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1, uma sua forma não iónica possuindo a fórmula Ia ou Ib (ou uma sua forma tautomérica) quando preparado de acordo com a reivindicação 2 e uma forma não iónica do composto de fórmula I possuindo a fórmula lia; em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.A requerente reivindica a prioridade dos pedidos britânicos apresentados em 21 de Abril de 1989 e em 8 de Maio de = 96 =1989, sob os N2S. 89O9O54.2 e 8910548.0, respectivamenteLisboa, 20 de Abril de 19900 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDCSTRIAL
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