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ES2345018T3 - Composiciones y procedimientos para tratar el segmento posterior del ojo. - Google Patents

Composiciones y procedimientos para tratar el segmento posterior del ojo. Download PDF

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ES2345018T3
ES2345018T3 ES08016371T ES08016371T ES2345018T3 ES 2345018 T3 ES2345018 T3 ES 2345018T3 ES 08016371 T ES08016371 T ES 08016371T ES 08016371 T ES08016371 T ES 08016371T ES 2345018 T3 ES2345018 T3 ES 2345018T3
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ES
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compositions
corticosteroid
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ES08016371T
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Robert Lyons
James N. Chang
John T. Trogden
Scott M. Whitcup
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Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
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Abstract

Una composición formulada para su inyección en un segmento posterior de un ojo de un ser humano o de un animal, que comprende: (a) un componente corticosteroide presente en una cantidad terapéuticamente eficaz, en la que dicho componente corticosteroide tiene una solubilidad en agua a 25ºC de menos de 10 mg/ml, y en la que dicho componente corticosteroide está presente en una pluralidad de partículas; (b) un componente inductor de viscosidad en una cantidad eficaz para aumentar la viscosidad de la composición; y, (c) un componente de vehículo acuoso, en la que el componente inductor de viscosidad se selecciona entre el grupo constituido por ácido hialurónico, hialuronatos metálicos, carbómeros, ácido poliacrílico, derivados celulósicos, policarbófilo, gelatina, dextrina, polisacáridos, poliacrilamida, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo y mezclas de los mismos; y en la que la composición no incluye componente conservante añadido.

Description

Composiciones y procedimientos para tratar el segmento posterior del ojo.
La presente invención se refiere a composiciones y procedimientos para tratar los segmentos posteriores de ojos de seres humanos o animales. Más particularmente, la invención se refiere a composiciones que incluyen componentes corticosteroides que pueden inyectarse de forma eficaz en los segmentos posteriores de dichos ojos y a procedimientos para usar dichas composiciones para proporcionar efectos terapéuticos deseados.
Entre las terapias que se practican actualmente para tratar trastornos del segmento posterior ocular, tales como uveítis, degeneración macular, edema macular y similares, está la inyección intravítrea de un corticosteroide, tal como acetonida de triamcinolona (TA). Véase, por ejemplo, Billson y col. Patente de Estados Unidos Nº 5.770.589.
Una medicación comúnmente empleada para esta terapia oftálmica es Kenalog® 40. Cada mililitro (ml) de la composición Kenalog® 40 incluye 40 miligramos (mg) de TA, cloruro sódico como agente de tonicidad, 10 mg de alcohol bencílico como conservante, y 7,5 mg de carboximetilcelulosa y 0,4 mg de polisorbato 80 como auxiliares de resuspensión. Aunque la usan ampliamente los oftalmólogos, esta formulación disponible en el mercado tiene varias limitaciones importantes.
Por ejemplo, la presencia del conservante alcohol bencílico y el tensioactivo polisorbato 80 tiende a conducir a un daño celular innecesario y/o excesivo u otras toxicidades en tejidos oculares sensibles. Aunque algunos médicos "lavan" de forma rutinaria el precipitado de TA varias veces con solución salina para reducir la concentración de estos materiales indeseables, dicho lavado es poco conveniente, lleva mucho tiempo, y lo más importante, aumenta la probabilidad de contaminación con microbios o endotoxinas que podría conducir a infección intraocular e inflamación.
Además, la TA en el Kenalog® 40 tiende a separarse rápidamente y a precipitar en el resto de la composición. Por ejemplo, esta composición, si se deja en reposo durante 1 a 2 horas, provoca una separación sustancial de un precipitado de TA en el resto de la composición. Por tanto, si la composición tiene que inyectarse en el ojo, debe agitarse vigorosamente y usarse de inmediato después de haberse agitado para proporcionar una suspensión sustancialmente uniforme en el ojo. Además, el procesamiento de resuspensión requiere el uso de los auxiliares de resuspensión indicados anteriormente, al menos uno de los cuales es menor que totalmente deseable para tejidos oculares sensibles.
El documento EP 0 244 178 A2 se refiere a composiciones de dosificación intraocular que comprenden una solución acuosa de un compuesto farmacéutico y un polisacárido tal como un ácido hialurónico.
El documento WO 2005/032510 A1 constituye técnica anterior según el Artículo 54 (3) EPC y describe composiciones en suspensión inyectables de acetonida de triamcinolona o acetato de anecortave para su inyección en el segmento posterior del ojo para tratar enfermedades oftálmicas. Las composiciones contienen polivinilpirrolidona en una cantidad suficiente para potenciar la estabilidad física de las composiciones en suspensión.
El documento WO 2004/073607 A2 constituye técnica anterior según el Artículo 54 (3) EPC y describe procedimientos y composiciones para tratar el edema de retina y NPDR (retinopatía diabética no proliferativa).
Existe la necesidad de nuevas composiciones para su inyección en los segmentos posteriores de ojos de seres humanos o animales y procedimientos para proporcionar efectos terapéuticos deseados en los segmentos posteriores de ojos de seres humanos o animales.
Sumario de la invención
Se han descubierto nuevas composiciones y procedimientos para tratar los segmentos posteriores de ojos de seres humanos o animales. Las presentes composiciones son muy adecuadas para la administración intravítrea en los segmentos posteriores de los ojos sin necesidad de ninguna "etapa de lavado", proporcionando al mismo tiempo daño ocular reducido, por ejemplo, retiniano, cuando se usan en un ojo. Las presentes composiciones están libres de componentes conservantes añadidos, por ejemplo, no contienen el conservante alcohol bencílico. Además, las presentes composiciones ventajosamente no requieren un auxiliar o auxiliares de resuspensión. Globalmente, las presentes composiciones se pueden inyectar fácilmente y de forma eficaz en el segmento posterior de un ojo de un ser humano o de un animal y pueden mantenerse en forma de una suspensión sustancialmente uniforme durante largos periodos de tiempo, concretamente al menos una semana, sin procesamiento de resuspensión, por ejemplo, sin necesidad de batir o agitar de otro modo la composición para obtener uniformidad sustancial de la suspensión. En resumen, las presentes composiciones y procedimientos proporcionan potenciación sustancial y ventajas, por ejemplo, con relación a la composición Kenalog® 40 de la técnica anterior y los procedimientos para usar dicha composición de la técnica anterior, en los segmentos posteriores de ojos humanos o animales.
En un amplio aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones útiles para su inyección en un segmento posterior de un ojo de un ser humano o de un animal. Dichas composiciones comprenden un componente corticosteroide, que tiene una solubilidad en agua a 25ºC de menos de 10 mg/ml, un componente inductor de viscosidad, y componentes de vehículo acuosos. El componente corticosteroide está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz. El componente corticosteroide está presente en las composiciones en una pluralidad de partículas.
Las presentes composiciones pueden incluir un componente corticosteroide en una cantidad de hasta aproximadamente el 25% (p/v) o más de la composición. En una realización muy útil, el componente corticosteroide está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 80 mg/ml de la composición. Preferiblemente, el componente corticosteroide está presente en una cantidad en un intervalo de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10% o aproximadamente el 20% (p/v) de la composición.
En una realización muy útil, el componente corticosteroide es acetonida de triamcinolona.
El componente inductor de viscosidad está presente en una cantidad eficaz para aumentar la viscosidad de la composición.
Se emplea un componente inductor de viscosidad adecuado, preferiblemente aceptable oftálmicamente de acuerdo con la presente invención, como se define a continuación. Se han propuesto y/o usado muchos de dichos componentes inductores de viscosidad en composiciones oftálmicas usadas sobre o en el ojo. De forma ventajosa, el componente inductor de viscosidad está presente en una cantidad en un intervalo de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 20% (p/v) de la composición. En una realización particularmente útil, el componente inductor de viscosidad es un componente de ácido hialurónico, tal como hialuronato sódico.
En una realización, las presentes composiciones tienen una viscosidad de al menos aproximadamente 10 mPa.s (cps) o al menos aproximadamente 100 cps, preferiblemente al menos aproximadamente 1.000 mPa.s (cps) más preferiblemente al menos aproximadamente 10.000 mPa.s (cps) y aún más preferiblemente al menos aproximadamente 70.000 mPa.s (cps), por ejemplo, hasta aproximadamente 250.000 mPa.s (cps), o aproximadamente 300.000 mPa.s (cps), a un índice de esfuerzo tangencial de 0,1/segundo. Las presentes composiciones están estructuradas o tienen composiciones para inyectarse de forma eficaz, por ejemplo, manualmente, en un segmento posterior de un ojo de un ser humano o de un animal, preferiblemente a través de un aguja de calibre 27, más preferiblemente a través de una aguja de calibre 29 ó 30.
Sin el deseo de limitar la invención a ninguna teoría particular de operación, se cree que el uso de composiciones de viscosidad relativamente elevada, como se describe en este documento, proporciona una suspensión eficaz, y preferiblemente sustancialmente uniforme, de las partículas del componente esteroide mientras, al mismo tiempo, que se puede inyectar en el segmento posterior de un ojo a través de agujas usadas convencionalmente, o incluso más pequeñas que éstas.
En una realización de la invención, el componente corticosteroide está presente en una pluralidad de partículas que están suspendidas de forma sustancialmente uniforme en la composición y permanecen suspendidas de forma sustancialmente uniforme en la composición durante al menos 1 semana, preferiblemente al menos aproximadamente 2 semanas o al menos aproximadamente 1 mes, y aún más preferiblemente al menos aproximadamente 6 meses o al menos aproximadamente 1 año o al menos aproximadamente 2 años, sin necesidad de procesamiento de resuspensión, es decir, sin necesidad de batirse o agitarse de otro modo para mantener las partículas de componente corticosteroide suspendidas de forma sustancialmente uniforme en la composición.
Las composiciones que tienen dicha suspensión sustancialmente uniforme de las partículas de componente corticosteroide proporcionan ventajas sustanciales con relación a la técnica anterior. En particular, las presentes composiciones pueden fabricarse, transportarse y almacenarse durante periodos sustanciales de tiempo sin que precipiten las partículas del componente en el resto de la composición. Tener las partículas del componente corticosteroide mantenidas de forma sustancialmente uniforme en la composición permite que la composición se use rápidamente y de forma eficaz para proporcionar tratamiento al segmento posterior de un ojo de un ser humano o de un animal sin preocupación por tener que resuspender dichas partículas.
El componente de vehículo acuoso es ventajosamente aceptable oftálmicamente y puede incluir uno o más recursos convencionales útiles en composiciones oftálmicas.
Por ejemplo, el componente de vehículo puede incluir una cantidad eficaz de al menos uno de un componente conservante, un componente de tonicidad y un componente tamponante.
Las presentes composiciones no incluyen componente conservante añadido. Esta característica reduce o minimiza o incluso elimina sustancialmente las reacciones adversas en el ojo que pueden estar causadas por o ligadas a la presencia de un componente conservante.
Aunque puede emplearse un componente de resuspensión de acuerdo con la presente invención, en muchos casos, debido a la capacidad de la presente composición de permanecer en suspensión sustancialmente uniforme durante un largo periodo de tiempo sin necesidad de procesamiento de resuspensión, las composiciones no contienen ventajosamente componentes de resuspensión añadidos.
También se describen en este documento procedimientos para tratar los segmentos posteriores de los ojos de seres humanos o animales. En general, dichos procedimientos comprenden administrar, por ejemplo, inyectar una composición que contiene componente corticosteroide, por ejemplo, una composición de acuerdo con la presente invención, a un segmento posterior de un ojo de un ser humano o de un animal. Dicha administración es eficaz para proporcionar un efecto terapéutico deseado. La etapa de administración comprende ventajosamente al menos uno de inyección intravítrea, inyección subconjuntival, inyección subtenoniana, inyección retrobulbar, inyección supracoroidal y similares.
Todas y cada una de las características descritas en este documento, y todas y cada una de las combinaciones de dos o más de dichas características, se incluyen dentro del alcance de la presente invención con la condición de que las características incluidas en dicha combinación no sean mutuamente contradictorias.
Estos y otros aspectos y ventajas de la presente invención son evidentes en la siguiente descripción detallada, ejemplos y reivindicaciones.
Descripción detallada
La presente invención implica composiciones útiles a colocar, preferiblemente por inyección, en un segmento posterior de un ojo de un ser humano o de un animal. Dichas composiciones en el segmento posterior, por ejemplo, el vítreo, del ojo son terapéuticamente eficaces contra una o más afecciones y/o enfermedades del segmento posterior del ojo, y/o uno o más síntomas de dichas afecciones y/o enfermedades del segmento posterior del ojo.
En general, las presentes composiciones comprenden un componente corticosteroide; un componente inductor de viscosidad; y un componente de vehículo acuoso. Las composiciones son ventajosamente aceptables oftálmicamente.
Una de las ventajas importantes de las presentes composiciones es que son más compatibles con o respetuosas con los tejidos del segmento posterior del ojo, por ejemplo, la retina del ojo, con relación a composiciones previamente propuestas para inyección intravítrea en un segmento posterior de un ojo, por ejemplo, una composición vendido con el nombre comercial Kenalog® 40. En particular, las presentes composiciones están libres de componentes conservantes añadidos tales como alcohol bencílico, que se incluye en la composición Kenalog® 40 como conservante.
Además, las presentes composiciones no incluyen preferiblemente componente de resuspensión añadido o un componente de resuspensión que es más compatible con o respetuoso con el segmento posterior, por ejemplo, la retina, del ojo con relación a polisorbato-80, que se incluye en la composición Kenalog® 40. Muchas de las otras características de las presentes composiciones, como se describe en otra parte en este documento, también vuelven a las presentes composiciones más compatibles con o respetuosas con los segmentos posteriores de los ojos en que se colocan las composiciones con relación a composiciones de la técnica anterior, tales como Kenalog® 40.
Como se ha observado anteriormente, las presentes composiciones incluyen un componente corticosteroide. Dichos componente corticosteroide está presente en las composiciones en una cantidad terapéuticamente eficaz, que es una cantidad eficaz para proporciona un efecto terapéutico deseado en el ojo en que se coloca la composición. El componente corticosteroide está presente en la composición en una pluralidad de partículas.
Puede emplearse cualquier componente corticosteroide adecuado de acuerdo con la presente invención. Dicho componente corticosteroide tiene una solubilidad limitada en agua, concretamente a 25ºC. Es decir, el componente corticosteroide tiene una solubilidad en agua a 25ºC de menos de 10 mg/ml. Por supuesto, el componente corticosteroide debe ser oftálmicamente aceptable, es decir, no debe tener efecto perjudicial sustancialmente significativo o excesivo de las estructuras o tejidos del ojo. Una característica particularmente útil de los componentes corticosteroides actualmente útiles es la capacidad de dicho componente de reducir la inflamación en el segmento posterior del ojo en que se coloca la composición causada por el resultado de una o más enfermedades y/o afecciones en el segmento posterior del ojo.
Ejemplos componentes corticosteroides útiles incluyen, sin limitación, cortisona, prednisolona, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, fluorometolona, medrisona, loteprednol, derivados de los mismos y mezclas de los mismos. Como se usa en este documento, el término "derivado" se refiere a cualquier sustancia que sea suficientemente similar estructuralmente al material del que se identifica como derivado para que tenga funcionalidad o actividad sustancialmente similar, por ejemplo, eficacia terapéutica, como el material cuando se usa la sustancia en lugar del material.
En una realización muy útil, el componente corticosteroide es acetonida de triamcinolona.
El componente corticosteroide está presente ventajosamente en una cantidad de al menos aproximadamente 10 mg por ml de la composición. Una ventaja importante de la presente invención es la capacidad eficaz de las presentes composiciones de incluir cantidades o concentraciones relativamente grandes del componente corticosteroide. Por tanto, el componente corticosteroide puede estar presente en las presentes composiciones en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 1% o menos a aproximadamente el 5% o aproximadamente el 10% o aproximadamente el 20% o aproximadamente el 30% o más (p/v) de la composición. Proporcionar concentraciones o cantidades relativamente elevadas de componente corticosteroide en las presentes composiciones es beneficioso porque puede ser necesario colocar o inyectar cantidades reducidas de la composición en el segmento posterior del ojo para proporcionar la misma cantidad o más de componente corticosteroide en el segmento posterior del ojo con relación a composiciones, tales como Kenalog® 40, que incluyen menos del 4% (p/v) del componente corticosteroide. Por tanto, en una realización muy útil, las presentes composiciones incluyen más de aproximadamente el 4% (p/v), por ejemplo de al menos aproximadamente el 5% (p/v), a aproximadamente el 10% (p/v) o aproximadamente el 20% (p/v) o aproximadamente el 30% (p/v) del componente corticosteroide.
El componente inductor de viscosidad está presente en una cantidad eficaz para aumentar, ventajosamente aumentar sustancialmente, la viscosidad de la composición. Sin el deseo de limitar la invención a ninguna teoría particular de funcionamiento, se cree que aumentando la viscosidad de las composiciones a valores muy en exceso de la viscosidad del agua, por ejemplo, al menos aproximadamente 100 cps a un índice de esfuerzo tangencial de 0,1/segundo, se obtienen composiciones que son muy eficaces para colocarlas, por ejemplo, por inyección, en el segmento posterior de un ojo de un ser humano o de un animal. Junto con la capacidad ventajosa de colocación o inyección de las presentes composiciones en el segmento posterior, se cree que la viscosidad relativamente elevada de las presentes composiciones potencia la capacidad de las presentes composiciones de mantener las partículas de componente en suspensión sustancialmente uniforme en las composiciones durante periodos prolongados de tiempo, por ejemplo, durante al menos aproximadamente una semana, sin necesidad de procesamiento de resuspensión. La viscosidad relativamente elevada de las presentes composiciones también puede tener un beneficio adicional de al menos ayudar a las composiciones a tener la capacidad de tener una cantidad o concentración aumentada del componente corticosteroide, como se analiza en otra parte en este documento, por ejemplo, manteniendo al mismo tiempo dicho componente corticosteroide en suspensión sustancialmente uniforme durante periodos prolongados de tiempo.
De forma ventajosa, las presentes composiciones tienen viscosidades de al menos aproximadamente 10 cps o al menos aproximadamente 100 cps o al menos aproximadamente 1000 cps, más preferiblemente al menos aproximadamente 10.000 cps y aún más preferiblemente al menos aproximadamente 70.000 cps o más, por ejemplo hasta aproximadamente 200.000 cps o aproximadamente 250.000 cps, o aproximadamente 300.000 cps o más, a un índice de esfuerzo tangencial de 0,1/segundo. Las presentes composiciones no solamente tienen la viscosidad relativamente elevada como se ha indicado anteriormente sino que también tienen la capacidad o están estructuradas o compuestas para que se puedan colocar de forma eficaz, por ejemplo, se puedan inyectar, en un segmento posterior de un ojo de un ser humano o de un animal, preferiblemente, a través de un aguja de calibre 27, o incluso a través de un aguja de calibre 30.
Los componentes inductores de viscosidad actualmente útiles preferiblemente son componentes reductores de cizalla porque como la presente composición que contiene dicho componente inductor de viscosidad reductor de cizalla se pasa o inyecta en el segmento posterior de un ojo, por ejemplo, a través de un espacio estrecho, tal como una aguja de calibre 27, en condiciones de elevada rotura se reduce sustancialmente la viscosidad de la composición durante dicho paso. Después de dicho paso, la composición recupera sustancialmente su viscosidad previa a la inyección para mantener las partículas de componente corticosteroide en suspensión en el ojo.
Puede emplearse cualquier componente inductor de viscosidad adecuado, por ejemplo, un componente inductor de viscosidad oftálmicamente aceptable, de acuerdo con la presente invención. Se han propuesto y/o usado muchos de dichos componentes inductores de viscosidad en composiciones oftálmicas usadas sobre o en el ojo. El componente inductor de viscosidad está presente en una cantidad eficaz para proporcionar la viscosidad deseada a la composición. De forma ventajosa, el componente inductor de viscosidad está presente en una cantidad en un intervalo de aproximadamente el 0,5% o aproximadamente el 1,0% a aproximadamente el 5% o aproximadamente el 10% o aproximadamente el 20% (p/v) de la composición. La cantidad específica del componente inductor de viscosidad empleada depende de varios factores incluyendo, por ejemplo y sin limitación, el componente inductor de viscosidad específico que es está empleando, el peso molecular del componente inductor de viscosidad que se está empleando, la viscosidad deseada para la presente composición que se está produciendo y/o usando y factores similares. El componente inductor de viscosidad se elige para proporcionar al menos una ventaja, y preferiblemente múltiples ventajas, a las presentes composiciones, por ejemplo, en términos de capacidad de inyección en el segmento posterior del ojo, viscosidad, sostenibilidad de las partículas de componente corticosteroide en suspensión, por ejemplo, en suspensión sustancialmente uniforme, durante un periodo prolongado de tiempo sin procesamiento de resuspensión, compatibilidad con los tejidos del segmento posterior del ojo en que tiene que colocarse la composición y ventajas similares. Más preferiblemente, el componente inductor de viscosidad seleccionado es eficaz para proporcionar dos o más de los beneficios indicados anteriormente, y aún más preferiblemente para proporcionar todos los beneficios indicados anteriormente.
El componente inductor de viscosidad preferiblemente comprende un componente polimérico y/o al menos un agente viscoelástico, tal como aquellos materiales que son útiles en procedimientos quirúrgicos oftálmicos. El componente inductor de viscosidad se selecciona entre el grupo constituido por ácido hialurónico, hialuronatos metálicos, carbómeros, ácido poliacrílico, derivados celulósicos, policarbófilo, gelatina, dextrina, polisacáridos, poliacrilamida, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo y mezclas de los mismos.
El peso molecular de los componentes inductores de viscosidad actualmente útiles puede estar en un intervalo de aproximadamente 10.000 Dalton o menos a aproximadamente 2 millones de Dalton o más. En una realización particularmente útil, el peso molecular del componente inductor de viscosidad está en un intervalo de aproximadamente 100.000 Dalton o de aproximadamente 200.000 Dalton a aproximadamente 1 millón de Dalton o aproximadamente 1,5 millones de Dalton. De nuevo, el peso molecular del componente inductor de viscosidad útil de acuerdo con la presente invención, puede variar sobre un intervalo sustancial en base al tipo de componente inductor de viscosidad empleado, y la viscosidad final deseada de la presente composición en cuestión, también, posiblemente uno o más factores diferentes.
En una realización muy útil, un componente inductor de viscosidad es un componente hialuronato, por ejemplo, un componente de hialuronato metálico preferiblemente seleccionado entre hialuronatos de metales alcalinos, hialuronatos de metales alcalino-térreos y mezclas de los mismos, y aún más preferiblemente seleccionado entre hialuronatos sódicos, y mezclas de los mismos. El peso molecular de dicho componente hialuronato preferiblemente está en un intervalo de aproximadamente 50.000 Dalton o aproximadamente 100.000 Dalton a aproximadamente 1,3 millones de Dalton o aproximadamente 2 millones de Dalton. En una realización, las presentes composiciones incluyen un componente hialuronato en una cantidad en un intervalo de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 0,5% (p/v). En una realización útil adicional, el componente hialuronato está presente en una cantidad en un intervalo de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 4% (p/v) de la composición. En este último caso, la viscosidad muy elevada del polímero forma un gel que ralentiza la velocidad de sedimentación de las partículas a un grado que a menudo no es necesario procesamiento de resuspensión durante la semi-vida estimada, por ejemplo, al menos aproximadamente 2 años, de la composición. Dicha composición puede comercializarse en jeringas pre-cargadas ya que el gel no puede retirarse fácilmente por una aguja y jeringa desde un recipiente a granel.
El componente de vehículo acuoso es ventajosamente aceptable oftálmicamente y puede incluir uno o más excipientes convencionales útiles en composiciones oftálmicas.
Las presentes composiciones incluyen preferiblemente una cantidad mayoritaria de agua líquida. Las presentes composiciones pueden estar, y preferiblemente están, estériles, por ejemplo, antes de usarse en el ojo.
Las presentes composiciones incluyen preferiblemente al menos un componente tamponante en una cantidad eficaz para controlar el pH de la composición y/o al menos un componente de tonicidad en una cantidad eficaz para controlar la tonicidad u osmolalidad de las composiciones. Más preferiblemente, las presentes composiciones incluyen tanto un componente tamponante como un componente de tonicidad.
El componente tamponante y el componente de tonicidad pueden elegirse entre aquellos que son convencionales y bien conocidos en la técnica oftálmica.
Los ejemplos de dichos componentes tamponantes incluyen, aunque sin limitación, tampones acetato, tampones citrato, tampones fosfato, tampones borato y similares y mezclas de los mismos. Los tampones fosfato son particularmente útiles. Los componentes de tonicidad útiles incluyen, aunque sin limitación, sales, particularmente cloruro sódico, cloruro potásico, cualquier otro componente de tonicidad oftálmicamente aceptable adecuado y mezclas de los mismos.
La cantidad de componente tamponante empleada preferiblemente es suficiente para mantener el pH de la composición en un intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 8, más preferiblemente de aproximadamente 7 a aproximadamente 7,5. La cantidad de componente de tonicidad empleada preferiblemente es suficiente para proporcionar una osmolalidad a las presentes composiciones en un intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 400, más preferiblemente de aproximadamente 250 a aproximadamente 350 mOsmol/kg respectivamente. De forma ventajosa, las presentes composiciones son sustancialmente isotónicas.
Las presentes composiciones pueden incluir uno o más componentes diferentes en cantidades eficaces para proporcionar una o más propiedades y/o beneficio útiles a las presentes composiciones.
Además, la presente composición puede incluir una cantidad eficaz de componente de resuspensión eficaz para facilitar la suspensión o resuspensión de las partículas de componente corticosteroide en las presentes composiciones. Como se ha indicado anteriormente, en ciertas realizaciones, las presentes composiciones están libres de componentes de resuspensión añadidos. En otras realizaciones de las presentes composiciones se empelan cantidades eficaces de componentes de resuspensión, por ejemplo, para proporcionar un grado añadido de seguridad de que las partículas de componente corticosteroide permanecen en suspensión, como se desea y/o pueden resuspenderse de forma relativamente fácil en las presentes composiciones, si se desea la resuspensión. De forma ventajosa, el componente de resuspensión empleado de acuerdo con la presente invención, si lo hay, se elige para que sea más compatible con o respetuoso con el tejido del segmento posterior del ojo en que se coloca la composición que el polisorbato 80.
Puede emplearse cualquier componente de resuspensión adecuado de acuerdo con la presente invención. Los ejemplos de dichos componentes de resuspensión incluyen, sin limitación, tensioactivos tales como poloxámeros, por ejemplo, vendidos con el nombre comercial Pluronic®; tiloxapol; sarcosinatos; aceites de ricino polietoxilados, otros tensioactivos y similares y mezclas de los mismos.
Una clase muy útil de componentes de resuspensión son los seleccionados entre derivados de vitaminas. Aunque dichos materiales se han sugerido previamente para su uso como tensioactivos en composiciones oftálmicas, se ha descubierto que son eficaces en las presentes composiciones como componentes de resuspensión. Los ejemplos de derivados de vitaminas útiles incluyen, sin limitación, succinatos de tocoferil polietilenglicol de Vitamina E, tales como succinato de tocoferil polietilenglicol 1000 de Vitamina E (TPGS de Vitamina E). Otros derivados de vitaminas útiles incluyen, de nuevo sin limitación, succinamidas de tocoferil polietilenglicol de Vitamina E, tales como succinamida de tocoferil polietilenglicol 1000 de Vitamina E (TPG-SA de Vitamina E) en los que el enlace éster entre el polietilenglicol y el ácido succínico está remplazado por un grupo amida.
Los componentes de resuspensión actualmente útiles están presentes, si están, en las composiciones de acuerdo con la presente invención en una cantidad eficaz para facilitar la suspensión de las partículas en las presentes composiciones, por ejemplo, durante la fabricación de las composiciones o después de ello. La cantidad específica de componente de resuspensión empleada puede variar sobre un amplio intervalo dependiendo, por ejemplo, del componente de resuspensión específico que se está empleando, la composición específica en que se está empleando el componente de resuspensión y factores similares. Las concentraciones adecuadas del componente de resuspensión, si lo hay, en las presentes composiciones a menudo están en un intervalo de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 5%, por ejemplo, de aproximadamente el 0,02% o aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 1,0% (p/v) de la composición.
La disponibilidad de componentes corticosteroides mínimamente solubles, tales como acetonida de triamcinolona, para tejidos intraoculares puede limitarse por la velocidad de disolución para estas sustancias. Una disolución lenta es tanto buena como mala para el paciente. Por un lado, después de una única inyección intravítrea de la presente composición, la semi-vida de eliminación media para acetonida de triamcinolona es ventajosamente bastante larga, por ejemplo, de aproximadamente 19 días en pacientes no vitrectomizados y se detectan niveles de fármaco medibles durante hasta aproximadamente 3 meses. Por otro lado, pueden no conseguirse los niveles terapéuticos de fármaco en el compartimiento vítreo del ojo durante aproximadamente 1 a aproximadamente 3 días, debido a la lenta velocidad de disolución de las partículas de componente corticosteroide.
En una realización de la presente invención, se proporciona una cantidad eficaz de un componente solubilizante en la composición para solubilizar una cantidad minoritaria, que es menor del 50%, por ejemplo en un intervalo del 1% o aproximadamente el 5% a aproximadamente el 10% o aproximadamente el 20% del componente corticosteroide. Por ejemplo, la inclusión de un componente de ciclodextrina, tal como \beta-ciclodextrina, sulfobutiléter \beta-ciclodextrina (SBE), otras ciclodextrinas y similares y mezclas de los mismos, de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 5,0% (p/v) solubiliza de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10% de la dosis inicial de acetonida de triamcinolona. Esta fracción presolubilizada proporciona una dosis de carga fácilmente biodisponible, por lo cual se evita cualquier retardo de tiempo en la eficacia terapéutica.
El uso de dicho componente solubilizante es ventajoso para proporcionar cualquier liberación relativamente rápida del componente corticosteroide en el ojo para la eficacia terapéutica. Dicho componente solubilizante, por supuesto, debe ser oftálmicamente aceptable o al menos suficientemente compatible con el segmento posterior del ojo en que se coloca la composición para evitar daño innecesario al tejido en dicho segmento posterior.
La farmacocinética del componente corticosteroide, por ejemplo, acetonida de triamcinolona, después de administración intravítrea puede implicar tanto la velocidad de disolución del fármaco como la velocidad de salida del fármaco por la vía anterior. Por ejemplo, después de una única inyección intravítrea de una composición que contiene un 4% (p/v) de acetonida de triamcinolona, la concentración de TA alcanza el máximo (controlado en el humor acuoso) después de varios días a moles de nanogramos por ml. Este pico (C_{máx}) está seguido de una rápida disminución que dura aproximadamente 200 horas, y finaliza en una fase de eliminación lenta con una semi-vida de aproximadamente 19 días. Los pacientes típicamente requieren una dosificación repetida, por ejemplo aproximadamente cada tres
meses.
En una realización de la presente invención, las composiciones contienen adicionalmente componentes de liberación sostenida, por ejemplo, polímeros, tales como poli(D,L,-lactida) o poli(D,L-lactida co-glicolida), en cantidades eficaces para reducir las velocidades de difusión local y/o las velocidades de disolución de las partículas corticosteroides. El resultado es un perfil de velocidad de eliminación más plano con una C_{máx} inferior y una ventana terapéutica más prolongada, extendiendo de este modo el tiempo entre las inyecciones requeridas para muchos pacientes.
Puede emplearse cualquier componente de liberación, preferiblemente aceptable condicionalmente, adecuado. Los ejemplos útiles se han expuesto anteriormente. El componente de liberación sostenida es preferiblemente biodegradable o bioabsorbible en el ojo de modo que no permanezcan restos a largo plazo. La cantidad del componente de liberación retardada incluida puede variar sobre un intervalo relativamente amplio dependiendo, por ejemplo, del componente de liberación sostenida específico que se está empleando, el perfil de liberación específica deseado y factores similares. Las cantidades típicas de componentes de liberación retardada, si los hay, incluidas en las presentes composiciones están en un intervalo de aproximadamente el 0,05 al 0,1 a aproximadamente el 0,5 o aproximadamente el 1 o más por ciento (p/v) de la composición.
Las presentes composiciones pueden prepararse usando técnicas de mezcla/procesamiento adecuadas o técnicas, por ejemplo, de una o más técnicas de mezcla convencionales. El procesamiento de la preparación debe elegirse para proporcionar las presentes composiciones en formas que son útiles para su colocación o inyección en los segmentos posteriores de ojos de seres humanos o animales. En una realización útil se hace una dispersión de componente corticosteroide concentrado combinando el componente corticosteroide con agua, y el excipiente (diferente al componente inductor de viscosidad) a incluir en la composición final. Los ingredientes se mezclan para dispersar el componente corticosteroide y después se esteriliza en autoclave. Como alternativa, el esteroide en polvo puede irradiarse con \gamma antes de su adición al vehículo estéril. El componente inductor de viscosidad puede adquirirse estéril o puede esterilizarse por procesamiento convencional, por ejemplo, filtrando una solución diluida seguido de liofilización para producir un polvo estéril. El componente inductor de viscosidad estéril se combina con agua para hacer un concentrado acuoso. En condiciones asépticas, la dispersión de componente corticosteroide concentrado se mezcla y añada en forma de una suspensión al concentrado de componente inductor de viscosidad. Se añade agua en una cantidad suficiente (c.s.) para proporcionar la composición deseada y la composición se mezcla hasta homogeneidad.
Se proporcionan procedimientos para usar la presente composición y se incluyen dentro del alcance de la presente invención. En general, dichos procedimientos comprenden administrar una composición de acuerdo con la presente invención a un segmento posterior de un ojo de un ser humano o de un animal, obteniendo de este modo un efecto terapéutico deseado. La etapa de administración comprende ventajosamente al menos uno de inyección intravítrea, inyección subconjuntival, inyección subtenoniana, inyección retrobulbar, inyección supracoroidal y similares. Puede usarse de forma eficaz una aparto de jeringa que incluye una aguja de tamaño apropiado, por ejemplo, una aguja de calibre 27 o una aguja de calibre 30, para inyectar la composición en el segmento posterior de un ojo de un ser humano o de un animal.
Entre las enfermedades/afecciones que pueden tratarse o abordarse de acuerdo con la presente invención incluyen, sin limitación, están las siguientes:
Maculopatías/regeneración de la retina: Degeneración Macular Relacionada con la Edad (ARMD) No-Exudativa, Degeneración Macular Relacionada con la Edad (ARMD) Exudativa, Neovascularización Coroidea, Retinopatía Diabética, Neurorretinopatía Macular Aguda, Coriorretinopatía Grave Central, Edema Macular Cistoide, Edema Macular Diabético.
Uveítis/retinitis/coroiditis: Epiteliopatía Pigmentaria Placoide Multifocal Aguda, Enfermedad de Behcet, Retinocoroidopatía de Birdshot, Infecciosa (Sífilis, enfermedad de Lyme, Tuberculosis, Toxoplasmosis), Uveítis Intermedia (Pars Planitis), Coroiditis Multifocal, Síndrome de Múltiples Manchas Blancas Evanescentes (MEWDS), Sarcoidosis Ocular, Escleritis Posterior, Coroiditis Serpiginosa, Fibrosis Subretiniana y Síndrome de Uveítis, Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.
Enfermedades vasculares/enfermedades exudativas: Enfermedad Oclusiva de la Arteria Retiniana, Oclusión de la Vena Retiniana Central, Coagulopatía Intravascular Diseminada, Oclusión de la Rama Venosa Retiniana, Cambios en el Fondo Ocular por Hipertensión, Síndrome Isquémico Ocular, Microaneurisma de la Arteria Retiniana, Enfermedad de Coat, Telangiectasia Parafoveal, Oclusión de la Vena Hemi-Retiniana, Papiloflebitis, Oclusión de la Arteria Retiniana Central, Oclusión de la Rama Arterial Retiniana, Enfermedad de la Arteria Carótida (CAD), Angeítis Escarchada, Retinopatía de Células Falciformes y otras Hemoglobinopatías, Estrías Angioides, Vitreorretinopatía Exudativa Familial, Enfermedad de Eales.
Traumáticas/quirúrgicas: Oftalmia Simpática, Enfermedad Retiniana Uveítica, Desprendimiento de Retina, Traumatismo por Láser, PDT, Fotocoagulación, Hipoperfusión Durante Cirugía, Retinopatía por Radiación, Retinopatía por Transplante de Médula Ósea.
Trastornos proliferativos: Retinopatía Vítrea Proliferativa y Membranas Epirretinales, Retinopatía Diabética Proliferativa.
Trastornos infecciosos: Histoplasmosis Ocular, Toxocariasis Ocular, Síndrome de Presunta Histoplasmosis Ocular (POHS), Endoftalmitis, Toxoplasmosis, Enfermedades Retinianas Asociadas con Infección por VIH, Enfermedad Coroidea Asociada con Infección por VIH, Enfermedad Uveítica Asociada con Infección por VIH, Retinitis Viral, Necrosis Retiniana Aguda, Necrosis Retiniana Externa Progresiva, Enfermedades Retinianas Fúngicas, Sífilis Ocular, Tuberculosis Ocular, Neurorretinitis Subaguda Unilateral Difusa, Miasis.
Trastornos genéticos: Retinitis Pigmentosa, Trastornos Sistémicos con Distrofias Retinianas Asociadas, Ceguera Nocturna Estacionaria Congénita, Distrofias de Conos, Enfermedad de Stargardt y Fundus Flavimaculatus, Enfermedad de Best, Distrofia en Patrón del Epitelio Pigmentado Retiniano, Retinosquisis Ligada a X, Distrofia del Fondo Ocular de Sorsby, Maculopatía Concéntrica Benigna, Distrofia Cristalina de Bietti, pseudoxantoma elástico.
Roturas/perforaciones retinianas: Desprendimiento de Retina, Perforación Macular, Rotura Retiniana Gigante.
Tumores: Enfermedad Retiniana Asociada con Tumores, Hipertrofia Congénita del RPE, Melanoma Uveal Posterior, Hemangioma Coroideo, Osteoma Coroideo, Metástasis Coroidea, Hamartoma Combinado de la Retina y el Epitelio Pigmentado Retiniano, Retinoblastoma, Tumores Vasoproliferativos del Fondo Ocular, Astrocitoma Retiniano, Tumores Linfoides Intraoculares.
Otros: Coroidopatía Puntata Interna, Epiteliopatía Pigmentaria Placoide Multifocal Posterior Aguda, Degeneración Miópica de la Retina, Epitelitis Pigmentaria Retiniana Aguda y similares.
Los presentes procedimientos pueden comprender una única inyección en el segmento posterior de un ojo o pueden implicar inyecciones repetidas, por ejemplo durante periodos de tiempo que varían de aproximadamente una semana o aproximadamente 1 mes o aproximadamente 3 meses a aproximadamente 6 meses o aproximadamente 1 año o más.
Los siguientes Ejemplos ilustran ciertos aspectos de la presente invención.
\newpage
Ejemplos 1 a 4
Cuatro composiciones son las siguientes:
1
Cada una de estas composiciones se prepara del siguiente modo.
Se hace una dispersión concentrada de acetonida de triamcinolona combinando acetonida de triamcinolona con agua, TPGS de Vitamina E y \beta-ciclodextrina, si tiene que añadirse. Estos ingredientes se mezclan para dispersar la acetonida de triamcinolona, y después se esteriliza en autoclave. El hialuronato sódico puede adquirirse en forma de un polvo estéril o puede esterilizarse filtrando una solución diluida seguido de liofilización para producir un polvo estéril. El hialuronato sódico estéril se disuelve en agua para hacer un concentrado acuoso. La dispersión concentrada de acetonida de triamcinolona se mezcla y se añade en forma de una suspensión al concentrado de hialuronato sódico. Se añade agua c.s. y la mezcla se mezcla hasta homogeneidad.
Cada una de estas composiciones producía una floja floculación de acetonida de triamcinolona que se resuspende fácilmente por inversión suave. Estas composiciones pueden comercializarse en frascos de vidrio de calidad farmacéutica de pequeño volumen, y se ha descubierto que son terapéuticamente eficaces contra edema macular cuando se inyectan de forma intravítrea en ojos humanos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 5 a 7
Tres composiciones son las siguientes:
2
Estas composiciones se preparar de un modo sustancialmente análogo al expuesto en el Ejemplo 1.
Las elevadas viscosidades de las composiciones ralentizan sustancialmente la velocidad de sedimentación de las partículas a un grado que no es necesario el procesamiento de resuspensión o no se requiere durante su semi-vida estimada, por ejemplo, aproximadamente 2 años, de las composiciones. Estas composiciones pueden comercializarse en jeringas pre-cargadas ya que no pueden retirarse fácilmente por una aguja y jeringa desde un recipiente. Sin embargo, con las composiciones en jeringas pre-cargadas, las composiciones pueden inyectarse de forma eficaz en el segmento posterior de un ojo de un ser humano usando una aguja de calibre 27 o calibre 30 para proporcionar un efecto terapéutico deseado en el ojo humano.
Las composiciones de los Ejemplos 5 a 7 emplean o contienen una concentración suficiente de hialuronato sódico de elevado peso molecular para formar un tapón gelatinoso o depósito de fármaco después de la inyección intravítrea en un ojo humano. Las partículas de acetonida de triamcinolona, en efecto, quedan atrapadas o se mantienen dentro de este tapón viscoso, de modo que no sucede la formación de perlas ("pluming") indeseable, y se reduce sustancialmente el riesgo de que las partículas de fármaco sedimenten de forma desventajosa directamente sobre el tejido retiniano, por ejemplo, con relación al uso de una composición con un viscosidad como el agua, tal como Kenalog® 40. Como las soluciones de hialuronato sódico están sometidas a una reducción de cizalla drástica, estas formulaciones se inyectan fácilmente a través de agujas de calibre 27 o incluso calibre 30.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 8 y 9
Dos composiciones son las siguientes:
3
Estas composiciones se preparan de un modo sustancialmente análogo al expuesto en el Ejemplo 1.
Las elevadas viscosidades de las composiciones ralentizan sustancialmente la velocidad de sedimentación de las partículas a un grado que no es necesario o se requiere procesamiento de resuspensión durante la semi-vida estimada, por ejemplo, aproximadamente 2 años, de las composiciones. Estas composiciones pueden comercializarse en jeringas pre-cargadas ya que no pueden retirarse fácilmente por una aguja y jeringa desde un recipiente. Sin embargo, con las composiciones en jeringas pre-cargadas, las composiciones pueden inyectarse de forma eficaz en el segmento posterior de un ojo de un ser humano usando una aguja de calibre 27 o calibre 30 para proporcionar un efecto terapéutico deseado en el ojo humano.
Los polvos de hialuronato sódico usados en estas composiciones (así como en las otras composiciones identificadas en los Ejemplos de este documento) tienen contenidos de agua en un intervalo de aproximadamente el 4% a aproximadamente el 20%, preferiblemente de aproximadamente el 4% a aproximadamente el 8%, en peso. El contenido de agua del polvo, y en particular la variación en los contenidos de agua de un polvo a otro, puede provocar variaciones en las viscosidades de dos o más composiciones de acuerdo con la presente invención que tienen las mismas composiciones químicas "nominales". Por tanto, debe entenderse que las viscosidades indicadas en este documento son viscosidades diana, siendo la composición aceptable para su uso si la viscosidad real de la composición está dentro más o menos (%) de aproximadamente el 25% o aproximadamente el 30% o aproximadamente el 35% de la viscosidad diana.
Como cada una de las composiciones expuestas en los Ejemplos tiene una densidad de aproximadamente 1 g/ml, los porcentajes expuestos en este documento basado en peso por volumen (p/v) también pueden considerarse basados en peso por peso (p/p).
Las composiciones de los Ejemplos 8 y 9 emplean o contienen una concentración suficiente de hialuronato sódico de elevado peso molecular para formar un tapón gelatinoso o depósito de fármaco después de la inyección intravítrea en un ojo humano. Las partículas de acetonida de triamcinolona están, en efecto, atrapadas o mantenidas dentro de este tapón viscoso, de modo que no sucede el "pluming" indeseable, y se reduce sustancialmente el riesgo de que las partículas de fármaco sedimenten de forma desventajosa directamente sobre el tejido retiniano, por ejemplo, con relación al uso de una composición con una viscosidad como el agua, tal como Kenalog® 40. Como las soluciones de hialuronato sódico están sometidas una drástica reducción de cizalla, estas formulaciones se inyectan fácilmente a través de agujas de calibre 27 o incluso calibre 30.
Aunque la presente invención se ha descrito con respecto a diversos ejemplos y realizaciones específicos, debe entenderse que la invención puede practicarse de forma diversa dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (12)

1. Una composición formulada para su inyección en un segmento posterior de un ojo de un ser humano o de un animal, que comprende:
(a) un componente corticosteroide presente en una cantidad terapéuticamente eficaz, en la que dicho componente corticosteroide tiene una solubilidad en agua a 25ºC de menos de 10 mg/ml, y en la que dicho componente corticosteroide está presente en una pluralidad de partículas;
(b) un componente inductor de viscosidad en una cantidad eficaz para aumentar la viscosidad de la composición; y,
(c) un componente de vehículo acuoso,
en la que el componente inductor de viscosidad se selecciona entre el grupo constituido por ácido hialurónico, hialuronatos metálicos, carbómeros, ácido poliacrílico, derivados celulósicos, policarbófilo, gelatina, dextrina, polisacáridos, poliacrilamida, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo y mezclas de los mismos; y
en la que la composición no incluye componente conservante añadido.
2. La composición de la reivindicación 1, en la que el componente corticosteroide está presente en una cantidad de hasta el 25% (p/v) de la composición.
3. La composición de la reivindicación 1, en la que el componente corticosteroide está presente en una cantidad de al menos 10 mg por ml de la composición.
4. La composición de la reivindicación 1, en la que el componente corticosteroide está presente en una cantidad en un intervalo del 1% al 20% (p/v) de la composición.
5. La composición de la reivindicación 1, en la que el componente corticosteroide está presente en una cantidad en un intervalo del 1% al 10% (p/v) de la composición.
6. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho componente corticosteroide se selecciona entre el grupo constituido por triamcinolona, acetonida de triamcinolona y mezclas de los mismos.
7. La composición de la reivindicación 1, en la que el componente corticosteroide es acetonida de triamcinolona.
8. La composición de la reivindicación 1, en la que el componente de vehículo incluye una cantidad eficaz de al menos uno de un componente de tonicidad y un componente tamponante.
9. La composición de la reivindicación 1 que no incluye componente de resuspensión añadido.
10. La composición de la reivindicación 1, en la que el componente inductor de viscosidad está presente en una cantidad en un intervalo del 0,5% al 20% (p/v) de la composición.
11. La composición de la reivindicación 1, en la que el componente inductor de viscosidad es un componente hialuronato.
12. La composición de la reivindicación 11, en la que el componente hialuronato es un hialuronato sódico.
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