ES2343640T3 - Bisaril-sulfonamidas. - Google Patents
Bisaril-sulfonamidas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2343640T3 ES2343640T3 ES05790029T ES05790029T ES2343640T3 ES 2343640 T3 ES2343640 T3 ES 2343640T3 ES 05790029 T ES05790029 T ES 05790029T ES 05790029 T ES05790029 T ES 05790029T ES 2343640 T3 ES2343640 T3 ES 2343640T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- compound
- aryl
- independently selected
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 *c1cc(*=C)c(*=C)cc1* Chemical compound *c1cc(*=C)c(*=C)cc1* 0.000 description 4
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/58—Two sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que Ar es un miembro seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo y piridilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes R8, en los que cada R8 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8), haloalquilo de (C1-C8), haloalcoxi de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), alquinilo de (C2-C8), hidroxilo y NR12R13; B es arilo o heteroarilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes R9, en los que cada R9 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo de (C1-C8), alcoxi de (C1-C8) y NR12R13; L es O ó S; W es independientemente C(R3) o N; X es independientemente C(R4) o N; Y es independientemente C(R5) o N; Z es independientemente C(R6) o N; en el que al menos uno de W, X, Y y Z es N y al menos uno de W, X, Y y Z es distinto de N; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno o S(O)2R7; cada R3, R4, R5 o R6 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, NR12R13, alquilo de (C1-C8), haloalquilo de (C1-C8), hidroxialquilo de (C1-C8), cicloalquilo de (C3-C8), alcoxi de (C1-C8), tioalcoxi de (C1-C8), heteroalquilo de (C2-C8), arilo, heteroarilo, -C(O)R11, -CO2R11, -C(O)NR12R13, -C(O)CH2CN, -X1Q1, X2OR11 y X2NR12R13; opcionalmente, grupos R3, R4, R5 o R6 adyacentes se pueden combinar para formar un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que puede estar saturado o instaurado; cada X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno de (C1-C2) y C(O); cada Q1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo; R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de (C1-C8), cicloalquilo de (C3-C8), haloalquilo de (C1-C8), arilo, NR12R13, heterocicloalquilo de (C3-C8), X2-C(O)OR15, X2-C(O)N(R15)2 y -X2-NR12R13; cada X2 es alquileno de (C1-C8); cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), cicloalquilo de (C3-C8), heteroalquilo de (C2-C8), arilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de (C1-C8), heterocicloalquilo de (C3-C8) y aril-alquilo de (C1-C8); cada R12 y R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8), cicloalquilo de (C3-C8), heteroalquilo de (C2-C8), alcoxi de (C1-C8), arilo y aril-alquilo de (C1-C8); opcionalmente, R12 y R13 se combinan con el nitrógeno al cual está unido cada uno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, que puede estar saturado o insaturado y contienen 0 hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; en la que dicho anillo está opcionalmente sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alquilo de (C1-C8); y cada R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-C8), alquenilo de (C2-C8) y cicloalquilo de (C3-C8); en los que heteroalquilo y heterocicloalquilo contienen 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S, en los que los átomos de N y S están opcionalmente oxidados y el N está opcionalmente cuaternizado, en la que hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos; en los que arilo y heteroarilo se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 2-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolinilo, 5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolinilo y 6-quinolinilo.
Description
Bisaril-sulfonamidas.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a compuestos
que modulan el receptor PPAR\gamma o PPAR\delta y son útiles en
la diagnosis y tratamiento de trastornos metabólicos, trastornos
inflamatorios, enfermedades neoplásicas y sus complicaciones.
Los receptores activados por proliferadores de
peroxisomas (PPARs, por sus siglas en inglés) son proteínas
transductoras que pertenecen a la superfamilia del receptor
esteroide/tiroide/retinoide. Los PPARs fueron identificados
originalmente como receptores huérfanos, sin ligandos conocidos,
pero fueron nombrados por su capacidad para mediar los efectos
pleiotrópicos de los proliferadores de peroxisoma de ácido graso. Se
han aislado al menos tres PPARs de mamíferos: PPAR\gamma,
PPAR\alpha y PPAR\delta (PPAR\beta, NUC1). Estos receptores
funcionan como factores de transcripción regulados por ligando que
controlan la expresión de genes objetivo uniéndose a su secuencia
de ADN de respuesta como heterodímeros con RXR. Los genes objetivo
codifican enzimas implicadas en el metabolismo de los lípidos y la
diferenciación de adipocitos. Por consiguiente, el descubrimiento
de los factores de transcripción implicados en controlar el
metabolismo de los lípidos ha aportado una idea en la regulación de
la homeostasis de energía en vertebrados, y otros objetivos
aportados para el desarrollo de agentes terapéuticos para
trastornos tales como obesidad, diabetes y dislipidemia.
El PPAR\gamma es un miembro de la superfamilia
del receptor nuclear de los factores de transcripción activados por
ligandos y se ha mostrado estar expresado en una manera específica
de tejido adiposo. Su expresión se induce tempranamente durante el
curso de la diferenciación de diversas líneas de células
preadipocitos. La investigación adicional ha demostrado ahora que
el PPAR\gamma juega un papel fundamental en la cascada de
señalización adipogénica. El PPAR\gamma también regula el gen
ob/leptina que está implicado en regular la homeostasis de energía,
y la diferenciación de adipocitos
que se ha mostrado ser un paso crítico a ser fijado como objetivo para los estados de salud anti-obesidad y diabético.
que se ha mostrado ser un paso crítico a ser fijado como objetivo para los estados de salud anti-obesidad y diabético.
En un esfuerzo para entender el papel del
PPAR\gamma en la diferenciación de adipocitos, varios
investigadores se han centrado en la identificación de los
activadores del PPAR\gamma. Una clase de compuestos, las
tiazolidinadionas, que eran conocidas por tener efectos
adipogénicos sobre preadipocitos y células madre mesenquimales in
vitro y efectos antidiabéticos en modelos animales de diabetes
mellitus no dependiente de insulina (NIDDM, por sus siglas en
inglés), también se demostró que eran ligandos selectivos de
PPAR\gamma. Más recientemente, compuestos que activan
selectivamente PPAR\gamma murinos se mostró que poseían actividad
antidiabética en ratones in vivo.
A pesar de los avances hechos con la clase de
agentes antidiabetes de tiazolidinadiona, efectos secundarios
inaceptables han limitado su uso clínico. Por consiguiente,
permanece una necesidad de activadores de PPAR\gamma potentes y
selectivos que serán útiles para el tratamiento de NIDDM y otros
trastornos relacionados con el metabolismo de los lípidos y la
homeostasis de energía. Aún más, compuestos que bloquean la
actividad del PPAR\gamma serían útiles para interferir con la
maduración de preadipocitos a adipocitos y, por lo tanto, serían
útiles para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados
asociados con la maduración de adipocitos indeseable.
La evidencia sugiere que el PPAR\delta
controla el paso de beta-oxidación en peroxisomas de
los ácidos grasos. Se ha mostrado que los activadores del
PPAR\delta fomentan el transporte de colesterol inverso, lo cual
puede elevar los niveles de colesterol de las HDL. Véase el trabajo
de Oliver et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci., USA
98(9):5306-5311. También se ha mostrado que
los activadores de PPAR\delta inhiben la formación de la óxido
nítrico sintasa inducible (iNOS, por sus siglas en inglés) del
mediador inflamatorio y el factor de necrosis tumoral (TNF, por sus
siglas en inglés). Véase la patente de Estados Unidos Nº
6.869.975; la Publicación Internacional nº WO 02/28434 concedida a
Buchan et al. Además, se ha mostrado que el PPAR\delta, a
diferencia del PPAR\gamma o el PPAR\alpha, representa un
objetivo \beta-catenina/Tcf-4 con
importancia particular para la quimioprevención (He et al.
(1999) Cell 99:335-345).
La identificación de compuestos que modulan el
PPAR\delta proporciona una oportunidad para probar los procesos
mediados por PPAR\delta y descubrir nuevos agentes terapéuticos
para estados de salud y enfermedades asociadas con ellos, tales
como enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, diabetes, obesidad,
síndrome X y enfermedades malignas.
La presente invención crea compuestos que son
útiles como activadores así como antagonistas de la actividad de
PPAR\gamma o PPAR\delta, composiciones que los contienen y sus
usos.
En un aspecto, la presente invención crea
compuestos para tratar o prevenir un trastorno metabólico, un estado
de salud inflamatorio, una enfermedad cardiovascular o una
enfermedad neoplásica. Los compuestos tienen la fórmula (I):
en la que el símbolo Ar es un
miembro seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo y
piridilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con
desde uno hasta tres sustituyentes R^{8}, en los que cada R^{8}
es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste
en halógeno, ciano, nitro, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), haloalcoxi de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), alquinilo de
(C_{2}-C_{8}), hidroxilo y
NR^{12}R^{13}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La letra B representa un grupo arilo o
heteroarilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido
con desde uno hasta dos sustituyentes R^{9}, en los que cada
R^{9} es un miembro independientemente seleccionado del grupo que
consiste en halógeno, nitro, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}) y NR^{12}R^{13}.
La letra L representa un miembro seleccionado
del grupo que consiste en O y S.
El símbolo W representa C(R^{3}) o N;
el símbolo X representa C(R^{4}) o N; el símbolo Y
representa C(R^{5}) o N; el símbolo Z representa
C(R^{6}) o N; en los que menos uno de W, X, Y y Z es N y al
menos uno de W, X, Y y Z es distinto de N; y cada R^{3}, R^{4},
R^{5} o R^{6} es un miembro independientemente seleccionado del
grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro,
NR^{12}R^{13}, alquilo de (C_{1}-C_{8}),
haloalquilo de (C_{1}-C_{8}), hidroxialquilo de
(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), tioalcoxi de
(C_{1}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), arilo, heteroarilo,
-C(O)R^{11}, -CO_{2}R^{11},
-C(O)NR^{12}R^{13}, -C(O)CH_{2}CN,
-X^{1}Q^{1}, X^{2}OR^{11} y X^{2}NR^{12}R^{13}; u
opcionalmente, grupos R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} adyacentes
se pueden combinar para formar un anillo fusionado de 5 o 6 miembros
adicional que puede estar saturado o instaurado.
El símbolo R^{1} representa hidrógeno; y el
símbolo R^{2} representa un miembro seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno y S(O)_{2}R^{7}.
El símbolo X^{1} representa un miembro
seleccionado del grupo que consiste en alquileno de
(C_{1}-C_{2}) y C(O); y el símbolo
Q^{1} representa un miembro independientemente seleccionado del
grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo.
El símbolo R^{7} se selecciona del grupo que
consiste en alquilo de (C_{1}-C_{8}),
cicloalquilo de (C_{3}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), arilo, NR^{12}R^{13},
heterocicloalquilo de (C_{3}-C_{8}),
X^{2}-C(O)OR^{15},
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2}
y -X^{2}-NR^{12}R^{13}; en los que cada
símbolo X^{2} representa alquileno de
(C_{1}-C_{8}).
El símbolo R^{11} representa un miembro
independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo de (C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), arilo, heteroarilo,
heteroaril-alquilo de
(C_{1}-C_{8}), heterocicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}) y aril-alquilo
de (C_{1}-C_{8}); y los símbolos R^{12} y
R^{13} representan cada uno un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), arilo y
aril-alquilo de (C_{1}-C_{8});
opcionalmente, R^{12} y R^{13} se combinan con el nitrógeno al
cual está unido cada uno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7
miembros, que puede estar saturado o insaturado y contienen 0 hasta
2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; en los que
dicho anillo está opcionalmente sustituido con desde uno hasta
cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
hidroxi, oxo y alquilo de (C_{1}-C_{8}).
Cada símbolo R^{15} representa un miembro
seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}) y cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}); y el subíndice m representa un
número entero de 0 hasta 2.
En otro aspecto, la presente invención crea
compuestos para tratar o prevenir un estado de salud o trastorno
mediado por PPAR\gamma o PPAR\delta y compuestos para modular
PPAR\gamma o PPAR\delta.
Todavía en otro aspecto, la presente invención
crea compuestos de fórmula I y XIV y composiciones farmacéuticas que
contienen compuestos de fórmula I y XIV.
La Fig. 1 proporciona estructuras para una
variedad de compuestos de la presente invención.
La Fig. 2 también proporciona estructuras para
una variedad de compuestos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Las abreviaturas usadas en esta memoria
descriptiva son convencionales, a menos que se definan de otra
forma.
Los términos "tratar", "tratando" y
"tratamiento" se refieren a un método para aliviar o abrogar
una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes.
Los términos "prevenir", "previniendo"
y "prevención" se refieren a un método de disminuir la
probabilidad o eliminar la posibilidad de que se contraerá una
enfermedad.
Como se usa en esta memoria descriptiva, la
expresión "estado de salud o trastorno mediado por
PPAR\gamma" y las similares se refiere a un estado de salud o
trastorno caracterizado por actividad de PPAR\gamma inapropiada,
por ejemplo, menor que o mayor que normal. Un estado de salud o
trastorno mediado por PPAR\gamma puede estar completa o
parcialmente mediado por la actividad de PPAR\gamma inapropiada.
No obstante, un estado de salud o trastorno mediado por
PPAR\gamma es uno en el que la modulación de PPAR\gamma tiene
como resultado cierto efecto sobre el estado de salud o trastorno
subyacente (por ejemplo, un antagonista del PPAR\gamma tiene como
resultado cierta mejora en el bienestar del paciente en al menos
algunos pacientes). Estados de salud y trastornos mediados por
PPAR\gamma ejemplares incluyen trastornos metabólicos, por
ejemplo, diabetes, obesidad, hiperglicemia, resistencia a la
insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión,
hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y
dislipidemia, y estados de salud inflamatorios, por ejemplo,
artritis reumatoide y aterosclerosis.
Como se usa en esta memoria descriptiva, la
expresión "estado de salud o trastorno mediado por
PPAR\delta" y las expresiones y frases relacionadas se
refieren a un estado de salud o trastorno caracterizado por
actividad de PPAR\delta inapropiada, por ejemplo, menor que o
mayor que normal. La actividad funcional de PPAR\delta
inapropiada puede surgir como resultado de la expresión de
PPAR\delta en células que normalmente no expresan PPAR\delta,
expresión de PPAR\delta disminuida (que conduce a, por ejemplo,
trastornos y enfermedades metabólicos e inflamatorios) o expresión
de PPAR\delta aumentada. Un estado de salud o trastorno mediado
por PPAR\delta puede estar completa o parcialmente mediado por la
actividad funcional de PPAR\delta inapropiada. No obstante, un
estado de salud o trastorno mediado por PPAR\delta es uno en el
que la modulación de PPAR\delta tiene como resultado cierto
efecto sobre el estado de salud o trastorno subyacente (por ejemplo,
un agonista de PPAR\delta tiene como resultado cierta mejora en
el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes). Estados
de salud y trastornos mediados por PPAR\delta ejemplares incluyen
trastornos metabólicos, por ejemplo, diabetes, obesidad,
hiperglicemia, resistencia a la insulina,
hiper-insulinemia, hipercolesterolemia,
hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia,
hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome X y un trastorno
alimenticio, estados de salud inflamatorios, por ejemplo, artritis
reumatoide y aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, por
ejemplo, aterosclerosis, enfermedades neoplásicas, por ejemplo,
cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de
próstata, cáncer de riñón, cáncer de estómago, cáncer de vejiga,
cáncer de ovarios y cáncer del tracto gastrointestinal, trastornos
inmunes, por ejemplo, artritis y asma, estados de choque, por
ejemplo, choque séptico, trastornos de la motilidad
gastrointestinal, por ejemplo, íleo, y enfermedades de los sistemas
nerviosos centrales, por ejemplo migraña.
Como se usa en esta memoria descriptiva,
"diabetes" se refiere a diabetes mellitus de tipo I (diabetes
con comienzo juvenil, diabetes mellitus dependiente de insulina o
IDDM) o diabetes mellitus de tipo II (diabetes mellitus no
dependiente de insulina o NIDDM), preferiblemente, NIDDM.
Como se usa en esta memoria descriptiva,
"síndrome X" se refiere a una colección de anormalidades que
incluyen hiperinsulinemia, obesidad, elevados niveles de
triglicéridos, ácido úrico, fibrinógeno, pequeñas partículas de LDL
densas e inhibidor del activador del plasminógeno 1
(PAI-1, por sus siglas en inglés) y reducidos
niveles de colesterol de las HDL. El síndrome X también tiene la
intención de incluir el síndrome metabólico.
Como se usa en esta memoria descriptiva, la
expresión "trastorno alimenticio" se refiere a una perturbación
emocional y/o de conducta asociada con una excesiva disminución en
el peso corporal y/o esfuerzos inapropiados para evitar ganar peso,
por ejemplo, ayunar, vómito autoinducido, abuso de laxantes o
diuréticos. Trastornos alimenticios ejemplares incluyen anorexia
nerviosa y bulimia.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el
término "obesidad" se refiere a una acumulación excesiva de
grasa corporal. La obesidad puede tener determinantes genéticos,
ambientales (por ejemplo, gastar menos energía que la que se
consume) y regulatorios. La obesidad incluye obesidad exógena,
hiperinsulinaria, hiperplásmica, hipotiroidea, hipotalámica,
sintomática, infantil, parte superior del cuerpo, alimentaria,
hipogonadal, simple y central, adiposidad hipofisaria e hiperfagia.
Los trastornos cardiovasculares, tales como hipertensión y
enfermedad de las arterias coronarias, y tratarnos metabólicos,
tales como hiperlipidemia y diabetes, están asociados comúnmente con
la obesidad.
El término "modular" se refiere a la
capacidad de un compuesto para incrementar o disminuir la función o
actividad de PPAR\gamma o PPAR\delta. La modulación, como se
describe en esta memoria descriptiva, incluye la inhibición o
activación de PPAR\gamma o PPAR\delta, ya sea directa o
indirectamente. Los inhibidores son compuestos que, por ejemplo, se
unen a, bloquean la estimulación parcial o totalmente, disminuyen,
previenen, retrasan la activación, desactivan, desensibilizan o
infrarregulan la transducción de la señal, por ejemplo, los
antagonistas. Los activadores son compuestos que, por ejemplo, se
unen a, estimulan, aumentan, abren, activan, facilitan, aumentan la
activación, sensibilizan o sobrerregulan la transducción de la
señal, por ejemplo, los agonistas.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto que es
administrada suficiente para prevenir el desarrollo de o aliviar
hasta cierto punto uno o más de los síntomas del estado de salud o
trastorno que se trata.
El término "sujeto" se define en esta
memoria descriptiva para incluir animales, tales como mamíferos,
incluyendo, pero no limitado a, primates (por ejemplo, seres
humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos,
ratas, ratones y los similares. En las realizaciones preferidas, el
sujeto es un ser humano.
El término "alquilo", en sí mismo o como
parte de otro sustituyente, significa, a menos que se exprese de
otra forma, un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada
o cíclico, o sus combinaciones, que puede estar completamente
saturado, mono o poliinsaturado o puede incluir radicales di y
multivalentes, que tiene el número de átomos de carbono designado
(es decir, C_{1}-C_{10} significa uno hasta 10
carbonos). Ejemplos de radicales hidrocarbonados saturados incluyen
grupos tales como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, t-butilo,
isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo
(ciclohexil)etilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros
de, por ejemplo, n-pentilo,
n-hexilo, n-heptilo,
n-octilo y los similares. Un grupo alquilo
insaturado es uno que tiene uno o más dobles enlaces o triples
enlaces. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen vinilo,
2-propenilo, crotilo,
2-isopentenilo, 2-(butadienilo),
2,4-pentadienilo,
3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y
3-propinilo, 3-butinilo, y los
homólogos e isómeros superiores. El término "alquilo", a menos
que se indique de otra forma, también tiene la intención de incluir
aquellos derivados de alquilo definidos con más detalle más
adelante como "heteroalquilo", "cicloalquilo", y
"alquileno". El término "alquileno", por sí mismo o como
parte de otros sustituyente, significa un radical divalente derivado
de un alcano, como se ejemplifica por
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. Típicamente, un grupo alquilo
tendrá desde 1 hasta 24 átomos de carbono, siendo preferidos en la
presente invención aquellos grupos que tienen 10 o menos átomos de
carbono. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es
un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que tiene
generalmente ocho o menos átomos de carbono.
El término "heteroalquilo", por sí mismo o
en combinación con otro término, significa, a menos que se exprese
de otra forma, un radical hidrocarbonado de cadena lineal o
ramificada o cíclico, estable, o sus combinaciones, que consiste en
el número de átomos de carbono declarado y desde uno hasta tres
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S,
y en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente
oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente
cuaternizado. El (los) heteroátomo(s) O, N y S pueden estar
colocados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. El
heteroátomo Si puede estar colocado en cualquier posición del grupo
heteroalquilo, incluyendo la posición en la que el grupo alquilo
está unido al resto de la molécula. Ejemplos incluyen
-O-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})-CH_{3},
-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-S(O)-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-S(O)_{2}-CH_{3},
-CH=CH-O-CH_{3},
-Si(CH_{3})_{3},
-CH_{2}-CH=N-OCH_{3}, y
-CH=CH-N(CH_{3})-CH_{3}.
Hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos, tales como, por
ejemplo, -CH_{2}-NH-OCH_{3} y
-CH_{2}-O-Si(CH_{3})_{3}.
También están incluidos en el término "heteroalquilo" aquellos
radicales descritos con más detalle más adelante como
"heteroalquileno" y "heterocicloalquilo". El término
"heteroalquileno", por sí mismo o como parte de otro
sustituyente, significa un radical divalente derivado de
heteroalquilo, como se ejemplifica por
-CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{2}-.
Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden
ocupar cualquiera o ambos de los términos de la cadena. Aún más,
para los grupos de unión alquileno y heteroalquileno así como todos
los demás grupos de unión aportados en la presente invención,
ninguna orientación del grupo de unión está implicada.
Los términos "cicloalquilo" y
"heterocicloalquilo", por sí mismos o en combinación con otros
términos, representan, a menos que se exprese de otra forma,
versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo",
respectivamente. Adicionalmente, para el heterocicloalquilo, un
heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está
unido al resto de la molécula. Ejemplos de cicloalquilo incluyen
ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo,
3-ciclohexenilo, cicloheptilo y los similares.
Ejemplos de heterocicloalquilo incluyen
1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo),
1-piperidinilo, 2-piperidinilo,
3-piperidinilo, 4-morfolinilo,
3-morfolinilo,
tetrahidrofuran-2-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
tetrahidrotien-2-ilo,
tetrahidrotien-3-ilo,
1-piperazinilo, 2-piperazinilo, y
los similares.
Los términos "halo" o "halógeno", por
sí mismo o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que
se exprese de otra forma, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Adicionalmente, términos tales como "fluoroalquilo" tienen la
intención de incluir monofluoralquilo y polifluoralquilo.
El término "arilo", empleado solo o en
combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi,
arilalquilo) significa, a menos que se exprese de otra forma, un
sustituyente aromático que puede ser un único anillo o múltiples
anillos (hasta tres anillos) que están fusionados juntos o unidos
covalentemente. Los anillos pueden contener cada uno desde cero
hasta cuatro heteroátomos seleccionados de N, O y S, en los que los
átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y
el(los) átomo(s) de nitrógeno está(n) opcionalmente
cuaternizado(s). Los grupos arilo que contienen heteroátomos
se pueden referir como "heteroarilo" y pueden estar unidos al
resto de la molécula a través de un heteroátomo. Ejemplos no
limitativos de grupos arilo incluyen fenilo,
1-naftilo, 2-naftilo,
4-bifenilo, 1-pirrolilo,
2-pirrolilo, 3-pirrolilo,
3-pirazolilo, 2-imidazolilo,
4-imidazolilo, pirazinilo,
2-oxazolilo, 4-oxazolilo,
2-fenil-4-oxazolilo,
5-oxazolilo, 3-isoxazolilo,
4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo,
2-tiazolilo, 4-tiazolilo,
5-tiazolilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
2-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo,
2-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo,
purinilo, 2-benzimidazolilo,
5-indolilo, 1-isoquinolinilo,
5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo,
5-quinoxalinilo, 3-quinolinilo y
6-quinolinilo. Sustituyentes para cada uno de los
anteriormente indicados sistemas de anillo de arilo se seleccionan
del grupo de sustituyentes aceptables descritos más adelante. El
término "arilalquilo" tiene la intención de incluir aquellos
radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo
(por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo, y los similares) o
un grupo heteroalquilo (por ejemplo, fenoximetilo,
2-piridiloximetilo,
3-(1-naftiloxi)propilo, y los similares).
Cada uno de los anteriores términos (por
ejemplo, "alquilo", "heteroalquilo" y "arilo") tienen
la intención de incluir formas tanto sustituidas como no sustituidas
del radical indicado. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de
radical se dan más adelante.
Los sustituyentes para los radicales alquilo y
heteroalquilo (incluyendo aquellos grupos referidos a menudo como
alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y
heterocicloalquenilo) pueden ser una variedad de grupos
seleccionados de: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'',
-SR', halógeno, -SiR'R''R''', -OC(O)R',
-C(O)R', -CO_{2}R', CONR'R'',
-OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R',
-NR'-C(O)NR''R''',
-NR''C(O)_{2}R',
-NH-C(NH_{2})=NH,
-NR'C(NH_{2})=NH,
-NH-C(NH_{2})=NR', -S(O)R',
-S(O)_{2}R', -S(O)_{2}NR'R'', -CN
y
-NO_{2} en un número que varía desde cero hasta (2N+1), donde N es el número total de átomos de carbono en tal radical. R', R'' y R''', cada uno independientemente, se refieren a hidrógeno, alquilo y heteroalquilo de (C_{1}-C_{8}) no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, grupos alquilo, alcoxi o tioalcoxi no sustituidos, o grupos aril-alquilo de (C_{1}-C_{8}). Cuando R' y R'' están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R'' tiene la intención de incluir 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. De la anterior discusión de sustituyentes, alguien experto en la técnica entenderá que el término "alquilo" tiene la intención de incluir grupos tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF_{3} y -CH_{2}CF_{3}) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH_{3}, -C(O)CF_{3}, -C(O)CH_{2}OCH_{3} y los similares). Preferiblemente, los grupos alquilo (y alcoxi, heteroalquilo, etc. relacionados) están no sustituidos o tienen 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, -OR', =O, -NR'R'', -SR', -OC(O)R', -C(O)R', -CO_{2}R', -CONR'R'', -NR''C(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)_{2}NR'R'', -CN y -NO_{2}. Más preferiblemente, los grupos alquilo y relacionados tienen 0 hasta 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, -OR', =O, -NR'R'', -SR', -CO_{2}R', -CONR'R'', -NR''C(O)R', -CN y -NO_{2}.
-NO_{2} en un número que varía desde cero hasta (2N+1), donde N es el número total de átomos de carbono en tal radical. R', R'' y R''', cada uno independientemente, se refieren a hidrógeno, alquilo y heteroalquilo de (C_{1}-C_{8}) no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, grupos alquilo, alcoxi o tioalcoxi no sustituidos, o grupos aril-alquilo de (C_{1}-C_{8}). Cuando R' y R'' están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R'' tiene la intención de incluir 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. De la anterior discusión de sustituyentes, alguien experto en la técnica entenderá que el término "alquilo" tiene la intención de incluir grupos tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF_{3} y -CH_{2}CF_{3}) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH_{3}, -C(O)CF_{3}, -C(O)CH_{2}OCH_{3} y los similares). Preferiblemente, los grupos alquilo (y alcoxi, heteroalquilo, etc. relacionados) están no sustituidos o tienen 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, -OR', =O, -NR'R'', -SR', -OC(O)R', -C(O)R', -CO_{2}R', -CONR'R'', -NR''C(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)_{2}NR'R'', -CN y -NO_{2}. Más preferiblemente, los grupos alquilo y relacionados tienen 0 hasta 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, -OR', =O, -NR'R'', -SR', -CO_{2}R', -CONR'R'', -NR''C(O)R', -CN y -NO_{2}.
De forma similar, los sustituyentes para los
grupos arilo son variados y se seleccionan de halógeno, -OR',
-OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO_{2},
-CO_{2}R', -CONR'R'', -C(O)R',
-OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R',
-NR''C(O)_{2}R',
-NR'-C(O)NR''R''',
-NH-C(NH_{2})=NH,
-NR'C(NH_{2})=NH,
-NH-C(NH_{2})=NR', -S(O)R',
-S(O)_{2}R',
-S(O)_{2}NR'R'',-N_{3},
-CH(Ph)_{2}, perfluoro-alcoxi de
(C_{1}-C_{8}) y
perfluoro-alquilo de
(C_{1}-C_{8}), en un número que varía desde cero
hasta el número total de valencias abiertas del sistema de anillos
aromáticos; y donde R', R''y R''' se seleccionan independientemente
de hidrógeno, alquilo y heteroalquilo de
(C_{1}-C_{8}), arilo no sustituido, (aril no
sustituido)-alquilo de
(C_{1}-C_{8}) y (aril no
sustituido)oxi-alquilo de
(C_{1}-C_{8}). Preferiblemente, los grupos arilo
están no sustituidos o tienen desde 1 hasta 3 sustituyentes
seleccionados de halógeno, -OR', -OC(O)R', -NR'R'',
-SR', -R', -CN, -NO_{2}, -CO_{2}R', -CONR'R'',
-C(O)R', -NR''C(O)R',
-S(O)_{2}R', -S(O)_{2}NR'R'',
perfluoro-alcoxi de
(C_{1}-C_{8}) y
perfluoro-alquilo de
(C_{1}-C_{8}). Todavía más preferiblemente, los
grupos arilo tienen 0 hasta 2 sustituyentes seleccionados de
halógeno, -OR', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO_{2}, -CO_{2}R',
-CONR'R'', -NR''C(O)R', -S(O)_{2}R',
-S(O)_{2}NR'R'', perfluoro-alcoxi de
(C_{1}-C_{8}) y
perfluoro-alquilo de
(C_{1}-C_{8}).
Dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes
del anillo de arilo pueden ser sustituidos opcionalmente por un
sustituyente de la fórmula, en la que T y U son independientemente
-NH-, -O-, -CH_{2}- o un enlace simple, y q es un número entero
desde 0 hasta 2. Por otra parte, dos de los sustituyentes sobre
átomos adyacentes del anillo de arilo pueden ser sustituidos
opcionalmente por un sustituyente de la fórmula
-A-(CH_{2})_{r}-B, en la que A y B son
independientemente -CH_{2}-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-,
-S(O)_{2}-, -S(O)_{2}NR' o un
enlace simple, y r es un número entero desde 1 hasta 3. Uno de los
enlaces simples del nuevo anillo así formado puede ser sustituido
opcionalmente por un doble enlace. Por otra parte, dos de los
sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo de arilo pueden
ser sustituidos opcionalmente por un sustituyente de fórmula
-(CH_{2})_{s}-X-(CH_{2})_{t}-,
donde s y t son independientemente números enteros desde 0 hasta 3,
y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, o
-S(O)_{2}NR'-. El sustituyente R' en -NR'- y
-S(O)_{2}NR'- se selecciona de hidrógeno o alquilo
de (C_{1}-C_{8}) no sustituido.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el
término "heteroátomo" tiene la intención de incluir oxígeno
(O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si).
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" tiene la intención de incluir sales de los compuestos
activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no
tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados
en los compuestos descritos en esta memoria descriptiva. Cuando los
compuestos de la presente invención contienen funcionalidades
relativamente ácidas, se pueden obtener sales de adición de base
poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una
cantidad suficiente de la base deseada, ya sea sola o en un
disolvente inerte apropiado. Ejemplos de sales de adición de base
farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio,
calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando
los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades
relativamente básicas, se pueden obtener sales de adición de ácido
poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una
cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea solo o en un
disolvente inerte apropiado. Ejemplos de sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos
inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico,
carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico,
monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico,
monohidrogenosulfúrico, yodídrico o fosforoso, y los similares, así
como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no
tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, oxálico, maleico,
malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico,
ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico,
cítrico, tartárico, metanosulfónico, y los similares. También están
incluidas sales de aminoácidos tales como arginato y las similares,
y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galacturónico
y los similares (véase, por ejemplo, el trabajo de Berge, S.
M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of
Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos
compuestos específicos de la presente invención contienen
funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten a los
compuestos ser convertidos en sales de adición o de base o de
ácido.
Las formas neutras de los compuestos se pueden
regenerar poniendo en contacto la sal con una base o ácido y
aislando el compuesto de origen de la manera convencional. La forma
de origen del compuesto difiere de las diversas formas de sal en
ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes
polares, pero, por lo demás, las sales son equivalentes a la forma
de origen del compuesto para los fines de la presente invención.
Además de las formas de sal, la presente
invención crea compuestos que están en forma de profármaco. Los
profármacos de los compuestos descritos en esta memoria descriptiva
son aquellos compuestos que fácilmente experimentan cambios
químicos bajo condiciones fisiológicas para dar los compuestos de la
presente invención. Adicionalmente, los profármacos se pueden
convertir en los compuestos de la presente invención por métodos
químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los
profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la
presente invención cuando se colocan en un reservorio de parche
transdérmico con una enzima o reactivo químico apropiados. Los
profármacos son a menudo útiles debido a que, en algunas
situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el
medicamento de origen. Pueden, por ejemplo, ser biodisponibles por
administración oral, mientras que el fármaco de origen no lo es. El
profármaco también puede tener solubilidad mejorada en composiciones
farmacológicas sobre el fármaco de origen. En la técnica se conoce
una amplia variedad de derivados profármacos, tales como los que
dependen de rotura hidrolítica o activación oxidativa del
profármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un
compuesto de la presente invención que se administra como un éster
(el "profármaco"), pero después es hidrolizado metabólicamente
al ácido carboxílico, la entidad activa. Ejemplos adicionales
incluyen derivados de peptidilo de un compuesto de la invención.
Ciertos compuestos de la presente invención
pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas,
incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son
equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que están
abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos
compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples
formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas
son equivalentes para los usos contemplados por la presente
invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente
invención.
Ciertos compuestos de la presente invención
poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles
enlaces; los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos e
isómeros individuales se pretende que todos estén abarcados dentro
del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención también
pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en
uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por
ejemplo, los compuestos se pueden radiomarcar con isótopos
radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (^{3}H),
yodo-125 (^{125}I) o carbono-14
(^{14}C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de
la presente invención, ya sean radiactivas o no, se pretende que
estén abarcados dentro del alcance de la presente invención.
Ahora se ha descubierto una nueva clase de
compuestos que modulan PPAR\gamma o PPAR\delta. Dependiendo del
ambiente biológico (por ejemplo, tipo de célula, estado de salud
patológico del sujeto, etc.), estos compuestos de la presente
invención pueden activar o inhibir la actividad de PPAR\gamma o
PPAR\delta. Por lo tanto, los compuestos de la invención son
útiles en el tratamiento o prevención de estados de salud y
trastornos asociados con homeostasis de energía, metabolismo de los
lípidos, diferenciación de adipocitos e inflamación (véase el
trabajo de Ricote et al. (1998) Nature
391:79-82 y Jiang et al. (1998)
Nature 391:82-86). Por ejemplo, los
compuestos que activan PPAR\gamma o PPAR\delta son útiles en el
tratamiento de trastornos metabólicos, enfermedades
cardiovasculares, estados de salud inflamatorios y enfermedades
neoplásicas. Adicionalmente, los compuestos de la invención son
útiles para la prevención y tratamiento de complicaciones de
trastornos metabólicos tales como la diabetes, por ejemplo,
neuropatía, retinopatía, glomeruloesclerosis y trastornos
cardiovasculares.
Además de su actividad antidiabética, muchos
ligandos de PPAR sintéticos también fomentan la ganancia de peso
corporal aumentada, una situación que puede agravar el estado de
salud diabético y obeso. Los ligandos ejemplificados en esta
memoria descriptiva mejoran en este perfil proporcionando una
reducción efectiva de los niveles de glucosa en suero en ausencia
de tales aumentos profundos en el peso corporal.
Los compuestos relacionados de la clase más
general han sido modificados, en ciertos casos, para producir
metabolitos farmacológicamente activos con exposiciones y tiempos de
vida in vivo que exceden a los compuestos de origen. En el
tratamiento de ciertos estados de salud crónicos, tales metabolitos
han estado unidos a condiciones adversas. Algunos de los compuestos
contemplados por la presente invención evitan la formación de tales
metabolitos de larga duración mientras que aún mantienen las
propiedades farmacológicas deseables de la clase general.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, la presente invención crea
compuestos que están representados por la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En la fórmula I, el símbolo Ar es un miembro
seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo y piridilo;
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con desde uno
hasta tres sustituyentes R^{8}, en los que cada R^{8} es un
miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en
halógeno, ciano, nitro, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), haloalcoxi de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), alquinilo de
(C_{2}-C_{8}), hidroxilo y
NR^{12}R^{13}.
La letra B representa un grupo arilo o
heteroarilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido
con desde uno hasta dos sustituyentes R^{9}, en los que cada
R^{9} es un miembro independientemente seleccionado del grupo que
consiste en halógeno, nitro, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}) y NR^{12}R^{13}.
La letra L representa un miembro seleccionado
del grupo que consiste en O y S.
El símbolo W representa C(R^{3}) o N;
el símbolo X representa C(R^{4}) o N; el símbolo Y
representa C(R^{5}) o N; el símbolo Z representa
C(R^{6}) o N; en los que menos uno de W, X, Y y Z es N y al
menos uno de W, X, Y y Z es distinto de N; y cada R^{3}, R^{4},
R^{5} o R^{6} es un miembro independientemente seleccionado del
grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro,
NR^{12}R^{13}, alquilo de (C_{1}-C_{8}),
haloalquilo de (C_{1}-C_{8}), hidroxialquilo de
(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), tioalcoxi de
(C_{1}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), arilo, heteroarilo,
-C(O)R^{11}, -CO_{2}R^{11},
-C(O)NR^{12}R^{13}, -C(O)CH_{2}CN,
-X^{1}Q^{1}, X^{2}OR^{11} y X^{2}NR^{12}R^{13}; u
opcionalmente, grupos R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} adyacentes
se pueden combinar para formar un anillo fusionado de 5 o 6 miembros
adicional que puede estar saturado o instaurado.
El símbolo R^{1} representa hidrógeno; y el
símbolo R^{2} representa un miembro seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno y S(O)_{2}R^{7}.
El símbolo X^{1} representa un miembro
seleccionado del grupo que consiste en alquileno de
(C_{1}-C_{2}) y C(O); y el símbolo
Q^{1} representa un miembro independientemente seleccionado del
grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo.
El símbolo R^{7} se selecciona del grupo que
consiste en alquilo de (C_{1}-C_{8}),
cicloalquilo de (C_{3}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), arilo, NR^{12}R^{13},
heterocicloalquilo de (C_{3}-C_{8}),
X^{2}-C(O)OR^{15},
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2}
y -X^{2}-NR^{12}R^{13}; en los que cada
símbolo X^{2} representa alquileno de
(C_{1}-C_{8}).
El símbolo R^{11} representa un miembro
independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo de (C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), arilo, heteroarilo,
heteroaril-alquilo de
(C_{1}-C_{8}), heterocicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}) y aril-alquilo
de (C_{1}-C_{8}); y los símbolos R^{12} y
R^{13} representan cada uno un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), arilo y
aril-alquilo de (C_{1}-C_{8});
opcionalmente, R^{12} y R^{13} se combinan con el nitrógeno al
cual está unido cada uno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7
miembros, que puede estar saturado o insaturado y contienen 0 hasta
2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; en los que
dicho anillo está opcionalmente sustituido con desde uno hasta
cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
hidroxi, oxo y alquilo de (C_{1}-C_{8}).
Cada símbolo R^{15} representa un miembro
seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}) y cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}).
En esta memoria descriptiva se dan varias
realizaciones preferidas. Por ejemplo, en una realización preferida,
Ar es fenilo, opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres
sustituyentes R^{8}, en el que cada R^{8} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}) y haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}).
Alguien con experiencia en la técnica entenderá
que varios isómeros estructurales están representados por la
fórmula I. En un grupo de realizaciones, los isómeros son aquellos
en los que W es N; X es C(R^{4}); Y es C(R^{5});
y Z es C(R^{6}). En otro grupo de realizaciones, los
isómeros son aquellos en los que W es C(R^{3}); Y es
C(R^{5}); Z es C(R^{6}); y X es N. En otro grupo
de realizaciones, los isómeros son aquellos en los que W y X son N;
Y es C(R^{5}) y Z es C(R^{6}). En otro grupo de
realizaciones, los isómeros son aquellos en los que W y Z son N y X
es C(R^{4}) e Y es C(R^{5}). En otro grupo de
realizaciones, los isómeros son aquellos en los que W es
C(R^{4}) y Z es C(R^{6}) y X e Y son N. En otro
grupo de realizaciones, los isómeros son aquellos en los que W e Y
son N y X es C(R^{4}) y Z es C(R^{6}).
En otra realización preferida, cada R^{3},
R^{4}, R^{5} o R^{6} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno,
NR^{12}R^{13}, alquilo de (C_{1}-C_{8}),
cicloalquilo de (C_{3}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), tioalcoxi de
(C_{1}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), CN, -C(O)R^{11},
-CO_{2}R^{11} y -C(O)NR^{12}R^{13}.
En aún otras realizaciones preferidas, L es O.
En todavía otras realizaciones preferidas, L es S.
En aún otras realizaciones preferidas, B es
arilo, que está opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos
sustituyentes R^{9}. En todavía otras realizaciones preferidas, B
es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes R^{9}. En aún
otras realizaciones preferidas, B es fenilo, que está opcionalmente
sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes R^{9}.
\newpage
En aún otras realizaciones preferidas, B es
heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con desde uno hasta
dos sustituyentes R^{9}. En todavía otras realizaciones
preferidas, B es benzotiazolilo, que está opcionalmente sustituido
con desde uno hasta dos sustituyentes R^{9}.
En otro grupo de realizaciones preferidas,
R^{2} es SO_{2}R^{7}.
En aún otras realizaciones preferidas, R^{7}
se selecciona del grupo que consiste en alquilo de
(C_{1}-C_{8}), NR^{12}R^{13} y
heterocicloalquilo de (C_{3}-C_{8}). En todavía
otras realizaciones preferidas, R^{7} se selecciona del grupo que
consiste en ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo,
tiomorfolinilo y azepinilo. En aún otras realizaciones preferidas,
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Q es N o CH; T es
CHR^{16}, NR^{16}, O ó S(O)_{l}; R^{16} es H o
alquilo de (C_{1}-C_{8}); cada R^{23} es un
miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en H
y alquilo de (C_{1}-C_{8}); cada R^{24} se
selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de
(C_{1}-C_{8}) y heteroalquilo; y el subíndice l
es un número entero desde 0 hasta 2. En otras realizaciones
preferidas, R^{7} es
X^{2}-C(O)OR^{15} o
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2
}y cada R^{15} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8}).
Alguien de experiencia en la técnica entenderá
que varios isómeros estructurales están representados por la fórmula
I. En unas realizaciones, los compuestos son aquellos que tienen las
orientaciones estructurales representadas por las fórmulas
(II-VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Ar, R^{8}, B, R^{9},
L, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{15}, X^{1},
Q^{1} y X^{2} son como se definen anteriormente así como en las
realizaciones
preferidas.
En otra realización, la presente invención crea
compuestos que están representados por la fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, en la que Ar, R^{8}, B, R^{9}, L,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{15}, X^{1},
Q^{1} y X^{2} son como se definen anteriormente así como en las
realizaciones preferidas y q es independientemente 0 hasta
2.
En otra realización, la presente invención crea
compuestos que están representados por la fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} se selecciona del
grupo que consiste en H, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), -CO_{2}R^{11},
-C(O)NR^{12}R^{13}, hidroxialquilo de
(C_{1}-C_{8}) y -C(O)R^{11};
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), -C(O)R^{11} y
-CO_{2}R^{11}; L se selecciona del grupo que consiste en O y S;
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en alquilo de
(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), arilo, NR^{12}R^{13},
heterocicloalquilo de (C_{3}-C_{8}),
X^{2}-C(O)OR^{15},
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2}
y -X^{2}-NR^{12}R^{13}; cada X^{2} es
alquileno de (C_{1}-C_{8}); cada R^{8} se
selecciona independientemente del grupo que consiste en halo,
alquilo de (C_{1}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}); cada R^{9} es un miembro
independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno,
nitro, alquilo de (C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}) y NR^{12}R^{13}; cada
R^{11} se selecciona independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo de (C_{1}-C_{8}), alquenilo
de (C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), arilo, heteroarilo,
heteroaril-alquilo de
(C_{1}-C_{8}), heterocicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}) y aril-alquilo de
(C_{1}-C_{8}); cada R^{12} y R^{13} se
selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo de (C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), arilo y
aril-alquilo de (C_{1}-C_{8});
opcionalmente, R^{12} y R^{13} se combinan con el átomo de
nitrógeno al cual está unido cada uno para formar un anillo de 3,
4, 5, 6 o 7 miembros, que puede estar saturado o insaturado y
contienen 0 hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O
y S; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con desde
uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en hidroxi, oxo y alquilo de (C_{1}-C_{8});
cada R^{15} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}) y cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}); y el subíndice q es un número
entero desde 0 hasta 2; y el subíndice p es un número entero desde
0 hasta
3.
En una realización de la invención
particularmente preferida L es S.
Otras realizaciones preferidas son aquellas
realizaciones en las que R^{9} es hidrógeno.
En otras realizaciones preferidas, R^{7} se
selecciona del grupo que consiste en alquilo de
(C_{1}-C_{8}), NR^{12}R^{13} y
heterocicloalquilo de (C_{3}-C_{8}).
Aún más preferidas son aquellas realizaciones en
las que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y
azepinilo.
\newpage
En las realizaciones más preferidas, R^{7} se
selecciona del grupo que consiste en
en las que Q es N o CH; T es
CHR^{16}, NR^{16}, O ó S(O)_{l}; R^{16} es H o
alquilo de (C_{1}-C_{8}); cada R^{23} es un
miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en H
y alquilo de (C_{1}-C_{8}); cada R^{24} se
selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de
(C_{1}-C_{8}) y heteroalquilo; y el subíndice l
es un número entero desde 0 hasta
2.
En otras realizaciones más preferidas R^{7} es
X^{2}-C(O)OR^{15} o
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2
}; y cada R^{15} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8}).
En otra realización, la presente invención crea
compuestos que están representados por la fórmula (X):
en la que R^{5} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8}); R^{6} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8}); L se selecciona del grupo que
consiste en O y S; R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo de (C_{1}-C_{8}), NR^{12}R^{13} y
heterocicloalquilo de (C_{3}-C_{8}); cada
R^{8} es un miembro independientemente seleccionado del grupo que
consiste en halo, alquilo de (C_{1}-C_{8}) y
haloalquilo de (C_{1}-C_{8}); cada R^{9} es
un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en
halógeno, nitro, alquilo de (C_{1}-C_{8}),
alcoxi de (C_{1}-C_{8}) y NR^{12}R^{13};
cada R^{12} y R^{13} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), arilo y
aril-alquilo de (C_{1}-C_{8});
opcionalmente, R^{12} y R^{13} se combinan con el átomo de
nitrógeno al cual está unido cada uno para formar un anillo de 3,
4, 5, 6 o 7 miembros, que puede estar saturado o insaturado y
contienen 0 hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y
S; en los que dicho anillo está opcionalmente sustituido con desde
uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en hidroxi, oxo y alquilo de (C_{1}-C_{8}); el
subíndice q es un número entero desde 0 hasta 2; y el subíndice p es
un número entero desde 0 hasta
3.
En una realización de la invención
particularmente preferida L es S.
En otra realización de la invención
particularmente preferida L es O.
Otras realizaciones preferidas son aquellas
realizaciones en las que R^{9} es hidrógeno.
En las realizaciones más preferidas, R^{7} se
selecciona del grupo que consiste en
en las que Q es N o CH; T es
CHR^{16}, NR^{16}, O ó S(O)_{l}; R^{16} es H o
alquilo de (C_{1}-C_{8}); cada R^{23} es un
miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en H
y alquilo de (C_{1}-C_{8}); cada R^{24} se
selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de
(C_{1}-C_{8}) y heteroalquilo; y el subíndice l
es un número entero desde 0 hasta
2.
Aún más preferidas son aquellas realizaciones en
las que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y
azepinilo.
\newpage
Aún más preferidas son aquellas realizaciones en
las que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que T es O ó
CH_{2}.
En otras realizaciones más preferidas R^{7} es
X^{2}-C(O)OR^{15} o
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2};
y cada R^{15} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8}).
En otra realización, la presente invención crea
compuestos que están representados por la fórmula (XII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L se selecciona del grupo
que consiste en O y S; R^{7} se selecciona del grupo que consiste
en alquilo de (C_{1}-C_{8}), NR^{12}R^{13}
y heterocicloalquilo de (C_{3}-C_{8}); cada
R^{8} es un miembro independientemente seleccionado del grupo que
consiste en halo, alquilo de (C_{1}-C_{8}) y
haloalquilo de (C_{1}-C_{8}); cada R^{9} es un
miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en
halógeno, nitro, alquilo de (C_{1}-C_{8}),
alcoxi de (C_{1}-C_{8}) y NR^{12}R^{13};
cada R^{12} y R^{13} se selecciona independientemente del grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), arilo y
aril-alquilo de (C_{1}-C_{8});
opcionalmente, R^{12} y R^{13} se combinan con el átomo de
nitrógeno al cual está unido cada uno para formar un anillo de 3, 4,
5, 6 o 7 miembros, que puede estar saturado o insaturado y
contienen 0 hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O
y S; en los que dicho anillo está opcionalmente sustituido con desde
uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en hidroxi, oxo y alquilo de (C_{1}-C_{8}); el
subíndice q es un número entero desde 0 hasta 2; y el subíndice p
es un número entero desde 0 hasta
3.
En una realización de la invención
particularmente preferida L es S.
En otra realización de la invención
particularmente preferida L es O.
Otras realizaciones preferidas son aquellas
realizaciones en las que R^{8} es halógeno y R^{9} es
hidrógeno.
En las realizaciones más preferidas, R^{7} se
selecciona del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Q es N o CH; T es
CHR^{16}, NR^{16}, O ó S(O)_{l}; R^{16} es H o
alquilo de (C_{1}-C_{8}); cada R^{23} es un
miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en H
y alquilo de (C_{1}-C_{8}); cada R^{24} se
selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de
(C_{1}-C_{8}) y heteroalquilo; y el subíndice l
es un número entero desde 0 hasta
2.
Aún más preferidas son aquellas realizaciones en
las que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y
azepinilo.
Aún más preferidas son aquellas realizaciones en
las que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones las más preferidas
R^{7} es X^{2}-C(O)OR^{15} o
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2};
y cada R^{15} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8}).
En otra realización, la presente invención crea
compuestos que están representados por la fórmula (XIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{12}, R^{13}, L, q y p son como se
definen anteriormente así como en las realizaciones preferidas para
la fórmula
(XII).
En esta memoria descriptiva se dan varias
realizaciones preferidas. Por ejemplo, en una realización preferida,
Ar es fenilo, opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres
sustituyentes R^{8}, en el que cada R^{8} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}) y haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}). En otras realizaciones
preferidas, Ar es 1-naftilo, opcionalmente
sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes R^{8}, en el que
cada R^{8} se selecciona independientemente del grupo que
consiste en halógeno, alquilo de (C_{1}-C_{8}),
alcoxi de (C_{1}-C_{8}) y haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}). En otras realizaciones
preferidas, Ar es 2-piridilo o
3-piridilo, opcionalmente sustituido con desde uno
hasta tres sustituyentes R^{8}, en el que cada R^{8} se
selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno,
alquilo de (C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}) y haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}).
Dentro de estas realizaciones, R^{8} es
preferiblemente haloalquilo o haloalcoxi; y más preferiblemente al
menos un R^{8} se selecciona del grupo que consiste en
2-CF_{3}, 3-CF_{3},
4-CF_{3}, 2-OCF_{3},
3-OCF_{3} y 4-OCF_{3}.
En otra realización preferida, cada R^{3},
R^{4}, R^{5} o R^{6} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno,
NR^{12}R^{13}, alquilo de (C_{1}-C_{8}),
hidroxialquilo de (C_{1}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), tioalcoxi de
(C_{1}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), heteroarilo, CN,
-C(O)R^{11}, -CO_{2}R^{11} y
-C(O)NR^{12}R^{13}. Aún más preferidas son las
realizaciones en las que cada R^{4} o R^{5} es un miembro
independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno,
halógeno, haloalquilo, CN, heterociclilo, y CONR^{17}OR^{17}; y
R^{17} es alquilo o hidroxialquilo. Aún más preferidas son las
reivindicaciones en las que cada R^{4} o R^{5} es un miembro
independientemente seleccionado del grupo que consiste en
CF_{2}CH_{3}, CN,
2-cianometiltiazol-4-ilo,
2-metiltiazol-4-ilo,
2-etoxicarboniltiazol-4-ilo
y CONR^{17}OR^{17}; y R^{17} es CH_{3} o hidroximetilo.
En aún otras realizaciones preferidas L es O. En
todavía otras realizaciones preferidas L es S.
En aún otras realizaciones preferidas, B es
arilo, que está opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos
sustituyentes R^{9}. En todavía otras realizaciones preferidas, B
es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes R^{9}. En aún
otras realizaciones preferidas, B es fenilo, que está opcionalmente
sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes R^{9}.
En aún otras realizaciones preferidas, B es
heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con desde uno hasta
dos sustituyentes R^{9}. En todavía otras realizaciones
preferidas, B es piridilo o benzotiazolilo, que está opcionalmente
sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes R^{9}.
En aún otras realizaciones preferidas, R^{7}
se selecciona del grupo que consiste en alquilo de
(C_{1}-C_{8}), NR^{12}R^{13} y
heterocicloalquilo de (C_{3}-C_{8}). En todavía
otras realizaciones preferidas, R^{7} se selecciona del grupo que
consiste en ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo,
tiomorfolinilo y azepinilo. En aún otras realizaciones preferidas,
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Q es N o CH; T es
CHR^{16}, NR^{16}, O ó S(O)_{l}; R^{16} es H o
alquilo de (C_{1}-C_{8}); cada R^{23} es un
miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en H
y alquilo de (C_{1}-C_{8}); cada R^{24} se
selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de
(C_{1}-C_{8}) y heteroalquilo; y el subíndice l
es un número entero desde 0 hasta 2. Aún más preferido es cuando
R^{7} es un miembro seleccionado del grupo que consiste
en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Q es N o CH; T es
CHR^{16}, NR^{16}, O ó S(O)_{l}; R^{16} es H,
alquilo de (C_{1}-C_{8}); cada R^{23} es un
miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en H
y alquilo de (C_{1}-C_{8}); y el subíndice l es
un número entero desde 0 hasta 2. En otras realizaciones preferidas,
R^{7} es X^{2}-C(O)OR^{15} o
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2};
y cada R^{15} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar se pueden preparar usando métodos de síntesis
estándar. Los esquemas 1-14 ilustran métodos
ejemplares para la preparación de compuestos de fórmula estructural
(I). Alguien con experiencia en la técnica entenderá que se pueden
usar métodos similares para la síntesis de compuestos de las otras
clases estructurales.
Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos
de la presente invención se pueden preparar empezando con
haloacetato de alquilo (a) disponible comercialmente. (i) El
tratamiento de (a) con un fenol o tiofenol (por ejemplo, ArOH o
ArSH) apropiadamente sustituido y una base, por ejemplo, carbonato
potásico, en un disolvente, por ejemplo, acetona, da el aducto (b).
(ii) El tratamiento de (b) con
t-butoxibis(dimetilamino)metano y una base,
por ejemplo, metóxido sódico (NaOMe) en un disolvente polar
aprótico, por ejemplo dimetilformamida (DMF) y el posterior
acoplamiento con una bencenosulfonilguanidina (d) apropiadamente
sustituida, da el derivado de triarilo (e). (iii) El compuesto (d)
se forma tratando guanidina (c) con un haluro de arilsulfonilo (p.
ej., ArSO_{2}Cl) apropiado en presencia de base (típicamente
hidróxido sódico). (iv) El compuesto de hidroxilo (e) se puede
convertir en el correspondiente haluro por tratamiento con un
reactivo halogenante. Por ejemplo, para un sustituyente de cloro, el
tratamiento del compuesto de hidroxilo (e) con POCl_{3} da el
cloro-compuesto objetivo (f). (v) El sustituyente
halógeno del compuesto (f) se puede funcionalizar adicionalmente con
un grupo alcoxi, amino o tiol como sigue. Tratando así el compuesto
(f) con una amina apropiadamente sustituida en un disolvente tal
como tetrahidrofurano (THF) da el compuesto (g), en el que R^{4}
es un grupo amino. (vi) Tratando el compuesto (f) con un alcóxido
(R^{4}ONa) apropiadamente sustituido en un disolvente alcohólico
(R^{4}OH) da el compuesto (g), en el que R^{4} es un grupo
alcoxi. (vii) Tratando el compuesto (f) con un mercaptano
(R^{4}SH) apropiadamente sustituido, en presencia de base
(típicamente Cs_{2}CO_{3}) en un disolvente polar aprótico, por
ejemplo DMF, da el compuesto (g) en el que R^{4} es un grupo
tiol.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Por otra parte, como se muestra en el Esquema 2,
los compuestos de la presente invención se pueden preparar
comenzando con epihalohidrina (h) comercialmente disponible. (i) El
tratamiento de (h) con un compuesto organometálico (p. ej. RMgBr)
apropiadamente sustituido, en un disolvente aprótico, por ejemplo,
tetrahidrofurano, da el aducto (j). (ii) La oxidación del alcohol
con, por ejemplo, peryodinano de Dess-Martin (DCM),
da el derivado de halocarbonilo (k). (iii) El sustituyente halógeno
del compuesto (k) se puede derivatizar adicionalmente por
tratamiento con un fenol o tiofenol (iii, ArOH o ArSH)
apropiadamente sustituido y una base, por ejemplo, carbonato
potásico, en un disolvente, por ejemplo, acetona, da el aducto (l).
(iv) El tratamiento de (l) con DMF-dimetilacetal en
presencia de isopropanol y una base, por ejemplo, metóxido sódico
(NaOMe), y la posterior copulación con una bencenosulfonilguanidina
(m) apropiadamente sustituida, da el derivado de triarilo (n).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El Esquema 3 representa una preparación
alternativa de compuestos de fórmula I, en los que Ar es una
piridina sustituida o no sustituida. (i) Así, el tratamiento de n
con un tiofenol (p. ej., ArSH) apropiadamente sustituido y un
catalizador de paladio, en un disolvente, por ejemplo, NMP, da el
aducto (o). (ii) El acoplamiento con un haluro de arilsulfonilo
apropiadamente sustituido en presencia de una base, por ejemplo,
piridina, en un disolvente, por ejemplo, diclorometano (DCM) da el
derivado de triarilo (p). (iii) Cuando R^{5} es un éster, el
ácido correspondiente (q) se forma hidrolizando (p), por ejemplo,
con hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso. (iv) El
compuesto ácido (q) se puede convertir en el correspondiente éster
hidroxámico (r) por tratamiento con una amina apropiadamente
sustituida (p. ej., N-metil
O-metilhidroxilamina) en un disolvente tal como
TBTU, en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina
(DIPEA). (v) El sustituyente de amida/hidroxamida del compuesto (r)
se puede funcionalizar adicionalmente a una cetona tratando el
compuesto (r) con un compuesto organometálico, tal como
alquil-Grignard, en un disolvente etéreo tal como
tetrahidrofurano (THF).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El Esquema 4 representa una preparación
alternativa de compuestos de fórmula I, en los que Ar es una
piridina sustituida o no sustituida. (i) El tratamiento inicial de
t con un haluro de arilsulfonilo (p. ej. ArSO_{2}Cl) apropiado en
presencia de una base (típicamente hidróxido sódico) proporciona el
cloro-compuesto objetivo (u). (ii) El posterior
tratamiento con fenol o tiofenol (por ejemplo, ArOH o ArSH)
apropiadamente sustituido y una base, por ejemplo, carbonato
potásico, en un disolvente, por ejemplo, acetona, da el aducto
(v).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El Esquema 5 representa una preparación
alternativa de compuestos de fórmula I, en los que Ar es una
piridina sustituida o no sustituida. (i) Así, el tratamiento de w
con un tiofenol (p. ej., ArSH) apropiadamente sustituido y un
catalizador de paladio, en un disolvente, por ejemplo, NMP, da el
aducto (x). (ii) El ácido correspondiente (y) se forma hidrolizando
(x), por ejemplo, con hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso.
(iii) El compuesto ácido (y) se puede convertir en el
correspondiente éster hidroxámico (z) por tratamiento con una amina
apropiadamente sustituida (p. ej., N-metil
O-metilhidroxilamina) en un disolvente tal como
TBTU, en presencia de una base, tal como
diisopropil-etilamina (DIPEA). (iv) El acoplamiento
con un haluro de arilsulfonilo apropiadamente sustituido en
presencia de una base, por ejemplo, piridina, en un disolvente, por
ejemplo, diclorometano (DCM) da el derivado de triarilo (aa).
(v-vii) El sustituyente de amida/hidroxamida del
compuesto (aa) se puede funcionalizar adicionalmente a cetona (dd)
convirtiéndolo al aldehído intermedio (bb) y posterior tratamiento
con un compuesto organometálico, tal como
alquil-Grignard, en un disolvente etéreo, tal como
tetrahidrofurano (THF), para dar (cc) y oxidación como ya se ha
descrito en esta memoria descriptiva.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El esquema 6 representa una preparación
alternativa de compuestos de fórmula I, en los que Ar es una
piridazina sustituida o no sustituida. (i) Así, el tratamiento de
dicloropirazina ee con nitrato de plata, alcanoato y ácido
sulfúrico en un disolvente, por ejemplo, agua, y posterior
tratamiento con persulfato amónico da el aducto (ff). (ii) El
tratamiento de ff con hidróxido amónico acuoso da aminopiridazina
(gg). (iii) El tratamiento de gg con un tiofenol (p. ej., ArSH)
apropiadamente sustituido, en un disolvente, por ejemplo, piridina,
da el aducto (hh). (iv) El acoplamiento con un haluro de
arilsulfonilo apropiadamente sustituido en presencia de una base,
por ejemplo, piridina, en un disolvente, por ejemplo, diclorometano
(DCM) da el derivado de triarilo (jj).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención se
pueden evaluar para determinar la modulación del receptor
PPAR\gamma usando ensayos tales como los descritos en el trabajo
de Jiang et al., Nature 391:82-86 (1998),
Ricote, et al., Nature 391:79-82 (1998) y
Lehmann, et al., J. Biol. Chem. 270(12):
12953-12956 (1995). Por otra parte, los compuestos
se pueden evaluar para determinar su capacidad para desplazar BRL
49653 radiomarcado de una proteína de fusión
PPAR\gamma-GST como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Proteína de fusión
PPAR\gamma-GST (preparada según procedimientos
estándar), [^{3}H]-BRL 49653 que tiene una
actividad específica de 50 Ci/mmol, placa de filtración
Polyfiltronics Unifilter 350 y perlas de
glutatión-Sepharose® (de Pharmacia: lavadas dos
veces con 10x tampón ligante en el que se pueden dejar fuera BSA y
DTI).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade tampón ligante
(Tris-HCl 10 mM, pH 8,0, KCl 50 mM, DTT 10 mM, BSA
al 0,02% y NP-40 al 0,01%) en cantidades de 80
\mul a los pocillos de la placa de filtración. Después, se añade
el compuesto del ensayo en 10 \mul de DMSO. La proteína de fusión
PPAR\gamma-GST y el compuesto de BRL radiomarcado
se mezclan previamente en tampón ligante que contiene DTT 10 mM y
se añade en cantidades de 10 \mul a los pocillos de la placa para
dar concentraciones finales de 1 g/pocillo de proteína de fusión
PPAR\gamma-GST y compuesto
[^{3}H]-BRL 49653 10 nM. La placa se incuba
durante 15 minutos. Se añade la perla de
glutatión-agarosa en 50 \mul de tampón ligante y
la placa se sacude vigorosamente durante una hora. La placa se lava
cuatro veces con 200 \mul/pocillo de tampón ligante (sin BSA ni
DTT). El fondo de la placa se sella y se añaden 200 \mul/pocillo
de líquido de centelleo. Entonces, se sella la parte superior de la
placa y se determina la radiactividad.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden evaluar para determinar la modulación del receptor
PPAR\gamma o PPAR\delta usando ensayos de transactivación
transitoria de PPAR, como se describe en la patente de Estados
Unidos nº 6.602.901 y la patente de Estados Unidos nº 6.869.967, los
contenidos de las cuales se incorporan por referencia en sus
totalidades. Los ensayos de transactivación transitoria de PPAR se
basan en las transfección transitoria en células HEK293 humanas de
dos plásmidos que codifican una proteína de ensayo quimérica y una
proteína informadora, respectivamente. La proteína de ensayo
quimérica es una fusión del dominio de unión al ADN (DBD, por sus
siglas en inglés) del factor de transcripción GAL4 de levadura al
dominio de unión al ligando (LBD, por sus siglas en inglés) de un
PPAR humano. El resto PPAR-LBD hospeda, además de
un bolsillo de unión al ligando, también un dominio de activación
nativo (función activadora 2, "AF2") permitiendo a la proteína
de fusión funcionar como un factor de transcripción dependiente del
ligando de PPAR. El DBD de GAL4 dirigirá la proteína quimérica a
unirse a potenciadores de Gal4 (de los cuales ninguno existía en
las células HEK293). El plásmido informador contiene un potenciador
de Gal4 que conduce la expresión de la proteína luciferasa de
luciérnaga. Después de la trasfección, las células HEK293 expresan
la proteína de fusión
GAL4-DBD-PPAR-LBD.
La proteína de fusión se unirá, a su vez, al potenciador de Gal4 que
controla la expresión de la luciferasa, y no hace nada en ausencia
de ligando. Al añadir a las células un ligando de PPAR, se
producirá proteína luciferasa en cantidades que corresponden a la
activación de la proteína PPAR. La cantidad de proteína luciferasa
se mide por emisión de luz tras la adición del sustrato
apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivan células HEK293 en DMEM+10%FCS. Se
siembran células en placas de 96 pocillos el día anterior a la
transfección para dar una confluencia de 50-80% en
la transfección. Se hace transfección de un total de 0,8 \mug de
ADN que contiene 0,64 \mug de pM1\alpha/\gammaLBD, 0,1
\mug de pCMV\betaGal, 0,08 \mug de
pGL2(gal4)_{5} y 0,02 \mug de pADVANTAGE por
pocillo usando reactivo de transfección FuGene según las
instrucciones de los fabricantes (Roche). Se deja que las células
expresen la proteína durante 48 h seguido por la adición del
compuesto.
Plásmidos: Se obtiene PPAR \alpha, \gamma o
\delta humano por amplificación de PCR usando cADN sintetizado
por transcripción inversa de mARN de hígado humano, tejido adiposo y
placenta, respectivamente. cADNs amplificados se clonan en pCR2.1 y
se secuencian. El dominio de unión al ligando (LBD) de cada isoforma
de PPAR se genera por PCR (PPAR\alpha: 167 aa del extremo C
terminal; PPAR\gamma: 165 aa del extremo C terminal; PPAR\delta:
128 aa del extremo C terminal) y se fusiona al dominio de unión al
ADN (DBD) del factor de transcripción GAL4 de levadura subclonando
fragmentos en marco en el vector pM1 (Sadowski, et al.
(1992), Gene 118, 137) generando los plásmidos pM1\alphaLBD,
pM1\gammaLBD y pM1\delta. Se verifican las fusiones
consiguientes por secuenciación. El informador se construye
insertando oligonucleótido que codifica cinco repeticiones de la
secuencia de reconocimiento de GAL4 (5XCGGAGTACTGTCCTCCG(AG))
(Webster et al., (1988), Nucleic Acids Res. 16, 8192) en el
promotor del vector pGL2 (Promega) generando el plásmido
pGL2(GAL4)_{5}. El pCMV\betaGal se puede comprar
a Clontech y el pADVANTAGE se puede comprar a Promega.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos: Todos los compuestos se disuelven en
DMSO y se diluyen a 1:1000 tras la adición a las células. Los
compuestos se ensayan por cuadriplicado en concentraciones que
varían desde 0,001 hasta 300 \muM. Las células se tratan con
compuesto durante 24 h seguido por el ensayo de luciferasa. Cada
compuesto es ensayado en al menos dos experimentos separados.
Ensayo de luciferasa: El medio que incluye el
compuesto de ensayo se aspira, y se añaden 100 \mul de PBS que
incluyen Mg++ y Ca++ 1 mM a cada pocillo. El ensayo de luciferasa se
lleva a cabo usando el kit LucLite según las instrucciones de los
fabricantes (Packard Instruments). Se cuantifica la emisión de luz
contando en un Packard LumiCounter. Para medir la actividad de
\beta-galactosidasa se transfieren 25 \mul de líquido
sobrenadante de cada lisado de transfección a una nueva microplaca.
Los ensayos de \beta-galactosidasa se llevan a cabo en
placas de micropocillos usando un kit de Promega y se leen en un
lector Labsystems Ascent Multiscan. Los datos de
\beta-galactosidasa se usan para normalizar (eficacia de la
transfección, crecimiento celular, etc.) los datos de
luciferasa.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de un compuesto se calcula como
inducción múltiplo comparada con una muestra no tratada. Para cada
compuesto, la eficacia (actividad máxima) se puede dar como una
actividad relativa comparada con Wy14.643 para PPAR\alpha, con
Rosiglitazona para PPAR\gamma y con Carbaciclina para
PPAR\delta. La EC_{50} es la concentración que da 50% de la
actividad máxima observada. Los valores de EC_{50} se calculan por
medio de regresión no lineal usando GraphPad PRISM 3.02 (GraphPad
Software, San Diego, California). Los resultados se expresan como
medias \pm DT.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar vía cualquier ruta apropiada, lo más
preferiblemente oral o parenteralmente, en una preparación diseñada
apropiadamente para esa ruta. Así, los compuestos de la presente
invención se pueden administrar por inyección, por ejemplo,
intravenosamente, intramuscularmente, intracutáneamente,
subcutáneamente, intraduodenalmente o intraperitonealmente. La
presente invención también contempla el uso de formulaciones de
depósito en las que el(los) ingrediente(s)
activo(s) se libera(n) en un periodo de tiempo
definido. También, los compuestos descritos en esta memoria
descriptiva se pueden administrar por inhalación, por ejemplo,
intranasalmente. Adicionalmente, los compuestos de la presente
invención se pueden administrar transdérmicamente. Por
consiguiente, la presente invención también crea composiciones
farmacéuticas que comprenden un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable y o un compuesto de fórmula I y XIV o
una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I y
XIV.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos
farmacéuticamente aceptables pueden ser o sólidos o líquidos. Las
preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un
vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden
actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, ligantes,
conservantes, agentes de desintegración de comprimidos o un
material de encapsulación.
En los polvos, el vehículo es un sólido
finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo
finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se
mezcla con el vehículo, que tiene las necesarias propiedades
ligantes, en proporciones apropiadas, y se compacta en la forma y
tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen
preferiblemente desde 5% o 10% hasta 70% del compuesto activo.
Vehículos apropiados son carbonato magnésico, estearato magnésico,
talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina,
tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de
bajo punto de fusión, manteca de cacao, y los similares. El término
"preparación" tiene la intención de incluir la formulación del
compuesto activo con material de encapsulación como un vehículo que
crea una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros
vehículos, está rodeado por un vehículo, que está así en asociación
con él. De forma similar, están incluidos los sellos y pastillas
romboidales. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y
pastillas romboidales se pueden usar como formas de dosificación
sólidas apropiadas para administración oral.
Para preparar supositorios, se funde primero una
cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de
ácido graso o manteca de cacao, y después se dispersa el componente
activo homogéneamente en ella, agitando. La mezcla homogénea
fundida se vierte después en moldes del tamaño apropiado, se deja
enfriar y, por ello, solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones en
agua o agua/propilenglicol. Para inyección parenteral, las
preparaciones líquidas se pueden formular en solución en solución
acuosa de polietilenglicol.
Las soluciones acuosas apropiadas para uso oral
se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y
añadiendo colorantes, aromas, estabilizadores y agentes de
espesamiento apropiados, según se desee. Las suspensiones acuosas
apropiadas para uso oral se pueden hacer dispersando el componente
activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como
gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión muy
conocidos.
También están incluidas las preparaciones en
forma sólida que están destinadas a ser convertidas, poco antes del
uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral.
Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y
emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del
componente activo, colorantes, aromas, estabilizadores, tampones,
edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes,
agentes solubilizadores y los similares.
La preparación farmacéutica está preferiblemente
en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se
subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas
del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser
una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas
de preparación, tales como comprimidos, cápsulas envasados y polvos
en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria
puede ser la propia cápsula, comprimido, sello o pastilla romboidal,
o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma
envasada.
La cantidad de componente activo en una
preparación de dosis unitaria se puede variar o ajustar desde 0,1
mg hasta 1000 mg, preferiblemente 1,0 mg hasta 100 mg, según la
aplicación particular y la potencia del componente activo. La
composición puede, si se desea, contener también otros agentes
terapéuticos compatibles.
En el uso terapéutico para el tratamiento de la
obesidad, diabetes, estados de salud inflamatorios u otros estados
de salud o trastornos mediados por PPAR\gamma o PPAR\delta, los
compuestos utilizados en el método farmacéutico de la invención se
administran a la dosificación inicial diaria de alrededor de 0,001
mg/kg hasta alrededor de 100 mg/kg. Se prefiere un intervalo de
dosis diaria de alrededor de 0,1 mg/kg hasta alrededor de 10 mg/kg.
Las dosificaciones, no obstante, se pueden variar dependiendo de los
requerimientos del paciente, la gravedad del estado de saludo que
se va a tratar y del compuesto que se va a emplear. La determinación
de la dosificación apropiada para una situación particular está
dentro de la experiencia del practicante. Generalmente, el
tratamiento se inicia con dosis menores que sean menor que la dosis
óptima del compuesto. Después, se incrementa la dosificación en
pequeños incrementos hasta que se alcance el efecto óptimo bajo las
circunstancias. Por conveniencia, la dosificación diaria total se
puede dividir y administrar en porciones durante el día, si se
desea.
Las composiciones se pueden combinar y/o usar
ventajosamente en combinación con agentes útiles en el tratamiento
y/o prevención de trastornos metabólicos, estados de salud
inflamatorios, enfermedades neoplásicas y sus complicaciones y
patologías asociadas con ellas (p. ej., enfermedad cardiovascular e
hipertensión). En muchos casos, la administración de los compuestos
o composiciones sujeto junto con estos agentes alternativos fomenta
la eficacia de tales agentes. Por consiguiente, en algunos casos,
los presentes compuestos, cuando se combinan o administran en
combinación con, por ejemplo, agentes antidiabéticos, se pueden usar
en dosificaciones que sean menores que las cantidades esperadas
cuando se usan solos o menores que las cantidades calculadas para
terapia de combinación.
Los agentes apropiados para terapia de
combinación incluyen aquellos que están actualmente disponibles
comercialmente y aquellos que están en desarrollo o se
desarrollarán. Agentes ejemplares útiles en el tratamiento de
trastornos metabólicos incluyen, pero no se limitan a: (a) agentes
antidiabéticos tales como la insulina, sulfonilureas (por ejemplo,
meglinatide, tolbutamida, clorpropamida, acetohexamida, tolazamida,
gliburida, glipizida y glimepirida), biguanidas, por ejemplo,
metformina (Glucophage®), inhibidores de
\beta-glucosidasa (acarbosa), compuestos de
tiazolidinona, por ejemplo, rosiglitazona (Avandia®),
troglitazona (Rezulin®) y pioglitazona (Actos®); (b)
agonistas del receptor adrenérgico \beta_{3}, leptina o sus
derivados y antagonistas del neuropéptido Y; (c) secuestrantes del
ácido biliar (por ejemplo, colestiramina y colestipol), inhibidores
de HMG-CoA reductasa, por ejemplo, estatinas (por
ejemplo, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, pravastatina y
simvastatina), ácido nicotínico (niacina), derivados del ácido
fíbrico (por ejemplo, gemfibrozilo y clofibrato) y
nitroglicerina.
Agentes ejemplares útiles en el tratamiento de
estados de salud inflamatorios incluyen, pero no se limitan a: (a)
agentes antiinflamatorios no esteroídicos (AINES) tales como
derivados del ácido propiónico (por ejemplo, alminoprofeno,
benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno,
fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno,
miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno,
suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno), derivados del ácido
acético (por ejemplo, indometacina, acemetacina, alclofenaco,
clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco,
furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco,
tolmetina, zidometacina y zomepiraco), derivados del ácido fenámico
(por ejemplo, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido
mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados del
ácido bifenilcarboxílico (por ejemplo, diflunisal y flufenisal),
oxicams (por ejemplo, isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxicam),
salicilatos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico y sulfasalazina y
las pirazolonas (por ejemplo, aprazona, bencpiperilona, feprazona,
mofebutazona, oxifenbutazona y fenilbutazona); (b) inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como
celecoxib (Celebrex®) y rofecoxib (Vioxx®) y (c)
inhibidores de fosfodiesterasa de tipo IV
(PDE-IV).
En otro aspecto, la presente invención crea los
presentes compuestos para tratar un trastorno metabólico, una
enfermedad cardiovascular, un estado de salud inflamatorio o una
enfermedad neoplásica.
El "sujeto" que se va a tratar se define en
esta memoria descriptiva que incluye animales tales como mamíferos,
incluyendo, pero no limitados a, primates (por ejemplo, seres
humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos,
ratas, ratones y los similares.
En un aspecto, la presente invención crea
compuestos para tratar un estado de salud o trastorno mediados por
PPAR\gamma.
En un aspecto, la presente invención crea
compuestos para tratar un estado de salud o trastorno mediados por
PPAR\delta.
Aún en otro aspecto, la presente invención crea
métodos para usar los anteriores compuestos y composiciones para
modular el PPAR\gamma. Los métodos comprenden poner en contacto
una célula con el compuesto de fórmula I.
Aún en otro aspecto, la presente invención crea
métodos para usar los anteriores compuestos y composiciones para
modular el PPAR\delta. Los métodos comprenden poner en contacto
una célula con el compuesto de fórmula I.
Enfermedades y estados de salud asociados con el
metabolismo de lípidos, la inflamación y la proliferación celular
se pueden tratar con los presentes compuestos y composiciones. En un
grupo de realizaciones, las enfermedades o estados de salud,
incluyendo enfermedades crónicas, de seres humanos u otras especies
se pueden tratar con activadores de la función de PPAR\delta o
PPAR\gamma. Estas enfermedades o estados de salud incluyen: (1)
trastornos metabólicos tales como hipercolesterolemia,
hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia (por ejemplo,
elevado colesterol de las LDL, elevado colesterol total, bajo
colesterol de las HDL), dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia,
hiperglicemia, diabetes, obesidad, síndrome X, trastornos
alimenticios, resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, (2)
enfermedades cardiovasculares, incluyendo, pero no limitadas a,
aneurisma, aterosclerosis, arteriosclerosis, miocardiopatía,
insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad arterial coronaria,
hipertensión, isquemia/reperfusión, restenosis y estenosis vascular,
(3) estados de salud o enfermedades inflamatorios tales como
aterosclerosis, artritis reumatoide, osteoartritis, fallo de unión
protésica, enfermedades alérgicas (por ejemplo, anafilaxis
sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a
medicamentos, alergias a picaduras de insectos y alergias a
alimentos), enfermedades inflamatorias intestinales (por ejemplo,
enfermedad de Cronh, colitis ulcerosa, ileitis, enteritis,
gastritis e inflamación de la mucosa resultante de infección, la
enteropatía provocada por medicamentos antiinflamatorios no
esteroídicos), vaginitis, psoriasis y dermatosis inflamatorias (por
ejemplo, dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis de
contacto alérgica, urticaria y daño por quemaduras), vasculitis,
espodiloartropatías, escleroderma, asma y enfermedades respiratorias
alérgicas (por ejemplo, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares
de hipersensibilidad, síndrome de dificultad respiratoria en
adultos, fibrosis quística, y las similares), (4) enfermedades
autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis psoriásica,
esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, diabetes de tipo
I, glomerulonefritis, y las similares), (5) rechazo a injertos
(incluyendo rechazo a injerto ajeno, y enfermedades de injerto
frente a huésped) y estados de salud asociados con ellas, (6)
secuelas inflamatorias de infecciones virales o bacterianas,
incluyendo choque séptico, (7) otras enfermedades en las que tienen
que inhibirse respuestas inflamatorias no deseadas, por ejemplo,
aterosclerosis, miositis, enfermedades neurodegenerativas (por
ejemplo, enfermedad de Alzheimer), encefalitis, meningitis,
hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, conjuntivitis, otitis,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, miocarditis,
glaucoma y síndrome de Behcet, (8) enfermedades neoplásicas tales
como tumores sólidos, cáncer de piel, melanoma, linfoma y cánceres
endoteliales, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer
colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de hígado,
cáncer de estómago, cáncer de vejiga, cáncer de ovarios y cáncer
del tracto gastrointestinal, y (9) otros estados de salud y
enfermedades que sean sensibles o respondan a la modulación de la
función de PPAR\delta o PPAR\gamma.
Los compuestos y composiciones de la presente
invención también se pueden usar para tratar enfermedades o estados
de salud que incluyen (1) estados de salud inflamatorios y
trastornos inmunes, por ejemplo, artritis reumatoide,
osteoartritis, fallo de la unión protésica, colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn y otras enfermedades inflamatorias
intestinales, gastritis e inflamación de la mucosa resultante de
infección, enteropatía provocada por medicamentos antiinflamatorios
no esteroídicos, síndrome de dificultad respiratoria en adultos,
asma, fibrosis quística, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
miocarditis, esclerosis múltiple, diabetes mellitus y sus
complicaciones, glomerulonefritis, dermatitis, psoriasis, eczema,
urticaria, glaucoma, rechazo al transplante de órganos,
eritematosis por lupus sistémica, secuelas inflamatorias de
infecciones virales o bacterianas, aterosclerosis, daño siguiente a
traumas hipóxicos o isquémicos (con o sin reperfusión), por ejemplo,
cerebral o cardiaco, (2) estados de choque, por ejemplo, choque
séptico, choque hemorrágico, choque traumático o choque causado por
fallo hepático fulminante o por terapia con citoquinas tales como
TNF, IL-1 e IL-2 o terapia con
agentes que inducen la citoquina, por ejemplo, ácido
5,6-dimetilxantenona acético, (3) trastornos de la
motilidad gastrointestinal, por ejemplo, íleo, y (4) enfermedades
del sistema nervioso central (SNC), por ejemplo, migraña, psicosis,
ansiedad, esquizofrenia, trastornos del sueño, isquemia cerebral,
trauma del SNC, epilepsia, esclerosos múltiple, demencia por SIDA,
enfermedad neurodegenerativa crónica, tal como demencia con cuerpos
de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson o
enfermedad de Alzheimer, dolor agudo y crónico y estados de salud
en los que pueden estar implicados nervios no adrenérgicos no
colinérgicos, tales como priapismo, obesidad e hiperfagia.
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de
ilustración y no están destinados a limitar el alcance de la
invención.
Los reactivos y disolventes utilizados más
adelante se pueden obtener de fuentes comerciales tales como Aldrich
Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE UU). Se registraron
espectros de ^{1}H-NMR en un espectrómetro de NMR
Varian Gemini de 400 MHz. Los picos significativos se tabulan en el
orden: número de protones, multiplicidad (s, singlete; d, doblete;
t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; br s, singlete ancho) y
las constantes de acoplamiento en Hertz (Hz). Los espectros de
masas por Ionización de Electrones (EI) se registraron en un
espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A. Los resultados de la
espectrometría de masas se presentan como la relación de masa sobre
carga, seguido por la abundancia relativa de cada ion (entre
paréntesis). En las tablas, se presenta un único valor de m/e para
el ion M+H (o como se indica M-H) que contienen los
isótopos atómicos más comunes. Los patrones de isótopo corresponden
a la fórmula esperada en todos los casos. El análisis de
espectrometría de masas por ionización por electronebulización (ESI,
por sus siglas en inglés) se llevó a cabo en un espectrómetro de
masas por electronebulización Hewlett-Packard 1100
MSD usando el HPLC HP1 100 para la distribución de la muestra.
Normalmente, el analito se disolvió en metanol a 0,1 mg/ml y se
infundió 1 \mul con el disolvente de distribución en el
espectrómetro de masas que escaneó desde 100 hasta 1500 dáltones
(D). Todos los compuestos se pudieron analizar en el modo ESI
positiva, usando 1:1 de acetonitrilo/agua con 1% de ácido acético
como disolvente de distribución. Los compuestos aportados más
adelante también se pudieron analizar en el modo ESI negativa,
usando NH_{4}OAc 2 mM en acetonitrilo/agua como agente de
distribución.
Trietilamina (Et_{3}N), metanol (MeOH),
dimetilsulfóxido (DMSO), N-metilmorfolina (NMM),
dimetilformamida (DMF), 4-(dimetilamino)piridina (DMAP),
ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA), acetato de
etilo (AcOEt), etanol (EtOH), hexametilfosforamida (HMPA), ácido
acético (AcOH), benzoato de plata (AgOBz), tetrahidrofurano (THF),
N-hidroxibenzotriazol (HOBT), hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HBTU),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(HOAT), hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI).
Ciertos compuestos intermedios usados al
preparar los compuestos de más adelante están descritos en la
Solicitud de patente de Estados Unidos nº de serie 09/606.433,
presentada el 28 de junio de 2000, pendiente de tramitación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los reactivos comprados a suministradores (a
menos que se exprese de otra forma) se usaron como se suministraron.
Los espectros de ^{1}H NMR se midieron usando un Brucker
Spectrospin Avance DPX-300 usando CDCl_{3} como
disolvente (a menos que se exprese de otra forma) y están
referenciados a señales de disolvente residual.
Los HPLC de las muestras se tomaron usando una
columna Phenomenex Luna (2) C18 de 30 mm x 4,6 mm (3 micrómetros) y
uno de los siguientes gradientes: (El disolvente A fue agua que
contenía ácido trifluoracético a 0,1%). (El disolvente B fue
acetonitrilo a 90% en agua a 10% que contenía ácido trifluoracético
a 0,1%). Gradiente MS8 Caudal 1 ml/min, t=0 min 80% de
disolvente A, 20% de disolvente B. t=5 min 100% de disolvente B
(gradiente lineal) tiempo de la prueba se puede extender hasta 11
min a 100% de disolvente B. Gradiente File5 Caudal 1,6
ml/min, t=0 min 100% de disolvente A. t=7 min 100% de disolvente B
(gradiente lineal). La HPLC preparativa de fase inversa se llevó a
cabo usando un equipo Waters Deltaprep 4000 y o una columna
Phenomenex Luna C18 (10 micrómetros) de 250 mm x 21,2 mm o una
columna Phenomenex Luna (2) C18 (15 micrómetros) de 250 mm x 50 mm y
el gradiente apropiado usando los disolventes A y B como se
describen anteriormente.
La HPLC preparativa de fase inversa automatizada
se llevó a cabo en un HPLC Gilson con una columna Phenomenex Luna
C18 (10 micrómetros) de 250 mm x 21,2 mm y un detector de espec. de
masas Finnegan AQA Thermoquest. Se usó el gradiente apropiado con
los disolventes A y B como se describen anteriormente. Los datos de
LCMS se recogieron usando un PE Sciex API 150EX tanto en modo
positivo como negativo, según fuera apropiado. Los HPLC de las
muestras para espectroscopia de masas se llevaron a cabo usando una
columna Phenomenex Luna (2) C18 de 30 mm x 4,6 mm (3 micrómetros) y
el siguiente gradiente: Disolvente C: agua que contiene ácido
fórmico a 0,1%. Disolvente D: acetonitrilo que contiene ácido
fórmico a 0,1%. Caudal 1 ml/min, t=0 min 95% de disolvente C, 5% de
disolvente D. 0,1 min 80% de disolvente C, 20% de disolvente D. t=5
min, 100% de disolvente D (gradiente lineal) el tiempo de la prueba
de puede extender hasta 11 min a 100% de disolvente D. La química
con microondas se llevó a cabo usando un aparato de microondas CEM
Discover.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos 2 y
3
Estos compuestos se pueden preparar a partir de
2-amino-6-metilpiridina
usando los procedimientos descritos por T. Ross Nelly et al., J.
Org. Chem. 1996, 4623-4633.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió bromo (1,78 ml, 34,8 mmol) goteando
durante una hora a una solución agitada de éster metílico de ácido
2-amino-isonicotínico (5,13 g, 33,75
mmol) en cloroformo (350 ml), a temperatura ambiente, y la solución
naranja se agitó a temperatura ambiente por la noche. Se añadió una
solución 2N de tiosulfato sódico (300 ml) a la reacción y se agitó
durante diez minutos. Se separaron las dos capas y la acuosa se
extrajo con cloroformo (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron bajo presión reducida. El
isómero deseado se purificó por cromatografía en columna
"flash" usando acetato de etilo 2/3 hexano como eluyente para
dar éster metílico del ácido
2-amino-5-bromo-isonicotínico
como un sólido amarillo (1,79 g, 23%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
8,21 (1H, s, pi); 6,79 (1H, s, pi); 4,53 (2H, br s, NH_{2}); 3,88
(3H, s, CO_{2}CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
La conversión de los ésteres metílico y etílico
del ácido
2-amino-5-bromo-isonicotínico
en éster pentílico del ácido
2-amino-5-yodo-isonicotínico
se llevó a cabo usando el procedimiento descrito por S. Buchwald
et al., J. Am. Chem. Soc. 2002,
14844-14845.
Se añadió éster metílico del ácido
2-amino-5-bromo-isonicotínico
(1,79 g, 7,75 mmol) a una mezcla agitada de yoduro de cobre (145
mg, 0,76 mmol), yoduro sódico (2,36 g, 15,73 mmol) y
1,3-diaminopropano (0,13 ml, 1,55 mmol) en
n-pentanol (20 ml) y se calentó hasta reflujo
durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente,
se añadió acetato de etilo (100 ml) y se lavó con solución de
NaHCO_{3} (50 ml) y salmuera (50 ml) antes de ser secada
(MgSO_{4}) y concentrada bajo presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna "flash" usando acetato
de etilo 1/4 hexano como eluyente para dar éster pentílico del
ácido
2-amino-5-yodo-isonicotínico
como un sólido amarillo (1,51 g, 58%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
8,36 (1H, s, pi); 6,77 (1H, s, pi); 4,50 (2H, br s, NH_{2}); 4,24
(2H, t, OCH_{2}); 1,72 (2H, m, OCH_{2}CH_{2}), 1,32
(4H, m, OCH_{2}CH_{2}CH_{2} CH_{2}CH_{3});
0,81 (3H, t, CH_{2}CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El éster pentílico del ácido
6-amino-3-yodo-piridin-2-carboxílico
se preparó a partir de
2-amino-6-metilpiridina
usando una secuencia de reacciones similar a la descrita para la
preparación del éster pentílico del ácido
2-amino-5-yodo-isonicotínico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio ácido
6-acetilamino-3-bromo-piridin-2-carboxílico
se puede preparar por oxidación de
N-(5-bromo-6-metil-piridin-2-il)-acetamida
como se describe a continuación.
A una solución de
N-(5-bromo-6-metil-piridin-2-il)-acetamida,
48,46 g, en piridina, 250 ml, se añadió agua, 250 ml, y se calentó
la mezcla hasta 90ºC, y se añadió carbonato potásico, 2,2 g. Se
añadió en porciones permanganato potásico durante 10 h y la mezcla
se dejó enfriar lentamente por la noche. La mezcla de reacción de
recalentó hasta 90ºC durante 2 h, se enfrió ligeramente y se filtró
para separar el dióxido de manganeso. El filtrado se evaporó in
vacuo y el residuo se repartió entre agua, 1l, y acetato de
etilo, 500 ml. La solución acuosa se lavó con acetato de etilo. Las
soluciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se
secaron, MgSO_{4}, y se evaporaron in vacuo para recuperar
los materiales de partida sin cambiar, 12,6 g. La solución acuosa
se acidificó con ácido clorhídrico concentrado (circa 80 ml),
y el producto sólido se separó por filtración, se lavó con un
mínimo de agua, se escurrió hasta seco y después se secó a 80ºC
(vac) para dar ácido
6-acetilamino-3-bromo-piridin-2-carboxílico,
24,9 g.
Este material se convirtió en éster etílico del
ácido
6-acetilamino-3-bromo-piridin-2-carboxílico
usando los métodos descritos por T. Ross Kelly et al., J. Org.
Chem. 1996, 4623-4633.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
2-amino-6-butilpiridina
a partir de
2-amino-6-metilpiridina
usando el procedimiento descrito por S. P. Bruekelman et al., J.
Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984 2801-2807.
2-Amino-6-butilpiridina
se convirtió en
6-amino-2-butil-3-yodo-piridina
usando el procedimiento descrito por A. Boullon et al.,
Tetrahedron (2002), 2885-2890.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1: Reacción de cloruro de
nitrobencenosulfonilo con
piperidina
A una solución de cloruro de
4-nitrobenceno-sulfonilo, 40 g,
0,181 mol, en diclorometano, 400 ml, se añadió, en 30 minutos, una
solución de piridina, 15 g, 15,3 ml, y piperidina, 16,15 g, 18,8 ml,
en diclorometano, 100 ml. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h y después se lavó con agua, ácido clorhídrico 2 M, y
salmuera, se secó, MgSO_{4}, y se evaporó in vacuo para dar
1-(4-nitro-bencenosulfonil)-piperidina,
44,5 g. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,76 (2H, d), 7,40 (2H, d), 3,21
(6H, q), 1,07 (6H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2: Reducción del grupo
nitro
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló
1-(4-nitro-bencenosulfonil)-piperidina
(30 g) con polvo de hierro (50 g), cloruro amónico (50 g), etanol
(200 ml) y agua (50 ml), La mezcla se calentó bajo condiciones de
reflujo durante 2 h. La LCMS mostró que la reducción se hace a
través de un intermedio de hidroxilamina. La mezcla se filtró a
través de Celite mientras estaba caliente y los residuos de hierro
se levaron con etanol caliente, acetato de etilo, agua y
diclorometano. Todos los componentes volátiles se separaron bajo
presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de
etilo. La solución orgánica se separó y se lavó con salmuera, se
secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar
4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilamina,
23 g. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,43 (2H, d), 6,67 (2H, d), 3,33
(2H, bs), 2,84 (4H, t), 1,53 (4H, m), 1,31 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3: Diazotación y
"tiolación"
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó un procedimiento basado en el método en
Organic Syntheses-Collective Volume 3
p809-811. Nota: hay peligro de potencial explosión
si la adición de la sal de diazonio a la solución de xantato no se
hace a \sim45ºC. Durante la reacción se puede ver algo de humo
blanco durante la adición de la solución de diazonio al xantato
porque la mezcla se hace exotérmica hasta ca. 50ºC. Es importante
una agitación eficiente tanto para la formación del diazonio como
la reacción con el xantato que debe ser llevada a cabo como se
describe. Bajo ninguna circunstancia la sal de diazonio y la
solución de xantato potásico deberían mezclarse en frío y después
calentados.
Una mezcla de hielo, 16,7 g y ácido clorhídrico
conc., 16,7 ml, se agitó con un agitador suspendido. Se añadió
4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilamina
en porciones para formar una suspensión espesa. Esta mezcla se
enfrió hasta 0-5ºC en un baño de hielo y se añadió
durante 1 h una solución fría de nitrito sódico, 6,11 g, en agua,
13,9 ml, manteniendo la temperatura a 0-5ºC. Mucho
del sólido se disolvió en ese momento. Ocasionalmente, puede haber
cantidades significativas de sólido presente que puede producir
espumación en este paso y la formación del diazonio es difícil de
manejar. En mejor mantener la mezcla de la sal de diazonio fría para
prevenir la descomposición.
Después se disolvió xantato potásico, 15,54 g,
en agua, 20 ml, y se calentó hasta 45ºC de temperatura interna. La
sal de diazonio fría se añadió en porciones durante 1,5 h,
manteniendo la temperatura a \sim48ºC.
La mezcla se puede volver muy espesa y se
recomienda un agitador suspendido. La mezcla se mantuvo a \sim48ºC
durante otros 45 min. Se separó una suspensión aceitosa roja y la
solución acuosa se extrajo con éter (3 veces). El aceite y los
extractos de éter se combinaron y se lavaron con 300 ml de hidróxido
sódico al 10% y después con agua y salmuera. El secado (MgSO_{4})
y la concentración in vacuo dan un aceite rojo. Se ha
encontrado que el producto de xantato oleoso rojo da 2 picos en
HPLC. Esto puede ser debido a descomposición. Una vez que este
aceite ha sido hidrolizado, el producto se limpia de disulfuro.
El aceite se disolvió en etanol, 53 ml, y agua
caliente (3 ml). La solución se separó de la fuente de calor y se
añadió hidróxido potásico sólido, 19,4 g, en porciones, después de
la exotermia la solución se calentó hasta reflujo. Una vez que se
añade todo el hidróxido potásico, la solución se puso a reflujo
durante 1 h y el HPLC mostró 1 pico. La mezcla se enfrió y se
evaporó algo de etanol. Los sólidos de la interfase se desecharon
como posibles impurezas de la
anilina.
anilina.
La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con
éter (x4). Cualquier sólido en la interfase se separó por
filtración. La solución acuosa se acidificó hasta pH 1 con HCl
conc. y se formó un sólido pegajoso que se separó por filtración y
se secó para dar
4-(piperidin-1-sulfonil)-bencenotiol
como un sólido marrón claro, 9,75 g. Este producto estaba siempre
contaminado con disulfuro. Proteger el producto del aire, es decir,
almacenar bajo nitrógeno o argón. Llevando a cabo la hidrólisis
bajo nitrógeno (para excluir el aire, no la humedad) y cubriendo la
filtración final con un embudo volcado a través del cual se
introdujo nitrógeno suavemente, la calidad del producto final se
puede mejorar.
\newpage
Paso
1
Se disolvió cloruro de pipsilo, 25 g, en
diclorometano, 250 ml, al que se añadió una solución de etilamina
2M, en THF, 42 ml, y trietilamina, 9 g, en diclorometano, 100 ml,
durante 30 min. La mezcla se agitó 1 h más a temperatura ambiente y
después se lavó con agua y ácido clorhídrico 1N, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó in vacuo para dar
N-etil-4-yodo-bencenosulfonamida
como un sólido blanco, 26,2 g. ^{1}H NMR: 7,88 (2H, d), 7,59 (2H,
d), 4,65 (1H, m), 3,01 (2H, m), 1,11 (3H, t).
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
N-etil-4-yodo-benceno-sulfonamida,
6 g, en isopropanol, 26 ml, se añadió etilenglicol, 1,9 ml,
carbonato potásico, 4,68 g, yoduro cuproso, 320 mg, y después
4-metoxibencilmercaptano, 3,55 g. La mezcla se
calentó a \sim80ºC durante 16 h y después se enfrió, se diluyó con
cloroformo, 250 ml, y se lavó con agua, x3, (cualquier sólido en la
interfase se eliminó por filtración). La solución orgánica se secó,
MgSO_{4}, y se evaporó. El sólido se trituró con ciclohexano, x2,
y se secó para dar
N-etil-4-(4-metoxi-bencilsulanil)-benceno-sulfonamida,
5,98 g, 92%. ^{1}H NMR: 7,63 (2H, d), 7,28 (2H, d), 7,18 (2H, d),
6,79 (2H, d), 4,40 (1H, m), 4,08 (1H, s), 3,72 (3H, s), 2,90 (2H,
m), 1,03 (3H, t).
Paso
3
A
N-etil-4-(4-metoxi-bencilsulanil)-benceno-sulfonamida,
5,95 g, se añadió ácido trifluoracético, 60 ml, que contenía
trietilsilano, 3 ml, y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2 h. La
mezcla de reacción se enfrió y se evaporó in vacuo. El
residuo se recogió en acetato de etilo y se evaporó in vacuo
x 2. El residuo se recogió después en acetato de etilo y se extrajo
con hidróxido sódico 2M, 3 x 30 ml, y la solución acuosa combinada
se lavó con acetato de etilo (x1). La solución acuosa se acidificó
después con ácido clorhídrico conc. y se extrajo con diclorometano,
x3, y la solución orgánica se lavó con agua, se secó, MgSO_{4}, y
se evaporó in vacuo para dar
N-etil-4-mercapto-benceno-sulfonamida
como un aceite amarillo pálido, 3,05 g, 79%. ^{1}H NMR: 7,72 (2H,
d), 7,34 (2H, d), 4,65 (1H, bs), 3,70 (1H, s), 2,99 (2H, q), 1,11
(3H, t).
Usando o el Método 1 de unión de tiol o el
Método 2 alternativo de unión de tiol y los materiales de partida
apropiados se prepararon también los siguientes compuestos
intermedios:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
2-amino-5-bromo-6-metoxicarbonilpiridina
(13,8 g, 59,3 mmol) en n-pentanol (75 ml) se añadió
1,3-diaminopropano (900 mg, 12,1 mmol), yoduro de
cobre (I) (1,15 g, 6,0 mmol) y yoduro sódico (18,0 g, 120 mmol). La
mezcla de reacción se calentó hasta 135ºC. Después de 16 horas (el
análisis por HPLC mostró \sim70% de conversión), se añadieron
porciones adicionales de yoduro de cobre (I) (600 mg, 3,0 mmol),
yoduro sódico (9,0 g, 60 mmol) y 1,3-diaminopropano
(450 mg, 6,0 mmol). Después de 4 horas más, la mezcla de reacción
se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (200 ml), y
se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico y se
concentraron bajo presión reducida. La filtración a través de un
corto tapón de sílice, lavado con acetato de etilo:ciclohexano 1:2,
da
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentiloxicarbonil-piridina
(8,94 g, 26,7 mmol, 45%) como un sólido amarillo pálido. ^{1}H
NMR (CDCl_{3}): 7,82 (1H, d, J 12 Hz, C4-H); 6,36
(1H, d, J 12 Hz, C3-H); 4,65 (2H, m,
NH_{2}); 4,36 (2H, d, J 8 Hz, COCH_{2}),
1,87-0,89 (9H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron NaOH (ac.) (70 ml de una solución
3N) y agua (230 ml) a carbonato de guanidina (22 g, 0,12 mmol) y la
mezcla se agitó hasta que todo el carbonato de guanidina se hubo
disuelto. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió goteando una
solución de cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo
(5,3 g, 0,02 mmol) en THF (60 ml) en una hora. Durante esta adición
se formó un precipitado blanco. La reacción se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y el precipitado se filtró, se lavó con agua y
se secó bajo vacío para dar el compuesto 18 del título como un
sólido blanco, 3,9 g. N.B.: De vez en cuando, se observó algo de
producto bisulfonilado y fue difícil de separar del compuesto del
título 18. En estos casos, la mezcla se usó en las reacciones
posteriores. ^{1}H NMR (DMSO): \delta 6,90 (br s, 4H), 7,56 (d,
1H), 7,76 (s, 1H), 7,97 (d, 1H) ppm. Espectro de masas m/e= 267,9
(M+1).
\newpage
Mediante un método similar se prepararon los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 7,87 (d, 1H), 8,01
(s, 1H), 8,18 (d, 1H) ppm. Espectro de masas m/e= 302,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 6,73 (br s, 4H),
7,58 (d, 2H), 7,74 (d, 2H) ppm. Espectro de masas m/e= 233,9
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 3,81 (s, 3H), 6,65
(br s, 4H), 7,02 (m, 2H), 7,69 (m, 2H) ppm. Espectro de masas m/e=
230,0 (M+1).
Método
4
Se añadió carbonato potásico (1,25 g, 9,4 mmol)
a una solución de 10 (2,0 g, 7,8 mmol) en acetona (15 ml). La
mezcla se llevó hasta un reflujo suave durante 45 minutos, después
se enfrió hasta 50ºC. Se añadió lentamente bromoacetato de etilo
(1,42 g, 8,5 mmol) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 16 horas. La
reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se retiraron las
sales de potasio por filtración y se lavaron con acetona. El
filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un aceite
naranja. La purificación por cromatografía en columna "flash"
(EtOAc al 30% en hexanos) dio 22 como un aceite amarillo pálido
(2,36 g). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,31 (br, 2H), 1,33
(t, 3H), 1,45 (quin, 4H), 2,99 (q, 4H), 3,40 (s, 2H), 4,20 (q, 2H),
7,47 (d, 2H), 7,68 (d, 2H) ppm. Espectro de masas m/e=344,0
(M+1).
Mediante un método similar se prepararon los
siguientes:
^{1}H NMR (CDCl_{3}):\delta 1,26 (t, 3H),
3,74 (s, 2H), 4,21 (q, 2H), 7,45-7,52 (m, 3H),
7,75-7,84 (m, 3H), 7,89 (s, 1H) ppm. Espectro de
masas m/e=247,1 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas m/e=346,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (CDCl_{3}):\delta 1,30 (t, 3H),
4,27 (q, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,77 (dd, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,32 (d,
1H) ppm. Espectro de masas m/e=250,1 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente cloruro de propilmagnesio
(8 ml, 16 mmol de una solución 2M en Et_{2}O) a una solución de
epiclorhidrina (1 ml, 12,75 mmol) y CuCN (63 mg, 0,7 mmol) en THF
(10 ml) a -50ºC y la mezcla resultante se agitó a -50ºC durante 3
horas. La mezcla de reacción se vertió después en una solución
acuosa saturada de cloruro amónico (30 ml) y se extrajo con EtOAc.
La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó
in vacuo para dar
1-cloro-hexan-2-ol
crudo (1,7 g), que se usó sin purificación.
Se disolvió
1-cloro-hexan-2-ol
(1,54 g, 11,3 mmol de material crudo) en DCM (15 ml) y se añadió
peryodinano de Dess-Martin (4,8 g, 11,3 mmol). La
mezcla resultante se calentó hasta 40ºC durante 13 horas. La
reacción se enfrió hasta t. a., se filtró a través de Celite y se
concentró in vacuo. El producto crudo resultante se purificó
por cromatografía en columna "flash" (EtOAc al 50% en hexanos)
para dar
1-cloro-hexan-2-ona
33 (1,32 g). ^{1}H NMR (CDCl_{3}):\delta 0,93 (t, 3H), 1,35
(m, 2H), 1,63 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 4,09 (s, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó en anterior compuesto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,91 (t, 3H), 1,32 (m, 4H), 1,63
(m, 2H), 2,58 (t, 2H), 4,09 (s, 1H) ppm.
Método
6
\vskip1.000000\baselineskip
Éster O-etílico éster
S-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenílico]
del ácido ditiocarbónico, (1,24 g, 3,6 mmol) en etanol (5 ml) y agua
(0,5 ml) se calentaron hasta 60ºC para formar una solución. El
matraz se retiró del baño de aceite y se añadió KOH (561 mg, 10
mmol) en porciones (reacción exotérmica). La mezcla se calentó
hasta 111ºC durante una hora y se añadió 33 (553 mg, 4,13 mmol). La
mezcla de reacción se calentó después hasta 110ºC durante 3 horas.
La mezcla se dejó enfriar hasta t. a. y se añadió una solución
acuosa saturada de cloruro amónico (20 ml). La fase acuosa se
extrajo con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secaron y el
disolvente se evaporó in vacuo. El producto crudo resultante
35 se tomó sin purificación. Espectro de masas m/e=356,0 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
Espectro de masas m/e=370,0 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,45 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,35
(s, 3H), 2,99 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,67 (d, 2H) ppm.
Espectro de masas m/e=313,9 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,35 (s, 3H), 3,02 (t, 4H), 3,75
(t, 4H), 3,81 (s, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,67 (d, 2H) ppm. Espectro de
masas m/e=316 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,32 (s, 3H), 3,00 (t, 4H), 3,76 (t, 4H),
4,66 (s, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,72 (m, 2H) ppm. Espectro de masas
m/e=300,0 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,88 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 7,46 (m, 3H),
7,76 (m, 4H) ppm.
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
Espectro de masas m/e=258,0 (M-1)
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
Espectro de masas m/e=220,0 (M+1)
Se añadió sodio metal (970 mg, 42,2 mmol) a
^{n}propanol (21 ml) y la mezcla se dejó agitar hasta que se hubo
disuelto todo el sodio. La solución de propóxido de sodio resultante
(1,5 ml) se añadió después a cada una de 9 porciones de
2-amino-6-bromopiridina
(220 mg, 1,26 mmol). Cada una de las reacciones se trató con
microondas durante 5 min a 160ºC, y se reunieron y vertieron sobre
salmuera (50 ml). La solución se extrajo después con acetato de
etilo (2 x 50 ml) y se combinaron las porciones orgánicas, se
secaron sobre sulfato magnésico, se evaporaron y se disolvieron en
cloroformo (40 ml). Después, se añadió goteando una solución de
bromo (0,60 ml, 1,87 g, 11,7 mmol) en cloroformo (10 ml) durante 2
horas. Después de agitar durante 16 horas más, la reacción se apagó
mediante la adición de tiosulfato sódico (2N, ac., 50 ml) y se
extrajo con cloroformo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas
se evaporaron y cargaron en una columna "flash" (SiO_{2},
acetato de etilo:ciclohexano 1:10). Se recogió la mancha a rf 0,30
en acetato de etilo:ciclohexano 1:6, y se encontró que era una
mezcla de
2-amino-4-bromo-5-^{n}propoxipiridina
y un producto dibromado (2,13 g). Esta mezcla se disolvió después
en ^{n}pentanol (10 ml) y se añadieron yoduro de cobre (I) (200
mg, 1,05 mmol), yoduro sódico (3,00 g, 20,0 mmol) y
1,3-diaminopropano (150 mg, 2,02 mmol). La mezcla de
reacción se calentó hasta 130ºC durante 20 horas, se enfrió y se
diluyó con acetato de etilo (100 ml). La mezcla se extrajo después
con agua (3 x 50 ml) y se evaporó. La cuidadosa cromatografía
"flash" (SiO_{2}, acetato de etilo:ciclohexano 1:49) da
2-amino-5-yodo-6-^{n}propoxipiridina
como un sólido amarillo (522 mg, 13%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
7,57 (1H, d, J 11 Hz, C4-H), 5,82 (1H, d, J 11
Hz, C3-H), 4,63 (2H, m, NH_{2}), 4,02 (2H, t,
J 8 Hz, OCH_{2}), 1,68 (2H, sexteto, J 8 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 0,92 (3H, t, J 8 Hz,
CH_{3}).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Paso
1
Una solución de 6 (2,30 g, 6,7 mmol) en
t-butoxibis(dimetilamino)metano (1,76 g, 10,1
mmol) se calentó hasta 90ºC durante 2 horas. Se añadió 1 (2,10 g,
8,0 mmol), seguido por DMF (10 ml) y metóxido sódico (1,9 ml, 8,7
mmol de una solución al 25% en peso en metanol). Se continuó el
calentamiento a 100ºC durante 16 horas. Se quitó el condensador del
matraz y la mezcla se calentó hasta 130ºC durante 2 horas. La mezcla
se enfrió hasta temperatura ambiente y se apagó con 30 ml de HCl
3N. La mezcla gomosa se trató en un baño de ultrasonidos durante 5
minutos para dar un bonito sólido que se recogió por filtración, se
lavó con agua y se secó. El sólido obtenido se recristalizó en
etanol caliente para dar 10 como un polvo amarillo pálido (2,95 g).
^{1}H NMR (DMSO): \delta 1,37 (m, 2H), 1,52 (quin, 4H), 2,68
(t, 4H), 7,45 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H),
8,02 (s, 1H), 8,11 (d, 1H) ppm. Espectro de masas m/e=575,0
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Una solución de 10 (150 mg, 0,26 mmol) en
POCl_{3} (0,24 ml, 2,6 mmol) se calentó hasta 90ºC durante 3,5
horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió
sobre hielo. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con
agua y se secó bajo vacío para dar 11 como un sólido amarillo pálido
(143 mg), que se usó sin posterior purificación. Espectro de masas
m/e=594,8 (M+1).
Paso
3
Se añadió ^{n}propilamina (25 mg, 0,42 mmol) a
una solución de 11 (50 mg, 0,08 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla se
agitó a 50ºC durante 2 horas. La solución se enfrió hasta
temperatura ambiente, se filtró y el precipitado se lavó con THF.
El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un aceite
amarillo. La trituración con éter dio un sólido que se purificó por
cromatografía en columna "flash" (MeOH al 2% en DCM) para dar
12 como un sólido blanco (28 mg). ^{1}H NMR (DMSO): \delta 0,54
(t, 3H), 1,22 (q, 2H), 1,33-1,34 (m, 2H), 1,51
(quin, 4H), 2,80-2,84 (m, 6H), 7,32 (d, 2H), 7,56
(d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,97 (br s, 1H), 8,07 (d, 1H),
8,15 (s, 1H) ppm. Espectro de masas m/e=618,0 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 0,72 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,52 (m,
4H), 2,88 (m, 6H), 7,29 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 8,10
(d, 2H), 8,14 (s, 1H) ppm. Espectro de masas m/e=602,0 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 0,72 (t, 3H), 0,91 (m, 2H), 1,13 (m,
2H), 1,34 (m, 2H), 1,52 (m, 4H), 2,87 (m, 6H), 7,32 (d, 2H), 7,55
(d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,93 (br s, 1H), 8,07 (d, 1H),
8,15 (s, 1H) ppm. Espectro de masas m/e=630,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 0,56 (t, 3H), 1,09 (t, 2H),
1,34-1,35 (m, 4H), 1,52 (m, 4H),
2,84-2,86 (m, 3H), 2,95 (br, 2H),
3,37-3,41 (m, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,65
(d, 2H), 7,27 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,12 (s, 1H) ppm. Espectro de
masas m/e=631,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 1,34 (m, 2H), 1,52 (m, 4H), 2,84 (m,
4H), 3,05 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,55
(d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,90 (br s, 1H), 8,06 (d, 2H),
8,16 (s, 1H) ppm. Espectro de masas m/e=632,0 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 0,98 (d, 6H), 1,43 (m, 2H), 1,64 (m,
4H), 2,98 (m, 4H), 3,87 (m, 1H), 6,02 (d, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,35
(d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,36 (s, 1H) ppm.
Espectro de masas m/e=616,0 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,63 (t, 6H), 1,25 (m, 2H), 1,42
(m, 4H), 1,63 (m, 4H), 3,60 (m, 1H), 5,93 (d, 1H), 7,20 (d, 2H),
7,35 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,37 (s, 1H)
ppm. Espectro de masas m/e=644,0 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 0,01 (m, 2H), 0,22 (m, 2H),
0,67-0,69 (m, 1H), 1,34-1,36 (m,
2H), 1,53 (m, 4H), 2,73 (t, 2H), 2,84 (t, 4H), 7,32 (d, 2H), 7,56
(d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,16 (s, 1H)
ppm. Espectro de masas m/e=628,9 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 0,54 (d, 6H), 1,33-1,35
(m, 2H), 1,53 (m, 4H), 2,70 (t, 2H), 2,82 (t, 4H),
3,39-3,41 (m, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,64
(d, 2H), 7,70 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,17 (s, 1H) ppm. Espectro de
masas m/e=632,0 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 0,70 (d, 6H), 1,06-1,07
(m, 1H), 1,42 (s, 2H), 1,44 (q, 4H), 1,45-1,46 (m,
4H), 1,63 (quin, 2H), 2,76-2,79 (m, 2H), 7,30 (d,
2H), 7,53 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,12
(s, 1H) ppm. Espectro de masas m/e=645,0 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 0,91 (t, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,33 (m,
2H), 1,51-1,56 (m, 4H), 2,72 (t, 2H), 2,73 (t, 4H),
7,21 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,92 (s, 1H)
ppm. Espectro de masas m/e=583,0 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 0,64 (t, 3H), 1,34 (m, 4H), 1,52 (m,
4H), 2,82 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 7,02 (d, 2H), 7,30
(d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,09 (s, 1H) ppm. Espectro de
masas m/e=578,2 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 0,88 (t, 3H), 1,49 (m, 2H), 3,02 (m, 4H),
3,27 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 5,74 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,46 (d,
2H), 7,75 (d, 2H), 7,91 (m, 3H) ppm. Espectro de masas m/e=568,2
(M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 2,37 (s, 3H), 7,31 (d, 1H),
7,46-7,55 (m, 3H), 7,66 (s, 2H),
7,82-7,87 (m, 3H), 8,11-8,12 (m,
2H) ppm. Espectro de masas m/e=491,0 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
Espectro de masas m/e=505,9 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 0,67 (t, 3H), 1,24-1,31
(m, 2H), 2,87 (t, 2H), 6,99-7,01 (m, 1H), 7,36 (d,
1H), 7,55-7,58 (m, 2H), 7,68 (s, 1H),
7,72-7,74 (m, 1H), 8,09 (d, 1H) ppm. Espectro de
masas m/e=522,8 (M+1).
Se siguieron los pasos 1 y 2 del método 7.
Posteriormente, se preparó una solución de n-PrONa 2,0M en
n-PrOH disolviendo sodio (460 mg, 20,0 mmol) en n-PrOH
(10 ml). La solución preparada se añadió a una solución de 11 (50
mg, 0,10 mmol) en n-PrOH (3 ml). La solución se agitó a 50ºC
durante 30 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente,
se filtró y el precipitado se lavó con propanol. El filtrado se
concentró hasta obtener un sólido, que se reprecipitó en agua para
dar 28 como un sólido blanco (51 mg). ^{1}H NMR (DMSO): \delta
0,58 (t, 3H), 1,32-1,37 (m, 2H), 1,42 (q, 2H),
1,47-1,52 (m, 4H), 2,81 (t, 4H), 3,68 (t, 2H), 7,16
(d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,56 (d, 2H),
8,04 (d, 1H), 8,08 (s, 1H) ppm. Espectro de masas m/e=618,8
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 0,75 (t, 3H), 1,58 (m, 2H), 2,98 (m, 4H),
3,73 (m, 4H), 4,12 (t, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,68 (d,
2H), 7,98 (d, 2H), 8,29 (s, 1H) ppm. Espectro de masas m/e=569,0
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 3,50 (s, 3H), 7,27 (dd, 1H), 7,50 (m,
2H), 7,56 (dd, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,80-7,87 (m,
3H), 8,15 (d, 1H), 8,27 (s, 1H) ppm. Espectro de masas m/e=494,0
(M+2).
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 0,63 (t, 3H), 1,42 (sex, 2H), 3,87 (t,
2H), 7,00 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,79
(s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,27 (s, 1H) ppm. Espectro de masas m/e=523,9
(M+1).
Se siguieron los pasos 1 y 2 del método 7.
Se añadió carbonato de cesio (65 mg, 0,2 mmol) a
una solución de propanotiol (8 \mul, 0,09 mmol) en acetona (0,5
ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC durante 45 minutos,
después se enfrió hasta t.a. Se añadieron DMF (2 ml) y
2,4-dicloro-N-{4-cloro-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-pirimidin-2-il}-bencenosulfonamida
11 (50 mg, 0,08 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta 50ºC
durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar, se filtró a través de
Celite y el disolvente se evaporó in vacuo. El producto crudo
se purificó por cromatografía en columna "flash" (MeOH al 2%
en DCM) para dar
2,4-dicloro-N-{5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-4-propilsulfanil-pirimidin-2-il}-bencenosulfonamida
32 (20 mg). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,00 (m, 3H), 1,27
(m, 2H), 1,66 (m, 6H), 2,88 (m, 2H), 2,99 (m, 4H), 7,26 (m, 2H),
7,45 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,5149 (s,
1H), 12,61 (br s, 1H) ppm. Espectro de masas m/e=632,8 (M+1).
Se calentó junta una mezcla de
1-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-hexan-2-ona
35 (303 mg, 0,85 mmol), metanol (0,3 ml) y dimetilacetal de la
dimetilformamida (0,12 ml, 0,9 mmol) hasta 90ºC durante 30 minutos.
La reacción se enfrió hasta t.a. y se añadieron 1 (312 mg, 1,16
mmol), iPrOH (2 ml) y metóxido sódico (0,25 ml, 1,15 mmol de
una solución al 25% en peso en metanol), y la mezcla resultante se
calentó hasta 90ºC durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar
hasta t.a. y se vertió en HCl 3N (20 ml). El precipitado resultante
se filtró y se secó. Este producto crudo se purificó después por
cromatografía en columna "flash" (MeOH al 5% en DCM) para dar
un aceite que después se trituró con éter. El material sólido se
filtró y se secó para dar
N-{4-butil-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-pirimidin-2-il}-2,4-dicloro-bencenosulfonamida
43 (115 mg). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,85 (t, 3H), 1,18
(m, 2H), 1,22 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 2,71 (t, 2H), 2,96 (m, 4H),
7,15 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 8,32 (d,
1H), 8,58 (s, 1H) ppm. Espectro de masas m/e=615,0 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,87 (t, 3H), 1,28 (m, 2H), 1,42
(m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 2,77 (t, 2H), 2,96 (m, 4H),
7,13 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 8,58 (s, 1H)
ppm. Espectro de masas m/e=581,1 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,73 (t, 3H), 1,12 (m, 2H), 1,34
(m, 4H), 1,50 (m, 4H), 2,59 (t, 2H), 2,82 (m, 4H), 3,79 (s, 3H),
7,03 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,45 (s, 1H)
ppm. Espectro de masas m/e=577,2 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,66 (t, 3H), 1,02 (m, 2H), 1,11
(m, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,52 (m, 4H), 2,56 (t, 2H), 2,83 (m, 4H),
7,29 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,42 (d,
1H), 8,62 (s, 1H) ppm. Espectro de masas m/e=549,2 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,88 (t, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,45
(m, 2H), 1,62 (m, 6H), 2,72 (t, 2H), 2,99 (m, 4H), 7,17 (d, 2H),
7,46 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 8,34 (d, 1H), 8,58 (s, 1H)
ppm. Espectro de masas m/e=629,0 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,89 (t, 3H), 1,28 (m, 4H), 1,55
(m, 2H), 1,64 (m, 6H), 2,80 (m, 2H), 2,99 (m, 4H), 7,16 (d, 2H),
7,52 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,58 (br s,
1H) ppm. Espectro de masas m/e=593,2 (M-1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,44 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 2,42 (m, 3H),
2,99 (m, 4H), 7,17 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,65 (d,
2H), 8,35 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 10,08 (br s, 1H) ppm. Espectro de
masas m/e=572,8 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,44 (m, 2H), 1,66 (m, 4H), 2,41 (m, 3H),
2,99 (m, 4H), 7,18 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,78 (m, 2H), 8,55 (d,
1H), 8,58 (s, 1H), 10,32 (br s, 1H) ppm. Espectro de masas m/e=606,8
(M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,44 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 2,50 (m, 3H),
3,00 (m, 4H), 7,18 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,11 (d,
2H), 8,66 (s, 1H), 10,43 (br s, 1H) ppm. Espectro de masas m/e=539,0
(M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (MeOD): \delta 2,25 (s, 3H), 2,95 (t, 4H), 3,71 (t,
4H), 7,19 (d, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 8,19
(d, 1H), 8,22 (s, 1H) ppm. Espectro de masas m/e=576 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 2,30 (s, 3H), 2,83 (t, 4H), 3,61 (t,
4H), 7,31 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,41
(d, 1H), 8,56 (s, 1H) ppm. Espectro de masas m/e=610 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,29 (s, 3H), 3,02 (t, 4H), 3,77 (t, 4H),
7,00 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,28 (s,
1H), 8,35 (d, 1H), 9,99 (br s, 1H) ppm. Espectro de masas m/e=559,0
(M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,29 (s, 3H), 3,02 (t, 4H), 3,75 (t, 4H),
7,01 (d, 2H), 7,76 (m, 4H), 8,31 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 10,45 (br
s, 1H) ppm. Espectro de masas m/e=593,0 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,36 (s, 3H), 3,02 (t, 4H), 3,77 (t, 4H),
7,00 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,35 (s,
1H), 10,11 (br s, 1H) ppm. Espectro de masas m/e=525,0 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,41 (s, 3H), 5,32 (s, 1H), 7,25
(d, 1H), 7,43-7,52 (m, 4H), 7,63 (s, 1H),
7,72-7,82 (m, 3H), 8,33 (d, 1H), 8,58 (s, 1H) ppm.
Espectro de masas m/e=477,0 (M+1).
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,50 (s, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,71
(d, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,78 (s, 1H),
12,52 (br s, 1H) ppm. Espectro de masas m/e=481,0
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,41 (s, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,50
(m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,72 (m, 5H), 8,54 (m, 2H), 10,58 (br s, 1H)
ppm. Espectro de masas m/e=509,8 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante un método similar, usando los
materiales de partida apropiados, se preparó el anterior compuesto.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 2,29 (s, 3H), 6,74 (d, 1H), 6,99 (s,
1H), 7,40 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,35
(d, 1H) ppm. Espectro de masas m/e=476,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Método general
11
Paso 1: Reacción de una
3-bromo- o 3-yodopiridina con un
tiofenol
sustituido
La halopiridina relevante (0,80 mmol), el
tiofenol (1,00 mmol), terc-butóxido potásico (101 mg, 0,90
mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (O) (70 mg,
76 \mumol) y
(oxidi-2,1-fenilen)bis-(difenilfosfina)
(82 mg, 0,15 mmol) se mezclaron y se añadió
1-metil-2-pirrolidinona
(3 ml). La mezcla se agitó usando un agitador de vórtice hasta que
estuvo homogénea, se selló bajo nitrógeno y se calentó a 100ºC (para
las yodopiridinas) o 120ºC (para las bromopiridinas) durante 5
minutos en un reactor de microondas usando powerMAX^{TM}. La
mezcla de reacción se añadió después a acetato de etilo (50 ml), se
extrajo con bicarbonato sódico (ac. sat., 3 x 25 ml), se secó sobre
sulfato magnésico y se concentró bajo presión reducida hasta un
aceite marrón oscuro. La cromatografía "flash" (SiO_{2},
mezcla de disolventes típica de acetato de etilo:ciclohexano 1:1) da
el producto copulado (60-90%).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2: Reacción de una
aminopiridina y un cloruro de
arilsulfonilo
Al aminoheterociclo (0,50 mmol) en DCM (1 ml) se
añadió el cloruro de arilsulfonilo (0,80 mmol), seguido por
piridina (1 ml). El matraz de reacción se equipó con un tubo de
secado y se agitó vigorosamente durante 16 horas. Después, se
añadió ácido clorhídrico (0,5N, acuoso, 30 ml) y la mezcla se agitó
durante 5 minutos más y después se extrajo con DCM (2 x 25 ml). Las
porciones orgánicas combinadas se concentraron bajo presión
reducida y se purificaron por cromatografía "flash" (SiO_{2},
mezcla de disolventes típica de acetato de etilo:ciclohexano 1:2)
para dar la sulfonamida como una espuma
(50-80%).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3: Conversión de una
alcoxicarbonilpiridina en una
alcanoilpiridina
La alcoxicarbonilpiridina (1 mmol) se disolvió
en THF (1 ml) y se añadió agua (1 ml), seguido por LiOH.H_{2}O
(210 mg, 5,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente
hasta que la HPLC indica el consumo completo del material de
partida (10 minutos - 2 horas). La mezcla de reacción se diluyó
después con agua (25 ml), se acidificó hasta pH 3 con ácido
clorhídrico (6N, ac.) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml).
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y
se concentraron bajo presión reducida para dar el ácido
piridincarboxílico. Este ácido se disolvió después en DMF (2 ml), se
añadieron hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina
(150 mg, 1,54 mmol) y tetrafluorborato de
O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) (500 mg, 1,56 mmol), seguido por
N,N-diisopropiletilamina (400 mg, 3,09 mmol). La
mezcla de reacción de dejó agitar a temperatura ambiente hasta que
la HPLC indica el consumo completo del material de partida (30
minutos - 4 horas), después se diluyó con acetato de etilo (50 ml),
se extrajo con bicarbonato sódico (ac. sat., 3 x 25 ml) y se
concentró bajo presión reducida hasta una espuma marrón. Esta amida
de Weinreb cruda se disolvió en THF (4 ml), se enfrió hasta 0ºC y
se añadió una solución de reactivo de Grignard (3-10
equivalentes, como una solución en Et_{2}O o THF) en 5 minutos.
Cuando la HPLC muestra que la reacción había ido hasta la
compleción (normalmente 20 minutos - 1 hora para ^{n}Pr, ^{c}Pr
y reactivos de Grignard de Et, + de 18 horas a temperatura ambiente
para ^{i}Bu), la reacción se apagó por la adición de cloruro
amónico (ac. sat., 10 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x
25 ml). Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
magnésico, se evaporaron y se purificaron por cromatografía
"flash" (SiO_{2}, mezcla de disolventes típica de acetato de
etilo:ciclohexano 1:2) para dar la cetona como un sólido blanco
(rendimientos 50-80% para ^{n}Pr, ^{c}Pr y
reactivos de Grignard de Et, 20-40% para
^{i}Bu).
Se preparó
2,4-dicloro-5-metil-N-{6-metil-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridin-2-il}-bencenosulfona-
mida a partir de 2-amino-5-bromo-6-metil-piridina y 4-(N-piperidinilsulfonil)tiofenol según el Paso 1 del Método General 11, seguido por la reacción con cloruro de 2,4-dicloro-5-metilfenilsulfonilo según el Paso 2 del Método General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 9,58 1H, br s, NH), 8,09 (1H, s, CH del anillo A en posición orto con respecto a 2 x Cl), 7,67 y 6,97 (2 x 1H, 2 x d, 2 x J 11 Hz, CHs de piridilo), 7,62 y 7,12 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,51 (1H, s, CH del anillo A en posición orto con respecto a SO_{2}NH), 3,01-2,93 (4H, m, CH_{2}NCH_{2}), 2,50 y 2,41 (2 x 3H, 2 x s, 2 x CH_{3}), 1,70-1,60 (4H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,47-1,38 (2H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,72 minutos. LC/MS tr = 7,34 minutos, 586/588 (MH^{+}).
mida a partir de 2-amino-5-bromo-6-metil-piridina y 4-(N-piperidinilsulfonil)tiofenol según el Paso 1 del Método General 11, seguido por la reacción con cloruro de 2,4-dicloro-5-metilfenilsulfonilo según el Paso 2 del Método General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 9,58 1H, br s, NH), 8,09 (1H, s, CH del anillo A en posición orto con respecto a 2 x Cl), 7,67 y 6,97 (2 x 1H, 2 x d, 2 x J 11 Hz, CHs de piridilo), 7,62 y 7,12 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,51 (1H, s, CH del anillo A en posición orto con respecto a SO_{2}NH), 3,01-2,93 (4H, m, CH_{2}NCH_{2}), 2,50 y 2,41 (2 x 3H, 2 x s, 2 x CH_{3}), 1,70-1,60 (4H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,47-1,38 (2H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,72 minutos. LC/MS tr = 7,34 minutos, 586/588 (MH^{+}).
Se preparó
2,4-dicloro-5-metil-N-{4-metil-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridin-2-il}-bencenosulfona-
mida a partir de 2-amino-5-bromo-4-metilpiridina y 4-(N-piperidinilsulfonil)tiofenol según el Paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de 2,4-dicloro-5-metilfenilsulfonilo según el Paso 2 del Método General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 13,20 (1H, br s, NH), 8,40 (1H, s, CH del anillo A en posición orto con respecto a 2 x Cl), 8,03 (1H, s, CH del anillo A en posición orto con respecto a SO_{2}NH), 7,53 y 7,04 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,41 y 7,15 (2 x 1H, 2 x s, CHs de piridilo), 2,91-2,83 (4H, m, CH_{2}NCH_{2}), 2,83 y 2,23 (2 x 3H, 2 x s, 2 x CH_{3}), 1,61-1,48 (4H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}) 1,39-1,28 (2H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,73 minutos. LC/MS tr = 7,43 minutos, 586/588 (MH^{+}).
mida a partir de 2-amino-5-bromo-4-metilpiridina y 4-(N-piperidinilsulfonil)tiofenol según el Paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de 2,4-dicloro-5-metilfenilsulfonilo según el Paso 2 del Método General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 13,20 (1H, br s, NH), 8,40 (1H, s, CH del anillo A en posición orto con respecto a 2 x Cl), 8,03 (1H, s, CH del anillo A en posición orto con respecto a SO_{2}NH), 7,53 y 7,04 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,41 y 7,15 (2 x 1H, 2 x s, CHs de piridilo), 2,91-2,83 (4H, m, CH_{2}NCH_{2}), 2,83 y 2,23 (2 x 3H, 2 x s, 2 x CH_{3}), 1,61-1,48 (4H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}) 1,39-1,28 (2H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,73 minutos. LC/MS tr = 7,43 minutos, 586/588 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-amino-5-bromo-4-metilpiridina
y 4-(N-piperidinilsulfonil)tiofenol según el
Paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el Paso 2 del Método
General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 13,00 (1H, br s, NH),
8,38 (1H, s, CH del anillo A en posición orto con respecto a
2 x Cl), 8,13 (1H, s, J 11 Hz, CH del anillo A en posición
orto con respecto a SO_{2}NH), 7,53 y 7,05 (2 x 2H, 2 x d, 2 x
J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,43 y 7,14 (2 x 1H, 2
x s, CHs de piridilo), 7,34 (1H, d, J 11 Hz,
CH del anillo A en posición orto con respecto a Cl),
2,90-2,81 (4H, m, CH_{2}NCH_{2}),
2,21 (3H, s, CH_{3}), 1,62-1,48 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,39-1,27 (2H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,43 minutos. LC/MS tr = 7,43 minutos, 572/574
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-amino-5-bromo-4-metilpiridina
y 4-(N-piperidinilsulfonil)tiofenol según el
Paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo
según el Paso 2 del Método General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
13,39 (1H, br s, NH), 8,39 (1H, s, CH del anillo A en
posición orto con respecto a Cl), 8,31 (1H, d, J 11 Hz,
CH del anillo A en posición orto con respecto a SO_{2}NH),
7,67 y 7,18 (2 x 1H, 2 x s, CHs de piridilo), 7,61 (1H, d,
J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto con
respecto a CF_{3}), 7,53 y 7,04 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10
Hz, CHs Ar del anillo C), 2,91-2,82 (4H, m,
CH_{2}NCH_{2}), 2,22 (3H, s, CH_{3}),
1,62-1,46 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,39-1,28 (2H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,47 minutos. LC/MS tr = 7,13 minutos, 606
(MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-bromo-6-metilpiridina
y 4-(N-piperidinilsulfonil)tiofenol según el
Paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el Paso 2 del Método
General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,24, 7,76, 7,72, 7,51, 7,19,
7,05 (1H, 1H, 2H, 1H, 1H, 2H, 1H, 7 x d, J 9, 11, 9, 11, 10,
9 Hz, CHs Ar), 7,63 (1H, s, CH del anillo A en
posición orto con respecto a 2 x Cl), 3,10-3,01
(4H, m, CH_{2}NCH_{2}), 2,58 (3H, s,
CH_{3}), 1,76-1,68 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,58-1,47 (2H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,40 minutos. LC/MS tr = 7,11 minutos, 572/574
(MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-bromo-6-metilpiridina
y 4-(N-piperidinilsulfonil)tiofenol según el
Paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo
según el Paso 2 del Método General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
8,21 (1H, d, J 10 Hz, CH Ar en posición orto con
respecto a SO_{2}NH), 7,61-7,45 (5H, m,
CHs Ar), 6,96 (2H, d, J 9 Hz, CHs Ar), 6,76
(1H, d, J 11 Hz, CH Ar), 2,86-2,78
(4H, m, CH_{2}NCH_{2}), 2,34 (3H, s,
CH_{3}), 1,53-1,41 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,33-1,20 (2H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,47 minutos. LC/MS tr = 7,04 minutos, 606
(MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-bromopiridina
y 4-(N-piperidinilsulfonil)tiofenol según el
Paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-dicloro-5-metilfenilsulfonilo
según el Paso 2 del Método General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
8,35 y 8,02 (2 x 1H, 2 x s, CHs del anillo A), 7,63, 7,42 y
7,18 (3 x 1H, d, s y d, J 10 Hz, CHs del anillo B),
7,55 y 7,11 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo
C), 2,93-2,81 (4H, m,
CH_{2}NCH_{2}), 2,34 (3H, s, CH_{3}),
1,60-1,48 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,39-1,27 (2H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,77 minutos. LC/MS tr = 7,44 minutos, 572/574
(MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-bromopiridina
y 4-(N-piperidinilsulfonil)tiofenol según el
Paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el Paso 2 del Método
General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 11,95 (1H, br s, NH),
8,55 (1H, s, CH Ar en posición orto con respecto a 2 x Cl),
8,29 (1H, d, CH en posición orto con respecto a SO_{2}NH),
7,85, 7,61, 7,54 y 7,39 (4 x 1H, d, s, d y d, J 11, 10 y 11
Hz, CHs de los anillos A y B), 7,73 y 7,30 (2 x 2H, 2 x d, 2
x J 10 Hz, CH Ar del anillo C),
3,10-3,01 (4H, m, CH_{2}NCH_{2}),
2,18 (3H, s, CH_{3}), 1,79-1,68 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,60-1,48 (2H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,48 minutos. LC/MS tr = 7,19 minutos, 558/560
(MH^{+}).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 10,86 (1H, br s,
NH), 8,36-8,25 y 7,74-7,62
(2H y 3H, 2 x m, CHs de los anillos A y B), 7,59 y 7,18 (2 x 2H, 2
x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C),
2,97-2,87 (4H, m, CH_{2}NCH_{2}),
2,38 y 2,23 (2 x 3H, 2 x s, 2 x CH_{3}),
1,66-1,55 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,43-1,34 (2H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,52 minutos. LC/MS tr = 7,16 minutos, 592
(MH^{+}).
Preparado a partir de
2-amino-5-bromo-6-metoxicarbonilpiridina
y 4-(N-piperidinilsulfonil)tiofenol según el
Paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el Paso 2 del
Método General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,02 (1H, d, J
11 Hz, CH del anillo A en posición orto con respecto a
SO_{2}NH), 7,63 y 7,42 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz,
CHs Ar del anillo C), 7,43 (1H, s, CH del anillo A en
posición orto con respecto a 2 x Cl), 7,32 (1H, d, J 11 Hz,
CH Ar), 3,88 (3H, s, CH_{3}),
2,98-2,76 (4H, m, CH_{2}NCH_{2}),
1,62-1,53 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,41-1,30 (2H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), además, 2 protones
aromáticos fueron ocultados por un pico del disolvente alrededor de
7,28 ppm. HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,55 minutos. LC/MS tr =
7,23 minutos, 616/618 (MH^{+}).
Sintetizado a partir de éster metílico del ácido
6-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-3-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridin-2-carboxílico
según el Paso 3 del Método General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
8,02 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto
con respecto a SO_{2}NH), 7,69 y 7,53 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J
10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,44 (1H, s, CH del
anillo A en posición orto con respecto a 2 x Cl), 7,33 (1H, d,
J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto con respecto
a Cl), 7,05 y 7,03 (2 x 1H, 2 x d, 2 x J 12 Hz, CHs
del anillo B), 2,96-2,88 (4H, m,
CH_{2}NCH_{2}), 1,64-1,52 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,41-1,29 (2H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}) ppm. HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,03 minutos. LC/MS tr = 7,83 minutos, 602/604
(MH^{+}).
Sintetizado a partir de éster metílico del ácido
6-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-3-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridin-2-carboxílico
según el Paso 3 del Método General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
8,01-7,15 (9H, m, CHs Ar), 3,41 y 3,22 (2 x
3H, 2 x s, 2 x CH_{3}), 2,90-2,78 (4H, m,
CH_{2}NCH_{2}), 1,60-1,48 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,32-1,27 (2H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}) ppm. HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,15 minutos. LC/MS tr = 6,80 minutos, 645/647
(MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-bromo-6-metoxicarbonilpiridina
y 4-(N-piperidinilsulfonil)tiofenol según el
Paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el Paso 2 del
Método General 11, y después el Paso 3 del Método General 11,
empleando cloruro de ^{n}propilmagnesio. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): 7,99 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en
posición orto con respecto a SO_{2}NH), 7,70 y 7,52 (2 x 2H, 2 x
d, J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,60 (1H, br s,
NH), 7,47 (1H, s, CH del anillo A en posición orto
con respecto a 2 x Cl), 7,30 (1H, d, J 11 Hz, CH del
anillo A en posición orto con respecto a Cl), 7,08 y 7,03 (2 x 1H,
2 x d, 2 x J 11 Hz, CHs del anillo B),
2,98-2,90 (4H, m, CH_{2}NCH_{2}),
2,90 (2H, t, J 9 Hz, COCH_{2}),
1,68-1,53 (6H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2} y
CH_{2}CH_{3}), 1,43-1,31 (2H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 0,91 (3H, t,
J 9 Hz, CH_{2}CH_{3}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5):
tr = 7,24 minutos. LC/MS tr = 7,92 minutos, 628/630 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-bromo-4-metilpiridina
y 4-(N-morfolinilsulfonil)tiofenol según el
Paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo
según el Paso 2 del Método General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
13,25 (1H, br s, NH), 8,39 (1H, s, CH del anillo A en
posición orto con respecto al Cl), 8,32 (1H, d, J 11 Hz,
CH del anillo A en posición orto con respecto a SO_{2}NH),
7,65 y 7,15 (2 x 1H, 2 x s, CHs de piridilo), 7,62 (1H, d,
J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto con
respecto a CF_{3}), 7,55 y 7,10 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10
Hz, CHs Ar del anillo C), 3,70-3,60 (4H, m,
CH_{2}OCH_{2}), 2,95-2,84 (4H, m,
CH_{2}NCH_{2}), 2,23 (3H, s, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,01 minutos. LC/MS tr = 6,75
minutos, 608 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-amino-5-bromo-4-metilpiridina
y 4-(N-morfolinilsulfonil)tiofenol según el
Paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el Paso 2 del Método
General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,34 (1H, s, CH del
anillo A en posición orto con respecto a 2 x Cl), 8,13 (1H, d,
J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto con respecto
a SO_{2}NH), 7,55 y 7,07 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs
Ar del anillo C), 7,43 y 7,11 (2 x 1H, 2 x s, CHs del
piridilo), 3,71-3,60 (4H, m,
CH_{2}OCH_{2}), 2,93-2,81 (4H, m,
CH_{2}NCH_{2}), 2,22 (3H, s, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 5,93 minutos. LC/MS tr = 6,56
minutos, 574/576 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de
2-amino-5-bromo-6-metoxicarbonilpiridina
y 4-(N-morfolinilsulfonil)tiofenol según el
Paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el Paso 2 del
Método General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,04 (1H, d, J
11 Hz, CH del anillo A en posición orto con respecto a
SO_{2}NH), 7,62 y 7,42 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz,
CHs del anillo C), 7,43 (1H, s, CH del anillo A en
posición orto con respecto a 2 x Cl), 7,31 (1H, d, J 11 Hz,
CH del anillo A en posición orto con respecto al Cl), 7,28 y
7,18 (2 x 1H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs de piridilo),
3,89 (3H, s, CH_{3}), 3,72-3,63 (4H, m,
CH_{2}OCH_{2}), 2,98-2,88 (4H, m,
CH_{2}NCH_{2}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr =
6,00 minutos. LC/MS tr = 6,69 minutos, 618/620 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-bromo-6-metilpiridina
y 4-(N-morfolinilsulfonil)tiofenol según el
Paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el Paso 2 del Método
General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,09 (1H, d, J 10 Hz,
CH del anillo A en posición orto con respecto a SO_{2}NH),
7,68, 7,35 y 7,12 (3 x 1H, 3 x d, 3 x J 10 Hz, CHs de
piridilo y CH del anillo A en posición orto con respecto a
Cl), 7,58 y 7,08 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs del
anillo C), 7,46 (1H, s, CH en posición orto con respecto a 2
x Cl), 3,71-3,62 (4H, m,
CH_{2}OCH_{2}), 2,94-2,85 (4H, m,
CH_{2}NCH_{2}), 2,49 (3H, s, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 5,81 minutos. LC/MS tr = 6,58
minutos, 574/576 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-n-pentoxicarbonilpiridina
y 4-(N-morfolinilsulfonil)tiofenol según el
Paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el Paso 2 del
Método General 11, y después el Paso 3 del Método General 11
empleando cloruro de ^{n}propilmagnesio. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): 7,95 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en
posición orto con respecto a SO_{2}NH), 7,62 y 7,50 (2 x 2H, 2 x
d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,53 (1H, br s,
NH), 7,42 (1H, s, CH del anillo A en posición orto con
respecto a 2 x Cl), 7,25 (1H, d, J 11 Hz, CH del
anillo A en posición orto con respecto a Cl), 7,05 y 7,02 (2 x 1H,
2 x d, 2 x J 11 Hz, CHs del anillo B),
3,70-3,58 (4H, m, CH_{2}OCH_{2}),
2,98-2,88 (4H, m, CH_{2}NCH_{2}),
2,82 (2H, t, J 8 Hz, COCH_{2}),
1,68-1,51 (2H, sexteto, J 8 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 0,86 (3H, t, J 9 Hz,
CH_{2}CH_{3}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,52
minutos. LC/MS tr = 7,26 minutos, 630/632 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}-pentoxicarbonilpiridina
y 4-(N-morfolinilsulfonil)tiofenol según el
Paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el Paso 2 del
Método General 11 y después el Paso 3 del Método General 11
empleando bromuro de ciclopropilmagnesio. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
8,01 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto
con respecto a SO_{2}NH), 7,68 y 7,53 (2 x 2H, 2 x d, 2 x
J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,46 (1H, s, CH
del anillo A en posición orto con respecto a 2 x Cl), 7,27 (1H, d,
J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto con respecto
a Cl), 7,06 y 7,04 (2 x 1H, 2 x d, 2 x J 11 Hz, CHs
del anillo B), 3,72-3,64 (4H, m,
CH_{2}OCH_{2}), 3,10-3,02 (1H, m,
CHCO), 2,97-2,90 (4H, m,
CH_{2}NCH_{2}), 1,21-1,11 y
1,05-0,96 (2 x 2H, 2 x m,
CH_{2}CH_{2} del ciclopropilo). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,34 minutos. LC/MS tr = 7,05 minutos, 628/630
(MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}-propoxicarbonilpiridina
y 4-(N-morfolinilsulfonil)tiofenol según el
Paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el Paso 2 del
Método General 11 y después el Paso 3 del Método General 11
empleando cloruro de iso-butilmagnesio. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): 7,99 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en
posición orto con respecto a SO_{2}NH), 7,66 y 7,53 (2 x 2H, 2 x
d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,46 (1H, s, CH
del anillo A en posición orto con respecto a 2 x Cl), 7,31 (1H, d,
J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto con respecto
a Cl), 7,09 y 7,07 (2 x 1H, 2 x d, 2 x J 11 Hz, CHs del
anillo B), 3,71-3,59 (4H, m,
CH_{2}OCH_{2}), 2,99-2,89 (4H, m,
CH_{2}NCH_{2}), 2,79 (2H, d, J 7 Hz,
COCH_{2}), 2,14 (1H, noneto, J 7 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 0,89 (6H, d, J 7 Hz,
CH_{2}CH_{3}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,75
minutos. LC/MS tr = 7,51 minutos, 644/646 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}-propoxicarbonilpiridina
y 4-(N-piperidinilsulfonil)tiofenol según el
Paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo
según el Paso 2 del Método General 11 y después el Paso 3 del
Método General 11 empleando cloruro de ^{n}propilmagnesio.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,21 (1H, d, J 11 Hz, CH del
anillo A en posición orto con respecto a SO_{2}NH), 7,72 (1H, s,
CH del anillo A en posición orto con respecto a CF_{3} y
Cl), 7,69 y 7,50 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar
del anillo C), 7,60 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A
en posición orto con respecto a Cl), 7,11 y 7,06 (2 x 1H, 2 x d, 2 x
J 11 Hz, CHs del anillo B), 2,97-2,90 (4H,
m, CH_{2}NCH_{2}), 2,88 (2H, t, J 8 Hz,
COCH_{2}), 1,68-1,52 (6H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2} y
CH_{2}CH_{3}), 1,41-1,30 (2H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 0,90 (3H, t,
J 8 Hz, CH_{2}CH_{3}). HPLC (Luna 2, Gradiente
5): tr = 7,17 minutos. LC/MS tr = 7,95 minutos, 662 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}-pentoxicarbonilpiridina
y 4-(N-piperidinilsulfonil)tiofenol según el
Paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el Paso 2 del
Método General 11 y después el Paso 3 del Método General 11
empleando bromuro de ciclopropilmagnesio. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
8,00 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto
con respecto a SO_{2}NH), 7,62 y 7,52 (2 x 2H, 2 x d, 2 x
J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,47 (1H, s, CH
del anillo A en posición orto con respecto a 2 x Cl), 7,29 (1H, d,
J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto con respecto
a Cl), 7,10 y 7,05 (2 x 1H, 2 x d, 2 x J 11 Hz, CHs
del anillo B), 3,15-3,03 (1H, m, CHCO),
2,99-2,90 (4H, m, CH_{2}NCH_{2}),
1,65-1,52 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,40-1,30 (2H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,23-1,11 y 1,06-0,98 (2 x 2H, 2 x
m, CH_{2}CH_{2} del ciclopropilo). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,90 minutos. LC/MS tr = 7,61 minutos, 626/628
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}-propoxicarbonilpiridina
y 4-(N-piperidinilsulfonil)tiofenol según el
Paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el Paso 2 del
Método General 11 y después el Paso 3 del Método General 11,
empleando cloruro de iso-butilmagnesio. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): 8,08 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en
posición orto con respecto a SO_{2}NH), 7,75 y 7,57 (2 x 2H, 2 x
d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,53 (1H, s,
CH del anillo A en posición orto con respecto a 2 x Cl),
7,39 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto
con respecto a Cl), 7,15 y 7,10 (2 x 1H, 2 x d, 2 x J 11 Hz,
CHs del anillo B), 3,04-2,96 (4H, m,
CH_{2}NCH_{2}), 2,87 (2H, d, J 8 Hz,
COCH_{2}), 2,23 (1H, noneto, J 8 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 0,97 (6H, d, J 8 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 1,69-1,56 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,45-1,31 (2H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 7,37 minutos. LC/MS tr = 8,14 minutos, 642/644
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}-pentoxicarbonilpiridina
y 4-(N-piperidinilsulfonil)tiofenol según el
paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el paso 2 del
Método General 11 y después el paso 3 del Método General 11
empleando bromuro de etilmagnesio. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,02
(1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto con
respecto a SO_{2}NH), 7,83 (1H, br s, NH), 7,69 y 7,53 (2
x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,46
(1H, s, CH del anillo A en posición orto con respecto a 2 x
Cl), 7,31 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición
orto con respecto a Cl), 7,07 y 7,03 (2 x 1H, 2 x d, 2 x J 11
Hz, CHs del anillo B), 2,97-2,85 (6H, m,
CH_{2}NCH_{2} y CH_{2}CO),
1,63-1,51 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
1,42-1,32 (2H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,07 (3H, t,
J 8 Hz, CH_{2}CH_{3}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5):
tr = 6,90 minutos. LC/MS tr = 7,64 minutos, 614/616 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}-pentoxicarbonilpiridina
y 4-(N-piperidinilsulfonil)tiofenol según el
paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el paso 2 del
Método General 11 y después una modificación del paso 3 del Método
General 11, donde el procedimiento se detuvo después de la
copulación de la amida, que emplea isopropilamina como nucleófilo
alternativo. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,98 (1H, d, J 11 Hz,
CH del anillo A en posición orto con respecto a SO_{2}NH),
7,68 y 7,56 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del
anillo C), 7,61 (1H, br s, NH), 7,44 (1H, s, CH del
anillo A en posición orto con respecto a 2 x Cl), 7,38 (1H, d,
J 9 Hz, NH), 7,31 (1H, d, J 11 Hz, CH
del anillo A en posición orto con respecto a Cl), 6,98 y 6,89 (2 x
1H, 2 x d, 2 x J 11 Hz, CHs del anillo B),
4,22-4,09 (1H, m, NHCO),
2,97-2,84 (4H, m, CH_{2}NCH_{2}),
1,63-1,52 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
1,43-1,32 (2H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,24-1,12 (6H, m,
CH(CH_{3})_{2}). HPLC (Luna 2, Gradiente
5): tr = 6,54 minutos. LC/MS tr = 7,30 minutos, 643/645
(MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxicarbonilpiridina
y 4-(N-morfolinilsulfonil)tiofenol según el
paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el paso 2 del
Método General 11 y después el paso 3 del Método General 11,
empleando cloruro de etilmagnesio. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,01
(1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto con
respecto a SO_{2}NH), 7,72 (1H, br s, NH), 7,68 y 7,53 (2
x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,47
(1H, s, CH del anillo A en posición orto con respecto a 2 x
Cl), 7,31 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición
orto con respecto a Cl), 7,08 y 7,04 (2 x 1H, 2 x d, 2 x J
11 Hz, CHs del anillo B), 3,72-3,61 (4H, m,
CH_{2}OCH_{2}), 2,97-2,86 (6H, m,
CH_{2}NCH_{2} y COCH_{2}), 1,10 (3H, t,
J 9 Hz, CH_{2}CH_{3}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5):
tr = 6,32 minutos. LC/MS tr = 6,95 minutos, 616/618 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(N-morfolinilsulfonil)tiofenol según el
paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo
según el paso 2 del Método General 11 y después el paso 3 del
Método General 11, empleando cloruro de ^{n}propilmagnesio.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,22 (1H, d, J 11 Hz, CH del
anillo A en posición orto con respecto a SO_{2}NH), 7,72 (1H, s,
CH del anillo A en posición orto con respecto a CF_{3} y
Cl), 7,69 y 7,53 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar
del anillo C), 7,61 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A
en posición orto con respecto a Cl), 7,11 y 7,06 (2 x 1H, 2 x d, 2
x J 11 Hz, CHs del anillo B),
3,71-3,62 (4H, m, CH_{2}OCH_{2}),
2,99-2,90 (4H, m, CH_{2}NCH_{2}),
2,86 (2H, t, J 8 Hz, COCH_{2}), 1,62 (2H, sexteto,
J 8 Hz, CH_{2}CH_{3}), 0,88 (3H, t, J 8 Hz,
CH_{2}CH_{3}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,59
minutos. LC/MS tr = 7,33 minutos, 664 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(N-morfolinilsulfonil)tiofenol según el
paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo
según el paso 2 del Método General 11 y después el paso 3 del
Método General 11, empleando bromuro de ciclopropilmagnesio.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,22 (1H, d, J 11 Hz, CH
del anillo A en posición orto con respecto a SO_{2}NH),
7,71-7,41 (6H, m, CHs del anillo A y del
anillo C), 7,11 y 7,05 (2 x 1H, 2 x d, 2 x J 11 Hz,
CHs del anillo B), 3,73-3,62 (4H, m,
CH_{2}OCH_{2}), 3,06-2,90 (5H, m,
CHCO y CH_{2}NCH_{2}), 2,86 (2H, t,
J 8 Hz, COCH_{2}), 1,22-1,11 y
1,03-0,97 (2 x 2H, 2 x m,
CH_{2}CH_{2} del ciclopropilo). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,41 minutos. LC/MS tr = 7,09 minutos, 662
(MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(N-piperidinilsulfonil)tiofenol según el
paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo
según el paso 2 del Método General 11 y después el paso 3 del
Método General 11, empleando bromuro de ciclopropilmagnesio.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,21 (1H, d, J 11 Hz, CH del
anillo A en posición orto con respecto a SO_{2}NH), 7,71 (1H, s,
CH del anillo A en posición orto con respecto a CF_{3} y
Cl), 7,68 y 7,50 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar
del anillo C), 7,59 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A
en posición orto con respecto a Cl), 7,10 y 7,05 (2 x 1H, 2 x d, 2
x J 11 Hz, CHs del anillo B),
3,08-2,91 (5H, m, CHCO y
CH_{2}NCH_{2}), 1,62-1,52 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,41-1,30 (2H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,20-1,13 y 1,04-0,97 (2 x 2H, 2 x
m, CH_{2}CH_{2} del ciclopropilo). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,96 minutos. LC/MS tr = 7,65 minutos, 660
(MH^{+}).
\newpage
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(N,N-dietilaminosulfonil)tiofenol según
el paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el paso 2 del
Método General 11 y después el paso 3 del Método General 11,
empleando cloruro de ^{n}propilmagnesio. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): 8,14 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en
posición orto con respecto a SO_{2}NH), 7,91 y 7,75 (2 x 2H, 2 x
d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,72 (1H, br s,
NH), 7,67 (1H, s, CH del anillo A en posición orto
con respecto a 2 x Cl), 7,43 (1H, d, J 11 Hz, CH del
anillo A en posición orto con respecto a Cl), 7,23 y 7,15 (2 x 1H,
2 x d, 2 x J 11 Hz, CHs del anillo B), 3,35 (4H, q,
J 8 Hz, CH_{2}NCH_{2}), 3,05 (2H, t,
J 8 Hz, COCH_{2}), 1,79 (2H, sexteto, J 8
Hz, CH_{2}CH_{3}), 1,23 (6H, t, J 8 Hz,
N(CH_{2}CH_{3})_{2}), 1,06 (3H, t,
J 9 Hz, CH_{2}CH_{2}CH_{3}). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 7,06 minutos. LC/MS tr = 7,67 minutos, 616/618
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(N,N-dietilaminosulfonil)tiofenol según
el paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el paso 2 del
Método General 11 y después el paso 3 del Método General 11
empleando bromuro de ciclopropilmagnesio. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
8,12 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto
con respecto a SO_{2}NH), 7,87 y 7,61 (2 x 2H, 2 x d, 2 x
J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,73 (1H, br s,
NH), 7,56 (1H, s, CH del anillo A en posición orto
con respecto a 2 x Cl), 7,42 (1H, d, J 11 Hz, CH del
anillo A en posición orto con respecto a Cl), 7,22 y 7,15 (2 x 1H,
2 x d, 2 x J 11 Hz, CHs del anillo B), 3,34 (4H, q,
J 8 Hz, CH_{2}NCH_{2}),
3,30-3,19 (1H, m, COCH),
1,36-1,28 y 1,21-1,12 (2 x 2H, 2 x
m, CH_{2}CH_{2} del ciclopropilo), 1,21 (6H, t,
J 8 Hz, N(CH_{2}CH_{3})_{2}). HPLC
(Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,83 minutos. LC/MS tr = 7,49 minutos,
614/616 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(N,N-dietilaminosulfonil)tiofenol según
el paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el paso 2 del
Método General 11 y después el paso 3 del Método General 11
empleando cloruro de etilmagnesio. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,94
(1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto con
respecto a SO_{2}NH), 7,71 y 7,44 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10
Hz, CHs Ar del anillo C), 7,50 (1H, br s, NH), 7,40
(1H, s, CH del anillo A en posición orto con respecto a 2 x
Cl), 7,25 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición
orto con respecto a Cl), 7,04 y 6,95 (2 x 1H, 2 x d, 2 x J
11 Hz, CHs del anillo B), 3,15 (4H, q, J 8 Hz,
CH_{2}NCH_{2}), 2,90 (2H, t, J 8 Hz,
COCH_{2}), 1,11-1,00 (9H, m, 3 x
CH_{3}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,85 minutos.
LC/MS tr = 7,52 minutos, 602/604 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(N,N-dietilaminosulfonil)tiofenol según
el paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el paso 2 del
Método General 11 y después el paso 3 del Método General 11,
empleando cloruro de iso-butilmagnesio. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): 8,00 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en
posición orto con respecto a SO_{2}NH), 7,74 y 7,48 (2 x 2H, 2 x
d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,45 (1H, s,
CH del anillo A en posición orto con respecto a 2 x Cl),
7,29 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto
con respecto a Cl), 7,08 y 7,01 (2 x 1H, 2 x d, 2 x J 11 Hz,
CHs del anillo B), 3,20 (4H, q, J 8 Hz,
CH_{2}NCH_{2}), 2,79 (2H, d, J 8 Hz,
COCH_{2}), 1,10 (6H, t, J 8 Hz,
N(CH_{2}CH_{3})_{2}), 0,89 (6H, d,
J 8 Hz, CH(CH)_{3}). HPLC (Luna 2, Gradiente
5): tr = 7,24 minutos. LC/MS tr = 8,00 minutos, 630/632
(MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(N-pirrolidilsulfonil)tiofenol según el
paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el paso 2 del
Método General 11 y después el paso 3 del Método General 11,
empleando cloruro de ^{n}propilmagnesio. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): 8,00 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en
posición orto con respecto a SO_{2}NH), 7,76 y 7,52 (2 x 2H, 2 x
d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C) 7,61 (1H, br s,
NH), 7,46 (1H, s, CH del anillo A en posición orto
con respecto a 2 x Cl), 7,32 (1H, d, J 11 Hz, CH del
anillo A en posición orto con respecto a Cl), 7,07 y 7,03 (2 x 1H,
2 x d, 2 x J 11 Hz, CHs del anillo B),
3,24-3,15 (4H, m, CH_{2}NCH_{2}),
2,89 (2H, t, J 8 Hz, COCH_{2}),
1,78-1,69 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,63 (2H, sexteto,
J 8 Hz, CH_{2}CH_{3}), 0,92 (3H, t, J 9 Hz,
CH_{3}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,86 minutos.
LC/MS tr = 7,55 minutos, 614/616 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(N-pirrolidilsulfonil)tiofenol según el
paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el paso 2 del
Método General 11 y después el paso 3 del Método General 11
empleando bromuro de ciclopropilmagnesio. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
7,99 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto
con respecto a SO_{2}NH), 7,77 y 7,52 (2 x 2H, 2 x d, 2 x
J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,62 (1H, br s,
NH), 7,45 (1H, s, CH del anillo A en posición orto
con respecto a 2 x Cl), 7,29 (1H, d, J 11 Hz, CH del
anillo A en posición orto con respecto a Cl), 7,06 y 7,03 (2 x 1H,
2 x d, 2 x J 11 Hz, CHs del anillo B),
3,24-3,15 (4H, m, CH_{2}NCH_{2}),
3,15-3,03 (1H, m, COCH),
1,77-1,69 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,21-1,14 y 1,04-0,95 (2 x 2H, 2 x
m, CH_{2}CH_{2} del ciclopropilo). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,60 minutos. LC/MS tr = 7,29 minutos, 612/614
(MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(N-pirrolidilsulfonil)tiofenol según el
paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el paso 2 del
Método General 11 y después el paso 3 del Método General 11
empleando cloruro de etilmagnesio. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,01
(1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto con
respecto a SO_{2}NH), 7,74 y 7,51 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10
Hz, CHs Ar del anillo C), 7,63 (1H, br s, NH), 7,46
(1H, s, CH del anillo A en posición orto con respecto a 2 x
Cl), 7,31 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición
orto con respecto a Cl), 7,05 y 7,02 (2 x 1H, 2 x d, 2 x J
11 Hz, CHs del anillo B), 3,26-3,15 (4H, m,
CH_{2}NCH_{2}), 2,95 (2H, q, J 8 Hz,
COCH_{2}), 1,78-1,70 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,11 (3H, t,
J 9 Hz, CH_{3}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr =
6,62 minutos. LC/MS tr = 7,27 minutos, 600/602 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(N-pirrolidilsulfonil)tiofenol según el
paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo
según el paso 2 del Método General 11 y después el paso 3 del
Método General 11 empleando cloruro de ^{n}propilmagnesio.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,22 (1H, d, J 11 Hz, CH del
anillo A en posición orto con respecto a SO_{2}NH), 7,78 y 7,52 (2
x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C) 7,70
(1H, s, CH del anillo A en posición orto con respecto a
CF_{3} y Cl), 7,60 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A
en posición orto con respecto a Cl), 7,08 y 7,04 (2 x 1H, 2 x d, 2
x J 11 Hz, CHs del anillo B),
3,25-3,16 (4H, m, CH_{2}NCH_{2}),
2,86 (2H, t, J 8 Hz, COCH_{2}),
1,78-1,68 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,62 (2H, sexteto,
J 8 Hz, CH_{2}CH_{3}), 0,91 (3H, t, J 9 Hz,
CH_{3}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,92 minutos.
LC/MS tr = 7,52 minutos, 648 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(N-pirrolidilsulfonil)tiofenol según el
paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo
según el paso 2 del Método General 11 y después el paso 3 del
Método General 11 empleando cloruro de ciclopropilmagnesio. ^{1}H
NMR (CDCl_{3}): 8,21 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo
A en posición orto con respecto a SO_{2}NH), 7,77 y 7,51 (2 x 2H,
2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,68 (1H, s,
CH del anillo A en posición orto con respecto a CF_{3} y
Cl), 7,58 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición
orto con respecto a Cl), 7,08 y 7,05 (2 x 1H, 2 x d, 2 x J
11 Hz, CHs del anillo B), 3,24-3,13 (4H, m,
CH_{2}NCH_{2}), 3,08-2,98 (1H, m,
COCH), 1,78-1,66 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,21-1,13 y 1,03-0,94 (2 x 2H, 2 x
m, CH_{2}CH_{2} del ciclopropilo). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,67 minutos. LC/MS tr = 7,29 minutos, 646
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(N,N-dietilaminosulfonil)tiofenol según
el paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo
según el paso 2 del Método General 11 y después el paso 3 del
Método General 11 empleando cloruro de ^{n}propilmagnesio.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,21 (1H, d, J 11 Hz, CH del
anillo A en posición orto con respecto a SO_{2}NH), 7,74 y 7,48
(2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C),
7,69 (1H, s, CH del anillo A en posición orto con respecto a
CF_{3} y Cl), 7,60 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A
en posición orto con respecto a Cl), 7,08 y 7,04 (2 x 1H, 2 x d, 2
x J 11 Hz, CHs del anillo B), 3,21 (4H, q, J 8
Hz, CH_{2}NCH_{2}), 2,84 (2H, t, J 8 Hz,
COCH_{2}), 1,61 (2H, sexteto, J 8 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 1,09 (6H, t, J 8 Hz,
N(CH_{2}CH_{3})_{2}), 0,89 (3H, t,
J 9 Hz, CH_{2}CH_{2}CH_{3}). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 7,17 minutos. LC/MS tr = 7,78 minutos, 650
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(N,N-dietilaminosulfonil)tiofenol según
el paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo
según el paso 2 del Método General 11 y después el paso 3 del
Método General 11 empleando bromuro de ciclopropilmagnesio. ^{1}H
NMR (CDCl_{3}): 8,20 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo
A en posición orto con respecto a SO_{2}NH), 7,73 y 7,47 (2 x 2H,
2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,70 (1H, s,
CH del anillo A en posición orto con respecto a CF_{3} y
Cl), 7,58 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición
orto con respecto a Cl), 7,09 y 7,04 (2 x 1H, 2 x d, 2 x J
11 Hz, CHs del anillo B), 3,19 (4H, q, J 8 Hz,
CH_{2}NCH_{2}), 3,08-2,97 (2H, t,
J 8 Hz, COCH_{2}), 1,61 (2H, sexteto, J 8
Hz, CH_{2}CH_{3}), 1,20-1,09 y
1,03-0,95 (2 x 2H, 2 x m, CH_{2}CH_{2}
del ciclopropilo), 1,09 (6H, t, J 8 Hz,
N(CH_{2}CH_{3})_{2}). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,94 minutos. LC/MS tr = 7,42 minutos, 648
(MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(4-tetrahidropiranilsulfonil)tiofenol
según el paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con
cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo
según el paso 2 del Método General 11 y después el paso 3 del
Método General 11 empleando cloruro de ^{n}propilmagnesio.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,22 (1H, d, J 11 Hz, CH del
anillo A en posición orto con respecto a SO_{2}NH), 7,78 y 7,53
(2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C),
7,71 (1H, s, CH del anillo A en posición orto con respecto a
CF_{3} y Cl), 7,61 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A
en posición orto con respecto a Cl), 7,09 (2H, s, CHs del
anillo B), 4,05-3,95 y 3,32-3,20
(4H, m, CH_{2}OCH_{2}), 3,16-3,02
(1H, m, CHSO_{2}), 2,84 (2H, t, J 8 Hz,
COCH_{2}), 1,88-1,53 (6H, m, 3 x
CH_{2}), 0,89 (3H, t, J 9 Hz,
CH_{2}CH_{2}CH_{3}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr =
6,47 minutos. LC/MS tr = 7,19 minutos, 663 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(4-tetrahidropiranilsulfonil)tiofenol
según el paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con
cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo
según el paso 2 del Método General 11 y después el paso 3 del
Método General 11 empleando bromuro de ciclopropilmagnesio. ^{1}H
NMR (CDCl_{3}): 8,22 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo
A en posición orto con respecto a SO_{2}NH), 7,79 y 7,51 (2 x 2H,
2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,70 (1H, s,
CH del anillo A en posición orto con respecto a CF_{3} y
Cl), 7,58 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición
orto con respecto a Cl), 7,11 (2H, s, CHs del anillo B),
4,02-3,93 y 3,32-3,21 (4H, m,
CH_{2}OCH_{2}), 3,18-2,97 (2H, m,
CHSO_{2} y COCH), 1,88-1,64 (4H, m,
2 x CH_{2}), 1,20-1,09 y
1,02-0,93 (2 x 2H, 2 x m,
CH_{2}CH_{2} del ciclopropilo). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,24 minutos. LC/MS tr = 6,95 minutos, 661
(MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-bromo-6-metilpiridina
y 4-(N-morfolinilsulfonil)tiofenol según el
paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo
según el paso 2 del Método General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
8,24 (1H, d, J 10 Hz, CH Ar en posición orto con
respecto a SO_{2}NH), 7,65 (1H, s, CH del anillo A en
posición orto con respecto a Cl y CF_{3}),
7,61-7,48 (4H, m, CHs Ar), 7,03 (2H, d,
J 9 Hz, CHs Ar), 6,81 (1H, d, J 11 Hz,
CH Ar), 3,66-3,58 (4H, m,
CH_{2}OCH_{2}), 2,90-2,81 (4H, m,
CH_{2}NCH_{2}), 2,41 (3H, s, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 5,94 minutos. LC/MS tr = 6,60
minutos, 608 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-bromo-6-etilpiridina
y 4-(N-morfolinilsulfonil)tiofenol según el
paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el paso 2 del Método
General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,00 (1H, d, J 10 Hz,
CH del anillo A en posición orto con respecto a SO_{2}NH),
7,50 y 6,98 (2 x 2H, 2 x d, CHs del anillo C), 7,45 (1H, d,
J 10 Hz, CH del anillo A en posición orto con
respecto a Cl), 7,35 (1H, s, CH del anillo A en posición orto
con respecto a 2 x Cl), 7,26 y 6,74 (2 x 1H, 2 x d, 2 x J 10
Hz, CHs de piridilo), 3,63-3,56 (4H, m,
CH_{2}OCH_{2}), 2,88-2,79 (4H, m,
CH_{2}NCH_{2}), 2,72 (3H, q, J 8 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 1,09 (3H, t, J 8 Hz,
CH_{2}CH_{3}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,19
minutos. LC/MS tr = 6,86 minutos, 588/590 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-bromo-6-etilpiridina
y 4-(N-morfolinilsulfonil)tiofenol según el
paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo
según el paso 2 del Método General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
8,41 (1H, d, J 10 Hz, CH del anillo A en posición orto
con respecto a SO_{2}NH), 7,81-7,63 (5H, m,
CHs Ar), 7,20 (2H, d, CHs del anillo C), 6,94 (1H, d,
J 10 Hz, CHs de piridilo), 3,83-3,77
(4H, m, CH_{2}OCH_{2}), 3,09-2,98
(4H, m, CH_{2}NCH_{2}), 2,93 (3H, q, J 9
Hz, CH_{2}CH_{3}), 1,31 (3H, t, J 9 Hz,
CH_{2}CH_{3}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,26
minutos. LC/MS tr = 6,92 minutos, 622 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(iso-propilsulfonil)tiofenol según el paso 1 del
Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el paso 2 del
Método General 11 y después el paso 3 del Método General 11
empleando cloruro de ^{n}propilmagnesio. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): 8,03 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en
posición orto con respecto a SO_{2}NH), 7,83 y 7,56 (2 x 2H, 2 x
d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C) 7,65 (1H, br s,
NH), 7,48 (1H, s, CH del anillo A en posición orto
con respecto a 2 x Cl), 7,33 (1H, d, J 11 Hz, CH del
anillo A en posición orto con respecto a Cl), 7,08 y 7,07 (2 x 1H,
2 x d, 2 x J 11 Hz, CHs del anillo B),
3,22-3,08 (1H, m, CH(CH_{3})_{2}),
2,91 (2H, t, J 8 Hz, COCH_{2}), 1,65 (2H, sexteto,
J 8 Hz, CH_{2}CH_{3}), 1,31 (6H, d, J 7
Hz, CH(CH_{3})_{2}), 0,92 (3H, t, J
9 Hz, CH_{3}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,60
minutos. LC/MS tr = 7,30 minutos, 587/589 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(iso-propilsulfonil)tiofenol según el paso 1 del
Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el paso 2 del
Método General 11 y después el paso 3 del Método General 11
empleando bromuro de ciclopropilmagnesio. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
8,01 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto
con respecto a SO_{2}NH), 7,79 y 7,53 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J
10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,43 (1H, s, CH del
anillo A en posición orto con respecto a 2 x Cl), 7,30 (1H, d,
J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto con respecto
a Cl), 7,07 (2H, s, CHs del anillo B),
3,21-3,02 (2H, m, CH(CH_{3})_{2} y
COCH), 1,28 (6H, d, J 7 Hz,
CH(CH_{3})_{2}), 1,20-1,12
y 1,03-0,97 (2 x 2H, 2 x m,
CH_{2}CH_{2} del ciclopropilo). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,38 minutos. LC/MS tr = 6,98 minutos, 585/587
(MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-bromo-6-trifluorometilpiridina
y 4-(N-morfolinilsulfonil)tiofenol según el
paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el paso 2 del
Método General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,10 (1H, d, J
10 Hz, CH del anillo A en posición orto con respecto a
SO_{2}NH), 7,62 y 7,35 (2 x 1H, 2 x d, 2 x J 10 Hz,
CHs de piridilo), 7,56 y 7,18 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J
10 Hz, CHs del anillo C), 7,45 (1H, s, CH del anillo
A en posición orto con respecto a 2 x Cl), 7,20 (1H, d, J 10
Hz, CH del anillo A en posición orto con respecto a Cl),
3,71-3,63 (4H, m, CH_{2}OCH_{2}),
2,93-2,85 (4H, m, CH_{2}NCH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,39 minutos. LC/MS tr = 7,06
minutos, 628/630 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-bromo-6-trifluorometilpiridina
y 4-(N-morfolinilsulfonil)tiofenol según el
paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo
según el paso 2 del Método General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
8,31 (1H, d, J 10 Hz, CH del anillo A en posición
orto con respecto a SO_{2}NH), 7,45 (1H, s, CH del anillo A
en posición orto con respecto a CF_{3} y Cl),
7,65-7,50 y 7,26-7,15 (4H y 3H, 2 x
m, CHs Ar), 3,71-3,61 (4H, m,
CH_{2}OCH_{2}), 2,95-2,86 (4H, m,
CH_{2}NCH_{2}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr =
6,53 minutos. LC/MS tr = 7,06 minutos, 662 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}propoxi-piridina
y 4-(N-piperidinilsulfonil)tiofenol según el
paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo
según el paso 2 del Método General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
8,46 (1H, d, J 10 Hz, CH Ar en posición orto con
respecto a SO_{2}NH), 8,30 (1H, s, CH del anillo A en
posición orto con respecto a CF_{3} y Cl),
7,74-7,60 (4H, m, CHs Ar), 7,13 (2H, d,
J 9 Hz, 2 x CHs del anillo C), 6,46 (1H, d, J
11 Hz, CH del anillo B), 3,83 (2H, t, J 8 Hz,
OCH_{2}), 3,04-2,92 (4H, m,
CH_{2}NCH_{2}), 1,71-1,60 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,41-1,30 y 1,28-1,14 (2 x 2H, 2 x
m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2} y
OCH_{2}CH_{2}), 0,89 (3H, t, J 8 Hz,
CH_{3}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 7,65 minutos.
LC/MS tr = 8,53 minutos, 650 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}propoxi-piridina
y 4-(N-piperidinilsulfonil)tiofenol según el
paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el paso 2 del
Método General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
8,23-8,11 (2H, m, CH Ar en posición orto con
respecto a SO_{2}NH y CH del anillo A en posición orto con
respecto 2 x Cl), 7,64-7,50 y
7,41-7,29 (4H y 2H, 2 x m, CHs Ar), 7,04
(2H, d, J 9 Hz, 2 x CHs del anillo C), 6,37 (1H, d,
J 11 Hz, CH del anillo B), 3,81 (2H, t, J 7
Hz, OCH_{2}), 2,95-2,82 (4H, m,
CH_{2}NCH_{2}), 1,68-1,50 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,40-1,30 y 1,29-1,14 (2 x 2H, 2 x
m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2} y
OCH_{2}CH_{2}), 0,89 (3H, t, J 8 Hz,
CH_{3}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 7,50 minutos.
LC/MS tr = 8,46 minutos, 616/618 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(ciclopentilsulfonil)tiofenol según el paso 1 del Método
General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el paso 2 del
Método General 11 y después el Método General 1-C
empleando cloruro de ^{n}propilmagnesio. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): 8,00 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en
posición orto con respecto a SO_{2}NH) 7,81 y 7,52 (2 x 2H, 2 x
d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,70 (1H, br s,
NH), 7,47 (1H, s, CH del anillo A en posición orto
con respecto a 2 x Cl), 7,31 (1H, d, J 11 Hz, CH del
anillo A en posición orto con respecto a Cl), 7,05 y 7,04 (2 x 1H,
2 x d, 2 x J 11 Hz, CHs del anillo B),
3,49-3,36 (1H, m, CH(CH_{3})_{2}),
2,89 (2H, t, J 8 Hz, COCH_{2}),
2,04-1,50 (10H, m, 5 x CH_{2}), 0,91 (3H,
t, J 9 Hz, CH_{3}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr =
6,84 minutos. LC/MS tr = 7,61 minutos, 613/615 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(ciclopentilsulfonil)tiofenol según el paso 1 del Método
General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el paso 2 del
Método General 11 y después el paso 3 del Método General 11
empleando bromuro de ciclopropilmagnesio. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
8,01 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto
con respecto a SO_{2}NH), 7,82 y 7,53 (2 x 2H, 2 x d, 2 x
J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,79 (1H, br s,
NH), 7,46 (1H, s, CH del anillo A en posición orto
con respecto 2 x Cl), 7,29 (1H, d, J 11 Hz, CH del
anillo A en posición orto con respecto Cl), 7,05 y 7,04 (2 x 1H, 2
x d, 2 x J 11 Hz, CHs del anillo B),
3,49-3,35 (1H, m,
CH(CH_{3})_{2}), 3,10-3,00 (1H,
m, COCH), 2,03-1,48 (8H, m, 4 x
CH_{2}), 1,21-1,13 y
1,05-0,97 (2 x 2H, 2 x m,
CH_{2}CH_{2} del ciclopropilo). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,57 minutos. LC/MS tr = 7,31 minutos, 611/613
(MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(ciclopentilsulfonil)tiofenol según el paso 1 del Método
General 11, seguido por reacción con cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo
según el paso 2 del Método General 11 y después el paso 3 del
Método General 11 empleando cloruro de ^{n}propilmagnesio.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,21 (1H, d, J 11 Hz, CH del
anillo A en posición orto con respecto a SO_{2}NH), 7,84 y 7,51
(2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C),
7,68 (1H, s, CH del anillo A en posición orto con respecto a
2 x Cl), 7,59 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en
posición orto con respecto a Cl), 7,04 y 7,03 (2 x 1H, 2 x d, 2 x
J 11 Hz, CHs del anillo B), 3,48-3,36
(1H, m, CH(CH_{3})_{2}), 2,82 (2H, t, J 8
Hz, COCH_{2}), 2,04-1,48 (10H, m, 5 x
CH_{2}), 0,88 (3H, t, J 9 Hz, CH_{3}). HPLC
(Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,88 minutos. LC/MS tr = 7,58 minutos,
647 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(ciclopentilsulfonil)tiofenol según el paso 1 del Método
General 11, seguido por reacción con cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo
según el paso 2 del Método General 11 y después el paso 3 del
Método General 11 empleando bromuro de ciclopropilmagnesio. ^{1}H
NMR (CDCl_{3}): 8,22 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo
A en posición orto con respecto a SO_{2}NH) 7,82 y 7,52 (2 x 2H,
2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,68 (1H, s,
CH del anillo A en posición orto con respecto 2 x Cl), 7,58
(1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto con
respecto Cl), 7,06 y 7,05 (2 x 1H, 2 x d, 2 x J 11 Hz,
CHs del anillo B), 3,49-3,36 (1H, m,
CH(CH_{3})_{2}), 3,02-2,90 (1H,
m, COCH), 2,04-1,49 (8H, m, 4 x
CH_{2}), 1,20-1,11 y
1,03-0,94 (2 x 2H, 2 x m,
CH_{2}CH_{2} del ciclopropilo). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,65 minutos. LC/MS tr = 7,34 minutos, 645
(MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(3-pentilsulfonil)tiofenol según el paso
1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo
según el paso 2 del Método General 11 y después el paso 3 del
Método General 11 empleando cloruro de ^{n}propilmagnesio.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,22 (1H, d, J 11 Hz, CH del
anillo A en posición orto con respecto a SO_{2}NH) 7,80 y 7,51 (2
x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,69
(1H, s, CH del anillo A en posición orto con respecto a 2 x
Cl), 7,60 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición
orto con respecto a Cl), 7,05 y 7,04 (2 x 1H, 2 x d, 2 x J
11 Hz, CHs del anillo B), 2,86 (2H, t, J 8 Hz,
COCH_{2}), 2,80-2,71 (1H, m,
CH(CH_{3})_{2}), 1,88-1,50 (6H, m,
3 x CH_{2}), 0,99-0,84 (9H, m, 3 x
CH_{3}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 7,00 minutos.
LC/MS tr = 7,83 minutos, 649 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(3-pentilsulfonil)tiofenol según el paso
1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo
según el paso 2 del Método General 11 y después el paso 3 del
Método General 11 empleando bromuro de ciclopropilmagnesio. ^{1}H
NMR (CDCl_{3}): 8,23 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo
A en posición orto con respecto a SO_{2}NH), 8,01 (1H, br s,
NH), 7,80 y 7,52 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz,
CHs Ar del anillo C), 7,69 (1H, s, CH del anillo A en
posición orto con respecto 2 x Cl), 7,57 (1H, d, J 11 Hz,
CH del anillo A en posición orto con respecto Cl), 7,06 (2H,
s, CHs del anillo B), 3,01-2,92 (1H, m,
COCH), 2,81-2,71 (1H, m,
CH(CH_{3})_{2}), 1,88-1,52 (6H,
m, 3 x CH_{2}), 1,20-1,09 (2H, m, 2 x
CH del ciclopropilo), 1,00-0,86 (8H, m, 2 x
CH_{3} y 2 x CH del ciclopropilo). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,80 minutos. LC/MS tr = 7,55 minutos, 647
(MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(N-etilaminosulfonil)tiofenol según el
paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el paso 2 del
Método General 11 y después el paso 3 del Método General 11
empleando cloruro de ^{n}propilmagnesio. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): 8,00 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en
posición orto con respecto a SO_{2}NH), 7,80 y 7,50 (2 x 2H, 2 x
d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,71 (1H, br s,
NHAr), 7,45 (1H, s, CH del anillo A en posición orto
con respecto a 2 x Cl), 7,30 (1H, d, J 11 Hz, CH del
anillo A en posición orto con respecto a Cl), 7,05 y 7,04 (2 x 1H,
2 x d, 2 x J 11 Hz, CHs del anillo B),
4,43-4,36 (1H, m, NHEt), 2,99 (2H, penteto,
J 8 Hz, NCH_{2}), 2,87 (2H, t, J 8 Hz,
COCH_{2}), 1,62 (2H, sexteto, J 8 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 1,07 y 0,90 (2 x 3H, 2 x t, 2 x J 8
Hz, 2 x CH_{3}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,36
minutos. LC/MS tr = 7,11 minutos, 588/590 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(N-etilaminosulfonil)tiofenol según el
paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2,4-diclorofenilsulfonilo según el paso 2 del
Método General 11 y después el paso 3 del Método General 11
empleando bromuro de ciclopropilmagnesio. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
8,02 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto
con respecto a SO_{2}NH), 7,88 (1H, br s, NHAr), 7,78 y
7,48 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo
C), 7,43 (1H, s, CH del anillo A en posición orto con
respecto 2 x Cl), 7,29 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo
A en posición orto con respecto Cl), 7,05 (2H, s, CHs del
anillo B), 4,51-4,43 (1H, m, NHEt),
3,10-2,92 (3H, m, NCH_{2} y COCH),
1,20-0,98 (7H, m, CH_{2}CH_{2} del
ciclopropilo y CH_{3}). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr =
6,12 minutos. LC/MS tr = 6,85 minutos, 586/588 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(N-etilaminosulfonil)tiofenol según el
paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo
según el paso 2 del Método General 11 y después el paso 3 del
Método General 11 empleando cloruro de ^{n}propilmagnesio.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,21 (1H, d, J 11 Hz, CH del
anillo A en posición orto con respecto a SO_{2}NH), 7,80 y 7,49
(2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C),
7,72 (1H, s, CH del anillo A en posición orto con respecto a
2 x Cl), 7,59 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en
posición orto con respecto a Cl), 7,04 y 7,03 (2 x 1H, 2 x d, 2 x
J 11 Hz, CHs del anillo B), 4,40-4,31
(1H, m, NHEt), 2,99 (2H, penteto, J 8 Hz,
NCH_{2}), 2,85 (2H, t, J 8 Hz, COCH_{2}),
1,61 (2H, sexteto, J 8 Hz, CH_{2}CH_{3}), 1,08 y
0,90 (2 x 3H, 2 x t, 2 x J 8 Hz, 2 x CH_{3}). HPLC
(Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,42 minutos. LC/MS tr = 7,13 minutos,
622 (MH^{+}).
Preparada a partir de
2-amino-5-yodo-6-^{n}pentoxi-carbonilpiridina
y 4-(N-etilaminosulfonil)tiofenol según el
paso 1 del Método General 11, seguido por reacción con cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo
según el paso 2 del Método General 11 y después el paso 3 del
Método General 11 empleando bromuro de ciclopropilmagnesio. ^{1}H
NMR (CDCl_{3}): 8,21 (1H, d, J 11 Hz, CH del anillo
A en posición orto con respecto a SO_{2}NH), 7,79 y 7,49 (2 x 2H,
2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,70 (1H, s,
CH del anillo A en posición orto con respecto 2 x Cl), 7,59
(1H, d, J 11 Hz, CH del anillo A en posición orto con
respecto Cl), 7,07 y 7,06 (2 x 1H, 2 x d, 2 x J 11 Hz,
CHs del anillo B), 4,42-4,35 (1H, m,
NHEt), 3,05-2,91 (3H, m, NCH_{2} y
COCH), 1,21-0,92 (7H, m,
CH_{2}CH_{2} del ciclopropilo y CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,20 minutos. LC/MS tr = 6,94
minutos, 620 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1:
6-Amino-3-yodo-2-metilpiridina
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por yodación de
6-metil-piridin-2-ilamina
usando el método descrito por A. Bouillon et al. Tetrahedron
(2002) 2885-2890. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,64
(1H, d), 6,06 (1H, d), 4,31 (2H, bs), 2,73 (2H, m), 1,60 (2H, m),
1,49 (2H, m), 0,91 (3H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2:
6-Butil-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridin-2-ilamina
Preparada a partir de
6-amino-3-yodo-2-metil-piridina
y
4-(piperidin-1-sulfonil)bencenotiol
usando el paso 1 del Método General 11 para dar
6-butil-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridin-2-ilamina.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,49 (3H, m), 7,01 (2H, d), 6,37 (1H, d),
4,85 (2H, bs), 2,90 (4H, m), 2,76 (2H, m), 1,66 (6H, m),
1,2-1,4 (4H, m), 0,83 (3H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3:
N-{6-Butil-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridin-2-il}-2,4-dicloro-bencenosulfonamida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
6-butil-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridin-2-ilamina
y cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo usando el
paso 2 del Método General 11 para dar
N-{6-butil-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridin-2-il}-2,4-dicloro-bencenosulfonamida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,10 (1H, d), 7,58 (2H, d), 7,47 (1H, s),
7,36 (1H, d), 7,07 (2H, d), 6,81 (1H, d) 2,97 (4H, m), 2,80 (2H,
t), 1,15-1,65 (10H, m), 0,81 (3H, t). LCMS (Luna 2):
tr = 8,11 minutos, 612 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
N-{6-butil-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridin-2-il}-2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida
a partir de
6-amino-3-yodo-2-metilpiridina
y
4-(piperidin-1-sulfonil)bencenotiol
usando el paso 1 del Método General 11, y cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilbencenosulfonilo
usando el paso 2 del Método General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
8,31 (1H, d), 7,71 (1H, s), 7,56 (4H, m), 7,07 (2H, d), 6,79 (1H, d)
2,94 (4H, m), 2,80 (2H, t), 1,20-1,70 (10H, m),
0,83 (3H, t). LCMS (Luna 2,): tr = 8,10 minutos, 646
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
N-{6-butil-5-[4-(morfolin-4-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridin-2-il}-2,4-dicloro-bencenosulfonamida
a
partir de 6-amino-3-yodo-2-metilpiridina y 4-(morfolin-4-sulfonil)bencenotiol usando el paso 1 del Método General 11, y cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo usando el paso 2 del Método General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,10 (1H, d), 7,71 (1H, s), 7,56 (3H, m), 7,33 (1H, s), 7,04 (2H, d), 6,70 (1H, d), 3,68 (4H, m), 2,90 (4H, m), 2,76 (2H, t), 1,52 (2H, m), 1,25 (2H, m), 0,83 (3H, t). LCMS (Luna 2,): tr = 7,43 minutos, 614 (M-H)^{-}. HPLC MS8 5,47 minutos.
partir de 6-amino-3-yodo-2-metilpiridina y 4-(morfolin-4-sulfonil)bencenotiol usando el paso 1 del Método General 11, y cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo usando el paso 2 del Método General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,10 (1H, d), 7,71 (1H, s), 7,56 (3H, m), 7,33 (1H, s), 7,04 (2H, d), 6,70 (1H, d), 3,68 (4H, m), 2,90 (4H, m), 2,76 (2H, t), 1,52 (2H, m), 1,25 (2H, m), 0,83 (3H, t). LCMS (Luna 2,): tr = 7,43 minutos, 614 (M-H)^{-}. HPLC MS8 5,47 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
N-{6-butil-5-[4-(morfolin-4-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridin-2-il}-2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida
a partir de
6-amino-3-yodo-2-metilpiridina
y
4-(morfolin-4-sulfonil)bencenotiol
usando el paso 1 del Método General 11, y cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilbencenosulfonilo
usando el paso 2 del Método General 11. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
8,30 (1H, d), 7,69 (1H, s), 7,58 (4H, m), 7,09 (2H, d), 6,79 (1H,
d), 3,67 (4H, m), 2,88 (4H, m), 2,80 (2H, t), 1,50 (2H, m), 1,24
(2H, m), 0,81 (3H, t). LCMS (Luna 2,): tr = 7,34 minutos, 648
(M-H)^{-}. HPLC MS8 5,42 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1: Éster pentílico del
ácido
2-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-5-yodo-isonicotínico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster pentílico del ácido
2-amino-5-yodo-isonicotínico
(1,51 g, 4,52 mmol) y cloruro de sulfonilo (1,17 g, 4,75 mmol) en
piridina (0,548 ml, 6,78 mmol) y diclorometano (10 ml) se agitó por
la noche bajo nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo
(100 ml) y se lavó con solución de NaHCO_{3} (50 ml) y salmuera
(50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida.
La sulfonamida se purificó por cromatografía en columna
"flash" usando acetato de etilo 1/4 hexano como eluyente para
dar éster pentílico del ácido
2-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-5-yodo-isonicotínico
como un sólido amarillo (502 mg, 20%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
10,89 (1H, br s, NH), 8,77 (1H, s, Ar), 8,08 (1H, d, Ar), 7,52 (1H,
s, pi), 7,43 (1H, s, pi), 7,32 (1H, d, Ar), 4,28 (2H, t, OCH_{2}),
1,75 (2H, m, OCH_{2}CH_{2}), 1,37 (4H, m,
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 0,91 (3H,
t, CH_{2}CH_{3}).
\newpage
Paso 2: Éster pentílico del
ácido
2-(2,4-dicloro-bencenosulfonamino)-5-[4-piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-isonicotínico
Una solución de
(oxidi-2,1-fenilen)bis-(defenilfosfina)
(DPEfos) (43 mg, 0,08 mmol) y
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (O) (18 mg, 0,02
mmol) en N-metilpirrolidona (10 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 5 minutos bajo nitrógeno. Se añadieron
4-(piperidin-1-sulfonil)-bencenotiol
(121 mg, 0,4 mmol), éster pentílico del ácido
2-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-5-yodo-isonicotínico
(218 mg, 0,4 mmol) y t-butóxido potásico (90 mg, 0,8 mmol) y
la reacción se agitó por la noche a 100ºC. El disolvente se eliminó
a presión reducida y el residuo se recogió en cloroformo. La
solución de cloroformo se lavó con salmuera (25 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna "flash" usando acetato
de etilo 2/3 hexano como eluyente para dar éster pentílico del ácido
2-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-5-[4-piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-isonicotínico
como una espuma amarilla (15 mg, 6%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
10,82 (1H, s, NH), 8,17 (1H, s, Ar), 8,09 (1H, d, Ar), 7,61 (2H, m,
Ar), 7,57 (1H, s, Ar), 7,38 (4H, m, pi y Ar), 4,22 (2H, t,
OCH_{2}), 2,90 (4H, m, 2 x CH_{2}N pip), 1,66 (2H, m,
OCH_{2}CH_{2}), 1,54 (4H, m, 2 x CH_{2} pip), 1,33
(4H, m, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
1,19 (2H, m, CH_{2} pip), 0,88 (3H, t, CH_{2}CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 7,82 minutos. LCMS tr = 8,34
minutos, 673 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Método alternativo
13
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1: Éster pentílico del
ácido
2-amino-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-isonicotínico
Se añadieron yoduro de cobre (26 mg, 0,14 mmol)
y neocuproína (29 mg, 0,14 mmol) a una mezcla agitada de éster
pentílico del ácido
2-amino-5-yodo-isonicotínico
(450 mg, 1,35 mmol),
4-(piperidin-1-sulfonil)-bencenotiazol
(449 mg, 1,49 mmol) y t-butóxido sódico (195 mg, 2,025 mmol)
en tolueno (10 ml) y la reacción se calentó hasta reflujo durante
la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, los
sólidos se separaron por filtración a través de Celite y el
filtrado se concentró bajo presión reducida sobre sílice. El residuo
se purificó por cromatografía en columna "flash" usando
acetato de etilo 2/3 hexano como eluyente para dar éster pentílico
del ácido
2-amino-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-isonicotínico
como un sólido naranja (348 mg, 56%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
(1H, s, pi), 7,51 (2H, d, Ar), 7,10 (2H, d, Ar), 6,80 (1H, s, pi),
4,92 (2H, br s, NH_{2}), 4,14 (2H, t, OCH_{2}), 2,90 (4H, m, 2 x
CH_{2}N pip), 1,53 (6H, m, OCH_{2}CH_{2}, 2 x CH_{2}
pip), 1,46 (2H, m, (4H, m, CH_{2} pip), 1,24 (4H, m,
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 0,80 (3H,
t, CH_{2}CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2: Éster pentílico del
ácido
2-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-isonicotínico
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del éster pentílico del ácido
2-amino-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-isonicotínico
(500 mg, 1,1 mmol), cloruro de
2,4-diclorobencenosulfonilo (327 mg, 1,33 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (134 mg, 1,1 mmol) en
piridina (10 ml) se agitó a 40ºC por la noche. La piridina se
eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna "flash" usando acetato de etilo 1/2
hexano como eluyente para dar éster pentílico del ácido
2-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-isonicotínico
como una espuma amarilla (217 mg, 29%).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3: Ácido
2-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-isonicotínico
Una solución de éster pentílico del ácido
2-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-isonicotínico
(217 mg, 0,32 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (54 mg, 1,3
mmol) en THF (15 ml) y agua (15 ml) se agitó a 30ºC por la noche.
La reacción se diluyó con agua (25 ml), se acidificó hasta pH 1 con
HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos
combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron bajo presión
reducida para dar ácido
2-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-isonicotínico
como un sólido amarillo (173 mg, 90%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
8,06 (1H, d, Ar), 7,96 (1H, s, Ar), 7,82 (1H, s, pi), 7,67 (3H, m,
pi y Ar), 7,39 (3H, m, Ar), 2,94 (4H, m, 2 x CH_{2}N pip), 1,56
(4H, m, 2 x CH_{2} pip), 1,39 (2H, m, CH_{2} pip).
\newpage
Paso 4:
2-(2,4-Dicloro-bencenosulfonilamino)-N-metoxi-N-metil-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-isonicotinamida
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
2-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-isonicotínico
(173 mg, 0,29 mmol), hidrocloruro de
N,O-dimetilhidroxilamina (84 mg, 0,86 mmol), TBTU
(276 mg, 0,86 mmol) y DIPEA (0,18 mg, 1 mmol) en DMF (10 ml) se
agitó a temperatura ambiente por la noche bajo nitrógeno. La
reacción se diluyó con acetato de etilo (25 ml), se lavó con
salmuera (3 x 25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna "flash" usando metanol 1/9 cloroformo como eluyente
para dar
2-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-N-metoxi-N-metil-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-isonicotinamida
como un aceite amarillo (153 mg, 82%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
8,40 (1H, s, Ar), 8,07 (1H, d, Ar), 7,53 (2H, d, Ar), 7,46 (1H, s,
pi), 7,34 (1H, d, Ar), 7,22 (3H, m, pi y Ar), 3,34 (3H, s,
CH_{3}O), 3,24 (3H, s, CH_{3}N), 2,88 (4H, m, 2 x CH_{2}N
pip), 1,55 (4H, m, 2 x CH_{2} pip), 1,33 (2H, m, CH_{2}
pip).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 5:
N-{4-Butiril-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridin-2-il}-2,4-dicloro-bencenosulfonamida
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
2-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-N-metoxi-N-metil-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-isonicotinamida
(150 mg, 0,233 mmol) en THF (30 ml) bajo nitrógeno, a temperatura
ambiente. Se añadió cloruro de propilmagnesio 2M (1,2 ml, 2,33
mmol) y la reacción se agitó por la noche. La reacción se apagó
usando solución de HCl 1N, se repartió entre una mezcla de solución
de NaHCO_{3} (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica
se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna "flash"
usando acetato de etilo 2/3 hexano como eluyente para dar
N-{4-butiril-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridin-2-il}-2,4-dicloro-bencenosulfonamida
como un sólido blancuzco (10 mg, 6%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
8,21 (1H, s, Ar), 8,06 (1H, d, Ar), 7,60 (2H, d, Ar), 7,47 (1H, s,
Ar), 7,38 (1H, d, Ar), 7,26 (3H, m, pi y Ar), 2,89 (4H, m, 2 x
CH_{2}N pip), 2,70 (2H, t, COCH_{2}), 1,56 (6H, m, 2 x CH_{2}
pip, COCH_{2}CH_{2}), 1,47 (2H, m, CH_{2} pip), 0,90 (3H, t,
COCH_{2}CH_{2}CH_{3}). HPLC (Luna 2, Gradiente 1): tr = 6,92
minutos. LCMS: tr = 7,61 minutos, 629 (M+H)^{+}.
\newpage
Método alternativo
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1:
2,4-Dicloro-N-{4-formil-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridin-2-il}-bencenosulfonamida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de litio y aluminio (216 mg,
5,7 mmol) a una solución agitada de
2-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-N-metoxi-N-metil-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-isonicotinamida
(368 mg, 0,57 mmol) en THF (30 ml) y la reacción se agitó durante
90 minutos a temperatura ambiente. Se añadió cuidadosamente
solución de HCl 1N (10 ml) y, después de 10 minutos de agitación, se
añadió solución de NaHCO_{3} (40 ml). La solución acuosa se
extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml), los extractos combinados
se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron bajo presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna "flash"
usando acetato de etilo 2/3 hexano como eluyente para dar
2,4-dicloro-N-{4-formil-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridin-2-il}-bencenosulfonamida
como un aceite amarillo (130 mg, 39%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
10,25 (1H, s, COH), 8,53 (1H, s, pi), 8,17 (1H, d, Ar), 7,57 (2H,
d, Ar), 7,51 (1H, s, Ar), 7,42 (2H, m, pi y Ar), 7,21 (2H, d, Ar),
2,89 (4H, m, 2 x CH_{2}N pip), 1,55 (4H, m, 2 x CH_{2} pip),
1,34 (2H, m, CH_{2} pip).
\newpage
Paso 2:
2,4-Dicloro-N-{4-(ciclopropil-hidroxi-metil)-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridin-2-il}-benceno-sulfonamida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de bromuro de
ciclopropilmagnesio (0,5 M, 1,55 ml, 0,78 mmol) a una solución
agitada de
2,4-dicloro-N-{4-formil-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridin-2-il}-bencenosulfonamida
(130 mg, 0,22 mmol) en THF (15 ml) y la mezcla se agitó durante 2
horas. La reacción se concentró bajo presión reducida sobre sílice
y el residuo se purificó por cromatografía en columna "flash"
usando acetato de etilo 1/1 hexano como eluyente para dar
2,4-dicloro-N-{4-(ciclopropil-hidroxi-metil)-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridin-2-il}-bencenosulfonamida
como una espuma verde (74 mg, 54%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,40
(1H, s, pi), 8,18 (1H, d, Ar), 7,51 (3H, m, pi y Ar), 7,39 (1H, s,
pi), 7,34 (1H, d, Ar), 7,06 (2H, d, Ar), 4,50 (1H, d, CHOH),
2,89 (4H, m, 2 x CH_{2}N pip), 1,54 (4H, m, 2 x CH_{2} pip),
1,34 (2H, m, CH_{2} pip), 0,97 (1H, m, CH cprop), 0,39 (4H, m, 2 x
CH_{2} cprop).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3:
2,4-Dicloro-N-{4-ciclopropanocarbonil)-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridin-2-il}-bencenosul-fonamida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió periodinano de Dess Martin (60 mg,
0,14 mmol) a una solución agitada de
2,4-dicloro-N-{4-(ciclopropil-hidroxi-metil)-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridin-2-il}-bencenosulfonamida
(74 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (5 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente por la noche bajo nitrógeno. La reacción se
diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con solución de
NaHCO_{3} (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna "flash" usando acetato de etilo 2/3 hexano como
eluyente para dar
2,4-dicloro-N-{4-ciclopropanocarbonil)-5-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridin-2-il}-bencenosulfonamida
como un sólido amarillo (38 mg, 51%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
8,32 (1H, s, pi), 8,08 (1H, d, Ar), 7,57 (2H, d, Ar), 7,46 (1H, s,
pi), 7,36 (1H, d, Ar), 7,27 (2H, d, Ar), 2,89 (4H, m, 2 x CH_{2}
pip), 2,17 (1H, m, COCH), 1,54 (4H, m, 2 x CH_{2} pip), 1,33 (2H,
m, CH_{2} pip), 0,82 (4H, m, 2 x CH_{2} cprop). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,47 minutos. LCMS tr = 7,24 minutos, 627
(M+H^{)+}. Por un método similar, usando los materiales de
partida apropiados, se pueden preparar los siguientes:
HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,00 minutos.
LCMS tr = 6,72 minutos, 663 (M+H^{)+}.
Método
15
Paso 1:
3,6-dicloro-4-n-butilpiridazina
A una suspensión agitada de
3,6-dicloropiridazina (22,5 g, 0,151 mol), nitrato
de plata (12,7 mg, 0,074 mol) y ácido valérico (20,0 g, 0,195 mol)
en agua (250 ml) se añadió una solución de ácido sulfúrico (49,3 g,
0,50 mol) en agua (250 ml) a 50 grados. Después se añadió una
solución de persulfato amónico (93 g, 0,40 mol) en agua (200 ml) en
30 minutos a 60 grados. La mezcla resultante se agitó después a 80
grados durante 40 minutos y después se enfrió hasta temperatura
ambiente. La mezcla se ajustó hasta pH 8 con hidróxido amónico
acuoso al 25% y se extrajo con éter de dietilo (3 x 250 ml). Los
extractos de éter combinados se lavaron con agua (200 ml), se
secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna
"flash" (5% de acetato de etilo/hexano) para dar
3,6-dicloro-4-n-butilpiridazina
como un aceite amarillo pálido (14,4 g, 47%). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): 7,30 (1H, s, 5-H), 2,65 (2H, t, Bu),
1,58 (2H, m, Bu), 1,37 (2H, m, Bu), 0,91 (3H, t, Bu).
Paso 2:
3-Amino-5-n-butil-6-cloropiridazina
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3,6-dicloro-4-n-butilpiridazina
(7,1 g, 34 mmol), etanol (70 ml) e hidróxido amónico acuoso al 25%
(70 ml) se calentó hasta 135 grados en un recipiente de reacción
resistente a la presión sellado (Parr: alcanzando una presión de
620,46 kPa) durante 24 horas. Después de este tiempo, la mezcla se
enfrió y se concentró bajo presión reducida. El residuo se repartió
entre diclorometano (250 ml) y agua (250 ml) y la capa acuosa se
reextrajo con diclorometano (200 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron
bajo presión reducida para dar el producto crudo como una mezcla de
isómeros. La purificación por cromatografía "flash"
(10-100% de acetato de etilo/hexano) dio
3-amino-5-n-butil-6-cloropiridazina
como un sólido blanco (2,3 g, 36%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 6,55
(1H, s, 4-H), 4,98 (2H, bs, NH_{2}), 2,57 (2H, t,
Bu), 1,58 (2H, m, Bu), 1,37 (2H, m, Bu), 0,91 (3H, t, Bu).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3:
3-Amino-5-n-butil-6-(4'-morfolinsulfonil)feniltio-piridazina
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-amino-5-n-butil-6-cloropiridazina
(0,5 g, 2,6 mmol),
4-N-morfolinsulfoniltiofenol (0,7 g,
2,7 mmol) y t-butóxido potásico (0,3 g, 2,6 mmol) en
N-metilpirrolidinona (10 ml) se calentó hasta 150
grados bajo nitrógeno durante 4 horas. Después de este tiempo, la
mezcla se enfrió y se repartió entre agua (50 ml) y acetato de
etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml) y
salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró
bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna "flash" (metanol al 1% / diclorometano) para dar
3-amino-5-n-butil-6-(4'-morfolinsulfonil)feniltiopiridazina
como un sólido oleoso (0,45 g, 42%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,48
(2H, d, 6-fenilo), 7,28 (2H, d,
6-fenilo), 6,48 (1H, s, 4-H), 4,71
(2H, s, NH_{2}), 3,60 (4H, t, morfolina), 2,85 (4H, t, morfolina),
2,50 (2H, t, Bu), 1,45 (2H, m, Bu), 1,23 (2H, m, Bu), 0,82 (3H, t,
Bu).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4:
3-(2'-Cloro-4'-trifluorometil)fenilsulfonilamino-5-n-butil-6-(4''-morfolinsulfonil)feniltiopiridazina
Una mezcla de
3-amino-5-n-butil-6-(4'-morfolin-sulfonil)feniltiopiridazina
(0,2 g, 0,48 mmol) y cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilbencenosulfonilo
(0,15 g, 0,53 mmol) en piridina (2 ml) se agitó por la noche a
temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla se repartió
entre acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico acuoso 1N (50
ml). La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1N (50
ml), agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato
magnésico y se concentró bajo presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna "flash" (acetato de
etilo al 30%/hexano) para dar
3-(2'-cloro-4'-trifluorometil)fenilsulfonilamino-5-n-butil-6-(4''-morfolinsulfonil)feniltiopiridazina
(57 mg, 18%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 12,41 (1H, bs,
NHSO_{2}), 8,25 (1H, d, 3-fenilo), 7,72
(2H, d, 6-fenilo), 7,60 (4H, m,
3-fenilo, 6-fenilo), 6,91 (1H, s,
4-H), 3,71 (4H, t, morfolina), 3,07 (4H, t,
morfolina), 2,58 (2H, t, Bu), 1,65 (2H, m, Bu), 1,42 (2H, m, Bu),
0,91 (3H, t, Bu). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,51 minutos.
LC/MS tr = 7,36 minutos, 652 (MH^{+}).
Usando los métodos descritos anteriormente y
3-amino-5-n-butil-6-(4'-morfolinsulfonil)feniltiopiridazina
y cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo, se
preparó el compuesto anterior. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,09 (1H,
d, 3-fenilo), 7,75 (2H, d,
6-fenilo), 7,54 (1H, d, 3-fenilo),
7,30 (1H, dd, 3-fenilo), 3,71 (4H, t, morfolina),
3,04 (4H, t, morfolina), 2,58 (2H, t, Bu), 1,60 (2H, m, Bu), 1,41
(2H, m, Bu), 0,92 (3H, t, Bu). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr =
6,36 minutos. LC/MS tr = 7,17 minutos, 619 (MH^{+}).
Usando los métodos descritos anteriormente con
los materiales de partida apropiados, se preparó el compuesto
anterior. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 12,35 (1H, bs,
NHSO_{2}), 8,05 (1H, d, 3-fenilo), 7,75
(2H, d, 6-fenilo), 7,60 (2H, d,
6-fenilo), 7,41 (1H, d, 3-fenilo),
7,30 (1H, dd, 3-fenilo), 6,88 (1H, s,
4-H), 3,00 (4H, m, piperidina), 2,58 (2H, t, Bu),
1,67 (6H, m, piperidina, Bu), 1,50-1,10 (8H, m,
piperidina, Bu), 0,92 (3H, t, Bu). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr =
6,70 minutos. LC/MS tr = 7,76 minutos, 617 (MH^{+}).
Usando los métodos descritos anteriormente con
los materiales de partida apropiados, se preparó el compuesto
anterior. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 12,38 (1H, bs,
NHSO_{2}), 8,07 (1H, d, 3-fenilo), 7,90
(2H, d, 6-fenilo), 7,60 (2H, d,
6-fenilo), 7,43 (1H, d, 3-fenilo),
7,30 (1H, dd, 3-fenilo), 6,88 (1H, s,
4-H), 3,48 (1H, m, ciclopentilo), 2,59 (2H, t, Bu),
2,15-1,30 (12H, m, ciclopentilo, Bu), 0,92 (3H, t,
Bu). HPLC (Luna 2, Gradiente 5): tr = 6,67 minutos. LC/MS tr = 7,47
minutos, 602 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando los métodos descritos anteriormente con
los materiales de partida apropiados, se preparó el compuesto
anterior. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 12,40 (1H, NHSO_{2}),
8,27 (1H, d, 3-fenilo), 7,88 (2H, d,
6-fenilo), 7,63 (4H, d, 3-fenilo,
6-fenilo), 6,91 (1H, s, 4-H), 3,48
(1H, m, ciclopentilo), 2,60 (2H, t, Bu), 2,15-1,10
(12H, m, ciclopentilo, Bu), 0,92 (3H, t, Bu). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,80 minutos. LC/MS tr = 7,69 minutos, 636
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando los métodos descritos anteriormente con
los materiales de partida apropiados, se preparó el compuesto
anterior. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,15 (1H, d,
3-fenilo), 7,65 (2H, d, 6-fenilo),
7,50 (4H, m, 3-fenilo, 6-fenilo),
6,82 (1H, s, 4-H), 3,67 (4H, t, morfolina), 2,92
(4H, t, morfolina), 2,85 (1H, m, iPr), 1,15 (6H, d, iPr). HPLC (Luna
2, Gradiente 5): tr = 6,23 minutos. LC/MS tr = 6,98 minutos, 638
(MH^{+}).
\newpage
\global\parskip0.850000\baselineskip
Método alternativo
16
Paso 1:
6-Cloro-5-metil-piridazin-3-ilamina
y
6-cloro-4-metil-piridazin-3-ilamina
Se mezcló
3,6-dicloro-4-metilpiridazina
(10 g) con hidróxido amónico (62 ml) y se calentó a 135ºC en un
recipiente sellado a 1,2 MPa durante 20 horas. La mezcla se dejó
enfriar y todos los volátiles se separaron in vacuo. El
material crudo se pre-absorbió sobre sílice usando
metanol y se purificó por cromatografía "flash" usando metanol
0-5% en diclorometano. Se aislaron dos fracciones:
Fracción 1 3,86 g de una mezcla 1:0,66 de isómero A a isómero B, y
Fracción 2, 3,40 g, de una mezcla 1:2,5 de isómero A a isómero B.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) de la Fracción 1: 7,0 (1H, s), 6,6 (0,66H,
s), 4,9 (ancho), 2,25 (3H, s), 2,15 (\sim2H, s).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) de la Fracción 2: 7,0
(1H, s), 6,6 (2,5H, s), 4,7 (ancho), 2,25 (8H, s), 2,1 (3H, s).
Paso 2:
2-Cloro-N-5-metil-6-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridazin-3-il}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida
Paso 2a:
4-Metil-6-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]
-piridazin-3-ilamina y
5-metil-6-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridazin-3-ilamina
6-Cloro-4/5-metil-piridazin-3-ilamina
de la fracción 2 anterior (0,5 g, una mezcla de regioisómeros
1:2,5),
4-(piperidin-1-sulfonil)-bencenotiol
(2 g), carbonato potásico (1,1 g) y dimetilformamida (10 ml) se
mezclaron y calentaron a 180ºC durante 20 horas. Todos los
volátiles se separaron in vacuo y el residuo se repartió
entre acetato de etilo y agua. La solución orgánica se secó sobre
sulfato magnésico y se evaporó hasta sequedad in vacuo. La
purificación por cromatografía dio 0,53 g de una mezcla que contenía
todavía material de partida. La posterior purificación por HPLC
preparativa dio una mezcla de isómeros, 260 mg, como sal del ácido
trifluoracético (TFA). La reacción de esta sal de TFA mixta con
piridina y cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilbencenosulfonilo
dio una mezcla de isómeros de
2,2,2-trifluoro-N-{4/5-metil-6-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridazin-3-il}-acetamidas
que se pueden separar por HPLC preparativa. Las aminas libres se
recuperaron por hidrólisis con hidróxido sódico acuoso para dar:
5-metil-6-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridazin-3-ilamina,
120 mg. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) 7,55 (2H, d), 7,3 (2H, d), 6,6
(1H, s), 4,75 (2H, ancho), 2,9 (4H, m), 2,2 (3H, s), 1,55 (4H, m),
1,35 (2H, m), y
4-metil-6-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridazin-3-ilamina,
20 mg. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) 7,60 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,1
(1H, s), 5,0 (2H, ancho), 2,95 (4H, m), 2,15 (3H, s), 1,60 (4H, m),
1,40 (2H, m).
Paso 2b:
2-Cloro-N-5-metil-6-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridazin-3-il}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida
Se calentaron
5-metil-6-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]-piridazin-3-ilamina
(110 mg), cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilbencenosulfonilo
(160 mg) y piridina (1 ml) a 50ºC bajo nitrógeno durante 72 horas.
Todos los volátiles se separaron y el residuo se purificó por HPLC
preparativa para dar
2-cloro-N-{5-metil-6-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil-piridazin-3-il}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida,
20 mg. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) 8,25 (1H, d), 7,75 (2H, m), 7,6
(3H, m), 6,95 (1H, s), 3,0 (4H, m), 2,3 (3H, s), 1,6 (4H, m), 1,45
(2H, m). LCMS polaridad/tipo de barrido: Barrido Q1 negativo. P. mol
605 (-H), 607 (-H). Tiempo de retención 7,05 minutos. HPLC:-MS8.
Tiempo de retención 4,99 minutos.
Se puede preparar a partir de
4-metil-6-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenilsulfanil]piridazin-3-ilamina
y cloruro de
2-cloro-4-trifluorometilbencenosulfonilo.
^{1}H NMR CDCl_{3}: 8,30 (1H, d), 7,75 (2H, m), 7,70 (1H, s),
7,6 (3H, m), 7,05 (1H, s), 3,0 (4H, m), 2,1 (3H, s), 1,6 (4H, m),
1,40 (2H, m). LCMS polaridad/tipo de barrido: Barrido Q1 negativo.
P. mol 605 (-H), 607 (-H). Tiempo de retención 7,39 minutos. HPLC
MS8. Tiempo de retención 5,36 minutos.
A una mezcla cruda 1:1 de
6-amino-3-cloro-4-metilpiridazina
y
6-amino-3-cloro-3-metilpiridazina
(100 mg, hasta 0,70 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(1 ml), se añadió
4-(N-piperidinilsulfonil)tiofenol (258 mg,
1,00 mmol) seguido por terc-butóxido potásico (112 mg, 1,00
mmol). La mezcla de reacción se trató después con microondas a
120ºC durante 5 minutos usando powerMAX^{TM}, se enfrió, se vertió
sobre acetato de etilo (50 ml) y se extrajo con agua (3 x 25 ml).
La porción orgánica se secó después sobre sulfato magnésico y se
evaporó. La cromatografía "flash" (SiO_{2}, acetato de
etilo:ciclohexano 1:1) dio una mezcla de dos tiopiridazinas. Esta
mezcla se disolvió en DCM y se añadió piridina (50 ml, 0,63 mmol)
seguido por cloruro de
2,4-dicloro-5-metilfenilsulfonilo.
La mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente,
se evaporó y se purificó por cromatografía "flash" (SiO_{2},
acetato de etilo:ciclohexano 1:2) para dar dos piridazinas isómeras,
3,5 mg de isómero A seguido por 12 mg de isómero B. Isómero A:
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,00 y 7,39 (2 x 1H, 2 x s, CHs del
anillo A), 7,71 y 7,56 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar
del anillo C), 7,03 (1H, s, CH del anillo B),
3,01-2,92 (4H, m, CH_{2}NCH_{2}),
2,32-2,11 (2 x 3H, 2 x s, 2 x CH_{3}),
1,65-1,54 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,39-1,28 (2H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,93 minutos. LC/MS tr = 7,70 minutos, 587/589
(MH^{+}). Isómero B: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 12,38 (1H, br s,
NH), 7,99 y 7,38 (2 x 1H, 2 x s, CHs del anillo A), 7,72 y
7,57 (2 x 2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 6,86
(1H, s, CH del anillo B), 3,03-2,92 (4H, m,
CH_{2}NCH_{2}), 2,32 y 2,24 (2 x 3H, 2 x s, 2 x
CH_{3}), 1,67-1,55 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,45-1,34 (2H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,52. LC/MS tr = 7,25, 587/589 (MH^{+}).
A una solución de
3-(2,4-dicloro-5-metilfenil-sulfonilamino)-6-cloropiridazina
(por reacción de
3-amino-6-cloropiridazina
y cloruro de
2,4-dicloro-metilfenil-sulfonilo
(100 mg, 0,28 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(1 ml) se añadió
4-(N-piperidinilsulfonil)tiofenol (80 mg,
0,31 mmol), terc-butóxido potásico (37 mg, 0,33 mmol),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (O) (25 mg, 27
\mumol) y
(oxidi-2,1-fenilen)bis-(difenilfosfina)
(30 mg, 56 \mumol). La mezcla se agitó usando un agitador de
vórtice hasta que estuvo homogénea, se selló bajo nitrógeno y se
trató con microondas a 120ºC durante 5 minutos usando
powerMAX^{TM}. La mezcla de reacción se añadió después a acetato
de etilo (50 ml), se extrajo con bicarbonato sódico (ac. sat., 3 x
25 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró bajo presión
reducida para dar un aceite marrón oscuro. La cromatografía
"flash" (SiO_{2}, acetato de etilo:ciclohexano 1:2) dio un
sólido amarillo pálido (32 mg, 20%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,98
y 7,39 (2 x 1H, 2 x s, CHs del anillo A), 7,73 y 7,5 (2 x
2H, 2 x d, 2 x J 10 Hz, CHs Ar del anillo C), 7,15 y 7,08 (2
x 1H, 2 x d, 2 x J 12 Hz, CHs del anillo B),
2,99-2,92 (4H, m, CH_{2}NCH_{2}),
2,32 (3H, s, CH_{3}), 1,65-1,53 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,43-1,30 (2H, m,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}). HPLC (Luna 2,
Gradiente 5): tr = 6,38 minutos. LC/MS tr = 7,15 minutos, 573/575
(MH^{+}).
Usando métodos similares a los de Lehmann, et
al., ibid., los compuestos seleccionados exhibieron los
siguientes valores de IC_{50} en un ensayo de unión de ligando de
PPAR\gamma utilizando [^{3}H]-BRL 49653 como
radioligando. Los valores de IC_{50} se definen como la
concentración de compuestos de ensayo requerida para reducir en 50%
la unión específica de [^{3}H]-BRL 49653 y se
representan por (+) < 30 \muM; (++)<10 \muM; (+++)<1
\muM.
Este ejemplo describe ensayos in vitro
que se pueden usar para evaluar compuestos de la invención.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La actividad de activación de PPAR in
vitro se puede medir usando el ensayo de transactivación
transitoria como el descrito en la patente de Estados Unidos nº
6.869.975, el contenido de la cual se incorpora por referencia en
su totalidad. Se pueden cultivar en placa células
CV-1 en medio DME enriquecido con suero de ternera
(HyClone) al 10%, limpiado con carbón vegetal activado, a una
densidad de 24.000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos
(Costar) 16-24 h antes de la transfección.
Aproximadamente 16 ng de plásmido informador de luciferasa, 8 ng de
un vector de expresión de \beta-galactosidasa
testigo (pCMV\beta, Clontech) y 2-8 ng de plásmido
de expresión de PPAR se pueden mezclar con ADN soporte
(pBluescript, Stratagene) hasta un total de 80 ng por pocillo en un
volumen de 10 \mul de medio OptiME (GIBCO BRL). A esta mezcla se
puede añadir una segunda mezcla que contiene 10 \mul de medio
OptiME y 0,7 \mul de LipoFectamine (GIBCO BRL). Después de la
incubación durante 30 minutos, se pueden añadir 80 \mul
adicionales de medio OptiME y la solución resultante se puede
aplicar después a las células. Después de 16 horas, se puede cambiar
el medio a medio DME enriquecido con suero de ternera fetal sin
lípidos al 10% (Sigma) y compuesto de ensayo (concentraciones que
varían desde 10 \muM hasta 0,1 nM). Después de la incubación
durante 24 horas adicionales, las células se pueden lisar y se
puede medir tanto la actividad de la luciferasa como de la
\beta-galactosidasa. La actividad de la
luciferasa puede ser normalizada para la eficacia de la transfección
usando \beta-galactosidasa derivada del plásmido
pCMV\beta cotransfectado como patrón interno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los plásmidos informadores
DR1_{3X}tk-luc contienen tres copias del elemento
de respuesta de PPAR de repetición directa 1 (DR1) de consenso
(TATCA AGGTCA A AGGTCA TCTAG) (SEQ ID NO:1) insertados en secuencia
arriba del promotor de timidina quinasa de herpes simple mínimo en
el plásmido informador de luciferasa de luciérnaga pGL3
(Invitrogen).
G5 tk-luc contiene 5 copias del
sitio de unión a GAL4 insertado en secuencia arriba del promotor de
timidina quinasa de herpes simple mínimo en el plásmido informador
de luciferasa de luciérnaga pGL3.
pSG5huPPAR\delta y pSG5muPPAR\delta
contienen las secuencias de nucleótidos para los genes PPAR\delta
humanos y murinos insertados en el vector de expresión pSG5
(Stratagene).
Los plásmidos que contienen secuencias de
nucleótidos que codifican los dominios de unión al ligando de
PPAR\alpha humano y PPAR\gamma humano insertados en C terminal
al dominio de unión al ADN GAL4 de un vector de clonación de
dominio de unión al ADN GAL4 apropiado, se pueden preparar usando
técnicas convencionales.
Los ensayos de transactivación transitoria de
PPAR también se pueden llevar a cabo mediante transfección
transitoria en células HEK 293 humanas, como se describe, por
ejemplo, en la patente de Estados Unidos nº 6.602.901 y la patente
de Estados Unidos nº 6.869.967, los contenidos de las cuales se
incorporan por referencia en sus totalidades.
Los compuestos se pueden ensayar para determinar
su capacidad para unirse a PPAR\alpha, PPAR\gamma y PPAR\delta
mediante ensayos de unión in vitro, tales como los usados en
la patente de Estados Unidos nº 5.902.726, patente de Estados
Unidos nº 6.762.171 y patente de Estados Unidos nº 6.869.975, los
contenidos de las cuales se incorporan por referencia en sus
totalidades. Por ejemplo, se puede usar un Ensayo de Proximidad de
Centelleo (SPA, por sus siglas en inglés) para ensayar la capacidad
de los compuestos para unirse a PPAR\alpha, PPAR\gamma o
PPAR\delta. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos
6.869.975. Perlas para SPA de silicato de itrio revestidas con
polilisina (Amersham) se pueden reconstituir añadiendo 200 ng de
perlas a 40 \mul de tampón de ensayo [tampón de fosfato 20 mM, pH
7,1, cloruro sódico 50 mM, EDTA 2 mM, glicerina al 10% (v/v), y
3-[(3-colamidopropil)-dimetilamonio]-1-propanosulfonato
(CHAPS)]. A la suspensión de las perlas se pueden añadir
80-280 ng de proteína GST-PPAR y la
mezcla se incuba durante 2 h a 4ºC. Los 40 \mul de suspensión de
perlas se pueden añadir a 10 \mul de solución del compuesto de
ensayo (las concentraciones varían desde 10 \muM hasta 0,1 nM). A
continuación de la incubación durante 1 h a temperatura ambiente, se
pueden añadir 50 \mul de una solución de radioligando
20-40 nM en tampón de ensayo. Después de la
incubación durante 1 h adicional a temperatura ambiente, la mezcla
de ensayo se puede cuantificar usando un Topcount (Packard).
Para los ensayos de unión a PPAR\delta y
PPAR\alpha se puede usar ácido
2-(4-(3-(1-((2-cloro-6-fluorofenil)etil)-3-(2,3-diclorofenil)ureido)propenil)fenoxi)-2-metil-propiónico
radiomarcado (Brown et al. (1997) Chem. Biol.
12:909-918). Para el ensayo de unión a PPAR\gamma
se puede usar
5-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-bencil}-tiazolidin-2,4-diona
(descrita en la patente de Estados Unidos nº 5.902.726).
Para GST-PPAR\alpha y
GST-PPAR\gamma, ADNc que codifican los aminoácidos
167-468 de PPAR\alpha y aminoácidos 175 a 475 de
PPAR\gamma, respectivamente, se pueden insertar en el vector de
expresión bacteriano pGEX 2T (Pharmacia). Para
GST-PPAR\delta, se puede insertar ADNc que
codifica los aminoácidos 138-440 en el vector de
expresión bacteriano pGEX 6P-1 (Pharmacia). La
proteína del dominio de unión del ligando a GST-PPAR
se puede expresar en células BL21 (DE3) (Stratagene).
Los compuestos se pueden ensayar para determinar
su capacidad para inhibir la actividad y/o expresión de iNOS usando
lipopolisacárido (LPS) para inducir la expresión de iNOS en la línea
de células macrófagos de ratón J774. Véase, por ejemplo, la patente
de Estados Unidos nº 6.869.975, la Publicación Internacional nº WO
02/28434, expedida a Buchan et al., los contenidos de las
cuales se incorporan por referencia en sus totalidades.
La actividad de iNOS inducida por LPS se puede
medir usando las siguientes condiciones de ensayo: se siembran
células J774 a una densidad de 35.000-50.000 miles
de células por pocillo, en una placa de 96 pocillos, negra, de
fondo claro, 24 h antes del uso. El cultivo de las células y las
diluciones del medicamento se llevan a cabo en medio completo, que
consiste en DMEM (modificación de Dulbecco del medio de Eagle) que
contiene suero de ternera fetal (10%), glutamina (2 mM), penicilina
(100 u/ml) y estreptomicina (100 \mug/ml). Las células J774 se
pretratan con activadores de PPAR\delta o vehículo, durante las 6
h previas a, y durante las 24 h subsiguientes a, la adición de LPS.
Veinticuatro horas después de la adición de LPS, se mide la
actividad de iNOS usando el método siguiente: Se separan el medio
de cultivo de células/las diluciones del fármaco y las células se
lavan con D-PBS (modificación de Dulbecco de la
solución salina tamponada con fosfato). Después, se separa el
D-PBS y se sustituye por D-PBS que
contiene DAF-2
(4,5-diaminofluoresceína; 5 \muM) y
L-arginina (500 \muM). Después de la incubación a
37ºC durante 3 h, se mide la fluorescencia de cada pocillo a una
longitud de onda de excitación de 485 nm y una longitud de onda de
emisión de 530 nm. Después, se puede calcular la capacidad del LPS
para inducir actividad de iNOS, en presencia y ausencia de un
activador de PPAR\delta o PPAR\gamma.
Se puede medir la expresión de mARN de iNOS
inducida por LPS usando las siguientes condiciones de ensayo: Se
pueden depositar en placa células J774 en placas de 6 pocillos
(10^{6} células/pocillo), 24 horas antes del uso. Las células se
pueden pretratar con medio de control de activador de PPAR\delta o
PPAR\gamma durante 6 h, antes de la adición de LPS, que puede ser
co-incubado con el activador/control de PPAR\delta
o PPAR\gamma durante 24 h más. Al final de este periodo de
incubación, se puede separar el medio de cultivo aspirando y las
células se lavan con D-PBS. A continuación de la
separación del D-PBS, se puede aislar el ARN
celular total de cada muestra usando un kit de aislamiento de ARN
comercialmente disponible. La síntesis de la primera cadena de ADNc
se puede llevar a cabo según las instrucciones suministradas con el
sistema de transcripción inversa (TI) AMV. Una parte alícuota (100
ng) del ARN se puede añadir a una mezcla que contiene
(concentraciones finales) MgCl_{2} (5 mM),
Tris-HCl (10 mM; pH 8,8), KCl (50 mM), Triton
X-100 (0,1%), dNTP (1 mM), rRNasin (1 U/\mul),
transcriptasa inversa AMV (0,75 U/\mul),
oligo(dT)_{15} (25 ng/\mul). La mezcla resultante
se puede incubar en un aparato de ciclo térmico a 42ºC durante 30
minutos, seguido por 95ºC durante 15 minutos y, finalmente, 4ºC
hasta que sea transferido a un congelador (-20ºC) para
almacenamiento.
Para uso en PCR, se pueden usar conjuntos de
cebador de sentido iNOS de ratón, antisentido iNOS de ratón,
sentido GAPDH de ratón y antisentido GAPDH de ratón, tales como los
usados en la Publicación Internacional nº WO 02/28434 expedida a
Buchan et al. La PCR se puede emprender en un volumen de
reacción de 50 \mul que contiene 5 \mul de la reacción RT,
cebadores de sentido y antisentido para iNOS/GAPDH (0,4
pmol/\mul), dNTPs (160 mM), KCl (50 mM), Tris-HCl
(10 mM, pH 9,0), Triton X-100 (0,1%), MgCl_{2} (2
mM) y Taq ADN polimerasa (0,04 U/\mul) (concentraciones finales).
La PCR se puede llevar a cabo en un aparato de ciclo térmico usando
las siguientes condiciones: 95ºC durante 60 s, seguido por 28 ciclos
de 94ºC durante 30 s, 55ºC durante 60 s, 72ºC durante 90 s. A
continuación de una etapa de extensión final de 72ºC durante 5
minutos, las muestras se pueden mantener a 4ºC hasta que se
analicen en un gel de agarosa. El análisis de geles teñidos con SYBR
Green, por densitometría, se puede llevar a cabo usando un sistema
Storm FluoroImager (Molecular Devices).
La actividad de iNOS inducida por LPS y la
expresión de TNF se pueden medir usando métodos como los descritos
en la patente de Estados Unidos 6.869.975, el contenido de la cual
se incorpora por referencia en su totalidad. Se pueden usar las
siguientes condiciones de ensayo: se pueden sembrar células J774 a
una densidad de 35.000-50.000 miles de células por
pocillo en placas de 96 pocillos, negras, de fondo claro. El cultivo
de las células y las diluciones de medicamento se pueden llevar a
cabo en medio completo, que consiste en DMEM (modificación de
Dulbecco del medio de Eagle) que contiene suero de ternera fetal
(10%), glutamina (2 mM), penicilina (100 u/ml) y estreptomicina
(100 \mug/ml). Las células J774 se pueden pretratar con
activadores de PPAR\delta o PPAR\gamma, o vehículo, durante 6 h
antes de, y durante 24 h subsiguientes a, la adición de LPS.
Veinticuatro horas después de la adición de LPS, se puede medir la
actividad de iNOS mediante el siguiente método: Se pueden separar
el medio de cultivo de células/diluciones de medicamento para la
medida de las concentraciones de TNF, y cuantificar usando un
sistema ELISA disponible comercialmente. Las células se pueden lavar
con D-PBS. Después, se puede separar el
D-PBS y sustituir por D-PBS que
contiene DAF-2
(4,5-diaminofluoresceína; 5 \muM) y
L-arginina (500 \muM). La actividad de iNOS se
puede medir entonces como se describe anteriormente.
Los compuestos de la invención también se pueden
ensayar para determinar su efecto sobre el crecimiento y
diferenciación celular mediados por PPAR\delta o PPAR\gamma,
usando métodos tales como los usados en la patente de Estados
Unidos nº 5.902.726, patente de Estados Unidos nº 6.506.781, patente
de Estados Unidos 6.646.008 y patente de Estados Unidos nº
6.756.399, los contenidos de las cuales se incorporan por referencia
en sus totalidades.
Por ejemplo, el ensayo de diferenciación de
adipocitos se puede llevar a cabo como se describe en la patente de
Estados Unidos nº 6.506.781, el contenido de la cual se incorpora
por referencia en su totalidad. Fibroblastos murinos del clon 8
C3H10T1/2 (American Type Culture Collection) por debajo del paso 22
se pueden mantener en medio de Eagle modificado por Dulbecco (Life
Technologies, Inc.) enriquecido con 10% de suero de ternera fetal y
100 unidades/ml de penicilina G y 100 microgramos/ml de
estreptomicina. Un día después del paso en placas de
microvaloración de 96 pocillos (12.5X103 células/cm^{2}), las
células se pueden tratar con rosiglitazona 150 nM más insulina 1
micromolar y ácido 9-cis-retinoico 1
micromolar (Sigma, St. Louis, Mo). Se pueden añadir el vehículo o
los compuestos de la invención, que han sido solubilizados hasta 10
mM en DMSO y después diluidos en serie desde 1e-5 M
hasta 1e-10 M en medio. Después de 7 días, las
células se pueden lisar en Digitonina al 0,01% (Sigma, St. Louis,
Mo.) y determinar la actividad lipogénica midiendo los triglicéridos
totales usando un kit de Glicerol-Triglicérido
(GPO-Trinder) (337-B, Sigma, St.
Louis, Mo). La mezcla se puede incubar a 37ºC durante 2 h y se lee
la absorbancia a 550 nm. El % de inhibición máxima de lipogénesis se
puede calcular con relación a las células tratadas con
vehículo.
Este ejemplo describe ensayos in vivo que
se pueden usar para evaluar los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención se pueden evaluar
para determinar su efecto en las funciones de PPAR usando modelos
animales tales como los usados en la patente de Estados Unidos nº
6.869.975, patente de Estados Unidos nº 6.506.781 y solicitud de
Estados Unidos nº 10/783.654, publicada como Publicación de Estados
Unidos nº 2004/0209929, los contenidos de las cuales se incorporan
por referencia en sus totalidades.
El ensayo de colesterol de las HDL en ratas
alimentadas con alto nivel de colesterol se puede llevar a cabo
como se describe en la patente de Estados Unidos nº 6.869.975. Ratas
Sprague-Dawley macho (PC: 100-120 g)
se pueden alimentar con una dieta alta en colesterol (1,25% de
colesterol, 0,5% de ácido cólico y 10% de aceite de coco) durante
14 días. Los animales pueden ser dosificados oralmente con los
compuestos de ensayo suspendidos hasta solución en metilcelulosa al
0,5% una vez al día durante los 7 días finales. Dosis típicas de los
compuestos de ensayo pueden ser 1-30 mg/kg/día.
Después de 7 días de tratamiento, se puede
determinar la concentración de colesterol de las HDL en suero a
partir de sangre obtenida por sangrados de cola. La determinación de
colesterol de las HDL se puede llevar a cabo en un analizador
automático Hitachi 7170.
Los compuestos preparados de acuerdo con los
anteriores ejemplos se pueden evaluar para determinar su efecto
sobre la glucosa en suero e insulina en suero en ratones db/db
(C578BL/KsJ-db/db Jcl), como se describe en la
solicitud de Estados Unidos nº 10/783.654, publicada como
Publicación de Estados Unidos nº 2004/0209929, los contenidos de
las cuales se incorporan por referencia en sus totalidades. Los
compuestos se pueden disolver en un vehículo que consiste en Tween
80 al 2% en agua destilada y administrase oralmente. El volumen de
dosificación puede ser 10 ml/kg de peso corporal. Todos los
aspectos del trabajo incluyendo la experimentación y eliminación de
los animales se pueden llevar a cabo de acuerdo general con los
Principios Guía Internacionales para la Investigación Biomédica que
Implica Animales (Publicación CIOMS nº ISBN 92 90360194, 1985). Para
la determinación de la glucosa en suero se pueden utilizar kits
Glucose-HA Assay (Wako, Japón) y para la
determinación de insulina se pueden utilizar kits ELISA Mouse
Insulin Assay (SPI bio, Francia). El control positivo puede ser
troglitazona (Helios Pharmaceutical, Louisville, Ky.).
Los animales se pueden dividir en veinte grupos
de cuatro animales cada uno. Los animales pueden pesar 52\pm0,5
gramos a la edad de 8-10 semanas.
Antes de cualquier tratamiento, se puede tomar
de cada animal una muestra de sangre (sangre de pretratamiento)
Cuatro grupos de animales, los grupos del vehículo, pueden recibir
sólo dosis del vehículo. Cada uno de los grupos del vehículo puede
recibir 100, 30, 10 o 1 ml/kg de peso corporal del vehículo
oralmente. Una solución que contenga los compuestos de la invención
(10 ml/kg de peso corporal en Tween 80/agua) se puede administrar
oralmente a los cuatro grupos de control positivos en dosis de 100,
30, 10 y 1 ml/kg de peso corporal, respectivamente. Las soluciones
de vehículo, control positivo y compuesto de ensayo de pueden
administrar a los grupos inmediatamente, 24 horas y 48 horas
después de extraer la sangre de pretratamiento. La sangre se puede
extraer (sangre de postratamiento) 1,5 horas después de la
administración de la última dosis.
Los niveles de glucosa en suero de las muestras
de sangre se pueden determinar enzimáticamente
(Mutaratose-GOD) y los niveles de insulina por
ELISA (kit de ensayo de insulina en ratones). Se puede calcular la
media\pmEEM de cada grupo y se puede obtener el porcentaje de
inhibición de glucosa e insulina en suero por comparación entre la
sangre de pretratamiento y la sangre de postratamiento. Se puede
determinar el porcentaje de reducción de los niveles de glucosa e
insulina en suero en la sangre de postratamiento con relación a la
sangre de pretratamiento y se puede aplicar un ensayo t de Student
no pareado para la comparación entre los grupos de control y
solución de ensayo y el grupo del vehículo. Una diferencia
significativa se puede considerar a P<0,05.
Todas las publicaciones y solicitudes de patente
citadas en esta memoria descriptiva se incorporan aquí por
referencia como si cada publicación o solicitud de patente
individual fuera específica e individualmente indicada para ser
incorporada por referencia. Aunque la invención anteriormente
mencionada ha sido descrita con cierto detalle a modo de
ilustración y ejemplo para los fines de claridad de comprensión,
será fácilmente evidente para aquellos con experiencia normal en la
técnica, a la luz de las enseñanzas de esta invención, que se pueden
hacer en ella ciertos cambios y modificaciones sin apartarse del
espíritu o alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (132)
1. Un compuesto que tiene la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
Ar es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en fenilo, naftilo y piridilo; cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes
R^{8}, en los que cada R^{8} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro,
alquilo de (C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), haloalcoxi de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), alquinilo de
(C_{2}-C_{8}), hidroxilo y
NR^{12}R^{13};
B es arilo o heteroarilo; cada uno de los cuales
está opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes
R^{9}, en los que cada R^{9} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}) y NR^{12}R^{13};
L es O ó S;
W es independientemente C(R^{3}) o
N;
X es independientemente C(R^{4}) o
N;
Y es independientemente C(R^{5}) o
N;
Z es independientemente C(R^{6}) o N;
en el que al menos uno de W, X, Y y Z es N y al menos uno de W, X, Y
y Z es distinto de N;
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno o
S(O)_{2}R^{7};
cada R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} es un
miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en
hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, NR^{12}R^{13},
alquilo de (C_{1}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), hidroxialquilo de
(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), tioalcoxi de
(C_{1}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), arilo, heteroarilo,
-C(O)R^{11}, -CO_{2}R^{11},
-C(O)NR^{12}R^{13}, -C(O)CH_{2}CN,
-X^{1}Q^{1}, X^{2}OR^{11} y X^{2}NR^{12}R^{13};
opcionalmente, grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}
o R^{6} adyacentes se pueden combinar para formar un anillo
fusionado de 5 o 6 miembros que puede estar saturado o
instaurado;
cada X^{1} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en alquileno de
(C_{1}-C_{2}) y C(O);
cada Q^{1} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo y
morfolinilo;
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo de (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), arilo, NR^{12}R^{13},
heterocicloalquilo de (C_{3}-C_{8}),
X^{2}-C(O)OR^{15},
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2}
y -X^{2}-NR^{12}R^{13};
cada X^{2} es alquileno de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{11} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), arilo, heteroarilo,
heteroaril-alquilo de
(C_{1}-C_{8}), heterocicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}) y aril-alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{12} y R^{13} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), arilo y
aril-alquilo de
(C_{1}-C_{8});
opcionalmente, R^{12} y R^{13} se combinan
con el nitrógeno al cual está unido cada uno para formar un anillo
de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, que puede estar saturado o insaturado y
contienen 0 hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O
y S; en la que dicho anillo está opcionalmente sustituido con desde
uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en hidroxi, oxo y alquilo de (C_{1}-C_{8});
y
cada R^{15} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en H, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}) y cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8});
en los que heteroalquilo y heterocicloalquilo
contienen 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste en O, N, Si y S, en los que los átomos de N y S están
opcionalmente oxidados y el N está opcionalmente cuaternizado, en
la que hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos;
en los que arilo y heteroarilo se seleccionan
del grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 4-bifenilo,
1-pirrolilo, 2-pirrolilo,
3-pirrolilo, 3-pirazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
pirazinilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo,
2-fenil-4-oxazolilo,
5-oxazolilo, 3-isoxazolilo,
4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo,
2-tiazolilo, 4-tiazolilo,
5-tiazolilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
2-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo,
2-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo,
purinilo, 2-benzimidazolilo,
5-indolilo, 1-isoquinolinilo,
5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo,
5-quinoxalinilo, 3-quinolinilo y
6-quinolinilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que Ar es fenilo opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres
sustituyentes R^{8}, en el que cada R^{8} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}) y haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}).
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que W es N; X es C(R^{4}); Y es C(R^{5}); y Z es
C(R^{6}).
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que W es C(R^{3}); Y es C(R^{5}); Z es
C(R^{6}); y X es N.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que W y X son N; Y es C(R^{5}); y Z es
C(R^{6}).
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que W y Z son N y X es C(R^{4}) e Y es
C(R^{5}).
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que W es C(R^{4}) y Z es C(R^{6}) y X e Y son
N.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que W e Y son N y X es C(R^{4}) y Z es
C(R^{6}).
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que cada R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi,
halógeno, NR^{12}R^{13}, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), tioalcoxi de
(C_{1}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), CN, -C(O)R^{11},
-CO_{2}R^{11}, y -C(O)NR^{12}R^{13}.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que L es O.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que L es S.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que B es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes R^{9}.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en el
que B es fenilo, que está opcionalmente sustituido con desde uno
hasta dos sustituyentes R^{9}.
14. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que B es benzotiazolilo, que está opcionalmente sustituido con
desde uno hasta dos sustituyentes R^{9}.
15. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} es SO_{2}R^{7}.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en alquilo de
(C_{1}-C_{8}), NR^{12}R^{13} y
heterocicloalquilo de (C_{3}-C_{8}).
17. El compuesto de la reivindicación 16, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo,
ciclohexilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y azepinilo.
\newpage
18. El compuesto de la reivindicación 16, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
en las
que
Q es N o CH;
T es CHR^{16}, NR^{16}, O ó
S(O)_{l};
R^{16} es H, alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{23} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{24} se selecciona del grupo que
consiste en H, alquilo de (C_{1}-C_{8}) y
heteroalquilo; y el subíndice l es un número entero desde 0 hasta
2.
19. El compuesto de la reivindicación 16, en el
que R^{7} es X^{2}-C(O)OR^{15} o
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2};
y
cada R^{15} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8}).
20. Un compuesto que tiene una fórmula
seleccionada del grupo que consiste en
en las
que
Ar es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en fenilo, naftilo y piridilo; cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes
R^{8}, en los que cada R^{8} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro,
alquilo de (C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), haloalcoxi de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), alquinilo de
(C_{2}-C_{8}), hidroxilo y
NR^{12}R^{13};
B es arilo o heteroarilo; cada uno de los cuales
está opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes
R^{9}, en el que cada R^{9} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}) y NR^{12}R^{13};
L es O ó S;
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno o
S(O)_{2}R^{7};
cada R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} es un
miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en
hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, NR^{12}R^{13},
alquilo de (C_{1}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), hidroxialquilo de
(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), tioalcoxi de
(C_{1}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), arilo, heteroarilo,
-C(O)R^{11}, -CO_{2}R^{11},
-C(O)NR^{12}R^{13}, -C(O)CH_{2}CN,
-X^{1}Q^{1}, X^{2}OR^{11} y X^{2}NR^{12}R^{13};
opcionalmente, grupos R adyacentes seleccionados
de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se pueden combinar para
formar un anillo fusionado de 5 o 6 miembros adicional que puede
estar saturado o instaurado;
cada X^{1} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en alquileno de
(C_{1}-C_{2}) y C(O);
cada Q^{1} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo y
morfolinilo;
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo de (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), arilo, NR^{12}R^{13},
heterocicloalquilo de (C_{3}-C_{8}),
X^{2}-C(O)OR^{15},
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2}
y -X^{2}-NR^{12}R^{13};
cada X^{2} es alquileno de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{11} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), arilo, heteroarilo,
heteroaril-alquilo de
(C_{1}-C_{8}), heterocicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}) y aril-alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{12} y R^{13} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), arilo y
aril-alquilo de
(C_{1}-C_{8});
opcionalmente, R^{12} y R^{13} se combinan
con el átomo de nitrógeno al cual está unido cada uno para formar
un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, que puede estar saturado o
insaturado y contienen 0 hasta 2 heteroátomos adicionales
seleccionados de N, O y S; en los que dicho anillo está
opcionalmente sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alquilo de
(C_{1}-C_{8}); y
cada R^{15} se selecciona del grupo que
consiste en H, alquilo de (C_{1}-C_{8}),
alquenilo de (C_{2}-C_{8}) y cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8});
en los que heteroalquilo y heterocicloalquilo
contienen 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste en O, N, Si y S, en los que los átomos de N y S están
opcionalmente oxidados y el N está opcionalmente cuaternizado, en
los que hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos;
en los que arilo y heteroarilo se seleccionan
del grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 4-bifenilo,
1-pirrolilo, 2-pirrolilo,
3-pirrolilo, 3-pirazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
pirazinilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo,
2-fenil-4-oxazolilo,
5-oxazolilo, 3-isoxazolilo,
4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo,
2-tiazolilo, 4-tiazolilo,
5-tiazolilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
2-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo,
2-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo,
purinilo, 2-benzimidazolilo,
5-indolilo, 1-isoquinolinilo,
5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo,
5-quinoxalinilo, 3-quinolinilo y
6-quinolinilo.
21. El compuesto de la reivindicación 20, en el
que Ar es fenilo opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres
sustituyentes R^{8}, en el que cada R^{8} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}) y haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}).
22. El compuesto de la reivindicación 20, en el
que cada R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi,
halógeno, NR^{12}R^{13}, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), tioalcoxi de
(C_{1}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), CN, -C(O)R^{11},
-CO_{2}R^{11}, y -C(O)NR^{12}R^{13}.
23. El compuesto de la reivindicación 20, en el
que L es O.
24. El compuesto de la reivindicación 20, en el
que L es S.
25. El compuesto de la reivindicación 20, en el
que B se selecciona del grupo que consiste en fenilo y naftilo,
opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes
R^{9}.
26. El compuesto de la reivindicación 25, en el
que B es fenilo, opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos
sustituyentes R^{9}.
27. El compuesto de la reivindicación 20, en el
que B es benzotiazolilo, opcionalmente sustituido con desde uno
hasta dos sustituyentes R^{9}.
28. El compuesto de la reivindicación 20, en el
que R^{2} es SO_{2}R^{7}.
29. El compuesto de la reivindicación 28, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en alquilo de
(C_{1}-C_{8}), NR^{12}R^{13} y
heterocicloalquilo de (C_{3}-C_{8}).
30. El compuesto de la reivindicación 29, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
en las
que
Q es N o CH;
T es CHR^{16}, NR^{16}, O ó
S(O)_{l};
R^{16} es H, alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{23} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{24} se selecciona del grupo que
consiste en H, alquilo de (C_{1}-C_{8}) y
heteroalquilo; y
l es un número entero desde 0 hasta 2.
31. El compuesto de la reivindicación 29, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo,
ciclohexilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y azepinilo.
32. El compuesto de la reivindicación 28, en el
que
R^{7} es
X^{2}-C(O)OR^{15},
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2};
y
cada R^{15} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8}).
33. Un compuesto que tiene una fórmula
(VIII):
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, en la
que
Ar es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en fenilo, naftilo y piridilo; cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes
R^{8}, en los que cada R^{8} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro,
alquilo de (C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), haloalcoxi de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), alquinilo de
(C_{2}-C_{8}), hidroxilo y
NR^{12}R^{13};
L es O ó S;
W es independientemente C(R^{3}) o
N;
X es independientemente C(R^{4}) o
N;
Y es independientemente C(R^{5}) o
N;
Z es independientemente C(R^{6}) o N,
en la que al menos uno de W, X, Y y Z es N y al menos uno de W, X,
Y y Z es distinto de N;
cada R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} es un
miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en
hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, NR^{12}R^{13},
alquilo de (C_{1}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), hidroxialquilo de
(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), tioalcoxi de
(C_{1}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), heteroarilo,
-C(O)R^{11}, -CO_{2}R^{11},
-C(O)NR^{12}R^{13}, -C(O)CH_{2}CN,
-X^{1}Q^{1}, X^{2}OR^{11} y X^{2}NR^{12}R^{13};
opcionalmente, grupos R adyacentes seleccionados
de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se pueden combinar para
formar un anillo fusionado de 5 o 6 miembros adicional que puede
estar saturado o instaurado;
cada X^{1} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en alquileno de
(C_{1}-C_{2}) y C(O);
cada Q^{1} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo y
morfolinilo;
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo de (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), arilo, NR^{12}R^{13},
heterocicloalquilo de (C_{3}-C_{8}),
X^{2}-C(O)OR^{15},
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2}
y -X^{2}-NR^{12}R^{13};
cada X^{2} es alquileno de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{9} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}) y NR^{12}R^{13};
cada R^{11} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), arilo, heteroarilo,
heteroaril-alquilo de
(C_{1}-C_{8}), heterocicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}) y aril-alquilo de
(C_{1}-C_{8});
R^{12} y R^{13} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), arilo y
aril-alquilo de
(C_{1}-C_{8});
opcionalmente, R^{12} y R^{13} se combinan
con el átomo de nitrógeno al cual está unido cada uno para formar
un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, que puede estar saturado o
insaturado y contienen 0 hasta 2 heteroátomos adicionales
seleccionados de N, O y S; en los que dicho anillo está
opcionalmente sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{15} se selecciona del grupo que
consiste en H, alquilo de (C_{1}-C_{8}),
alquenilo de (C_{2}-C_{8}) y cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}); y
el subíndice q es un número entero desde 0 hasta
2;
en los que heteroalquilo y heterocicloalquilo
contienen 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste en O, N, Si y S, en los que los átomos de N y S están
opcionalmente oxidados y el N está opcionalmente cuaternizado, en
los que hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos;
en los que arilo y heteroarilo se seleccionan
del grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 4-bifenilo,
1-pirrolilo, 2-pirrolilo,
3-pirrolilo, 3-pirazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
pirazinilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo,
2-fenil-4-oxazolilo,
5-oxazolilo, 3-isoxazolilo,
4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo,
2-tiazolilo, 4-tiazolilo,
5-tiazolilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
2-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo,
2-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo,
purinilo, 2-benzimidazolilo,
5-indolilo, 1-isoquinolinilo,
5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo,
5-quinoxalinilo, 3-quinolinilo y
6-quinolinilo.
34. El compuesto de la reivindicación 33, en el
que Ar es fenilo, que está opcionalmente sustituido con desde uno
hasta tres sustituyentes R^{8}, en el que cada R^{8} se
selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno,
alquilo de (C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}) y haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}).
35. El compuesto de la reivindicación 33, en el
que cada R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi,
halógeno, NR^{12}R^{13}, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), tioalcoxi de
(C_{1}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), CN, -C(O)R^{11},
-CO_{2}R^{11}, y -C(O)NR^{12}R^{13}.
36. El compuesto de la reivindicación 33, en el
que L es O.
37. El compuesto de la reivindicación 33, en el
que L es S.
38. El compuesto de la reivindicación 33, en el
que cada R^{9} es hidrógeno.
39. El compuesto de la reivindicación 33, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en alquilo de
(C_{1}-C_{8}), NR^{12}R^{13} y
heterocicloalquilo de (C_{3}-C_{8}).
40. El compuesto de la reivindicación 39, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
en las
que
Q es N o CH;
T es CHR^{16}, NR^{16}, O ó
S(O)_{l};
R^{16} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{23} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{24} se selecciona del grupo que
consiste en H, alquilo de (C_{1}-C_{8}) y
heteroalquilo;
el subíndice l es un número entero desde 0 hasta
2.
41. El compuesto de la reivindicación 39, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo,
ciclohexilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y azepinilo.
42. El compuesto de la reivindicación 33, en el
que
R^{7} es
X^{2}-C(O)OR^{15} o
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2};
y
cada R^{15} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8}).
43. Un compuesto que tiene una fórmula (IX):
en la
que
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en
H, alquilo de (C_{1}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), -CO_{2}R^{11},
-C(O)NR^{12}R^{13}, hidroxialquilo de
(C_{1}-C_{8}) y C(O)R^{11};
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en
H, alquilo de (C_{1}-C_{8}),
C(O)R^{11} y -CO_{2}R^{11};
L es O ó S;
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo de (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), arilo, NR^{12}R^{13},
heterocicloalquilo de (C_{3}-C_{8}),
X^{2}-C(O)OR^{15},
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2}
y -X^{2}-NR^{12}R^{13};
cada X^{2} es alquileno de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{8} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en halo, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{9} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}) y NR^{12}R^{13};
cada R^{11} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), arilo, heteroarilo,
heteroaril-alquilo de
(C_{1}-C_{8}), heterocicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}) y aril-alquilo
de (C_{1}-C_{8});
cada R^{12} y R^{13} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), arilo y
aril-alquilo de
(C_{1}-C_{8});
opcionalmente, R^{12} y R^{13} se combinan
con el átomo de nitrógeno al cual está unido cada uno para formar
un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, que puede estar saturado o
insaturado y contienen 0 hasta 2 heteroátomos adicionales
seleccionados de N, O y S; en el que dicho anillo está opcionalmente
sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{15} se selecciona del grupo que
consiste en H, alquilo de (C_{1}-C_{8}),
alquenilo de (C_{2}-C_{8}) y cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8});
el subíndice q es un número entero desde 0 hasta
2; y
el subíndice p es un número entero desde 0 hasta
3;
en los que heteroalquilo y heterocicloalquilo
contienen 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste en O, N, Si y S, en los que los átomos de N y S están
opcionalmente oxidados y el N está opcionalmente cuaternizado, en
los que hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos;
en los que arilo y heteroarilo se seleccionan
del grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 4-bifenilo,
1-pirrolilo, 2-pirrolilo,
3-pirrolilo, 3-pirazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
pirazinilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo,
2-fenil-4-oxazolilo,
5-oxazolilo, 3-isoxazolilo,
4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo,
2-tiazolilo, 4-tiazolilo,
5-tiazolilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
2-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo,
2-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo,
purinilo, 2-benzimidazolilo,
5-indolilo, 1-isoquinolinilo,
5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo,
5-quinoxalinilo, 3-quinolinilo y
6-quinolinilo.
44. El compuesto de la reivindicación 43, en el
que L es S.
45. El compuesto de la reivindicación 43, en el
que cada R^{9} es hidrógeno.
46. El compuesto de la reivindicación 43, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en alquilo de
(C_{1}-C_{8}), NR^{12}R^{13} y
heterocicloalquilo de (C_{3}-C_{8}).
47. El compuesto de la reivindicación 43, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
en las
que
Q es N o CH;
T es CHR^{16}, NR^{16}, O ó
S(O)_{l};
R^{16} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{23} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{24} se selecciona del grupo que
consiste en H, alquilo de (C_{1}-C_{8}) y
heteroalquilo; y
el subíndice l es un número entero desde 0 hasta
2.
48. El compuesto de la reivindicación 43, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo,
ciclohexilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y azepinilo.
49. El compuesto de la reivindicación 43, en el
que
R^{7} es
X^{2}-C(O)OR^{15} o
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2};
y
cada R^{15} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8}).
50. Un compuesto que tiene una fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{5} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8});
R^{6} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8});
L es O ó S;
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo de (C_{1}-C_{8}), NR^{12}R^{13} y
heterocicloalquilo de (C_{3}-C_{8});
cada R^{8} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo de
(C_{1}-C_{8}) y haloalquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{9} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}) y NR^{12}R^{13};
cada R^{12} y R^{13} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), arilo y
aril-alquilo de
(C_{1}-C_{8});
opcionalmente, R^{12} y R^{13} se combinan
con el átomo de nitrógeno al cual está unido cada uno para formar
un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, que puede estar saturado o
insaturado y contienen 0 hasta 2 heteroátomos adicionales
seleccionados de N, O y S; en los que dicho anillo está
opcionalmente sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alquilo de
(C_{1}-C_{8});
el subíndice q es un número entero desde 0 hasta
2; y
el subíndice p es un número entero desde 0 hasta
3;
en los que heteroalquilo y heterocicloalquilo
contienen 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste en O, N, Si y S, en los que los átomos de N y S están
opcionalmente oxidados y el N está opcionalmente cuaternizado, en
los que hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos;
en los que arilo y heteroarilo se seleccionan
del grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 4-bifenilo,
1-pirrolilo, 2-pirrolilo,
3-pirrolilo, 3-pirazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
pirazinilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo,
2-fenil-4-oxazolilo,
5-oxazolilo, 3-isoxazolilo,
4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo,
2-tiazolilo, 4-tiazolilo,
5-tiazolilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
2-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo,
2-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo,
purinilo, 2-benzimidazolilo,
5-indolilo, 1-isoquinolinilo,
5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo,
5-quinoxalinilo, 3-quinolinilo y
6-quinolinilo.
51. El compuesto de la reivindicación 50, en el
que L es O.
52. El compuesto de la reivindicación 50, en el
que L es S.
53. El compuesto de la reivindicación 50, en el
que cada R^{9} es hidrógeno.
54. El compuesto de la reivindicación 50, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
Q es N o
CH;
T es CHR^{16}, NR^{16}, O ó
S(O)_{l};
R^{16} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{23} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{24} se selecciona del grupo que
consiste en H, alquilo de (C_{1}-C_{8}) y
heteroalquilo; y
el subíndice l es un número entero desde 0 hasta
2.
55. El compuesto de la reivindicación 50, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo,
ciclohexilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y azepinilo, o en el que
R^{7} es X^{2}-C(O)OR^{15} o
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2};
y cada R^{15} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8}).
56. El compuesto de la reivindicación 54, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
T es O ó CH_{2}.
57. Un compuesto que tiene la fórmula (XII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L es O y
S;
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo de (C_{1}-C_{8}), NR^{12}R^{13} y
heterocicloalquilo de (C_{3}-C_{8});
cada R^{8} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo de
(C_{1}-C_{8}) y haloalquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{9} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}) y NR^{12}R^{13};
cada R^{12} y R^{13} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), arilo y
aril-alquilo de
(C_{1}-C_{8});
opcionalmente, R^{12} y R^{13} se combinan
con el átomo de nitrógeno al cual está unido cada uno para formar
un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, que puede estar saturado o
insaturado y contienen 0 hasta 2 heteroátomos adicionales
seleccionados de N, O y S; en el que dicho anillo está opcionalmente
sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alquilo de
(C_{1}-C_{8});
el subíndice q es un número entero desde 0 hasta
2; y
el subíndice p es un número entero desde 0 hasta
3;
en los que heteroalquilo y heterocicloalquilo
contienen 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste en O, N, Si y S, en los que los átomos de N y S están
opcionalmente oxidados y el N está opcionalmente cuaternizado, en
los que hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos;
en los que arilo y heteroarilo se seleccionan
del grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 4-bifenilo,
1-pirrolilo, 2-pirrolilo,
3-pirrolilo, 3-pirazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
pirazinilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo,
2-fenil-4-oxazolilo,
5-oxazolilo, 3-isoxazolilo,
4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo,
2-tiazolilo, 4-tiazolilo,
5-tiazolilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
2-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo,
2-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo,
purinilo, 2-benzimidazolilo,
5-indolilo, 1-isoquinolinilo,
5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo,
5-quinoxalinilo, 3-quinolinilo y
6-quinolinilo.
58. El compuesto de la reivindicación 57, en el
que L es O.
59. El compuesto de la reivindicación 57, en el
que L es S.
60. El compuesto de la reivindicación 57, en el
que cada R^{9} es hidrógeno.
61. El compuesto de la reivindicación 57, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
Q es N o
CH;
T es CHR^{16}, NR^{16}, O, ó
S(O)_{l};
R^{16} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{23} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{24} se selecciona del grupo que
consiste en H, alquilo de (C_{1}-C_{8}) y
heteroalquilo; y
el subíndice l es un número entero desde 0 hasta
2.
62. El compuesto de la reivindicación 57, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo,
ciclohexilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y azepinilo.
\newpage
63. El compuesto de la reivindicación 61, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
64. El compuesto de la reivindicación 57, en el
que R^{7} es X^{2}-C(O)OR^{15} o
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2};
y
cada R^{15} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8}).
65. Un compuesto que tiene la fórmula
(XIII):
L es O ó S;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en
H, alquilo de (C_{1}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), -CO_{2}R^{11},
-C(O)NR^{12}R^{13}, hidroxialquilo de
(C_{1}-C_{8}) y C(O)R^{11};
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo de (C_{1}-C_{8}), NR^{12}R^{13} y
heterocicloalquilo de (C_{3}-C_{8}),
R^{8} es halógeno;
cada R^{9} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}) y NR^{12}R^{13};
cada R^{11} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), arilo, heteroarilo,
heteroaril-alquilo de
(C_{1}-C_{8}), heterocicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}) y aril-alquilo
de (C_{1}-C_{8});
cada R^{12} y R^{13} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), arilo y
aril-alquilo de
(C_{1}-C_{8});
opcionalmente, R^{12} y R^{13} se combinan
con el átomo de nitrógeno al cual está unido cada uno para formar
un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, que puede estar saturado o
insaturado y contienen 0 hasta 2 heteroátomos adicionales
seleccionados de N, O y S; en el que dicho anillo está opcionalmente
sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alquilo de
(C_{1}-C_{8});
el subíndice q es un número entero desde 0 hasta
2; y
el subíndice p es un número entero desde 0 hasta
3;
en los que heteroalquilo y heterocicloalquilo
contienen 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste en O, N, Si y S, en los que los átomos de N y S están
opcionalmente oxidados y el N está opcionalmente cuaternizado, en
los que hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos;
en los que arilo y heteroarilo se seleccionan
del grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 4-bifenilo,
1-pirrolilo, 2-pirrolilo,
3-pirrolilo, 3-pirazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
pirazinilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo,
2-fenil-4-oxazolilo,
5-oxazolilo, 3-isoxazolilo,
4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo,
2-tiazolilo, 4-tiazolilo,
5-tiazolilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
2-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo,
2-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo,
purinilo, 2-benzimidazolilo,
5-indolilo, 1-isoquinolinilo,
5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo,
5-quinoxalinilo, 3-quinolinilo y
6-quinolinilo.
66. El compuesto de la reivindicación 65, en el
que L es O.
67. El compuesto de la reivindicación 65, en el
que L es S.
68. El compuesto de la reivindicación 65, en el
que cada R^{9} es hidrógeno.
69. El compuesto de la reivindicación 65, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
Q es N o
CH;
T es CHR^{16}, NR^{16}, O, ó
S(O)_{l};
R^{16} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{23} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{24} se selecciona del grupo que
consiste en H, alquilo de (C_{1}-C_{8}) y
heteroalquilo; y
el subíndice l es un número entero desde 0 hasta
2.
70. El compuesto de la reivindicación 65, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo,
ciclohexilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y azepinilo.
71. El compuesto de la reivindicación 69, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
72. El compuesto de la reivindicación 65, en el
que R^{7} es X^{2}-C(O)OR^{15} o
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2};
y
cada R^{15} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8}).
73. Un compuesto que tiene la fórmula (XIV):
en la que Ar se selecciona del
grupo que consiste en fenilo, naftilo y piridilo opcionalmente
sustituidos con desde uno hasta cuatro sustituyentes R^{8}, en el
que cada R^{8} se selecciona independientemente del grupo que
consiste en halógeno, ciano, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), haloalcoxi de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}) y alquinilo de
(C_{2}-C_{8});
B es arilo o heteroarilo; opcionalmente
sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes R^{9}
seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}) y NR^{12}R^{13};
L es O ó S;
R^{1} es hidrógeno;
cada R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} es un
miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en
hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, NR^{12}R^{13},
alquilo de (C_{1}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), hidroxialquilo de
(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), tioalcoxi de
(C_{1}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), arilo, heteroarilo, CN,
-C(O)R^{11}, -CO_{2}R^{11},
-C(O)NR^{12}R^{13}, -C(O)CH_{2}CN,
-X^{1}Q^{1}, X^{2}OR^{11} y X^{2}NR^{12}R^{13};
opcionalmente, grupos R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} adyacentes
se pueden combinar para formar un anillo fusionado de 5 o 6
miembros adicional que puede estar saturado o instaurado; en el que
al menos uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} no es
hidrógeno;
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo de (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), arilo, NR^{12}R^{13},
heterocicloalquilo de (C_{3}-C_{8}),
X^{2}-C(O)OR^{15},
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2}
y -X^{2}-NR^{12}R^{13};
cada X^{1} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en alquileno de
(C_{1}-C_{2}) y C(O);
cada Q^{1} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo y
morfolinilo;
cada X^{2} es alquileno de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{11} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), arilo, heteroarilo,
heteroaril-alquilo de
(C_{1}-C_{8}), heterocicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}) y aril-alquilo
de (C_{1}-C_{8});
cada R^{12} y R^{13} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), arilo y
aril-alquilo de
(C_{1}-C_{8});
opcionalmente, R^{12} y R^{13} se combinan
con el átomo de nitrógeno al cual está unido cada uno para formar
un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, que puede estar saturado o
insaturado y contienen 0 hasta 2 heteroátomos adicionales
seleccionados de N, O y S; en el que dicho anillo está opcionalmente
sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alquilo de
(C_{1}-C_{8}); y
cada R^{15} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en H, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}) y cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8});
en los que heteroalquilo y heterocicloalquilo
contienen 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste en O, N, Si y S, en los que los átomos de N y S están
opcionalmente oxidados y el N está opcionalmente cuaternizado, en
los que hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos;
en los que arilo y heteroarilo se seleccionan
del grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 4-bifenilo,
1-pirrolilo, 2-pirrolilo,
3-pirrolilo, 3-pirazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
pirazinilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo,
2-fenil-4-oxazolilo,
5-oxazolilo, 3-isoxazolilo,
4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo,
2-tiazolilo, 4-tiazolilo,
5-tiazolilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
2-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo,
2-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo,
purinilo, 2-benzimidazolilo,
5-indolilo, 1-isoquinolinilo,
5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo,
5-quinoxalinilo, 3-quinolinilo y
6-quinolinilo.
74. El compuesto de la reivindicación 73, en el
que Ar es fenilo, que está opcionalmente sustituido con desde uno
hasta tres sustituyentes R^{8}, en el que cada R^{8} se
selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno,
alquilo de (C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}) y haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}).
75. El compuesto de la reivindicación 73, en el
que Ar es 1-naftilo, que está opcionalmente
sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes R^{8}, en el
que cada R^{8} se selecciona independientemente del grupo que
consiste en halógeno, alquilo de (C_{1}-C_{8}),
alcoxi de (C_{1}-C_{8}) y haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}).
76. El compuesto de la reivindicación 73, en el
que Ar es 2-piridilo o 3-piridilo,
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con desde uno
hasta tres sustituyentes R^{8}, en el que cada R^{8} se
selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno,
alquilo de (C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}) y haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}).
77. El compuesto de la reivindicación 74 a 76,
en el que al menos un R^{8} es haloalquilo o haloalcoxi.
78. El compuesto de la reivindicación 77, en el
que al menos un R^{8} se selecciona del grupo que consiste en
2-CF_{3}, 3-CF_{3},
4-CF_{3}, 2-OCF_{3},
3-OCF_{3} y 4-OCF_{3}.
79. El compuesto de la reivindicación 73, en el
que cada R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi,
halógeno, NR^{12}R^{13}, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), hidroxialquilo de
(C_{1}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), tioalcoxi de
(C_{1}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), heteroarilo, CN,
-C(O)R^{11}, -CO_{2}R^{11} y
-C(O)NR^{12}R^{13}.
80. El compuesto de la reivindicación 79, en el
que cada R^{4} o R^{5} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno,
haloalquilo, CN, heterociclilo y CONR^{17}OR^{17}; y
R^{17} es alquilo o hidroxialquilo.
81. El compuesto de la reivindicación 80, en el
que cada R^{4} o R^{5} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en CF_{2}CH_{3}, CN,
2-cianometiltiazol-4-ilo,
2-metiltiazol-4-ilo,
2-etoxicarboniltiazol-4-ilo
y CONR^{17}OR^{17}; y
R^{17} es CH_{3} o hidroximetilo.
82. El compuesto de la reivindicación 73, en el
que L es O.
83. El compuesto de la reivindicación 73, en el
que L es S.
84. El compuesto de la reivindicación 73, en el
que B se selecciona del grupo que consiste en fenilo y naftilo;
opcionalmente sustituidos con desde uno hasta dos sustituyentes
R^{9}.
85. El compuesto de la reivindicación 84, en el
que B es fenilo, opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos
sustituyentes R^{9}.
86. El compuesto de la reivindicación 73, en el
que B se selecciona del grupo que consiste en piridilo y
benzotiazolilo, opcionalmente sustituidos con desde uno hasta dos
sustituyentes R^{9}.
87. El compuesto de la reivindicación 73, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en alquilo de
(C_{1}-C_{8}), NR^{12}R^{13} y
heterocicloalquilo de (C_{3}-C_{8}).
88. El compuesto de la reivindicación 87, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
en las
que
Q es N;
T es CHR^{16}, NR^{16}, O, ó
S(O)_{l};
R^{16} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{23} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{24} se selecciona del grupo que
consiste en H, alquilo de (C_{1}-C_{8}) y
heteroalquilo; y
l es un número entero desde 0 hasta 2.
89. El compuesto de la reivindicación 88, en el
que R^{7} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
en las
que
Q es N;
T es CHR^{16}, NR^{16}, O, ó
S(O)_{l};
R^{16} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{23} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de
(C_{1}-C_{8}); y
el subíndice l es un número entero desde 0 hasta
2.
90. El compuesto de la reivindicación 73, en el
que R^{7} es X^{2}-C(O)OR^{15} o
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2},
y
cada R^{15} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8}).
91. Un compuesto que tiene la fórmula (XV):
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, en la
que
Ar es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en fenilo, naftilo y piridilo, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes
R^{8}, en el que cada R^{8} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro,
alquilo de (C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), haloalcoxi de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), alquinilo de
(C_{2}-C_{8}), hidroxilo y
NR^{12}R^{13};
L es O ó S;
U se selecciona del grupo que consiste en N y
CH;
V se selecciona del grupo que consiste en N y
CH;
cada R^{4} o R^{5} es un miembro
independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno,
hidroxi, halógeno, ciano, nitro, NR^{12}R^{13}, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}), hidroxialquilo de
(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), tioalcoxi de
(C_{1}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), heteroarilo,
-C(O)R^{11}, -CO_{2}R^{11},
-C(O)NR^{12}R^{13},
-C(O)CH_{2}CN, -X^{1}Q^{1}, X^{2}OR^{11} y
X^{2}NR^{12}R^{13};
opcionalmente, grupos R adyacentes seleccionados
de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se pueden combinar para
formar un anillo fusionado de 5 o 6 miembros adicional que puede
estar saturado o instaurado;
cada X^{1} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en alquileno de
(C_{1}-C_{2}) y C(O);
cada Q^{1} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo y
morfolinilo;
R^{7} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en
X^{2}-C(O)OR^{15}
y
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2};
cada X^{2} es alquileno de
(C_{1}-C_{8}),
cada R^{9} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}) y NR^{12}R^{13};
cada R^{11} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), arilo, heteroarilo,
heteroaril-alquilo de
(C_{1}-C_{8}), heterocicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}) y aril-alquilo
de (C_{1}-C_{8});
cada R^{12} y R^{13} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
(C_{1}-C_{8}), alquenilo de
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}), heteroalquilo de
(C_{2}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), arilo y
aril-alquilo de
(C_{1}-C_{8});
opcionalmente, R^{12} y R^{13} se combinan
con el átomo de nitrógeno al cual está unido cada uno para formar
un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, que puede estar saturado o
insaturado y contienen 0 hasta 2 heteroátomos adicionales
seleccionados de N, O y S; en el que dicho anillo está opcionalmente
sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{15} se selecciona del grupo que
consiste en H, alquilo de (C_{1}-C_{8}),
alquenilo de (C_{2}-C_{8}) y cicloalquilo de
(C_{3}-C_{8}),
R^{16} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8}).
cada R^{23} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de
(C_{1}-C_{8});
Q es N;
T es CHR^{16}, NR^{16}, O, ó
S(O)_{l};
el subíndice l es un número entero desde 0 hasta
2, y
el subíndice q es un número entero desde 0 hasta
2;
en los que heteroalquilo y heterocicloalquilo
contienen 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste en O, N, Si y S, en los que los átomos de N y S están
opcionalmente oxidados y el N está opcionalmente cuaternizado, en
los que hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos;
en los que arilo y heteroarilo se seleccionan
del grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 4-bifenilo,
1-pirrolilo, 2-pirrolilo,
3-pirrolilo, 3-pirazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
pirazinilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo,
2-fenil-4-oxazolilo,
5-oxazolilo, 3-isoxazolilo,
4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo,
2-tiazolilo, 4-tiazolilo,
5-tiazolilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
2-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo,
2-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo,
purinilo, 2-benzimidazolilo,
5-indolilo, 1-isoquinolinilo,
5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo,
5-quinoxalinilo, 3-quinolinilo y
6-quinolinilo.
92. El compuesto de la reivindicación 91, en el
que Ar es fenilo, que está opcionalmente sustituido con desde uno
hasta tres sustituyentes R^{8}, en el que cada R^{8} se
selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno,
alquilo de (C_{1}-C_{8}), alcoxi de
(C_{1}-C_{8}), haloalquilo de
(C_{1}-C_{8}) y haloalcoxi de
(C_{1}-C_{8}).
93. El compuesto de la reivindicación 92, en el
que al menos un R^{8} es haloalquilo o haloalcoxi.
94. El compuesto de la reivindicación 93, en el
que al menos un R^{8} se selecciona del grupo que consiste en
2-CF_{3}, 3-CF_{3},
4-CF_{3}, 2-OCF_{3},
3-OCF_{3} y 4-OCF_{3}.
95. El compuesto de la reivindicación 91, en el
que cada R^{4} o R^{5} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno,
haloalquilo, CN, heterociclilo y CONR^{17}OR^{17}; y
R^{17} es alquilo o hidroxialquilo.
96. El compuesto de la reivindicación 95, en el
que cada R^{4} o R^{5} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en CF_{2}CH_{3}, CN,
2-cianometiltiazol-4-ilo,
2-metiltiazol-4-ilo,
2-etoxicarboniltiazol-4-ilo
y CONR^{17}OR^{17}; y
R^{17} es CH_{3} o hidroximetilo.
97. El compuesto de la reivindicación 91, en el
que U es CH y V es N.
98. El compuesto de la reivindicación 97, en el
que L es O.
99. El compuesto de la reivindicación 97, en el
que L es S.
100. El compuesto de la reivindicación 97, en el
que cada R^{9} es hidrógeno.
101. El compuesto de la reivindicación 97, en el
que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en alquilo de
(C_{1}-C_{8}), NR^{12}R^{13} y
heterocicloalquilo de (C_{3}-C_{8}).
102. El compuesto de la reivindicación 97, en el
que R^{7} es X^{2}-C(O)OR^{15} o
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2};
y
cada R^{15} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8}).
103. El compuesto de la reivindicación 91, en el
que U es N y V es CH.
104. El compuesto de la reivindicación 103, en
el que L es O.
105. El compuesto de la reivindicación 103, en
el que L es S.
106. El compuesto de la reivindicación 103, en
el que cada R^{9} es hidrógeno.
107. El compuesto de la reivindicación 103, en
el que R^{7} es un miembro seleccionado del grupo que consiste
en
en las
que
Q es N;
T es CHR^{16}, NR^{16}, O, ó
S(O)_{l};
R^{16} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{23} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de
(C_{1}-C_{8}); y
el subíndice l es un número entero desde 0 hasta
2.
108. El compuesto de la reivindicación 103, en
el que R^{7} es
X^{2}-C(O)OR^{15} o
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2};
y
cada R^{15} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8}).
109. El compuesto de la reivindicación 91, en el
que U y V son CH.
110. El compuesto de la reivindicación 109, en
el que L es O.
111. El compuesto de la reivindicación 109, en
el que L es S.
112. El compuesto de la reivindicación 109, en
el que cada R^{9} es hidrógeno.
113. El compuesto de la reivindicación 109, en
el que R^{7} es un miembro seleccionado del grupo que consiste
en
en las
que
Q es N;
T es CHR^{16}, NR^{16}, O, ó
S(O)_{l};
R^{16} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8});
cada R^{23} es un miembro independientemente
seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de
(C_{1}-C_{8}); y
el subíndice l es un número entero desde 0 hasta
2.
114. El compuesto de la reivindicación 109, en
el que R^{7} es
X^{2}-C(O)OR^{15} o
X^{2}-C(O)N(R^{15})_{2};
y
cada R^{15} es H o alquilo de
(C_{1}-C_{8}).
115. Una composición que comprende un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 114.
116. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 114 para
la preparación de una composición farmacéutica para tratar o
prevenir un trastorno metabólico, un estado de salud inflamatorio,
una enfermedad cardiovascular, una enfermedad neoplásica, un
trastorno inmune, un estado de choque, un trastorno de la motilidad
gastrointestinal o una enfermedad del sistema nervioso central en
un sujeto.
117. Uso de acuerdo con la reivindicación 116,
en la que dicho sujeto es un ser humano.
118. Uso de acuerdo con la reivindicación 116,
en la que dicha composición es para administración oral.
119. Uso de acuerdo con la reivindicación 116,
en la que dicha composición es para administración parenteral.
120. Uso de acuerdo con la reivindicación 116,
en la que dicha composición es para administración tópica.
121. Uso de acuerdo con la reivindicación 116,
en la que dicho trastorno metabólico se selecciona del grupo que
consiste en diabetes, obesidad, hipercolesterolemia, hiperlipidemia,
dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperglicemia, resistencia a la
insulina, hiperinsulinemia, síndrome X y un trastorno de la
alimentación.
122. Uso de acuerdo con la reivindicación 116,
en la que dicho estado de salud inflamatorio se selecciona del grupo
que consiste en artritis reumatoide y aterosclerosis.
123. Uso de acuerdo con la reivindicación 116,
en la que dicha enfermedad cardiovascular es aterosclerosis.
124. Uso de acuerdo con la reivindicación 116,
en la que dicha enfermedad neoplásica es un cáncer seleccionado del
grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer
colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de
estómago, cáncer de vejiga, cáncer de ovarios y cáncer del tracto
gastrointestinal.
125. Uso de acuerdo con la reivindicación 116,
en la que en la que dicho trastorno inmune es artritis o asma.
126. Uso de acuerdo con la reivindicación 116,
en la que dicho estado de choque es choque séptico.
127. Uso de acuerdo con la reivindicación 116,
en la que dicho trastorno de la motilidad gastrointestinal es
íleo.
128. Uso de acuerdo con la reivindicación 116,
en la que dicha enfermedad del sistema nervioso central es
migraña.
129. Uso de acuerdo con la reivindicación 116,
en la que dicho trastorno metabólico o estado de salud inflamatorio
está mediado por PPAR\gamma.
130. Uso de acuerdo con la reivindicación 116,
en la que dicho trastorno metabólico, estado de salud inflamatorio,
enfermedad cardiovascular, enfermedad neoplásica, trastorno inmune,
estado de choque, trastorno de la motilidad gastrointestinal o
enfermedad del sistema nervioso central está mediado por
PPAR\delta.
131. Uso de acuerdo con la reivindicación 116,
en la que dicha composición es para administración de dicho
compuesto en combinación con un agente antidiabético, un agente
antiinflamatorio, un agente que reduce el colesterol, un agente
quimioterapéutico o terapia hormonal.
132. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 114 para tratar o prevenir un trastorno
metabólico, un estado de salud inflamatorio, una enfermedad
cardiovascular, una enfermedad neoplásica, un trastorno inmune, un
estado de choque, un trastorno de la motilidad gastrointestinal o
una enfermedad del sistema nervioso central en un sujeto.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60157804P | 2004-08-12 | 2004-08-12 | |
| US601578P | 2004-08-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2343640T3 true ES2343640T3 (es) | 2010-08-05 |
Family
ID=35908167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05790029T Expired - Lifetime ES2343640T3 (es) | 2004-08-12 | 2005-08-11 | Bisaril-sulfonamidas. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7544702B2 (es) |
| EP (1) | EP1786782B1 (es) |
| AT (1) | ATE462697T1 (es) |
| AU (1) | AU2005272786B2 (es) |
| CA (1) | CA2576993C (es) |
| DE (1) | DE602005020313D1 (es) |
| ES (1) | ES2343640T3 (es) |
| WO (1) | WO2006020830A2 (es) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8933236B2 (en) | 2012-05-22 | 2015-01-13 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | N-substituted benzamides and methods of use thereof |
| US7816385B2 (en) * | 2002-12-20 | 2010-10-19 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Dimeric dicarboxylic acid derivatives, their preparation and use |
| AU2005272786B2 (en) | 2004-08-12 | 2011-12-22 | Amgen Inc. | Bisaryl-sulfonamides |
| ES2461595T3 (es) * | 2006-10-04 | 2014-05-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Proceso para la síntesis de derivados de fenoxi-diaminopirimidina |
| CN101863830B (zh) * | 2010-06-22 | 2012-07-25 | 浙江科源化工有限公司 | 2-氨基-5-溴异烟酸的合成方法 |
| CN102321016B (zh) * | 2011-07-29 | 2013-04-10 | 山东轻工业学院 | 5-溴-2-羟基异烟酸甲酯的合成方法 |
| WO2013064984A1 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents |
| JP6014154B2 (ja) | 2011-10-31 | 2016-10-25 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． | ベンゼンスルホンアミド化合物および治療剤としてのそれらの使用 |
| BR112015000187A2 (pt) | 2012-07-06 | 2017-06-27 | Genentech Inc | benzamidas substituídas com n e métodos de uso das mesmas |
| KR20150131233A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-24 | 제넨테크, 인크. | 치환된 트리아졸로피리딘 및 이의 사용 방법 |
| US9493429B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-15 | Genentech, Inc. | Substituted benzoxazoles and methods of use thereof |
| CR20160296A (es) | 2013-11-27 | 2016-09-20 | Genentech Inc | Benzamidas sustituidas y métodos para usarlas |
| WO2016007534A1 (en) | 2014-07-07 | 2016-01-14 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
| EP3297989A1 (en) | 2015-05-22 | 2018-03-28 | Genentech, Inc. | Substituted benzamides and methods of use thereof |
| CN108137477A (zh) | 2015-08-27 | 2018-06-08 | 基因泰克公司 | 治疗化合物及其使用方法 |
| CN108290881B (zh) | 2015-09-28 | 2021-12-07 | 健泰科生物技术公司 | 治疗性化合物和其使用方法 |
| EP3380466A1 (en) | 2015-11-25 | 2018-10-03 | Genentech, Inc. | Substituted benzamides useful as sodium channel blockers |
| US10766858B2 (en) | 2016-03-30 | 2020-09-08 | Genentech, Inc. | Substituted benzamides and methods of use thereof |
| TW201811766A (zh) | 2016-08-29 | 2018-04-01 | 瑞士商諾華公司 | N-(吡啶-2-基)吡啶-磺醯胺衍生物及其用於疾病治療之用途 |
| MX388175B (es) | 2016-10-17 | 2025-03-19 | Genentech Inc | Compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos |
| EP3601273B1 (en) | 2017-03-24 | 2021-12-01 | Genentech, Inc. | 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors |
| CN112041313A (zh) | 2018-02-26 | 2020-12-04 | 基因泰克公司 | 吡啶-磺酰胺化合物及其针对疼痛和相关疾患的用途 |
| JP2021519788A (ja) | 2018-03-30 | 2021-08-12 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | ナトリウムチャネル阻害剤としての縮合環ヒドロピリド化合物 |
| TW202003490A (zh) | 2018-05-22 | 2020-01-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 治療性化合物及其使用方法 |
| US12398097B2 (en) | 2019-07-29 | 2025-08-26 | Vanderbilt University | WDR5-MYC inhibitors |
| CN113773247A (zh) * | 2021-07-23 | 2021-12-10 | 无锡海伦生物科技有限公司 | 一种2-氨基-5-碘吡啶的制备方法 |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB824598A (en) | 1957-02-14 | 1959-12-02 | Rhone Poulenc Sa | Improvements in or relating to new phenthiazine derivatives and processes for their preparation |
| BE577515A (fr) | 1959-04-09 | 1959-10-09 | Henri Morren | Dérives de pyridazine. |
| US4096264A (en) * | 1975-12-09 | 1978-06-20 | Merck & Co., Inc. | Certain substituted imidazo [1,2-a] pyridines |
| EP0173361B1 (en) | 1984-08-11 | 1988-10-19 | Agfa-Gevaert N.V. | Organic compounds for use in a dye diffusion transfer process and photographic elements incorporating them |
| CS254541B1 (cs) * | 1986-05-04 | 1988-01-15 | Alois Novacek | Sulfonamidy na bázi trimethoprimu |
| US5112971A (en) | 1988-08-10 | 1992-05-12 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Anthraquinone dye compounds having fibers reactive group |
| FR2650275A1 (fr) * | 1989-07-28 | 1991-02-01 | Shimi Ibrahim | Nouveaux derives sulfamides, leur procede d'obtention et leur application comme medicament |
| US5403816A (en) * | 1990-10-25 | 1995-04-04 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Picolinic acid derivative and herbicidal composition |
| US5902726A (en) * | 1994-12-23 | 1999-05-11 | Glaxo Wellcome Inc. | Activators of the nuclear orphan receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma |
| JPH10114744A (ja) * | 1996-08-22 | 1998-05-06 | Takeda Chem Ind Ltd | アミノグアニジンヒドラゾン誘導体、その製法及び剤 |
| WO1998029113A1 (en) * | 1996-12-31 | 1998-07-09 | The Salk Institute For Biological Studies | Treatment of disease states which result from neoplastic cell proliferation using ppar-gamma activators and compositions useful therefor |
| AU759255B2 (en) * | 1998-01-29 | 2003-04-10 | Amgen, Inc. | PPAR-gamma modulators |
| SK17482000A3 (sk) | 1998-05-20 | 2005-03-04 | Eli Lilly And Company | Antivírusové zlúčeniny, spôsob inhibície vírusov a farmaceutický prípravok |
| US6248781B1 (en) * | 1998-10-21 | 2001-06-19 | Novo Nordisk A/S | Compounds useful in the treatment of conditions mediated by peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) |
| CA2362401A1 (en) * | 1999-02-04 | 2000-08-10 | Paul Fleming | G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof |
| US7041691B1 (en) * | 1999-06-30 | 2006-05-09 | Amgen Inc. | Compounds for the modulation of PPARγ activity |
| WO2001000579A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Tularik Inc. | COMPOUNDS FOR THE MODULATION OF PPARη ACTIVITY |
| US6506781B1 (en) * | 1999-09-08 | 2003-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Oxazole PPAR antagonist |
| JP2001083656A (ja) | 1999-09-13 | 2001-03-30 | Konica Corp | プリントアウトを改良した熱現像感光材料 |
| JP2001089412A (ja) * | 1999-09-22 | 2001-04-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゼン誘導体またはその医薬的に許容される塩 |
| CA2383140C (en) * | 1999-09-24 | 2007-12-04 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Ppar.alpha. and ppar.gamma. inhibitors |
| EA005976B1 (ru) | 2000-06-28 | 2005-08-25 | Туларик Инк. | Хинолинил и бензотиазолил ppar-гамма модуляторы |
| GB0024361D0 (en) | 2000-10-05 | 2000-11-22 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US6756399B2 (en) * | 2001-06-29 | 2004-06-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Use of lipoxygenase inhibitors and PPAR ligands as anti-cancer therapeutic and intervention agents |
| US6869967B2 (en) * | 2001-07-30 | 2005-03-22 | Novo Nordisk A/S | Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) active vinyl carboxylic acid derivatives |
| AU2002336532C1 (en) * | 2001-09-14 | 2008-10-16 | Amgen, Inc | Linked biaryl compounds |
| TWI328007B (en) | 2002-01-16 | 2010-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| PA8594401A1 (es) * | 2003-02-21 | 2004-09-16 | Pfizer | Acidos carboxilicos de heteroarilo condensado como agonista del ppar |
| WO2005007621A2 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Ubiquitin ligase inhibitors |
| AU2005272786B2 (en) | 2004-08-12 | 2011-12-22 | Amgen Inc. | Bisaryl-sulfonamides |
-
2005
- 2005-08-11 AU AU2005272786A patent/AU2005272786B2/en not_active Ceased
- 2005-08-11 EP EP05790029A patent/EP1786782B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-08-11 US US11/203,006 patent/US7544702B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-11 DE DE602005020313T patent/DE602005020313D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-08-11 WO PCT/US2005/028673 patent/WO2006020830A2/en not_active Ceased
- 2005-08-11 ES ES05790029T patent/ES2343640T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-08-11 CA CA2576993A patent/CA2576993C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-11 AT AT05790029T patent/ATE462697T1/de not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-12 US US12/291,756 patent/US7893077B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006020830A2 (en) | 2006-02-23 |
| CA2576993C (en) | 2013-09-24 |
| EP1786782A2 (en) | 2007-05-23 |
| CA2576993A1 (en) | 2006-02-23 |
| AU2005272786A1 (en) | 2006-02-23 |
| AU2005272786B2 (en) | 2011-12-22 |
| ATE462697T1 (de) | 2010-04-15 |
| US7893077B2 (en) | 2011-02-22 |
| DE602005020313D1 (de) | 2010-05-12 |
| US20060084802A1 (en) | 2006-04-20 |
| WO2006020830A3 (en) | 2007-04-12 |
| EP1786782B1 (en) | 2010-03-31 |
| US20090221584A1 (en) | 2009-09-03 |
| US7544702B2 (en) | 2009-06-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2343640T3 (es) | Bisaril-sulfonamidas. | |
| CN100558713C (zh) | 哒嗪衍生物及其作为治疗剂的用途 | |
| CA2597069C (en) | Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents | |
| KR100565439B1 (ko) | 신규 피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약 | |
| ES2443642T3 (es) | Compuestos de biarilo conectados | |
| US9067922B2 (en) | Chemical compounds | |
| EP2354126A1 (en) | Heteroaryl sulfonamides and CCR2 | |
| CA2484065A1 (en) | Inhibitors of histone deacetylase | |
| EP1349841A2 (en) | Anilinopyrimidine derivatives as ikk inhibitors and compositions and methods related thereto | |
| AU2002220195A1 (en) | Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto | |
| HUP0402245A2 (hu) | Glikogén-szintáz-kináz-3béta inhibitor hatású pirimidinil-aminobenzamid-származékok, alkalmazásuk, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra | |
| SK173297A3 (en) | Aromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2009531364A (ja) | アミド誘導体およびｇタンパク質関連疾患の処置のためのそれらの使用 | |
| JP2013053161A (ja) | 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用 | |
| WO2018124000A1 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| EP1871374A2 (en) | 2,3 substituted pyrazine sulfonamides as inhibitors of crth2 | |
| JP2023551197A (ja) | ジヒドロイソキノリノン及びイソインドリノン誘導体並びにそれらの使用 | |
| JP6921118B2 (ja) | アクアポリンを調節するための化合物 | |
| HK1160856B (en) | Heteroaryl sulfonamides and ccr2 |