ES2343204T3 - Formas cristalinas nuevas de hidrocloruro de irinotecan. - Google Patents
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Abstract
Forma cristalina de trihidrato de hidrocloruro de irinotecán caracterizada por un modelo de difracción por rayos X del polvo que presenta picos a 20.3956±0.2, 22.2950\pm0.2, 12.0744\pm0.2, 8.4800\pm0.2, y 11.8306\pm0.2 grados en dos theta cuando se usa radiación Cu Ka1.
Description
Formas cristalinas nuevas de hidrocloruro de
irinotecán.
La invención se refiere a una forma cristalina
de trihidrato de hidrocloruro de irinotecán, designada Forma II.
La presente invención se refiere a trihidrato de
monohidrocloruro de
7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina
(hidrocloruro de irinotecán). Más particularmente, se refiere a la
forma cristalina recientemente descubierta que tiene facilidad
aumentada para filtrar hidrocloruro de irinotecán producido
previamente, para el proceso para producir esta forma cristalina
nueva, para composiciones farmacéuticas que contienen la nueva
forma, y métodos para tratar el carcinoma metastático del colon o
recto usando la nueva forma.
Trihidrato de monohidrocloruro de
7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina
que tiene la estructura molecular:
\vskip1.000000\baselineskip
y la fórmula
C_{33}H_{38}N_{4}O_{6} \cdot HCl\cdot 3H_{2}O y un
peso molecular de 677.19 es un agente antineoplástico de la clase
inhibidora de la topoisomerasa I. Hidrocloruro de irinotecán es un
derivado semisintético de camptotecina, y extracto alcaloide de
plantas tal como la Camptotheca acuminata. El hidrocloruro de
irinotecán está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos
como un componente para terapia de primera línea en combinación con
5-fluorouracilo y leucovorina para pacientes con
carcinoma metastática del colon o recto. Está también aprobado para
tratar pacientes con carcinoma metastática del colon o recto cuya
enfermedad se ha reproducido o ha progresado después de una terapia
inicial basada en fluorouracilo. Physician' Desk Reference, 59th
ed., 2005. El hidrocloruro de irinotecán está comercialmente
disponible en forma de inyección bajo el nombre comercial
Camptosar®.
La presente invención se refiere a nuevas formas
cristalinas de estado sólido de hidrocloruro de irinotecán. La
Patente de EEUU nº. 4,604,463 expone diferentes procesos para
preparar irinotecán global e hidrocloruro de irinotecán. La Patente
'463 enseña la síntesis de irinotecán e hidrocloruro de irinotecán
comercialmente disponible y materias primas fácilmente
accesibles.
En el Ejemplo 19 de la patente '463,
7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina
fue formada suspendiendo
10-clorocarboniloxi-7-etilcamptotecina
en dioxano seco. 4-Piperidinopiperidina fue añadida
a esta suspensión. La mezcla fue agitada hasta que las materias
primas fueron consumidas. El solvente fue luego eliminado por
destilación bajo presión reducida y el residuo fue sometido a
separación y purificación por la ayuda de cromatografía en columna
en gel de sílice por la cual se obtuvo
7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina.
En el ejemplo 28 de la Patente '463,
7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina
fue formada disolviendo
7-etil-10-hidroxicamptotecina
y
1-clorocarbonil-4-piperidinopiperidina
en piridina anhidro, y la mezcla fue agitada durante 1 hora a
temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue evaporada a sequedad al
vacío y el residuo fue disuelto en CHCl_{3}. La solución fue
lavada sucesivamente con una solución acuosa al 7% de NaHCO_{3},
una solución acuosa saturada de NaCl, y el estrato de CHCl_{3} fue
secado con MgSO_{4} filtrado, y evaporado al vacío. El material
residual fue decolorado pasándolo a través de una columna de gel de
sílice corta por la cual se obtuvo
7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina
como una masa amarilla pálida, que fue recristalizada de etanol para
dar agujas incoloras.
En el Ejemplo 37 de la Patente '463,
hidrocloruro de
7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina
fue formado añadiendo 1/10N HCl a una suspensión enfriada en hielo
de
7-etil-10-[1-(4-piperidino)piperidino]carboniloxicamptotecina
en agua destilada. La suspensión fue agitada enérgicamente durante 5
minutos bajo enfriamiento en un baño de hielo. La solución fue
pasada a través de un filtro (0,22 \mum, SLGS 025 OS) y el
filtrado fue liofilizado durante toda la noche por lo cual se obtuvo
hidrocloruro de
7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina
como un sólido amorfo amarillo pálido.
Hemos descubierto ahora y caracterizado una
nueva forma cristalina de trihidrato de hidrocloruro de irinotecán
que se maneja más fácilmente durante el proceso de fabricación que
las formas previamente conocidas de hidrocloruro de irinotecán.
Hay una necesidad de formas cristalinas nuevas
de trihidrato de hidrocloruro de irinotecán. El descubrimiento de
formas cristalinas nuevas de un compuesto farmacéutico proporciona
una manera mejorada de procesar y producir un producto farmacéutico
conteniendo hidrocloruro de irinotecán. Formas cristalinas nuevas
aumentan las posibilidades disponibles para un científico implicado
en la formulación de productos farmacéuticos de ese modo permitiendo
la formulación de composiciones farmacéuticas nuevas y mejoradas que
de lo contrario serían inalcanzables, si no fuera por la invención
de nuevas formas cristalinas.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
una forma cristalina de trihidrato de hidrocloruro de
irinotecán.
Esta forma es identificable por su modelo de
difracción por rayos X. El trihidrato de hidrocloruro de irinotecán
puede ser preparado bajo condiciones controladas usando solventes de
etanol y ácido clorhídrico.
La presente invención proporciona la forma
cristalina de trihidrato de hidrocloruro de irinotecán que es más
fácilmente filtrada de la solución a partir de la forma existente de
hidrocloruro de irinotecán. Esta facilidad aumentada de filtrado es
útil porque permite una fácil manipulación y procesamiento del
trihidrato del hidrocloruro del irinotecán durante el proceso de
fabricación.
Otros objetos y características de la presente
invención se harán aparentes de la siguiente descripción detallada
considerada conjuntamente con los dibujos anexos. Debe entenderse,
no obstante, que los dibujos se diseñan solamente para objetivos de
ilustración y no como una definición de los límites de la invención,
para lo cual se debería hacer referencia a las reivindicaciones
anexas. Debería ser entendido además que los dibujos no están
dibujados a escala necesariamente y que, a menos que se indique lo
contrario, estos están meramente destinados a ilustrar
conceptualmente las estructuras y procedimientos descritos en la
presente.
En los dibujos:
La Fig. 1 es un modelo de la difracción por
rayos X del polvo característico de la Forma I (no forma parte de la
invención).
La Fig. 2 es un modelo de reflectancia difusa
infrarroja de la Forma I (no forma parte de la invención).
La Fig. 3 es un modelo de la difracción por
rayos X del polvo característico del trihidrato del hidrocloruro del
irinotecán nuevo (Forma II).
La Fig. 4 es un modelo de la reflectancia difusa
infrarroja del nuevo trihidrato del hidrocloruro del irinotecán
(Forma II).
La Fig. 5 es un modelo de la difracción por
rayos X del polvo característico de la Forma III (no forma parte de
la invención).
La Fig. 6 es un modelo de la reflectancia difusa
infrarroja de la Forma III (no forma parte de la invención).
La Fig. 7 es un modelo de la difracción por
rayos X del polvo característico de la Forma IV (no forma parte de
la invención).
La Fig. 8 es un modelo de la reflectancia difusa
infrarroja de la Forma IV (no forma parte de la invención).
La Fig. 9 es una comparación paralela de los
modelos de la difracción por rayos X de las Formas I a IV.
La presente invención proporciona una nueva
forma cristalina de trihidrato de hidrocloruro de irinotecán que ha
sido caracterizada por análisis de difracción por rayos X de polvo
("PXRD") y análisis de reflectancia difusa infrarroja.
La muestra para ensayo fue molida y
homogéneamente puesta en la bandeja de la máquina de rayos X,
Scintag X2 Advance Diffraction, evaluada a una velocidad de barrido
continuo de 2.00 Grados/min, con una gama de
5.00-40.00 (grados) y a una longitud de onda de
1.540562 \ring{A} (radiación Cu Kal).
Pesamos aproximadamente 3 mg de muestra y
dispersamos la muestra homogéneamente en 300 mg de KBr seco, y
luego, inmediatamente registramos el espectro entre 400 a 4000
cm^{-1} por reflectancia difusa. Realizamos una única prueba en
cada muestra. La máquina de IR es Nicolet, Espectrómetro
Magna-IR 560. El número de barridos de muestra es
32. El número de barridos de fondo es 32. La resolución es 4. La
ganancia de muestra es 8. La velocidad del espejo es 0.6329. La
apertura es 100.
La pérdida en el secado (LOD) fue evaluada
usando el instrumento TA 2950.
La presente invención proporciona una nueva
forma cristalina de trihidrato de hidrocloruro de irinotecán con
facilidad aumentada de filtrado, designada Forma II. La Forma II ha
sido caracterizada por el análisis de PXRD y el análisis de
reflectancia difusa infrarroja. Los modelos de PXRD y de
reflectancia difusa infrarroja se proveen a modo de figuras (figs. 3
y 4, respectivamente).
En referencia a la Fig. 3, el PXRD de trihidrato
de hidrocloruro de irinotecán de Forma II es único. La Forma II
puede ser caracterizada por las características de PXRD expuestas en
la siguiente tabla 2.
El PXRD de la figura 3 fue realizado usando un
equipamiento y preparaciones de muestra como se ha mencionado
anteriormente. Además, los procedimientos de evaluación usados para
determinar PXRD, pérdida en secado y reflectancia difusa infrarroja
son los mismos para todas las formas cristalinas de trihidrato de
hidrocloruro de irinotecán de la presente invención.
En referencia a la Fig. 4, el modelo de la
reflectancia difusa infrarroja de trihidrato de la Forma II de
hidrocloruro de irinotecán demuestra la única característica de la
Forma II.
La reflectancia difusa infrarroja de la Figura 4
fue realizada usando el equipamiento y las preparaciones de la
muestra como se ha mencionado anteriormente. La pérdida en el secado
de la Forma II fue determinada en 7,8%.
La Forma II de trihidrato de hidrocloruro de
irinotecán ha sido preparada bajo las condiciones descritas en el
ejemplo.
Otras condiciones bajo las cuales la Forma II de
trihidrato de hidrocloruro de irinotecán es producida pueden ser
encontradas por experimentación rutinaria.
La Forma II de trihidrato de hidrocloruro de
irinotecán puede ser preparada cristalizando el hidrocloruro de
irinotecán de una solución de etanol y ácido clorhídrico.
La Forma II de trihidrato del hidrocloruro del
irinotecán tiene utilidad como agente activo en composiciones
farmacéuticas y formas de dosificación para el tratamiento del
carcinoma metastático del colon o recto. La Forma II de trihidrato
de hidrocloruro de irinotecán es también útil para preparar sales y
solvatos de irinotecán, tal como la inyección del hidrocloruro de
irinotecán que es habitualmente administrada a pacientes en los
Estados Unidos. En la medida en que las posiciones atómicas y la
conformación molecular de hidrocloruro de irinotecán
significativamente no cambia
con la formación o disolución de sal, las sales de este tipo y solvatos se consideran dentro del campo de la invención.
con la formación o disolución de sal, las sales de este tipo y solvatos se consideran dentro del campo de la invención.
La Forma II de trihidrato de hidrocloruro de
irinotecán puede ser incorporada en productos farmacéuticos para la
administración a un humano u otro mamífero en necesidad de
tratamiento de carcinoma metastático del colon o recto. Las
composiciones farmacéuticas y formas de dosificación pueden ser
formuladas para la aplicación transdérmica.
La composición farmacéutica para la aplicación
transdérmica contiene excipientes tales como polvo de sorbitol NF y
ácido láctico. El pH de la solución puede ser ajustado a 3.5
(intervalo 3.0 a 3.8) usando hidróxido sódico o ácido clorhídrico.
Esta composición se destina a ser diluida con el 5% de inyección de
dextrosa, USP (D5W), o el 0,9% de inyección de cloruro sódico, USP,
antes de la infusión intravenosa. El diluyente preferido es el 5% de
inyección de dextrosa, USP.
Las composiciones farmacéuticas y formas de
dosificación de esta invención pueden ser administradas a un
paciente con el fin de tratar el carcinoma metastático del colon o
recto de la manera en que han sido administradas las composiciones
conteniendo hidrocloruro de irinotecán conocidas. Para este
propósito, la Forma II de trihidrato de hidrocloruro de irinotecán
se administra preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 75
a 180 mg/m^{2}.
Después de haber descrito la invención respecto
a las formas de realización determinadas preferidas, la invención
será ahora ilustrada adicionalmente con los siguientes ejemplos no
limitativos.
Ejemplo
En un recipiente adecuado fueron cargados
acetato de irinotecán amorfo (14.5 g) y etanol (101 ml). La mezcla
resultante fue calentada a reflujo y mantenida como una suspensión.
2N de HCl (10 ml) fueron añadidos a la mezcla reactiva para ajustar
el pH hasta menos de 4. Se añadió acetato de etilo (145 ml) a la
mezcla resultante. La mezcla fue luego enfriada a 0\sim10ºC y
agitada a esta temperatura durante 1 hora, filtrada, y lavada con
acetato de etilo (100 ml). El sólido fue luego secado al vacío.
Debido a un contenido de agua inferior al previsto, el sólido fue
puesto bajo la atmósfera durante toda la noche para dar la Forma II
de trihidrato de hidrocloruro de irinotecán (13,5 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citada por el
solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información
del lector. No forma parte del documento de patente europea. La
misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin
embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u
omisiones.
\sqbullet US 4604463 A [0004]
\sqbullet Physician' Desk Reference 2005.
[0003]
Claims (5)
1. Forma cristalina de trihidrato de
hidrocloruro de irinotecán caracterizada por un modelo de
difracción por rayos X del polvo que presenta picos a
20.3956\pm0.2, 22.2950\pm0.2, 12.0744\pm0.2, 8.4800\pm0.2, y
11.8306\pm0.2 grados en dos theta cuando se usa radiación Cu
Ka1.
2. Forma cristalina de trihidrato de
hidrocloruro de irinotecán según la reivindicación 1 ulteriormente
caracterizada por un modelo de difracción por rayos X del
polvo que presenta picos a 15.7587\pm0.2, y 18.5200 \pm0.2
grados en dos theta cuando se usa radiación Cu Ka1.
3. Forma cristalina de trihidrato de
hidrocloruro de irinotecán según la reivindicación 1 ulteriormente
caracterizada por un modelo de reflectancia difusa infrarroja
que presenta picos aproximadamente a números de onda de 1749, 1189,
1234, 1663, y 1720.
4. Forma cristalina de trihidrato de
hidrocloruro de irinotecán según la reivindicación 1 que tiene
sustancialmente el mismo modelo de difracción por rayos X como se
muestra en la Fig. 3.
5. Forma cristalina de trihidrato de
hidrocloruro de irinotecán según la reivindicación 1 que tiene
sustancialmente el mismo modelo de reflectancia difusa infrarroja
como se muestra en la Fig. 4.
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