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ES2340178T3 - Compuestos biaromaticos que son activadores de los receptores astivados tipo ppar (gamma), su proceso de preparacion y su utilizacion en composiciones cosmeticas o farmaceuticas. - Google Patents

Compuestos biaromaticos que son activadores de los receptores astivados tipo ppar (gamma), su proceso de preparacion y su utilizacion en composiciones cosmeticas o farmaceuticas. Download PDF

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ES2340178T3
ES2340178T3 ES05743226T ES05743226T ES2340178T3 ES 2340178 T3 ES2340178 T3 ES 2340178T3 ES 05743226 T ES05743226 T ES 05743226T ES 05743226 T ES05743226 T ES 05743226T ES 2340178 T3 ES2340178 T3 ES 2340178T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
radical
compound
group
acid
alkyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES05743226T
Other languages
English (en)
Inventor
Jerome Aubert
Laurence Clary
Pascale Mauvais
Michel Rivier
Etienne Thoreau
Jean-Guy Boiteau
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
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Abstract

Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde: - R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono seleccionado entre los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isohexilo, un radical ciclopropilo, ciclohexilo, etilenilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo, un grupo acetilo, un grupo metilciclopropano, un grupo aralquilo o un grupo arilo, siendo seleccionado el grupo arilo entre un radical bifenilo, cinamilo o naftilo, que puede estar mono- o disubstituido por un átomo de halógeno, un radical CF3, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo funcional nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoilo, un grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoilo, o un grupo funcional amino eventualmente protegido mediante un grupo acetilo o benzoilo o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y siendo seleccionado el grupo aralquilo entre un radical fenetilo o naft-2-ilmetilo que está sin substituir o substituido por uno o más radicales seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical CF3, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un radical hidroxilo o un grupo funcional amino que está sin proteger o sin substituir o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo funcional carboxilo; - R2 representa un grupo alquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un radical ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo u octenilo; - R3 es un átomo de hidrógeno; - R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno; y los posibles isómeros, ópticos y/o geométricos, puros o como mezcla, en cualquier proporción, de dicho compuesto de fórmula (I) y las posibles formas tautoméricas, y también las sales de dicho compuesto de fórmula (I).

Description

Compuestos biaromáticos que son activadores de los receptores activados tipo PPAR (\gamma), su proceso de preparación y su utilización en composiciones cosméticas o farmacéuticas.
La invención se relaciona, como productos industriales nuevos y útiles, con una nueva clase de compuestos biaromáticos que son activadores de los receptores del tipo receptor activado por proliferadores de peroxisomas ("Peroxisome Proliferator-Activated Receptor") de subtipo \gamma (PPAR\gamma). También se relaciona con su procedimiento de preparación y con su utilización en composiciones farmacéuticas destinadas a uso en medicina humana o veterinaria, o alternativamente en composiciones cosméticas.
La actividad de los receptores de tipo PPAR ha constituido el objeto de muchos estudios. Se puede mencionar, a modo de indicación, la publicación titulada "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol., 1998, 111, 1116-1121, en donde se cita un gran número de referencias bibliográficas relacionadas con receptores de tipo PPAR. También se puede mencionar, a modo de indicación, la publicación titulada "The PPARs: From Orphan Receptors to Drug Discovery", Timothy M. Willson et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 527-550.
Los receptores PPAR activan la transcripción uniéndose a elementos de secuencias de ADN, conocidos como elementos de respuesta a los proliferadores de peroxisomas (PPRE), en forma de un heterodimero con los receptores de retinoides X (conocidos como RXRs).
Se han identificado y descrito tres subtipos de PPARs humanos: PPAR\alpha, PPAR\gamma y PPAR\delta (o NUC1).
El PPAR\alpha se expresa principalmente en el hígado, mientras que el PPAR\delta es ubicuo.
El PPAR\gamma el más ampliamente estudiado de los tres subtipos. Todas las referencias sugieren un papel critico para PPAR\gamma en la regulación de la diferenciación de los adipocitos, donde se expresa en un elevado nivel. También tiene un papel clave en la homeostasis de los lípidos sistémicos.
Más aún, la Compañía Solicitante ha descrito ya, en la Solicitud de Patente FR98/02894, el uso de compuestos activadores de PPAR\gamma en la preparación de una composición farmacéutica, cuya composición está destinada al tratamiento de trastornos cutáneos relacionados con una anomalía en la diferenciación de las células epidérmicas.
La Compañía Solicitante ha descrito también una clase de compuestos biaromáticos que son activadores de los receptores PPAR\gamma en su Patente FR 2.812.876.
Uno de los objetivos de la presente invención es proporcionar una nueva clase de compuestos activadores de PPAR\gamma que exhiban actividades biológicas significativamente mejoradas con respecto a las de los compuestos conocidos en el estado de la técnica, y en particular con respecto a las descritas en la Patente FR 2.812.876.
Según la presente invención, la Compañía Solicitante ha descubierto un grupo restringido de compuestos, correspondientes a la fórmula (I) expuesta a continuación, que exhiben una actividad biológica sorprendente, en particular una afinidad de unión por los receptores PPAR\gamma, que está significativamente aumentada con respecto a la de los compuestos de la Patente FR 2.812.876. Esta mayor afinidad de unión surge en particular de valores de constante de disociación aparente (KdApp) que están sorprendentemente disminuidos, como se explica a continuación.
Así, la presente invención se relaciona con compuestos correspondientes a la siguiente fórmula general (I):
1
donde:
- R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono seleccionado entre los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isohexilo, un radical ciclopropilo, ciclohexilo, etilenilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo, un grupo acetilo, un grupo metilciclopropano, un grupo aralquilo o un grupo arilo, siendo seleccionado el grupo arilo entre un radical bifenilo, cinamilo o naftilo, que puede estar mono- o di- substituido por un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo funcional nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoílo, un grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoílo, o un grupo funcional amino eventualmente protegido mediante un grupo acetilo o benzoílo o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y siendo seleccionado el grupo aralquilo entre un radical fenetilo o naft-2-ilmetilo que está sin substituir o substituido por uno o más radicales seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un radical hidroxilo o un grupo funcional amino que está sin proteger o sin substituir o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo funcional carboxilo;
- R2 representa un grupo alquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un radical ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo u octenilo;
- R3 es un átomo de hidrógeno;
- R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno;
y los posibles isómeros, ópticos y/o geométricos, puros o como mezcla, en cualquier proporción, de dichos compuestos de fórmula (I) y las posibles formas tautoméricas, y también las sales de dichos compuestos de fórmula (I).
Para los compuestos de la fórmula (I) presentada anteriormente, el término "isómero geométrico" significa isomerismo cis/trans o E/Z. Más particularmente, el/los posible(s) doble(s) enlace(s) presente(s) en los diversos substituyentes de los compuestos de fórmula general (I) puede(n) ser de configuración E o Z. Estos isómeros geométricos, puros o impuros, solos o como mezcla, forman una parte integral de los compuestos de fórmula (I).
El término "isómero óptico" abarca todas las formas de isómeros, solos o como mezcla, cuya presencia es el resultado de uno o más ejes y/o centros de simetría en la molécula, lo que da lugar a la rotación de un haz de luz polarizada. El término "isómero óptico" comprende más particularmente los enantiómeros y los diastereoisómeros, en forma pura o como mezcla.
Cuando los compuestos según la invención son presentados en forma de sal, ésta es preferiblemente una sal de metal alcalino, en particular la sal de sodio, o una sal de metal alcalinotérreo o una sal de amina orgánica, más particularmente de aminoácidos, tales como la arginina o la lisina.
Según la presente invención, se entiende que el término "radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa, preferiblemente, un radical alquilo lineal saturado, eventualmente ramificado, seleccionado entre los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isohexilo.
Según la presente invención, se entiende que el término "radical alquilo de 3 a 8 átomos de carbono" significa, preferiblemente, un radical alquilo lineal saturado, eventualmente ramificado, de 3 a 8 átomos de carbono, y preferiblemente los radicales n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo e isooctilo.
Se entiende que el término "átomo de halógeno" significa, preferiblemente, un átomo de flúor, cloro o bromo.
Se entiende que el término "radical aralquilo" significa, preferiblemente, un radical bencilo, fenetilo o naft-2-ilmetilo que está sin substituir o substituido por uno o más radicales seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un radical hidroxilo o un grupo funcional amino que está sin proteger o sin substituir o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo funcional carboxilo.
Se entiende que el término "radical arilo" significa, preferiblemente, un radical fenilo, bifenilo, cinamilo o naftilo que puede estar mono- o disubstituido por un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo funcional nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoílo, un grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoilo, o un grupo funcional amino eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoilo o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Se entiende que el término "radical alcoxi" significa, preferiblemente, un radical metoxi, etoxi, isopropiloxi, terc-butoxi, hexiloxi, benciloxi o fenoxi que puede estar eventualmente substituido por un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Se entiende que el término "radical poliéter" significa, preferiblemente, un radical de 1 a 6 átomos de carbono que está interrumpido por al menos un átomo de oxigeno, tal como los radicales metoximetoxi, metoximetileno, etoximetoxi, etoximetileno o metoxietoximetoxi.
Se entiende que el término "radical éster de alquilo" significa un grupo funcional carboxilato substituido por un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Se pueden mencionar, en particular, entre los compuestos de la fórmula (I) anterior que entran en el alcance de la presente invención los siguientes compuestos (solos o como mezcla):
1. Ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
2. Ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico,
3. Ácido 2(S)-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
4. Ácido 2(S)-propiloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
6. Ácido 2(S)-aliloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
7. Ácido 2(S)-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentil-ureido)bifenil-4-il]propanoico,
8. Ácido 3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]-2(S)-propoxipropanoico,
9. Ácido 2(S)-aliloxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico,
11. Ácido 2(S)-metoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico,
12. Ácido 3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2(S)-metoxipropanoico,
13. Ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-propilureido)bifenil-4-il]propanoico,
14. Ácido 3-[3'-(3-ciclopropilmetil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2(S)-etoxipropanoico,
15. Ácido 3-[3'-(3-ciclopentilmetil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2(S)-etoxipropanoico,
21. Ácido 2(S)-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(3-ciclopropilmetil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
22. Ácido 3-{3'-[3-(2-ciclohexiletil)-1-metilureido]bifenil-4-il}-2(S)-etoxipropanoico,
23. Ácido 2(R)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico,
24. Ácido 2(R)-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
25. Ácido 2-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
26. Ácido 2(R)-aliloxi-3[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
27. Ácido 3-[3'-(3-alil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2(S)-etoxipropanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Según la presente invención, los compuestos de fórmula (I) más particularmente preferidos son los que exhiben al menos una de las siguientes características:
- R1 es seleccionado entre un radical alquilo escogido entre los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo o terc-butilo o un grupo ciclopropilo o metilciclopropano;
- R2 representa un radical alquilo seleccionado entre los radicales n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo o isoheptilo o un radical ciclopentilo o ciclohexilo;
- R3 representa un átomo de hidrógeno;
- R4 y/o R5 son un átomo de hidrógeno.
En particular, según la presente invención, se dará preferencia a los compuestos de fórmula (I) que exhiben la totalidad de las características siguientes:
- R1 es seleccionado entre un radical alquilo escogido entre los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo o terc-butilo o un radical ciclopropilo o metilciclopropano;
- R2 representa un radical alquilo seleccionado entre los radicales n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo o isoheptilo o un radical ciclopentilo o ciclohexilo;
- R3 representa un átomo de hidrógeno,
- R4 y/o R5 son un átomo de hidrógeno.
Más particularmente, la presente invención se relaciona con un procedimiento para la síntesis de los compuestos correspondientes a la fórmula general (I) o de los posibles isómeros, ópticos y/o geométricos, puros o como mezcla, en cualquier proporción, de dichos compuestos de fórmula (I), de las posibles formas tautoméricas o de las sales de dichos compuestos de fórmula (I), caracterizado por consistir en las siguientes etapas:
En las etapas que se describen a continuación, y que se leen en relación a la Figura 1, a menos que se indique en contrario, los radicales R1, R2, R3, R4 y R5 de los compuestos 1 a 20 son los mismos que los definidos para los compuestos de fórmula general (I).
a) Preparación del compuesto de fórmula 1:
2
a partir de 3-bromoanilina comercial eventualmente substituida por un grupo R5, por protección de la amina con dicarbonato de di(terc-butilo) y realizando luego una metilación, por ejemplo con yoduro de metilo, en presencia de hidruro de sodio.
b) Preparación del compuesto 2:
3
por tratamiento del compuesto 1 con ácido, tal como, por ejemplo, el ácido trifluoroacético.
c) Preparación del compuesto 3:
4
por reacción del compuesto 2 con pinacolborano en presencia de un catalizador, tal como dicloruro de paladio difenilfosfinopropano ferroceno.
d) Preparación del compuesto 5:
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5 
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por tratamiento del epóxido comercial 4:
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6 
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con un cuprato de arilo obtenido por reacción de un haluro de arilo, tal como, por ejemplo, 1,4-dibromobenceno, en presencia de terc-butillitio y de cianuro de cobre.
e) Preparación del compuesto 6:
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7 
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por reacción del compuesto 5 con un haluro de alquilo, tal como yoduro de etilo, por ejemplo, en presencia de óxido de plata, para evitar cualquier problema de racemización;
f) Preparación del compuesto 7:
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8 
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mediante copulación del compuesto 6 y del compuesto 3 según una reacción de tipo Suzuki en presencia de tetrakis(trifenilfosfino)paladio.
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g) Preparación del compuesto 8:
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9
por reacción entre el compuesto 7 y un isocianato de alquilo, tal como, por ejemplo, isocianato de heptilo.
h) Preparación del compuesto (I):
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10
cuando R3 es un átomo de hidrógeno: por saponificación del compuesto 8 en presencia de a base, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio.
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Según otro procedimiento ventajoso para la síntesis de los compuestos de fórmula (I), se repiten las etapas para la preparación del compuesto 3 según se define en las partes a) a c) y se repiten las etapas para la preparación del compuesto 5 según se define en la parte d), y se continúa con las etapas expuestas a continuación:
i) Preparación del compuesto 10:
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11
por tratamiento del compuesto 5 con un haluro de bencilo, tal como, por ejemplo, bromuro de bencilo, en presencia de óxido de plata.
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j) Preparación del compuesto 11:
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12 
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por copulación del compuesto 10 con el compuesto 3 mediante una reacción de tipo Suzuki usando un catalizador de paladio, tal como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfino)paladio.
k) Preparación del compuesto 12:
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13 
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por reacción entre el compuesto 11 y un isocianato de alquilo, tal como, por ejemplo, isocianato de heptilo.
l) Preparación del alcohol 13:
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14 
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por hidrogenolisis del compuesto 12 con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón.
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m) Preparación del compuesto 8:
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15 
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por reacción del compuesto 13 con un haluro de alquilo, tal como bromuro de alilo, por ejemplo, en presencia de óxido de plata.
n) Preparación del compuesto (I) a partir del compuesto 8 como se define en la etapa h).
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También se pueden obtener los compuestos de fórmula (I) según el esquema de reacción presentado por la ruta sintética 2a de la Figura 2 a partir de derivados aldehído 15 según una reacción de tipo Horner con un fosfonato 16 en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, butillitio o terc-butóxido de potasio, y luego hidrogenación en presencia de paladio sobre carbón y eventualmente resolución enzimática, por ejemplo en presencia de la enzima proteinasa 2A, para obtener el enantiómero (S). Según este método de síntesis, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser también obtenidos según el esquema de reacción presentado por la ruta sintética 2b de la Figura 2 por reacción de 4(S)-benciloxazolidin-2-ona y de un cloruro de ácido 2-alcoxiacético para la preparación de un derivado de Evans, seguido de condensación de dicho derivado de Evans, de quiralidad bien definida, con el derivado aldehído 15 en presencia de triflato de dibutilboro, por ejemplo, que da lugar al derivado 19. La desoxigenación del compuesto 19 por la reacción de Barton da lugar al compuesto 20. Se obtiene el compuesto (I) a partir del compuesto 20 por saponificación, por ejemplo en presencia de hidróxido de litio, o por transesterificación, por ejemplo con metóxido de sodio en metanol. Según este método de síntesis, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se ha definido anteriormente.
Según la presente invención, se entiende que el término "derivado de Evans" significa, preferiblemente, un derivado oxazolidin-2-ona de quiralidad bien definida, tal como un derivado 4(S)-benciloxazolidin-2-ona.
Según la presente invención, se entiende que el término "reacción de Barton" significa la reacción de clorotionoformiato de fenilo con el grupo hidroxilo del compuesto 19, en el caso de la ruta sintética 2b considerada en la Figura 2, seguida de una reacción de radicales en presencia de hidruro de tributilestaño.
Los compuestos según la invención exhiben propiedades moduladoras con respecto a los receptores de tipo PPAR. Esta actividad sobre los receptores PPAR\alpha, \delta y \gamma es medida en una prueba de transactivación y cuantificada por la constante de disociación aparente (KdApp), como se describe en el Ejemplo 7 más adelante.
De un modo que no es obvio para un experto en la materia a la luz de la técnica anterior, los compuestos preferidos según la invención exhiben una actividad biológica sorprendente, en particular una afinidad de unión por los receptores PPAR\delta, que está significativamente aumentada con respecto a la de los compuestos según la Patente FR 2.812.876. Los valores de KdApp de los compuestos según la presente invención para los receptores PPAR\gamma están indicados en el Ejemplo 7 e ilustrados en la Tabla 1, donde se comparan con los de los compuestos de la Solicitud de Patente FR 2.812.876: es evidente que inferiores a 1 nM y ventajosamente inferiores a 0,1 nM, es decir, al menos 120 veces inferiores y hasta varios miles de veces inferiores a los valores de KdApp descritos para los compuestos de la Patente FR 2.812.876 (Tabla 1), lo que refleja una afinidad considerablemente mayor de los compuestos según la presente invención por los receptores PPAR\gamma. En la Tabla 1, los valores de KdApp, con los receptores PPAR\gamma, de algunos compuestos según la invención están alineados con algunos compuestos según la técnica anterior, considerando los compuestos que exhiben substituyentes similares. En particular, el radical R1 según la invención es equivalente al radical R10 de los compuestos según FR 2.812.876 y el radical R2 según la invención es equivalente al radical R4 de los compuestos según FR 2.812.876.
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En particular, los compuestos según la invención son moduladores de receptores específicos de tipo PPAR\gamma, es decir, que exhiben una razón de la KdApp para los receptores PPAR\alpha o PPAR\delta con respecto a la KdApp para los receptores PPAR\gamma superior o igual a 10. Preferiblemente, esta razón PPAR\alpha/PPAR\gamma o PPAR\delta/PPAR\gamma es superior o igual a 50 y más ventajosamente superior o igual a 100.
Otra materia objeto de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente como medicamentos.
Los compuestos según la invención resultan particularmente bien adecuados para los siguientes tratamientos:
1) de condiciones dermatológicas ligadas a un trastorno de la queratinización en el que están implicadas la diferenciación y la proliferación, en particular para el tratamiento del acné vulgar, del acné comedoniano o polimórfico, del acné rosácea, del acné noduloquistico, del acné conglobata, del acné senil y los acnés secundarios, tales como el acné solar, el producido por fármacos o el ocupacional;
2) de otros tipos de trastornos de la queratinización, en particular las ictiosis, las condiciones ictiosiformes, la enfermedad de Darier, la queratodermia palmoplantar, la leucoplaquia y las condiciones leucoplaquiformes o el liquen cutáneo o mucoso (oral);
3) de otras condiciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno de la proliferación celular, y, en particular, todas las formas de psoriasis, ya sean cutáneas, mucosas o ungueales, e incluso el reumatismo psoriásico, o alternativamente la atopia cutánea, tal como el eczema, o la atopia respiratoria, o alternativamente la hipertrofia gingival;
4) de todas las proliferaciones dérmicas o epidérmicas, ya sean benignas o malignas y ya sean o no de origen vírico, tales como las verrugas comunes, las verrugas planas y la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis floridas u orales, el linfoma T y las proliferaciones que puedan estar inducidas por la radiación ultravioleta, en particular en el caso del epitelioma de células basales y de células espinosas, y también todas las lesiones cutáneas precancerosas, tales como los queratoacantomas;
5) de otros trastornos dermatológicos, tales como las dermatosis inmunes, como el lupus eritematoso, las enfermedades bullosas inmunes y las enfermedades del colágeno, tales como la esclerodermia;
6) de condiciones dermatológicas o generales con un componente inmunológico;
7) de trastornos cutáneos debidos a exposición a la radiación UV, y también para reparar o combatir el envejecimiento cutáneo, ya sea fotoinducido o cronológico, o para reducir las queratosis y pigmentaciones actínicas o cualquier patología asociada al envejecimiento cronológico o actínico, tal como la xerosis;
8) de trastornos de la función sebácea, tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea simple;
9) o la prevención de trastornos de la cicatrización o la prevención o la reparación de las estrías;
10) de trastornos de la pigmentación, tales como la hiperpigmentación, el melasma, la hipopigmentación o el vitíligo;
11) de condiciones del metabolismo de los lípidos, tales como la obesidad, la hiperlipemia o la diabetes no dependiente de insulina;
12) de condiciones inflamatorias, tales como la artritis;
13) o la prevención de condiciones cancerosas o precancerosas;
14) o la prevención de la alopecia de diversos orígenes, en particular la alopecia debida a la quimioterapia o a la radiación;
15) de trastornos del sistema inmune, tales como el asma, la diabetes mellitus de tipo I, la esclerosis múltiple u otras disfunciones selectivas del sistema inmune;
16) de condiciones del sistema cardiovascular, tales como la arteriosclerosis o la hipertensión.
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Otra materia objeto de la presente invención es una composición farmacéutica o cosmética que contiene, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente.
Otra materia objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de una composición destinada al tratamiento de las condiciones antes mencionadas, en particular para regular y/o restaurar el metabolismo de los lípidos cutáneos.
La composición según la invención puede ser administrada oral, parenteral, tópica u ocularmente. Preferiblemente, la composición farmacéutica está empaquetada en una forma adecuada para aplicación tópica.
Para la vía oral, la composición, más particularmente la composición farmacéutica, puede ir presentada en forma de tabletas, incluyendo tabletas revestidas de azúcar, cápsulas duras de gelatina, jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, gránulos, emulsiones o microesferas o nanoesferas o vesiculas lipídicas o poliméricas que posibilitan una liberación controlada. Para la vía parenteral, la composición puede ir presentada en forma de soluciones o suspensiones para infusión o para inyección.
Los compuestos según la invención son generalmente administrados a una dosis diaria de aproximadamente 0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, tomada de 1 a 3 veces.
Los compuestos son utilizados sistémicamente a una concentración generalmente de entre el 0,001% y el 10% en peso, preferiblemente de entre el 0,01% y el 1% en peso, con respecto al peso de la composición.
Para la vía tópica, la composición farmacéutica según la invención está más particularmente destinada al tratamiento de la piel y de las membranas mucosas y puede ir presentada en forma de bálsamos, cremas, leches, ungüentos, polvos, torundas impregnadas, soluciones, geles, sprays, lociones o suspensiones. También puede ir presentada en forma de microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas o de parches poliméricos y de hidrogeles que hacen posible una liberación controlada. Esta composición tópica puede ser presentada en forma anhidra, en forma acuosa o en forma de emulsión.
Los compuestos son usados tópicamente a una concentración generalmente de entre un 0,001% y un 10% en peso, preferiblemente de entre un 0,01% y un 1% en peso, con respecto al peso total de la composición.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención tienen también una aplicación en el ámbito cosmético, en particular en la higiene corporal y capilar, y más particularmente para regular y/o restaurar el metabolismo de los lípidos cutáneos. En comparación con los productos conocidos previamente, estos compuestos de fórmula (I) tienen la ventaja de exhibir adicionalmente otras propiedades ventajosas, en particular propiedades antiinflamatorias o calmantes, lo que hace de ellos compuestos menos irritantes y, por lo tanto, mejor tolerados.
Otra materia objeto de la invención es, por lo tanto, el uso cosmético de una composición que contiene, en un vehículo fisiológicamente aceptable, al menos uno de los compuestos de fórmula (I) para la higiene corporal o capilar.
La composición cosmética según la invención, que contiene, en un vehículo cosméticamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) o uno de sus isómeros ópticos o geométricos o una de sus sales, puede ser presentada, en particular, en forma de crema, de leche, de loción, de gel, de microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas, de jabón o de champú.
La concentración de compuesto de fórmula (I) en la composición cosmética es de entre un 0,001% y un 3% en peso con respecto al peso total de la composición.
Las composiciones antes descritas pueden, por supuesto, incluir adicionalmente aditivos inertes o incluso farmacodinámicamente activos o combinaciones de estos aditivos, y en particular: agentes hidratantes; agentes despigmentantes, tales como la hidroquinona, el ácido azelaico, el ácido cafeico o el ácido cójico; emolientes; agentes humectantes, tales como el glicerol, el polietilenglicol (PEG) 400, la tiamorfolinona y sus derivados o la urea; agentes antiseborreicos o antiacné, tales como la S-carboximetilcisteina o la S-bencilcisteamina, sus sales o sus derivados, o el peróxido de benzoilo; agentes antifúngicos, tales como el ketoconazol o las 4,5-polimetilen-3-isotiazolidonas; antibacterianos; carotenoides y en particular el \beta-caroteno; agentes antipsoriásicos, tales como la antralina y sus derivados; los ácidos eicosa-5,8,11,14-tetrainoico y eicosa-5,8,11-triinoico y sus ésteres y amidas; y finalmente retinoides. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser también combinados con las vitaminas D o sus derivados, con corticosteroides, con agentes para combatir los radicales libres, con \alpha-hidroxi- o \alpha-cetoácidos o sus derivados, o con bloqueantes de canales iónicos.
Estas composiciones pueden incluir también potenciadores del sabor, conservantes, tales como ésteres de ácido parahidroxibenzoico, agentes estabilizantes, agentes reguladores de la humedad, agentes reguladores del pH, agentes para modificar la presión osmótica, agentes emulsionantes, agentes filtrantes del UV-A y del UV-B o antioxidantes, tales como el \alpha-tocoferol, el hidroxi-anisol butilado o el hidroxitolueno butilado.
Por supuesto, un experto en la técnica cuidará de seleccionar el o los eventuales compuestos que se han de añadir a estas composiciones de tal forma que las propiedades ventajosas intrinsecamente ligadas a la presente invención no resulten perjudicialmente afectadas, o no lo sean substancialmente, por la adición contemplada.
Otra materia objeto de la invención se relaciona con un procedimiento cosmético para hacer que la piel resulte más atractiva, caracterizado por aplicar una composición que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente a la piel. La regulación y/o la restauración del metabolismo de los lípidos cutáneos hace posible obtener una piel con un aspecto superficial que se ha hecho más atractivo.
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Se darán ahora varios ejemplos de la preparación de compuestos activos de fórmula (I) según la invención, junto con resultados de actividades biológicas de dichos compuestos y diversas formulaciones prácticas basadas en estos compuestos, a modo de ilustración y sin naturaleza limitante alguna.
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Ejemplo 1 Ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico a) (3-Bromofenil)carbamato de terc-butilo
Se añaden 120 g (549 mmol) de dicarbonato de di(terc-butilo) en pequeñas cantidades a temperatura ambiente a una mezcla de 94 g (549 mmol) de 3-bromoanilina y 11 de diclorometano. Después de agitar durante 18 horas, se vierte la mezcla de reacción en agua helada y se extrae con diclorometano. Se separa la fase orgánica por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se obtienen 138 g de (3-bromobencil)carbamato de terc-butilo. Rendimiento = 98%.
b) (3-Bromofenil)-N-metilcarbamato de terc-butilo
Se añaden 19 g (475 mmol) de hidruro de sodio (60% en aceite) en pequeñas cantidades a una solución de 114 g (447 mmol) de (3-bromobencil)carbamato de terc-butilo en 800 ml de dimetilformamida y se agita el medio de reacción hasta cesar el desprendimiento de gas. Se añaden 29,3 ml (470 mmol) de yoduro de metilo gota a gota y se mantiene la agitación durante 18 horas. Se vierte el medio de reacción en agua helada y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se obtienen 115 g de (3-bromobencil)-N-metilcarbamato de terc-butilo. Rendimiento = 95%.
c) (4'-Formilbifenil-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
Se añaden 307 ml (615 mmol) de una solución acuosa de carbonato de potasio (2M) gota a gota a una mezcla de 61,5 g (205 mmol) de (3-bromobencil)-N-metil-carbamato de terc-butilo, 46 g (307 mmol) de ácido 4-formilbencenoborónico y 500 ml de tolueno. Se desgasifica a continuación el medio de reacción con argón y se añaden 7 g (6,2 mmol) de tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0). Después de calentar a 90ºC durante 24 horas, se vierte el medio de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano y acetato de etilo (70/30). Tras evaporar los solventes, se recogen 67 g de (4'-formilbifenil-3-il)metilcarbamato de terc-butilo. Rendimiento = 60%.
d) {4'-[3-(4(S)-Bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-2(S)-etoxi-1(R)-hidroxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}metilcarbamato de terc-butilo
Se añaden 72,3 ml (72,3 mmol) de triflato de dibutilboro y luego 12,6 ml (72,3 mmol) de diisopropiletilamina gota a gota a una solución, enfriada a 0ºC, de 15,2 g (57,8 mmol) de (S)-4-bencil-3-(2-etoxiacetil)oxazolidin-2-ona, preparada como se describe en la publicación de Bernard Hulin et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 3897-3907, a partir de (S)-4-benciloxazolidin-2-ona comercial, en 150 ml de diclorometano. Se agita el medio de reacción a 0ºC durante 30 min. y se enfria luego a -78ºC. Se añade entonces gota a gota una solución de 15 g (48,2 mmol) de (4'-formilbifenil-3-il)metilcarbamato de terc-butilo en 70 ml de diclorometano. Después de agitar desde -78ºC hasta la temperatura ambiente a lo largo de 4 horas, se enfría el medio de reacción a 0ºC y se añade una mezcla de 130 ml de una solución tampón, pH = 7, y de 100 ml de metanol gota a gota, seguido de adición gota a gota de una mezcla de 130 ml de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno y de 100 ml de metanol. Se agita el medio de reacción a 0ºC durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras la adición de agua, se extrae el medio de reacción con diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano y acetato de etilo (70/30) y luego aumento en la polaridad hasta una mezcla 50/50 de heptano/acetato de etilo. Tras la evaporación de los solventes, se recogen 28 g de {4'-[3-(4(S)-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-2(S)-etoxi-1(R)-hidroxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}metilcarbamato de terc-butilo. Rendimiento = 81%.
e) (S)-{4'-[3-(4-Bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-etoxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}metilcarbamato de terc-butilo
Se añaden 4,8 ml (9,6 mmol) de bis(trimetilsililamiduro) de sodio gota a gota a una solución, enfriada previamente a 0ºC, de 5 g (8,7 mmol) de {4'-[3-(4(S)-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-2(S)-etoxi-1(R)-hidroxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}metilcarbamato de terc-butilo en 70 ml de tetrahidrofurano. Se agita el medio de reacción a -78ºC durante 1 hora, se añaden entonces 1,3 ml (9,6 mmol) de clorotionoformiato de fenilo y se agita el medio a -78ºC durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 1 hora 30 min. Tras la evaporación del tetrahidrofurano, se extrae el medio de reacción con diclorometano y se lava con agua. Se separa la fase orgánica por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío. Se ponen los 9 g (8,7 mmol) de residuo obtenidos en 100 ml de tolueno y se añaden 71 mg (0,4 mmol) de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) y luego 3,5 ml (13,1 mmol) de hidruro de tributilestaño. Se calienta el medio de reacción a 110ºC durante 20 minutos. Tras la adición de agua, se extrae el medio de reacción con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano y acetato de etilo (90/10) y aumento luego en la polaridad hasta una mezcla 70/30 de heptano/acetato de etilo. Después de evaporar los solventes, se obtienen 2,85 g de (S)-{4'-[3-(4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-etoxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}metilcarbamato de terc-butilo. Rendimiento = 60%.
f) 4(S)-Bencil-3-[2(S)-etoxi-3-(3'-(metilamino)bifenil-4-il)propionil]oxazolidin-2-ona
Se añaden 9 ml (114 mmol) de ácido trifluoro-acético gota a gota a una solución de 8,5 g (15,2 mmol) de (S)-{4'-[3-(4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-etoxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}metilcarbamato en 150 ml de diclorometano. Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante 24 h, se añade a agua y se extrae con diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se obtienen 8,7 g de 4(S)-bencil-3-[2(S)-etoxi-3-(3'-(metilamino)bifenil-4-il)propionil]oxazolidin-2-ona en forma de una sal tri-fluoroacetato. Rendimiento = 100%.
g) 1-{4'-[3-(4(S)-Bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-2(S)-etoxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}-3-heptil-1-metilurea
Se añaden 1,1 ml (7.7 mmol) de trietilamina y luego 2,25 ml (14,0 mmol) de isocianato de heptilo gota a gota a una solución de 4 g (7,0 mmol) de 4(S)-bencil-3-[2(S)-etoxi-3-(3'-(metilamino)bifenil-4-il)propionil]oxazolidin-2-ona en 50 ml de diclorometano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, se pone el medio de reacción en agua y se extrae con diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano y acetato de etilo (50/50). Tras la evaporación de los solventes, se recogen 3,6 g de 1-{4'-[3-(4(S)-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2(S)-etoxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}-3-heptil-1-metilurea en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 86%.
h) Ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
Se añaden 18 ml (9,0 mmol) de una solución acuosa 0,5M de hidróxido de litio a una solución, enfriada previamente a 0ºC, de 3,6 g (6,0 mmol) de 1-{4'-[3-(4(S)-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-2(S)-etoxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}-3-heptil-1-metilurea en 80 ml de tetrahidrofurano. Se agita el medio de reacción a 0ºC durante 2 horas, se evapora entonces una porción del tetrahidrofurano y se añaden agua y n-butanol. Se acidifica el medio de reacción con una solución 1N de ácido clorhídrico a pH 3 y se extrae con n-butanol. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano y acetato de etilo (70/30) y luego aumento en la polaridad hasta una mezcla 50/50 de heptano/acetato de etilo. Tras la evaporación de los solventes, se recogen 1,5 g de ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 57%.
^{1}H RMN (\delta, CDCl_{3}): 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H); 1, 20-1, 24 (m, 8H), 1,43 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,49 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 7,22-7,56 (m, 8H).
i) Sal de L-arginina del ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
Se añade una solución acuosa de 0,4 g (2,3 mmol) de L-arginina gota a gota a una solución, calentada previamente a 78ºC, de 1 g (2,3 mmol) de ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico en 22 ml de etanol. Se calienta el medio de reacción a 78ºC durante 1 hora, se lleva entonces de nuevo a la temperatura ambiente durante la noche y se evapora a sequedad a vacío. Se recoge el residuo obtenido en 15 ml de éter etílico, se agita a temperatura ambiente durante 30 min. y se filtra. Se aclara el sólido obtenido con éter etílico y se seca a vacío en un horno. Se obtienen 1,3 g de la sal de L-arginina del ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico en forma de un polvo blanco. Rendimiento = 100%.
^{1}H RMN (\delta, d_{6}-DMSO): 0,84 (m, 3H), 1,00 (m, 3H), 1,22 (m, 8H), 1,37 (m, 2H), 1,27-1,39 (m, 4H), 2,90 (m, 1H), 2, 97-3, 07 (m, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 7,18-7,54 (m, 8H).
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Ejemplo 2 Ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico a) 1-{4'-[3-(4(S)-Bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-2(S)-etoxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}-1-metil-3-pentilurea
De un modo análogo al Ejemplo 1g), a partir de 0,8 g (1,4 mmol) de 4(S)-bencil-3-[2(S)-etoxi-3-(3'-(metilamino)bifenil-4-il)propionil]oxazolidin-2-ona y 0,35 ml (2,8 mmol) de isocianato de pentilo, se obtienen 0,54 g de 1-{4'-[3-(4(S)-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-2(S)-etoxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}-1-metil-3-pentilurea en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 67%.
b) Ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
De un modo análogo al Ejemplo 1h), a partir de 0,53 g (0,93 mmol) de 1-{4'-[3-(4(S)-bencil-2-oxooxa-zolidin-3-il)-2(S)-etoxi-3-oxopropil]bifenil-3-il}-1-metil-3-pentilurea y 2,8 ml (1,4 mmol) de una solución acuosa 0,5N de hidróxido de sodio, se obtienen 0,32 g de ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 84%.
^{1}H RMN (\delta, CDCl_{3}): 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,25-1,37 (m, 8H), 1,60 (m, 2H), 3,11 (dd, J = 7,8 Hz, J = 14 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 7 Hz, J = 14 Hz, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,47 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35-7,40 (m, 3H), 7,75-7,82 (m, 3H).
c) Sal de L-arginina del ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
De un modo análogo al Ejemplo 1i), a partir de 0,32 g (0,8 mmol) de ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico y 0,13 g (0,8 mmol) de arginina, se obtienen 0,45 g de la sal de L-arginina del ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentil-ureido)bifenil-4-il]propanoico en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 100%.
^{1}H RMN (\delta, d_{6}-DMSO): 0,86 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,28 (m, 8H), 1,30 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,41-1,57 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 6,06 (m, 1H), 7,19-7,55 (m, 8H).
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Ejemplo 3 Ácido 2(S)-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
a) Se disuelven 3,6 g (12,7 mmol) de (3-bromofenil)-N-metilcarbamato de terc-butilo, preparado de un modo análogo al Ejemplo 1b), en 15 ml de diclorometano. Se añaden 5 ml de ácido trifluoroacético y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se detiene la reacción por adición de 50 ml de una solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se lleva a cabo luego la extracción con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y se cromatografía luego el residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 50/50). Se obtienen 2,14 g de 3-bromo-N-metilanilina en forma de aceite. Rendimiento = 90%.
b) Se añaden 890 mg (3,5 mmol) de pinacolborano a una mezcla de 600 mg (3,2 mmol) de 3-bromo-N-metilanilina y 1 g (10,2 mmol) de acetato de potasio en presencia de 130 mg (0,16 mmol, 5% molar) de dicloruro de paladio difenilfosfinopropano ferroceno (PdCl_{2}dppf) en 10 ml de dimetilformamida. Se agita la mezcla a 90ºC durante 2 horas. Se detiene la reacción por adición de 20 ml de agua y se realiza luego la extracción con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y se cromatografía luego el residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 80/20). Se obtienen 420 mg de metil[3-(4,4,5,5-te-trametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina en forma de aceite. Rendimiento = 57%.
c) Se añaden lentamente 72 ml (0,122 mol, 2,5 eq.) de terc-butillitio (1,7 M/pentano) usando una aguja a una suspensión de 35 g (0,148 mol, 3 eq.) de 1,4-dibromo-benceno en 100 ml de terc-butil metil éter a -30ºC. Se agita la mezcla a -30ºC durante 10 min. y se introducen después 5,3 g (0, 059 mol) de cianuro de cobre (I) en la anterior solución. Se agita la mezcla de reacción a -30ºC durante 20 min. Se añade una solución de 5 g (0,049 mol) de (S)-glicidato de metilo en 10 ml de terc-butil metil éter mientras se mantiene la temperatura por debajo de -20ºC. Se agita la mezcla a -30ºC durante 20 min. y se detiene entonces la reacción por adición de una solución saturada de cloruro de amonio. Se extrae la mezcla con 3 x 300 ml de acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y se cromatografía después el residuo en gel de sílice (heptano 100% hasta heptano/acetato de etilo 60/40). Se obtienen 7,2 g de (S)-3-(4-bromofenil)-2-hidroxipropionato de metilo en forma de sólido. Rendimiento = 56%.
d) Se añaden 0,11 ml (1,15 mmol) de bromometilciclopropano a una mezcla de 267 mg (3,48 mmol) de óxido de plata y 100 mg (0,38 mmol) de (S)-3-(4-bromofenil)-2-hidroxipropionato de metilo en 2 ml de éter dietílico. Se agita la mezcla de reacción a 50ºC durante 24 horas. Se filtra la mezcla y se evaporan después los solventes. Se cromatografía el residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 85/15). Se obtienen 145 mg de (S)-3-(4-bromofenil)-2-(ciclopropilmetoxi)propanoato de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 50%.
e) Se añaden 53 mg (0,046 mmol) de tetrakis-(trifenilfosfino)paladio a una solución de 145 mg (0,46 mmol) de (S)-3-(4-bromofenil)-2-(ciclopropilmetoxi)propionato de metilo y 129 mg (0,55 mmol) de metil[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina en 3 ml de dimetilformamida. Se añaden 0,3 ml de una solución 2M de fosfato de potasio y se agita la mezcla de reacción a 90ºC durante 2 horas. Se detiene la reacción por adición de 10 ml de agua y se realiza entonces la extracción con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y se cromatografía luego el residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 80/20). Se obtienen 70 mg de (S)-2-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(metilamino)bifenil-4-il]propanoato de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 45%.
f) Se añaden 40 \mul (0,25 mmol) de isocianato de heptilo a una solución de 70 g (0,2 mmol) de (S)-2-ci-clopropilmetoxi-3-[3'-(metilamino)bifenil-4-il]propionato de metilo en 2 ml de diclorometano. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 horas. Se detiene la reacción por adición de 2 ml de agua y se realiza luego la extracción con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y se cromatografía después el residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 70/30). Se obtienen 86 mg de (S)-2-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 87%.
g) Se añaden 21 mg (0,54 mmol) de hidróxido de sodio a una solución de 86 mg (0,18 mmol) de (S)-2-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propionato de metilo en 2 ml de tetrahidrofurano/metanol 9/1. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se detiene la reacción por adición de 2 ml de agua y 0,5 ml de ácido acético y se realiza después la extracción con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y se cromatografía entonces el residuo en gel de sílice (diclorometano/metanol 90/10). Se obtienen 70 mg de ácido 2(S)-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico en forma de aceite. Rendimiento = 84%.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,20 (m, 2H), 0,56 (m, 2H), 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (m, 1H), 1,24 (m, 8H), 1,42 (m, 2H), 3,07-3,25 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 4,20 (dd, J = 4, 7,6 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47-7,54 (m, 5H).
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Ejemplo 4 Ácido 2(S)-propiloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metil-ureido)bifenil-4-il]propanoico
a) Se añaden 0,22 ml (2,31 mmol) de yoduro de propilo a una mezcla de 793 mg (3,48 mmol) de óxido de plata y 300 mg (1,16 mmol) de (S)-3-(4-bromofenil)-2-hidroxipropionato de metilo en 3 ml de éter dietílico. Se agita la mezcla de reacción a 50ºC durante 12 horas. Se filtra la mezcla y se evaporan luego los solventes. Se cromatografía el residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 80/20). Se obtienen 291 mg de (S)-3-(4-bromofenil)-2-(propiloxi)propanoato de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 83%.
b) Se añaden 38 mg (0,033 mmol) de tetrakis-(trifenilfosfino)paladio a una solución de 100 mg (0,33 mmol) de (S)-3-(4-bromofenil)-2-(propiloxi)propionato de metilo y 90 mg (0,39 mmol) de metil[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina en 1 ml de dimetilformamida. Se añaden 0,2 ml de una solución 2M de fosfato de potasio y se agita la mezcla de reacción a 90ºC durante 2 horas. Se detiene la reacción por adición de 10 ml de agua y se realiza luego la extracción con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y se cromatografía después el residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 80/20). Se obtienen 76 mg de (S)-2-propiloxi-3-[3'-(metilamino)bifenil-4-il]propanoato de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 70%.
c) Se añaden 156 \mul (0,96 mmol) de isocianato de heptilo a una solución de 210 mg (0,64 mmol) de (S)-2-propiloxi-3-[3'-(metilamino)bifenil-4-il]-propanoato de metilo en 3 ml de diclorometano. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 horas. Se detiene la reacción por adición de 2 ml de agua y se realiza luego la extracción con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y se cromatografía después el residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 70/30). Se obtienen 200 mg de (S)-2-propiloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 66%.
d) Se añaden 51 mg (1,28 mmol) de hidróxido de sodio a una solución de 200 mg (0,42 mmol) de (S)-2-propiloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato de metilo en 2 ml de tetrahidrofurano/metanol 9/1. Se agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se detiene la reacción por adición de 2 ml de agua y 0,5 ml de ácido acético y se realiza luego la extracción con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y se cromatografía después el residuo en gel de sílice (diclorometano/metanol 90/10). Se obtienen 147 mg de ácido 2-(S)-propiloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico en forma de aceite. Rendimiento = 76%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,86 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24 (m, 8H), 1,43 (m, 2H), 1,61 (sext., J = 7 Hz, 2H), 3,07-3,22 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,38 y 3,57 (2c, J = 7,7 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,41 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47-7,55 (m, 5H).
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Ejemplo 6 Ácido 2(S)-aliloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metil-ureido)bifenil-4-il]propanoico
a) Se añaden 100 mg de paladio sobre carbón al 10% a una solución de 2,4 g (4,66 mmol) de (S)-2-benciloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato de metilo en 10 ml de metanol. Se agita la mezcla de reacción durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtra la mezcla de reacción y se evaporan después los solventes. Se filtra el residuo a través de gel de sílice (acetato de etilo). Se recogen 1,61 g de (S)-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2-hidroxipropionato de metilo en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 81%.
\newpage
b) Se añaden 58 \mul (0,70 mmol) de bromuro de alilo a una mezcla de 162 mg (0,70 mmol) de óxido de plata y 200 mg (0,47 mmol) de (S)-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2-hidroxipropanoato de metilo en 3 ml de éter dietílico. Se agita la mezcla de reacción a 40ºC durante 24 horas. Se filtra la mezcla y se evaporan después los solventes. Se cromatografía el residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 80/20 hasta 60/40). Se obtienen 180 mg de (S)-2-aliloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 82%.
c) Se añaden 56 mg (1,4 mmol, 3 eq.) de hidróxido de sodio a una solución de 200 mg (0,47 mmol, 1 eq.) de (S)-2-aliloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato de metilo en 2 ml de THF/metanol 9/1. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se detiene la reacción por adición de 2 ml de agua y 0,5 ml de ácido acético y se realiza luego la extracción con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y se cromatografía después el residuo en gel de sílice (diclorometano/metanol 90/10). Se obtienen 152 mg de ácido 2(S)-aliloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico en forma de aceite. Rendimiento = 78%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,26 (m, 8H), 1,42 (m, 2H), 3,09-3,25 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 4,01 (dd, J= 5,8, 12,6 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 5,7, 12,6 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 4,3, 7,6 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 5,83 (m, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (m, 5H).
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Ejemplo 7 Ensayo de transactivación de PPAR de curva cruzada
La activación de los receptores PPAR por un agonista (activador) en células HeLN da lugar a la expresión de un gen indicador, la luciferasa, el cual, en presencia de un substrato, genera luz. Se mide la modulación de los receptores PPAR cuantificando la luminiscencia producida tras la incubación de las células en presencia de un agonista de referencia. Los ligandos desplazarán el agonista de su sitio. Se realiza la medición de la actividad cuantificando la luz producida. Esta medición posibilita la determinación de la actividad moduladora de los compuestos según la invención mediante la determinación de la constante que representa la afinidad de la molécula por el receptor PPAR. Dado que este valor puede fluctuar dependiendo de la actividad basal y de la expresión del receptor, se le hace referencia como Kd aparente (KdApp en nM).
Para determinar esta constante, se preparan "curvas cruzadas" para el producto de ensayo frente a un agonista de referencia usando una placa de 96 pocillos: se disponen 10 concentraciones del producto de ensayo más una concentración 0 en una fila, y se disponen 7 concentraciones del agonista más una concentración 0 en una columna. Esto representa 88 puntos de medición para 1 producto y 1 receptor. Se usan los 8 pocillos restantes para controles de repetibilidad.
En cada pocillo, las células están en contacto con una concentración del producto de ensayo y una concentración del agonista de referencia, el ácido 2-(4-{2-[3-(2,4-difluorofenil)-1-heptilureido]etil}fenilsulfanil)-2-metilpropiónico para PPAR\alpha, el ácido {2-metil-4-[4-metil-2-(4-(trifluorome-til)fenil)tiazol-5-ilmetilsulfanil]fenoxi}acético para PPAR\delta y la 5-{4-[2-(metil(pirid-2-il)amino)etoxi]bencil}-tiazolidino-2,4-diona para PPAR\gamma. También se toman mediciones para los controles de agonistas totales con los mismos productos.
Las lineas de células HeLN usadas son transfectantes estables que contienen los plásmidos ERE-\betaGlob-Luc-SV-Neo (gen indicador) y PPAR (\alpha, \delta, \gamma) Gal-hPPAR. Se siembran estas células en placas de 96 pocillos a razón de 10.000 células por pocillo en 100 \mul de medio DMEM sin rojo fenol y suplementado con un 10% de suero de ternera desengrasado. Se incuban entonces las placas durante 16 horas a 37ºC y con un 7% de CO_{2}.
Se añaden las diversas diluciones de los productos de ensayo y del ligando de referencia a razón de 5 \mul por pocillo. Se incuban a continuación las placas durante 18 horas a 37ºC y con un 7% de CO_{2}, se elimina el medio de cultivo volteándolas y se añaden 100 \mul de una mezcla 1:1 de PBS/luciferina a cada pocillo. Después de 5 minutos, se leen las placas usando el lector de luminiscencia.
Estas curvas cruzadas hacen posible la determinación de los valores de la CA50 (concentración a la cual se observa un 50% de activación) del ligando de referencia a diversas concentraciones de producto de ensayo. Estos valores de CA50 son utilizados para calcular la regresión de Schild representando una linea recta correspondiente a la ecuación de Schild ("Quantitation in Receptor Pharmacology", Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001, 7, 371-385), que permite obtener los valores de la KdApp (en nM).
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Resultados de transactivación:
16
Estos resultados muestran la afinidad de los compuestos por PPAR\gamma y más particularmente la especificidad de la afinidad de los compuestos de la invención por el subtipo PPAR\gamma, en comparación con la afinidad de los compuestos por el subtipo PPAR\alpha o por el subtipo PPAR\delta.
\newpage
Ejemplo 8 Composiciones
Se han ilustrado en este ejemplo varias formulaciones prácticas basadas en los compuestos según la invención.
A- Vía oral
(a) Tableta de 0,2 g
17 
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(b) Suspensión para ser tomada por vía oral en viales de 5 ml
18 
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(c) Tableta de 0,8 g
19 
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(d) Suspensión para ser tomada por vía oral en viales de 10 ml
20
21 
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B- Vía tópica
(a) Bálsamo
22 
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(b) Bálsamo
23 
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(c) Crema de agua-en-aceite no iónica
24 
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(d) Loción
25 
\newpage
(e) Bálsamo hidrofóbico
26 
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(f) Crema de aceite-en-agua no iónica
28

Claims (44)

1. Compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
29
donde:
- R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono seleccionado entre los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isohexilo, un radical ciclopropilo, ciclohexilo, etilenilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo, un grupo acetilo, un grupo metilciclopropano, un grupo aralquilo o un grupo arilo, siendo seleccionado el grupo arilo entre un radical bifenilo, cinamilo o naftilo, que puede estar mono- o disubstituido por un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo funcional nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoilo, un grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoilo, o un grupo funcional amino eventualmente protegido mediante un grupo acetilo o benzoilo o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y siendo seleccionado el grupo aralquilo entre un radical fenetilo o naft-2-ilmetilo que está sin substituir o substituido por uno o más radicales seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un radical hidroxilo o un grupo funcional amino que está sin proteger o sin substituir o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo funcional
carboxilo;
- R2 representa un grupo alquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un radical ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo u octenilo;
- R3 es un átomo de hidrógeno;
- R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno;
y los posibles isómeros, ópticos y/o geométricos, puros o como mezcla, en cualquier proporción, de dicho compuesto de fórmula (I) y las posibles formas tautoméricas, y también las sales de dicho compuesto de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la Reivindicación 1, caracterizado por presentarse en forma de una sal de metal alcalino o de una sal de metal alcalinotérreo o de una sal de amina orgánica.
3. Compuesto según la Reivindicación 2, caracterizado por presentarse en forma de una sal de sodio.
4. Compuesto según la Reivindicación 2, caracterizado por presentarse en forma de una sal de aminoácido.
5. Compuesto según la Reivindicación 4, caracterizado por presentarse en forma de una sal de arginina o de una sal de lisina.
6. Compuesto según una de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por seleccionar los radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono entre los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isohexilo.
\newpage
7. Compuesto según una de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por seleccionar los radicales alquilo de 3 a 8 átomos de carbono entre los radicales n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo e isooctilo.
8. Compuesto según una de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por ser el átomo de halógeno un átomo de flúor, bromo o cloro.
9. Compuesto según una de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por ser el radical alcoxi un radical metoxi, etoxi, isopropiloxi, terc-butoxi, hexiloxi, benciloxi o fenoxi, que puede estar eventualmente substituido por un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
10. Compuesto según una de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por ser el radical poliéter un radical de 1 a 6 átomos de carbono que está interrumpido por al menos un átomo de oxigeno, tal como los radicales metoximetoxi, metoximetileno, etoximetoxi, etoximetileno o metoxietoximetoxi.
11. Compuesto según una de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por ser el radical éster de alquilo un grupo funcional carboxilato substituido por un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
12. Compuesto según la Reivindicación 1, caracterizado por ser tomado, solo o como mezcla, entre el grupo consistente en:
1. Ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
2. Ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico,
3. Ácido 2(S)-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
4. Ácido 2(S)-propiloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
6. Ácido 2(S)-aliloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
7. Ácido 2 (S)-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico,
8. Ácido 3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]-2(S)-propoxipropanoico,
9. Ácido 2(S)-aliloxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico,
11. Ácido 2(S)-metoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico,
12. Ácido 3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2(S)-metoxipropanoico,
13. Ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-propilureido)bifenil-4-il]propanoico,
14. Ácido 3-[3'-(3-ciclopropilmetil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2(S)-etoxipropanoico,
15. Ácido 3-[3'-(3-ciclopentilmetil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2(S)-etoxipropanoico,
21. Ácido 2(S)-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(3-ciclopropilmetil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
22. Ácido 3-{3'-[3-(2-ciclohexiletil)-1-metilureido]bifenil-4-il}-2(S)-etoxipropanoico,
23. Ácido 2(R)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico,
24. Ácido 2(R)-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
25. Ácido 2-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
26. Ácido 2(R)-aliloxi-3[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,
27. Ácido 3-[3'-(3-alil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2(S)-etoxipropanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuesto según una de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por exhibir al menos una de las siguientes características:
- R1 es seleccionado entre un radical alquilo escogido entre los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo o terc-butilo, un radical ciclopropilo o un grupo metilciclopropano;
- R2 representa un radical alquilo seleccionado entre los radicales n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo o isoheptilo, o un radical ciclopentilo o ciclohexilo;
- R3 representa un átomo de hidrógeno;
- R4 y R5 son un átomo de hidrógeno.
14. Composición cosmética, caracterizada por contener, en un vehículo fisiológicamente aceptable, al menos uno de los compuestos definidos en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13.
15. Composición según la Reivindicación 14, caracterizada por ser la concentración de compuesto(s) según una de las Reivindicaciones 1 a 13 de entre el 0,001% y el 3% en peso con respecto al peso total de la composi-
ción.
16. Uso cosmético de una composición según se ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 14 y 15 para la higiene corporal o capilar.
17. Compuestos según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13 como medicamento.
18. Uso de un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de una composición destinada a la regulación y/o restauración del metabolismo de los lípidos cutáneos.
19. Uso de uno o más compuestos según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento:
1) de condiciones dermatológicas ligadas a un trastorno de la queratinización en el que están implicadas la diferenciación y la proliferación;
2) de otros tipos de trastornos de la queratinización;
3) de otras condiciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno de la proliferación celular;
4) de todas las proliferaciones dérmicas o epidérmicas, ya sean benignas o malignas y tanto si son de origen vírico como si no lo son, y las proliferaciones que pueden estar inducidas por la radiación ultravioleta;
5) de otros trastornos dermatológicos;
6) de condiciones dermatológicas o generales con un componente inmunológico;
7) de trastornos cutáneos debidos a exposición a la radiación UV, y también para reparar o combatir el envejecimiento cutáneo, ya sea fotoinducido o cronológico, o para reducir las queratosis y pigmentaciones actinicas o cualquier patologia asociada al envejecimiento cronológico o actinico;
8) de trastornos de la función sebácea;
9) o la prevención de trastornos de la cicatrización o la prevención o la reparación de las estrías;
10) de trastornos de la pigmentación;
11) de condiciones del metabolismo de los lípidos;
12) de condiciones inflamatorias;
13) o la prevención de condiciones cancerosas o precancerosas;
14) o la prevención de la alopecia de diversos origenes;
15) de trastornos del sistema inmune;
16) de condiciones del sistema cardiovascular.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Uso según la Reivindicación 19, caracterizado por:
1) seleccionar las condiciones dermatológicas ligadas a un trastorno de la queratinización en el que están implicadas la diferenciación y la proliferación entre el acné vulgar, el acné comedoniano o el polimórfico, el acné rosácea, el acné noduloquístico, el acné conglobata, el acné senil o el acné solar, el producido por fármacos o el ocupacio-
nal;
2) seleccionar los otros tipos de trastornos de la queratinización entre ictiosis, condiciones ictiosiformes, enfermedad de Darier, queratodermia palmoplantar, leucoplaquia y condiciones leucoplaquiformes o liquen cutáneo o mucoso (oral);
3) seleccionar las otras condiciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno de la proliferación celular, entre todas las formas de psoriasis, ya sean cutáneas, mucosas o ungueales, e incluso el reumatismo psoriásico, o alternativamente el eczema, o la atopia respiratoria, o alternativamente la hipertrofia gingival;
4) seleccionar las proliferaciones dérmicas o epidérmicas, ya sean benignas o malignas y ya sean o no de origen vírico, entre las verrugas comunes, las verrugas planas y la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis floridas u orales, el linfoma T, el epitelioma de células basales y de células espinosas o los queratoacantomas;
5) seleccionar los otros trastornos dermatológicos entre las dermatosis inmunes, el lupus eritematoso, las enfermedades bullosas inmunes y las enfermedades del colágeno, o la esclerodermia;
7) ser el trastorno cutáneo debido a exposición a la radiación UV, y también para reparar o combatir el envejecimiento cutáneo, la xerosis;
8) seleccionar los trastornos de la función sebácea entre la hiperseborrea del acné o la seborrea simple;
10) seleccionar los trastornos de la pigmentación entre la hiperpigmentación, el melasma, la hipopigmentación o el vitiligo;
11) seleccionar las condiciones del metabolismo de los lípidos entre la obesidad, la hiperlipemia o la diabetes no dependiente de insulina;
12) ser la condición inflamatoria la artritis;
14) ser la prevención de la alopecia de diversos origenes la de la alopecia debida a quimioterapia o a radiación;
15) seleccionar los trastornos del sistema inmune entre el asma, la diabetes mellitus de tipo I, la esclerosis múltiple u otras disfunciones selectivas del sistema inmune;
16) ser la condición del sistema cardiovascular la arteriosclerosis o la hipertensión.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Composición farmacéutica, caracterizada por contener, en un vehículo fisiológicamente aceptable, al menos uno de los compuestos según se ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13.
22. Composición según la Reivindicación 21, caracterizada por estar comprendida la concentración de compues-
to(s) según una de las Reivindicaciones 1 a 13 entre el 0,001% y el 10% en peso con respecto al peso total de la composición.
23. Composición según la Reivindicación 22, caracterizada por estar comprendida la concentración de compues-
to(s) según una de las Reivindicaciones 1 a 13 entre el 0,01% y el 1% en peso con respecto al peso total de la composición.
24. Procedimiento para la síntesis de los compuestos de fórmula (I) o de los posibles isómeros, ópticos y/o geométricos, puros o como mezcla, en cualquier proporción, de dichos compuestos de fórmula (I), de las posibles formas tautoméricas o de las sales de dichos compuestos de fórmula (I), caracterizado por consistir en las siguientes
etapas:
\newpage
a) Preparación del compuesto de fórmula 1:
30
donde R5 representa un átomo de hidrógeno,
a partir de 3-bromoanilina por protección de la amina con dicarbonato de di(terc-butilo) y realizando luego una metilación en presencia de hidruro de sodio;
\vskip1.000000\baselineskip
b) Preparación del compuesto 2:
31
siendo R5 como se ha definido anteriormente,
por tratamiento del compuesto 1 con un ácido;
\vskip1.000000\baselineskip
c) Preparación del compuesto 3:
32
siendo R5 como se ha definido anteriormente,
por reacción del compuesto 2 con pinacolborano en presencia de un catalizador;
\vskip1.000000\baselineskip
d) Preparación del compuesto 5:
33
representando R4 un átomo de hidrógeno,
tratando el epóxido 4:
34
con un cuprato de arilo;
\vskip1.000000\baselineskip
e) Preparación del compuesto 6:
35 
\vskip1.000000\baselineskip
representando R1 un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono seleccionado entre los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isohexilo; un radical ciclopropilo, ciclohexilo, etilenilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo, un grupo acetilo, un grupo metilciclopropano, un grupo aralquilo o un grupo arilo, siendo seleccionado el grupo arilo entre un radical bifenilo, cinamilo o naftilo que puede estar mono- o disubstituido por un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo funcional nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoílo, un grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoílo, o un grupo funcional amino eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoílo o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y siendo seleccionado el grupo aralquilo entre un radical fenetilo o naft-2-ilmetilo que está sin substituir o substituido por uno o más radicales seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un radical hidroxilo o un grupo funcional amino que está sin proteger o sin substituir o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo funcional carboxilo,
y siendo R4 como se ha definido anteriormente,
por reacción del compuesto 5 con un haluro de alquilo en presencia de óxido de plata;
f) Preparación del compuesto 7:
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
siendo R1, R4 y R5 como se ha definido anteriormente,
por copulación del compuesto 6 y del compuesto 3 según una reacción de tipo Suzuki en presencia de tetrakis(tri-fenilfosfino)paladio;
\newpage
g) Preparación del compuesto 8:
37
representando R2 un grupo alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o un radical ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo u octenilo, y siendo R1, R4 y R5 como se ha definido anteriormente,
por reacción entre el compuesto 7 y un isocianato de alquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
h) Preparación del compuesto (I):
38
siendo R3 un átomo de hidrógeno,
por saponificación del compuesto 8 en presencia de una base.
25. Procedimiento para la síntesis de los compuestos de fórmula (I) o de los posibles isómeros, ópticos y/o geométricos, puros o como mezcla, en cualquier proporción, de dichos compuestos de fórmula (I), de las posibles formas tautoméricas o de las sales de dichos compuestos de fórmula (I), caracterizado por consistir en las siguientes etapas:
a) Preparación del compuesto de fórmula 1:
39
donde R5 representa un átomo de hidrógeno,
a partir de 3-bromoanilina por protección de la amina con dicarbonato de di(terc-butilo) y realizando luego una metilación en presencia de hidruro de sodio;
b) Preparación del compuesto 2:
40 
\vskip1.000000\baselineskip
siendo R5 como se ha definido anteriormente,
tratando el compuesto 1 con un ácido;
\vskip1.000000\baselineskip
c) Preparación del compuesto 3:
41 
\vskip1.000000\baselineskip
siendo R5 como se ha definido anteriormente,
por reacción del compuesto 2 con pinacolborano en presencia de un catalizador;
\vskip1.000000\baselineskip
d) Preparación del compuesto 5:
42 
\vskip1.000000\baselineskip
representando R4 un átomo de hidrógeno,
por tratamiento del epóxido 4:
43 
\vskip1.000000\baselineskip
con un haluro de arilo en presencia de terc-butillitio y de cianuro de cobre;
\newpage
i) Preparación del compuesto 10:
44 
\vskip1.000000\baselineskip
siendo R4 como se ha definido anteriormente,
por tratamiento del compuesto 5 con un haluro de bencilo en presencia de óxido de plata;
\vskip1.000000\baselineskip
j) Preparación del compuesto 11:
45 
\vskip1.000000\baselineskip
siendo R4 y R5 como se ha definido anteriormente,
por copulación del compuesto 10 con el compuesto 3 por una reacción de tipo Suzuki usando un catalizador de paladio;
\vskip1.000000\baselineskip
k) Preparación del compuesto 12, en donde R2, R4 y R5 son como se ha definido en la fórmula (I),
46 
\vskip1.000000\baselineskip
representando R2 un grupo alquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un radical ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo u octenilo, y siendo R4 y R5 como se ha definido anteriormente,
por reacción entre el compuesto 11 y un isocianato de alquilo;
\newpage
l) Preparación del alcohol 13:
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
siendo R2, R4 y R5 como se ha definido anteriormente,
por hidrogenolisis del compuesto 12 con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón;
\vskip1.000000\baselineskip
m) Preparación del compuesto 8, en donde R1, R2, R4 y R5 son como se ha definido en la fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
representando R1 un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono seleccionado entre los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isohexilo; un grupo acetilo, un grupo metilciclopropano, un grupo aralquilo o un grupo arilo, siendo el grupo arilo seleccionado entre un radical bifenilo, cinamilo o naftilo que puede estar mono- o disubstituido por un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo funcional nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoílo, un grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoílo, o un grupo funcional amino eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoílo o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y siendo el grupo aralquilo seleccionado entre un radical fenetilo o naft-2-ilmetilo que está sin substituir o substituido por uno o más radicales seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un radical hidroxilo o un grupo funcional amino que está sin proteger o sin substituir o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo funcional
carboxilo;
y siendo R2, R4 y R5 como se ha definido anteriormente,
por reacción del compuesto 13 con un haluro de alquilo en presencia de óxido de plata;
\newpage
n) Preparación del compuesto (I):
49
siendo R3 un átomo de hidrógeno,
por saponificación del compuesto 8 en presencia de una base.
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