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MX2007006014A - Compuestos que modulan receptores tipo ppar-gamma y uso de los mismos en composiciones cosmeticas y farmaceuticas. - Google Patents

Compuestos que modulan receptores tipo ppar-gamma y uso de los mismos en composiciones cosmeticas y farmaceuticas.

Info

Publication number
MX2007006014A
MX2007006014A MX2007006014A MX2007006014A MX2007006014A MX 2007006014 A MX2007006014 A MX 2007006014A MX 2007006014 A MX2007006014 A MX 2007006014A MX 2007006014 A MX2007006014 A MX 2007006014A MX 2007006014 A MX2007006014 A MX 2007006014A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
phenyl
acid
radical
ureido
Prior art date
Application number
MX2007006014A
Other languages
English (en)
Inventor
Laurence Clary
Jean-Guy Boiteau
Corinne Millois Barbuis
Original Assignee
Galderma Res & Dev
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0412326A external-priority patent/FR2878247B1/fr
Application filed by Galderma Res & Dev filed Critical Galderma Res & Dev
Publication of MX2007006014A publication Critical patent/MX2007006014A/es

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Abstract

La invencion se refiere a nuevos compuestos biaromaticos que responden a la formula general (I) siguiente: (ver formula (I)) asi como a su metodo de preparacion, y a su utilizacion en composiciones farmaceuticas destinadas a un uso en medicina humana o veterinaria (en dermatologia, asi como en el ambito de las enfermedades cardiovasculares, de las enfermedades inmunitarias y/o de las enfermedades relacionadas con el metabolismo de los lipidos), o incluso en composiciones cosmeticas.

Description

COMPUESTOS QUE MODULAN RECEPTORES TIPO PPAR -GAMMA Y USO DE LOS MISMOS EN COMPOSICIONES COSMÉTICAS Y FARMACÉUTICAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere, a título de productos industriales nuevos y útiles, a una nueva clase de compuestos moduladores de los receptores de tipo " Per oxi s orne Proliferator-Activated Receptor " de subtipo ? (PPAR?) . También se refiere a su procedimiento de preparación, y a su utilización en composiciones farmacéuticas destinadas a un uso en medicina humana o veterinaria, o incluso en composiciones cosméticas. La actividad de los receptores de tipo PPARs ha sido objeto de numerosos estudios. Se puede citar, a título indicativo, la publicación titulada " Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtipos During the Differentia tion of Human Kera tinocytes " , Michel Rivier y al., J. Invest. Dermatol . 111, 1998, págs . 1116-1121, en la cual se presenta un gran número de referencias bibliográficas referentes a los receptores de tipo PPARs. También se puede citar, a título indicativo, el informe titulado "The PPARs : From orphan receptors to Drug Discovery" , Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach, y Brad R. Henke, J. Med. Chem . , 2000, Vol.43, págs . 527-550, Los receptores PPARs activan la transcripción al REF. : 182426 enlazarse con elementos de secuencias de ADN, llamados elementos de respuesta de los proliferadores de peroxisoma (PPRE) , en forma de un heterodímero, con los receptores X de los retinoides (llamados RXRs) . Se han identificado y descrito tres subtipos de PPARs humanos: los PPARa, PPAR? y PPARd (o NUCÍ). El PPARa se expresa, principalmente, en el hígado, mientras que el PPARd presenta carácter ubicuo. El PPAR? es el más estudiado de los tres subtipos. Las referencias, en su conjunto, sugieren un rol crítico de los PPAR? en la regulación de la diferenciación de los adipocitos, donde se encuentra fueretemente expresado. También desempeña un rol clave en la homeostasia lipídica sistémica . Se ha descrito, principalmente, en la solicitud de patente WO 96/33724 que los compuestos selectivos de los PPAR?, tales como una prostaglandina-j2 o -D2 , son activos potenciales para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes . Por otra parte, la Solicitante ya ha descrito en el documento FR2773075 compuestos PPAR? y/o su utilización, que describe la utilización de compuestos activadores de PPAR? en la preparación de una composición farmacéutica destinada a tratar las alteraciones cutáneas relacionadas con una anomalía de la diferenciación de las células epidérmicas. Uno de los objetos de la presente invención es proponer una nueva clase de compuestos moduladores de los PPAR?, que presentan una muy buena finalidad específica con los PPAR?. Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos que responden a la fórmula general (I) siguiente: en la cual Rl representa un radical de fórmula (a) o (b) siguientes : (b) R5 tiene las significaciones que se dan más adelante, R2 representa un radical de fórmula (CH2)m-NR6-CQ- (NH)nR7; Q, R6 , R7 , m, n, tienen las significaciones dadas más adelante, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo cíclico de 1 a 12 átomos de carbono que puede ser interrumpido por átomos de oxígeno, de flúor o de nitrógeno, linear o cíclico, un radical hidroxilo, un radical alcoxi que presenta de 1 a 10 átomos de carbono, un radical poliéter, un radical aralquilo, un radical ariloxi; R5 representa un radical hidroxilo, un radical OR8 o un radical hidroxilamina; R8 es tal como se define más adelante, R6 representa un radical alquilo inferior que presenta de 1 a 4 átomos de carbono; R7 representa un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo, un radical heteroarilo, un radical heterocíclico; R8 representa un radical alquilo, arilo o aralquilo; m, n pueden tomar los valores 0 ó 1 ; Q representa un átomo de oxígeno o de azufre; Arl y Ar2 pueden ser idénticos o diferentes, y representan un radical aromático substituido, opcionalmente, de fórmula: A representa un átomo de azufre, de oxígeno o un radical N-R9; R9 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono; y se entiende que cuando Arl o Ar2 es un radical arilo, entonces, Ar2 o Arl es, obligatoriamente, un radical heteroarilo, y los isómeros ópticos y geométricos de dichos compuestos de fórmula (I), así como sus sales. En particular, cuando los compuestos conforme a la invención se presentan en forma de sales, se trata de sales de un metal alcalino, en particular, una sal de sodio o de potasio o alcalinotérreos o de aminas orgánicas, más particularmente, de aminoácidos tales como arginina o lisina. En el caso en que poseen heterociclos nitrogenados, las sales pueden ser ácidos minerales u orgánicos . De acuerdo con la presente invención, se entiende por radical hidroxilo, el radical -OH. Se entiende por átomo de halógeno, un átomo de flúor, de cloro o de bromo. De acuerdo con la presente invención, se entiende por radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, hidrogenado o fluorado, saturado o insaturado, lineal o cíclico, opcionalmente ramificado, que puede ser interrumpido por un heteroátomo, y, preferentemente, los radicales alquilo que presentan de 1 a 12 átomos de carbono son los radicales metilo, etilo, isopropilo, butilo, tertiobutilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o metilenciclopropílo . El radical alquilo que presenta de 1 a 4 átomos de carbono se encontrará, preferentemente, entre los radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, c-propilo, metilciclopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo. Se entiende por radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, un radical metoxi, etoxi, isopropiloxi , metilciclopropiloxi , isobutoxi, terbutoxi , pentiloxi, isopentiloxi , hexiloxi, heptiloxi, benciloxi, ariloxi o fenoxi, que pueden ser substituidos, opcionalmente, por un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono o alcoxi que presenta de 1 a 5 átomos de carbono. Se entiende por radical poliéter, un radical poliéter que presenta de 1 a 6 átomos de carbono interrumpido por, al menos, un átomo de oxígeno tal como los radicales metoximetoxi , etoximetoxi, o metoxietoximetoxi . Se entiende por radical aralquilo, un radical bencilo, fenetilo o naftalen-2-ilmetilo, que puede ser mono-o disubstituido por un átomo de halógeno, un radical CF3 , un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, una función nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoilo, un grupo alquiléster, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo, opcionalmente protegido por un grupo acetilo, benzoilo o una función amino, opcionalmente protegida por un grupo acetilo, benzoilo o una función amino, opcionalmente protegida por un grupo acetilo, benzoilo o, opcionalmente substituida, por un grupo acetilo, benzoilo, o opcionalmente substituida por al menos un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono. Se entiende por radical arilo, un radical fenilo, bifenilo, cinamilo o naftilo que puede ser mono- o disubstituido por un átomo de halógeno, un radical CF3, un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, una función nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoilo, un grupo alquiléster, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo opcionalmente protegido por un grupo acetilo, benzoilo o una función amino opcionalmente protegido por un grupo acetilo, benzoilo, o opcionalmente substituido por, al menos, un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono . Se entiende por radical heteroarilo, un radical arilo interrumpido por uno o varios heteroátomos, tales como el radical piridilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, quinozalinilo, benzotiadiazolilo, bencimidazol , quinoxalilo, indolilo, benzofurano, opcionalmente substituido por, al menos, un halógeno, un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, un radical arilo, una función nitro, un radical poliéter, un radical heteroarilo, un radical benzoilo, un grupo alquiléster, un ácido carboxílico, un hidroxilo opcionalmente protegido por un grupo acetilo, benzoilo o una función amino, opcionalmente protegida por un grupo acetilo, benzoilo o opcionalmente substituida por, al menos, un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono. Preferentemente, se entiende por radical heterocíclico, un radical morfolino, piperidino, piperazino, 2-oxo-piperidin-l-ilo y 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, substituidos opcionalmente por, al menos, un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, un radical arilo, una función nitro, un radical poliéter, un radical heteroarilo, un radical benzoilo, un grupo alquiléster, un ácido carboxílico, un hidroxilo opcionalmente protegido por un grupo acetilo, benzoilo o una función amino, opcionalmente protegida por un grupo acetilo, benzoilo o opcionalmente substituida por, al menos, un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono. Entre los compuestos de fórmula (I) antedicha que entran en el marco de la presente invención, se pueden citar, especialmente, los siguientes (solos o en mezcla): 1. Ácido 3- (5- {3- [ (metil-octanoil-amino) -metil] -fenil-tiofen-2-il} -acrílico 2. Ácido 3- (5- {3- [ (metil-octanoil-amino) -metil] -fenil-tiofen-2-il} -propanoico 3. Ácido 3- (5- {3- [ (metil-octanoil-amino) -metil] -fenil-furan-2-il} -acrílico 4. Ácido 3- (4- { 5- [ (metil-octanoil-amino) -metil] -tiofen-3- il} fenil) -acrílico 5. Ácido 3- (4- { 5- [ (metil-octanoil-amino) -metil] -tiofen-3-il } -fenil) -propanoico 6. Ácido 3-{4- [6- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il]- fenil} -propanoico 7. Ácido 3-{6- [3- (3-heptil-l-metil-ureido-fenil] -piridin-3-il} -propanoico 8. Acetato de 2- [4- (2-carboxietil) -fenil] -4- (3-heptil-1-metil-ureido) -piridinio 9. Ácido 3-{5- [3- (3-pentil-l-metil-ureido) -fenil] -pirimidin-2-il} -acrílico . Ácido 3-{5- [3- (3-pentil-l-metil-ureido) -fenil] -pirimidin-2-il} -propanoico 11. Clorhidrato de 2- [2-butoxi-4- (2-carboxietil) -fenil] -6- ( l-metil-3-pentil-ureido) -piridinio 12. Clorhidrato de 2- [2-butoxi-4- (2-carboxietil) -fenil] -6- (l-metil-3-heptil-ureido) -piridinio 13. Clorhidrato de 2- [4- (2-carboxietil) -2-etoxi-fenil] -6- (3- heptil-1-metil-ureido) -piridinio 14. Ácido 3- (3-butoxi-4-{5- [ (metil-octanoil-amino) -metil]- tiofen-3-il} -fenil) -propanoico 15. Ácido 3- [3-butoxi-4- (5- { [ (4-metoxi-benzoil) -metil-amino] -metil-tiofen-3-il) -fenil] -propanoico 16. Ácido 3- [3-butoxi-4- (5- { [ (3-metoxi-benzoil) -metil-amino] -metil-tiofen-3-il) -fenil] -propanoico 17. Ácido 3-{5- [4- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il ] -furan-2-il}propanoico 18. Ácido 3- [5- [3- (3-heptil-l-metil-ureido) -fenil] -4- (2 , 2 , 2- trifluoro-etoxi ) -furan-2-il}propanoico 19. Ácido 3- (5-{3- [3- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -1-etil-ureido] -fenil} -3-metil-furan-2-il) -propanoico 20. Ácido 3- (5- {6- [3- (4-etoxi-fenil ) -etil-ureido] -piridin-2-il } -furan-2-il) -propanoico 21. Ácido 3- (2-metil-4-{6- [l-metil-3- (4-metil-pentil) -ureido] -piridin-2-il} -fenil) -propanoico 22. 3-{4-[6-(l-etil-3-naftalen-2-il-ureido)- piridin-2-il] -2-fluoro-fenil} -propanoato de metilo 23. 3- (4-{6- [3- (4-butoxi-fenil) -1-metil-ureido] -piridin-2-il } -fenil ) -N-hidroxi-propionamida 24. Ácido 3-{3-ciclopropilmetoxi-4- [6- (l-metil-3-pentil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico 25. Ácido 3-{4- [6- (l-etil-3-fenil-tioureido) -piridin-2-il] - 3-propoxi-fenil} -propanoico 26. Ácido 3-{3-etoxi-4- [6- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico 27. Ácido 3- {4- [6- (3-hexil-l-metil-ureido) -piridin- 2-il] -3- isopropoxi-fenil} -propanoico 28. Ácido 3- [4- [6- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -3- (4, 4, 4-trifluoro-butoxi ) -fenil] -propanoico 29. Ácido 3-{3- (2-dimetilamino-etoxi) -4- [6- (1-metil-3-pentil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico 30. Ácido 3-{3- (3-hidroxi-propoxi) -4- [6- (l-metil-3-pentil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico 31. Ácido 3- {4- [6- (l-etil-3-fenil-tioureido) -piridin-2-il] -3-fluoro-fenil} -acrílico 32. Ácido 3- {4- [6- (3-hexil-l-metil-ureido) -piridin- 2-il] -3-trifluorometil-fenil} -propanoico 33. Ácido 3- [61- (l-metil-3-fenetil-ureido) - [2,2' ]-bipiridinil-5-il] -propanoico 34. Ácido 3- {2- [6- (3-hexil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -tiazol-4-il} -propanoico . 3-{2-[6- ( 3-hexil-1-metil-ureido) -piridin-2-il] -tiazol-5-il} -propanoato de etilo 36. Ácido 3- (3-{6-[l-metil-3- (6-metil-heptil) -ureido] -piridin-2-il} -isoxazol-5-il) -propanoico 37. Ácido 3-{4- [2- (3-heptil-l-metil-ureido) -pirimidin-4-il] -fenil} -propanoico 38. Ácido 3- {2- (3-ciclopropilmetoxi-4- [2- (3-heptil-1-metil-ureido) -pirimidin-4-il] -fenil} -propanoico 39. Ácido 3- (4-{2- [l-etil-3- (4-propoxi-fenil) -ureido] -pirimidin-4-il} -3-fluoro-fenil) -propanoico 40. 3-{2-fluoro-4- [2- (l-metil-3-naftalen-2-il-ureido) -piridin-4-il] -fenil} -N-hidroxi-propionamida 41. Ácido 3- [2 ' - (3-hexil-l-metil-tioureido) - [2, 4 ' ] -bipiridinil-5-il] -propanoico 42. Ácido 3-{4- [2- (3-hexil-l-metil-ureido) -piridin- 4-il] -3-propoxi-fenil} -propanoico 43. Ácido 3- (3-bnciloxi-4-{4- [l-metil-3- (5-metil-hexil ) -ureido] -piridin-2-il } -fenil ) -propanoico 44. Ácido 3- {2- [4- (3-hexil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -tiazol-5-il} -acrílico 45. Ácido 3- {5- [3- (3-hexil-l-metil-ureido) -fenil] -piridin-2-il } -acrílico 46. Ácido 3- {5- [5- (3-heptil-l-metil-tioureido) -tiofen-3-il] -pirídin-2-il} -acrílico 47. Ácido 3- { 4- [2- (3-heptil-l-metil-ureido) -tiazol- 4-il ] -3 -propoxi-fenil } -propanoico 48. Ácido 3- (2-fluoro-4-{5- [ (heptanoil-metil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -fenil) -propanoico 49. Ácido 3- (4- {5- [ (heptanoil-metil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -3-ixobutoxi-fenil) -acrílico 50. Ácido 3- (3- (2-ciclopentil-etoxi) -4-{5- [ (metil-?ctanoil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -fenil) -propanoico 51. 3- (3-isobutoxi-4- {5- [ (mi1-nonanoil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -fenil) -propanoato de metilo 52. Ácido 3-{6- [5- ({etil- [2- (2-pentil-fenil) -acetil] -amino} - metil) -tiofen-3-il] -piridin-3-il} -propanoico 53. Ácido 3- (4- {4- [ (metil-nonanoil-amino) -metil] -tiazol-2-íl} -3-propoxi-fenil) -propanoico 54. Ácido 3- (2-cloro-4- {4- [ (metil-nonanoil-amino) -metil]- tiofen-2-il} -fenil ) -propanoico 55. Ácido 3- (2-fluoro-4- {4- [ (metil-nonanoil-amino) -metil] - tiofen-2-il} -fenil) -acrílico 56. Ácido 3- (4- {4- [ (heptanoil-metil-amino) -metil] -tiofen-2-il} -l-metil-lH-pirrol-2-il) -propanoico 57. Ácido 3- (4-{4- [ (heptanoil-metil-amino) -metil] -tiofen-2-il} -furan-2-il) -propanoico 58. Ácido 3- {5 '-[ (heptanoil-metil-amino) -metil] -[3,3']- bitioenil-5-il} -propanoico 59. 3- {5 ' - [ (heptanoil-metil-amino) -metil] -3-propil-[2,3']- bitfenil-5-il} -propanoato de fenilo 60. Ácido 3- (5- { 5- [ (heptanoil-metil-amino) -metil] -tiofen-3 -i1} -4-propil-furan-2-il) -acrílico 61. Ácido 3-{3-butoxi-4-[6- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico 62. Ácido 3-{3-benciloxi-4- [6- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico 63. Ácido 3-{3-benciloxi-4- [2- (3-heptil-l-metil-ureido) - pirimidin-4-il] -fenil} -propanoico 64. Ácido 3-{3-butiloxi-4- [2- (3-heptil-l-metil-ureido)- pirimidin-2-il] -fenil} -propanoico 65. Ácido 3-{3-butoxi-4- [4- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico 66. Ácido 3- {3-benciloxi-4- [4- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico 67. Ácido 3-{3-benciloxi-4- [5- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-3-il] -fenil} -propanoico 68. Ácido 3-{3-butoxi-4- [5- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico 69. Ácido 3- (5- {3- [ (metil-octanoil-amino) ] -metil] fenil} -4-propil-tiofen-2-il) -propanoico 70. Ácido 3- (3-benciloxi-4- {5- [ (metil-octanoil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -fenil) -propanoico 71. Ácido 3- (4-bencil-5- {3- [ (hexanoil-metil-amino) metil] -fenil} -tiofen-2-il) -propanoico 72. Ácido 3- {4-ciclopropilmetil-5- [3- (l-metil-3- pentil-ureido) -fenil] -tiofen-2-il} -propanoico 73. Ácido 3-{5- [3- (l-metil-3-pentil-ureido) -4-trifluorometil-fenil] -tiofen-2-il} -propanoico 74. Ácido 3- (5-{3- [3- (4-butoxi-fenil) -1-etil-ureido] -fenil} -tiofen-2-il) -propanoico 75. Ácido 3-{5- [3- (3-heptil-l-metil-ureido) -4-trifluorometil-fenil] -furan-2-il} -propanoico 76. Ácido 3-{2-butoxi-4- [6- (l-metil-3-pentil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico 77. Ácido 3-{2- (4-metoxi-benciloxi) -4- [6- (1-metil- 3 -pentil-ureido) -piridín-2-il] -fenil} -propanoico 78. Ácido 3-{2- (3-metoxi-benciloxi) -4- [6- (1-metil-3-pentil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico 79. Ácido 3- [2-ciclopropilmetoxi-4- (6-{3- [2- (4-metoxi-fenil) -etil-1-metil-ureido} -piridin-2-il) -fenil] -propanoico . De acuerdo con la presente invención, los compuestos de fórmula (I) más particularmente preferidos son aquellos que presentan, al menos, una de las características siguientes: R3 es un radical alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono ; R5 corresponde a un radical hidroxilo; en el encadenamiento - (CH2)m-NR6-CQ (NH) nR7, m = 0, n " = 1; Q es un átomo de oxígeno; R7 representa un radical alquilo de 1 a 8 átomos de ?arbono ; al menos Arl o Ar2 es un grupo de tipo piridina. La presente invención tiene también por objeto los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula (I) , particularmente, de acuerdo con los esquemas de reacción dados en las figuras 1, 2, 3 y 4.
Figura 1 : El ácido o el éster borónico 2 puede obtenerse a partir del compuesto 1 utilizando condiciones clásicas, por ejemplo, por reacción con terbutil litio, seguido de una adición sobre trimetilborato o reacción con pinacol diborano, en presencia de un catalizador de paladio como, por ejemplo, bicloruro de paladio difenilfosfino ferroceno. El compuesto 1 también puede ser directamente acoplado con un isocianato, un tioisocianato o un cloruro de acilo (entonces n = 0), en condiciones clásicas, para obtener el compuesto 3. El ácido o el éster borónico puede obtenerse a partir del compuesto 3, utilizando condiciones clásicas, por ejemplo, por reacción con terbutil litio seguido de una adición sobre trimetilborato o reacción con pinacol diborano, en presencia de un catalizador de paladio como, por ejemplo, bicloruro de paladio difenilfosfino ferroceno. Los compuestos 5 pueden, o bien, ser comprados en el comercio, o bien, ser sintetizados a partir de su aldehido correspondiente, utilizando una reacción de Wittig. Un acoplamiento con paladio de tipo Suzuki entre el boronato 4 ó 2 y el compuesto 5 (elegido entre un bromuro, yoduro, cloruro o triflato de arilo) permite otener los compuestos que presentan el encadenamiento arilo-arilo 7 ó 9, respectivamente . Un acoplamiento con paladio de tipo Suzuki entre el boronato 4 ó 2 y el compuesto 6 (elegido entre un bromuro, yoduro, cloruro o triflato de arilo) permite otener los compuestos que presentan el encadenamiento arilo-arilo 8 u 11, respectivamente. Los compuestos 10 y 12 pueden obtenerse a partir de los compuestos 9 y 11, por desprotección en condiciones clásicas, por ejemplo, por tratamiento con un ácido fuerte como ácido trifluoracético si P es un grupo Boc. Los compuestos 10 y 12 pueden acoplarse con isocianatos, tioisocianatos o cloruros de acilos (entonces n = 0), en condiciones clásicas, para obtener los compuestos 7 y 8, respectivamente. Los compuestos 8 y 11 pueden obtenerse por hidrogenación de los compuestos 7 y 9 en condiciones de hidrogenación clásicas como, por ejemplo: hidrógeno catalizado por paladio sobre carbón. Las funciones acidas de los compuestos 13 y 14 pueden obtenerse a partir de los compuestos 7 y 8, respectivamente: por saponificación si R8 es una cadena alquilo, utilizando una base como hidróxido de sodio, por ejemplo . El compuesto 14 puede obtenerse por hidrogenación del compuesto 13 en condiciones dehidrogenación clásicas como, por ejemplo: hidrógeno catalizado por paladio sobre carbón . Los compuestos 15 y 16 pueden obtenerse a partir de los esteres 7 y 8, respectivamente, por tratamiento con hidroxilamina .
Figura 2 : Un acoplamiento con paladio de tipo Suzuki entre un ácido arilborónico que comprende un grupo fomilo comercial y los compuestos 1 ó 3 (elegido entre un bromuro, yoduro, cloruro o triflato de arilo) permite obtener los compuestos que presentan el encadenamiento arilo-arilo 18 ó 17, respectivamente . ...,_ El compuesto 18 pueden acoplarse con isocianatos, tioisocianatos o cloruros de acilo (entonces n = 1) en condiciones clásicas para obtener el compuesto 17. Los compuestos 7 y 9 pueden obtenerse por una reacción de Wittig, a partir de los compuestos 17 y 18, respectivamente, por acción de acetato de metiltifenilfosforanilideno, por ejemplo.
Figura 3 : Un acoplamiento con paladio de tipo Suzuki entre los ácidos o esteres borónicos 4 ó 2 y dihalogenuros de arilo elegidos entre bromuros, yoduros o cloruros, permiten obtener los compuestos que presentan el encadenamiento arilo-arilo 19 ó 20, respectivamente. Los compuestos 7 y 9 pueden obtenerse a partir de los compuestos 19 y 20, respectivamente, por una reacción de acoplamiento con paladio de tipo Heck, con acrilatos de alquilo o de arilo.
Figura 4 : Los boronatos 21 y 22 pueden obtenerse tratando los '"i compuestos 5 y 6, respectivamente, con diborano de pinacol, en presencia de un catalizador a base de paladio, como bicloruro de paladio difenilfosfino ferroceno, por ejemplo. Un acoplamiento con paladio de tipo Suzuki entre el compuesto 21 y los compuestos 3 y 1 (elegido entre bromuro, yoduro, cloruro o triflato de arilo) permite obtener los compuestos que presentan el encadenamiento arilo-arilo 7 y 9, respectivamente . *•. Un acoplamiento con paladio de tipo Suzuki entre el compuesto 22 y los compuestos 3 y 1 (elegido entre bromuro, yoduro, cloruro o triflato de arilo) permite obtener los compuestos que presentan el encadenamiento arilo-arilo 8 y 11, respectivamente. Los compuestos de acuerdo con la invención presentan propiedades moduladoras de los receptores de tipo PPARs. Esta actividad sobre los receptores PPARa, d y ? se mide en un test de transactivación, y se cuantifica, por la constante de disociación Kdapp (aparente) , tal como se describe en el ejemplo 6; Los compuestos preferidos de la presente invención presentan una constante de disociación inferior o igual a 5000 nM, y, ventajosamente, inferior o igual a 1000 nM. Preferentemente, los compuestos son moduladores de los receptores de tipo PPAR? específico, es decir, que presentan una relación entre la Kdapp con los receptores PPARa o PPARd, y la Kdapp con los receptores PPAR?, superior o igual a 10. Preferentemente, esa relación PPARa/PPAR? o PPARd/PPAR? es superior o igual a 50, y más ventajosamente, superior o igual a 100. La presente invención también tiene por objeto, a título de medicamento, los compuestos de fórmula (I) tal como se los ha descrito anteriormente, a título de medicamento. La presente invención tiene por objeto la utilización de los compuestos de fórmula (I) para fabricar una composición destinada a regular y/o restaurar el metabolismo de los lípidos cutáneos. Los compuestos de acuerdo con la invención son particularmente convenientes en los ámbitos de tratamiento siguientes: 1) para tratar las afecciones dermatológicas relacionadas con una alteración de la queratinización que incide sobre la diferenciación y sobre la proliferación, especialmente, para tratar los acnés vulgares, comedonianos, polimorfos, rosáceos, los acnés noduloquísticos , conglobata, los acnés seniles, los acnés secundarios tales como el acné solar, medicamentoso o profesional, 2) para tratar otros tipos de trastornos de la queratinización, especialmente, las ictiosis, los estados ictiosiformes, la enfermedad de Darier, las queratodermias palmoplantares , las leucoplasias y los estados leucoplasiformes, el liquen cutáneo o mucoso (bucal), 3) para tratar otras afecciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno de proliferación celular, y especialmente, todas las formas de psoriasis, ya sea cutánea, mucosa o ungueal, e incluso el reumatismo psoriásico, o también la atopía cutánea, tal como el eczema, o la atopía respiratoria o también la hipertrofia gingival, „. 4) para tratar todas las proliferaciones dérmicas o epidérmicas, ya sean benignas o malignas, ya sean, o no, de origen viral, tales como las verrugas vulgares, las verrugas planas y la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales o floridas, el linfoma T, y las proliferaciones que pueden ser inducidas por los rayos ultravioleta, especialmente, en el caso de los epiteliomas baso- y espinocelulares, así como cualquier lesión precancerosa cutánea, tal como los queratoacantomas, 5) para tratar otras alteraciones dermatológicas, tales como las dermatosis inmunes, como el lupus eritematoso, las enfermedades inmunes bulosas y las enfermedades del colágeno, tales como la esclerodermia, 6) en el tratamiento de las afecciones dermatológicas o generales de componente inmunológico, 7 ) en el tratamiento de las alteraciones cutáneas debidas a una exposición a los rayos U.V., así como para reparar o luchar contra el envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, o para reducir las pigmentaciones y las queratosis actínicas, o cualquier patología asociada al envejecimiento cronológico o actínico, tal como la xerosis, 8) para luchar contra los trastornos de la función sebácea, tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea simple, o la dermatitis seborreica, 9) para prevenir o tratar los trastornos de la cicatrización, o para prevenir o para reparar las estrías atróficas, 10) en el tratamiento de las alteracioness de la pigmentación, tales como la hiperpigmentación, el melasma, la hipopigmentación o el vitíligo, 11) en el tratamiento de las afecciones del metabolismo de los lípidos, tales como la obesidad, la hiperlipidemía, la diabetes no insulinodependiente, o el síndrome X, 12) en el tratamiento de afecciones inflamatorias tales como la artritis, 13) en el tratamiento o la prevención de los estados cancerosos o precancerosos , 14) en la prevención o el tratamiento de la alopecia de diferentes orígenes, especialmente, la alopecia debida a una quimioterapia o a la radiación, 15) en el tratamiento de los trastornos del sistema inmunitario, tales como el asma, la diabetes del azúcar de tipo I, la esclerosis en placas u otras disfunciones selectivas del sistema inmunitario, 16) en el tratamiento de afecciones del sistema cardiovascular, tales como la arteriosclerosis o la hipertensión. La presente invención tiene también por objeto una composición farmacéutica o cosmética que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se lo ha definido anteriormente. La administración de la composición de acuerdo con la, invención puede efectuarse por vía oral, enteral, parenteral tópica u ocular. Preferentemente, la composición farmacéutica se envasa en una forma conveniente para una aplicación por vía tópica. Por vía enteral, la composición, más particularmente la composición farmacéutica, puede presentarse en forma de comprimidos, cápsulas de gelatina, grageas, jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, granulados, emulsiones, microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas que permitan una liberación controlada. Por vía parenteral, la composición puede presentarse en forma de soluciones o suspensiones para perfusión o para inyección. Los compuestos de acuerdo con la invención se administran, generalmente, en una dosis diaria de aproximadamente 0.001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, en 1 a 3 tomas . . Los compuestos se utilizan por vía sistémica en una concentración comprendida, generalmente, entre 0.001 y 10 % de peso, preferentemente, entre 0.01 y 1 % de peso, con respecto al peso de la composición. Por vía tópica, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención está destinada, más particularmente, al tratamiento de la piel y de las mucosas, y puede presentarse en forma de ungüentos, cremas, leches, pomadas, polvos, tampones embebidos, " sindets " , soluciones, geles, aspersiones, espumas, suspensiones, lociones, barras, champús o bases de lavado. También puede presentarse en forma de microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas o parches poliméricos e hidrogeles que permitan una liberación controlada. Esta composición por vía tópica puede presentarse en forma anhidra, en forma acuosa o en forma de una emulsión. Los compuestos se utilizan por vía tópica, en una concentración comprendida, generalmente, entre 0.001 y 10 % de peso, preferentemente, entre 0.1 y 1 % de peso, con respecto al peso total de la composición. Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención también pueden aplicarse en el ámbito cosmético, en particular, en la higiene corporal y capilar, y más particularmente, para regular y/o restaurar el metabolismo de los lípidos cutáneos . Por lo tanto, la invención tiene también por objeto la utilización cosmética de una composición que comprende, en un soporte fisiológicamente aceptable, al menos uno de los compuestos de fórmula (I) para la higiene corporal o capilar. La composición cosmética de acuerdo con la invención que contiene, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) o uno de sus isómeros ópticos o geométricos, o una de sus sales puede presentarse, especialmente, en forma de una crema, de una leche, de una loción, de un gel, de microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas, de tampones embebidos, de soluciones, de sprays , de espumas, de barras, de jabones, de champús o de bases de lavado. La concentración de compuesto de fórmula (I) en la composición cosmética está comprendida entre 0.0001 y 2 % de peso, con respecto al peso total de la composición. Las composiciones tal como se las ha descrito precedentemente pueden, por cierto, contener además aditivos inertes o incluso farmacodinámicamente activos, o combinaciones de esos aditivos, y en especial: agentes humectantes; agentes para mejorar el sabor; agentes conservantes tales como los esteres del ácido parahidroxibenzoico; agentes estabilizantes; agentes reguladores de humedad; agentes reguladores de pH; agentes modificadores de presión osmótica; agentes emulsionantes; filtros UV-A y UV-B; antioxidantes, tales como el a-tocoferol, butilhidroxianisol o butilhidroxitolueno, Super óxido Dismutasa, ubiquinol o algunos quelatantes de metales; agentes despigmentantes tales como la hidroquinona, el ácido azelaico, el ácido cafeico o el ácido cójico; emolientes; agentes hidratantes como el glicerol, PEG 400, tiamorfolinona, y sus derivados, o urea; agentes antisborreicos o antiacneicos, tales como la S-carboximetilcisteína, S-bencil-cisteamina, sus sales o sus derivados, o peróxido de benzoilo; antibióticos como la eritromicina y sus esteres, neomicina, cilndamicina y sus esteres, tetraciclinas ; agentes antiseborreicos tales como quetoconazol o polimetilen-4 , 5 isotiazolidonas-3 ; agentes que favorecen la recuperación del cabello, como el Minoxidil (2 , 4-diamino-6-piperidino-pirimidin 3-óxido) y sus derivados, Diazoxide (7-cloro-3-metil-l , 2 , 4-benzotiadiazin-1 , 1-dióxido) y Fenitoína (5 , 4-difenil-imidazolidin-2 , 4-diona) ; agentes antiinflamatorios no esteroides; carotenoides y, especialmente, ß-caroteno; agentes antipsoriásicos tales como antralina y sus derivados; ácidos eicosa-5 , 8, 11, 14-tetrainoico y eicosa-5,8,11- triinoico, sus esteres y amidas; retinoides, es decir, ligandos de los receptores RAR o RXR, naturales o sintéticos; corticosteroides o estrógenos; a-hidroxiácidos y a-cetoácidos o sus derivados, tales como los ácidos láctico, málico, cítrico, glicólico, mandélico, tártrico, gliérico, ascórbico, así como sus sales, amidas o esteres, o ß-hidroxiácidos o sus derivados, tales como el ácido salicílico, así como sus sales, amidas o esteres; bloqueadores de canales iónicos, tales como los canales potásicos; o también, más particularmente, para las composiciones farmacéuticas asociadas con medicamentos conocidos por interferir con el sistema inmunitario (por ejemplo, cicloporina, FK 506, glucocorticoides, anticuerpos monoclonales , citoquinas o factores de crecimiento...) . Por cierto, el hombre de oficio cuidará el o los eventuales compuestos por agregar a esas composiciones, de forma tal, que las propiedades ventajosas initrínsecamente ligadas a la presente invención no se vean alteradas o sustancialmente alteradas por la adición prevista. Otro objeto de la invención se refiere a un procedimiento cosmético de embellecimiento de la piel, caracterizado porque se aplica sobre la piel una composición que comprende, al menos, un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido precedentemente. La regulación y/o la restauración del metabolismo de los lípidos cutáneos permite obtener una piel con un aspecto de superficie embellecido. Se dará a continuación, a título de ilustración y sin ningún carácter limitativo, varios ejemplos de obtención de compuestos activos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, así como resultados de actividad biológica de tales compuestos y diversas formulaciones concretas basadas en sus compuestos.
Ejemplo 1: Ácido 3- (5- {3- [ (metil-octanoil-amino) -metil] -fenil} -tiofen-2-il) -acrílico a. N-Metil octanamida Se disuelven 25 g (0.37 mol) de clorhidrato de metilamina en 125 mi de diclorometano, luego, se agregan 115 mi de trietilamina. Se agregan, lentamente y a 0°C, 70 mi (0.41 mol) de cloruro de octanoilo. Se agita la mezcla reaccionante 3 horas a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla, y luego se agregan 100 mi de agua al filtrado. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora. Se obtienen 61 g de N-metil octanamida con un rendimiento cuantitativo. b. N-Metil-N- (3-bromo-bencil) -octanamida Se agregan a 0°C, 5 g (31,8 mmol) de N-metil octanamida (la) sobre una suspensión de 1.4 g (35 mmol) de hidruro de sodio (60 % en grasa) en 60 mi de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reaccionante 30 minutos temperatura ambiente, luego se agrega una solución de 8.9 g (35 mmol) de bromuro de 3-bromobencilo en 15 mi de tetrahidrofurano. La mezcla se agita 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se detiene por adición de 100 mi de agua, luego se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se juntan y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes, luego, el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 75/25) . Se obtienen 7.4 g de N-metil-N- (3 -bromo-bencil) -octanamida . Rendimiento = 71 %. c_. Octanoil matil- [3- (4, 4, 5, 5-tetramatil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -bencil] -amida Se agrega 1.0 g (3.98 mmol, 1.3 equiv. ) de diborano de pinacol sobre una mezcla de 1.0 g (3.06 mol, 1 equiv.) N-metil-N- (3 -bromo-bencil) -octanamida, 900 mg (9.18 mmol, 3 equiv.) de acetato de potasio, en presencia de 111 mg (0.15 mmol, 5 % mol) de dicloruro de paladio difenilfosfino ferroceno (PdCl2dppf) en 10 mi de dimetilformamida. La mezcla se agita 2 horas a 80°C La reacción se detiene por adición de 20 mi de agua, luego se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se juntan y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes, luego, el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 80/20) . Se obtiene 1.0 g de octanoil metil- [3- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -bencil] -amida en forma de aceite. Rendimiento = 88 % . f. 3- (5-Bromo-tiofen-2-il) -acrilato de etilo Se agregan 4.2 g (12.5 mmol, 1.2 equiv.) de trifenilfosforaniliden acetato de metilo sobre una solución de 2.0 g (10.4 mmol, 1.0 equiv.) de 5-bromo-tiofen-2-carbaldehído en 15 mi de tolueno. Se agita la mezcla reaccionante 1 horas a 80°C La reacción se detiene por adición de 20 mi de agua, luego, se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se juntan y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes, luego, el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 80/20). Se obtienen 2.1 g de 3-(5- bromo-tiofen-2-il) -acrilato de etilo. Rendimiento = 82 % . g- 3- ( 5- {3- [ (Metil-octanoil-amino) -metil] -fenil} -tiofen-2-il) -acrilato de metilo Se disuelven 200 mg (0.81 mmol, 1.0 equiv.) de 3- (5-bromo-tiofen-2-il) -acrilato de metilo y 334 mg (0.89 mmol, 1.1 equiv.) de octanoil metil- [3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il) -bencill-amida en 5 mi de una mezcla 5/1 de dimetilformamida y de una solución de fosfato de potasio 2M. Se agregan 93 mg (0.08 mmol, 10 % mol) de paladio tétrakistrifenilfosfina, luego la mezcla reaccionante se agita 2 horas a 80°C La reacción se detiene por adición de 30 mi de agua, después, se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se juntan y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes, luego, el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 80/20, hasta 60/40). Se obtienen 220 mg de ácido 3- (5- {3- [ (metil-octanoil-amino) -metil] - fenil} -tiofen-2-il) -acrilato de metilo. Rendimiento = 65 % . h. Ácido 3- (5- {3- [ (metil-octanoil-amino) -metil] -fenil} -tioften-2-il) -acrílico Se agregan 212 mg (5.3 mmol, 10 equiv.) de hidróxido de sodio sobre una solución de 220 mg (0.53 mmol, 1 equiv.) de 3- ( 5- {3- [ (metíl-octanoil-amino) -metil] -fenil} -tiofen-2-il) -acrilato de metilo en 4 mi de tetrahidrofurano/metanol 9/1. La mezcla reaccionante se agita dos horas a temperatura ambiente. La reacción se detiene por adición de 20 mi de agua y 3 mi de ácido acético, después, se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se juntan y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes, luego, el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 90/10). El aceite obtenido se cristaliza en pentano . Se obtienen 155 mg de ácido 3-(5-{3- [ (metil-octanoil-amino) -metil] -fenil} -tiofen-2-il) -acrílico. Rendimiento = 73 %. Tf = 102-104°C RMN1!! (CDC13, 400 MHz): 0.88 (m, 3H) ; 1.31 (m, 8H) ; 1.72 (m, 2H) ; 2.42 (m, 2H) ; 2.98 & 3.00 (2s (rotámeros), 3H) ; 4.60 & 4.66 (2s (rotámeros), 2H) ; 6.24 & 6.26 (2d (rotámeros), J = 15.6 Hz, 1H) ; 7.16-7.56 (m, 6H) ; 7.86 (2d (rotámeros), J = 15.6 Hz, 1H) .
Ejemplo Ácido 3- {3 ' - [ (metil-octanoil-amino) -metil] -bifenil-4-il} -propanoico Se agita durante 2 horas, a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno y en presencia de 50 mg de Pd/C al 10 %, una solución de 80 mg (0.20 mmol, 1 equiv.) de 3- (5- {3- [ (metil-octanoil-amino) -metil] -fenil} -tiofen-2-il) -acrílico (preparada como en lh) en 2 mi de metanol. Se filtra el paladio, posteriormente, se evaporan los solventes. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (pentano/diclorometano) . Se obtienen 71 mg de ácido 3-(5-{3- [ (metil- octanoil- amino)- metil]- fenil}- tiofen- 2-il)-propanoico. Rendimiento = 89 %. Tf = 67-68°C RMN1H (CDC13, 400 MHz): 0.88 (m, 3H) ; 1.281 (m, 8H) ; 1,70 (m, 2H) ; 2.41 (m, 2H) ; 2.78 (m, 2H) ; 2.96 & 2.98 (2s (rotámeros), 3H) ; 3.18 (m, 2H) ; 4.57 & 4.63 (2s (rotámeros), 2H) ; 6.82 (m, 1H) ; 7.05-7.14 (m, 2H) ; 7.28-7.48 (m, 3H) .
Ejemplo 3: Acido 3- ( 5- {3- [ (Metil-octanoil-amino) -metil] fenil} -furan-2-il) -acrílico a. 3- (5-Bromo-furan-2-il) -acrilato de metilo Se agregan 4.58 g (13.7 mmol, 1.2 quiv. ) de trifenilfosforaniliden acetato de metilo sobre una solución de 2.0 g (11.4 mmol, 1.0 equiv.^) de 5-bromo-furan-2- carbaldehído, en 15 mi de tolueno. Se agita la mezcla reaccionante 1 hora a 80°C La reacción se detiene por adición de 20 mi de agua, luego se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se juntan y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes, luego, el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 80/20). Se obtienen 2.0 g de 3- (5-bromo-tiofen-2-il ) -acrilato de metilo. Rendimiento = 77 %. b_. 3- (5- {3- [ (Metil-octanoil-amino} -metil] -fenil} -furan-2-il) -acrilato de metilo Se disuelven 278 mg (1.20 mmol, 1.5 equiv.) de 3-(5-Bromo-furan-2-il) -acrilato de metilo y 300 mg (0.80 mmol, 1.0 equiv.) de octanoil metil- [3- (4 , 4 [5 , 5-tetrametil-[1, 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il) -bencil] -amida (preparada como en le) en 5 mi de una mezcla 5/1 de dimetilformamida y de una solución de fosfato de potasio 2M. Posteriormente, se agregan 46 mg (0.04 mmol, 5 mol %) de paladio tetrakistrifenilfosfina, luego, se agita la mezcla reaccionante 2 horas a 80°C Se detiene la reacción por adición de 30 mi de agua después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes, luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 80/20 hasta 60/40). Se obtienen 250 mg de 3-(5-{3- [ (Metil-octanoil-amino) -metil] -fenil} - furan-2-il) -acrilato de metilo. Rendimiento = 78 %. c_. Ácido 3- (5-{3- [ (Metil-octanoil-amino) -metil] -fénil}-furan-2-il ) -acrílico Se agregan 300 mg (7.5 mmol, 12 equiv.) de hidróxido de sodio sobre una solución de 250 mg (0.63 mmol, 1 equiv.) de 3- ( 5- {3- [ (Metil-octanoil-amino) -metil] -fenil} -furan-2-il) -acrilato de metilo en 4 mi de tetrahidrofurano/metanol 9/1. Se agita la mezcla reaccionante dos horas a temperatura ambiente. Se detiene la reacción por adición de 20 mi de agua y 3 mi de ácido acético y después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes, luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 90/10) . El aceite obtenido se cristaliza en pentano. Se obtienen 140 mg de ácido 3-{5-{3-[ (Metil-octanoil-amino) -metil-fenil} -furan-2-il) -acrílico. Rendimiento = 58 %. Tf = 96-98°C RMN1!! (CDC13 400 MHz): 0.88 (m, 3H) ; 1.28 (m, 8H) ; 1.71 (m, 2H) ; 2.42 (m, 2H) ; 2.98 & 3.00 (2s (rotámeros), 3H) ; 4.61 & 4.67 (2s (rotámeros), 2H) ; 6.43 (2d (rotámeros), J = 15.6 Hz , 1H) ; 6.76 (m, 2H) ; 7.18 (2d (rotámeros) J = 7.6 Hz, 1H) ; 7.37-7.69 ( , 4H) .
Ejemplo 4: Ácido 3- (4- { 5- [ (Metil-octanoil-amino) -metil-tiofen-3-il} -fenil) -acrílico a . Octanoil ( 4-bromo-tiofen-2 -ilmetil) -metil-amida Se ponen en solución 880 mg (13 mmol, 5 equiv.) de clorhidrato de metilamina y 500 mg (2.61 mmol, 1 equiv.) de 4-bromotiofen-2-carbaldehído en 5 mi de metanol en presencia de 2 g de sulfato de magnesio anhidro. Se agita la mezcla reaccionante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregan 327 mg (5.2 mmol, 2 equiv.) de cianoborohidruro de sodio y se agita la mezcla reaccionante 4 días a temperatura ambiente. Se detiene la reacción por adición de 20 mi de agua, después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes, luego, se disuelve el residuo en 4 mi de tetrahidrofurano en presencia de 0.5 mi de trietilamina. Se agregan 0.45 mi (2.6 mmol, 1 equiv.) de chlorure de octanoil sont ajoutés puis se agita la mezcla reaccionante 0.5 hora a temperatura ambiente.
Se detiene la reacción por adición de 20 mi de agua y después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y luego se cromatografía el residuo sobre gel de sílice heptano/acetato de etilo 80/20. Se obtienen 300 mg de octanoil- (4-bromo-tiofen-2-ilmetil) -metil-amida . Rendimiento = 35 %. b. 3- [4-(4,4,5,5-Tetrametil- [1, 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il) fenil] -acrilato de etilo Se agrega 1.19 (4.3 mol, 1.1 equiv.) de diborano de pinacol sobre una mezcla de 1.0 g (3.9 mmol, 1 equiv.) de 4-bromocinamato de etilo, 1.1 g (11.7 mmol, 3 equiv.) de acetato de potasio, en presencia de 142 mg (0.19 mmol 5 % mol) de dicloruro de paladio difenilfosfino ferroceno (PdCl2dppf) en 10 mi de dimetilformamida. Se agita la mezcla 2 horas a 70°C. Se detiene la reacción por adición de 20 mi de agua, después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes, luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 90/10). Se obtiene 1.15 g de 3- [4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-[1, 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acrilato de etilo en forma de aceite. Rendimiento = 98 %. c . 3- (4- {5- [ (Metil-octanoil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -fenil) -acrilato de etilo Se disuelven 300 mg (0.90 mmol, 1.0 equiv.) de octanoil (4-bromo-tiofen-2-ilmetil) -metil-amida y 326 mg (1.08 mmol, 1.2 equiv.) de 3- [4- (4 , 4 , 5 , 5-Tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -fenill-acrilato de etilo en 4 mi de una mezcla 5/1 de dimetilformamida y de una solución de fosfato de potasio 2M. Se agregan 52 mg (0.04 mmol, 5 % mol) de paladio tetrakistrifenilfosfina, luego, se agita la mezcla reaccionante 2 horas a 80°C. Se detiene la reacción por adición de 30 mi de agua, después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 80/20 hasta 60/40). Se obtienen 250 mg de 3-(4-{5- [ (Metil-octanoil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -fenil) -acrilato de etilo. Rendimiento = 65 %. d. Ácido 3- (4- { 5- [ (Metil-octanoil-amigo) -metil] -tiofen-3-il} -fenil) -acrílico Se agregan 230 mg (5.8 mmol, 10 equiv.) de hidróxido de sodio sobre una solución de 250 mg (0.58 mmol, 1 equiv.) de 3- (4- {5- [ (metil-octanoil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -fenil) -acrilato de etilo en 4 mi de tetrahidrofurano/ metanol 9/1. Se agita la mezcla reaccionante dos horas a temperatura ambiente. Se detiene la reacción por adición de 20 mi de agua y 3 mi de ácido acético, luego, se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y, posteriormente, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 90/10) . El aceite obtenido se cristaliza en pentano . Se obtienen 80 mg de ácido 3- (4- {5-[ (Metil-octanoil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -fenil) - acrílico . Rendimiento = 35 %. Tf = 175 °C. RMNXH (CDC13, 400 MHz): 0.88 (m, 3H) ; 1.33 (m, 8H) ; 1.70 (m, 2H) ; 2.38 & 2.48 (2t (rotámeros), J= 7.6 Hz, 2H) ; 3.05 & 3.06 (2s (rotámeros), 3H) ; 4.71 & 4.76 (2s (rotámeros), 2H) ; 6.47 & 6.49 (2d (rotámeros), J - 15.9 Hz , 1H) ; 6.78 (m, 2H) ; 7.28 (m, 1H) ; 7.44 (m, 1H) ; 7.60 (m, 4H) ; 7.80 (2d (rotámeros), J = 15.9 Hz, 1H) .
Ejemplo 5: Ácido 3- (4- {5- [ (Metil-octanoil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -fenil) -propanoico a_. 3-[4-(4,4,5, 5-Tetrametil- [1,3, 2 ] dioxaborolan-2-il) -fenil] -proparnoato de etilo Se agita durante una hora, a temperatura ambiente, una solución de 8 g (26.4 mmol) de 3- [4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acrilato de etilo en 30 mi de metanol, en presencia de 400 mg de paladio sobre carbón al %, bajo atmósfera de hidrógeno. Se filtra el catalizador, y luego se evaporan los solventes. Se obtienen 7.8 g de 3- [4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenil) -propanoato de etilo. Rendimiento = 96 %. b. 3- (4- { 5- [ (Metil-octanoil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -fenil) -propanoato de etilo Se disuelven 430 mg (1.29 mmol, 1 equiv.) de octanoil (4-bromo-tiofen-2-ilmetil) -metil-amida y 470 mg (1.55 mmol, 1.2 equiv.) de 3- [4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il) -fenil] -propanoato de etilo en 4 mi de una mezcla 6/1 de dimetilformamida y de una solución de fosfato de potasio 2M. Se agregan 15 mg (0.064 mmol, 5 mol %) de acetato de paladio y 45 mg (0.129 mmol, 10 % mol) de diciclohexilbifenilfosfina . Se agita la mezcla 2 horas a 90°C. Se detiene la reacción por adición de 30 mi de agua, después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes, luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 80/20 hasta 70/30) . Se obtienen 245 mg de 3- (4- {5- [ (metil-octanoil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -fenil) -propanoato de etilo. Rendimiento = 44 %. c. Ácido 3- (4- {5- [ (metil-octanoil-amino) -metil] -tiofen-3-il} fenil-propanoico Se agregan 100 mg (2.5 mmol, 4 equiv.) de hidróxido de sodio a una solución de 245 mg (0.57 mmol, 1 equiv.) de 3- (4- { 5- [ (metil-octanoil-amino) -metil-tiofen-3-il} -fenil) -propanoato de etilo en 4 mi de tetrahidrofurano/metanol 9/1. Se agita la mezcla reaccionante dos horas a temperatura ambiente. Se detiene la reacción por adición de 20 mi de agua y 3 mi de ácido acético, después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes, luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 90/10). El aceite obtenido se cristaliza en pentano. Se obtienen 85 mg de ácido 3- (4- {5- [ (Metil-octanoil-amino) -metil] -tiofen-3-il}-fenil)- propanoico. Rendimiento = 37 %.
RMNXH (CDC13 400 MHz): 0.89 (m, 3H) ; 1.32 (m, 8H) ; 1.70 (m, 2H) ; 2.37 & 2.48 (2t (rotámeros), J = 7.2 Hz, 2H) ; 2.71 (t, 2H, J = 7.6 Hz); 2.99 (m, 2H) ; 3.02 (s, 3H) ; 4.74 & 4.69 (2s (rotámeros), 2H) ; 7.18-7.34 (m, 4H) ; 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 2H) .
Ejemplo 6: Ácido 3- {4- ( 6- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico a. (6-Bromo-piridin-2-il) -carbanato de terbutilo Se agregan, gota a gota, 62 g (284 mmol) de diterbutil-dicarbonato diluidos en 200 mi de diclorometano a una solución de 49.2 g (284 mmol) de 2-amino-6-bromo-piridina, 43.4 mi (312 mmol) de trietilamina, y 3.5 g (28.4 mmol) de 4-dimetilaminopiridina, en 400 mi de diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Después de agregar agua y de extraer con diclorometano, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra, y evapora. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre columna de sílice y se procede a la elución con una mezcla heptano/acetato de etilo 95/5. Se obtienen 39 g (50 %) de (6-Bromo-piridin-2-il) -carbamato de terbutilo en forma de un sólido blanco. b. 6-Bromo-piridin-2-il-N-metil-carbamato de terbutilo Se agrega, en porciones, a una solución de 39 g (14.3 mmol) de ( 6-Bromo-piridin-2-il) -carbamato de terbutilo en 400 mi de dimetilformamida, 6.9 g (17.2 mmol) de hidruro de sodio al 60 % en aceite. Después de 20 min de agitación a temperatura ambiente, se agregan, gota a gota, 17.8 mi (28.6 mmol) de yoduro de metilo. Se agita el medio reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h, se lo recupera con agua, y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se la filtra, y evapora. c . 3- {4- [6- ( erbutoxicarbonil-metilamino) -piridin-2-il]- fenil} -acrilato de etilo Se disuelven 1.25 g (4.13 mmol, 1.2 equiv.) de 3- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acrilato de etilo y 1.0 g (3.48 mmol, 1 equiv.) de (6-Bromo-piridin-2-il) -metil-carbamato de terbutilo, en 15 mi de una mezcla 6/1 de dimetilformamida y de una solución de fosfato de potasio 2M. Se agregan 200 mg (0.173 mmol, 5 % mol) de Paladio tetrakistrifenilfosfina . Se agita la mezcla 3 horas a 90°C. Se detiene la reacción por adición de 30 mi de agua, después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes, luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 80/20, hasta 70/30). Se obtienen 850 mg de 3- {4- [6- ( terbutoxicarbonil-metil-amino) -piridin-2-il] -fenil} -acrilato de etilo. Rendimiento = 64 %. d. 3- {4- (6- [3-heptil-l-metil-ureido)piridin-2-il] -fenil}acrilato de etilo Se disuelven 300 mg (0.78 mmol) de 3-{4-[6- (terbutoxícarbonil-metil-amino) -piridin-2-il] -fenil} -acrilato de etilo, en 5 mi de diclorometano. Se agregan 2 mi de ácido trifluoroacético. La mezcla reaccionante se agita 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se detiene por adición de 30 mi de solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes, y luego, el aceite obtenido se disuelve en 5 mi de diclorometano en presencia de 1 mi de trietilamina. Se agregan 630 µl (3.9 mmol, 5 equiv.) de isocianato de heptilo, así como también 100 mg de demetilaminopiridina . Se agita la mezcla reaccionante durante 16 horas a reflujo. Se detiene la reacción por adición de 30 mi de agua, y luego, se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes, y luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 80/20, hasta 70/30). Se obtienen 17.0 mg de 3- {4- [6- (3-heptil-metil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -acrilato de etilo. Rendimiento = 51 %. e. Ácido 3- {4- [6- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico *•' Se disuelven 170 mg (0.4 mmol) de 3-{4-[6-(3-heptil-1-metil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -acrilato de etilo en 5 mi de metanol. Se agregan 50 mg de paladio sobre carbón al 10 %. Se agita la mezcla reaccionante 3 h a temperatura ambiente, bajo atmósfera de hidrógeno. Se filtra el catalizador, luego, se evaporan los solventes y el aceite obtenido se utiliza directamente en la reacción siguiente. Se agregan 170 mg de hidróxido de sobre la solución de 3- {4- [6-{3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoato de etilo en 5 mi de tetrahidrofurano/metanol 9/1. Se agita la mezcla reaccionante dos horas a temperatura ambiente. Se detiene la reacción por adición de 20 mi de agua y 3 mi de ácido acético, después, se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (hept/AcOEt 7/3, hasta 1/1) . Se obtienen 110 mg de ácido 3- {4- [6- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il ] -fenil} -propanoico . Rendimiento = 69 % en 2 etapas. Tf = 108°C. RMNXH (CDC13, 400 MHz): 0.87 (t, J = 7.0 Hz , 3H) ; 1.20-1.36 (m, 8H) ; 1.61 (m, 2H) ; 2.76 (t, J = 7.7 Hz, 2H) ; 3.06 (t, 2H, J = 7.7 Hz); 3.38 (q, J = 5.5 Hz , 2H) ; 3.47 (s, 3H) ; 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) ; 7.35 (m, 3H) ; 7.76 (t, J = 7.8 Hz , 1 H) ; 7.81 (d, J O Hz, 2H) ; 10.48 (s, 1H) Ejemplo 7: Ácido 3- {6- [3- (3-heptil-l-metil-ureido-fenil; piridin-3-il } -propanoico a. (3-Bromo-fenil) -carbamato de terbutilo Se agregan, en pequeñas cantidades y a temperatura ambiente, a una mezcla de 94 g (549 mmol) de 3- bromoanilina, 1 1 de diclorometano y 120 g (549 mmol) de dicarbonato de diterbutilo. Después de 18 horas de agitación, el medio reaccionante se vierte sobre agua helada, luego, se lo extrae con diclorometano. Se decanta la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio, y se la evapora. Se obtienen 138 g de (3-Bromo-fenil) -carbamato de terbutilo, con un rendimiento del 98 %. b. (3-Bromo-fenil) -N-metil-carbamato de terbutilo Se agregan, en pequeñas cantidades, a una solución de.114 g (447 mmol) de (3-Bromo-fenil) -carbamato de terbutilo en 800 mi de DMF, 19 g (475 mmol) de hidruro de sodio (60 % en aceite) , y se agita la mezcla reaccionante hasta que termine el desprendimiento gaseoso. Se agrega, gota a gota, 29.3 mi (470 mmol) de yoduro de metilo y se mantiene la agitación durante 18 horas. El medio reaccionante se vierte sobre agua helada y se extrae con acetato de etilo. Se decanta la fase orgánica, se la seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora. Se obtienen 115 g de (3-Bromo-fenil) -N-metilcarbamato de terbutilo, con un rendimiento del 95 %. c. (3-Bromo-fénil) -metil-amina Se agregan 5 mi de ácido trifluorometanosulfónico sobre una solución de 3.6 g (12.7 mmol) de (3-Bromo-fenil) -N-metilcarbamato de terbutilo en 15 mi de diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante 1 hora a temperatura ambiente (TA) . Se detiene la reacción por adición de 50 mi de una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, después se extrae con acetato de etilo. Se evaporan los solventes, luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice. E^uyente : (heptano/acetato de etilo 1/1). Se obtienen 2.14 g de aceite. Rendimiento = 90 %. d. Ácido N-metil-3-aminofenilborónico Se disuelven 37.6 g (202 mmol, 1 equiv.) de (3- Bromo-fenil) -metil-amina (obtenido como en le) en 300 mi de tetrahidrofurano. La mezcla reaccionante se enfría -70°C, luego, se agregan lentamente 168 mi (242 mmol, 1.2 equiv.) de metil litio 1.5 M, manteniendo la temperatura a -70°C. Se agita la mezcla reaccionante 1 hora a -70°C. Se agregan 306 mi (444 mmol, 2.2 equiv.) de tertbutil litio 1.46 M manteniendo la temperatura a -70°C. Se agita la mezcla reaccionante 45 minutos a -70°C. Se agregan a -65°C, 103.5 mi (808 mmol, 4 equiv.) de trimetilborato, luego se vuelve a calentar la mezcla reaccionante hasta la temperatura ambiente. Se detiene la reacción por adición de 1 1 de ácido clorhídrico 1N. Se ajusta el pH en pH = 5, luego, se extrae el medio reaccionante con n-butanol. Se juntan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes, luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 70/30). Se obtienen 11.3 g de ácido N-metil-3-aminofenilborónnico . Rendimiento = 40 %. e. [3- (5-Bromo-piridin-2-il) -fenil] -metil-amina Se disuelven 2.2 g (9.5 mmol, 1.2 equiv.) de 2.5 dibromopiridina en 3 mi de una mezcla 8/2 de dimetilformamida/fosfato de potasio 2M. Se agrega 1.2 g (7.9 mmol, 1 equiv.) de ácido N-metil-3-aminofenilborónico, como así también 456 mg (0.39 mmol, 5 % mol) de paladio tetrakistrifenillfosfina . Se agita la mezcla 3 horas a 90°C. Sé detiene la reacción por adición de 30 mi de agua, después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 80/20, hasta 70/30) . Se obtiene 1.07 g de [3- {5-Bromo-piridin-2-il) -fenil] -metil-amina. Rendimiento = 52 %. f . (3- (5-Bromo-pirldin-2-il) -ténil] -metil-carbamato de terbutilo Se disuelve 1.07 g (4 mmol, 1 equiv.) de [3-{5-bromo-piridin-2-il) -fenil] -metil-amina en 10 mi de diclorometano, en presencia de 1 mi de trietilamina y 200 mg de dimetilaminopiridina . Se agrega 1.7 g (8 mmol, 2 equiv.) de dicarbonato de terbutilo, y se agita la mezcla reaccionante una noche a 40°C. Se detiene la reacción por adición de 30 mi de agua, después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 70/30). Se obtiene 1.18 g de [3- (5-bromo-piridin-2-il) -fenil] -metil-carbamato de terbutilo. Rendimiento = 81 %. g. 3- {6- [3- ( terbutoxicarbonil-metil-amino} -fenil] -piridin-3-il}-acrilato de etilo Se disuelve 1.18 g de [3- {5-bromo-piridin-2-il) -fenil] metil-carbamato de terbutilo (3.25 mmol, 1 equiv.), en mi de dimetilformamida y 1 mi de trietilamina. Se agrega 110 mg (0.48 mmol, 15 %) de acetato de paladio y 296 mg (0.96 mmol, 30 %) de o-toilfosfina, así como también 1 mi de acrilato de etilo. Se agita la mezcla reaccionante una noche a 80°C. Se detiene la reacción por adición de 30 mi de agua, después se extrae con acetato de etilo. Se junta las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes, luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 70/30) . Se obtienen 852 mg de 3- { 6- [3- (terbutoxicarbonil-metil-amino) -fenil] -piridin-3-il) -acrilato de etilo. Rendimiento = 88 %. h . 3- [6- ( 3 -Metilamino-fénil} -piridin-3-i1] -propanoato de etilo Se agita 4 horas a temperatura ambiente, una solución de 852 mg (2.23 mmol) de 3- { 6- [3- (terbutoxicarbonil-metil-amino) -fenil] -piridin-3-il} -acrilato de etilo en 10 mi de metanol, en presencia de 100 mg de paladio sobre carbón al 10 % bajo atmósfera de hidrógeno. Se filtra el catalizador, y luego se evaporan los solventes. El aceite obtenido se disuelve en 15 mi de diclorometano. Se agregan 2 mi de ácido trifluoroacético, y se agita la mezcla reaccionante 4 h a temperatura ambiente. Se detiene la reacción por adición de 100 mi de una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 70/30) . Se obtienen 710 mg de 3- [6- ( 3 -metilamino-fenil) -piridin-3-il] -propanoato de etilo. Rendimiento = 68 %. i. 3- {6- [3- (3-heptil-l-metil-ureido}-fenil] -piridin-3-il} -propanoato de etilo Se agregan 572 µl (3.5 mmol, 2 equiv.) de isocianato de heptilo sobre una solución de 500 mg (1.76 mmol, 1 equiv.) de 3- [6- (3-Metilamino-fenil) -piridin-3-il] -propanoato de etilo, en 10 mi de una mezcla 4/1 de tetrahidrofurano/ trietilamina. Se agita la mezcla reaccionante 24 horas a 40°C. Se detiene la reacción por adición de 30 mi de agua, después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de, etilo 70/30). Se obtienen 488 mg de 3- { 6- [3- {3-heptil-l-metil-ureido) -fenil] -piridin-3-il} -propanoato de etilo. Rendimiento = 65 %. j. Acido 3-{6- [3- (3-Heptil-l-metil-uraido) -fénil] -piridin-3-il} -propanoico Se agregan 200 mg (5 mmol, 4 equiv.) de hidróxido de sodio sobre una solución de 488 mg (1.14 mmol, 1 equiv.) de 3- { 6- [3- (3-heptil-l-metil-ureido) -fenil] -piridin-3-il} -propanoato de etilo en 6 mi de tetrahidrofurano/metanol 9/1. Se agita la mezcla reaccionante tres horas a temperatura ambiente. Se detiene la reacción por adición de 20 mi de agua y 3 mi de ácido acético, después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 70/30, hasta 50/50) . El aceite obtenido se cristaliza en pentano. Se obtienen 442 mg de ácido 3-{6- [3- (3-heptil-l-metil-ureido) -fenil] -piridin-3-il}-propanoico. Rendimiento - 94 %. Tf = 118°C. RMN1!! (CDC13 400 MHz): 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.25 (m, 8H) ; 1.40 (m, 2H) ; 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H) ; 3.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H) ; 3.17 (q, J = 6.0 Hz, 2H); 3.32 (s, 3H) ; 4.42 (m, 1H) ; 7.29 (m, 1H) ; 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.66 (m, 2H) ; 7.86 (m, 2H) ; 8.63 (m, 1H) .
Ejemplo 8: Acetato de 2- [4- (2-carboxi-etil) -fenil] -4-il-heptil-1-metil-ureido) -piridinio a. (2-Cloro-piridin-4-il) -carbamato de terbutilo Se agregan 1.69 g (7.78 mmol, equiv.) de terbutil dicarbonato en solución en 50 mi de diclorometano y en presencia de 95 mg de dimetilaminopiridina, sobre una solución de 1 g (7.78 mmol, 1 equiv.) de 4-amino-2-cloropiridina en 30 mi de diclorometano, en presencia de 1.19 mi (1.19 mmol, 1.1 equiv.) de trietilamina. Se agita la mezcla reaccionante, una noche a temperatura ambiente. Se detiene la reacción por adición de 100 mi de agua, después se extrae con diclorometano. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 70/30, hasta 50/50) . El aceite obtenido se cristaliza en pentano. Se obtiene 1.40 g de (2-cloro-piridin-4-il) -carbamato de terbutilo. Rendimiento = 80 %. b. (2-cloro-piridin-4-il} -metil-carbamato de terbutilo Se agrega una solución de 17.5 g (76.7 mmol, 1 equiv.) en solución en 100 mi de dimetilformamida, sobre una suspensión de 3.57 g (92 mmol, 1.2 equiv.) de hidruro de sodio en 100 mi de dimetilformamida a 0°C. Se agita la mezcla reaccionante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregan 9.26 mi (148 mmol, 2 equiv.) de yoduro de metilo sobre la mezcla reaccionante, posteriormente, se agita el medio reaccionante durante 2 horas a temperatura ambiente. Se detiene la reacción por adición de 100 mi de agua, después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes. Se obtienen 18 g de (2-cloro-piridin-4-il) - metil-carbamato de terbutilo. Rendimiento = 97 %. c . 3- {4- [4- {terbutoxicarbonil-metil-amino) -piridin-2-il] -fenil} -propanoato de etilo Se disuelven 500 mg (2.06 mmol, 1 equiv.) de (2-cloro-piridin-4-il) -metil-carbamato de terbutilo y 750 mg (2.47 mmol, 1.2 equiv.) de 3- [4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -propanoato de etilo (obtenido como en 5a) , en 10 mi de una mezcla 8/2 de dimetilformamida/fosfato de potasio 2M. Se agregan 23 mg (0.123 mmol, 5 % mol) de acetato de paladio, así como 71 mg (0.24 mmol, 10 % mol) de diciclohexil bifenilfosfina . Se agita la mezcla 4 horas a 90°C. Se detiene la reacción por adición de 30 mi de agua, después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (heptano/ acetato de etilo 80/20, hasta 70/30) . Se obtienen 415 mg de 3- {4- [4- (terbutoxicarbonil-metil-amino) -piridin-2-il] -fenil} -propanoato de etilo. Rendimiento = 52 %. d. 3- [4- (4-Metilamino-piridin-2-il) -fenil] -propanoato de etilo Se disuelven 415 mg (1.08 mmol, 1 equiv.) de 3-{4- [4- (terbutoxicarbonil-metil-amino) -piridin-2-il] -fenil} -propanoato de etilo, en 10 mi de diclorometano. Se agregan 3 mi de ácido trifluoroacético, y se agita la mezcla reaccionante 4 h a temperatura ambiente. Se detiene la reacción por adición de 100 mi de una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes. Se obtienen 270 mg de 3- [4- (4-metilamino-piridin-2-il) -fenil] -propanoato de etilo. Rendimiento = 88 %. e^ 3- {4- [4- (3-heptil-metil-ureido) -piridin-2-il] -fenil }-propanosto de etilo Se mezclan 270 mg (0.63 mmol, 1 equiv.) de 3- [4- (4-metilamino-piridin-2-il) -fenil] -propanoato de etilo con 0.6 mi (3.7 mmol, 6 equiv.) de isocianato de heptilo, luego, se irradia en un aparato de microondas, 2 veces, durante 30 minutos, manteniendo la temperatura constante a 100°C. Se cromatografía la mezcla reaccionante sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 90/10). Se obtienen 260 mg de 3-{4- [4- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoato de etilo. Rendimiento - 64 %. f. Acetato de 2- [4- (2-carboxi-etil) -fenil] -4- (3-heptil-l-metil-ureido) piridinio Se agregan 100 mg (2.5 mmol, 4 equiv.) de hidróxido de sodio sobre una solución de 260 mg (0.61 mmol, 1 equiv.) de 3- {4- [4- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il} -fenil} -propanoato de etilo, en 5 mi de tetrahidrofurano /metanol 9/1. Se agita la mezcla reaccionante dos horas a temperatura ambiente. Se detiene la reacción por adición de 20 mi de agua y 3 mi de ácido acético, después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes, posteriormente, el residuo se cristaliza en pentano. Se obtienen 143 mg de acetato de 2 - [ 4 - ( 2 -carboxi -etil) -fenil] -4- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridinio. Rendimiento = 59 %. Tf = 71-73°C. RMN1H (CDC13 400 MHz) : 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.32 (m, 8H ) ; 1.58 (m, 2 H ) ; 2.11 (s, 3 H ) ; 2.70 (t, J = 6.9 Hz, 2 H ) ; 3.00 (t, J = 6.9 Hz, 2 H ) ; 3.29 (q, J = 6.3 Hz, 2 H ) ; 3.38 (s, 3 H ) ; 6.14 (m, 1H) ; 7.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H) ; 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H) ; 7.51 (s, 1H); 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 2 H ) ; 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) .
Ejemplo 9: Ácido 3- {5- [3- (l-metil-3-pentil-ureido) -fenil] pirimidin-2-il} -acrílico a. Ácido 3- {N-metil-N-terbutoxicarbonil) -fénilborónico Se agregan 18.5 mi (46.2 mmol, 1.3 equiv.) de butil litio 2.5M en hexano, sobre una solución de 10 g (34.9 mmol, 1 equiv.) de (3-Bromo-fenil) -metil-carbamato de terbutilo (obtenido como en 7b) en 25 mi de tetrahidrofurano enfriado a -78°C. Se agita la mezcla reaccionante 30 minutos á -78°C, luego se agregan, gota a gota, 10 mi (41.9 mmol, 1.2 equiv.) de diisopropilborato . Se agita la mezcla reaccionante a -78°C, durante 2 horas. Se detiene la reacción por adición de 70 mi de ácido clorhídrico 1N a -10°C, después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes. Se obtienen 9.17 g de ácido 3 (N-metil-N-terbutoxicarbonil) fenilborónico con un rendimiento bruto del 100 %. b. [3- (2-Bromo-pirimidin-5-il) -fenil] -metil-carbanato de terbutilo Se agrega, gota a gota, 22 mi de carbonato de potasio 2M (43.9 mmol, 2.5 equiv.) sobre una solución de ácido 3- (N-metil-N-terbutoxicarbonil) fenilborónico (5.3 g, 21.06 mmol, 1.2 equiv.) y de 5-bromo-2-yodopirimidina (5 g, 17.6 mmol, 1 equiv.) en 50 mi de dietiléter. El medio reaccionante se desgasifica con nitrógeno 30 minutos, luego, se agrega paladio tetrakistrifenilfosfina (1.01 g 0.88 mmol 0.05 equiv.) . Se agita la mezcla reaccionante una noche a 100°C. Se detiene la reacción por adición de agua, después se extrae con acetato de etilo. Se evaporan los solventes, luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 90/10) . Se obtiene 1.87 g de [3-(2»Bromo-pirimidin-5-il) -fenil] -metil-carbamato de terbutilo en forma de un sólido beige, con un rendimiento del 30 %. c. 3-{5-[3-( terbutoxicarbonil-metil-amino) -fenil] -pirimidin-2-il} -acrilato de metilo Se agregan 0.25 mi (2.75 mmol, 2 equiv.) de acrilato de metilo, 9.3 mg (0.04 mmol 0.3 equiv.) de acetato de paladio, 25 mg (0.08 mmol 0.06 equiv.) de triorto tolilfosfina, sobre una solución de 0.5 g (1.37 mmol, 1 equiv.) de [3- {2-bromo-pirimidin-5-il) -fenil] -metil-carbamato de terbutilo, en 0.5 mi de dimetilformamida. La mezcla reaccionante se calienta una noche a 80°C. Se detiene la reacción por adición de 20 mi de agua, después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 95/5). Se obtienen 377.7 mg de 3-{5-[3- (terbutoxicarbonil-metil-amino) -fenil] -pirimidin-2-il} -acrilato de metilo, en forma de un sólido beige. Rendimiento = 75 %. d. 3- (3 ' -Metilamino-bifenil-4-il] -acrilato de metilo Se agregan 0.16 mi (2.04 mmol, 5 equiv.) de ácido trifluoroacético, sobre una solución de 151 mg (0.4 mmol, 1 equiv.) de 3- {5 '- [3- ( terbutoxicarbonil-metil-amino) - fenil] -pirimidin-2-il} -acrilato de metilo en 3 mi de diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante durante ocho horas a temperatura ambiente. Se detiene la reacción por adición de una solución de amoníaco, después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes, luego, se recupera el residuo con heptano. Se obtienen 71.6 mg de 3-(3 ' -Metilamino-bifenil-4-il) -acrilato de metilo, en forma de un sólido amarillo. Rendimiento = 65 %. e_. 3- {5- [3- (1-Metil-3-pentil-ureido} -fenil] -pirimidin-2-acrilato de metilo Se agregan, gota a gota, 22 µl (0.53 mmol, 1 equiv.) de isocianato de pentilo, sobre una solución de 71.6 mg' (0.27 mmol, 1 equiv.) de 3- [5- (3-Metilamino-fenil) -pirimidin-2-il] -acrilato de metilo y 22 µl de trietilamina en 2 mi de diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante 2 días a temperatura ambiente. Se detiene la reacción por adición de 10 mi de agua, y después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 70/30). Se obtienen 37.6 mg de 3- { 5- [3- ( l-Metil-3-pentil-ureido) -fenil] -pirimidin-2-acrilato de metilo, en forma de cristales blancos. Rendimiento = 38 %. f. Ácido 3- {5- [3- (l-Metil-3-pentil-ureido) -fenil] -pirimidin-2-il} -acrílico Se agregan 10 mg (242.5 umol, 2.5 equiv.) de hidróxido de sodio en pastillas sobre una solución de 37.6 mg (97 µmol, 1 equiv.) de 3- {5- [3- (l-Metil-3-pentil-ureido) -fénil] -pirimidin-2-il} -acrilato de metilo en 2 mi de tetrahidrofurano, y 4 gotas de agua. Se agita la mezcla reaccionante unas 8 horas, a temperatura ambiente. Se concentra el medio reaccionante, luego se lo diluye con 10 mi de-* agua, se lo lava 2 veces con 10 mi de diclorometano. Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico 1N, después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes luego, se cromatografía el residuo sobre una placa de sílice para preparados (diclorometano-metanol-aminoníaco : 95-5-0.5 %) . Se obtienen 7.9 mg de ácido 3-{5- [3- (l-metil-3-pentil-ureido) -fenil] -pirimidin-2-il} -acrílico, en forma de cristales beige. Rendimiento = 22 %. RMN1!! (CDC13 400 MHz); 0.88 (t, J =7 Hz, 3H) ; 1.27 (m, 4H) ; 1.42 (m, 2H) ; 3.18 (q, j = 6.8 Hz, 2H) ; 3.37 (s, 3H) ; 4.41 (t, J=5.5 Hz, 1H) ; 6.67 (d, J=16.2Hz, 1H) ; 7.44 (d, J=7.8 Hz , 1H) ; 7.58 (t, J= 7.8 Hz , 1H) ; 7.76 (d, J=16, 2Hz, 1H) ; 8.42 (m, 2H) ; 8.99 (s, 2H) .
Ejemplo 10: Ácido 3- {5- [3- ( l-metil-3-pentil-ureido) -fenil] -pirimidin-2-il} -propanoico a . 3- {5- [3- (terbutoxicarbonil-metil-amino} -fenil] -pirimidin-2-il} -propanoato de metilo En una bomba de PARR, se agregan 30 mg de Pd/C al 10 % sobre una solución de 0.3 g (0.81 mmol, 1 equiv.) de 3-{ 5- [3- {terbutoxicarbonil-metil-amino) -fenil] -pirimidin-2-il}- acrilato de metilo (obtenido como en 9c) en 3 mi de metanol. La mezcla reaccionante se coloca bajo 3 bar de hidrógeno, luego se calienta a 50°C durante 12 horas. El medio reaccionante se enfría a temperatura ambiente, luego se desgasifica con nitrógeno y se filtra sobre Célita. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo: 90/10). Se obtienen 118.2 mg de 3- {5- [3- (terbutoxicarbonil-metil-amino) -fenil] -pirimidin-2-il} -propanoato de metilo, en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 40 %. b. 3- [5- (3-Metilamino-fenil) -pirimidin-2-il] -propanoato de metilo Se agregan 0.12 mi (1.6 mmol, 5 equiv.) de ácido trifluoroacético sobre una solución de 118 mg (0.32 mmol, 1 equiv.) de 3- {5- [3- (terbutoxicarbonil-metil-amino) fenil] -pirimidin-2-il] -propanoato de metilo, en 4 mi de diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante 16 horas a temperatura ambiente. Se detiene la reacción por adición de 20 mi de una solución 1N de hidróxido de sodio, después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes, luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 99/1). Se obtienen 163 mg de 3- [5- (3-Metilamino-fenil) -pirimidin-2-il] -propanoato de metilo en un aceite incoloro. Rendimiento = 99 %. c . 3- {5- [3- (Metil-3-pentil-ureido) -fenil] -pirimidin-2-il} -propanoato de metilo Se agregan 133 mg (0.66 mmol, 1.1 equiv.) de cloroformato de 4-nitrofenilo sobre una solución enfriada a 0°C de 163 mg (0.6 mmol, 1 equiv.) de 3- [5- (3-metilamino-fenil) -pirimidin-2-il] -propanoato de metilo, y 0.1 mi (0.72 mmol, 1.2 equiv.) en 5 mi de diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante 12 horas a temperatura ambiente. Se detiene la reacción por adición de 20 mi de agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evaporan los solventes. Se recupera el residuo en 3 mi de dimetilformamida, luego se agregan 69 µl (0.6 mmol, 1 equiv.) de N-amilamina. El medio reaccionante se calienta a 80°C durante 4 horas, luego se vierte sobre hielo y se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio, se concentran los solventes, luego, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 60/40).
Se obtienen 111.9 mg de 3- { 5- [3- (l-Metil-3-pentil-ureido) -fenil] -pirimidin-2-il} -propanoato de etilo en forma de un aceite amarillo. Rendimiento = 48 %. d. Ácido 3- {5- [3- (l-Matil-3-pentil-uraido) -fenil] -pirimidin-2-il} -propanoico Se agrega 1.44 mi (1.45 mmol, 5 equiv.) de hidróxido de litio sobre una solución de 111 mg (0.29 mmol, 1 equiv.) de 3- {5- [3- (l-Metil-3-pentil-ureido) -fenil] -pirimidin-2-il} -propanoato de metilo, en 3 mi de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reaccionante cuatro horas a temperatura ambiente. Se detiene la reacción por adición de 10 mi de agua, se lava con éter, luego se acidifica con una solución 1N de ácido clorhídrico, después se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes, luego, se cristaliza el residuo con éter. Se obtienen 66.7 mg de ácido 3- {5- [3- (l-metil-3-pentil-ureido) -fenil] -pirimidin-2-il} -propanoico, en forma de cristales blancos. Rendimiento = 48 %. RMN1!! (CDC13, 400 MHz): 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ; 1.25 (m, 4H) ; 1.39 (m, 2H) ; 2.78 (t, J = 7.3 Hz , 2H) ; 3.03 (t, J = 7.1, 2H) ; 3.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ; 3.19 (s, 3H) ; 4.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H) ; 7.38 (m, 1H) ; 7.55 (t, J = 8 Hz, 1H) ; 8.35 (m, 2H) ; 8.75 (s, 2H) .
Ejemplo 11: Clorhidrato de 2- [2-butoxi-4- (2-carboxi-etil) fenil] -6- (l-matil-3-pentil-ureido) -piridinio a. 6-matilamino-2-bromopiridina Se agregan 30 g (0.13 mole) de 2 , 6-dibromopiridina a una solución de 225 mi (2.39 mol) de metilamina, en etanol (33 % de peso, Aldrich), previamente enfriada a 0°C. La reacción se calienta a 80°C, bajo agitación, durante 20 horas, en un sistema de vidrio, equipado con un manómetro. La continuación de la reacción se realiza por control CCM. El medio reaccionante se enfría a 0°C, y abre el montaje. La solución, ligeramente marrón, así obtenida se concentra al vacío hasta un volumen de 60 mi, luego se agrega agua (240 mi) seguida de una solución acuosa de carbonato de sodio (2N, 240 mi) . Se filtra el precipitado beige formado, se lo lava con agua y se lo disuelve en diclorometano (200 mi) . La solución se seca sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evapora. La adición de heptano permite la precipitación de 17.5 g (74 %) de 6-metilamino-2-bromopiridina, en forma de un polvo beige. b. 1- ( 6-Bromo-piridin-2-il) -l-metil-3-pentil-urea Se mezclan 2 g de 6-metilamino-2-bromopiridina con 3.0 mi de isocianato de pentilo. La mezcla se calienta 12 horas a 100°C. El residuo se cromatografía sobre sílice, (heptano/acetato de etilo = 9/1) . Se obtiene 1.8 g de l-(6-bromo-piridin-2-il) -l-metil-3-pentil-urea. Rendimiento = 56 %. c. 3-Butoxi-4-yodo-benzoato de metilo Se agregan 21.5 mi (0.189 mol, 1.5 equiv.) de 1-yodobutano sobre una solución de 35.03 g (0.126 mol, 1 equiv. ) de 3-hidroxi-4-yodo-benzoato de metilo en 350 mi de metiletilcetona, en presencia de 52.24 g (0.378 mol, 3 equiv.) de carbonato de potasio. El medio reaccionante se calienta a 85°C durante 2 horas. El sólido se filtra y el solvente se evapora. El sólido obtenido se lava con heptano y se obtienen 41.78 g de 3-butoxi-4-yodo-benzoato de metilo, en forma de cristales blancos. Rendimiento = 99 %. d. (3 -Butoxi-4-yodo-fenil) metanol Se agregan 8.17 g (0.375 mol, 3 equiv.) de borohidruro de litio sobre una solución de 41.78 g (0.125 mol, 1 equiv.) de 3-butoxi-4-yodo-benzoato de metilo, en 210 n mi de tetrahidrofurano. El medio reaccionante se calienta a 60°C durante 2 horas, luego se lo hidroliza, delicadamente, en una solución helada y saturada de cloruro de amonio. Se neutraliza el medio reaccionante con ácido clorhídrico concentrado, luego se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y se secan sobre sulfato de magnesio. El solvente se evapora, y se obtienen 38.31 g de (3-butoxi-4-yodo-fenil) -metanol , en forma de aceite blanquecino. Rendimiento = 100 %. e. 3-Butoxi-4-yodo-benzaldehído 89.5 g (0.875 mol, 7 equiv.) de dióxido de manganeso sont ajoutés sobre una solución de 38.30 g (0.125 mol, 1 equiv.) de (3-butoxi-4-yodo-fenil) -metanol en 250 mi de diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se filtra sobre gel de sílice. Se evapora el solvente y se obtienen 29.61 g de 3-butoxi-4-yodo-benzaldehído, en forma de aceite naranja. Rendimiento = 78 %. f ., (E) -3- (3-Butaxi-4-yodo-fenil) -acrilato de metilo Se agregan 65.08 g (0.195 mol, 2 equiv.) de ( trifenilfosforaniliden) acetato de metilo sobre una solución de 29.60 g (0.097 mol, 1 equiv.) de 3-butoxi-4-yodo-benzaldehído, en 360 mi de tolueno. La mezcla reaccionante se calienta a reflujo durante 2 horas. Se evapora el solvente y el aceite obtenido se cromatografía sobre gel de sílice (heptano/diclorometano - 50/50). Se obtienen 30.47 g de (E)-3- (3-butoxi-4-yodo-fenil) -acrilato de metilo, en forma de cristales amarillo pálido. Rendimiento = 87 % . g. (E) -3- (3-Butoxi-4- (4,4, 5, 5-tetrametil- [1, 3,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acrilato de metilo Se disuelven 2.0 g de (E) -3- (3-Butoxi-4-yodo-fenil) -acrilato de metilo en 10 mi de dimetilformamida. Se agrega 1.8 g de pinacol diborano, así como 226 mg de dicloruro de paladio difenilfosfinoferroceno, y 1.6 g de acetato de potasio. Se agita la mezcla 3 h a 90°C. La reacción se hidroliza, y se extrae con acetato de etilo. Después de la evaporación de los solventes y de la cromatografía sobre gel de sílice (eluyente :heptano/acetato de etilo = 7/3), se obtiene 1.10 g de (E) -3- [3-butoxi-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3, 2 ] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acrilato de metilo. Rendimiento = 55 %. h. (E) -3- {3-Butoxi-4- (6- ( 1-metil-3-pentil-ureido) -piridin 2-il] -fenil} -acrilato de metilo Se disuelven 496 mg de (E) -3- (3-butoxi-4-yodo-fenil)- acrilato de metilo en 5 mi de dimetilformamida, y se agrega 1 mi de una solución 2N de fosfato de potasio, 350 mg de 1- ( 8-Bromo-piridrn-2-il) -l-metil-3-pentil-urea, así como 5 mg de acetato de paladio, y 16 mg de 5 diciclohexilbifenil fosfina. Se agita la mezcla 3 h a 90°C, luego se hidroliza y se extrae con acetato de etilo. Después de la evaporación de los solventes y de la cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo = 7/3), se obtienen 430 mg de (E) -3-{3-Butoxi-4- [6- (l-metil-3-pentil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -acrilato de metilo. Rendimiento = 82 %. i . 3- {3-Butoxi-4- [6- (l-metil-3-pentil-ureldo) -piridin-2-il] -fenil}propionato de metilo Se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, una solución de 430 mg de (E) -3- {3-Butoxi-4- [6 (l-metil-3-pentil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -acrilato de metilo, en 5 mi de metanol, en presencia de 100 mg de paladio sobre carbón, bajo atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración del paladio y de la evaporación de los solventes, se obtienen 370 mg de 3- {3-Butoxi-4- [6- (l-metil-3-pentil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propionato de metilo. Rendimiento = 86 %. j. Clorhidrato de 2- [2-Butoxi-4- (2-carboxi-etil) -fenil] -6-(1-meti1-3-pentil-ureido} -piridinio Se agregan 300 mg de hidróxido de sodio sobre una solución de 370 mg de 3- {3-Butoxi-4- [6- {l-metil-3-pentil-ureido) -piridin-2-il-fenil} -propionato de metilo, en solución en 15 mi de mezcla tetrahidrofurano/metanol 8/2. Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, se detiene la reacción con agua y ácido acético, luego se extrae con acetato de etilo. Se evaporan los solventes. El aceite residual se cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 7/3) . Se agregan 5 mi de una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo, y el clorhidrato precipita por adición de éter isopropílico . Después de la filtración, se obtienen 205 mg de clorhidrato de 2- [2-Butoxi-4- (2-carboxi-etil) -fenil] -6- (l-metil-3-pentil-ureido) -piridinio; Rendimiento = 53 %. RMNXH (DMSO, 400 MHz): 0.80 (m, 3H) ; 0.93 (m, 3H) ; 1.24 (m, 4H) ; 1.44 (m, 4H) ; 1.74 (m, 2H) ; 2.64 (m, 2H) ; 2.92 (m, 2H) ; 3.39 (s, 3H) ; 4.10 (m, 2H) ; 6.98 (d, J = 8Hz , 1H) ; 7.13 (s, 1H) ; 7.24 (d, J = 8Hz , 1H) ; 7.56 (m, 2H) ; 7.97 (m, 1H) ; 9.70 (s, 1H) .
Ejemplo 12: Clorhidrato de 2- [2-Butoxi-4- (2-carboxi-etil) fenil] -6- ( l-metil-3-heptil-ureido) -piridinio a. ( 6-Bromo-piridin-2-il) -l-metil-3-heptil-urea Se mezclan 2 g de 8-metilamino-2-bromopiridina (preparados de acuerdo con el modo operatorio del ejemplo 11, etapa a) con 3.0 mi de isocianato de heptilo. La mezcla se calienta 12 horas a 100°C. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice, (heptano/acetato de etilo = 9/1) . Se obtienen 2.45 g de 1- (6-Bromo-piridin-2-il) -l-metil-3- heptil-urea. Rendimiento = 71 %. b. Clorhidrato de 2- [2-Butoxi-4- (2-carboxi-etil) -fenil} -6- (l-matil-3-heptil-uraido) -pírldinio Se agregan 300 mg de hidróxido de sodio sobre una solución de 377 mg de 3- {3-Butoxi-4- [6- {l-metil-3-heptil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propionato de metilo (preparados de acuerdo con el modo operatorio del ejemplo 11, etapas c a i, reemplazando 1- ( 6-Bromo-piridin-2-il ) -1- metil-3-pentil-urea por 1- ( 6-Bromo-piridin-2-il) -l-metil-3- heptil-urea en la etapa h) en solución en 15 mi de mezcla tetrahidrofurano/metanol 8/2. Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, se detiene la reacción con agua y ácido acético, luego, se extrae con acetato de etilo. Se evaporan los solventes. El aceite residual se cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 7/3) . Se agregan 5 mi de una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo, y el clorhidrato precipita por adición de éter isopropílico. Después de la filtración, se obtienen 220 mg de clorhidrato de 2- [2-Butoxi-4- (2- carboxi-etil) -fenil] -6- (l-metil-3-heptil-ureido) -piridinio; Rendimiento = 55 %.
RMNXH (DMSO, 400 MHz): 0.80 (m, 3H) ; 0.88 (m, 3H) ; 1.16 (m, 8H) ; 1.37 (m, 4H) ; 1.67 (m, 2H) ; 2.50 (m, 2H) ; 2.85 (m, 2H) ; 3.16 (m, 2H) ; 3.33 (s, 3H) ; 4.04 (m, 2H) ; 6.92 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.07 (s, 1H) ; 7.17 (d, J = 8Hz, 1H) ; 7.50 (m, 2H) ; 7.91 (m, 1H) ; 9.70 (s, 1H) .
Ejemplo 13: Clorhidrato de 2- [4- (2-carboxi-etil) -2-etoxi-fenil] -6- (3-heptil-l-matil-uido) -piridinio piridinium. a. 3-Butoxi-4- (4,4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2 ] dioxaborolan-2- il)-benzaldehído Se disuelven 2.0 g de etilvainillina en 10 mi de diclorometano, luego, se agregan 3 mi de trietilamina. Se agregan, lentamente y a 0°C, 2,36 mi de anhídrido tríflico. Después de 1 h de agitación a 0°C, se hidroliza la reacción con una solución de hidrogenocarbonato de sodio, después se extrae con acetato de etilo. Después de la evaporación de los solventes, el aceite obtenido se disuelve en 20 mi de dimetilformamida, se agregan 3.96 g de pinacol diborano, así como 489 mg de dicloruro de paladio difenilfosfinoferroceno y 3.53 g de acetato de potasio. Se agita la mezcla 3 h a 90°C. Sé': hidroliza la reacción, después se extrae con acetato de etilo. Se evaporan los solventes y el residuo obtenido se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo = 7/3). Se obtiene 1.62 g de 3-Etoxi-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -benzaldehído . Rendimiento= 49 %. b . 6- (2-Etoxi-4-formil-fenil} -piridin-2-il] -metil-carbamato de terbutilo Se disuelve 1.62 g de 3-etoxi-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il) -benzaldehído en 15 mi de dimetilformamida, y se agregan 3 mi de una solución 2M de fosfato de potasio, 2.52 g de (6-Bromo-piridin-2-il) - etil-carbamato de terbutilo, así como 64 mg de acetato de paladio y 200 mg de diciclohexilbifenilfosfina . Se agita la mezcla 3 h a 90°C. La reacción se hidroliza, después se extrae con acetato de etilo. Se evaporan los solventes y el residuo obtenido se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo = 7/3). Se obtiene 1.1 g de 6-(2-etoxi-4-formil-fenil) -piridin-2-il] -metil carbamato de terbutilo. Rendimiento = 53 %. c. (E) -3- {4-16- (terbutoxicarbonil-metil-amino) -piridin-2-il] -3-etoxi-fenil} -acrilato de metilo Se disuelve 1.1 g de 8- {2-etoxi-4-formil-fenil) -piridin-2-il] -metil-carbamato de terbutilo en 10 mi de tolueno, luego, se agrega 1.55 g de Trifenilfosfaniliden acetato de metilo. Se agita la mezcla reaccionante 1 hora a 90°C. Después de la evaporación del solvente, el aceite residual obtenido se cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 8/2) . Se obtiene 1.0 g de (E)- 3-{4- [6- (terbutoxicarbonil-metil-amino) -piridin-2-il] -3- etoxi-fenil} -acrilato de metilo. Rendimiento = 78 %. d. 3- {4- [6- ( terbutoxicarbonil-metil-mino) -piridin-2-il] -3-etoxi-fenil} -propionato de metilo Se agita 3 horas a temperatura ambiente, una solución de 1.0 g de (E) -3- {4- [ 6- ( terbutoxicarbonil-metil-amino) -piridin-2-il] -3-etoxi-fenil} -acrilato de metilo en 10 mi de metanol, en presencia de 200 mg de paladio sobre carbón al 10 %, bajo atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración del paladio y de la evaporación de los solventes, se obtiene 1.0 g de 3- {4- [6- { terbutoxicarbonil-metil-amino) -piridin-2-il ] -3-etoxi-fenil} -propionato de metilo. Rendimiento = 100 %. e. 3- [3-etoxi-4- (6-metilamino-piridin-2-il} -fenil] -propionato de metilo Se disuelve 1.0 g de 3- {4- [6- ( terbutoxicarbonil-metil-amino) -piridin-2-il-3-etoxi-fenil} -propionato de metilo en 10 mi de diclorometano, luego, se agregan 4 mi de ácido trifluoroacético. Se agita la mezcla 48 h a temperatura ambiente. Después de la hidrólisis de la reacción con una solución de hidrogenocarbonato de sodio y posterior extracción con acetato de etilo, se evaporan los solventes. Se. obtienen 615 mg de 3- [3-etoxi-4- (6-metilamino-piridin-2-il) -fenil] -propionato de metilo. Rendimiento = 81 %. f . 3- {3 -Etoxi- 4- [ 6- ( -heptil-1-metil -ureido) -piridin- 2-il} -fenil) -propionato de metilo Se mezclan 615 mg de 3- [3-etoxi-4- ( 6-metilamino-piridin-2-il) -fenil-propionato de metilo con 1.0 mi de isocianato de heptilo. Después de una hora de irradiación bajo microondas (T = 100°C) , la mezcla se cromatografía sobre gel de sílice, (heptano/acetato de etilo = 9/1) . Se obtienen 735 mg de 3- {3-Etoxi-4- [ 6- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propionato de metilo. Rendimiento = 82 % . g. Clorhidrato de 2- [4- (2-Carboxi-etil) -2-etoxi-fenil} -6- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridinio Se agregan 500 mg de de hidróxido de sodio sobre una solución de 735 mg de 3-{3-etoxi-4- [6- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -fenil}-propionato de metilo en solución en 15 mi de mezcla tetrahidrofurano/metanol 8/2. Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, se detiene la reacción con agua y ácido acético, después se extrae con acetato de etilo. Se evaporan los solventes. El aceite residual se cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 7/3) . Se agregan al producto cromatografiado 5 mi de una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo, y el clorhidrato precipita por adición de éter isopropílico. Después de la filtración: se obtienen 441 mg de clorhidrato de 2- [4- (2-Carboxi-etil) -2-etoxi-fenil] -6- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridinio. Rendimiento = 57 %. RMN1!! (EMSO, 400 MHz): 0.85 (m, 3H) ; 1.18 (m, 8H) ; 1.37 (m, 3H) ; 1.48 (m, 2H); 2.64 (m, 2H) ; 2.92 (m, 2H) ; 3.25 (s, 3H) ; 4.20 (m, 2H) ; 6.98 (d, J = 8Hz, 1H); 7.12 (s, 1H) ; 7.25 (d, J- 8Hz, 1H) ; 7.58 (d, J = 8Hz, 2H) ; 7.99 (m, 1H) ; 9.70 (s, 1H) .
Ejemplo 14: Ácido 3- (3-Butoxi-4- {5- [ (metil-octanoil-amino) metil-tiofen-3-il} -fenil) -propanoico a . ( 4-Bromo-tiofen-2-ilmetil) -metil-amina Se disuelven 10.6 g de 4-Bromo-tiofen-2-carbaldehído en 100 mi de acetonitrilo, y se agregan 11.8 g de clorhidrato de metilamina, así como también 6.28 g de cianoborohidruro de sodio. Se agita la mezcla reaccionante una noche a temperatura ambiente. Se detiene la reacción con una solución de hidróxido de sodio 1M. Después de la evaporación de los solventes, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 7/3) . Se obtienen 8.19 g de (4-bromo-tiofen-2-ilmetil) -metil-amina . Rendimiento = 79 %. b. (4-Bromo-tiofen-2-ilmetil) -metil-carbamato de terbutilo Se disuelven 8.18 g de (4-bromo-tiofen-2-ilmetil} -metil-amina en 80 mi de diclorometano en presencia de 6.65 mi de trietilamina. Se agrega, lentamente y a 0°C, una solución de 9.53 g de bisterbutildicarbonato en 10 mi de diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante 2 horas a temperatura ambiente. Se detiene la reacción con agua, luego, se extrae con acetato de etilo. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 7/3) . Se obtienen 5.93 g de ( 4-bromo-tiofen-2-ilmetil) -metil-carbamato de terbutilo. Rendimiento = 49%.
Metil- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3, 2 ] dioxaborolan-2-il) -tiofen-2-ilmetil] -carbamato de terbutilo Se disuelven 5.92 g de (4-bromo-tiofen-2-ilmetil) -metil-carbamato de terbutilo en 70 mi de dimetilformamida, y se agregan 5.89 g de pinacol diborano, así como 776 mg de dicloruro de paladio difenilfosfinoferroceno y 5.59 g de acetato de potasio. Se agita la mezcla 3 h a 90°C. Se detiene la reacción con agua, luego se extrae con acetato de etilo. Se evaporan los solventes. Se cromatografía sobre sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo = 7/3). Se obtienen4.57 g de metil- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -tiofen-2-ilmetil] -carbamato de terbutilo. Rendimiento = 63 %. d_. (E) -3- (3 -butoxi-4- {5- [ (terbutoxicarbonil-metil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -fenil] -acrilato de metilo Se disuelven 2.50 g de metil- [4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -tiofen-2-ilmetill-carbamato de terbutilo en 27 mi de dimetilformamida y 5.5 mi de una solución 2M de fosfato de potasio, se agrega 1.96 g de (E)- 3- (3-butoxi-4-yodo-fenil) -acrilato de metilo (preparados de acuerdo con el modo operatorio del ejemplo 11, etapa f), así como 12 mg de acetato de paladio y 38 mg de diciclohexilbifenilfosfina . Se agita la mezcla 1 h a 90°C. Se detiene la reacción con agua, luego se extrae con acetato de etilo. Se evaporan los solventes. Se cromatografía sobre sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo = 7/3). Se obtiene 1.98 g de (E) -3- (3-Butoxi-4-{5- [(terbutoxicarbonil-metil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -fenil) -acrilato de metilo. Rendimiento = 79 %. e . (E) -3- (3-butoxi-4- { 5- [ (terbutoxicarbonil-metil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -fenil) -propionato de metilo Se disuelve 1.98 g de (E) -3- (3-Butoxi-4- { 5- [ (terbutoxicarbonil-metil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -fenil) acrilato de metilo en 20 mi de metanol, se agita 12 horas a temperatura ambiente en presencia de 1.0 g de paladio sobre carbón, bajo atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración del paladio y de la evaporación de los solventes, se obtiene 1.37 g de (E) -3- {3-Butoxi-4- {5- [ (terbutoxicarbonil-metil-amino) -metil-tiofen-3-il} -fenil) - propionato de metilo. Rendimiento - 69 %. f . 3- [3-butoxi-4- (5-metilaminometiltiofen-3-il) -fenil] -propionato de metilo Se disuelve 1.36 g (E) -3- (3-butoxi-4- { 5- [ (terbutoxicarbonil-metil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -fenil) -propionato de metilo en 15 mi de diclorometano, luego, se agregan 2.2 mi de ácido trifluoroacético. Se agita la mezcla 2 h a temperatura ambiente. Después de la hidrólisis de la reacción con una solución de hidrogenocarbonato de sodio y posterior extracción con acetato de etilo y evaporación de los solventes, se obtiene 1.15 g de 3- [3-butoxi-4- (5-metilaminometil-tiofen-3-il) -fenil] -propionato de metilo. Rendimiento = 100 %. g. 3- (3-Butoxi-4- {5-1 (metil-octanoil-amino) -metil] -tiofen-3-il} fenil) -propionato de metilo Se disuelve 1.07 g de 3- [3-butoxi-4- ( 5-metilaminometil] -tiofen-3-il) -fenil-propionato de metilo en 20 mi de diclorometano, se agrega 1.25 mi de trietilamina, así como también 36 mg de dimetilaminopiridina . Se agregan 318 mg de clorhidrato de octanoilo. Se agita la mezcla reaccionante 12 horas a temperatura ambiente. Después de la hidrólisis de la reacción con una solución de hidrogenocarbonato de sodio y de extraer con acetato de etilo y evaporar los solventes, se obtiene un producto bruto que se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo = 7/3) . Se obtienen 432 mg de 3- {3-butoxi-4- {5- [ (metil-octanoil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -fenil) -propionato de metilo. Rendimiento = 81 %. h. Ácido 3- (3-Butoxi-4- {5- (metil-octanoil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -fenil) -propanoico Se agregan 350 mg de hidróxido de sodio sobre una solución de 427 mg de 3 - ( 3 -butoxi - 4 - { 5 - [ {meti 1-octanoi 1-amino ) -meti ltiofen- 3 -il }- feni 1 ) -propionato de metilo en solución en 10 mi de metanol. Después de 2 horas de agitación a 40°C, la reacción se hidroliza con una solución de ácido clorhídrico, después se extrae con acetato de etilo. Se evaporan los solventes. El aceite residual se cristaliza en una mezcla heptano/éter etílico. Se obtienen 318 mg de ácido 3 - ( 3 -bu toxi - 4 - { 5 -[ (metil-octanoil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -fenil) -propanoico. Rendimiento = 77 %. RMN1!! (CDC13 400 MHz) : 0.85 (m, 3H); 1.28 (m, 8H); 1.49 (m, 2H) ; 1.60 (m, 2H) ; 1.79 (m, 2H); 2.33&2.48 (2m (rotámeros) , 2H); 2.65 (m, 2H) ; 2.95 (m, 2H); 2.99 (s, 3H) ; 4.00 ( m, 2H); 4.65&4.72 (2s (rotámeros), 2H); 6.80 ( m, 2H) ; 7.27 (m, 2H); 7.37 (m, 5 1H); 7.49(m, 1H) .
Ejemplo 15: Ácido: 3- [3-butoxi-4- (5- { [ (4-metoxi-benzoil-metil-amino] -metil} -tiofen-3-il) -fenil-propanoico a . 3- [3 -Butoxi-4- (5- (4-netoxi-benzoil) -metil-amino] -metil} -tiofen-3-il) -fenil) -propionato de metilo Se disuelve 1.07 g de 3- [3-butoxi-4- ( 5-metilaminometil-tiofen-3-il) -fenil] -propionato de metilo (preparados de acuerdo con el modo operatorio del ejemplo 14, etapas a a f ) , en 20 mi de diclorometano, se agrega 1.25 mi de trietilamina, así como también 36 mg de dimetilaminopiridina . Se agregan 270 mg de clorhidrato de 4-metoxibenzoilo. Se agita la mezcla reaccionante 12 horas a temperatura ambiente. Se detiene la reacción con una solución de hidrogenocarbonato de sodio, luego se extrae con acetato de etilo. Se evaporan los solventes. Se cromatografía sobre sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo = 7/3). Se obtienen 388 mg de 3- [3-Butoxi-4- (5- { [ (4-metoxi-benzoil) -metil-amino] -metil} -tiofen-3-il) - fenil] - propionato de metilo. Rendimiento = 71 %. b. Ácido 3- [3-butoxi-4- (5- { [ (4-metoxi-benzoil} -metil-amino] -metil }-tiofen-3-il) -fenil] -propanoico Se agregan 308 mg de hidróxido de sodio sobre una solución de 382 mg de 3 - [ 3 -Butoxi - 4 - ( 5 - { [ ( 4 -metoxi -benzo i 1 ) - meti 1- amino ] -meti 1} -tiofen-3-il) -feni 1 -propionato de metilo, en solución en 10 mi de metanol. Después de 2 horas de agitación a 40°C, la reacción se hidroliza con una solución de ácido clorhídrico, después se extrae con acetato de etilo. Se evaporan los solventes. El aceite residual se cristaliza en una mezcla heptano/éter etílico. Se obtienen 300 mg de ácido 3 - [ 3 -Bu toxi - 4 - ( 5-{[{4- metoxi -benzoil ) -met il-amino ] -meti 1 } -tiof en- 3 -il)-fenil]- propanoico. Rendimiento = 81 %. RMN1!! (CDC13, 400 MHz) : 0.95 (m, 3H); 1.47 (m, 2H); 1.79 (m, 2 H ) ; 2.70 (m, 2 H ) ; 2.96 (m, 2 H ) ; 3.09 (s, 3 H ) ; 3.82 (s, 3 H ) ; 4.00 (m, 2 H ) ; 4.79 (s, 2 H ) ; 6.81 (m, 2H) ; 6.88 (m, 3H) ; 7.24-7.52 (m, 4H) .
Ej emplo 16 : Ácido 3 - [ 3 -butoxi -4 - ( 5 - { [ ( 3 -metoxi-benzoil ) - meti 1 - amino ] -metil}-tiofen-3-il) -fenil] -propanoi co a. 3- [3-Butoxi-4- (5- { (3-metoxi-benzoil) -metil-amino] - metil} -tiofen-3-il) -fenilj -propionato de metilo Se disuelve 1.07 g de 3- [3-butoxi-4- (5-metilaminometil-tiofen-3-il) -fenil] -propionato de metilo (preparados de acuerdo con el modo operatorio del ejemplo 14, etapas a a f) en 20 mi de diclorometano, se agrega 1.25 mi de trietilamina, así como también 38 mg de dimetilaminopiridina . Se agregan 270 mg de clorhidrato de 3-metoxibenzoilo . Se agita la mezcla reaccionante 12 horas a temperatura ambiente. Se detiene la reacción con una solución de hidrogenocarbonato de sodio, luego, se extrae con acetato de etilo. Se evaporan los solventes. Cromatografía sobre sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo = 7/3). Se obtienen 380 mg de 3-{3-butoxi-4-(5-{ [ (3- etoxi- benzoil) -metil-amino] -metil} -tiofen-3-il) -fenil] -propionato de metilo. Rendimiento = 70 %. b, Acido 3- [3 -butoxi-4- (5- { (3 -metoxi-benzoil ) metil-amino] -metil }-tiofen-3-il) -fenil] -propanoico Se agregan 302 mg de hidróxido de sodio sobre una solución de 374 mg de 3- [3-Butoxi-4- (5- { [ (3-metoxi-benzoil) -metil-amino] -metiltiofen-3-il) -fenil] -propionato de metilo, en solución en 10 mi de metanol. Después de 2 horas de agitación a 40°C, la reacción se hidroliza con una solución de ácido clorhídrico, después se extrae con acetato de etilo. Se evaporan los solventes. El aceite residual se cristaliza en una mezcla heptano/éter etílico. Se obtienen 307 mg de ácido 3- [3-Butoxi-4- {5- { [ {3 -metoxi-benzoil) -metil-amino] -metil}-tiofen-3-il) -fenil] -propanoico . Rendimiento = 84 %. RMNXH (CDC13. 400 MHz): 0.95 (m, 3H) ; 1.47 (m, 2H) ; 1.79 (m, 2H) ; 2.69 (m, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.10 (s, 3H) ; 3.81 (s, 3H) ; 4.00 (m, 2H) ; 4.62&4.88 (2s (rotámeros), 2H) ; 6.81 ( , 2H) ; 6.96 (m, 3H) ; 7.26-7.52 (m, 4H) .
Ejemplo 17 - Pruebas de transactivación ppars en curvas cruzadas La activación de los receptores PPAR por un agonista (activador) en células HeLN conduce a la expresión de un gen reportero, la luciferasa, que, en presencia de un sustrato genera luz . La modulación de los receptores PPAR se mide cuantificando la luminescencia producida después de la incubación de las células, en presencia de un agonista de referencia. Los ligandos desplazarán al agonista de su sitio. La medición de la actividad se lleva a cabo, por medio de la cuantificación de la luz producida. Esta medición permite determinar la actividad moduladora de los compuestos de acuerdo con la invención, por la determinación de la constante que representa la afinidad de la molécula con el receptor PPAR. Este valor que puede fluctuar, de acuerdo con la actividad basal y la expresión del receptor, se denomina Kd aparente (KdApp en nM) . Para determinar esta constante, se realizan en placas de 96 cavidades «curvas cruzadas» del producto por testear, contra un agonista de referencia: se disponen en línea 10 concentraciones del producto por testear, más una concentración 0, y se disponen en columna 7 concentraciones del agonista más una concentración 0. Esto representa 88 puntos de medición para 1 producto y 1 receptor. Las 8 cavidades restantes se utilizan para controles de repetibilidad. En cada cavidad, las células están en contacto con una concentración del producto por testear, y una concentración del agonista de referencia, el ácido 2-(4-{2-[3- (2, 4-Difluoro-fenil) -1-heptil-ureido] -etil}-fenilsulfañil) -2-metil-propiónico para PPARa, el ácido {2-Metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetilsulfanil] -fenoxi} -acético para PPARd, y la 5-{4-[2- (Metil-piridin-2-il-amino) - etoxi] -bencil} -tiazolidin-2 , 4-diona para PPAR?. También se realizan mediciones para los testigos agonista total con los mismos productos. Las líneas celulares HeLN utilizadas son transfectantes estables que contienen los plásmidos ERE-ßGlob-Luc-SV-Neo (gen reportero) y PPAR (a, d, ?) Gal-hPPAR. Esas células se siembran en placas de 96 cavidades, a razón de 10 000 células por cavidad en 100 µl de medio DMEM sin rojo de fenol y con un suplemento de 10 % de suero de ternera sin lípidos. Posteriormente, las placas se incuban a 37°C, 7 % C02 durante 16 horas. Las diferentes diluciones de los productos de prueba y del ligando de referencia se vuelven a agregar, a razón de 5 µl por cavidad. Luego, las placas se incuban 18 horas a 37°C, 7 % C02. El medio de cultivo se elimina por retorno y se agrega a cada cavidad 100 µl de una mezcla 1:1 PBS/Luciferina . Después de 5 minutos, las placas se leen por el-1' lector de luminescencia. Esas curvas cruzadas permiten determinar las AC50 (concentración a la cual se observa 50 % de activación) del ligando de referencia en diferentes concentraciones de producto por testear. Esas AC50 se utilizan para calcular la regresión de Schild, trazando una recta que responde a la ecuación de Schild («quantitation in receptor pharmacology» Terry P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001, 7, 371-385) que conduce a la obtención de los valores de Kd app (en nM) . Resultados de transactivación: n.a. significa no activo Esos resultados muestran la afinidad de los compuestos con los receptores PPAR gamma, y, más particularmente, la especificidad de la afinidad de los compuestos de la invención con el subtipo PPAR?, comparada con la afinidad de los compuestos con el subtipo PPARa o con el subtipo PPARd .
Ejemplo 18 - Composiciones En este ejemplo, se ilustran diversas formulaciones concretas a base de los compuestos de acuerdo con la invención.
A- VÍA ORAL (a) Comprimido de 0.2 g Compuesto del ejemplo 1 0.001 g Almidón 0.114 g Fosfato bicálcico 0.020 g Sílice 0.020 g Lactosa 0.030 g Talco 0.010 g Estearato de magnesio 0.005 g (b) Suspensión bebible en ampollas de 5 mi Compuesto del ejemplo 5 0.001 g Glicerina 0.500 g Sorbitol al 70% 0.500 g Sacarinato de sodio 0.010 g Parahidroxibenzoato de metilo 0.040 g Aroma qs Agua purificada qsp 5 mi (c) Comprimido de 0.8 g Compuesto del ejemplo2 0.500 g Almidón pregelatinizado 0.100 g Celulosa microcristalina 0.115 g Lactosa 0.075 g Estearato de magnesio 0.010 g (d) Suspensión bebible en ampollas de 10 mi Compuesto del ejemplo 4 0.200 g Glicerina 1.000 g Sorbitol al 70% 1.000 g Sacarinato de sodio 0.010 g Parahidroxibenzoato de metilo 0.080 g Aroma qs Agua purificada qsp 10 mi B- Vía tópica (a) Ungüento Compuesto del ejemplo 6 0.020 g Miristato de isopropilo 81.700 g Aceite de vaselina fluido 9.100 g Sílice ("Aérosil 200" vendida por DEGUSSA) 9.180 g (b) Ungüento Compuesto del ejemplo 2 0.150 g Compuesto del ejemplo 4 0.150 g Vaselina blanca codex qsp 100 g (c) Crema Agua-en-Aceite no jónica Compuesto del ejemplo 1 0.100 g Mezcla de alcoholes de lanolina emulsionantes, de ceras y de aceites ("Eucerine anhidre" vendida por BDF) 39.900 g Parahidroxibenzoato de metilo 0.075 g Parahidroxibenzoato de propilo 0.075 g Agua desmineralizada estéril qsp 100 g (d) Loción Compuesto del ejemplo 3 0.100 g Polietilenglicol (PEG 400; 69.900 g Etanol al 95% 30.000 g (e) Ungüento hidrófobo Compuesto del ejemplo 5 0.300 g Miristato de isopropilo 36.400 g Aceite de silicona ("Rhodorsil 47 V 300" vendido por RHONE-POULENC) 36.400 g Cera de abeja 13.600 g Aceite de silicona ("Abil 300,000 cst" vendido por GOLDSCHMIDT) qsp 100 g (f) Crema Aceite-en-Agua no iónico Compuesto del ejemplo 2 1.000 g Alcohol cetílico 4.000 g Monoestearato de glicerol 2.500 g Estearato de PEG 50 2.500 g Manteca de karité 9.200 g Propilenglicol 2.000 g Parahidroxibenzoato de metilo 0.075 g Parahidroxibenzoato de propilo 0.075 g Agua desmineralizada estéril qsp 100 g Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (79)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos caracterizados porque tienen la fórmula (I) siguiente: en donde : Rl representa un radical de fórmula (a) o (b) siguientes: (b)
  2. R5 tiene las significaciones que se dan más adelante, R2 representa un radical de fórmula (CH2)m-NR6-CQ- (NH)nR7; Q, R6 , R7 , m, n, tiene las significaciones dadas mal adelante,
  3. R3 y R4 , idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono que puede ser interrumpido por átomos de oxígeno, de flúor o de nitrógeno, linear o cíclico, un radical hidroxilo, un radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, un radical poliéter, un radical aralquilo, un radical ariloxi; R5 representa un radical hidroxilo, un radical 0R8 o un radical hidroxilamina; R8 es tal como se define más adelante, R6 representa un radical alquilo inferior que presenta de 1 a 4 átomos de carbono; R7 representa un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo, un radical heteroarilo, un radical heterocíclico; R8 representa un radical alquilo, arilo o aralquilo; , n pueden tomar los valores O ó 1; Q representa un átomo de oxígeno o de azufre; Arl y Ar2 pueden ser idénticos o diferentes, y representan un radical aromático opcionalmente substituido de fórmula :
  4. A representa un átomo de azufre, de oxígeno o un radical N-R9; R9 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono; y se entiende que cuando Arl o Ar2 es un radical arilo, entonces, Ar2 o Arl es, obligatoriamente, un radical heteroarilo, y los isómeros ópticos y geométricos de dichos compuestos de fórmula ( I) . 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se presentan en forma de sales de un metal alcalino o alcalinotérreo o de sales de una amina orgánica. 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque el átomo de halógeno se elige entre los átomos de flúor, de cloro o de bromo . 4. Compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque el radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono se elige entre los radicales metilo, etilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tertiobutilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo, ciclopentilo, ciciohexilo o metilenciclopropilo . 5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque el radical alquilo inferior que presenta de 1 a 4 átomos de carbono se elige entre los radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, c-propilo, metilciclopropilo, n-butilo, i-butilo o t-butilo . 6. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque el radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, se elige entre los radicales metoxi, etoxi, isopropiloxi , metilciclopropiloxi , isobutoxi, tertio-butoxi , pentiloxi, isopentiloxi , hexiloxi, heptiloxi, benciloxi, ariloxi o fenoxi, que pueden ser substituidos, opcionalmente, por un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono o alcoxi que presenta de 1 a 5 átomos de carbono. 7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque el radical poliéter se elige entre los radicales metoximetoxi , etoximetoxi, o metoxietoximetoxi . 8. Compuestos de conformidad concualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque el radical aralquilo se elige entre los radicales bencilo, fenetilo o naftalen-2-ilmetilo, sue puede ser mono- o disubstituido por un átomo de halógeno, un radical CF3 , un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, una función nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoilo, un grupo alquiléster, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo, opcionalmente protegido por un grupo acetilo, benzoilo o una función amino, opcionalmente protegida por un grupo acetilo, benzoilo o una función amino, opcionalmente protegida por un grupo acetilo, benzoilo o, opcionalmente substituida, por un grupo acetilo, benzoilo, o opcionalmente substituida por al menos un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono. 9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque el radical arilo se elige entre los radicales fenilo, bifenilo, cinamilo o naftilo que puede ser mono- o disubstituido por un átomo de halógeno, un radical CF3, un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, una función nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoilo, un grupo alquiléster, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo opcionalmente protegido por un grupo acetilo, benzoilo o una función amino opcionalmente protegido por un grupo acetilo, benzoilo, o opcionalmente substituido por, al menos, un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono . 10. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque el radical heteroarilo se elige entre el grupo constituido por un radical piridilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxadiazolilo , oxazolilo, isotiazolilo, quinozalinilo, benzotiadiazolilo, bencimidazol, quinoxalilo, indolilo, benzofurano, opcionalmente substituido por, al menos, un halógeno, un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, un radical arilo, una función nitro, un radical poliéter, un radical heteroarilo, un radical benzoilo, un grupo alquiléster, un ácido carboxílico, un hidroxilo opcionalmente protegido por un grupo acetilo, benzoilo o una función amino, opcionalmente protegida por un grupo acetilo, benzoilo o opcionalmente substituida por, al menos, un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono. 11. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque el radical heterocíclico se elige entre un radical morfolino, piperidino, piperazino, 2-oxo-piperidin-l-ilo y 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, substituidos opcionalmente por, al menos, un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, un radical arilo, una función nitro, un radical poliéter, un radical heteroarilo, un radical benzoilo, un grupo alquiléster, un ácido carboxílico, un hidroxilo opcionalmente protegido por un grupo acetilo, benzoilo o una función amino, opcionalmente protegida por un grupo acetilo, benzoilo o opcionalmente substituida por, al menos, un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono. 12. Compuestos de conformidadcon la reivindicación 1, caracterizados porque se utilizan, solos o en mezclas, en el grupo constituido por: 1. ácido 3- ( 5- {3- [ (metil-octanoil-amino) -metil] -fenil-tiofen-2-il} -acrílico 2. ácido 3- (5- {3- [ (metil-octanoil-amino) -metil] -fenil-tiofen-2-il} -propanoico 3. ácido 3- ( 5- {3- [ (metil-octanoil-amino) -metil] -fenil-furan-2-il} -acrílico 4. ácido 3- (4- {5- [ (metil-octanoil-amino) -metil] -tiofen-3-il} fenil) -acrílico
  5. 5. ácido 3- (4- {5- [ (metil-octanoil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -fenil) -propanoico
  6. 6. ácido 3- {4- [6- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2- il] -fenil} -propanoico
  7. 7. ácido 3- {6- [3- (3-heptil-l-metil-ureido-fenil] -piridin-3-il} -propanoico
  8. 8. acetato de 2- [4- (2-carboxietil) -fenil] -4- (3-heptil-1-metil-ureido) -piridinio
  9. 9. ácido 3-{5- [3- (3-pentil-l fenil]- pirimidin-2-il} -acrílico
  10. 10. ácido 3- {5- [3- (3-pentil-l-metil-ureido) -fenil] - pirimidin-2-il} -propanoico
  11. 11. clorhidrato de 2- [2-butoxi-4- (2-carboxietil) - fenil] -6- (l-metil-3-pentil-ureido) -piridinio
  12. 12. clorhidrato de 2- [2-butoxi-4- (2-carboxietil) - fenil] -6- (l-metil-3-heptil-ureido) -piridinio
  13. 13. clorhidrato de 2- [4- (2-carboxietil) -2-etoxi-fenil]- 6- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridinio
  14. 14. ácido 3- (3-butoxi-4- {5- [ (metil-octanoil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -fenil) -propanoico
  15. 15. ácido 3- [3-butoxi-4- (5-{ [ (4-metoxi-benzoil) -metil-amino] -metil-tiofen-3-il) -fenill-propanoico
  16. 16. ácido 3- [3-butoxí-4- (5-{ [ (3-metoxi-benzoil) -metil-amino] -metil-tiofen-3-il) -fenill-propanoico
  17. 17. ácido 3- {5- [4- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -furan-2-il}propanoico
  18. 18. ácido 3- [5- [3- (3-heptil-l-metil-ureido) -fenil] -4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -furan-2-il}propanoico
  19. 19. ácido 3- (5-{3- [3- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -1-etil-ureido] -fenil} -3-metil-furan-2-il) -propanoico
  20. 20. ácido 3- (5- {6- [3- (4-etoxi-fenil) -etil-ureido] -piridin-2-il} -furan-2-il) -propanoico
  21. 21. ácido 3- (2-metil-4- { 6- [l-metil-3- (4-metil- pentil) - ureido] -piridin-2-il} -fenil) -propanoico
  22. 22. 3-{4- [6- (l-etil-3-naftalen-2-il-ureido) -piridin-2-il] -2-fluoro-fenil} -propanoato de metilo
  23. 23. 3- (4-{6- [3- (4-butoxi-fenil) -1-metil-ureido] -piridin-2-il} -fenil) -N-hidroxi-propionamida
  24. 24. ácido 3- {3-ciclopropilmetoxi-4- [6- (l-metil-3-penti1-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico
  25. 25. ácido 3-{4- [6- (l-etil-3-fenil-tioureido) -piridin-2- il] -3-propoxi-fenil} -propanoico
  26. 26. ácido 3- {3-etoxi-4- [6- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico
  27. 27. ácido 3- {4- [6- (3-hexil-l-metil-ureido) -piridin-2- il] -3-isopropoxi-fenil} -propanoico
  28. 28. ácido 3- [4- [6- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -3- (4, 4, 4-trifluoro-butoxi ) -fenil] -propanoico
  29. 29. ácido 3-{3- (2-dimetilamino-etoxi) -4- [6- (1-metil-3- pentil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico
  30. 30. ácido 3-{3- ( 3-hidroxi-propoxi ) -4- [6- (1-metil-3- pentil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico
  31. 31. ácido 3-{4-[6-(l-etil-3-fenil-tioureido)-piridin-2-il] -3-fluoro-fenil} -acrílico
  32. 32. ácido 3- {4- [6- (3-hexil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -3-trifluorometil-fenil} -propanoico
  33. 33. ácido 3- [6' - (l-metil3-fenetil-ureido) - [2,2']-bipiridinil-5-il] -propanoico
  34. 34. ácido 3- {2- [6- (3-hexil-l-metil-vreido) -piridin-2-il] -tiazol-4-il} -propanoico
  35. 35. 3- {2- [6- (3-hexil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -tiazol-5-il}-propanoato de etilo
  36. 36. ácido 3- (3- {6- [l-metil-3- (6-metil-heptil) -ureido] -piridin-2-il} -isoxazol-5-il) -propanoico
  37. 37. ácido 3-{4- [2- (3-heptil-l-metil-ureido) -pirimidin-4-il] -fenil} -propanoico
  38. 38. ácido 3- {2- (3-ciclopropilmetoxi-4- [2- (3-heptil-1- metil-ureido) -pirimidin-4-il] -fenil} -propanoico
  39. 39. ácido 3- (4-{2-[l-etil-3- (4-propoxi-fenil ) -ureido] - pirimidin-4-il} -3-fluoro-fenil) -propanoico
  40. 40. 3-{2-fluoro-4- [2- ( l-metil-3-naftalen-2-il-ureido) -piridin-4-il] -fenil} -N-hidroxi-propionamida
  41. 41. ácido 3- [2 '- (3-hexil-l-metil-tioureido) - [2,4' ]-bipiridinil-5-il] -propanoico
  42. 42. ácido 3-{4-[2- (3-hexil-l-metil-ureido) -piridin-4-il] -3-propoxi-fenil} -propanoico
  43. 43. ácido 3- (3-bnciloxi-4-{4- [l-metil-3- (5-metl-hexil)- ureido] -piridin-2-il} -fenil) -propanoico
  44. 44. ácido 3-{2- [4- (3-hexil-l-metil-ureido) -piridin-2- il] -tiazol-5-il} -acrílico
  45. 45. ácido 3- {5- [3- (3-hexil-l-metil-ureido) -fenil] -piridin-2-il} -acrílico
  46. 46. ácido 3- {5- [5- (3-heptil-l-metil-tioureido) - tiofen-3-il ] -piridin-2-ill} -acrílico
  47. 47. ácido 3- {4- [2- (3-heptil-l-metil-ureido) -tiazol-4- il] -3-propoxi-fenil} -propanoico
  48. 48. ácido 3- (2-fluoro-4-{5- [ (heptanoil-metil-amino)- metil) -tiofen-3-il} -fenil) -propanoico
  49. 49. ácido 3- (4- {5- [ (heptanoil-metil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -3-ixobutoxi-fenil) -acrílico
  50. 50. ácido 3- (3- (2-ciclopentil-etoxi) -4- {5- [ (metil-octanoil-amino) -meti11-tiofen-3-il} -fenil) -propanoico
  51. 51. 3- (3-isobutoxi-4- { 5- [ (mil-nonanoil-amino) -metill-tiofen-3-il} -fenil) -propanoato de metilo
  52. 52. ácido 3-{6- [5- ({etil- [2- (2-pentil-fenil) -acetil] - amino} -metil) -tiofen-3-il] -piridin-3-il} -propanoico
  53. 53. ácido 3- (4- {4- [ (metil-nonanoil-amino) -metil] -tiazol-2-il} -3-propoxi-fenil) -propanoico
  54. 54. ácido 3- (2-cloro-4- {4- [ (metil-nonanoil-amino) -metil] -tiofen-2-il} -fenil) -propanoico
  55. 55. ácido 3- (2-fluoro-4-{4- [ (metil-nonanoil-amino) -metil] -tiofen-2-íl} -fenil) -acrílico
  56. 56. ácido 3- (4- {4- [ (heptanoil-metil-amino) -metil] -tiofen-2-il} -1-metil-lH-pirrol-2-il) -propanoico
  57. 57. ácido 3- (4- {4- [ (heptanoil-metil-amino) -metil] -tiofen-2-il} -furan-2-il) -propanoicoo
  58. 58. ácido 3- {5 '-[ (heptanoil-metil-amino) -metil] -[3,3'] -bitioenil-5-il} -propanoico
  59. 59. 3- { 5 ' - [ (heptanoil-metil-amino) -metil] -3-propil- [2 , 3 '] -bitfenil-5-il} -propanoato de fenilo
  60. 60. ácido 3- (5- {5- [ (heptanoil-metil-amino) -metil] -tiofen-3-il} -4-propil-furan-2-il ) -acrílico
  61. 61. ácido 3- {3-butoxi-4- [6- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico
  62. 62. ácido 3- {3-benciloxi-4- [ 6- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico
  63. 63. ácido 3- {3-benciloxi-4- [2- (3-heptil-l-metil-ureido) -pirimidin-4-il] -fenil} -propanoico
  64. 64. ácido 3-{3-butiloxi-4- [2- (3-heptil-l-metil-ureido) - pirimidin-2-il] -fenil} -propanoico
  65. 65. ácido 3-{3-butoxi-4- [4- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico
  66. 66. ácido 3- {3-benciloxi-4- [4- (3-he?til-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico
  67. 67. ácido 3- {3-benciloxi-4- [5- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-3-1.1] -fenil} -propanoico
  68. 68. ácido 3-{3-butoxi-4- [5- (3-heptil-l-metil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico
  69. 69. ácido 3- (5- {3- [ (metil-octanoil-amino) ] -metil] - fenil} -4-propil-tiofen-2-11) -propanoico
  70. 70. ácido 3- (3-benciloxi-4-{5- [ (metil-octanoil-amino) - metil] -tiofen-3-il} -fenil) -propanoico
  71. 71. ácido 3- (4-bencil-5- {3- [ (hexanoil-metil- amino) - metil] -fenil} -tiofen-2-il) -propanoico
  72. 72. ácido 3- {4-ciclopropilmetil-5- [3- (l-metil-3-pentil-ureido) -fenil] -tiofen-2-il} -propanoico
  73. 73. ácido 3- {5- [3- (l-metil-3-pentil-ureido) -4-trifluorometil-fenil] -tiofen-2-il} -propanoico
  74. 74. ácido 3-(5-{3- [3- (4-butoxi-fenil) -1-etil-ureido] - fenil} -tiofen-2-il) -propanoico
  75. 75. ácido 3- {5- [3- (3-heptil-l-metil-ureido) -4-trifluorometil-fenil] -furan-2-il} -propanoico
  76. 76. ácido 3- {2-butoxi-4- [ 6- (l-metil-3-pentil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico
  77. 77. ácido 3- {2- (4-metoxi-benciloxi ) -4- [ 6- ( 1-metil-3- pentil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico
  78. 78. ácido 3- {2- (3-metoxi-benciloxi ) -4- [6- (1-metil-3- pentil-ureido) -piridin-2-il] -fenil} -propanoico
  79. 79. ácido 3- [2-ciclopropilmetoxi-4- (6-{3- [2- (4-metoxi-fenil ) -etil-1-metil-ureido} -piridin-2-il) -fenil] -propanoico . 13. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque presentan, al menos, una de las características siguientes: R3 es un radical alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; R5 corresponde a un radical hidroxilo; en el encadenamiento - (CH2) m-NR6-CQ (NH) nR7, m = 0, n = 1; Q es au átomo de oxígeno; R7 representa un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; al menos Arl o Ar2 es un grupo de tipo piridina . 14. Compuestos de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque presentan todas las características siguientes : R3 es un radical alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; R5 corresponde a un radical hidroxilo; en el encadenamiento - (CH2)m-NR6-CQ (NH) nR7, m = O, n = 1; Q es un átomo de oxígeno; R7 representa un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; al menos Arl o Ar2 es un grupo de tipo piridina. 15. Composición cosmética, caracterizada porque comprende, en un soporte fisiológicamente aceptable, al menos uno de los compuestos tal como se los ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14. 16. Composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la concentración de compuesto (s) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14 está comprendida entre 0.0001 % y 2 % de peso, con respecto al peso total de la composición. 17. Uso de una composición tal como se la ha definido en alguna de las reivindicaciones 15 ó 16 para la higiene corporal o capilar. 18. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 caracterizados porque se usan como medicamento. 19. Uso de un compuesto, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la fabricación de una composición destinada a regular y/o a restaurar el metabolismo de los lípidos cutáneos. 20. Uso de un compuesto, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la fabricación de una composición destinada al tratamiento: de las afecciones dermatológicas relacionadas con una alteración de la queratinización que incide sobre la diferenciación y sobre la proliferación, especialmente, los acnés vulgares, comedonianos, polimorfos, rosáceos, los acnés noduloquísticos, conglobata, los acnés seniles, los acnés secundarios tales como el acné solar, medicamentoso o profesional, de las ictiosis, de los estados ictiosiformes , de la enfermedad de Darier, de las queratodermias palmoplantares, de las leucoplasias y de los estados leucoplasiformes , del liquen cutáneo o mucoso (bucal), de las afecciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno de proliferación celular, especialmente, psoriasis cutánea, ya sea cutánea, mucosa o ungueal, el reumatismo psoriásico, la atopía cutánea, tal como el eczema, la atopía respiratoria o la hipertrofia gingival, de las proliferaciones dérmicas o epidérmicas benignas o malignas, de origen viral o no, especialmente, las verrugas vulgares, las verrugas planas, la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales o floridas, el linfoma T, de las proliferaciones que pueden ser inducidas por los rayos ultravioleta, especialmente, los epiteliomas baso-y espinocelulares , de las lesiones precancerosas cutáneas, especialmente, los queratoacantomas, de las dermatosis inmunes, especialmente, el lupus eritematoso, de las enfermedades inmunes bulosas, de las enfermedades del colágeno, especialmente, la esclerodermia, de las afecciones dermatológicas o generales de componente inmunológico, de las alteraciones cutáneas debidas a una exposición a los rayos U.V., del envejecimiento de la piel, fotoinducido o cronológico, o de las pigmentaciones y de las queratosis actínicas, o de cualquier patología asociada al envejecimiento cronológico o actínico, especialmente, la xerosis, de los trastornos de la función sebácea, especialmente, la hiperseborrea del acné o la seborrea simple, de los trastornos de la cicatrización, o de las estrías atróficas, de las alteraciones de la pigmentación, tales como la hiperpigmentación, el melasma, la hipopigmentación o el vitíligo, de las afecciones del metabolismo de los lípidos, tales como la obesidad, la hiperlipidemia, o la diabetes no insulinodependiente, de las afecciones inflamatorias tales como la artritis, de los estados cancerosos o precancerosos, de la alopecia de diferentes orígenes, especialmente, de la alopecia debida a una quimioterapia o a la radiación, de los trastornos del sistema inmunitario, tales como el asma, la diabetes del azúcar de tipo I, la esclerosis en placas u otras disfunciones selectivas del sistema inmunitario, de las afecciones del sistema cardiovascular, tales como la arteriesclerosis o la hipertensión. 21. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, en un soporte fisiológicamente aceptable, al menos uno de los compuestos tal como se los ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14. 22. Composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la concentración de compuesto (s) , de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 14, está comprendida entre 0.001 % y 10 % de peso, con respecto al peso total de la composición. 23. Composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque la concentración de compuesto (s) , de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 14, está comprendida entre 0.01 % y 1 % de peso, con respecto al peso total de la composición.
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