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ES2238993T3 - Derivados de resorcinol. - Google Patents

Derivados de resorcinol.

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Publication number
ES2238993T3
ES2238993T3 ES00909558T ES00909558T ES2238993T3 ES 2238993 T3 ES2238993 T3 ES 2238993T3 ES 00909558 T ES00909558 T ES 00909558T ES 00909558 T ES00909558 T ES 00909558T ES 2238993 T3 ES2238993 T3 ES 2238993T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
compound
ethyl acetate
substituted
formula
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00909558T
Other languages
English (en)
Inventor
Eric William Collington
Martin James Procter
Joanna Victoria Geden
Andrew Francis Browning
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Corp Belgium, Pfizer Corp SRL filed Critical Pfizer Corp Belgium
Application granted granted Critical
Publication of ES2238993T3 publication Critical patent/ES2238993T3/es
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Un compuesto de fórmula I: 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es un anillo de cicloalquilo(C3-C8) o anillo de cicloalquenilo(C5-C8), estando bien el anillo de cicloal quilo o bien el anillo de cicloalquenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por ciano; halo; alquilo(C1-C6); arilo; heterocicloalquilo(C2-C9); heteroarilo(C2-C9); arilalquilo(C1-C6); =O; =CHO-alquil(C1-C6); amino; hidroxi; alcoxi(C1-C6); arilalcoxi(C1-C6)-; acilo(C1-C6); alquil(C1- C6)amino-; arilalquil(C1-C6)amino-; aminoalquil(C1-C6)-; alcoxi(C1-C6)-CO-NH-; alquil(C1-C6)amino-CO-; alquenilo(C2- C6); alquinilo(C2-C6); hidroxialquil(C1-C6)-; alcoxi(C1-C6)- alquil(C1-C6)-; aciloxi(C1-C6)-alquil(C1-C6)-; nitro; cianoalquil(C1-C6)-; haloalquil(C1-C6)-; nitroalquil(C1-C6)- ; trifluorometilo; trifluorometilalquil(C1-C6)-; acil(C1- C6)amino-; acil(C1-C6)aminoalquil(C1-C6)-; alcoxi(C1-C6)- acil(C1-C6)amino-; aminoacil(C1-C6)-; aminoacil(C1-C6)- alquil(C1-C6)-; alquil(C1-C6)aminoacil(C1-C6)-; (alquil(C1- C6)) 2-amino-acil(C1-C6)-; -CO2R2; -alquil(C1-C6)-CO2R2; - C(O)NR2)2; -alquil(C1-C6)-C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON=alquil(C1- C6)-; R2ON=CR2alquil(C1-C6)-; -NR2(OR2); -alquil(C1-C6)- NR2(OR2); -C(O)(NR2OR2); -alquil(C1-C6)-C(O)(NR2OR2); - S(O)mR2; en los que cada R2 se selecciona independien temente de hidrógeno, alquilo(C1-C6), arilo, o arilalquil(C1-C6)-; R3C(O)O-, en el que R3 es alquilo(C1- C6), arilo, o arilalquil(C1-C6)-; R3C(O)O-alquil(C1-C6)-; R4R5N-C(O)-O-; R4R5NSO2)-; R4R5NS(O)2-alquil(C1-C6)-; R4S(O)2R5N-; R4S(O)2R5N-alquil(C1-C6)-; siendo m 0, 1 ó 2, y R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo(C1-C6); -C(=NR6)(N(R42); o -alquil(C1- C6)-C(=NR6)(N(R4)2) en los que R6 representa 0R2 o R2, estando R2 definido como anteriormente; con la condición de que el anillo de cicloalquenilo no sea aromático; con la condición de que R1 debe estar sustituido con al menos uno de R3C(O)O-alquil(C1-C6)-, R2ON=, R2ON=alquil (C1-C6)-, R2ON=CR2alquil (C1-C6)-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2-alquil (C1-C6)-, R4S(O)2R5N-, o R4S(O)2R5N- alquil(C1-C6)-; con la condición de que cuando R1 está sustituido sólo con uno de R2ON=, entonces R2 no puede ser hidrógeno.

Description

Derivados de resorcinol.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de ciertos derivados de resorcinol como agentes de aclarado de la piel.
Antecedentes de la invención
En este documento, las expresiones "agente de aclarado" y "agente de despigmentación" se usan de forma intercambiable.
En los seres humanos, el color de la piel surge de una serie compleja de procesos celulares que se llevan a cabo dentro de una población única de células llamadas melanocitos. Los melanocitos se localizan en la parte inferior de la epidermis, y su función es sintetizar un pigmento, la melanina, que protege el cuerpo de los efectos dañinos de la radiación ultravioleta.
Cuando la piel se expone a radiación ultravioleta, tal como la contenida en la luz solar, los melanocitos incrementan su síntesis de melanina. La melanina se deposita en melanosomas, que son vesículas encontradas en las células. Los melanosomas se extruyen desde la célula y se llevan a la superficie de la piel por queratinocitos, que engloban los melanosomas que contienen melanina. El resultado final es que las capas visibles de la piel exhiben un color marrón típicamente conocido como "bronceado". La oscuridad del color observada en la piel es proporcional a la cantidad de melanina sintetizada por los melanocitos y transferida a los queratinocitos.
El mecanismo por el que se forma la pigmentación de la piel, melanogénesis, es particularmente complejo e implica esquemáticamente las siguientes etapas principales: Tirosina -> L-Dopa -> Dopaquinona -> Dopacromo -> Melanina. Las dos primeras reacciones en esta serie están catalizadas por la enzima tirosinasa. La actividad de la tirosinasa está promovida por la acción de la hormona estimulante de \alpha-melanocito, o por rayos UV, para formar eventualmente melanina como cromatismo en la piel. Está bien demostrado que una sustancia tiene un efecto despigmentador si actúa directamente en la vitalidad de los melanocitos epidérmicos en los que ocurre normalmente la melanogénesis, y/o si interfiere con una de las etapas en la biosíntesis de la melanina. Los compuestos activos que se emplean en diversos procedimientos y composiciones de esta invención inhiben la tirosinasa, y de este modo inhiben o disminuyen la biosíntesis de melanina.
Hay una fuerte demanda de agentes que permitan que las localizaciones de deposición adquiridas, tales como lunares y pecas, vuelvan a un color de piel normal. Para este fin, se ha desarrollado y puesto en el mercado una variedad de agentes y procedimientos. Los ejemplos de tales procedimientos son (a) un procedimiento en el que se administra oralmente en grandes cantidades vitamina C (ácido L-ascórbico), que tiene una buena capacidad reductora; (b) un procedimiento en el que se administra parenteralmente glutationa; (c) un procedimiento en el que se administra un peróxido, tal como peróxido de hidrógeno, peróxido de cinc, peróxido de sodio y similares, que se cree que tienen acción blanqueante de la melanina; y (d) un procedimiento en el que se administra tópicamente vitamina C o cisteína en forma de un ungüento, crema, loción o similar. La vitamina C tiene un problema con respecto a la estabilidad, y se hace tan inestable en sistemas que contienen agua que causan cambios en el olor y color. Los compuestos de tiol, tales como glutationa y cisteína, no exhiben un efecto despigmentador satisfactorio ya que el desarrollo del efecto es muy lento.
Las sustancias usadas más ampliamente en el momento actual como despigmentadores son, en particular, hidroquinona y sus derivados, particularmente su éteres tales como el éter monometílico de la hidroquinona. Estos compuestos, aunque son eficaces, son conocidos por producir efectos secundarios que pueden ser peligrosos. La hidroquinona, cuyo uso está limitado a una concentración de 2%, es irritante y citotóxica para el melanocito.
La Patente de Estados Unidos 4.526.179 se refiere a ciertos ésteres grasos de hidroquinona que tienen una buena actividad y son menos irritantes y más estables que la hidroquinona.
La Solicitud de Patente Japonesa No. 27909/86 se refiere a otros derivados de hidroquinona que no tienen los inconvenientes de la hidroquinona, pero tienen una eficacia relativamente pobre.
La Patente de Estados Unidos 5.449.518 se refiere a derivados de ácido 2,5-dihidroxifenilcarboxílico como agentes de despigmentación.
La Solicitud de Patente Europea EP 341.664A1 se refiere a ciertos derivados de resorcinol como inhibidores de tirosinasa y agentes de despigmentación de la piel.
La Publicación Internacional PCT WO 99/15148 se refiere a ciertos derivados de resorcinol como inhibidores de tirosinasa y agentes de despigmentación de la piel.
Es particularmente deseable el uso de agentes de despigmentación tópicos, que tengan una buena eficacia y sean inofensivos, para tratar lo siguiente: hiperpigmentación regional causada por hiperactividad melanocítica, tal como melasma idiopática que surge bien durante la gestación (máscara de gestación o cloasma) o bien secundaria a contraceptivos de estrógeno-progesterona; hiperpigmentación local causada por hiperactividad y proliferación melanocítica benigna tal como léntigo senilis o manchas hepáticas; hiperpigmentación accidental tal como fotosensibilización y cicatrización después de lesiones; y ciertas formas de leucodermia, tal como vitíligo, en el que, si la piel dañada no se puede repigmentar, las zonas residuales de la piel normal se despigmentan para dar un color blanco homogéneo a toda la piel.
Sumario de la invención
Los derivados de resorcinol de fórmula I, que se definen más abajo, y se usan en los diversos procedimientos y composiciones de esta invención, son útiles en preparación de medicamentos para el tratamiento de las afecciones dermatológicas anteriores, así como otras afecciones dermatológicas, algunas de las cuales se referirán más adelante en este documento, para las que el sujeto tratado desea, con fines cosméticos, aclarar o reducir la pigmentación de la piel afectada por la afección.
Los derivados de resorcinol de fórmula I también son útiles para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios tales como soriasis, dermatitis y acné, y para el tratamiento de la caspa.
La invención proporciona de este modo un compuesto de fórmula I:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R^{1} es un anillo de cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) o anillo de cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), estando bien el anillo de cicloalquilo o bien el anillo de cicloalquenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por ciano; halo; alquilo(C_{1}-C_{6}); arilo; heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}); heteroarilo(C_{2}-C_{9}); arilalquilo(C_{1}-C_{6}); =O; =CHO-alquil(C_{1}-C_{6}); amino; hidroxi; alcoxi(C_{1}-C_{6}); arilalcoxi(C_{1}-C_{6})-; acilo(C_{1}-C_{6}); alquil(C_{1}-C_{6})amino-; arilalquil(C_{1}-C_{6})amino-; aminoalquil(C_{1}-C_{6})-; alcoxi(C_{1}-C_{6})-CO-NH-; alquil(C_{1}-C_{6})amino-CO-; alquenilo(C_{2}-C_{6}); alquinilo(C_{2}-C_{6}); hidroxialquil(C_{1}-C_{6})-; alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-; aciloxi(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-; nitro; cianoalquil(C_{1}-
C_{6})-; haloalquil(C_{1}-C_{6})-; nitroalquil(C_{1}-C_{6})-; trifluorometilo; trifluorometilalquil(C_{1}-C_{6})-; acil(C_{1}-C_{6})amino-; acil(C_{1}-C_{6})aminoalquil(C_{1}-C_{6})-; alcoxi(C_{1}-C_{6})-acil(C_{1}-C_{6})amino-; aminoacilo(C_{1}-C_{6})-; aminoacil(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-; alquil(C_{1}-C_{6})aminoacil(C_{1}-C_{6})-; (alquil(C_{1}-C_{6})) 2-amino-acil(C_{1}-C_{6})-; -CO_{2}R^{2}; -alquil(C_{1}-C_{6})-CO_{2}R^{2}; -C(O)NR^{2})_{2}; -alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)N(R^{2})_{2}; R^{2}ON=; R^{2}ON=alquil(C_{1}-C_{6})-; R^{2}ON=CR^{2}alquil(C_{1}-C_{6})-; -NR^{2}(OR_{2}); -alquil(C_{1}-C_{6})-NR^{2}(OR^{2}); - C(O)(NR^{2}OR^{2}); -alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)(NR^{2}OR^{2}); -S(O)mR^{2}; en los que cada R^{2} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo, o arilalquil(C_{1}-C_{6})-; R^{3}C(O)O-, en el que R^{3} es alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo, o arilalquil(C_{1}-C_{6})-; R^{3}C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6})-; R^{4}R^{5}N-C(O)-O-; R^{4}R^{5}NSO_{2})-; R^{4}R^{5}NS(O)_{2}-alquil(C_{1}-C_{6})-; R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-; R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-alquil(C_{1}-C_{6})-; siendo m 0, 1 ó 2, y R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}); -C(=NR^{6})(N(R^{4}_{2}); o -alquil(C_{1}-C_{6})-C(=NR^{6})(N(R^{4})_{2}) en los que R^{6} representa OR^{2} o R^{2}, estando R^{2} definido como anteriormente;
con la condición de que el anillo de cicloalquenilo no sea aromático;
con la condición de que R^{1} debe estar sustituido con al menos uno de R^{3}C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{2}ON=, R^{2}ON=
alquil (C_{1}-C_{6})-, R^{2}ON=CR^{2}alquil (C_{1}-C_{6})-, -NR^{2}(OR^{2}), R^{4}R^{5}NS(O)_{2}-, R^{4}R^{5}NS(O)_{2}-alquil (C_{1}-C_{6})-, R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-, o R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-alquil (C_{1}-C_{6})-;
con la condición de que cuando R^{1} está sustituido sólo con uno de R^{2}ON=, entonces R^{2} no puede ser hidrógeno.
Cuando R^{1} es un anillo de ciclohexilo o ciclohexenilo, el anillo está sustituido preferiblemente en la posición 3 ó 4, y más preferiblemente en la posición 4.
Cuando R^{1} es un anillo de ciclopentilo o ciclopentenilo, el anillo está sustituido preferiblemente en la posición 3.
En una realización preferida, R^{1} está monosustituido.
En una realización adicionalmente preferida, R^{1} está disustituido.
En una realización preferida, R^{1} está sustituido como se describe en la reivindicación 5.
En una realización adicionalmente preferida, R^{1} está sustituido con al menos uno de R^{2}ON=, R^{2}ON=alquil(C_{1}-
C_{6})-, o R^{2}ON=CR^{2}alquil(C_{1}-C_{6})-; con la condición de que cuando R^{1} está sustituido sólo con uno de R^{2}ON=, entonces R^{2} no puede ser hidrógeno.
En una realización adicionalmente preferida, R^{1} está sustituido con al menos uno de R^{2}ON=, con la condición de que, cuando R^{1} está sustituido sólo con uno de R^{2}ON=, entonces R^{2} no puede ser hidrógeno.
En una realización adicionalmente preferida, R^{1} está sustituido con al menos uno de -NR^{2}(OR^{2}).
En una realización adicionalmente preferida, R^{1} está sustituido con al menos uno de R^{4}R^{5}NS(O)_{2}-, R^{4}R^{5}NS(O)_{2}-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-, o R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-alquil(C_{1}-C_{6})-.
En una realización adicionalmente preferida, R^{1} está sustituido con al menos uno de R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-.
En una realización adicionalmente preferida, R^{1} está sustituido con al menos uno de R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-alquil(C_{1}-C_{6})-.
En una realización adicionalmente preferida, R^{1} es un anillo de cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) o anillo de cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), en el que bien el anillo de cicloalquilo o bien el anillo de cicloalquenilo está sustituido con uno de R^{3}(O)O-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{2}ON=, R^{2}ON=alquil(C_{1}-C_{6}), R^{2}ON=CR^{2}alquil(C_{1}-C_{6})-, -NR^{2}(OR^{2}), R^{4}R^{5}NS(O)_{2}-, R^{4}R^{5}NS(O)_{2}-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-, o R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-alquil(C_{1}-C_{6})-; en los que R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definen anteriormente;
con la condición de que el anillo de cicloalquenilo no sea aromático;
y con la condición de que, cuando R^{1} está sustituido con R^{2}ON=, entonces R^{2} no puede ser hidrógeno.
En una realización adicionalmente preferida, R^{1} es un anillo de cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) o anillo de cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), estando bien el anillo de cicloalquilo o bien el anillo de cicloalquenilo sustituido con uno de R^{3}C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6})-, R_{2}ON=, o R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-; en los que R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definen anteriormente;
con la condición de que el anillo de cicloalquenilo no sea aromático;
y con la condición de que, cuando R^{1} está sustituido con R^{2}ON=, entonces R^{2} no puede ser hidrógeno.
En una realización adicionalmente preferida, R^{1} está sustituido con R^{3}C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6})-.
En una realización adicionalmente preferida, R^{1} está sustituido con R^{2}ON=, R^{2}ON=alquil(C_{1}-C_{6})-, o R^{2}ON=CR^{2} alquil(C_{1}-C_{6})-; con la condición de que, cuando R^{1} está sustituido con R^{2}ON=, entonces R^{2} no puede ser hidrógeno.
En una realización adicionalmente preferida, R^{1} está sustituido con R^{2}ON=, en el que R^{2} no puede ser hidrógeno.
En una realización adicionalmente preferida, R^{1} está sustituido con -NR^{2}(OR^{2}).
En una realización adicionalmente preferida, R^{1} está sustituido con R^{4}R^{5}NS(O)_{2}-, R^{4}R^{5}NS(O)_{2}-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-, o R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-alquil(C_{1}-C_{6})-.
En una realización adicionalmente preferida, R^{1} está sustituido con R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-.
En una realización adicionalmente preferida, R^{1} está sustituido con R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-alquil(C_{1}-C_{6})-.
El sustituyente heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}), cuando está presente en R^{1}, preferiblemente es un grupo de la fórmula:
2
en la que m es como se define anteriormente, y
Z es CH_{2}, NR^{2}, O, S, SO, o SO_{2}.
Para cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados de la presente invención, R^{1} es preferiblemente un grupo de la fórmula:
3
que está sustituida como se describe anteriormente para R^{1};
en la que n es 0, 1 ó 2;
en la que la línea discontinua indica un doble enlace opcional en esa posición.
En una realización preferida, n es 0 ó 1.
En realización adicionalmente preferida, n es 0; y la línea discontinua representa un doble enlace en esa posición.
En una realización adicionalmente preferida, n es 1.
En una realización adicionalmente preferida, R^{1} está sustituido con =O, =NOH, CH_{2}OH,
4
o una combinación de los mismos.
En una realización adicionalmente preferida, n es 0; R^{1} está sustituido con =NOH; y la línea discontinua representa un doble enlace en esa posición.
En una realización adicionalmente preferida, n es 1; R^{1} está sustituido con =O, =NOH, CH_{2}OH, o
5
o una combinación de los mismos.
La invención proporciona adicionalmente un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
Oxima de O-bencil-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona;
(\pm)-N-[3-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]metanosulfonamida;
Oxima de (\pm)-O-metil-3-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona;
Oxima de (\pm)-O-bencil-3-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona;
y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
La invención proporciona adicionalmente un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
Oxima de (\pm)-O-metil-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona;
(\pm)-4-[3-(Hidroxiamino)ciclohexil]-1,3-bencenodiol;
cis-N-[4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-1-butanosulfonamida;
trans-N-[4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]metanosulfonamida;
cis-N-[4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]metanosulfonamida;
cis/trans-4-[4-(Hidroxiamino)ciclohexil]-1,3-bencenodiol;
trans-4-[4-(Metoxiamino)ciclohexil]-1,3-bencenodiol;
y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica tópica para aclarar la piel, o reducir la pigmentación de la piel, en un ser humano, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y una cantidad aclaradora de la piel, o reductora de la pigmentación, de un compuesto de fórmula I, como de define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona adicionalmente un procedimiento cosmético de aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel en un paciente humano, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I que aclara la piel o que reduce la pigmentación, como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, hasta que se ha logrado una cantidad cosméticamente beneficiosa de aclarado de la piel o reducción de la pigmentación de la piel.
La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de fórmula I, como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento que aclara la piel o que reduce la pigmentación.
La presente invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica tópica o transdérmica para el tratamiento de un trastorno inflamatorio tal como soriasis, dermatitis o acné, y para el tratamiento de la caspa, en un ser humano, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, usado en cualquiera de las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas de la presente invención, cuya cantidad es eficaz para tratar tal trastorno o afección.
El término "alquilo", cuando se usa en el presente documento, excepto que se indique lo contrario, incluye radicales de hidrocarburos monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos, o combinaciones de los mismos. Cualquiera de los sustituyentes o grupos funcionales en el grupo alquilo, como se indica aquí, puede estar sustituido en cualquier parte en el grupo alquilo.
El término "arilo", cuando se usa en el presente documento, se refiere a fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, OH, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino, di-(alquil(C_{1}-C_{6}))amino, nitro, ciano y trifluorometilo. Cualquiera de los sustituyentes o grupos funcionales en el grupo arilo, como se indica aquí, puede estar sustituido en cualquier parte en el grupo arilo.
La expresión "uno o más sustituyentes", cuando se usa en el presente documento, se refiere a un número de sustituyentes que es igual a uno hasta el número máximo de sustituyentes posibles, basado en el número de sitios de enlace disponibles.
"Halo", cuando se usa en el presente documento, se refiere a halógeno y, excepto que se indique lo contrario, incluye cloro, fluoro, bromo y yodo.
El término "acilo", cuando se usa en el presente documento, excepto que se indique lo contrario, incluye un radical de la fórmula general RCO en la que R es alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, o arilalcoxi, y los términos "alquilo" o "arilo" son como se definen anteriormente.
El término "aciloxi", cuando se usa en el presente documento, incluye grupos O-acilo en los que "acilo" es como se define anteriormente.
Heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}), cuando se usa aquí, se refiere a pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tiopiranilo, aziridinilo, oxiranilo, metilendioxilo, cromenilo, isoxazolidinilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, tetrahidroazepinilo, piperazinilo, cromanilo, etc. El experto en la técnica comprenderá que la conexión de dicho anillo de heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}) puede ser a través de un átomo de carbono, o a través de un heteroátomo de nitrógeno, cuando sea posible.
Heteroarilo (C_{2}-C_{9}), cuando se usa aquí, se refiere a furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1,3,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,5-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, cinolinilo, pteridinilo, purinilo, 6,7-dihidro-5H-[1]piridinilo, benzo[b]tiofenilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzoxazinilo, etc. El experto en la técnica comprenderá que la conexión de dichos anillos de heteroarilo(C_{2}-C_{9}) puede ser a través de un átomo de carbono o a través de un heteroátomo de nitrógeno, cuando sea posible.
Los compuestos de fórmula I pueden contener centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en diferentes formas enantiómeras y diastereómeras. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos, estereoisómeros y tautómeros de los compuestos de fórmula I, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento definidos anteriormente que los contienen o emplean, respectivamente.
La fórmula I, como se define anteriormente, también incluye compuestos idénticos a aquellos descritos, pero que se diferencian por el hecho de que uno o más hidrógenos, carbonos u otros átomos están remplazados por isótopos de los mismos. Tales compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación y de diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión.
La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácidos y las sales de bases, farmacéuticamente aceptables, de cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos base anteriormente mencionados de esta invención son aquellas que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, 1,1-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar como se describe en los siguientes esquemas de reacción y exposición. Excepto que se indique lo contrario, n, m, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Z, y la fórmula estructural I en los esquemas de reacción y exposición que siguen son como se definen anteriormente
Esquema 1
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Esquema 2
7 
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Esquema 3
8 
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Esquema 4
9
Esquema 5
10 
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Esquema 6
11
Esquema 7
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Esquema 8
13
Esquema 9
14 
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Esquema 10
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Esquema 11
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Esquema 12
17
Y, Y', Y'', mostrados en los esquemas anteriores, representan cada uno independientemente cualquiera de los diversos sustituyentes en R^{1} como se define anteriormente, o hidrógeno, según sea apropiado.
Los Esquemas de Reacción 1 a 12 ilustran diversos procedimientos para sintetizar compuestos de fórmula I. PG se refiere a un grupo protector.
Refiriéndose al Esquema 1, los compuestos de fórmula (2) se pueden formar protegiendo 4-bromorresorcinol (1) comercialmente disponible. Se puede introducir un grupo protector adecuado, tal como metoximetilo (MOM), por procedimientos convencionales que son bien conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, la alquilación de 4-bromorresorcinol puede ocurrir con dos equivalentes de cloruro de metoximetilo en presencia de diisopropilamina en un disolvente halogenado desde 0ºC hasta temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula general (3) se pueden obtener usando procedimientos convencionales. Por ejemplo, la reacción de los compuestos de fórmula (2) con n-butil-litio en presencia de N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, seguida de la extinción con borato de triisopropilo e hidrólisis con ácido acuoso, puede producir compuestos de fórmula (3).
Los compuestos de fórmula general (5) se pueden obtener usando procedimientos convencionales. Por ejemplo, el tratamiento de los compuestos de fórmula (4) con trifenilfosfina y bromo en un disolvente clorado producirá compuestos de fórmula (5). El compuesto (4), en el que n=1, está comercialmente disponible (Aldrich, Milwaukee, WI, USA).
Los compuestos de fórmula (6) se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos de fórmula (3) con compuestos de fórmula (5) en condiciones de acoplamiento de Suzuki. Por ejemplo, la reacción de Suzuki se puede llevar a cabo usando paladio tetrakis(trifenilfosfina)paladio (cinco por ciento en moles), carbonato de sodio (dos equivalentes) y calentando en un sistema de disolventes adecuado (por ejemplo, dimetoxietano/agua) a 80ºC. La conversión de los compuestos de fórmula (6) en los compuestos de fórmula (8) puede ocurrir en condiciones reductoras estándar tales como, por ejemplo, gas hidrógeno y un catalizador metálico tal como rodio sobre alúmina, a temperatura ambiente y presión atmosférica. La desprotección de los compuestos de fórmula (6) u (8) en condiciones adecuadas, por ejemplo, cuando el grupo protector es MOM, calentando a 50ºC en metanol con Dowex ácido, da compuestos de fórmula I en los que R^{1} está sustituido con =O (7), (9). Adicionalmente, se pueden obtener derivados de los compuestos de fórmula (7) o (9), en condiciones estándar, para producir resorcinoles de fórmula I en los que R^{1} está sustituido con =NOR^{2}. Por ejemplo, el calentamiento de compuestos de fórmula (7) en un disolvente adecuado (por ejemplo, etanol), a 80ºC con la sal de clorhidrato de hidroxilamina necesaria y trietilamina produce los análogos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I en los que R^{1} está sustituido con NHOR^{2} se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula I en la que R^{1} está sustituido con =NOR^{2} mediante una reducción en condiciones de reacción estándar, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio en ácido acético a, o aproximadamente a, temperatura ambiente.
Adicionalmente, se pueden obtener derivados de los compuestos de fórmula (8) en condiciones estándar para dar resorcinoles de fórmula I en la que R^{1} está disustituido con fluoro. Por ejemplo, el tratamiento de los compuestos de fórmula (8) con trifluoruro de dietilaminoazufre en un disolvente adecuado, por ejemplo dimetoxietano, después de la desprotección adecuada, daría análogos de fórmula I.
Refiriéndose al Esquema 2, los compuestos de la fórmula general (10) son bien conocidos y se pueden obtener usando procedimientos convencionales (véase, por ejemplo, Crombie y col., 1982, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1485). Los compuestos de fórmula (11) se pueden obtener a partir de la reacción de los compuestos de fórmula (2) con n-butil-litio en presencia de N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina en un disolvente etéreo, seguido de adición de un compuesto de fórmula (10). La deshidratación de compuestos de fórmula (11) en condiciones estándar, por ejemplo, calentando compuestos de fórmula (11) a aproximadamente 110ºC, en un aparato Dean-Stark, en presencia de ácido canfosulfónico en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno), da compuestos de fórmula (12). La hidrogenación en condiciones estándar, por ejemplo, usando gas hidrógeno y paladio sobre etanol, da compuestos de la fórmula general (13). La desprotección en condiciones adecuadas da resorcinoles de fórmula I en la que R^{1} está sustituido con =O (14). Adicionalmente se pueden obtener derivados de los compuestos de fórmula (14) en condiciones estándar para dar resorcinoles de fórmula I en la que R^{1} está sustituido con =NOR^{2}. Por ejemplo, el calentamiento de compuestos de fórmula (14) en un disolvente adecuado (por ejemplo, etanol) a aproximadamente 80ºC con la sal requerida de clorhidrato de hidroxilamina y trietilamina da análogos de fórmula I. La reducción adicional en condiciones estándar daría compuestos de fórmula I, en la que R^{1} está sustituido con NHOR^{2}. Los compuestos de fórmula (14) también se pueden proteger con un grupo protector adecuado, tal como terc-butildimetilsililo, en condiciones de reacción estándar, para dar compuestos de fórmula (15).
Se pueden obtener derivados de los compuestos de fórmula (15) usando condiciones de reacción estándar. Por ejemplo, la metilenación, usando la reacción de Wittig apropiada, dará compuestos de fórmula (16), por ejemplo, el tratamiento de bromuro de metiltrifenilfosfonio con t-butóxido de potasio en un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano) a una temperatura entre -78ºC y 0ºC, seguido de la adición de un compuesto de fórmula (15), dará compuestos de fórmula (16). La conversión subsiguiente en compuestos de fórmula (18), en condiciones estándar, por ejemplo, hidroboración, para dar compuestos de fórmula (17), y oxidación posterior usando condiciones adecuadas, tales como dicromato de piridinio en dimetilformamida a temperatura ambiente, da compuestos de fórmula (18). Los compuestos de fórmula (17) se pueden tratar con un bromuro de alquilo en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetona), en presencia de carbonato de potasio, para dar compuestos de fórmula I en la que R^{1} está sustituido con un grupo éter, después que haya tenido lugar la desprotección adecuada, por ejemplo, cuando el grupo protector es terc-butildimetilsililo, se puede usar fluoruro de tetrabutilamonio. Como alternativa, los compuestos de fórmula (17) también se pueden esterificar usando condiciones estándar, por ejemplo, tratamiento con una cloruro de ácido en presencia de trietilamina en un disolvente clorado a aproximadamente la temperatura ambiente. Se pueden obtener derivados de los compuestos de fórmula (18) para formar análogos tales como ésteres y amidas bajo condiciones bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las condiciones para formar amidas pueden implicar tratar compuestos de fórmula (18) con cloroformiato de iso-butilo y trietilamina en un disolvente clorado a aproximadamente 0ºC, seguido de la adición de una amina adecuada. La desprotección en condiciones adecuadas dará compuestos de fórmula I, en la que R^{1} está sustituido con una amida. La desprotección de compuestos de fórmula (16), (17) y (18) en condiciones estándar también proporciona compuestos de fórmula I en la que R^{1} está sustituido con metileno, hidroximetilo o un ácido carboxílico, respectivamente.
Refiriéndose al Esquema 3, los compuestos de fórmula (20) se pueden preparar comenzando con el compuesto (19), que está comercialmente disponible. La conversión en compuestos de fórmula (20) puede ocurrir en condiciones estándar tales como, por ejemplo, cuando el grupo protector es bencilo, condensación que puede producirse entre el compuesto (19) y el alcohol bencílico, con eliminación de agua usando un aparato Dean-Stark en conjunción con metodología bien conocida. La condensación de compuestos de fórmula (20) con compuestos de fórmula (10) puede ocurrir con técnicas estándar, por ejemplo, el tratamiento de compuestos de fórmula (20) con una base tal como diisopropilamiduro de litio en un disolvente etéreo, seguido de la adición de compuestos de fórmula (10), daría compuestos de fórmula (21). El tratamiento de compuestos de fórmula (21) con un reactivo adecuado, tal como N-bromosuccinimida en un disolvente clorado a aproximadamente la temperatura ambiente, puede dar compuestos de fórmula (22). Los compuestos de fórmula (23) pueden entonces ser generados a partir de compuestos de fórmula (22) en condiciones adecuadas. Tales condiciones pueden implicar el tratamiento de compuestos de fórmula (22) con una base tal como 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida a 140ºC. El tratamiento de compuestos de fórmula (23) en condiciones de hidrogenación estándar, por ejemplo, gas hidrógeno y paladio sobre carbón vegetal en etanol, da compuestos de la fórmula general (24), cuando el grupo protector es bencilo. Los compuestos de fórmula (14) se pueden obtener entonces tratando compuestos de fórmula (24) en condiciones ácidas.
La conversión de compuestos de fórmula (14) en compuestos de fórmula I puede implicar la necesidad de usar grupos protectores que serán obvios para los expertos en la técnica. Algunos ejemplos de tales compuestos de fórmula I se ilustran en el Esquema 3. La conversión de compuestos de fórmula (15) en compuestos de fórmula I puede implicar la reducción del resto cetónico en condiciones estándar, por ejemplo, borohidruro de sodio en etanol. La obtención adicional de derivados puede ocurrir, por ejemplo, usando la química descrita en cualquier parte en este documento, para dar compuestos de fórmula I donde Y' puede ser alquilo, acilo o un carbonilamino. En los ejemplos en los que se han usado grupos protectores, se requerirá la desprotección adecuada para dar compuestos de fórmula I.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (15) pueden ser manipulados para dar compuestos de fórmula I en la que R^{1} está sustituido con una amida o sulfonamida. El tratamiento de compuestos de fórmula (15) con bencilamina en condiciones de aminación reductora, por ejemplo, un equivalente de triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente adecuado (dicloroetano), seguido de hidrogenolisis en condiciones estándar, por ejemplo, paladio sobre carbón activo, gas hidrógeno, etanol, proporciona compuestos de fórmula (25). La síntesis de compuestos de fórmula I se puede obtener usando procedimientos convencionales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (25) pueden reaccionar con cloruros de sulfonilo y cloruros de ácido en un disolvente clorado en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) a temperatura ambiente. La desprotección usando condiciones de reacción adecuadas proporciona compuestos de fórmula I en la que Y es un grupo sulfonamida o amida.
Refiriéndose al Esquema 4, los compuestos de fórmula (26) se pueden sintetizar usando procedimientos estándar. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (6) u (8) se pueden homologar usando una reacción de Wittig, y manipular adicionalmente como se describe antes, para dar compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula (26) o (16) del Esquema 2 también pueden sufrir dihidroxilación en condiciones estándar, por ejemplo, tetróxido de osmio catalítico y N-metilmorfolina en un disolvente etéreo, y después de la desprotección adecuada, dar compuestos de fórmula I en la que R^{1} está sustituido con -(OH)(CH_{2}OH).
Refieriéndose al Esquema 5, los compuestos de fórmula (29) se pueden obtener haciendo reaccionar los compuestos (6) u (8) como se describe anteriormente en el Esquema 3. También se pueden obtener derivados de los compuestos de fórmulas (29) y (25) por tratamiento con un agente alquilante, por ejemplo, un yoduro de alquilo en un disolvente clorado en presencia de trietilamina a temperatura ambiente, para dar el compuesto (30) antes de la sulfonación o formación de enlace de amida y desprotección, para dar compuestos de fórmula I en la que Y es -N(R^{5})SO_{2}R^{4}, o amida equivalente, en la que R^{5} no es hidrógeno.
Refiriéndose al Esquema 6, los compuestos de fórmula (6), (8) o (9), (14) o (15) se pueden tratar con un reactivo organometálico adecuado, tal como un reactivo de Grignard, en un disolvente etéreo a una temperatura entre -78ºC y 0ºC, seguido de desprotección, para dar compuestos de fórmula I en la que R^{1} está sustituido con (R^{2})OR^{2}.
Refiriéndose al Esquema 7, los compuestos de fórmula (31) se pueden formar en condiciones bien conocidas por los expertos en la técnica. El tratamiento de los compuestos (6) u (8) con una amina, tal como piperidina, en un disolvente adecuado (por ejemplo, dicloroetano) y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio, seguido de la desprotección, dará compuestos de fórmula I en la que R^{1} está sustituido con un heterociclo que contiene nitrógeno.
Refiriéndose al Esquema 8, los compuestos de fórmula general (33) se pueden obtener usando procedimientos convencionales. Por ejemplo, la reacción de compuestos de fórmula (2) con n-butil-litio, en presencia de N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, seguida de desactivación con cetona (32) (comercialmente disponible en Aldrich), e hidrólisis con ácido acuoso, puede dar compuestos de fórmula (33). La manipulación de los grupos funcionales, como se perfila en los Esquemas 1-7 y Esquema 8, permite entonces la síntesis de compuestos de fórmula I.
Refiriéndose al Esquema 9, se pueden obtener adicionalmente derivados de los compuestos de fórmula (15), (6) u (8) para dar compuestos de fórmula (34) usando la química de Wittig o Wadworths-Emmons, seguida de desprotección adecuada. Los compuestos de fórmula (34) se pueden reducir usando hidrogenación estándar como se describe anteriormente, para dar compuestos en los que Y es OH, O-alquilo, o un aminoalquilo. La química de Wadworths-Emmons estándar también puede dar compuestos de fórmula (35). La reducción en condiciones adecuadas dará compuestos de fórmula (36), de los que adicionalmente se pueden obtener derivados usando química estándar descrita previamente en este documento, para dar compuestos en los que NY'Y'' es una amida, sulfonamida o aminoalquilo.
Refiriéndose al Esquema 10, los compuestos de fórmula 10 se pueden convertir en compuestos de fórmula (37) usando procedimientos de alquilación estándar. Por ejemplo, el compuesto (10) se puede tratar con una base adecuada tal como diisopropilamiduro de litio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano a una temperatura entre -78ºC y 0ºC, seguido de la adición de un agente alquilante adecuado. Tales agentes alquilantes son bien conocidos por los expertos en la técnica, y pueden incluir cloro, bromo, o compuestos de yodoalquilo; epóxidos; aldehídos; aziridinas; ésteres \alpha,\beta-insaturados, cetonas o amidas; cloruros de acilo; fuentes electrófilas de oxígeno tal como Mo(CO)_{5}\cdotpiridina (Crimmons, M. T. y col., 1992, J. Am. Chem. Soc., 114:5445); o fuentes electrófilas de nitrógeno tal como 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilazida (Evans, P. A. y col., 1992, Tetrahedron Lett. 33:6959). Tales reactivos alquilantes están comercialmente disponibles, o se pueden preparar por procedimientos estándar bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (37) se pueden manipular adicionalmente usando una metodología similar a la descrita anteriormente. Por ejemplo, la alquilación de compuestos de fórmula (37) en condiciones de desprotonación cinética (véase, por ejemplo, Kopka, I. y Rathke, M. W., 1981, J. Org. Chem. 46:3771), seguida de alquilación como se describe previamente, daría compuestos de fórmula (38). Como alternativa, la alquilación de compuestos de fórmula (37) en condiciones de desprotonación termodinámica (Kopka y Rathke, 1981, anteriormente), seguida de alquilación como se describe previamente, daría compuestos de fórmula (45). La alquilación adicional, o manipulación de grupos funcionales, conocidas por los expertos en la técnica, como se describe en cualquier parte en este documento, seguida de la eliminación del grupo protector carbonílico en condiciones estándar, por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso a aproximadamente 0ºC a 50ºC, daría compuestos de fórmulas (40), (46) y (49).
Los compuestos de fórmula (37) también se pueden proteger con un grupo protector adecuado, por ejemplo, etilenditiocetal, y después de la eliminación del grupo protector cetálico en condiciones de reacción estándar, por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso a aproximadamente 0ºC a 50ºC, sería posible la funcionalización posterior del anillo de cicloalquilo usando la metodología descrita anteriormente para dar compuestos de fórmula (44).
Refiriéndose al Esquema 11, los compuestos de fórmula (50) se pueden formar a partir de compuestos de fórmula (10) usando metodologías conocidas (véase, por ejemplo, Adam, W. y col., 1989, Tetrahedron Lett. 30:6497) (Ts = tosilo). La manipulación estándar de grupos funcionales da compuestos de fórmula (55) y (57). La ruptura del anillo de oxirano por una amina da compuestos de fórmula (51). Como alternativa, la hidrólisis ácida da compuestos de fórmula (52). La conversión del alcohol correspondiente en un grupo saliente, tal como para-toluensulfonilo, permitiría la sustitución nucleófila con diversos de nucleófilos en condiciones estándar, bien conocidas. Tales nucleófilos pueden incluir aminas, tiolatos, alcóxidos, y nucleófilos a base de carbono tales como cianuro, que están comercialmente disponibles o se preparan por procedimientos estándar bien conocidos por los expertos.
Los compuestos de fórmula (40), (44) y (49) se pueden preparar usando los procedimientos anteriormente descritos, u otros procedimientos conocidos en la técnica, tales como sustituyentes en R^{1} como se define anteriormente.
Refiriéndose a los Esquemas 10 y 11, las cetonas de fórmulas (37), (38), (40), (42), (43), (44), (45), (46), (47), (49), (51), (54), (55), y (57) se pueden manipular adicionalmente como se describe en los Esquemas 1-9 anteriores, y se pueden convertir en compuestos de fórmula I como se describe en los Esquemas 2 y 3.
Refiriéndose al Esquema 12, los compuestos de fórmula I se pueden preparar también usando la metodología descrita anteriormente. Los compuestos de fórmula (58) se pueden convertir en compuestos de fórmula I usando la química como descrita en los Esquemas 1-11 anteriores.
Se apreciará por los expertos en la técnica que en los procedimientos descritos anteriores, los grupos funcionales de los compuestos intermedios pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores. El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica, y se describe completamente, entre otros lugares, en: Protecting Groups in Organic Chemistry, J. W. F. McOmie, (ed.), 1973, Plenum Press; y en: Protecting Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, T. W. Greene y P. G. M. Wutz, 1991, Wiley-Interscience.
Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable, y entonces convertir simplemente la última nuevamente en el compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y convertir subsiguientemente esta última base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos de base activos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto de base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Con la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada.
Aquellos compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y de potasio. Estas sales se pueden preparar por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I. Tales sales de bases no tóxicas incluyen aquellas obtenidas de cationes farmacéuticamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una disolución acuosa que contiene los cationes farmacéuticamente aceptables deseados, y evaporando entonces la disolución resultante hasta sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, también se pueden preparar mezclando disoluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado juntos, y evaporando entonces la disolución resultante hasta sequedad, como se describe anteriormente. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de los reactivos, a fin de asegurar la terminación de la reacción y rendimientos máximos de los productos finales deseados.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo "los compuestos activos usados en esta invención") son útiles en la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de trastornos de la pigmentación humana, incluyendo léntigos solar y simple (incluyendo manchas de la edad/hepáticas), melasma/cloasma e hiperpigmentación post-inflamatoria. Tales compuestos reducen los niveles de melanina en la piel inhibiendo la producción de melanina, tanto si la última se produce constitutivamente o en respuesta a la radiación UV (tal como exposición al sol). De este modo, los compuestos activos usados en esta invención se pueden usar para reducir el contenido de melanina de la piel en afecciones no patológicas para inducir un tono de piel más claro, según desee el usuario, o para prevenir la acumulación de melanina en la piel que se ha expuesto a radiación UV. También se pueden usar en combinación con agentes exfoliantes de la piel (incluyendo exfoliantes faciales de ácido glicólico o ácido tricloroacético), para aclarar el tono de la piel y evitar la repigmentación. El régimen de dosis apropiado, la cantidad de cada dosis administrada, y los intervalos específicos entre dosis del compuesto activo dependerán del compuesto activo particular empleado, la afección del paciente tratado, y la naturaleza y gravedad del trastorno o afección tratado. Preferiblemente, el compuesto activo se administra en una cantidad y a un intervalo que da por resultado el tratamiento deseado o mejora del trastorno o afección tratado.
Un compuesto activo usado en la presente invención también se puede usar en combinación con protectores solares (bloqueantes UVA o UVB) para prevenir la repigmentación, para proteger frente al oscurecimiento de la piel inducido por el sol o rayos UV, o para aumentar su capacidad para reducir la melanina de la piel y su acción decolorante de la piel. También se puede usar un compuesto activo usado en la presente invención en combinación con ácido retinoico, o sus derivados, o cualquiera de los compuestos que interaccionen con receptores del ácido retinoico y aceleren o aumenten la capacidad de la invención para reducir la melanina de la piel y la acción decolorante sobre la piel, o aumentar la capacidad de la invención para prevenir la acumulación de melanina en la piel. También se puede usar un compuesto activo usado en la presente invención en combinación con 4-hidroxianisol.
Los compuestos activos usados en la presente invención también se usan en combinación con ácido ascórbico, sus derivados y los productos basados en ácido ascórbico (tal como ascorbato de magnesio) u otros productos, con un mecanismo antioxidante (tal como resveratrol) que acelera o aumenta la capacidad para reducir la melanina de la piel y su acción decolorante sobre la piel.
Esta invención se refiere tanto a los procedimientos cosméticos de aclarado o de reducción de la pigmentación de la piel, en los que el compuesto de fórmula I, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más de los otros ingredientes activos referidos anteriormente se administran juntos, como parte de la misma composición farmacéutica, como a procedimientos en los que se administran separadamente como parte de un régimen de dosis apropiado diseñado para obtener los beneficios de la terapia de combinación. El régimen de dosis apropiado, la cantidad de cada dosis administrada, y los intervalos específicos entre dosis de cada agente activo dependerán de la combinación específica de los agentes activos empleados, la afección del paciente tratado, y la naturaleza y gravedad del trastorno o afección tratado. Tales ingredientes activos adicionales generalmente se administrarán en cantidades menores o iguales a aquellas para las que son eficaces como agentes terapéuticos tópicos únicos. Las dosis aprobadas por la FDA para tales agentes activos, que han recibido la aprobación de la FDA para la administración a seres humanos, están disponibles públicamente.
Los compuestos activos de la presente invención generalmente se administran en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de fórmula (I), junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones se formulan generalmente de manera convencional utilizando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos según sea apropiado para la administración tópica, en forma de disoluciones, geles, cremas, jaleas, pastas, lociones, ungüentos, pomadas y aerosoles.
Los ejemplos de vehículos para la aplicación de compuestos activos de esta invención incluyen una disolución acuosa o en agua-alcohol, una emulsión del tipo aceite en agua o agua en aceite, un gel emulsionado, o un sistema de dos fases. Preferiblemente, las composiciones según la invención están en forma de lociones, cremas, leches, geles, máscaras, microesferas o nanoesferas, o dispersiones vesiculares. En el caso de dispersiones vesiculares, los lípidos, de los que están elaboradas las vesículas, pueden ser de tipo iónico o no iónico, o una mezcla de los mismos.
Como se usa en el presente documento, una "cantidad aclaradora de la piel o reductora de la pigmentación de un compuesto de fórmula I", significa una cantidad o concentración del compuesto capaz de aclarar la piel o reducir la pigmentación detectablemente en el ser humano, como se determina por cualquier ensayo estándar. El compuesto activo se administra típicamente en una composición farmacéutica, y para un curso estándar de tratamiento que produce el resultado deseado de la despigmentación de la piel.
Como se usa en el presente documento, una "cantidad eficaz inhibidora de tirosinasa de un compuesto de fórmula I", significa una cantidad o concentración del compuesto capaz de inhibir detectablemente la actividad de tirosinasa en un ser humano, según se determina mediante cualquier ensayo estándar.
Como se usa en el presente documento, una "cantidad de un compuesto de fórmula I capaz de tratar un trastorno inflamatorio tal como soriasis, dermatitis o acné, o tratar la caspa", significa una cantidad o concentración del compuesto capaz de mejorar, reducir, eliminar, ralentizar, o prevenir detectablemente la progresión de cualquier síntoma o afección asociado con o causado por tal trastorno o afección, en un ser humano, según se determina por cualquier ensayo estándar.
En las composiciones despigmentadoras de acuerdo con la presente invención, la concentración del compuesto activo de la invención está generalmente entre 0,01 y 10%, preferiblemente entre 0,1 y 10%, en relación con el peso total de la composición.
Las composiciones de esta invención pueden opcionalmente contener también un agente humectante, un agente tensioactivo, un agente queratolítico, un agente anti-inflamatorio, un agente complejante, un antioxidante, un agente conservante, una fragancia o un filtro solar.
La capacidad de los compuestos de fórmula I para inhibir tirosinasa se puede determinar usando cualquiera de los siguientes procedimientos.
1. Ensayo de tirosinasa (DOPA oxidasa) usando lisado de células
Se usa línea celular de melanoma humano, SKMEL 188 (con licencia de Memorial Sloan-Kettering) en el ensayo de lisado de células y en la evaluación. En el ensayo, se incuban los compuestos y L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) (100 \mug/ml) con los lisados de células que contienen tirosinasa humana, durante 8 h, antes de que se lean las placas a 405 nm. La potencia de los compuestos en el ensayo de DOPA oxidasa se correlaciona muy bien con la del ensayo de tirosina hidroxilasa, usando 3H-tirosina como sustrato. La mayoría de los compuestos de fórmula I que se probaron en este ensayo exhibieron una CI_{50} menor que 10 \muM. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 23, es decir, oxima de (\pm)-3-(2,4-dihidroxifenil)ciclopentanona, tuvo una CI_{50} en este ensayo de 2 \mum.
2. Ensayo de melanina en melanocitos primarios humanos
Los compuestos se incuban con melanocitos primarios humanos en presencia de hormona estimulante de \alpha-melanocito (\alpha-MSH) durante 2-3 días. Las células se lisan entonces con hidróxido de sodio y dodecilsulfato de sodio (SDS), y se leen las señales de melanina a 405 nm. Como alternativa, se añade ^{14}C-DOPA a las células, en combinación con inhibidores de tirosinasa, y se cuantifica la ^{14}C-melanina insoluble en ácido mediante un contador de centelleo. Los valores de CI_{50}refleja la potencia inhibidora de los compuestos en la nueva síntesis de melanina que se estimuló mediante \alpha-MSH.
3. Ensayo de tirosina quinasa (TK)
Los ensayos de TK se pueden realizar usando dominios de tirosina quinasa purificada de c-met, erb-B2, ó IGF-r. En el ensayo se usa un anticuerpo específico frente a tirosina fosforilada. Se generan señales colorimétricas por peroxidasa de rábano picante, que se conjuga con el anticuerpo.
4. Modelo equivalente de piel humana
Se hace crecer una mezcla de melanocitos y queratinocitos humanos en una interfase aire-líquido. Este cultivo de tejido forma una estructura tridimensional que asemeja histológica y microscópicamente la epidermis de la piel humana. Se añaden los compuestos de prueba encima de las células para imitar la aplicación tópica del fármaco. Después de la incubación con los compuestos (10 \muM) durante 3 días, las células se lavaron a conciencia y se lisaron para el ensayo de DOPA oxidasa.
5. Ensayo de IL-1 (ensayo de interleucina-1)
Se puede usar un ensayo ELISA de IL-1\alpha (sistema R&D) para evaluar el efecto de los compuestos sobre la secreción de IL-1 en un modelo equivalente de piel humana. La IL-1\alpha es una citocina pro-inflamatoria, y juega un papel en la inflamación de la piel inducido por rayos UV.
6. Estudio in vivo
Se pueden usar en este estudio cobayas negros o marrones oscuros con color de piel homogéneo. Se aplica una disolución del compuesto de prueba de fórmula I (5% en etanol:propilenglicol, 70:30) y el vehículo de control a los animales dos veces al día, 5 días por semana durante 4-8 semanas. Usando este ensayo, se puede determinar la despigmentación restando la reflectancia de la luz de la piel no tratada de la reflectancia de la luz de la piel tratada.
La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos. Se comprenderá, sin embargo, que la invención no está limitada a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de fusión están sin corregir. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (400 MHz RMN ^{1}H) se midieron para disoluciones en d_{6}-DMSO, CDCl_{3}, o d_{4}-MeOH, y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo de tetrametilsilano (TMS). Los contornos de los picos se denotan como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; b, ancho.
Los ejemplos siguientes son sólo ilustrativos, y no están destinados a limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplos
Intermedio 1
1-Bromo-2,4-bis(metoximetoxi)benceno
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml, secado en estufa, equipado con un agitador magnético, en atmosfera de argón, con 4-bromorresorcinol (9,45 g, 50 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La suspensión agitada se enfrió a 0ºC, y se añadió diisopropilamina (19,1 ml, 110 mmoles) en una porción por medio de una jeringuilla. Se continuó la agitación de la disolución roja durante unos diez minutos adicionales antes de que se añadiese metilclorometil éter (10,7 ml, 120 mmoles) gota a gota, por medio de una jeringuilla, asegurando que la temperatura interna no excediera 10ºC. La disolución amarilla resultante se dejó entonces calentar a temperatura ambiente toda la noche. Se vertió disolución de hidróxido de amonio (50 ml, 50%) en la vasija de reacción, y se continuó la agitación durante una hora. La mezcla se vertió en un embudo de separación, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo entonces con CH_{2}Cl_{2} (3x30 ml), y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando un aceite naranja. La purificación se logró mediante cromatografía de columna ultrarrápida, (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petróleo, 1:1, v/v), proporcionando el producto del título (10,7 g, 77%) como un aceite amarillo pálido. \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,42 (1H, d), 6,88 (1H,d), 6,64 (1H, dd), 5,24 (2H, s), 5,15 (2H, s), 3,53 (3H, s), 3,48 (3H, s).
Intermedio 2
8-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol
Se cargó un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético, en atmosfera de argón, con 1-bromo-2,4-bis(metoximetoxi)benceno (2,00 g, 7,2 mmoles) y THF (50 ml). Se añadió N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (2,3 ml, 15,2 mmoles) en una porción por medio de una jeringuilla, y la disolución agitada se enfrió a -78ºC. Se añadió n-butil-litio (9,5 ml, 15,2 mmoles, 1,6 M en hexano) gota a gota por medio de una jeringuilla. La disolución amarilla resultante se agitó durante 1 h a -78ºC, y se añadió lentamente cetal monoetilénico de 1,4-ciclohexanodiona (1,35 g, 8,7 mmoles) como una disolución en THF (25 ml), por medio de una jeringuilla. La disolución resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora, y entonces se dejó calentar a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió ácido clorhídrico (20 ml, 2 M), y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 15 min. Se añadió acetato de etilo (100 ml), y la mezcla se vertió en un embudo de separación. Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron dando un aceite naranja que se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petroleo, 45:55, v/v). El producto del título (1,42 g, 56%) se aisló como un aceite incoloro. m/z (ES^{+}) 337 (M - H_{2}O + H^{+}); \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,61 - 1,64 (2H, m), 2,00 - 2,18 (6H, m), 3,44 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,90 - 3,97 (4H, m), 5,11 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,64 (1H, dd), 6,82 (1H,d), 7,20 (1H,d).
Intermedio 3
8-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-eno
Se colocó 8-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (1,40 g, 3,95 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 50 ml, equipado con un agitador magnético y un aparato Dean-Stark. Se añadió tolueno (30 ml), seguido de ácido canfosulfónico (10 mg). La disolución agitada se calentó entonces a reflujo durante 1 h, se enfrió y se añadió disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (10 ml). La mezcla se vertió en un embudo de separación, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x15 ml), y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando un aceite naranja que se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petroleo, 45:55, v/v), dando el producto del título (0,94 g) como un aceite incoloro. \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,84 (2H, t), 2,41 - 2,43 (2H, m), 2,56 - 2,62 (2H, m), 3,47 (6H, s), 3,98 - 4,02 (4H, m), 5,13 (4H, s), 5,58 - 5,63 (1H, m), 6,64 (1H, dd), 6,78 (1H, d), 7,08 (1H, d).
Intermedio 4
8-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]-1,4-dioxaespiro[4.5]decano
Se agitó 8-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-eno (0,950 g, 2,83 mmoles) y paladio (200 mg, 10% sobre carbono) en una atmósfera de hidrógeno durante 15 h. La mezcla se filtró entonces a través de un tapón de Celite, lavando con acetato de etilo. El filtrado se evaporó entonces a sequedad, dando el producto del título (0,955 g, 100%) como un aceite incoloro. \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,67 - 1,87 (8H, m), 2,90 - 2,99 (1H, m), 3,46 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,97 (4H, s), 5,12 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,65 (1H, dd), 6,78 (2H, d), 7,12 (1H, d).
Intermedio 5
4-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexanona
Se cargó un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético con 8-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]-1,4-dioxaespiro[4.5]decano (3,20 g, 9,47 mmoles) y metanol (50 ml). Se añadió, a lo largo de un período de 20 minutos, ácido clorhídrico acuoso (50 ml, 1,00 M) a la disolución agitada, a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas. Se añadió bicarbonato de sodio sólido hasta que se neutralizó la mezcla de reacción, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (10 ml), y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petroleo, 1:4, v/v), dando el compuesto del título (2,20 g, 60%) como un polvo blanco. \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,85 - 1,96 (2H, m), 2,14 - 2,22 (2H - m), 2,46 - 2,59 (4H, m), 3,39 (1H, tt), 3,49 (3H, s), 3,52 (3H, s), 5,16 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,67 - 6,71 (1H, m), 6,85 (1H, m), 7,08 (1H, d).
\newpage
Intermedio 6
3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]-2-ciclohexen-1-ona
Se añadió carbonato de sodio acuoso (2 ml de una disolución 6 M) y ácido 2,4-bis(metoximetoxi)fenilborónico (120 mg) en etanol (2 ml) a una disolución de paladio tetraquis(trifenilfosfina) (57 mg) y 3-bromo-2-ciclohexen-1-ona (87 mg) en dimetoxietano (3 ml), y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 6 h, la mezcla se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a vacío para dar un aceite que se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petroleo, 1:3, v/v), produciendo el compuesto del título como un aceite (120 mg, 83%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 2,10 (2H, quintuplete), 2,47 (2H, t), 2,74 (2H, m), 3,476 (3H, s), 3,484 (3H, s), 5,185 (2H, s), 5,190 (2H, s), 6,21 (1H, m), 6, 71 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 7,16 (1H, d).
Intermedio 7
(\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexanona
Se agitó una suspensión de 3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]-2-ciclohexen-1-ona (300 mg) y catalizador de paladio (50 mg, paladio al 10% sobre carbón) en etanol, a temperatura ambiente en 1 atmosfera de hidrógeno. Después de 16 h, la mezcla se filtró a través de celite, y el filtrado se evaporó a vacío. El producto se disolvió en diclorometano (15 ml). Se añadió celite y clorocromato de piridinio (430 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de sílice, y se eluyó con éter de petróleo/acetato de etilo (10:3, v/v), entonces se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, éter de petroleo/acetato de etilo, 4:1, v/v), produciendo el compuesto del título como un aceite (200 mg, 70%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,7 - 1,9 (2H, solapando m), 2,05 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,35 - 2,60 (4H, solapando m), 3,37 (1H, m), 3,490 (3H, s), 3,492 (3H, s), 5,15 (2H, s), 5, 20 (2H, s), 6,70 (1H, dd), 6,82 (1H, d), 7,09 (1H, d).
Intermedio 8
Oxima de 3-(2,4-dimetoximetoxifenil)-2-ciclohexen-1-ona
Se calentó a reflujo 3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]-2-ciclohexen-1-ona (200 mg), clorhidrato de hidroxilamina (72 mg) y trietilamina (0,14 ml) en etanol (10 ml). Después de 3 h, la mezcla de reacción enfriada se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a vacío produciendo el compuesto del título como un aceite (206 mg, 99%). m/z (ES^{+}) 308 (M+H)^{+}.
Intermedio 9
(\pm)-1-{3-[2,4-bis(metoximetoxifenil]ciclohexil}piperazina
Se disolvió 3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexanona (80 mg) y piperazina (24 mg) en dicloroetano (5 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h en argón. Se añadió triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (79 mg), y se continuó la agitación en argón. Después de 16 h, se añadieron porciones adicionales de piperazina (24 mg) y triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (79 mg), y se continuó la agitación. Después de 6 h adicionales, se añadió gota a gota ácido acético glacial hasta que se obtuvo una disolución, y se continuó la agitación a temperatura ambiente. Después de 16 h adicionales, la mezcla de reacción se repartió entre hidrogenocarbonato de sodio (20 ml de una disolución saturada) y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, diclorometano/metanol, 9:1, v/v), produciendo el compuesto del título como un sólido blanquecino (52 mg, 53%) y una mezcla de diastereoisómeros; m/z (ES^{+}) 365 (M+H)^{+}.
Intermedio 10
(\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxifenil]ciclohexilamina
Se añadió cloruro de níquel hexahidratado (77 mg) y borohidruro de sodio (24 mg) a una disolución agitada de oxima de (\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexanona (50 mg) en metanol (2 ml). Después de 0,5 h, se añade agua hasta que cesa la efervescencia, se filtra la mezcla de reacción, y el residuo se lava a conciencia con metanol. El filtrado combinado y los lavados se evaporan a vacío, y el residuo bruto se purifica por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, diclorometano/metanol, 9:1, v/v), produciendo el compuesto del título como un aceite incoloro (31 mg, 65%) y una mezcla de diastereoisómeros; m/z (ES^{+}) 295 (M+H)^{+}.
Intermedio 11
(\pm)-N-{3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexil}metanosulfonamida
Se añadió trietilamina (0,014 ml) y cloruro de metanosulfonilo (8 \mul) a una disolución de (\pm)-3-[2,4-bis(metoxime-
toxifenil]ciclohexilamina (27 mg) en diclorometano (1 ml), y la mezcla se agitó en argón a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) e hidrogenocarbonato de sodio (20 ml de una disolución acuosa). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío, produciendo el compuesto del título como un aceite y una mezcla de diastereoisómeros; m/z (ES^{+}) 374 (M+H)^{+}.
Intermedio 12
(\pm)-2,4-bis(metoximetoxi)-1-(3-metilenciclohexil)benceno
Se añadió terc-butóxido de potasio (50 mg) a una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio en tetrahidrofurano (4 ml) a 0ºC. Después de 0,5 h, se añadió una disolución de (\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxifenil]ciclohexanona (100 mg) en tetrahidrofurano (1 ml), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se repartió entre cloruro de amonio (30 ml de una disolución acuosa saturada) y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (2x30 ml), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 4:1, v/v), produciendo el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (80 mg, 81%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,50 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,05 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,97 (1H, m), 3,44 (3H, s), 3,48 (3H, s), 4,64 (1H, s), 4,69 (1H, s), 5,13 (2H, s), 5, 17 (2H, s), 6, 68 (1H, m), 6, 77 (1H, m), 7,12 (1H, d).
Intermedio 13
(\pm)-{3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexil}metanol
Se añadió 9-borabiciclononano (2,7 ml de una disolución 0,5 M en tetrahidrofurano) a una disolución agitada de (\pm)-2,4-bis(metoximetoxi)-1-(3-metilenciclohexil)benceno (80 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) a 0ºC en argón. Después de 1 h a 0ºC, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se continuó la agitación. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, y se añadió agua (0,1 ml). Después que la efervescencia se calmó, se añadió peróxido de hidrógeno (1 ml de una disolución al 30% p/v) e hidróxido de sodio (1 ml de una disolución 2 M), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 16 h adicionales, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. Se añadió metabisulfito de sodio acuoso hasta que no se pudo detectar ningún oxidante mediante papel de yoduro de almidón, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 1:1, v/v), produciendo el compuesto del título como un aceite marrón pálido (46 mg, 54%); m/z (ES^{+}) 311 (M+H)^{+}.
Intermedio 14
Oxima de (\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexanona
Se calentó a reflujo clorhidrato de hidroxilamina (71 mg), trietilamina (0,17 ml) y (\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexanona (200 mg), en etanol (8 ml). Después de 0,75 h, la mezcla de reacción se evaporó a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 1:1, v/v), produciendo el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (197 mg, 94%); m/z (ES^{+}) 310 (M+H)^{+}.
Intermedio 15
(\pm)-N-{3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexil}hidroxilamina
Se añadió borano (0,412 ml de una disolución 1M en tetrahidrofurano) a una disolución agitada de oxima de (\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexanona (85 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) a 0ºC bajo argón. Después de 2 h, se añadió ácido acético (1 ml), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 16 h, se añadió hidrogenocarbonato de sodio (20 ml de una disolución acuosa saturada), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, diclorometano/metanol, 9:1, v/v), produciendo dos compuestos como gomas transparentes que se identificaron como diastereoisómeros del compuesto del título; isómero trans (12 mg, 14%) m/z (ES^{+}) 312 (M+H)^{+}; isómero cis (0,017 g, 20%) m/z (ES^{+}) 312 (M+H)^{+}.
Intermedio 16
4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexanona
Se disolvió 4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona (400 mg) en dimetilformamida (3 ml) con agitación. Se añadió secuencialmente cloruro de terc-butildimetilsililo (704 mg), imidazol (660 mg) y 4-dimetilaminopiridina (3 mg). Después de 4 h, se eliminó el disolvente a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (5 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x10 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, eluyendo con acetato de etilo/éter de petroleo, 1:9, v/v), produjo el compuesto del título como escamas blancas (750 mg, 89%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,18 (6H, s), 0,20 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,72 - 1,87 (2H, m), 2,15 - 2,17 (2H, m), 2,42 - 2,48 (4H, m), 3,33 (1H,tt), 6,32 (1H,d), 6,39 (1H, dd), 6,94 (1H, d). m/z (ES^{+}) 435 (M+1)^{+}.
Intermedio 17
Terc-butil[3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-(4-metilenciclohexil)fenoxi]dimetilsilano
Se añadió terc-butóxido de potasio (103 mg), en una porción, a una suspensión agitada de bromuro de metiltrifenilfosfonio (329 mg) en THF anhidro (10 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 30 min, se añadió una disolución de 4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexanona (200 mg) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min adicionales a 0ºC, y se añadió disolución de cloruro de amonio acuosa saturada (20 ml). Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a vacío. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, eluyendo con éter de dietilo:éter de petróleo, 1:4, v/v), produjo el compuesto del título como un aceite incoloro (135 mg, 68%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,19 (6H, s), 0,24 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,41 (2H, dq), 1,84 - 1,93 (2H, m), 2,16 (2H, dt), 2,33 - 2,42 (2H, m), 3,01 (1H, tt), 4,66 (2H, s), 6,29 (1H, dd), 6,40 (1H, dd), 6,94 (1H, d).
Intermedio 18
Trans/cis-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}fenil)ciclohexil]metanol
Se disolvió terc-butil[3-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}-4-(4-metilenciclohexil)fenoxi]dimetilsilano (135 mg) en
THF anhidro (5 ml) con agitación, y se enfrió a -78ºC. Se añadió 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (3,13 ml, 0,5 M en THF) a la disolución agitada, y la mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 h, y entonces se agitó durante 3 días. El enfriamiento a 0ºC fue seguido de adición de peróxido de hidrógeno (1 ml, disolución acuosa al 30%) e hidróxido de sodio (1 ml, disolución acuosa 2 M). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, con agitación a lo largo de 1 h, se enfrió a 0ºC, y se añadió disolución de metabisulfito de sodio acuosa saturada (30 ml). Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron a vacío. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, eluyendo con éter de petróleo:éter de dietilo, 3:17, v/v), dio el producto deseado como un aceite amarillo (73 mg, 52%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,18 (6H, s), 0,22 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,00 (9H, s), 1,03 - 1,15 (0,5H, m), 1,22 - 1,33 (0,5H, m), 1,43 - 1,61 (4H, m), 1,77 - 1,94 (4H, m), 2,75 - 2,92 (1H, m), 3,47 (1H, d), 3,70 (1H, d), 6,26 - 6,29 (1H, m), 6,37 - 6,40 (1H, m), 6,93 - 6,97 (1H, m).
Intermedio 19
Trans/cis-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}fenil)-1-metilciclohexanol
Se disolvió 4-(2,4-bis(terc-butildimetilsililoxi))fenilciclohexanona (50 mg) en THF anhidro (10 ml), y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de metilmagnesio (59 ml, 22% p/v en THF), y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, con agitación, durante 2 días. La mezcla de reacción se repartió entre HCl acuoso (10 ml, 0,5 M) y acetato de etilo (10 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x10 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (10 ml), salmuera (10 ml), y entonces se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La eliminación del disolvente a presión reducida dio un aceite que se purificó por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo, 1:4 v/v) dando el compuesto del título como un sólido blanco y una mezcla de diastereoisómeros (29 mg, 56%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,19 (6H, s), 0,23 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,26 (1,5H, s), 1,32 (1,5H, s), 1,36 - 1,82 (8H, m), 2,73 - 2,91 (1H, m), 6,29 - 6,31 (1H, m), 6,39, 6,42 (1H, m), 6,80 (0,5H, d), 7,20 (0,5H, d).
Intermedio 20
Trans/cis-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}fenil)ciclohexilamina
Se disolvió la oxima de 4-[2,4-bis(terc-butildimetilsililoxi)fenil]ciclohexanona (120 mg) en metanol anhidro (10 ml). La disolución se enfrió a -40ºC, y se añadió cloruro de níquel hexahidratado (133 mg). Se continuó la agitación durante 10 min antes de que se añadiese borohidruro de sodio (42 mg) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a -40ºC durante 20 min, y se añadió agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación. Se añadió gel de sílice, y el disolvente se eliminó a vacío. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH, 44:50:6, v/v), dio el producto deseado como un aceite marrón pálido (83 mg, 71%) y una mezcla de diastereoisómeros. \delta_{H} (CD_{3}OD) 0,22 (6H, s), 0,27 (6H, s), 1,02 (9H, s), 1,08 (9H, s), 1,24 - 1,40 (1H, m), 1,42 - 1,57 (1H, m), 1,57 - 1,68 (1H, m), 1,71 - 1,90 (4H, m), 1,99 - 2,07 (1H, m), 2,84 - 2,98 (1H, m), 4,28 - 4,40 (1H, m), 6,34 (1H, d), 6,44 (1H, t), 7,04 (0,5H, d), 7,16 (0,5H, d); m/z (ES^{+}) 436 (M+1)^{+}.
Intermedio 21
Trans/cis-N-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}fenil)ciclohexil]acetamida
Se disolvió trans/cis-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexilamina (27 mg) en piridina (0,5 ml). Se añadió secuencialmente cloruro de acetilo (6 \mul) y 4-dimetilaminopiridina (2 mg), y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (2 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x5 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron dando un aceite marrón. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, eluyendo con acetato de etilo:éter de petroleo, 7:3, v/v), produjo el producto del título como un sólido blanco (15 mg, 50%) y una mezcla de diastereoisómeros. \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,17 (3H, s), 0,19 (3H, s), 0,21 (3H, s), 0,22 (3H, s), 0,96 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,06 - 1,20 (2H, m), 1,36 - 1,54 (2H, m), 1,60 - 1,75 (2H, m), 1,80 - 1,92 (2H, m), 1,95 (1,5H, s), 2,00 (1,5H, s), 2,75 - 2,90 (1H, m), 3,76 - 3,87 (1H, m), 5,34 - 5,39 (0,5H, d), 5,72 - 5,77 (0,5H, d), 6,26 - 6,29 (1H, m), 6,38 - 6,41 (1H, m), 6,93 (0,5H, d), 6,95 (0,5H, d). m/z (ES^{+}) 478
(M+1)^{+}.
Intermedio 22
3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]-2-ciclopenten-1-ona
Se disolvió 1,3-bis(metoximetoxi)-4-bromobenceno (1,0 g) en THF (20 ml), y se enfrió a -78ºC en argón. Se añadió N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, seguido de la adición gota a gota de n-BuLi (3,4 ml de una disolución 2,2 M en hexanos) a lo largo de 10 min. Después de agitar a -78ºC durante 1 h, se añadió lentamente 3-metoxi-2-ciclopenten-1-ona (605 mg) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 h antes de calentar a 0ºC. Se añadió HCl 1 M (20 ml) y, después de 10 min, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 1:1, v/v) produciendo el compuesto el título como un aceite amarillo (128 mg, 13%); m/z (ES^{+}) 279 (M + 1)^{+}.
Intermedio 23
(\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclopentanona
Se agitó 3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]-2-ciclopenten-1-ona (50 mg) y paladio (10 mg, 10% sobre carbón) en una atmósfera de hidrógeno durante 15 h. La mezcla se filtró entonces a través de un tapón de Celite, se lavó con acetato de etilo, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 1:1, v/v), produciendo el compuesto del título como un aceite incoloro (8 mg, 16%); m/z (ES^{+}) 583 (2 M + Na)^{+}.
Intermedio 24
3-(benciloxi)-2-ciclohexen-1-ona
Se añadió a un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético y un aparato Dean-Stark, 1,3-ciclohexandiona (60,0 g, 535 mmoles), tolueno (450 ml), ácido p-toluenosulfónico monohidratado (1,35 g, 5,20 mmoles) y alcohol bencílico (52,6 g, 487 mmoles). La disolución resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y entonces se lavó con disolución de carbonato de sodio acuosa saturada (2x100 ml). La fase orgánica se lavó entonces con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío, dando un aceite marrón (94,9 g) que cristalizó al dejar reposar durante 17 h. El material cristalino bruto se suspendió en éter isopropílico (20 ml). La mezcla se filtró, y el material cristalino se lavó con éter isopropílico enfriado con hielo (3x30 ml), entonces con éter de petróleo frío (2x20 ml). El sólido cristalino color melocotón resultante se secó toda la noche a presión reducida, produciendo el producto deseado (74,4 g, 76%). m/z (ES^{+}) 203 (M+H^{+}).
Intermedio 25
(\pm)-3-(benciloxi)-6-(8-hidroxi-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-ciclohexen-1-ona
Se añadió a un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, tetrahidrofurano anhidro (600 ml) y diisopropilamina (38,1 ml, 272 mmoles). La disolución agitada se enfrió a -78ºC, y se añadió n-butil-litio (113,4 ml, 272 mmoles, 2,4 M en ciclohexanos) gota a gota por medio de una jeringuilla en porciones de 20 ml. La disolución amarilla resultante se agitó durante 35 min a -78ºC, y entonces se añadió 3-(benciloxi)-2-ciclohexen-1-ona (50,0 g, 248 mmoles) como una disolución en tetrahidrofurano anhidro (100 ml). La disolución se agitó durante 1 h antes de la adición del cetal monoetilénico de ciclohexan-1,4-diona (38,7 g, 248 mmoles) como una disolución en tetrahidrofurano anhidro (100 ml). La disolución se agitó durante 2 h a -78ºC, entonces se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente a lo largo de 1 h. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (80 ml), seguido de diclorometano (700 ml), y la mezcla se agitó hasta que quedaron sólidos. Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, y entonces se concentraron a vacío. La trituración del sólido resultante con metanol dio el compuesto del título (78,4 g, 88%). m/z (ES+) 359 (M+H^{+}).
Intermedio 26
(\pm)-1-(benciloxi)-6-bromo-3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-5-ona
Se cargó un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, con (\pm)-3-(benciloxi)-6-(8-hidroxi-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-ciclohexen-1-ona (78,4 g, 219 mmoles) y diclorometano (600 ml). Se añadió N-bromosuccinimida (40,9 g, 230 mmoles) en una porción a la disolución agitada, seguida de ácido bromhídrico acuoso (3 gotas, disolución al 48%) cuando no hubo más sólido. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, entonces se vertió en un embudo de separación que contiene disolución de metabisulfito de sodio acuosa (150 ml) y diclorometano (200 ml), entonces el embudo se agitó vigorosamente. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y entonces se concentró a vacío, dando un sólido. La trituración con metanol (500 ml) dio el compuesto deseado (82,8 g, 86%) como un sólido blanco. m/z (ES+) 437 y 439 [(1:1), M+H^{+}].
Intermedio 27
5-(benciloxi)-2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)fenol
Se cargó un matraz de fondo redondo con (\pm)-1-(benciloxi)-6-bromo-3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-5-ona (13,8 g, 31,6 mmoles) y N,N-dimetilformamida anhidra (140 ml). Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (9,92 ml, 66,3 mmoles) en una porción a la disolución agitada. La disolución se puso marrón oscuro inmediatamente, y entonces se calentó a 140ºC durante 12 h con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se eliminó a presión reducida la mejor parte del disolvente. El aceite que queda se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml), entonces se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se volvieron a extraer con agua (3x30 ml) para eliminar cualquier N,N-dimetilformamida residual. La fase orgánica se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío, dando un sólido marrón aceitoso, que se adsorbió sobre gel de sílice. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petroleo, 1:1, v/v), produjo el producto deseado (7,1 g, 66%) como un sólido blanco. m/z (ES^{+}) 339 (M+H^{+}).
Intermedio 28
4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1,3-bencenodiol
Se cargó un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, con 5-(benciloxi)-2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)fenol (6,90 g, 20,4 mmoles), etanol (300 ml) y paladio (2,00 g, 10% sobre carbón). La vasija de reacción se evacuó entonces y se colocó en una atmósfera de hidrógeno. Este procedimiento se repitió 15 veces antes de agitar vigorosamente durante 64 h en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró a vacío, dando el compuesto del título (5,10 g, 100%) como un sólido. m/z (ES+) 251 (M+H^{+}).
Intermedio 29
Cis-N-bencil-N-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}fenil)ciclohexil]amina
Se cargó un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, con 4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexanona (3,20 g, 7,36 mmoles). Se añadió 1,2-dicloroetano anhidro (85 ml), y a la disolución agitada se añadió bencilamina (0,97 ml, 8,83 mmoles) como una disolución en 1,2-dicloroetano (20 ml). Se añadieron tamices moleculares de 4A en polvo activados (5,80 g), y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 2,5 h. Se añadió triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (2,90 g, 11,0 mmoles) en una porción, y la mezcla de reacción se agitó durante 64 h a temperatura ambiente. Se añadió disolución de hidróxido de sodio acuosa (30 ml, 0,4 M), y se continuó la agitación vigorosa durante 0,5 h. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de celite, lavando con diclorometano (100 ml). Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a vacío dando el producto bruto. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petroleo, gradiente de elución usando 1:9, 1:4, luego 3:7 v/v), produjo el producto del título (2,69 g, 70%) como un aceite amarillo pálido. \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,77 (9H, s), 0,83 (9H, s), 1,31 (1H, b), 1,39 (4H, m), 1,51 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,69 (1H, m), 2,75 (1H, m), 6,10 (1H, d), 6,23 (1H, dd), 6,84 (1H, d), 7,15 (5H, m).
Intermedio 30
N-bencil-N-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}fenil)ciclohexiliden]amina
Se cargó un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, con 4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexanona (817 mg, 1,88 mmoles). Se añadió diclorometano anhidro (50 ml), seguido de bencilamina (0,82 ml, 7,52 mmoles) y tamices moleculares de 4A activados (10,0 g). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 15 h, y entonces se añadió diclorometano (50 ml), y la mezcla de reacción se filtró a través de celite, lavando con diclorometano (50 ml). El filtrado se concentró a vacío dando el producto deseado (1,00 g, 86%) como un aceite amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,19 (6H, s), 0,26 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,51 (1H, m), 1,72 (1H, m), 2,03 (2H, m), 2,45 (1H, m), 2,60 (1H, m), 3,04 (1H, m), 3,22 (1H, m), 4,55 (1H, d), 4,60 (1H, d), 6,31 (1H, d), 6,41 (1H, dd), 6,93 (1H, d), 7,33 (5H, m).
Intermedio 31
Trans-N-bencil-N-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}fenil)ciclohexil]amina
Se añadió a un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, N-bencil-N-[4-(2,4-bis{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexiliden]amina (4,00 g, 7,63 mmoles) y tetrahidrofurano anhidro (480 ml), seguido de metanol anhidro (120 ml). Se añadió borohidruro de sodio (1,16 g, 30,5 mmoles) a la disolución, y la mezcla de reacción se agitó durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con éter dietílico (600 ml), y se añadió hidróxido de sodio acuoso (400 ml, 0,4 M). Después de agitar durante 10 min, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a vacío dando un aceite amarillo. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petroleo, gradiente de elución usando 1:9, 1:4, luego 3:7 v/v), produjo el producto deseado como un sólido color crema (2,09 g, 54%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,80 (9H, s), 0,85 (9H, s), 1,18 (4H, m), 1,66 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,19 (1H, m), 2,68 (1H, m), 6,12 (1H, d), 6,23 (1H, dd), 6,77 (1H, d), 7,17 (5H, m).
Intermedio 32
Trans-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexilamina
Se añadió a un matraz de fondo redondo trans-N-bencil-N-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexil]amina (500 mg, 0,95 mmoles) y etanol (20 ml). A la disolución agitada se añadió paladio (10% p/p sobre carbón activado, 200 mg, 0,19 mmoles) como un suspensión en etanol (5 ml). Se evacuó la vasija de reacción, entonces se colocó en hidrógeno (10 ciclos). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno durante 18 h, entonces se filtró a través de un tapón de celite, lavando con metanol (100 ml). Se eliminó el disolvente a vacío, dando el producto deseado (402 mg, 97%) como un aceite incoloro. \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,78 (9H, s), 0,82 (9H, s), 1,08 (2H, m), 1,21 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,78 (2H, m), 2,59 (2H, m), 6,11 (1H, d), 6,22 (1H, dd), 6,78 (1H, d).
Intermedio 33
Cis-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexilamina
Se añadió a un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, cis-N-bencil-N-[4-(2,4-bis{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexil]amina (700 mg, 1,33 mmoles) y etanol (30 ml). A la disolución agitada se añadió paladio (10% p/p sobre carbón activado, 283 mg, 0,27 mmoles) como una suspensión en etanol (5 ml). Se evacuó la vasija de reacción, entonces se colocó en hidrógeno (10 ciclos). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno durante 18 h, entonces se filtró a través de un tapón de celite, lavando con metanol (100 ml). Se eliminó el disolvente a vacío, dando el producto deseado (561 mg, 97%) como un aceite incoloro. \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,01 (6H, s), 0,04 (6H, s), 0,78 (9H, s), 0,83 (9H, s), 1,21- 1,55 (10H, m), 2,64 (1H, m), 3,05 (1H, m), 6,11 (1H, d), 6,22 (1H, dd), 6,84 (1H, d).
Intermedio 34
Cis-N-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}fenil)ciclohexil]metanosulfonamida
Se cargó un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, con cis-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexilamina (47 mg, 0,108 mmoles) y 1,2-dicloroetano (4 ml). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (10 \mul, 0,12 mmoles), trietilamina (30 \mul, 0,22 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) a la disolución agitada. La disolución se agitó durante 17 h, entonces se repartió entre hidróxido de sodio acuoso (5 ml, 0,2 M) y diclorometano (5 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x5 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (8 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a vacío. El producto bruto se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petroleo, gradiente de elución usando 1:9, 1:4, luego 1:3 v/v), dando el compuesto del título (39 mg, 70%) que solidifica al dejar reposar. \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,17 (6H, s), 0,23 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,00 (9H, s), 1,53 (2H, m), 1,71 (4H, m), 1,94 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,78 (1H, m), 4,83 (1H, d), 6,28 (1H, d), 6,42 (1H, dd), 6,97 (1H, d).
\newpage
Intermedio 35
Trans-N-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}fenil)ciclohexil]metanosulfonamida
Se añadió a un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, trans-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexilamina (248 mg, 0,57 mmoles) y 1,2-dicloroetano (25 ml). Se añadió trietilamina (191 \mul, 1,37 mmoles) seguida de cloruro de metanosulfonilo (53 \mul, 0,68 mmoles), y tres cristales de 4-dimetilaminopiridina, a la disolución agitada. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, y entonces se vertió en un embudo de separación que contiene diclorometano (100 ml) y agua (20 ml). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (1x50 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío, dando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (320 mg, 100%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,02 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,78 (9H, s), 0,82 (9H, s), 1,22 (4H, m), 1,70 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,61 (1H, m), 2,81 (3H, s), 3,19 (1H, m), 3,92 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,22 (1H, dd), 6,66 (1H, d).
Intermedio 36
4-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexanona
Se añadió a un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, 4-(4-hidroxi)fenilciclohexanona (1,00 g, 5,26 mmoles)(comercialmente disponible en Aldrich) y N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml). Se añadió imidazol (0,90 g, 13,20 mmoles), cloruro de terc-butildimetilsililo (1,19 g, 7,89 mmoles), y 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) a la disolución agitada. La mezcla de reacción se agitó durante 17 h a temperatura ambiente, y entonces se eliminó la N,N-dimetilformamida a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (5 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petroleo, 2:3, v/v), dio el compuesto del título (1,39 g, 87%) como un sólido amarillo pálido. \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,19 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,87 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,46 (4H, m), 2,99 (1H, m), 6,77 (2H, d), 7,07 (2H, d).
Intermedio 37
4-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexanol
Se cargó un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, con 1-bromo-2,4-bis(metoximetoxi)benceno (277 mg, 1,00 mmoles) y tetrahidrofurano anhidro (5 ml). La disolución agitada se enfrió a -78ºC, y se añadió N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (0,32 ml, 2,10 mmoles), seguida de la adición gota a gota de n-butil-litio (0,88 ml, 2,10 mmoles, disolución 2,40 M en ciclohexanos). La disolución resultante se agitó durante 40 min a -78ºC, entonces se añadió 4-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexanona (304 mg, 1,00 mmoles) por medio de una jeringuilla como una disolución en tetrahidrofurano anhidro (2 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -78ºC, entonces se dejó calentar a temperatura ambiente a lo largo de 3 h. La reacción se extinguió con ácido clorhídrico acuoso (5 ml, 0,10 M), entonces se vertió en un embudo de separación que contiene acetato de etilo (50 ml) y agua (10 ml). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petroleo, 3:7, v/v), produciendo el compuesto del título como un sólido blanco (127 mg, 25%) y una mezcla de diastereoisómeros. \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,19 (6H, s), 0,98 (6H, s), 1,63 (2H, m), 1,84 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,70 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,85 (1H, s), 5,15 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,68 (1H, dd), 6,73 (2H, d), 6,85 (1H, d), 7,05 (2H, d, 7,33 (1H, d).
Intermedio 38
Terc-butil(4-{4-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]-3-ciclohexen-1-il}fenoxi)dimetilsilano
Se cargó un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, con 4-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-[2,4- bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexanol (125 mg, 0,25 mmoles), tolueno (10 ml) y ácido p-toluenosul-
fónico monohidratado (3 cristales). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 30 min, entonces se enfrió a temperatura ambiente antes de añadir bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 ml). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El compuesto del título se aisló sin purificación adicional como un aceite (118 mg, 98%) y una mezcla de diastereoisómeros. \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,19 (6H,s), 0,98 (9H, s), 1,84 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,27 (1H, m), 2,44 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,49 (3H, s), 5,15 (2x2H, s), 25,79 (1H, m), 6,67 (1H dd), 6,77 (2H, d), 6,78 (1H, d), 7,07 (2H, d), 7,11 (1H, d).
Intermedio 39
Terc-butil(4-{4-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexil}-fenoxi)dimetilsilano
Se añadió a un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, terc-butil(4-{4-[2,4-bis(metoxime-
toxi)fenil]-3-ciclohexen-1-il}fenoxi)dimetilsilano (118 mg, 0,24 mmoles) y etanol (15 ml). A la disolución agitada se añadió paladio (cantidad catalítica, 10% sobre carbón activado), en una porción. La vasija de reacción se evacuó entonces y se colocó en una atmósfera de hidrógeno. Este procedimiento se repitió 10 ciclos antes de dejar en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 17 h, entonces se filtró a través de celite, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró a vacío dando el compuesto del título como un aceite incoloro (118 mg, 100%) y una mezcla de diastereoisómeros. \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,15 (6H, s), 0,92 (9H, s), 1,51 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,81 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,43 y 2,90 (1H, m), 2,84 y 3,02 (1H, m), 3,38 y 3,39 (3H, s), 3,40 (2x1,5H, s), 5,04 y 5,06 (2H, s), 5,08 y 5,10 (2H, s), 6,56 y 6,61 (1H, m), 6,70 (3H, m), 7,03 (2H, m), 7,11 (1H, d).
Intermedio 40
(\pm)-{4-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexiliden}acetato de metilo
Se cargó un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, con hidruro de sodio (0,20 g, 5,10 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral), que se había lavado con éter de petróleo (4x20 ml). El exceso de éter de petróleo se eliminó a presión reducida. Se añadió tetrahidrofurano anhidro (120 ml), y la disolución agitada se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota fosfonoacetato de trimetilo (756 \mul, 5,10 mmoles) por medio de una jeringuilla, y la mezcla agitada se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se enfrió a 0ºC antes de la adición de 4-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexanona (1,00 g, 3,40 mmoles) como una disolución en tetrahidrofurano (30 ml). La mezcla amarilla pálida se calentó a temperatura de reflujo durante 0,75 h, entonces se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y disolución de cloruro de amonio acuosa saturada (30 ml). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío, dando un aceite amarillo. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petroleo, 1:2, v/v), dio el compuesto del título como un aceite amarillo (1,13 g, 95%). \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,53 - 1,70 (2H, m), 2,00 - 2,13 (4H, m), 2,45 (2H, m), 3,26 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,53 (3H, s), 3,71 (3H, s), 5,17 (2H, s), 5,24 (2H, s), 5,73 (1H, s), 6,67 y 6,68 (1H, d), 6,83 (1H, d), 7,08 (1H, d).
Intermedio 41
Cis/trans-{4-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexil}acetato de metilo
Se añadió a un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, (\pm)-{4-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexiliden}acetato de metilo (1,13 g, 3,23 mmoles) y etanol (50 ml). A la disolución agitada se añadió paladio (cantidad catalítica, 10% sobre carbón activado), en una porción. La vasija de reacción se evacuó y se colocó en una atmósfera de hidrógeno. Este procedimiento se repitió 10 ciclos antes de dejar en una atmósfera de hidrógeno, y entonces se agitó vigorosamente durante 17 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, lavando con etanol, y el filtrado se evaporó hasta sequedad, dando el compuesto del título (1,13 g, 99%) como un aceite incoloro, y una mezcla de diastereoisómeros. \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,53 (2H, m), 1,62 - 1,78 (2H, m), 1,87 (4H, m), 2,93 (1H, m), 3,47 (3H, s) 3,51 (3H, s), 3,71 y 3,72 (3H, s), 5,16 y 5,17 (2H, s), 5,22 y 5,23 (2H, s), 6,66 y 6,68 (1H, d), 6,79 y 6,80 (1H, s), 7,12 y 7,15 (1H, d).
Intermedio 42
Ácido (\pm)-{4-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexiliden}acético
Se añadió a un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, dietilfosfonoacetato de trimetilsililo (1,08 ml, 3,83 mmoles) y tetrahidrofurano anhidro (25 ml). La disolución agitada se enfrió a 0ºC y se añadió n-butil-litio (1,80 ml, 3,83 mmoles, 2,2 M en ciclohexanos) gota a gota por medio de una jeringuilla a lo largo de 5 min. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, y se agitó durante 17 h. Se añadió 4-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexanona (750 mg, 2,55 mmoles) por medio de una jeringuilla, como una disolución en tetrahidrofurano (25 ml). Después de agitar 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación que contiene disolución de hidróxido de sodio acuosa (10 ml, 10% p/v). Después de extraer una vez con acetato de etilo (10 ml), la fase acuosa se acidificó añadiendo ácido clorhídrico concentrado (10 ml), entonces se extrajo con éter dietílico (3x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío, dando el compuesto del título (422 mg, 52%) como un aceite. \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,86 (2H, m), 2,00 - 2,13 (4H, m), 2,42 (2H, m), 3,19 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,51 (3H, s), 5,14 (2H, s), 5,21 (2H, s), 5,71 (1H, s), 6,67 (1H, dd), 6,81 (1H, d), 7,05 (1H, d).
Intermedio 43
Ácido (\pm)-{4-[2,4-dihidroxifenil]ciclohexiliden}acético
Se cargó un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, con ácido (\pm)-{4-[2,4-bis(metoximeto-
xi)fenil]ciclohexiliden}acético (25 mg, 74 \mumoles), resina dowex ácida (75 mg) y metanol (15 ml), entonces se agitó a 60ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite, lavando con metanol. Se eliminó el disolvente a presión reducida, dando un aceite amarillo (15 mg) que se purificó mediante TLC de preparación (acetato de etilo/éter de petróleo, 3:1, v/v), dando el compuesto del título (6,5 mg, 35%) como un aceite. m/z (ES^{+}) 339 (M+H^{+}).
Intermedio 44
(\pm)-{4-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexiliden}acetonitrilo
Se añadió a un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, hidruro de sodio (40 mg, 0,95 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral). Después de lavar el hidruro de sodio con éter de petróleo (2x20 ml), se eliminó el exceso de disolvente a presión reducida. Se añadió 1,2-dimetoxietano (10 ml), y la suspensión agitada se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota cianometilfosfonoacetato de dietilo (102 \mul, 0,95 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente a lo largo de 2 h. Entonces se añadió 4-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexanona (200 mg, 0,68 mmoles) como una disolución en 1,2-dimetoxietano (10 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 17 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación que contiene agua (50 ml) y éter dietílico (50 ml). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (2x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío, dando un aceite. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petroleo, 1:2, v/v), dio el compuesto del título (141 mg, 66%) como un aceite amarillo pálido. \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,57 - 1,70 (2H, m), 2,02 - 2,25 (2H, m), 2,34 - 2,49 (2H, m), 2,60 (1H, m), 3,03 (1H, m), 3,24 (1H, m), 3,47 (2H, s), 3,52 (3H, s), 5,17 (2H, s), 5,23 (2H, s), 5,33 (1H, s), 6,66 y 6,69 (1H, d), 6,83 (1H, d), 7,09 (1H, d).
Intermedio 45
(\pm)-{4-[2,4-dihidroxifenil]ciclohexiliden}acetonitrilo
Se añadió a un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, (\pm)-{4-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexiliden}acetonitrilo (141 mg, 0,45 mmoles) y metanol (5 ml). La mezcla de reacción se agitó, la disolución se calentó a temperatura de reflujo, y se añadió lentamente ácido clorhídrico acuoso (5 ml, 1,0 M). Se continuó el calentamiento durante 1 h, y la mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente antes de la adición de disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (12 ml). La mezcla de reacción se reapartió entonces entre acetato de etilo (30 ml) y agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x15 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petroleo, 1:1, v/v), dando el compuesto del título como un sólido blanco (90 mg, 88%). m/z (ES^{+}) 228 (M-H^{+}); \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,56 - 1,68 (2H, m), 2,02 - 2,14 (2H, m, 2,33 - 2,48 (2H, m), 2,57 (1H, m), 3,01 (1H, m), 3,14 (1H, m), 5,31 (1H, s), 6,26 y 6,28 (1H, d), 6,32 (1H, d), 6,80 (1H, d).
Intermedio 46
(\pm)-1-(3,3-Difluorociclohexil)-2,4-bis(metoximetoxi)benceno
Se añadió trifluoruro de dimetilaminoazufre (34 \mul) a una disolución agitada de (\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexanona (40 mg) en 1,2-dimetoxietano anhidro a temperatura ambiente bajo argón. Después de 1 h, se añadió trifluoruro de dimetilaminoazufre (170 \mul) adicional. Después de 48 h, la mezcla de reacción se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 1:1, v/v), produciendo el compuesto del título como una goma (31 mg); m/z (ES^{+}) 317 (M+H)^{+}; R_{f} (acetato de etilo/gasolina, 1:1 v/v) 0,5.
Intermedio 47
Ácido (\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexanocarboxílico
Se añadió una disolución de (\pm)-{3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexil}metanol (50 mg) en acetona (1 ml) a una disolución agitada de óxido de cromo (VI) (64 mg) en ácido sulfúrico 2 M (0,64 ml) a 0ºC a lo largo de 3 h. Después de 3 h a 0ºC, y luego 16 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre agua (10 ml) y acetato de etilo (20 ml). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 4:1, v/v), dando el compuesto del título como un aceite incoloro (15 mg, 29%). R_{f} (acetato de etilo/gasolina, 4:1 v/v) 0,5.
Intermedio 48
(\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexancarboxamida
Se añadió trietilamina (16 \mul) y cloroformiato de isobutilo (14 \mul) a una disolución agitada de ácido (\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexancarboxílico en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) a 0ºC bajo argón. Después de 30 min, se añadió disolución de amoníaco acuosa (0,5 ml, 28% p/p). La mezcla de reacción se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml), y los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío, dando el compuesto del título (26 mg, 87%) como una mezcla de diastereoisómeros; m/z (ES^{+}) 324 (M+H)^{+}.
Intermedio 49
(\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]-N-hidroxiciclohexanocarboxamida
Se añadió trietilamina (11 \mul) y cloroformiato de isobutilo (10 \mul) a una disolución agitada de ácido (\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexancarboxílico en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) a 0ºC bajo argón. Después de 30 min, se añadió disolución acuosa de hidroxilamina (0,5 ml, 50% en peso). La mezcla de reacción se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml), y los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío, dando el compuesto del título como un sólido (26 mg, cuant.) y una mezcla de diastereoisómeros; m/z (ES^{+}) 340 (M+H)^{+}.
Intermedio 50
(\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]-N-etilciclohexancarboxamida
Se añadió trietilamina (11 \mul) y cloroformiato de isobutilo (10 \mul) a una disolución agitada de ácido (\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexancarboxílico en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) a 0ºC bajo argón. Después de 30 min, se añadió etilamina (0,5 ml, disolución 2 M en tetrahidrofurano). La mezcla de reacción se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml), y los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío, dando el compuesto del título como un sólido (24 mg, cuant.) y una mezcla de diastereoisómeros; m/z (ES^{+}) 352 (M+H)^{+}.
Intermedio 51
(\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]-1-(hidroximetil)ciclohexanocarboxamida
Se añadió N-óxido de N-metilmorfolina (120 mg) y tetraóxido de osmio (100 \mul, 2,5% en peso en terc-butanol) a una disolución de (\pm)-2,4-bis(metoximetoxi)-1-(3-metilenciclohexil)benceno (30 mg) en tetrahidrofurano (0,7 ml) y agua (0,3 ml) a temperatura ambiente. Después de 16 h, se añadió celite a la mezcla de reacción, seguido de agua (5 ml) y persulfito de sodio (20 mg). La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se ajustó a pH 4 con disolución de ácido clorhídrico 2 M, y el volumen acuoso se llevó hasta 20 ml. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml), y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo) dando el compuesto del título como un sólido (30 mg, 89%) y una mezcla de diastereoisómeros; m/z (ES^{+}) 327 (M+H)^{+}.
Intermedio 52
(\pm)-N-{3-(2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexil}acetamida
Se añadió trietilamina (15 \mul) y anhídrido acético (10 ml) a una disolución agitada de (\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexilamina (29 mg) en 1,2-dicloroetano anhidro (2 ml) a temperatura ambiente. Después de 0,5 h, la mezcla de reacción se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (50 ml), y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío, dando el compuesto del título como un sólido (22 mg, 66%) y una mezcla de diastereoisómeros; m/z (ES^{+}) 338 (M+H)^{+}.
Intermedios 53 y 54
Trans-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexanolcis-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ci- clohexanol
Se añadió borohidruro de sodio (164 mg) a una disolución agitada de 4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexanona (1,57 g) en etanol (50 ml) a 0ºC. Después de 2 h a 0ºC y luego 18 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre HCl 2 M (20 ml), agua (40 ml) y acetato de etilo (50 ml), y la fase acuosa se reextrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó usando cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 3:17 v/v) dando el compuesto trans del título como un sólido blanco (546 mg, 35%), y el compuesto cis del título como un sólido blanco (83 mg, 5%).
trans - \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,18 (6H, s), 0,22 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,18 - 1,22 (4H, m), 1,80 - 1,84 (3H, m), 2,00 - 2,05 (2H, m), 2,78 - 2,86 (1H, m), 3,60 -3,70 (1H, m), 6,28 (1H, d), 6,39 (1H, dd), 6,94 (1H, d).
cis - \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,18 (6H, s), 0,22 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,02 (9H,s), 1,58 - 1,78 (6H, m), 1,84- 1,92 (2H, m), 2,70 - 2,80 (1H, m), 4,12 (1H, bs), 6,28 (1H, d), 6,49 (1H, dd), 7,02 (1H, d).
Intermedio 55
4-(dimetilamino)benzoato de trans-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexilo
Se añadió trietilamina (20 \mul), 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) y cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo (26 mg) a una disolución agitada de trans-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexanol (30 ml) en diclorometano seco (2 ml) a temperatura ambiente bajo argón. Después de 24 h, se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (10 ml) y acetato de etilo (20 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml), y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 1:24 v/v) dando el compuesto del título como un sólido blanco (18 mg, 45%); m/z (ES^{+}) 585 (M+H)^{+}.
Intermedio 56
Ácido cis/trans-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}fenil)ciclohexanocarboxílico
Se añadió dicromato de piridinio (146 mg) a una disolución agitada de cis/trans-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexil]metanol (50 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) a temperatura ambiente bajo argón. Después de 24 h, la mezcla de reacción se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (30 ml). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (2x30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 1:9 v/v) dando el compuesto del título como un sólido crema (23 mg, 44%); m/z (ES^{+}) 465 (M+H)^{+}.
Intermedio 57
Etilcarbamato de trans-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}fenil)ciclohexilo
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (199 \mul) e isocianato de etilo (90 \mul) a una disolución agitada de trans-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexanol (50 mg) en dicloroetano seco (1 ml) a temperatura ambiente en argón. La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 120 h, y se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 1:2 v/v) dando el compuesto del título como un sólido (55 mg, 95%); R_{f} (acetato de etilo/gasolina, 1:2 v/v) 0,65.
Intermedio 58
Ciclohexilcarbamato de trans-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}fenil)ciclohexilo
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (199 \mul) e isocianato de ciclohexilo (128 \mul) a una disolución agitada de trans-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexanol (50 mg) en dicloroetano seco (1 ml) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 120 h, y se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 1:2 v/v) dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (30 mg, 47%); \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,12 (6H, s), 0,18 (6H, s), 0,90 (9H, s), 0,95 (9H, s), 1,00 - 2,10 (18H, m), 2,70 - 2,80 (1H, m), 3,36 - 3,50 (1H, m), 4,40 - 4,48 (1H, m), 4,50 - 4,62 (1H, m), 6,20 (1H, d), 6,32 (1H, dd), 6,86 (1H, d).
Intermedio 59
Trans-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexanol
Se colocó 4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona (18 mg) en un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético. Se añadió etanol (5 ml), seguido de borohidruro de sodio (3,3 mg), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Se añadió HCl acuoso (20 ml, 1 M), seguido de acetato de etilo (20 ml), y se separó la fase orgánica y se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y entonces se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petróleo, 60:40, v/v) dando el compuesto del título (14 mg, 78%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,38 - 1,56 (4H, m), 1,85 - 1,88 (2H, m), 2,04 - 207 (2H, m), 2,80 (1H, tt), 3,58 - 3,65 (1H, m), 6,24 - 6,29 (2H, m), 6,90 (1H d); m/z (ES^{-}) 267 ((M+AcOH)-1).
Intermedio 60
Metanosulfonato de cis-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}fenil)ciclohexilo
Se añadió a un matraz de fondo redondo, que contiene cis-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexanol (200 mg, 0,46 mmoles), diclorometano (10 ml), seguido de trietilamina (96 \mul, 0,69 mmoles) y dimetilaminopiridina (cantidad catalítica). El matraz se purgó con argón, y se añadió cloruro de metanosulfonilo (53 \mul, 0,69 mmoles), con agitación. Se continuó la agitación durante 24 h adicionales, y la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (4x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 1:9), dio el compuesto del título como un aceite (194 mg, 82%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,19 (6H, s), 0,22 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,01 (9H, s), 1,20 - 1,35 (2H, m), 1,65 - 1,78 (4H, m), 2,15 - 2,22 (2H, m), 2,85 - 2,95 (1H, m), 3,02 (3H, s), 5,05 (1H, s), 6,30 (1H, d), 6, 43 (1H, dd), 7,00 (1H, d).
Intermedio 61
Propionato de [4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}fenil)ciclohexil]metilo
Se añadió 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica), trietilamina (68 \mul), y cloruro de propionilo (42 \mul) a una disolución agitada de [4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexil]metanol en diclorometano anhidro (3 ml) a temperatura ambiente bajo argón. Después de 16 h, la mezcla de reacción se repartió entre agua (10 ml) y acetato de etilo (20 ml). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 1:9 v/v) dando el compuesto del título como un aceite amarillo y una mezcla de diastereoisómeros (114 mg, 92%); \delta_{H} (CDCl_{3}) -0,04 (6H, s), 0,02 (6H, s), 0,96 (9H, s), 1,00 (9H, s), 1,08 - 1,18 (3H, m), 1,20 - 2,10 (9H, m), 2,24 - 2,40 (2H, m), 2,76 - 2,92 (1H, m), 3,94 (0,6H, d), 4,18 (0,4H, d), 6,26 (1H, m), 6,40 (1H, dd), 6,94 - 6,98 (1H, m).
Intermedios 62 y 63
Diastereoisómeros de 4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}fenil)-1-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo
Se cargó un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, con tetrahidrofurano (6 ml), etilvinil éter (0,28 ml, 2,92 mmoles), y se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota una disolución de terc-butil-litio (1 ml, 1,7 M, 1,7 mmoles), y se dejó que el matraz alcanzase 0ºC. El matraz se mantuvo a esta temperatura hasta que se disipó el color amarillo brillante antes de reenfriarlo a -78ºC. Se añadió gota a gota una disolución de 4-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexanona (250 mg, 0,58 mmoles) en THF (4 ml). Después de 30 min, la reacción se extinguió con THF húmedo (0,5 ml de agua en 5 ml de THF), se vertió en agua (10 ml), y se extrajo con éter dietílico (3x10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Este residuo se disolvió en metanol (40 ml), se enfrió a -78ºC, y se pasó oxígeno ozonizado a través de la disolución durante 10 min. Después de este tiempo, se eliminó el exceso de ozono haciendo pasar oxígeno a través de la disolución. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se concentró a vacío. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 1:6), dio el compuesto del título. Primer diastereoisómero eluido (31 mg, 11%); \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,18 (6H, s), 0,25 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,30 (3H, t), 1,80 - 1,95 (8H, m), 2,82 - 2,95 (2H, m), 4,23 (2H, q), 6,28 (1H, d), 6,42 (1H, dd), 7,05 (1H, dd). Segundo diastereoisómero eluido (32 mg, 12%); \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,20 (6H, s), 0,25 (6H, s), 0,95 (9H, s), 1,00 (9H, s), 1,36 (3H, t), 1,62 - 1,85 (6H, m), 2,10 - 2,22 (2H, m), 2,87 - 2,98 (2H, m), 4,28 (2H, q), 6,28 (1H, d), 6,42 (1H, dd), 6,97
(1H, d).
Intermedio 64
Oxima de 4-{2,4-bis[terc-butil(dimetil)sililoxi]fenilciclohexanona
Se añadió a un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, 4-{2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil ciclohexanona (100 mg, 0,23 mmoles) y etanol (5 ml). A la suspensión agitada se añadió clorhidrato de hidroxilamina (32 mg, 0,46 mmoles) y trietilamina (103 \mul, 0,74 mmoles); entonces la disolución se calentó a temperatura de reflujo durante 2,5 h. La disolución se dejó enfriar a temperatura ambiente, entonces se evaporó a sequedad a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml), y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml), y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Se aisló el compuesto del título (103 mg, 100%) como un blanco. \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,19 (6H, s), 0,24 (6H, s), 0,95 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,43 - 1,62 (2H, m), 1,77 - 1,87 (1H, m), 1,93 - 2,04 (2H, m), 2,18 - 2,24 (1H, m), 2,46 - 2,53 (1H, m), 3,05 - 3,15 (1H, m), 3,41 - 3,50 (1H, m), 6,30 (1H, d), 6,40 (1H, dd), 6,79 (1H, b), 6,92 (1H, d).
Ejemplo 1 4-(2,4-dihidroxifenil)-3-ciclohexen-1-ona
Se cargó un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, con 8-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-eno (1,50 g, 4,24 mmoles) y metanol (30 ml). A la disolución agitada se añadió ácido clorhídrico acuoso (30 ml, 1,0 M), y la disolución se calentó a temperatura de reflujo durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml), y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4x20 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petroleo, 1:3, v/v), dando el compuesto del título como un sólido amarillo (323 mg, 37%). m/z (ES^{+}) 203 (M-H^{+}); \delta_{H} (CD_{3}OD) 2,62 (2H, t), 2,86 (2H, t), 3,04 (2H, m), 5,78 (1H, m), 6,28 (1H, m), 6,32 (1H, m), 6,96 (1H, d).
Ejemplo 2a 4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona
Se cargó un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, con 8-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]-1,4-dioxaespiro[4.5]decano (1,30 g, 3,9 mmoles) y metanol (15 ml). A la disolución agitada se añadió HCl acuoso (15 ml, 1 M), en una porción. Después de agitar durante una hora a temperatura ambiente, el ácido se extinguió añadiendo disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (10 ml). Después de agitar vigorosamente durante 10 min, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación, se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se evaporó el disolvente. Se añadió metanol (30 ml) y resina de intercambio iónico ácida (4 g) al producto bruto ligeramente húmedo. La mezcla resultante se calentó a reflujo, con agitación, durante 5 h. La filtración a través de un tapón de Celite, el lavado con acetato de etilo, seguido de la eliminación del disolvente a vacío dio un aceite naranja. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petróleo, 1:1, v/v), produjo el compuesto del título como un polvo blanco (0,54 g, 68%). m/z (ES^{+}) 411 (2M-1); \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,94 (2H, ddd), 2,16 - 2,23 (2H, m), 2,41 2H, dt), 2,62 (1H, t), 2,63 (1H, t), 2,64 (1H, dd), 6,31 (1H, d), 6,92 (1H, d).
Ejemplo 2b 4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona
Se cargó un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, con 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1,3-bencenodiol (11,3 g, 45,2 mmoles), acetona (250 ml) y agua (50 ml). A la disolución agitada se añadió p-toluensulfonato de piridinio (1,14 g, 4,52 mmoles) en una porción, y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 8 h. Después de permitir que se enfríe la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se eliminó la mayor parte de la acetona a vacío, y la mezcla que queda se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando un polvo blanquecino. Después de lavar el polvo con diclorometano (100 ml), y eliminar el exceso de disolvente a presión reducida, se obtuvo el producto deseado (9,30 g, 100%) como un polvo blanquecino. m/z (ES^{+}) 207 (M+H^{+}); \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,84 - 1,97 (2H, m), 2,15 - 2,23 (2H, m), 2,36 - 2,45 (2H, m), 2,58 - 2,68 (2H, m), 3,39 (1H, tt), 6,26 (1H, d), 6,34 (1H, d), 6,96 (1H, d).
Ejemplo 3 Oxima de 4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona
Se añadió 4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona (100 mg, 0,49 mmoles), etanol anhidro (5 ml), trietilamina (102 ml) y clorhidrato de hidroxilamina (51 mg, 0,73 mmoles) a un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h, entonces se evaporó a vacío. El sólido resultante se purificó por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petroleo, 35:65, v/v), dando el compuesto del título como agujas blancas cortas (107 mg, 100%). \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,44 - 1,61 (2H, m), 1,81 - 1,88 (1H, m), 1,94 - 2,00 (2H, m), 2,19 - 2,27 (1H, m), 2,43 (1H, d), 3,04 - 3,10 (1H, m), 3,38 (1H, m), 6,22 - 6,25 (1H, m), 6,28 (1H, d), 6,84 - 6,86 (1H, m); m/z (EI^{-}) 220.
Ejemplo 4 Oxima de O-metil-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona
Se añadió 4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona (21 mg, 0,10 mmoles), etanol anhidro (3 ml), acetato de sodio (16 mg, 0,20 mmoles) y clorhidrato de O-metilhidroxilamina (9 mg, 0,22 mmoles) a un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h, entonces se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de calcio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío dando un aceite incoloro. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petróleo, 1:1, v/v), dio el compuesto del título como un sólido blanco (11 mg, 47%). \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,43 - 1,63 (2H, m), 1,81 - 1,92 (2H, m), 1,93 - 2,20 (2H, m), 2,24 (1H, dt), 2,38 - 2,44 (1H, m), 3,07 (1H, tt), 3,78 (3H, s), 6,20-6,23 (1H, m), 6,26 (1H, d), 6,85 (1H, d); m/z (ES^{-}) 234.
Ejemplo 5 Oxima de O-bencil-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona
Se añadió 4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona (21 mg, 0,10 mmoles), etanol anhidro (3 ml), acetato de sodio (17 mg, 0,21 mmoles) y clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (18 mg, 0,21 mmoles) a un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h, entonces se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de calcio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío dando un aceite rosa pálido que se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petróleo, 1:1, v/v), dando el compuesto del título como un aceite incoloro (11 mg, 32%). \delta_{H} (400, CDCl_{3}) 1,47 - 1,68 (2H, m), 1,86 - 1,95 (2H, m), 1,97 - 2,08 (2H, m), 2,25 (1H, dt), 2,49 - 2,57 (1H, m), 3,02 (1H, tt), 3,42 - 3,50 (1H, m), 4,78 (1H, s), 4,89 (1H, s), 6,25 - 6,29 (1H, m), 6,33 - 6,37 (1H, m), 6,94 (1H, d), 7,26 - 7,39 (5H, m); m/z (ES^{-}) 310.
Ejemplo 6 3-(2,4-dihidroxifenil)-2-ciclohexen-1-ona
Se calentó a 50ºC 3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]-2-ciclohexen-1-ona (50 mg) en metanol (4 ml) que contiene resina de intercambio iónico ácida (500 mg). Después de 2 h, la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío y se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, éter/éter de petróleo, 9:1, v/v), dando el compuesto del título como un sólido amarillo (31 mg, 76%). \delta (DMSO) 1,95 (2H, quintuplete), 2,30 (2H, t), 2,69 (3H, t), 6,26 (2H, solapando m), 6,35 (1H, m), 7,10 (1H, d), 9,67 (1H, bs), 9,86 (1H, bs); m/z (ES^{-}) 407 (2M-H)^{-}.
Ejemplo 7 (\pm)-3-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexanona
Se agitó (\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexanona (35 mg) en metanol (4 ml), que contiene resina de intercambio iónico ácida (300 mg), a 50ºC durante 6 h, y luego a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se evaporó a vacío, el residuo se redisolvió en acetona (4 ml), que contiene agua (2 gotas), y se agitó a 50ºC durante 8 h, y luego a temperatura ambiente durante 64 h. La mezcla se filtró a través de celite, y se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, éter de petróleo/acetato de etilo, 1:1, v/v), dando el compuesto del título como un sólido blanco que contiene una mezcla en equilibrio de formas cicladas y no cicladas (31 mg, 76%). \delta_{H}(DMSO) 1,1 - 2,3 (8H, solapando m), 3,0 (1H, m), 6,08 (0,5H, bs), 6,16 (1H, bd), 6,25 (0,5H, bs), 6,53 (0,5H, bs), 6,75 (0,5H, d), 6,89 (0,5H, b), 8,98 (0,5H, bs), 9,02 (0,5H, bs), 9,17 (0,5H, bs); m/z (ES^{-}) 205 (M-H)^{-}.
Ejemplo 8 Oxima de 3-(2,4-dihidroxifenil)-2-ciclohexen-1-ona
Se calentó a 50ºC la oxima de 3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]-2-ciclohexen-1-ona (0,1 g) en metanol (5 ml), que contiene resina de intercambio iónico ácida (0,3 g). Después de 4 h, la mezcla se filtró, y la resina se lavó con disolución de amoníaco (50 ml). Se combinan los filtrados y los lavados, se evaporan a vacío, y se purifican por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petróleo, 3:2, v/v) dando el compuesto del título como un sólido amarillo (0,058 g, 81%). \delta_{H}(DMSO)(mezcla de diastereoisómeros) 1,68 (2H, m, mayor), 1,76 (2H, m, menor), 2,26 (2H, m, menor), 2,40 - 2,54 (4H, mayor + 2H menor, solapando m), 6,15 - 6,30 (3H mayor + 2H menor, solapando m), 6,85 - 6,95 (1H mayor + 2H menor, solapando m), 9,26 (1H, bs, mayor), 9,32 (1H, bs, menor), 9,35 (1H, bs, mayor), 9,40 (1H, bs, menor), 10,17 (1H, s, menor), 10,49 (1H, s, mayor); m/z (ES^{-}) 437 (2 M-H)^{-}.
Ejemplo 9 Oxima de (\pm)-3-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona
Se calentó (\pm)-3-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona (13 mg), clorhidrato de hidroxilamina (0,0065 g), y trietilamina (16 \mul) a 80ºC en DMF (3 ml). Después de 3 h, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, éter de petróleo/acetato de etilo, 3:2 v/v), dando el compuesto del título como un sólido blanco (12 mg, 86%). \delta_{H}(CD_{3}OD) 1,4 - 2,0 (6H, solapando m), 2,10 (0,5H, m), 2,20 (0,5H, m), 2,35 (0,5H, m), 2,46 (0,5H m) 2,94 (1H, m), 6,22 - 6,26 (2H, solapando m), 6,92 - 6,95 (1H, solapando m); m/z (ES^{+}) 222 (M+H)^{-}.
Ejemplo 10 Sal del ácido trifluoroacético de (\pm)-4-[3-(piperazinil)ciclohexil]-1,3-bencenodiol
Se calentó (\pm)-1-{3-[2,4-bis(metoximetoxifenil]ciclohexil)piperazina (35 mg) a reflujo en metanol que contiene resina de intercambio iónico ácida (0,3 g), durante 0,5 h. La mezcla de reacción se filtró, y la resina se lavó con metanol y amoníaco acuoso, y el filtrado y los lavados combinados se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó mediante HPLC de preparación dando el compuesto del título como un sólido blanquecino (14 mg, 38%). \delta_{H} (d_{4}-MeOH) 1,7 - 1,9 (6H, solapando m), 2,05 (1H, m), 2,20 (1H, m), 3,1 - 3,5 (10H, solapando m), 6,26 (2H, solapando m), 6,94 (1H, d); m/z (ES^{+}) 277 (M+H)^{+}.
Ejemplo 11 (\pm)-N-[3-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]metanosulfonamida
Se calentó (\pm)-N-{3-[2,4-bis(metoximetoxifenil]ciclohexil}metanosulfonamida (34 mg) a reflujo en metanol (2 ml) que contiene resina de intercambio iónico ácida (0,3 g), durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró, y la resina se lavó con metanol. El filtrado y los lavados combinados se evaporaron a vacío, y el residuo bruto se purificó mediante HPLC de preparación dando una mezcla de diastereoisómeros del compuesto del título como un sólido rosa pálido (10 mg, 38%). \delta_{H} (d_{4}-MeOH) 1,20 - 2,00 (7H, solapando m), 2,07 (1H, m), 2,90 (0,5H, m), 2,93 (1,5H, s), 2,97 (1,5H, s), 3,13 (0,5H, m), 3,30 (0,5H, m), 3,80 (0,5H, m), 6,21 - 6,26 (1H, dd), 6,87 (0,5H, d), 6,89 (0,5H, d); m/z (ES^{-}) 284 (M-H)^{-}.
Ejemplo 12 (\pm)-4-[3-(hidroximetil)ciclohexil]-1,3-bencenodiol
Se calentó a 50ºC (\pm)-{3-[2,4-bis(metoximetoxifenil]ciclohexil}metanol (35 mg) en metanol (3,5 ml) que contiene resina de intercambio iónico ácida (350 mg). Después de 6 h, la mezcla se filtró, la resina se lavó con acetato de etilo, y el filtrado y los lavados combinados se evaporaron a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 1:1 v/v) dando una mezcla de diastereoisómeros del compuesto del título como un sólido blanco (2 mg, 8%). \delta_{H} (d_{4}-MeOH) 0,9 - 1,9 (9H, solapando m), 2,80 (0,5H, m), 2,90 (0,5H, m), 3,20 - 3,40 (2H, solapando m), 6,15 (2H, m), 6,80 (0,5H, d), 6,85 (0,5H, d); m/z (ES^{-}) 221 (M-H)^{-}.
Ejemplo 13 Sal de trifluoroacetato de (\pm)-4-[3-(hidroxiamino)-ciclohexil]-1,3-bencenodiol
Se calentó a reflujo cis-N-{3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexil}hidroxilamina (0,015 g) en metanol (2 ml) que contiene resina de intercambio iónico ácida (0,3 g), durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró, y la resina se lavó con amoníaco acuoso y metanol, y el filtrado y los lavados combinados se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó mediante HPLC de preparación dando el compuesto del título como un sólido blanquecino (0,005 g, 46%). \delta_{H} (d_{4}-MeOH) 1,25 - 1,60 (4H, solapando m), 1,82 (1H, bd), 2,02 (1H, m), 2,17 (2H, solapando m), 2,93 (1H, m), 3,36 (1H, m), 6,24 (1H, dd), 6,27 (1H, d), 6,88 (1H, d); m/z (ES^{+}) 224 (M+H)^{+}.
Ejemplo 14 4-(4-metilenciclohexil)-1,3-bencenodiol
Se añadió tetrafluoruro de tetrabutilamonio (230 \mul) a una disolución agitada de terc-butil-[3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-metilenciclohexil)fenoxi](isopropil)dimetilsilano (40 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente. Después de 24 h, se añadió tetrafluoruro de tetrabutilamonio (50 \mul) adicional, y después de 2 h, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 2:3 v/v) dando el compuesto del título como un sólido blanco (17 mg, 90%). \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,25 - 1,40 (2H, m), 1,75 - 1,82 (2H, m), 2,04 - 2,15 (2H, m), 2,22 - 2,30 (2H, m), 2,86 (1H, tt), 3,20 (1H, m), 4,50 (2H, s), 6,10 - 6,16 (2H, m), 6,72 (1H, d); m/z (ES^{+}) 205 (M+H)^{+}.
Ejemplo 15 Cis/trans-4-[4-(hidroximetil)ciclohexil]-1,3-bencenodiol
Se disolvió cis/trans-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexil]metanol (24 mg) en THF (5 ml), y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,12 ml, 1,0 M en THF). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, y entonces se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (2 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo, 1:1, v/v), dio el compuesto deseado (7 mg, 59%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD) 0,95 - 1,06 (0,5H, m), 1,24 - 1,38 (9,5H, m), 1,43 - 1,60 (4H, m), 1,69 - 1,83 (4H, m), 2,62 - 2,77 (1H, m), 3,30 (1H, d), 3,56 (1H, d), 6,11 - 6,17 (2H, m), 6,76 - 7,01 (1H, m); m/z (ES^{-}) 281 (M-1+60)^{-}.
Ejemplo 16 Cis/trans-4-[4-(hidroxi-4-metilciclohexil)-1,3-bencenodiol
Se disolvió cis/trans-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metilciclohexanol (29 mg) en THF (8 ml), y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,14 ml, 1,0 M en THF) en una porción con agitación. La disolución resultante se agitó durante 17 h, y entonces se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (5 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x10 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron a vacío. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo, 1:19 v/v, incrementando gradualmente la polaridad a 3:7 v/v), dio el producto del título como los diastereoisómeros (sólidos blancos) individuales 1,4-cis (5 mg, 36%) y 1,4-trans (9 mg, 64%). Isómero cis: \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,30 (3H, s), 1,50 - 1,66 (4H, m), 1,69 - 1,74 (4H, m), 2,74 - 2,82 (1H, m), 6,20 - 6,26 (2H, m), 6,89 (1H, d); m/z (ES^{-}) 281 (M-1+60). Isómero trans: \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,22 (3H, s), 1,46 - 1,60 (4H, m), 1,69 - 1,82 (4H, m), 2,75 (1H, tt), 6,22 - 6,26 (2H, m), 6,93 (1H, d); m/z (ES^{-}) 281 (M-1+60).
Ejemplo 17 Cis/trans-N-[4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]acetamida
Se añadió a un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, cis/trans-N-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexil]acetamida (15 mg, 31 \mumoles), tetrahidrofurano (3 ml) y fluoruro de tetra-n-butilamonio (93 \mul, 93 \mumoles, disolución 1,0M en tetrahidrofurano). La disolución resultante se agitó durante 3 h. Se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (90 \mul, 90 \mumoles, disolución 1,0 M en tetrahidrofurano), y la disolución se agitó durante 64 h adicionales. Se añadió disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (3 ml), y los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (5 ml), y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, metanol/diclorometano, 1:9, v/v) dio un sólido aceitoso (6 mg) que es una mezcla de isómeros por RMN. La purificación adcional por medio de HPLC dio el compuesto del título (0,5 mg, 6%) como una mezcla de diastereoisómeros y un aceite incoloro. m/z (ES^{-}) 308 (M-1+60{acetato}); \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,41 (1H, m), 1,57 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,83 (1H, m), 1,87 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,96 (1,5H, m), 2,04 (1,5H, m), 2,05 (1H, m), 2,82 (1H, m), 3,72 (0,5H, m), 4,14 (0,5H, m), 6,28 (2H, m), 6,92 (0,5H, dd), 6,97 (0,5H, dd).
Ejemplo 18 Oxima de (\pm)-O-metil-3-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona
Se calentó a reflujo, en etanol, (\pm)-3-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona (22 mg), clorhidrato de metoxilamina (18 mg), y acetato de sodio (18 mg). Después de 6 h, se añadió metoxilamina (36 mg), y acetato de sodio (36 mg) adicional, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h adicional. La mezcla de reacción se evaporó a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 1:1 v/v) dando el compuesto del título como una mezcla de isómeros (18 mg, 72%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,5 - 2,2 (6H, solapando m), 2,42 (0,5H, bd), 2,69 (0,5H, bd), 2,92 (0,5H, m), 3,24 - 3,38 (1H, m), 3,81 (1,5H, s), 3,88 (1,5H, s), 5,42 (0,5H, bs), 5,47 (0,5H, bs), 6,28 - 6,42 (2H, solapando m), 6,86 (0,5H, bs), 6,98 (1H, m), 7,06 (0,5H, bs); m/z (ES^{-}) 469 (2M-1)^{-}.
Ejemplo 19 (\pm)-3-(2,4-dihidroxifenil)-1-metilciclohexanol
Se añadió cloruro de metilmagnesio (0,132 ml de una disolución al 22% p/p en tetrahidrofurano) a una disolución de (\pm)-3-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona (20 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) a 0ºC bajo argón. Después de 16 h, se añade ácido clorhídrico diluido (1 ml) gota a gota, y la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron a vacío. El residuo bruto se purificó por HPLC de preparación dando el compuesto del título como un sólido blanco (6 mg, 28%). \delta_{H} (d_{4}-MeOH) 1,20 (3H, s), 1,22 - 1,39 (2H, solapando m), 1,46 (1H, t), 1,54 - 1,87 (5H, solapando m), 3,22 (1H, m), 6,19 - 6,25 (2H, solapando m), 6,86 (1H d); m/z (ES^{-}) 281 (M+60-H)^{-}.
Ejemplo 20 Oxima de (\pm)-O-bencil-3-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona
Se calentó a reflujo, en etanol (3 ml), (\pm)-3-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona (30 mg), clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (46 mg), y acetato de sodio (24 mg). Después de 16 h, la mezcla de reacción se evaporó a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron a vacío. El residuo bruto se purificó mediante HPLC de preparación dando una mezcla de isómeros geométricos del compuesto del título como un sólido blanquecino (12 mg, 26%). \delta_{H} (d_{4}-MeOH) 1,42 - 2,06 (6H, solapando m), 2,12 (0,5H, dt), 2,22 (0,5H, t), 2,34 (0,5H, m), 2,46 (0,5, m), 2,96 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,20 - 6,27 (2H, solapando m), 6,92 (1H, m), 722 - 7,34 (5H, solapando m); m/z (ES^{-}) 310 (M-H)^{-}.
Ejemplo 21 Oxima de 3-(2,4-dihidroxifenil)-2-ciclopentenona
Se calentó a 50ºC 3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]-2-ciclopenten-1-ona (20 mg) en MeOH (4 ml) que contiene resina de intercambio iónico ácida (100 mg) durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró, y la resina se lavó con acetato de etilo (20 ml). El filtrado se concentró a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 7:3 v/v) dando 3-(2,4-dihidroxifenil)-2-ciclopenten-1-ona (11 mg, 79%). Se calentó 3-(2,4-dihidroxifenil)-2-ciclopenten-1-ona (6 mg), clorhidrato de hidroxilamina (3,3 mg) y trietilamina (6,6 \mul) en etanol (3 ml) a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml), y las fases orgánicas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 1:1 v/v) dando el compuesto del título como un sólido amarillo, y como un isómero principal (4 mg, 62%). Datos suministrados para el isómero principal: \delta_{H} (d^{4}-MeOH) 2,74 - 2,77 (2H, m), 2,96 - 2,99 (2H, m), 6,34 (1H, dd), 6,38 (1H, d), 6,96 (1H, t), 7,22 (1H, d); m/z (ES^{-}) 204 (M-H)^{-}.
Ejemplo 22 (\pm)-3-(2,4-dihidroxifenil)ciclopentanona
Se calentó a 50ºC (\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclopentanona (8 mg) en MeOH (3 ml) que contiene resina de intercambio iónico ácida (0,1 g) durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró, y la resina se lavó con acetato de etilo (20 ml). El filtrado se concentró a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo) dando el compuesto del título como un sólido blanco (3,8 mg, 70%). \delta_{H} (d^{4}-MeOH) 2,52 - 2,13 (1H, m), 2,26 - 2,48 (4H, solapando m), 2,53 - 2,60 (1H, m), 3,55 - 3,61 (1H, m), 6,29 (1H, dd), 6,33 (1H, d), 6,96 (1H, d); m/z (ES^{-}) 251 ((M+60)-1)^{-}.
Ejemplo 23 Oxima de (\pm)-3-(2,4-dihidroxifenil)ciclopentanona
Se calentó (\pm)-3-(2,4-dihidroxifenil)ciclopentanona (5 mg), clorhidrato de hidroxilamina (2,7 mg) y trietilamina (5,4 \muM) en EtOH (4 ml) a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml), y las fases orgánicas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 4:1 v/v) dando el compuesto del título como un sólido blanco y una mezcla de isómeros (3,8 mg, 71%). \delta_{H} (d^{4}-MeOH) 1,80 - 1,93 (1H, solapando m), 2,05 - 2,20 (0,5H, m), 2,39 - 2,55 (3H, solapando m), 2,68 - 2,74 (1H, solapando m), 2,94 (0,5H, b dd), 6,26 - 6,33 (2H, solapando m), 6,94 (0,5H, d), 6,96 (0,5H, d); m/z (ES^{-}) 266 ((M+60)-1)^{-}.
Ejemplo 24 Cis-N-[4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-1-butanosulfonamida
Se cargó un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, con cis-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexilamina (150 mg, 0,34 mmoles) y 1,2-dicloroetano (8 ml). Se añadió trietilamina (96 \mul, 0,70 mmoles) y cloruro de n-butilsulfonilo (55 \mul, 0,40 mmoles) a temperatura ambiente. Se añadió 4-dimetilaminopiridina (3 cristales), y la mezcla se agitó durante 17 h. Se añadió disolución de hidróxido de sodio acuosa (15 ml, 0,40 M), y la mezcla se agitó durante 10 min. Las fases se repartieron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El sólido resultante se disolvió entonces en tetrahidrofurano (10 ml) y ácido acético (0,15 ml), entonces se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio hidratado (360 mg, 1,4 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, entonces se añadió acetato de etilo (10 ml) y agua (15 ml). Se repartieron las fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío, dando un aceite. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petróleo, 1:10, luego 1:1, v/v), dio el compuesto del título (40 mg, 35%) como un sólido blanco. m/z (ES^{-}) 326 (M-H^{+}); \delta_{H} (CD_{3}OD) 0,95 (3H, t), 1,45 - 1,55 (2H, m), 1,55 - 1,95 (10H, m), 2,80 - 2,90 (1H, m), 3,00 - 3,20 (2H, m), 3,65 (1H, m), 6,22 - 6,26 (2H, m), 6,96 (1H, d).
Ejemplo 25 Trans-N-[4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]metanosulfonamida
Se añadió a un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, trans-N-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexil]metanosulfonamida (320 mg, 0,57 mmoles) y 1,2-dicloroetano (50 ml). A la disolución agitada se añadió ácido trifluoroacético (20 ml) y agua (20 ml). La mezcla de reacción agitada se calentó entonces a reflujo durante 18 h, y entonces se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió tolueno (70 ml), y el disolvente se eliminó a vacío. Entonces se añadió metanol (50 ml) al residuo, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite resultante se purificó por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petróleo, 1:3, 1:2, luego 1:1, v/v), dando el producto del título (115 mg, 71%) como un sólido blanco. m/z (ES^{+}) 286 (M+H^{+}); \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,52 (4H, m), 1,89 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,80 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,28 (1H, m), 6,27 (1H, d), 6,29 (1H, dd), 6,92 (1H, d).
Ejemplo 26 Cis-N-[4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]metanosulfonamida
Se añadió a un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, cis-N-[4-(2,4-bis{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexil]metanosulfonamida (44 mg, 100 \mumoles) y 1,2-dicloroetano (4 ml). A la disolución agitada se añadió cloruro de metanosulfonilo (10 \mul, 120 \mumoles), trietilamina (28 \mul, 200 \mumoles) y tres cristales de 4-dimetilaminopiridina. La mezcla de reacción se dejó entonces agitando durante 17 h. La mezcla de reacción se repartió entre hidróxido de sodio acuoso (5 ml, 0,2 M) y diclorometano (5 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x5 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (7 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío, dando una goma. Esta goma se disolvió en diclorometano (6 ml), luego se añadió agua (3 ml) y ácido trifluoroacético (3 ml), y la mezcla se dejó agitar durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (15 ml), y los disolventes se eliminaron a vacío. Se añadió más tolueno (15 ml), y se evaporó a presión reducida. La eliminación azeotrópica del ácido trifluoroacético residual se efectuó con metanol dando una goma (38 mg). El residuo se disolvió en diclorometano (4,5 ml) y metanol (4,5 ml), entonces se añadió agua (3 ml) y ácido trifluoroacético (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (15 ml), y los disolventes se eliminaron a vacío. Se añadió más tolueno (15 ml), y se evaporó a presión reducida. La eliminación azeotrópica del ácido trifluoroacético residual se efectuó con metanol dando un aceite (28 mg) que se purificó por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petróleo, gradiente de elución usando 1:3, 1:2, luego 1:1, v/v), dando el compuesto del título (13 mg, 81%) como un sólido blanco. m/z (ES^{+}) 286 (M+H^{+}); \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,71 (6H, m), 1,90 (2H, m), 2,87 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,72 (1H, m), 6,28 (1H, d), 6,30 (1H, dd), 7,01 (1H, d).
Ejemplo 27 4-[4-(4-hidroxifenil)ciclohexil]-1,3-bencenodiol
Se añadió a un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, terc-butil(4-{4-[2,4-bis(metoxime-
toxi)fenil]-3-ciclohexil}fenoxi)dimetilsilano (118 mg, 0,24 mmoles), metanol (10 ml) y resina Dowex® ácida (500 mg). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 5 h, entonces se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de un tapón de celite, lavando con acetato de etilo. El filtrado se adsorbió sobre gel de sílice, y se purificó por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petróleo, 2:3, v/v) dando un sólido blanco (44 mg) que se purificó adicionalmente mediante HPLC. El compuesto del título se aisló como un sólido blanco (12 mg, 17%). m/z (ES^{+}) 286 (M-H^{+}); \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,52 - 1,96 (6H, m), 2,11 (2H, m), 2,53 y 3,07 (1H, m), 2,90 (1H, m), 6,28 (2H, m), 6,75 (2H, m), 6,95 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,19 (1H, m).
Ejemplo 28 Cis/trans-[4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]acetato de metilo
Se añadió a un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, cis/trans-{4-(2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexil}acetato de metilo (1,00 g, 2,84 mmoles) y metanol (20 ml). La disolución agitada se calentó a temperatura de reflujo, y se añadió ácido clorhídrico acuoso (20 ml, 1 M) en partes alícuotas (4x5 ml) en intervalos de 10 min. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml). La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación que contiene acetato de etilo (100 ml) y agua (30 ml). Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío dando un sólido blanco. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petróleo, 1:2, v/v) dio el compuesto del título (0,51 g, 69%) como una mezcla de diastereoisómeros. m/z (ES^{+}) 265 (M+H^{+}); \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,33 - 1,91 (9H, m), 2,30 (2H, m), 2,79 (1H, m), 3,72 (3H, s), 6,28 (2H, m), 6,95 (1H, m).
Ejemplo 29 Trans-[4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]acetato de metilo
Se purificó cis/trans-[4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]acetato de metilo (25 mg) por medio de HPLC (acetonitrilo/agua, 30:70 - 80:20, 20 min isocrático) dando el compuesto del título como un sólido blanco. m/z (ES^{+}) 265 (M+H^{+}); \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,21 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,64 (1H, m), 1,88 (4H, m), 2,29 (2H, d), 2,79 (1H, m), 3,70 (3H, s), 6,28 (2H, m), 6,92 (1H, d).
Ejemplo 30 Cis-[4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]acetato de metilo
Se purificó cis/trans-[4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]acetato de metilo (25 mg) por medio de HPLC (acetonitrilo/agua, 30:70 - 80:20, 20 min isocrático) dando el compuesto del título como un sólido blanco. m/z (ES^{+}) 265 (M+H^{+}); \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,60 - 1,79 (8H, m), 2,31 (1H, m), 2,54 (2H, d), 2,84 (1H, m) 3,71 (3H, s), 6,27 (2H, m), 6,95 (1H, d).
Ejemplo 31 Ácido trans-[4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]acético
Se añadió hidróxido de sodio (32 mg, 0,78 mmoles) a un matraz de fondo redondo de 25 ml que contiene trans-[4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]acetato de metilo (60 mg, 0,23 mmoles) y agua (4 ml), y la disolución se calentó a 40ºC durante 1 h. La disolución se vertió en un embudo de separación que contiene acetato de etilo (15 ml) y agua (10 ml). Se añadió entonces a la fase acuosa ácido clorhídrico acuoso (10 ml, 1,0 M) y acetato de etilo (20 ml). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto del título (34 mg, 60%) como un sólido. m/z (ES^{+}) 251 (M+H^{+}); \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,20 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,89 (4H, m), 2,25 (2H, d), 2,81 (1H, m), 6,27 (2H, m), 6,91 (1H, m).
Ejemplo 32 Ácido cis-[4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]acético
Se añadió hidróxido de sodio (5 mg, 0,13 mmoles) a un matraz de fondo redondo de 25 ml que contiene cis-[4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]acetato de metilo (10 mg, 0,038 mmoles) y agua (4 ml), y la disolución se calentó a 40ºC durante 1 h. La disolución se vertió en un embudo de separación que contiene acetato de etilo (15 ml) y agua (10 ml). Se añadió entonces a la fase acuosa ácido clorhídrico acuoso (10 ml, 1,0 M) y acetato de etilo (20 ml). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto del título (5 mg, 55%) como un sólido. m/z (ES^{+}) 251 (M+H^{+}); \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,61 - 1,77 (8H, m), 2,30 (1H, m), 2,49 (2H, d), 2,84 (1H, m), 6,27 (2H, m), 6,96 (1H, d).
Ejemplo 33 Ácido cis/trans-[4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]acético
Se añadió ácido {4-[2,4-dihidroxifenil]ciclohexiliden}acético (50 mg, 0,20 mmoles) y etanol (15 ml) a un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético. A la disolución agitada se añadió paladio (cantidad catalítica, 10% sobre carbón activado), en una porción. La vasija de reacción se evacuó, y entonces se colocó en una atmósfera de hidrógeno. Este procedimiento se repitió diez veces, y entonces se agitó durante 17 h en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite, lavando con etanol. Se eliminó el disolvente a vacío dando el compuesto del título (50 mg, 100%) como un aceite amarillo pálido. m/z (ES^{+}) 251 (M+H^{+}); \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,33 - 1,91 (9H m), 2,30 (2H, m), 2,81 (1H, m), 6,28 (2H, m), 6,94 (1H, m).
Ejemplo 34 Cis/trans-[4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]acetonitrilo
Se añadió {4-[2,4-dihidroxifenil]ciclohexiliden}acetonitrilo (408 mg, 1,3 mmoles) y metanol (20 ml) a un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético. La disolución resultante se calentó a temperatura de reflujo, y se añadió ácido clorhídrico acuoso (20 ml, 1,0 M). La disolución se calentó durante 1 h, entonces se enfrió y se añadió disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (50 ml). La mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml), y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío dando un aceite. Se añadió [4-[2,4-dihidroxifenil]ciclohexiliden]acetonitrilo bruto (aproximadamente 224 mg, 0,98 mmoles) y etanol (15 ml) a un matraz de fondo redondo de 50 ml, equipado con un agitador magnético. A la disolución agitada se añadió paladio (cantidad catalítica, 10% sobre carbón activado), en una porción. La vasija de reacción se evacuó, y entonces se colocó en una atmósfera de hidrógeno. Este procedimiento se repitió 10 veces antes de dejar la mezcla de reacción en una atmósfera de hidrógeno. Se continuó la agitación vigorosa durante 17 h, entonces la mezcla de reacción se filtró a través de celite, lavando con metanol. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y el residuo se purificó por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petróleo, 1:1, v/v) dando el compuesto del título (226 mg, 80% a lo largo de 2 etapas) como un aceite incoloro. m/z (ES^{+}) 232 (M+H^{+}); \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,31 (1H, m), 1,52 (1H m), 1,67 (1H, m), 1,77 (0,5 H m), 1,83 (1H, m), 1,92 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,22 (0,5H), 2,44 y 2,67 (2H, d), 2,84 (1H, m), 6,28 (2H, m), 6,96 (1H, m).
Ejemplo 35 Clorhidrato de cis/trans-4-[4-(2-aminoetil)ciclohexil]-1,3-bencenodiol
Se colocó cis/trans-[4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]acetonitrilo (214 mg, 0,95 mmoles), etanol (25 ml) y cloroformo (1 ml) en una bombona, y se añadió óxido de platino (IV) (25 mg, 0,11 mmoles). La bombona se colocó en un aparato de hidrogenación de alta presión, y se agitó durante 4 h a aproximadamente 345 kPa (50 psi) en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite, lavando con metanol (30 ml). Se eliminaron los disolventes a vacío, y el residuo se lavó con acetato de etilo (3x10 ml) dando el compuesto del título (161 mg, 64%) como un aceite amarillo. m/z (ES^{+}) 236 (M+H^{+}); \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,08 - 1,93 (11H m), 2,79 y 2,97 (1H, m), 2,99 (2H, m), 6,22 (2H, m), 6,88 (1H, m).
Ejemplo 36 (\pm)-4-(3,3-difluorociclohexil)-1,3-bencenodiol
Se calentó a reflujo durante 4 h una mezcla de (\pm)-1-(3,3-difluorociclohexil)-2,4-bis(metoximetoxi)benceno (30 mg), metanol (2 ml) y resina de intercambio iónico ácida (200 mg). La mezcla de reacción se filtró, y la resina se lavó con metanol. El filtrado y los lavados combinados se evaporaron a vacío, y el residuo bruto se purificó mediante HPLC de preparación dando el compuesto del título como un sólido (5 mg, 23%). \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,2 - 2,2 (8H, m), 3,08 (1H, m), 6,23 - 6,27 (2H, m), 6,87 (1H, d); m/z (ES^{-}) 287 (M-1+AcOH)^{-}.
Ejemplo 37 (\pm)-3-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanocarboxamida
Se calentó a reflujo durante 5 h (\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexanocarboxamida (22 mg), metanol (2 ml) y resina de intercambio iónico ácida (300 mg). La mezcla de reacción se filtró, y la resina se lavó con metanol. El filtrado y los lavados combinados se evaporaron a vacío, y el residuo bruto se purificó mediante HPLC de preparación dando el compuesto del título como un sólido blanco (5 mg, 31%). \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,45 - 1,82 (6H, m), 2,07 - 2,19 (2H, m), 2,62 - 2,69 (1H, m), 3,00 - 3,09 (1H, m), 6,20 - 6,28 (2H, m), 6,89 (1H, d); m/z (ES^{+}) 236 (M+H)^{+}.
Ejemplo 38 (\pm)-3-(2,4-dihidroxifenil)-N-hidroxiciclohexanocarboxamida
Se calentó a reflujo durante 4 h (\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexil}metanol (25 mg), metanol (2 ml) y resina de intercambio iónico ácida (300 mg). La mezcla de reacción se filtró, y la resina se lavó con metanol. El filtrado y los lavados combinados se evaporaron a vacío, y el residuo bruto se purificó mediante HPLC de preparación dando el compuesto del título como un sólido (5 mg, 27%). \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,28 - 2,40 (8H, m), 2,08 - 2,20 (0,5H m), 2,78 - 2,94 (1H, m), 3,60 - 3,72 (2H, m), 6,20 - 6,28 (2H, m), 6,80 - 6,90 (1H, m); m/z (ES^{-}) 250 (M-H)^{+}.
Ejemplo 39 (\pm)-3-(2,4-dihidroxifenil)-N-etilciclohexanocarboxamida
Se calentó a reflujo durante 4 h (\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]-N-etilciclohexanocarboxamida (25 mg), metanol (2 ml) y resina de intercambio iónico ácida (300 mg). La mezcla de reacción se filtró, y la resina se lavó con metanol. El filtrado y los lavados combinados se evaporaron a vacío, y el residuo bruto se purificó mediante HPLC de preparación dando el compuesto del título como un sólido (2 mg, 12%). \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,80 (3H, t), 1,30 - 1,60 (4H, m), 1,74 - 1,94 (4H, m), 2,26 - 2,36 (1H, m), 2,82 - 2,92 (1H, m), 3,16 (2H, q), 6,21 - 6,26 (2H, m), 6,88 (1H, d); m/z (ES^{+}) 264 (M+H)^{+}.
Ejemplo 40 (\pm)-4-[3-hidroxi-3-(hidroximetil)ciclohexil]-1,3-bencenodiol
Se calentó a reflujo durante 3 h (\pm)-3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]-1-(hidroximetil)ciclohexanol (29 mg), metanol (2 ml) y resina de intercambio iónico ácida (300 mg). La mezcla de reacción se filtró, y la resina se lavó con metanol. El filtrado y los lavados combinados se evaporaron a vacío, y el residuo bruto se purificó mediante HPLC de preparación dando el compuesto del título como un sólido crema (5 mg, 24%). \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,20 - 2,00 (8H, m), 2,89 (1H, tt), 3,61 (1H, d), 3,69 (1H, d), 6,20 - 6,26 (2H, m), 6,90 (1H, d); m/z (ES^{-}) 237 (M- H)^{-}.
Ejemplo 41 (\pm)-N-[3-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]acetamida
Se calentó a reflujo durante 3 h (\pm)-N-{3-[2,4-bis(metoximetoxi)fenil]ciclohexil}acetamida (20 mg), metanol (2 ml) y resina de intercambio iónico ácida (300 mg). La mezcla de reacción se filtró, y la resina se lavó con metanol. El filtrado y los lavados combinados se evaporaron a vacío, y el residuo bruto se purificó mediante HPLC de preparación dando el compuesto del título como un sólido (5 mg, 34%). \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,10 - 2,00 (11H, m), 2,90 (0,3H, tt), 3,08 (0,7H, tt), 3,70 - 3,80 (0,3H, m), 4,16 (0,7H m), 6,20 - 6,26 (2H, m), 6,84 - 6,90 (1H, m); m/z (ES^{+}) 250 (M+H)^{+}.
Ejemplo 42 Ácido cis/trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanocar boxílico
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,12 ml) a una disolución agitada de ácido 4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexanocarboxílico (22 mg) en tetrahidrofurano (1 ml) a temperatura ambiente en argón. Después de 24 h, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 7:1 v/v, ácido acético <1%) dando el compuesto del título como un sólido naranja (10 mg, 89%). \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,40 - 1,65 (4H, m), 1,88 - 1,95 (2H, m), 2,06 - 2,14 (2H, m), 2,35 (1H, tt), 2,82 (1H, tt), 6,25 - 6,30 (2H, m), 6,90 (1H, d); m/z (ES^{-}) 235 (M-H)^{-}.
Ejemplo 43 Etilcarbamato de trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexilo
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de etilcarbamato de trans-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexilo (18 mg), metanol (10 ml) y una resina de fluoruro Amberlyst (0,3 g), durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 1:3 v/v) dando el compuesto del título como un sólido blanco (24 mg, 87%). \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,10 (3H, t), 1,40 - 1,60 (4H, m), 1,80 - 1,90 (2H, m), 2,00 - 2,10 (2H, m), 2,72 - 2,80 (1H, m), 3,10 (2H, t), 4,50 - 4,60 (1H, m), 6,20 - 6,26 (2H, m), 6,88 (1H, d); m/z (ES^{+}) 280 (M+H)^{+}.
Ejemplo 44 Ciclohexilcarbamato de trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexilo
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de ciclohexilcarbamato de trans-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexilo (28 mg), metanol (10 ml) y una resina de fluoruro Amberlyst (0,3 g), durante 72 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 1:3 v/v) dando el compuesto del título como un sólido blanco (6 mg, 36%). \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,10 - 2,12 (18H, m), 2,70 - 2,82 (1H, m), 4,46 - 4,60 (1H, m), 6,18 - 6,30 (2H, m), 6,80 - 6,92 (1H, m); m/z (ES^{+}) 334 (M+H)^{+}.
Ejemplo 45 Trans-4-[4-(fenilsulfanil)ciclohexil]-1,3-bencenodiol
Se calentó a 40ºC un matraz de fondo redondo que contiene tiofenol (30 \mul, 0,29 mmoles), fluoruro de cesio (44 mg, 0,29 mmoles) y N,N-dimetilformamida (3 ml) durante 1 h. A esto se añadió metanosulfonato de metanosulfonato de cis-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexilo (100 mg, 0,19 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a vacío. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 1:3) dio el compuesto del título (23 mg, 40%) como un sólido blanquecino. \delta_{H} (d^{4}-MeOH) 1,40 - 1,57 (4H, m), 1,82 - 1,90 (2H, m), 2,04 - 2,16 (2H, m), 2,80 (1H, m), 3,13 (1H, m), 6,19 - 6,28 (2H, m), 6,88 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,40 (2H, m); m/z (ES^{+}) 301 (M+H)^{+}.
Ejemplo 46 Trans-4-[4-(fenilsulfonil)ciclohexil]-1,3-bencenodiol
Se enfrió a 0ºC un matraz de fondo redondo que contiene trans-4-[4-(fenilsulfanil)ciclohexil]-1,3-bencenodiol (18 mg, 0,06 mmoles) y diclorometano (2 ml), y se añadió ácido meta-cloroperbenzoico (50-60%, 41 mg, 0,24 mmoles), con agitación. Después de 30 min a esta temperatura, la mezcla de reacción se vertió en disolución de tiosulfato de sodio saturada (5 ml), y se repartió entre hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) y diclorometano (10 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2x10 ml), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a vacío. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 30:70) dio el compuesto del título (6 mg, 30%) como un sólido blanquecino. \delta_{H} (d^{4}-MeOH) 1,40 - 1,62 (4H, m), 1,88 - 1,95 (2H, m), 2,05 - 2,13 (2H, m), 2,72 (1H, m), 3,18 (1H, m), 6,08 - 6,13 (2H, m), 6,82 (1H, d), 7,64 (2H, m), 7,75 (1H, m), 7,90 (2H, m); m/z (ES^{+}) 333 
\hbox{(M+H) ^{+} .}
Ejemplos 47 y 48
Diastereoisómeros de 4-(2,4-dihidroxifenil)-1-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo
Se agitó rápidamente una disolución de un isómero de 4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo (25 mg, 0,05 mmoles) en metanol (2 ml) con Amberlyst A-26 (100 mg) durante 18 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró. La resina se agitó entonces rápidamente durante 1 h en una disolución de metanol (2 ml) y ácido acético glacial (5 gotas). Se filtró la mezcla de reacción, y los filtrados combinados se evaporaron a vacío. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 2:1) dio el compuesto del título (3 mg, 21%) como un sólido blanco. \delta_{H} (d^{4}-MeOH) 1,29 (3H,t) 1,61 - 1,69 (2H, m), 1,73 - 1,98 (6H, m), 2,81 - 2,90 (1H, m), 4,18 (2H, q), 6,21 - 6,27 (2H, m), 6,91 (1H, d), m/z (ES^{-}) 279 (M-H)^{-}.
Se agitó rápidamente una disolución del otro isómero de 4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo (25 mg, 0,05 mmoles) en metanol (2 ml) con Amberlyst A-26 (100 mg) durante 18 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró. La resina se agitó entonces rápidamente durante 1 h en una disolución de metanol (2 ml) y ácido acético glacial (5 gotas). Se filtró la mezcla de reacción, y los filtrados combinados se evaporaron a vacío. La purificación por medio de cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 2:1) dio el compuesto del título (5 mg, 34%) como un sólido blanco. \delta_{H} (d^{4}-MeOH) 1,22 (3H, t), 1,40 - 1,54 (4H, m), 1,63 - 1,74 (2H, m), 2,18 - 2,25 (2H, m), 2,68 -2,78 (1H, m), 4,14 (2H, q), 6,11 (1H, dd), 6,15 (1H, d), 6,71 (1H, d); m/z (ES^{-}) 279 (M-H)^{-}.
Ejemplo 49 Cis/trans-4-[4-(hidroxiamino)ciclohexil]-1,3-bencenodiol
Se añadió, en una porción, cianoborohidruro de sodio (28 mg, 0,45 mmoles) a una disolución agitada de oxima de 4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona (90 mg, 0,41 mmoles) en ácido acético (3 ml). Después de agitar durante 16 h, se añadió una porción adicional de cianoborohidruro de sodio (28 mg), y se continuó la agitación durante 48 h adicionales. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua (3 ml) y acetato de etilo (25 ml), y se agitó durante 30 min. La disolución se repartió, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (5x10 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a vacío. La purificación mediante HPLC dio el compuesto del título como un sólido rosa pálido (62 mg, 68%). \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,57 - 1,77 (3H, m), 1,78 - 1,84 (1H, m), 1,90 - 2,09 (2H, m), 2,27 - 2,12 (2H, m), 2,87 (0,6H, m), 3,03 (0,4H, m), 3,58 (0,4H, m), 3,68 (0,6H, m), 6,25 - 6,32 (2H, m), 6,92 (0,6H, d), 6,99 (0,4H, d); m/z (ES^{-}) 222 (M-H)^{-}.
Ejemplo 50 Trans-4-[4-(metoxiamino)ciclohexil]-1,3-bencenodiol
Se añadió, en una porción, cianoborohidruro de sodio (25 mg, 0,4 mmoles) a una disolución agitada de oxima de O-metil-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona (18 mg, 0,076 mmoles) en ácido acético (1 ml). Después de agitar toda la noche, la mezcla de reacción se repartió entre agua (10 ml) y acetato de etilo (10 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (10 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución de hidrogenocarbonato de sodio saturada (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/gasolina, 2:3) dio el compuesto del título como un sólido (12 mg, 66%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,13 - 1,26 (2H, m), 1,30 - 1,45 (2H, m), 1,80 - 1,89 (2H. m), 1,90 - 2,00 (2H, m), 2,68 - 2,78 (1H, m), 2,80 - 2,90 (1H, m), 3,49 (3H, s), 6,19 (1H, d), 6,24 (1H, dd), 6,86 (1H, d); m/z (ES^{+}) 279 (MH+CH_{3}CN)^{+}.

Claims (23)

1. Un compuesto de fórmula I:
18
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R^{1} es un anillo de cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) o anillo de cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), estando bien el anillo de cicloalquilo o bien el anillo de cicloalquenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por ciano; halo; alquilo(C_{1}-C_{6}); arilo; heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}); heteroarilo(C_{2}-C_{9}); arilalquilo(C_{1}-C_{6}); =O; =CHO-alquil(C_{1}-C_{6}); amino; hidroxi; alcoxi(C_{1}-C_{6}); arilalcoxi(C_{1}-C_{6})-; acilo(C_{1}-C_{6}); alquil(C_{1}-C_{6})amino-; arilalquil(C_{1}-C_{6})amino-; aminoalquil(C_{1}-C_{6})-; alcoxi(C_{1}-C_{6})-CO-NH-; alquil(C_{1}-C_{6})amino-CO-; alquenilo(C_{2}-C_{6}); alquinilo(C_{2}-C_{6}); hidroxialquil(C_{1}-C_{6})-; alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-; aciloxi(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-; nitro; cianoalquil(C_{1}-C_{6})-; haloalquil(C_{1}-C_{6})-; nitroalquil(C_{1}-C_{6})-; trifluorometilo; trifluorometilalquil(C_{1}-C_{6})-; acil(C_{1}-C_{6})amino-; acil(C_{1}-C_{6})aminoalquil(C_{1}-C_{6})-; alcoxi(C_{1}-C_{6})-acil(C_{1}-C_{6})amino-; aminoacil(C_{1}-C_{6})-; aminoacil(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-; alquil(C_{1}-C_{6})aminoacil(C_{1}-C_{6})-; (alquil(C_{1}-C_{6})) 2-amino-acil(C_{1}-C_{6})-; -CO_{2}R^{2}; -alquil(C_{1}-C_{6})-CO_{2}R^{2}; -C(O)NR^{2})_{2}; -alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)N(R^{2})_{2}; R^{2}ON=; R^{2}ON=alquil(C_{1}-C_{6})-; R^{2}ON=CR^{2}alquil(C_{1}-C_{6})-; -NR^{2}(OR^{2}); -alquil(C_{1}-C_{6})-NR^{2}(OR^{2}); -C(O)(NR^{2}OR^{2}); -alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)(NR^{2}OR^{2}); -S(O)mR^{2}; en los que cada R^{2} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo, o arilalquil(C_{1}-C_{6})-; R^{3}C(O)O-, en el que R^{3} es alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo, o arilalquil(C_{1}-C_{6})-; R^{3}C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6})-; R^{4}R^{5}N-C(O)-O-; R^{4}R^{5}NSO_{2})-; R^{4}R^{5}NS(O)_{2}-alquil(C_{1}-C_{6})-; R^{4}S
\hbox{(O) _{2} }
R^{5}N-; R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-alquil(C_{1}-C_{6})-; siendo m 0, 1 ó 2, y R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}); -C(=NR^{6})(N(R^{4}_{2}); o -alquil(C_{1}-C_{6})-C(=NR^{6})(N(R^{4})_{2}) en los que R^{6} representa 0R^{2} o R^{2}, estando R^{2} definido como anteriormente;
con la condición de que el anillo de cicloalquenilo no sea aromático;
con la condición de que R^{1} debe estar sustituido con al menos uno de R^{3}C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{2}ON=, R^{2}ON=
alquil (C_{1}-C_{6})-, R^{2}ON=CR^{2}alquil (C_{1}-C_{6})-, -NR^{2}(OR^{2}), R^{4}R^{5}NS(O)_{2}-, R^{4}R^{5}NS(O)_{2}-alquil (C_{1}-C_{6})-, R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-, o R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-alquil(C_{1}-C_{6})-;
con la condición de que cuando R^{1} está sustituido sólo con uno de R^{2}ON=, entonces R^{2} no puede ser hidrógeno.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es un anillo de ciclohexilo o ciclohexenilo sustituido en la posición 3 ó 4, o un anillo de ciclopentilo o ciclopentenilo sustituido en la posición 3.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} está monosustituido.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} está disustituido.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} está sustituido con al menos uno de R^{3}C(O)O- o R^{3}C(O)O-alquil (C_{1}-C_{6})-.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} está sustituido con al menos uno de R^{2}ON=, R^{2}ON=alquil (C_{1}-C_{6})-, o R^{2}ON=CR^{2}alquil (C_{1}-C_{6})-.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} está sustituido con al menos uno de -NR^{2}(OR^{2}).
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} está sustituido con al menos uno de R^{4}R^{5}NS(O)_{2}-, R^{4}R^{5}NS(O)_{2}-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{4}S(O_{2}R^{5}N-, o R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-alquil(C_{1}-C_{6})-.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} está sustituido con al menos uno de R^{4}S(O)_{2}R^{5}N- o R^{4}S
(O)_{2}R^{5}N-alquil(C_{1}-C_{6})-.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es un anillo de cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) o anillo de cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), estando bien el anillo de cicloalquilo o bien el anillo de cicloalquenilo sustituido con uno de R^{3}C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{2}ON=, R^{2}ON=alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{2}ON=CR^{2}alquil(C_{1}-C_{6})-, -NR^{2}(OR^{2}), R^{4}R^{5}NS(O)_{2}-, R^{4}R^{5}NS(O)_{2}-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-, o R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-alquil(C_{1}-C_{6})-.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que R^{1} es un anillo decicloalquilo(C_{3}-C_{8}) o anillo de cicloalquenilo (C_{5}-C_{8}), estando bien el anillo de cicloalquilo o bien el anillo de cicloalquenilo sustituido con uno de R^{3}C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6})-, R^{2}ON=, o R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-.
12. El compuesto de la reivindicación 10, en el que R^{1} está sustituido con R^{3}C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6})-.
13. El compuesto de la reivindicación 10, en el que R^{1} está sustituido con R^{2}ON=, R^{2}ON=alquil(C_{1}-C_{6})-, o R^{2}ON=CR^{2}alquil(C_{1}-C_{6})-.
14. El compuesto de la reivindicación 10, en el que R^{1} está sustituido con R^{2}ON=.
15. El compuesto de la reivindicación 10, en el que R^{1} está sustituido con -NR^{2}(OR^{2}).
16. El compuesto de la reivindicación 10, en el que R^{1} está sustituido con R^{4}R^{5}NS(O)_{2}-, R^{4}R^{5}NS(O)_{2}-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-, ó R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-alquil(C_{1}-C_{6})-.
17. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} está sustituido con R^{4}S(O)_{2}R^{5}N- o R^{4}S(O)_{2}R^{5}N-alquil(C_{1}-C_{6})-.
18. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el sustituyente heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}) es un grupo de la fórmula:
19
en la que m es 0, 1 ó 2, y
Z es CH_{2}, NR^{2}, O, S, SO, ó SO_{2}.
19. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:
Oxima de O-bencil-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona;
(\pm)-N-[3-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]metanosulfonamida;
Oxima de (\pm)-O-metil-3-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona;
Oxima de (\pm)-O-bencil-3-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona;
y una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
20. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:
Oxima de O-metil-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona;
(\pm)-4-[3-(Hidroxiamino)ciclohexil]-1,3-bencenodiol;
cis-N-[4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-1-butanosulfonamida;
trans-N-[4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]metanosulfonamida;
cis-N-[4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]metanosulfonamida;
cis/trans-4-[4-(Hidroxiamino)ciclohexil]-1,3-bencenodiol;
trans-4-[4-(Metoxiamino)ciclohexil]-1,3-bencenodiol;
y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
21. Una composición farmacéutica tópica para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel en un ser humano, que comprende un vehículo farmacéuricamente aceptable, y una cantidad que aclara la piel o que reduce la pigmentación de un compuesto de fórmula I, como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. Uso de un compuesto de fórmula I, como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento que aclara la piel o que reduce la pigmentación.
23. Un procedimiento cosmético para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel en un paciente humano, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva que aclara la piel o que reduce la pigmentación, de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hasta que se ha logrado una cantidad cosméticamente beneficiosa de aclarado de la piel o reducción de la pigmentación de la piel.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020034772A1 (en) 1999-06-29 2002-03-21 Orlow Seth J. Methods and compositions that affect melanogenesis
EP1206241A1 (en) * 1999-08-24 2002-05-22 The Procter & Gamble Company Methods of lightening keratinous tissue by topical application of oxime compound containing compositions
EP1134207A1 (en) 2000-03-15 2001-09-19 Pfizer Products Inc. Process for preparing resorcinol derivatives
EP1317425B1 (en) * 2000-09-11 2004-11-03 Pfizer Products Inc. Resorcinol derivatives
EP1461010A2 (en) * 2001-12-28 2004-09-29 Integriderm, Inc. Hydroxamic acid and its derivatives as inhibitors of melanocyte tyrosinase for topical skin lighteners
US7524485B2 (en) 2002-12-12 2009-04-28 Unilever Home & Personal Care, Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
US6875425B2 (en) 2002-12-12 2005-04-05 Unilever Home & Personal Care Usa Skin lightening agents, compositions and methods
BRPI0415500A (pt) * 2003-10-17 2007-04-10 Incyte Corp hidroxamatos cìclicos substituìdos como inibidores de metaloproteinases de matriz
GB2404023B (en) * 2004-07-02 2005-07-06 Cozart Bioscience Ltd Delta-9-tetrahydrocannabinol detection method
FR2894582B1 (fr) 2005-12-12 2008-02-22 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Sirna anti myosine va et depigmentation de la peau
JP2009536623A (ja) * 2006-04-24 2009-10-15 アラーガン、インコーポレイテッド 眼圧降下剤としてのアブノーマル・カンナビジオール化合物
FR2939135B1 (fr) * 2008-12-02 2010-12-03 Galderma Res & Dev Nouveaux composes 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
US8772252B2 (en) 2011-01-27 2014-07-08 New York University Coumarin compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof
CN108929271B (zh) * 2018-06-29 2021-08-31 中国药科大学 酪氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途
CN117069641A (zh) * 2022-05-17 2023-11-17 帕潘纳(北京)科技有限公司 一种二酚类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE431085B (sv) * 1977-09-13 1984-01-16 Pfizer 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal
JPH0651619B2 (ja) * 1988-05-09 1994-07-06 株式会社クラレ 美白剤
FR2679133B1 (fr) * 1991-07-17 1993-10-15 Oreal Utilisation de derives d'acides (2,5-dihydroxyphenyl)carboxyliques, leurs homologues et leurs sels dans la preparation d'une composition cosmetique ou dermatologique a action depigmentante.
BR9803596A (pt) * 1997-09-23 2000-04-25 Pfizer Prod Inc Derivados do resorcinol.

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Publication number Publication date
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