[go: up one dir, main page]

ES2238466T3 - Compuestos y su uso como inhibidores del transporte de glicina. - Google Patents

Compuestos y su uso como inhibidores del transporte de glicina.

Info

Publication number
ES2238466T3
ES2238466T3 ES01960184T ES01960184T ES2238466T3 ES 2238466 T3 ES2238466 T3 ES 2238466T3 ES 01960184 T ES01960184 T ES 01960184T ES 01960184 T ES01960184 T ES 01960184T ES 2238466 T3 ES2238466 T3 ES 2238466T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dihydroisobenzofuran
propyl
methylglycine
chlorophenyl
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01960184T
Other languages
English (en)
Inventor
Ejner Knud Moltzen
Garrick Paul Smith
Christian Krog-Jensen
Klaus Peter Bogeso
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
H Lundbeck AS
Original Assignee
H Lundbeck AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H Lundbeck AS filed Critical H Lundbeck AS
Application granted granted Critical
Publication of ES2238466T3 publication Critical patent/ES2238466T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general I en la que: R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o (cicloalquil C3-8)-(alquilo C1-6), o R2 y R3 juntos forman un cicloalquilo C3-8, R7 representa hidrógeno, R4, R5 y R6 representan hidrógeno, alquilo C1-6, CN, halógeno, CF3 o fenilo sustituido opcionalmente una o más veces con halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o CF3, o R4, R5 o R6 representan tienilo sustituido opcionalmente una más veces con halógeno, o R4 y R5 o R5 y R6 juntos forman un fenilo condensado, R8, R9, R10, R11 y R12 representan independientemente hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, Y es O, S, CH2 o CH y, cuando Y es CH, entonces la línea de puntos es un enlace, n es 2 ó 3, Q representa C, X es OH o alcoxi C1-6 y R29 y R30 representan hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Compuestos y su uso como inhibidores del transporte de glicina.
La presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula general I y su uso como inhibidores del transporte de glicina.
Antecedentes de la invención
El ácido glutámico es el aminoácido excitador principal en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos y actúa a través de dos clases de receptores, receptores ionotrópicos y metabotróbicos, respectivamente. Los receptores ionotrópicos de glutamatos se dividen en tres subtipos basados en las afinidades de agonistas hacia estos receptores, a saber, receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido (R,S)-2-amino-3-(3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-il)propanoico (AMPA) y ácido kaínico (o kainatos).
El receptor de NMDA contiene sitios de unión para compuestos moduladores, como glicina y poliaminas. La unión de glicina a su receptor aumenta la activación del receptor de NMDA. Dicha activación del receptor de NMDA puede ser un objetivo potencial para el tratamiento de la esquizofrenia y otras enfermedades relacionadas con una disfunción del receptor de NMDA. Dicha activación puede ser conseguida por un inhibidor del transportador de glicina.
La clonación molecular ha revelado la existencia de dos tipos de receptores de glicina, GlyT-1 y GlyT-2, pudiéndose subdividir los receptores GlyT-1 en receptores GlyT-1a, GlyT-1b y GlyT-1c. El receptor de NMDA es bloqueado por compuestos tales como fenciclidina, que induce un estado psicótico parecido a la esquizofrenia. Igualmente, los antagonistas de NMDA, como la cetamina, inducen síntomas negativos y cognitivos similares a la esquizofrenia. Esto indica que en la patofisiología de la esquizofrenia hay una disfunción del receptor de NMDA. El receptor de NMDA ha sido asociado a una serie de enfermedades, como dolor (Yaksh, Pain, 1989, 37, 111-123), espasticidad, miclonía y epilepsia (Truong et al., Movement Disorders, 1988, 3, 77-87), aprendizaje y memoria (Rison et al., Neurosci. Biobehav. Rev., 1995, 19, 533-552).
Así, se cree que los antagonistas o inhibidores del transportador de glicina son muy beneficiosos en el tratamiento de la esquizofrenia, incluidos los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, otras psicosis, demencia y para mejorar la cognición en estados en los que están disminuidos los procesos cognitivos, esto es, enfermedad de Alzheimer, demencia multiinfarto, demencia asociada al SIDA, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica o enfermedades en las que el cerebro ha sido dañado por causas internas o externas, como traumatismo craneoencefálico o apoplejía.
Se han publicado ensayos clínicos con glicina (Javitt et al., Psichiatry, 1994, 151, 1.234-1.236; Leiderman et al., Biol.. Psichiatry, 1996, 39, 213-215). Se ha publicado que un tratamiento con dosis altas de glicina mejora los síntomas de la esquizofrenia. Hay necesidad de compuestos más eficientes como ligandos para el transportador de glicina para el tratamiento de enfermedades asociadas con NMDA.
Los compuestos de la presente invención son ligandos potentes para el transportador de glicina.
Resumen de la invención
La invención proporciona nuevos compuestos de la siguiente fórmula I
1
en la que:
R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo o cicloalquilalquilo,
R^{2} y R^{3} representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} o (cicloalquil C_{3-8})-(alquilo C_{1-6}), o R^{2} y R^{3} juntos forman un cicloalquilo C_{3-8},
R^{7} representa hidrógeno,
R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo C_{1-6} o fenilo sustituido opcionalmente una o más veces con halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, o R^{4}, R^{5} o R^{6} representan tienilo sustituido opcionalmente una más veces con halógeno, o R^{4} y R^{5} o R^{5} y R^{6} juntos forman un fenilo condensado,
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} representan independientemente hidrógeno, halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
Y es O, S, CH_{2} o CH y, cuando Y es CH, entonces la línea de puntos es un enlace,
n es 2 ó 3,
Q representa C,
X es OH o alcoxi C_{1-6} y
R^{29} y R^{30} representan hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo o cicloalquilalquilo;
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos son útiles como inhibidores del transportador de glicina y son útiles en el tratamiento de enfermedades sensibles a la inhibición del transportador de glicina.
Descripción detallada de la invención
Una realización preferida de la invención es aquélla en la que R^{1} es CH_{3}.
También otra realización preferida es aquélla en la que X es OH o alcoxi C_{1-6}, o más preferiblemente aquélla en la que X es OH, OCH_{3} u OC_{2}H_{5}.
Otras realizaciones preferidas son aquellas en las que R^{7} representa hidrógeno y R^{4}, R^{5} o R^{6} representan hidrógeno, CN, halógeno, alquilo C_{1-6}, CF_{3} o fenilo sustituido opcionalmente una o más veces con halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o CF_{3}, o R^{4}, R^{5} o R^{6} representan heteroarilo sustituido opcionalmente una o más veces con halógeno, o aquellas en las que R^{4} y R^{5} o R^{5} y R^{6} juntos forman un arilo condensado.
Otra realización preferida de la invención es aquélla en la que R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} o R^{12} representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, o R^{8} y R^{9} o R^{9} y R^{10} juntos forman un arilo condensado.
En una realización más preferida, uno o dos de R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} o R^{12} representan halógeno, alquilo C_{1-6}, CF_{3} o alcoxi C_{1-6}.
En una realización más preferida de la invención, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{11} y R^{12} son todos hidrógeno, R^{5} representa halógeno, CF_{3}, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o -COR^{16} (en el que R^{16} representa alquilo C_{1-6}), R^{10} y R^{11} representan hidrógeno, halógeno, CF_{3} o CN siempre que por lo menos uno de R^{10} y R^{11} no sea hidrógeno, y R^{29} y R^{30} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o R^{2} y R^{3} juntos forman un cicloalquilo C_{3-8}.
Otra realización preferida de la invención es aquélla en la que los compuestos son los siguientes:
éster etílico de N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}glicina,
éster etílico de N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}glicina,
N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(3-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metil(1-etil)glicina,
N-{3-[1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanina,
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metil(1-etil)glicina,
N-{3-[4-cloro-1-(3-metil-4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[4-cloro-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanina,
N-{3-[6-cloro-1-(3-metil-4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[6-cloro-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[6-cloro-1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[6-cloro-1-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-fluoro-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-fluoro-1-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-trifluorometil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-trifluorometil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanina,
N-{3-[5-ciano-1-(3-metil-4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-ciano-1-(4-cianofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanina,
N-{3-[5-ciano-1-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{2-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)indan-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)indan-1-il]propil}-N-metilalanina,
N-{3-[3-ciclo-1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-fenil-1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-1-il)propil]-N-metilglicina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-fenil-1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-bromo-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{2-[1-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-[3-(3-metil-1-fenil)-1H-inden-1-il]propil]-N-metilglicina,
N-[3-(5-cloro-1-tiofen-2-il-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilglicina,
N-[3-(5-cloro-1-tiofen-2-il]-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metil(1-etil)glicina,
N-[3-(3-metil-1-fenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil]-N-metilalanina,
N-[3-(3-metil-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metil(1-etil)glicina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)etil]-N-metilalanina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)etil]-N-metilalanina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)etil]-N-metil(1-etil)glicina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)etil]-N-metil(1-etil)glicina,
N-[3-(3,3-dietil-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-[3-(3,3-dietil-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-[3-(3,3-dietil-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilglicina,
N-[3-(1-fenil)-1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-3,3-dimetilindan-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-3,3-dietil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-[2-(3-metil-1-fenilindan-1-il)etil]amino-N-metilalanina,
N-[3-(1-fenil-(1H)-inden-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-5-(4-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)indan-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)indan-1-il]propil}-N-metilalanina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-tiofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)etil]-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{2-[1-(4-clorofenil)-5-(5-clorotiofen-2-il)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3,4-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3,4-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina y
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula I como los definidos anteriormente, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad terapéuticamente eficaz y combinado con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La invención proporciona también el uso de compuestos como los anteriores para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades sensibles a ligandos del transportador de glicina.
La invención proporciona un método para el tratamiento de enfermedades sensibles a ligandos del transportador de glicina.
En realizaciones preferidas de la invención, los ligandos son antagonistas del transportador de glicina.
Sales de adición farmacéuticamente aceptables son sales que forman aniones farmacológicos aceptables, como las sales formadas con los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y teofilinacético, así como con las 8-haloteofilinas, por ejemplo, 8-bromoteofilina. Ejemplos de sales inorgánicas son las sales formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
El compuesto de la invención puede ser administrado de cualquier manera adecuada, como por vía oral o parenteral, y puede estar en cualquier forma adecuada para dicha administración, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes o soluciones o dispersiones para inyectables. Preferiblemente, y de acuerdo con la finalidad de la presente invención, el compuesto de la invención se administra en forma de una entidad farmacéutica sólida, adecuadamente como comprimido o cápsula, o en forma de suspensión, solución o dispersión para ser inyectada.
En la técnica son bien conocidos métodos para la preparación de preparaciones farmacéuticas sólidas. Así, se pueden preparar comprimidos mezclando los ingredientes activos con adyuvantes y/o diluyentes ordinarios y comprimiendo después la mezcla en una máquina conveniente de fabricar comprimidos. Ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden almidón de maíz, lactosa, talco, estearato magnésico, gelatina, lactosa, gomas, etc. También se pueden usar otros adyuvantes o aditivos, como colorantes, saboreantes, conservantes, etc., siempre que sean compatibles con los ingredientes activos.
Además, los compuestos de esta invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, como agua, etanol, etc. En general, a los efectos de esta invención, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas.
Algunos de los compuestos de la presente invención contienen centros quirales y dichos compuestos pueden existir en forma de isómeros (por ejemplo, enantiómeros). La invención incluye todos los isómeros y mezclas de los mismos, incluidas mezclas racémicas.
Las formas racémicas se pueden resolver en los antípodas ópticos por métodos conocidos, por ejemplo, por separación de sales diastereómeras de las mismas con un ácido ópticamente activo y liberando el compuesto aminado ópticamente activo por tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en antípodas ópticos se basa en cromatografía sobre una matriz ópticamente activa. Así, los compuestos racémicos de la presente invención se pueden resolver en sus antípodas ópticos, por ejemplo, por cristalización fraccionada de d- o l-tartratos, mandelatos o canfosulfonatos. Los compuestos de la presente invención también se pueden resolver por formación de derivados diastereómeros.
Se pueden usar métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos, conocidos por los expertos en la técnica. Dichos métodos incluyen los discutidos en "Enantiomers, Racemates and Resolutions" de J. Jaques, A. Collet y S. Wilen, John Wiley and Sons, Nueva York (1981).
También se pueden preparar compuestos ópticamente activos a partir de materiales de partida ópticamente activos.
Definiciones de sustituyentes
Halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los halógenos preferidos son F y Cl.
El término alquilo C_{1-6} se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene uno a seis átomos de carbono inclusive, como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-1-propilo. Los alquilos preferidos son metilo y etilo.
Igualmente, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6} designan respectivamente grupos que tienen dos a seis átomos de carbono y que incluyen un doble enlace o un triple enlace respectivamente, como etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo y butinilo.
El término cicloalquilo C_{3-8} designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene tres a ocho átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
El término (cicloalquil C_{3-8})-alquilo designa un cicloalquilo como el definido anteriormente y un alquilo como el definido anteriormente.
Los términos alcoxi C_{1-6} y alquiltío C_{1-6} designan grupos alcoxi y alquiltío en los que el grupo alquilo es alquilo C_{1-6}.
El término arilo designa un hidrocarburo aromático, como fenilo o naftilo.
El término heteroarilo se refiere a grupos aromáticos heterocíclicos mono- bicíclicos que contienen por lo menos un átomo de O, S o N, como furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotionilo, bencimidazolilo e indolilo. Los heteroarilos preferidos son heteroarilos monocíclicos. El preferido especialmente es tienilo.
Ejemplos preparatorios
Los compuestos de la invención se pueden preparar como sigue:
(1) alquilando una amina de fórmula II con un agente alquilante de fórmula I
2
(En estas fórmulas G es un grupo saliente adecuado, como por ejemplo halógeno o mesilato, y los sustituyentes R^{1}-R^{12}, n, X e Y son como se han definido anteriormente).
(2) alquilando una amina de fórmula III con un agente alquilante de fórmula IV
3
fórmulas en las que los sustituyentes R^{1}-R^{12}, n, X e Y son como se han definido anteriormente.
(3) acoplando un sustituyente arilo de fórmula VI al derivado arilbromado de fórmula V en la que los sustituyentes R^{4}-R^{7} son halógenos y R^{1}-R^{3}, R^{8}-R^{12}, n, X e Y son como se han definido anteriormente.
4
(4) hidrolizando el grupo éster de un compuesto de fórmula VII para obtener el correspondiente derivado ácido carboxílico
5
(Los sustituyentes R^{1}-R^{12}, n e Y son como se han definido anteriormente y X es OH en el producto final).
Las alquilaciones de acuerdo con los métodos 1 y 2 se realizan convenientemente en un disolvente inerte, como un alcohol o cetona de punto de ebullición adecuado, o en tetrahidrofurano, preferiblemente en presencia de una base orgánica o inorgánica (carbonato potásico, diisopropiletilamina o trietilamina) y a la temperatura de reflujo. Alternativamente, la alquilación se puede realizar a una temperatura fija diferente del punto de ebullición en uno de los disolventes antes mencionados o en dimetilformamida, dimetil sulfóxido o N-metilpirrolidin-2-ona, preferiblemente en presencia de una base.
Los reactivos de fórmula I se preparan por métodos descritos en la bibliografía (véanse, por ejemplo, las patentes US-3.549.656 y GB-1.166.711 y J. Med. Chem., 1967, 10 (3), 418-428.
Los derivados de glicina de fórmula II están bien descritos en la bibliografía.
Las aminas de fórmula III se preparan como se describe en Bigler et al., Eur. J. Med. Chem., 1977, 12, 289.
Los derivados biarílicos de fórmula IV se preparan por acoplamiento del tipo Suzuki de un ácido arilborónico con el haluro deseado en dimetoxietano, tetrahidrofurano o tolueno que contienen una base inorgánica, como carbonato sódico, y un catalizador de paladio a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente.
La hidrólisis de acuerdo con el método 4 se realiza convenientemente en un alcohol de punto de ebullición adecuado en presencia de una base acuosa, como por ejemplo hidróxido sódico, a temperatura ambiente. Los materiales de partida de fórmula V se preparan por los métodos 1 ó 2.
Parte experimental
Los puntos de fusión se determinaron con un aparato Büchi SMP-20 y no están corregidos. Los datos analíticos de LC-MS se obtuvieron con un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con una fuente IonSpray y un sistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Las condiciones LC (YMC ODS-A de 50 x 4,6 mm con tamaño de partículas de 5 \mum) fueron elución con un gradiente lineal de agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético 90:10:0,05 a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético 10:90:0,03 en 7 minutos a 2 ml/min. La pureza se determinó por integración de la traza UV (254 nm). Los tiempos de retención se expresan en minutos.
Los espectros de masa se obtuvieron por un método de exploración alternativa que da información de los pesos moleculares. El ion molecular (MH^{+}) se obtuvo a voltaje bajo del orificio (5-20 V) y la fragmentación a voltaje alto del orificio (100 V).
La separación por LC-MS preparativa se realizó con el mismo instrumento. Las condiciones LC (YMC ODS-A de 50 x 20 mm con tamaño de partículas de 5 \mum) fueron elución con un gradiente lineal de agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético 80:20:0,05 a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético 10:90:0,03 en 7 minutos a 22,7 ml/min. La recogida de las fracciones se realizó por detección MS de flujo dividido.
Los espectros de RMN-^{1}H se registraron a 500,13 MHz con un instrumento Bruker Avance DRX500 o a 250,13 MHz con un instrumento Bruker AC 250. Como disolventes se usaron cloroformo deuteriado (99,8%D) o dimetil sulfóxido (99,9%D). Como patrón interno de referencia se usó TMS. Los valores de los desplazamientos químicos se expresan en ppm. Se usan las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de las señales de RMN: s = singlete; d = doblete; t = triplete; q = cuartete; qui = quintete; h = heptete; dd = doblete doble; dt = triplete doble; dq = cuartete doble; tt = triplete de tripletes; m = multiplete; b = singlete ancho. Generalmente se omiten las señales de RMN que corresponden a protones ácidos. El contenido de agua en compuestos cristalinos se determinó por valoración Karl Fischer. Los procedimientos de tratamiento estándar se refieren a extracción de soluciones acuosas apropiadas con el disolvente orgánico indicado, secado de extractos orgánicos combinados (MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4} anhidros), filtración y evaporación in vacuo del disolvente. En la cromatografía en columna se usó gel de sílice del tipo de Kieselgel 60, malla ASTM 230-400. En la cromatografía de intercambio iónico se usó SCX, 1 g, Varian Mega Bond Blut®, Chrompack, número de catálogo 220776. Antes de usar las columnas SCX, se preacondicionaron con solución de 10% de ácido acético en metanol (3 ml).
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Sin embargo, estos ejemplos no son limitativos.
Ejemplo 1
Compuesto 1a
Éster etílico de N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzo-furan-1-il]-1-propil}glicina
Se trató gota a gota una solución agitada de 3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propilamina (1,5 g), carbonato potásico (1,3 g) y etanol (15 ml) con una solución de bromoacetato de etilo (0,75 g) en etanol (15 ml) a temperatura ambiente. Después de mantener a reflujo durante 1,5 horas, la mezcla se enfrió y se evaporó in vacuo. El tratamiento estándar con acetato de etilo dio un aceite que se purificó por cromatografía instantánea (usando heptano/acetato de etilo/trietilamina 26:70:4 como eluyente) Se obtuvo del compuesto del encabezamiento en forma de un aceite transparente (0,77 g).
LC/MS (m/z) 383 (MH^{+}); pureza (UV) > 99%.
Ejemplo 2
Compuesto 2a
Éster etílico de N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzo-furan-1-il]-1-propil}-N-metilglicina
Se mantuvo a reflujo durante 16 horas una mezcla agitada de yoduro de 3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propilo (3,1 g), N-metil-glicinato de etilo (4,4 g) y dietilisopropilamina (4,4 g) en tetrahidrofurano (50 ml). El tratamiento estándar con acetato de etilo dio un aceite que se purificó por cromatografía instantánea (usando heptano/acetato de etilo/trietilamina 64:32:4 como eluyente) dando el compuesto del encabezamiento en forma de un aceite transparente (1,4 g).
LC/MS (m/z) 397 (MH^{+}); pureza (UV) > 99%.
\newpage
Ejemplo 3
Compuesto 3a
Hidrocloruro de N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisoben-zofuran-1-il]-1-propil}glicina
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una mezcla de éster etílico de 3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propilglicina (0,7 g), metanol (6ml) e hidróxido sódico 6M (2 ml). El ajuste del pH a <6,5 con ácido clorhídrico diluido, seguido de tratamiento estándar con acetato de etilo, dio el compuesto del encabezamiento en forma de un aceite (0,2 g).
LC/MS (m/z) 355 (MH^{+}); pureza (UV) > 90%.
De una manera similar se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto 3b
Hidrocloruro de N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 369 (MH^{+}); pureza (UV) >90%.
Ejemplo 4, compuesto 3c
Hidrocloruro de N-{3-[1-(3-clorofenilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-pro-pil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 360 (MH^{+}); pureza (UV) 90%.
Ejemplo 5, compuesto 3d
Hidrocloruro de N-{3-[1-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 394 (MH^{+}); pureza (UV) 79%.
Ejemplo 6, compuesto 3e
Hidrocloruro de N-{3-[1-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metil(1-etil) glicina.
LC/MS (m/z) 422 (MH^{+}); pureza (UV) 79%.
Ejemplo 7, compuesto 3f
Hidrocloruro de N-{3-[1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 378 (MH^{+}); pureza (UV) 91%.
Ejemplo 8, compuesto 3g
Hidrocloruro de N-{3-[1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 344 (MH^{+}); pureza (UV) 81%.
Ejemplo 9, compuesto 3h
Hidrocloruro de N-{3-[1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanina.
LC/MS (m/z) 358 (MH^{+}); pureza (UV) 81%.
Ejemplo 10, compuesto 3i
Hidrocloruro de N-{3-[1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metil(1-etil)glicina
LC/MS (m/z) 372 (MH^{+}); pureza (UV) 86%.
\newpage
Ejemplo 11, compuesto 3j
Hidrocloruro de N-{3-[4-cloro-1-(3-metil-4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 392 (MH^{+}); pureza (UV) 86%.
Ejemplo 12, compuesto 3k
Hidrocloruro de N-{3-[4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 394 (MH^{+}); pureza (UV) 98%.
Ejemplo 13, compuesto 3l
Hidrocloruro de N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanina.
LC/MS (m/z) 408 (MH^{+}); pureza (UV) 85%.
Ejemplo 14, compuesto 3m
Hidrocloruro de N-{3-[6-cloro-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 394 (MH^{+}); pureza (UV) 99%.
Ejemplo 15, compuesto 3n
Hidrocloruro de N-{3-[6-cloro-1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 374 (MH^{+}); pureza (UV) 76%.
Ejemplo 16, compuesto 3o
Hidrocloruro de N-{3-[6-cloro-1-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 390 (MH^{+}); pureza (UV) 98%.
Ejemplo 17, compuesto 3p
Hidrocloruro de N-{3-[5-fluoro-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 378 (MH^{+}); pureza (UV) 85%.
Ejemplo 18, compuesto 3q
Hidrocloruro de N-{3-[5-fluoro-1-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 378 (MH^{+}); pureza (UV) 99%.
Ejemplo 19, compuesto 3r
Hidrocloruro de N-{3-[5-trifluorometil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 412 (MH^{+}); pureza (UV) 81%.
Ejemplo 20, compuesto 3s
Hidrocloruro de N-{3-[5-trifluorometil-1-(4-fluorofenilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanina.
LC/MS (m/z) 426 (MH^{+}); pureza (UV) 98%.
\newpage
Ejemplo 21, compuesto 3t
Hidrocloruro de N-{3-[5-ciano-1-(3-metil-4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 383 (MH^{+}); pureza (UV) 83%.
Ejemplo 22, compuesto 3u
Hidrocloruro de N-{3-[5-ciano-1-(4-cianofenil)indan-1-il]-1-propil}-N-metilalanina.
LC/MS (m/z) 388 (MH^{+}); pureza (UV) 80%.
Ejemplo 23, compuesto 3v
Hidrocloruro de N-{3-[5-ciano-1-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 381 (MH^{+}); pureza (UV) 81%.
Ejemplo 24, compuesto 3x
Hidrocloruro de N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 369 (MH^{+}); pureza (UV) 98%.
Ejemplo 25, compuesto 3y
Hidrocloruro de N-{2-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-etil}-N-metilglicina
LC/MS (m/z) 355 (MH^{+}); pureza (UV) 94%.
Ejemplo 26, compuesto 3z
Hidrocloruro de N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)indan-1-il]-1-propil}-N-metil(1-etil)-glicina
LC/MS (m/z) 392 (MH^{+}); pureza (UV) 98%.
Ejemplo 27, compuesto 3aa
Hidrocloruro de N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)indan-1-il]-1-propil}-N-metilalanina
LC/MS (m/z) 406 (MH^{+}); pureza (UV) 95%.
Ejemplo 28, compuesto 3ab
Hidrocloruro de N-{3-[3-espirociclopentil-1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N- metilglicina.
Ejemplo 29, compuesto 3ac
Hidrocloruro de N-[3-(3,3-dimetil-1-fenil)-1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-1-il]-1-propil]-N-metilglicina.
Ejemplo 30, compuesto 3ad
N-[3-(3,3-dimetil-1-fenil)-1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-1-il]propil]-N-metilalanina.
LC/MS (m/z) 370 (MH^{+}); pureza (UV) 96%.
Ejemplo 32, compuesto 3ae
N-{3-[5-bromo-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 440 (MH^{+}); pureza (ELSD) 93%.
\newpage
Ejemplo 33, compuesto 3af
N-{2-[1-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-etil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 374 (MH^{+}); pureza (UV) 72%.
Ejemplo 34, compuesto 3ag
N-[3-(3-metil-1-fenil-H-inden-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 336 (MH^{+}); pureza (UV) 85%.
Ejemplo 35, compuesto 3ah
N-[3-(5-cloro-1-tiofen-2-il-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil]-N-metilalanina.
LC/MS (m/z) 380 (MH^{+}); pureza (UV) 85%.
Ejemplo 36, compuesto 3ai
N-[3-(5-cloro-1-tiofen-2-il-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil]-N-metil(1-etil)-glicina.
LC/MS (m/z) 394 (MH^{+}); pureza (UV) 80%.
Ejemplo 37, compuesto 3aj
N-[3-(1-(3-metil-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil]-N-metilalanina.
LC/MS (m/z) 354 (MH^{+}); pureza (UV) 78%.
Ejemplo 38, compuesto 3ak
N-[2-(3-metil-1-fenilindan-1-il)etil]amino}-N-metilalanina.
LC/MS (m/z) 451 (MH^{+}); pureza (UV) 92%.
Ejemplo 39, compuesto 3al
N-{3-[1-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-etil}-N-metilglicina.
Ejemplo 4
Compuesto 4a
Se disolvió, bajo atmósfera de nitrógeno, éster etílico de N-{3-[5-bromo-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-etil}-N-metilglicina (226 mg, 0,5 mmol) en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y dimetoxietano (3 ml) que contenía tetrakis(trifenilfosfina)paladio. Se añadió a la reacción ácido 4-clorofenilborónico (102 mg, 0,75 mmol) y solución acuosa 0,5M de carbonato potásico (2 ml, 1 mmol) y se calentó la reacción a 65ºC durante 18 horas. Se diluyó la solución con agua (5 ml) y acetato de etilo (7 ml). Se separó la capa orgánica y se volvió a extraer la capa acuosa con acetato de etilo (5 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con solución saturada de salmuera (7 ml) antes de evaporar en presencia de 1 g de gel de sílice. El producto bruto absorbido en el gel de sílice se vertió en la parte superior de un cartucho de 20 g de gel de sílice y se eluyó con un sistema de disolventes con gradiente eluyendo de heptano a heptano/acetato de etilo (1:1) en 37 minutos. El producto se aisló en forma de un aceite claro (135 mg, 64%). LC/MS 479. El compuesto se hidrolizó como se ha descrito en el experimento 3a dando el derivado hidrocloruro de N-metilglicina. LC/MS (m/z) 436; pureza (UV) 92%.
De una manera análoga se prepararon los siguientes compuestos:
Ejemplo 40, compuesto 4b
N-{1-(4-clorofenil)-(5-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 452; pureza (UV) 94%.
\newpage
Ejemplo 41, compuesto 4c
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-tiofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-etil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 428; pureza (UV) 96%.
Ejemplo 42, compuesto 4d
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 450; pureza 91%.
Ejemplo 43, compuesto 4e
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 466; pureza (UV) 95%.
Ejemplo 44, compuesto 4f
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 504; pureza (UV) 89%.
Ejemplo 45, compuesto 4g
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 456; pureza 96%.
Ejemplo 46, compuesto 4h
N-{2-[1-(4-clorofenil)-5-(5-clorotiofen-2-il)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 462; pureza 74%.
Ejemplo 47, compuesto 4i
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 436; pureza (UV) 94%.
Ejemplo 48, compuesto 4j
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 436; pureza (UV) 91%.
Ejemplo 49, compuesto 4k
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 490; pureza 94%.
Ejemplo 50, compuesto 4l
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 490; pureza 89%.
Ejemplo 51, compuesto 4m
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 506; pureza 91%.
\newpage
Ejemplo 52, compuesto 4n
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3,4-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 490; pureza 89%.
Ejemplo 53, compuesto 4o
N-{3-[1-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 470; pureza (UV) 94%.
Ejemplo 54, compuesto 4p
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 450; pureza 96%.
Ejemplo 55, compuesto 4q
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 450; pureza 93%.
Ejemplo 56, compuesto 4r
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 506; pureza 91%.
Ejemplo 57, compuesto 4s
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3,4-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 504; pureza 95%.
Ejemplo 58, compuesto 4t
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina.
LC/MS (m/z) 504; pureza 78%.
Ensayos farmacológicos
Se ensayaron los compuestos de la invención de acuerdo con un ensayo bien reconocido y fiable que mide la absorción de glicina:
Absorción de [^{3}H]-glicina
En placas de 96 pocillos se sembraron células transfectadas con GlyT-1b humano. Antes del experimento, las células se lavaron dos veces con HBS [Hepes 10 mM (pH 7,4), KCl 2,5 mM, CaCl_{2} 1 mM y MgSO_{4} 2,5 mM] y se preincubaron con el compuesto de ensayo durante 6 minutos. Después, se añadió a cada pocillo ^{3}H-glicina 10 nM y se continuó la incubación durante 15 minutos. Se lavaron las células dos veces con HBS. Se añadió fluido de centelleo y se contaron las placas con un contador de centelleo Trilux (Wallac).
Los resultados de los ensayos fueron los siguientes:
\newpage
Inhibición del transporte de glicina por hGlyT-
6
Los resultados anteriores demuestran que los compuestos de la invención pueden inhibir a concentraciones micromolares la absorción de glicina en sinaptosomas.

Claims (10)

1. Un compuesto representado por la fórmula general I
7
en la que:
R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo o cicloalquilalquilo,
R^{2} y R^{3} representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} o (cicloalquil C_{3-8})-(alquilo C_{1-6}), o R^{2} y R^{3} juntos forman un cicloalquilo C_{3-8},
R^{7} representa hidrógeno,
R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno, alquilo C_{1-6}, CN, halógeno, CF_{3} o fenilo sustituido opcionalmente una o más veces con halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o CF_{3}, o R^{4}, R^{5} o R^{6} representan tienilo sustituido opcionalmente una más veces con halógeno, o R^{4} y R^{5} o R^{5} y R^{6} juntos forman un fenilo condensado,
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} representan independientemente hidrógeno, halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
Y es O, S, CH_{2} o CH y, cuando Y es CH, entonces la línea de puntos es un enlace,
n es 2 ó 3,
Q representa C,
X es OH o alcoxi C_{1-6} y
R^{29} y R^{30} representan hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo o cicloalquilalquilo;
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es CH_{3}.
3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que X es OH, metoxi o etoxi.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que uno o dos de R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} o R^{12} representan halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que n es 3.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de uno cualquiera de:
éster etílico de N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}glicina,
éster etílico de N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}glicina,
N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(3-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metil(1-etil)glicina,
N-{3-[1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanina,
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metil(1-etil)glicina,
N-{3-[4-cloro-1-(3-metil-4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[4-cloro-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanina,
N-{3-[6-cloro-1-(3-metil-4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[6-cloro-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[6-cloro-1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[6-cloro-1-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-fluoro-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-fluoro-1-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-trifluorometil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-trifluorometil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanina,
N-{3-[5-ciano-1-(3-metil-4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-ciano-1-(4-cianofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanina,
N-{3-[5-ciano-1-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{2-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)indan-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)indan-1-il]propil}-N-metilalanina,
N-{3-[3-ciclo-1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-fenil-1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-1-il)propil]-N-metilglicina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-fenil-1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-bromo-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{2-[1-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-[3-(3-metil-1-fenil)-1H-inden-1-il]propil]-N-metilglicina,
N-[3-(5-cloro-1-tiofen-2-il-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilglicina,
N-[3-(5-cloro-1-tiofen-2-il]-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metil(1-etil)glicina,
N-[3-(3-metil-1-fenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil]-N-metilalanina,
N-[3-(3-metil-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metil(1-etil)glicina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)etil]-N-metilalanina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)etil]-N-metilalanina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)etil]-N-metil(1-etil)glicina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)etil]-N-metil(1-etil)glicina,
N-[3-(3,3-dietil-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-[3-(3,3-dietil-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-[3-(3,3-dietil-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilglicina,
N-[3-(1-fenil)-1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-3,3-dimetilindan-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-3,3-dietil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-[2-(3-metil-1-fenilindan-1-il)etil]amino-N-metilalanina,
N-[3-(1-fenil-(1H)-inden-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-5-(4-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)indan-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)indan-1-il]propil}-N-metilalanina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-tiofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)etil]-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{2-[1-(4-clorofenil)-5-(5-clorotiofen-2-il)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3,4-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3,4-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina y
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad terapéuticamente eficaz y combinado con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades sensibles a modulación del transportador de glicina.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la enfermedad es sensible a antagonismo del transportador de glicina.
10. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 8 y 9, en el que la enfermedad se selecciona del grupo formado por los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, psicosis, demencia, dolor, mejoramiento de la cognición, enfermedad de Alzheimer, demencia multiinfarto, demencia asociada al SIDA, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica o enfermedades en las que el cerebro ha sido dañado por causas internas o externas, como traumatismo craneoencefálico o apoplejía.
ES01960184T 2000-07-21 2001-07-19 Compuestos y su uso como inhibidores del transporte de glicina. Expired - Lifetime ES2238466T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200001124 2000-07-21
DK200001124 2000-07-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2238466T3 true ES2238466T3 (es) 2005-09-01

Family

ID=8159626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01960184T Expired - Lifetime ES2238466T3 (es) 2000-07-21 2001-07-19 Compuestos y su uso como inhibidores del transporte de glicina.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6921774B2 (es)
EP (1) EP1301502B1 (es)
JP (1) JP2004504393A (es)
KR (1) KR20030015889A (es)
CN (1) CN100509791C (es)
AR (1) AR032358A1 (es)
AT (1) ATE295844T1 (es)
AU (2) AU8174001A (es)
BG (1) BG107530A (es)
BR (1) BR0113011A (es)
CA (1) CA2416447A1 (es)
CZ (1) CZ2003396A3 (es)
DE (1) DE60110914T2 (es)
EA (1) EA005621B1 (es)
ES (1) ES2238466T3 (es)
HR (1) HRP20030053A2 (es)
HU (1) HUP0302778A3 (es)
IL (2) IL153988A0 (es)
IS (1) IS6693A (es)
MX (1) MXPA03000642A (es)
NO (1) NO20030243L (es)
NZ (1) NZ523720A (es)
PL (1) PL364439A1 (es)
PT (1) PT1301502E (es)
SK (1) SK2022003A3 (es)
UA (1) UA75081C2 (es)
WO (1) WO2002008216A1 (es)
ZA (1) ZA200300514B (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05011198A (es) * 2003-04-30 2005-12-14 Lundbeck & Co As H Derivados de oxifenilo aromaticos y de sulfanilfenilo aromaticos.
US20060223857A1 (en) * 2003-08-21 2006-10-05 Michael Didriksen Combination of a serotonin reuptake inhibitor and a glycine transporter type 1 inhibitor for the treatment of depression
US7163954B2 (en) * 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
WO2005087708A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-22 H. Lundbeck A/S Phenyl indan derivatives
WO2005100301A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-27 Eli Lilly And Company 2-aryloxyethyl glycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors
WO2006000222A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 H. Lundbeck A/S The combination of an antipsychotic and a glycine transporter type i inhibitor for the treatment of schizophrenia
RU2429222C2 (ru) * 2006-07-18 2011-09-20 Астеллас Фарма Инк. Аминоиндановое производное или его соль
MX2009001869A (es) * 2006-08-30 2009-03-02 Hoffmann La Roche Inhibidores de glyt-1.
US20100083581A1 (en) * 2007-06-18 2010-04-08 Mattice Douglas A Environmental brush seal
JP5675650B2 (ja) 2009-01-20 2015-02-25 ロサンゼルス バイオメディカル リサーチ インスティテュート アットハーバー− ユーシーエルエー メディカル センター 向精神薬の働きを向上させるソルビン酸、安息香酸及びその誘導体
EP2380595A1 (en) 2010-04-19 2011-10-26 Nlife Therapeutics S.L. Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types
US9700563B2 (en) * 2012-09-06 2017-07-11 MediSynergies, LLC Kappa opioid receptor compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1166711A (en) * 1966-03-28 1969-10-08 Kefalas As Process for the Preparation of Phenyl-Indane and -Tetralin Derivatives
US3549656A (en) 1967-12-28 1970-12-22 Kefalas As Antidepressant 1 - aminoalkyl - thiophthalanes and acid addition salts thereof
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
US5225323A (en) 1988-11-21 1993-07-06 Baylor College Of Medicine Human high-affinity neurotransmitter uptake system
JP2002514882A (ja) 1991-11-12 2002-05-21 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション グリシン輸送体をコードするｄｎａおよびその使用
US5824486A (en) 1996-05-31 1998-10-20 Allelix Neuroscience Inc. Glycine transporter-transfected cells and uses thereof
US6008015A (en) 1997-04-11 1999-12-28 Allelix Neuroscience Inc. Glycine transporter
AR021509A1 (es) * 1998-12-08 2002-07-24 Lundbeck & Co As H Derivados de benzofurano, su preparacion y uso
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
US6566550B2 (en) * 2001-06-21 2003-05-20 Pfizer Inc Substituted aromatic ethers as inhibitors of glycine transport

Also Published As

Publication number Publication date
BG107530A (bg) 2003-09-30
EP1301502B1 (en) 2005-05-18
ZA200300514B (en) 2004-08-20
US6921774B2 (en) 2005-07-26
EA005621B1 (ru) 2005-04-28
EA200300180A1 (ru) 2003-06-26
HUP0302778A2 (hu) 2003-12-29
AU8174001A (en) 2002-02-05
NO20030243D0 (no) 2003-01-17
KR20030015889A (ko) 2003-02-25
UA75081C2 (en) 2006-03-15
CA2416447A1 (en) 2002-01-31
NO20030243L (no) 2003-03-06
HRP20030053A2 (en) 2005-02-28
PL364439A1 (en) 2004-12-13
AU2001281740B2 (en) 2006-02-16
HUP0302778A3 (en) 2005-02-28
BR0113011A (pt) 2003-07-01
NZ523720A (en) 2004-07-30
JP2004504393A (ja) 2004-02-12
DE60110914D1 (de) 2005-06-23
DE60110914T2 (de) 2005-10-27
WO2002008216A1 (en) 2002-01-31
IL153988A0 (en) 2003-07-31
IS6693A (is) 2003-01-20
PT1301502E (pt) 2005-09-30
ATE295844T1 (de) 2005-06-15
CZ2003396A3 (cs) 2003-05-14
CN100509791C (zh) 2009-07-08
CN1662519A (zh) 2005-08-31
US20030181445A1 (en) 2003-09-25
AR032358A1 (es) 2003-11-05
MXPA03000642A (es) 2003-06-06
EP1301502A1 (en) 2003-04-16
SK2022003A3 (en) 2003-06-03
IL153988A (en) 2006-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2238466T3 (es) Compuestos y su uso como inhibidores del transporte de glicina.
RU2089547C1 (ru) Производные n-алкиленпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, оптически чистые производные n-алкиленпиперидина
PL167994B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych aryloalkiloamin PL PL PL PL PL PL
GB2271774A (en) Piperazine derivatives
DE69608551T2 (de) Bicyclische amin-derivate und ihre verwendung als antipsychotische wirkstoffe
JP2004505070A (ja) カルボキサミド化合物およびそれらのヒト１１ｃｂｙ受容体アンタゴニストとしての使用
BRPI0710477A2 (pt) cis-4, 5- biarila - 2- imidazolinas heterocìclicas como inibidores da mdm2
US4879300A (en) Novel piperidine derivatives
KR20070039118A (ko) 우울증 치료를 위한 히스타민 ｈ3 수용체 리간드로서의신규 피페리딘 유도체
KR20120084771A (ko) 브래디키닌 수용체 길항제로서 유용한 2-아릴-프로피온아미드 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물
KR20070038136A (ko) 우울증 치료를 위한 신규 피페리딘 유도체
AU2005250197B2 (en) Tetrahydroisoquinoline sulfonamide derivatives, the preparation thereof, and the use of the same in therapeutics
AU2001281740A1 (en) Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors
ES2286474T3 (es) Derivados de 4-(finilpiperazinilmetil) benzamida y su uso para el tratamiento de dolor o transtornos gastrointestinales.
WO2014082889A1 (en) Novel imidazolines as dual inhibitors of mdm2 and mdmx
PL177947B1 (pl) Nowe związki tetrahydroizochinolinowe, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania nowych związków tetrahydroizochinolinowych
US20040167120A1 (en) Novel Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides for selectively inhibiting collagenases
JP2004513161A (ja) 置換アルキルジアミン類
TWI454470B (zh) 硫苯並薁丙酸衍生物之製造法
ES2285179T3 (es) Derivados de fenil-piperidin-4-ilidene-metil-benzamida para el tratamiento de dolor o trastornos gastrointestinales.
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
EP0781268B1 (en) Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene active on the cardiovascular system
WO2025010311A1 (en) Urea-containing agonists of orexin receptor type 2
KR20150090769A (ko) 아릴옥시 아제티딘 화합물, 및 이를 포함하는 약학 조성물