ES2233083T3 - Dosimetria especifica para un paciente. - Google Patents

Abstract

Procedimiento para establecer una dosis óptimamente eficaz específica según el paciente, para la administración de un producto radiofarmacéutico a un paciente, comprendiendo el procedimiento: determinar una dosis tolerada máxima para el producto radiofarmacéutico para la población de pacientes, determinar una dosis corporal total deseada del producto radiofarmacéutico para el paciente, determinar el perfil de eliminación del producto radiofarmacéutico o del análogo del producto radiofarmacéutico, determinar la masa del paciente y la masa eficaz máxima, seleccionar la menor de entre la masa del paciente y la masa eficaz máxima, determinar las horas de actividad del producto radiofarmacéutico o del análogo del producto radiofarmacéutico, en base a la menor de entre la masa del paciente o la masa eficaz máxima y la dosis corporal total deseada, administrarle al paciente una dosis trazadora de producto radiofarmacéutico o de un análogo del producto radiofarmacéutico, - determinar el tiempo de permanencia del producto radiofarmacéutico o del análogo de producto radiofarmacéutico, y establecer la dosis eficaz óptima del producto radiofarmacéutico para el paciente, resolviendo la dosis terapéutica en la siguiente ecuación: Dosis terapéutica = Horas actividad Dosis corporal total deseada Tiempo de permanencia x Dosis tolerada máxima

Description

Dosimetría específica para un paciente.

Reconocimiento

Esta invención está en parte apoyada por las concesiones CA56794 y CA42768. El Gobierno de los Estados Unidos puede tener derechos sobre esta invención.

Referencia cruzada a solicitud relacionada

Esta solicitud esta relacionada con la solicitud USA de número de serie 60/088.327, depositada el 4 de junio de 1998.

Introducción Campo de la técnica

Esta invención está relacionada con procedimientos para la optimización de la dosis terapéutica de un producto radiofarmacéutico que tiene que ser suministrado a un paciente para el tratamiento de una enfermedad.

Antecedentes

Los productos radiofarmacéuticos son cada vez más utilizados para el tratamiento de enfermedades en pacientes. No obstante, la investigación continua para elucidar las especificidades acerca de como pueden ser utilizados de una manera más eficaz en terapia. Por ejemplo, la actividad administrada de modo óptimamente eficaze de un determinado un producto radiofarmacéutico no resulta evidente de forma inmediata. Existe una variación sustancial entre pacientes en lo que respecta a la duración de la retención en el organismo, por lo que un paciente que retiene un producto radiofarmacéutico durante un prolongado período de tiempo recibirá una dosis de radiación mucho más elevada que la de un paciente de talla similar que retenga el producto radiofarmacéutico durante un período de tiempo más corto. Esto no resulta predecible a partir de únicamente el peso del paciente o del área de superficie corporal. Con velocidades de eliminación variables de cualquier producto radiofarmacéutico determinado, se suministrarían diferentes dosis de radiación a cada uno de los pacientes por milicurie del producto radiofarmacéutico administrado, incluso en el caso de que los pacientes tuvieran idénticas masas o áreas de superficie corporal.

Cuando se utilizan procedimientos convencionales de dosificación, por ejemplo, basados simplemente en la talla del paciente, existe, por una parte, la posibilidad de provocar efectos adversos y, por otra, la de no acertar al proporcionar la dosis eficaz. La sobredosificación con el producto radiofarmacéutico puede tener fatales consecuencias, incluyendo la de provocar daños a los tejidos normales, la mielosupresión y la muerte. La mielosupresión necesita habitualmente la reintroducción de células madre hematopoyéticas (habitualmente, un trasplante de médula ósea), con vistas a lograr que el paciente recupere la función hematopoyética. Este constituye a menudo un procedimiento adicional no deseable, especialmente en el tratamiento de pacientes gravemente enfermos. La infradosificación de un producto radiofarmacéutico tampoco resulta deseable. Si se le proporciona a cada uno de los pacientes una dosis estándar, por debajo del nivel conocido de toxicidad para un determinado producto radiofarmacéutico, algunos de los pacientes pueden adquirir suficiente radioactividad para el tratamiento de la enfermedad, pero otros muchos no conseguirán la suficiente. La repetición de dosis no constituye una alternativa práctica debido al coste, recursos, y a las consideraciones de salud general del paciente. Además, resulta extremadamente difícil predecir si un determinado paciente, en el cual no se ha observado, o se ha observado un escaso efecto con la dosis terapéutica estándar, debe recibir una dosis de repetición, dado que los pobres resultados pueden ser debidos a otros factores fisiológicos. Si se desea una dosis de repetición, resulta difícil averiguar durante cuanto tiempo debería ser administrada la citada dosis de repetición después de la administración de la dosis inicial o si la dosis de repetición debe administrarse a plena concentración o tan solo en base a una fracción de la dosis
inicial.

Así pues, resulta altamente aconsejable ajustar estas variaciones, tomando como base un paciente individual. Para determinar la dosis más adecuada según el paciente individual, se hace necesario llevar a cabo una dosimetría específica para el paciente, la cual tenga en consideración la farmacocinética individual del paciente y la energía de radiación absorbida dentro del cuerpo completo del mismo.

Resumen de la invención

Esta invención constituye un planteamiento dosimétrico simplificado de la aplicabilidad de la investigación y de la clínica en general para el tratamiento de pacientes con productos radiofarmacéuticos y está basada en las características específicas del paciente.

La invención constituye un procedimiento para establecer una dosis eficaz óptima para la administración de un producto radiofarmacéutico a un paciente, para el tratamiento de una enfermedad. El procedimiento se basa en varios aspectos del producto radiofarmacéutico y en como actúa el mismo dentro del cuerpo del paciente. Así pues, son tomadas en consideración las características específicas del paciente, tales como la masa corporal y la farmacocinética, y características más generales basadas en el radionúclido del producto radiofarmacéutico.

Entre otros aspectos de la invención se incluyen un programa de software informático o un sistema informático para implementar el procedimiento.

Breve descripción de los gráficos

La Figura 1 ilustra la relación del componente graso del individuo en relación con el componente magro del mismo individuo, definiendo de esta forma la teoría de la ``persona magra (elipsoide interior) dentro de la persona grasa (elipsoide exterior) de la presente invención.

Las Figuras 2 a 5 son diagramas de flujo para la implementación de los procedimientos de la invención en un sistema informático.

La Figura 6 constituye una representación esquemática de un sistema informático para la implementación de la invención.

La Figura 7 constituye un ejemplo de una gráfica en papel semi-log. Para la determinación del tiempo de permanencia total en el organismo de un producto radiofarmacéutico marcado con ^{131}I, en un paciente particular. Se dibuja una línea de ajuste óptimo desde la actividad inyectada al 100% pre-trazada en el punto temporal 0 (punto en el rincón superior izquierdo) a través de los puntos de datos trazados. La coordenada x del punto en el cual la línea de ajuste intersecciona con la línea 37% horizontal representa el tiempo de permanencia total en el organismo. Los datos y la línea de ajuste óptimo son trazados para efectuar el mismo cálculo. Pare este ejemplo, el tiempo de permanencia es de 103 horas.

Descripción detallada de la invención Abreviaturas

AH significa horas de actividad.

CGy significa centrigays. Un cGy equivale a un rad.

MCi significa milicurie.

MEM significa masa eficaz máxima.

MTD significa dosis tolerada máxima.

TBD significa dosis corporal total.

La dosimetría específica según el paciente se utiliza para calcular la dosis eficaz óptima de un producto radiofarmacéutico que tiene que ser administrada a un paciente en los procedimientos de la invención. Ello representa una mejora significativa en relación con los procedimientos de dosimetría anteriores, dado que el mismo permite que la dosis de radiación se adapte a las características fisiológicas específicas, incluyendo la farmacocinética, del paciente individual. La dosimetría específica según el paciente proporciona las ventajas derivadas de una eficacia maxificada y de una toxicidad minimizada. El llevar a cabo la adquisición de datos y los pasos de cálculo para los procedimientos de dosimetría específicos según ell paciente no resultan gravosos, pero pueden verse ayudados adicionalmente a través de un ordenador.

La dosimetría específica según el paciente descrita en el presente documento constituye un procedimiento simplificado para determinar la dosis terapéutica de un producto radiofarmacéutico que tiene que ser administrado a un paciente individual y conlleva los dos siguientes pasos: (a) la administración de una dosis dosimétrica del producto radiofarmacéutico o su análogo, seguido de la medición secuencia de la cinética de eliminación de la dosis dosimétrica, preferiblemente con una cámara gamma calibrada y colimada de manera adecuada, u otro aparato que resulte adecuado, operado en modo de exploración corporal completo (exploraciones corporales completas de serie anterior y posterior) y (b) el cálculo de la dosis terapéutica que tiene que ser administrada al paciente individual. La dosis terapéutica del producto radiofarmacéutico puede entonces ser administrada al paciente de acuerdo con el protocolo prescrito para el tratamiento de la enfermedad.

Con vistas a establecer una dosis de radiación eficaz óptima específica para un paciente, inicialmente, hace falta reunir determinados datos acerca del paciente individual y del producto radiofarmacéutico y, posteriormente, esta información es combinada con información relacionada con la dosis corporal total absorbida para el tratamiento de la enfermedad específica. Más específicamente, las horas de actividad, o de actividad acumulada, medidas en unidades de milicuries hora, para el producto radiofarmacéutico se determinan en base a una combinación de factores específicos del paciente (tales como la masa del paciente o la masa eficaz máxima y la dosis corporal total deseada) y las características generales del radionúclido. Se efectúa después una evaluación dosimétrica sobre el paciente, habitualmente con la utilización de una cantidad de milicuries inferior del producto radiofarmacéutico, con vistas a tener conocimiento de la velocidad a la cual el producto radiofarmacéutico es eliminado del organismo del paciente. La evaluación dosimétrica proporciona una indicación del tiempo de permanencia del producto radiofarmacéutico para el paciente individual. Las horas de actividad son después combinadas con el tiempo de permanencia y son opcionalmente ajustadas a través de un factor de atenuación, con vistas a establecer la dosis terapéutica óptima en unidades de milicuries para el tratamiento de un paciente individual.

Producto radiofarmacéutico

El producto radiofarmacéutico es habitualmente un producto radioinmunoconjugado, habitualmente un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo conjugado con una marcador radioactivo para el suministro a un objetivo específico dentro del organismo del paciente. El término "producto radiofarmacéutico" conlleva más ampliamente cualquier resto de dirección a objetivo marcado radioactivamente, dirigido a un objetivo dentro del cuerpo. Así pues, si bien los productos inmunoconjugados resultan altamente valiosos en terapia, el conjugado con el cual será tratado el paciente pueden tener algo diferente a una molécula inmunológicamente activa como resto para dirigir a objetivo. Por ejemplo, tal y como se utiliza en el presente documento, el producto radiofarmacéutico puede ser un ligando para un receptor. "Producto radiofarmacéutico" puede ser incluso definido más ampliamente como cualquier producto farmacéutico asociado con un radionúclido o que comprende un radionúclido. El producto farmacéutico puede ser asociado con un radionúclido a través de un quelador, un enlace químico directo o algún otro medio. El producto radiofarmacéutico puede comprender también, esencialmente, un radionúclido. Por ejemplo, el ^{89}Sr es utilizado como producto radiofarmacéutico para el tratamiento del dolor óseo y el Na^{131}I se utiliza como producto radiofarmacéutico para el tratamiento del cáncer de tiroides. Si bien ninguno de estos productos radiofarmacéuticos se encuentra unido específicamente a un resto para dirección a objetivo, cada uno de ellos resulta altamente útil debido a que tienden a acumularse en el órgano en el cual se desea aplicar el tratamiento.

Si bien los productos radiofarmacéuticos que se desplazan hacia determinados puntos específicos dentro del organismo sin necesidad de asistencia o los que son preparados para ser dirigidos hacia puntos específicos, son muy ampliamente utilizados para la terapia, los productos radiofarmacéuticos administrados que actúan de modo general o de una forma no dirigida a objetivo, por ejemplo, para tratar focos de metástasis a través del organismo, pueden ser también utilizados en el tratamiento de pacientes. El cálculo de la dosis eficaz óptima para el tratamiento con la totalidad de productos radiofarmacéuticos según los procedimientos de la presente invención resulta ventajoso, por lo que el tratamiento eficaz resulta maximizado y la toxicidad minimizada. Así pues, los procedimientos de dosimetría específicos según los pacientes descritos en el presente documento pueden ser generalmente utilizados para productos radiofarmacéuticos.

En la práctica de los procedimientos de la invención, el producto radiofarmacéutico que tiene que ser finalmente administrado al paciente para el tratamiento o un análogo del producto radiofarmacéutico puede ser utilizado en la fase de evaluación dosimétrica. Por regla general, para el tratamiento y la dosimetría específica según el paciente se utiliza un producto radiofarmacéutico único, habitualmente marcado radioactivamente con diferentes cantidades (habitualmente una elevada cantidad de milicuries para suministro de una cantidad terapéuticamente eficaz de radioactividad y una cantidad relativamente pequeña de milicuries para la evaluación dosimétrica temprana). Si tiene que utilizarse un análogo radiofarmacéutico, el mismo debería ser indicativo del tiempo de permanencia del producto radiofarmacéutico en el cuerpo del paciente. A título de ejemplo, el análogo radiofarmacéutico pude diferir del producto radiofarmacéutico de interés como consecuencia de tener una marcador radioactivo diferente (por ejemplo, el producto radiofarmacéutico puede ser un anticuerpo particular marcado con ^{90}Y, mientras que el análogo radiofarmacéutico puede ser el mismo anticuerpo marcado con ^{111}In) o puede ser de tamaño diferente (tal como un fragmento de anticuerpo) o el marcador radioactivo puede estar conjugado con el resto para dirección a objetivo de una forma diferente en el análogo. Además, el análogo puede ser un tipo de molécula o de partícula distinta a la del producto radiofarmacéutico, tal como una partícula artificial o un agente trazable ópticamente (y no radioactivo) para la medición de la velocidad de eliminación del paciente. El análogo debería resultar adecuado, no obstante, para ser utilizado en la evaluación dosimétrica, por lo que el mismo debería predecir el comportamiento terapéutico del producto radiofarmacéuti-
co.

Radionúclidos

Los procedimientos de la presente invención pueden ser utilizados sin límite para el tipo de radionúclido que está incluido en el producto radiofarmacéutico, si bien los radionúclidos que presentan la mayor utilidad en un procedimiento de tratamiento del paciente y en un procedimiento para el establecimiento de la dosis óptimamente eficaz para el tratamiento serán aquellos que cumplen determinados criterios. Entre estos criterios se incluyen, generalmente, el elevado valor terapéutico, la rápida disponibilidad, una semi-vida física dentro de una banda practicable para la evaluación dosimétrica y el tratamiento del paciente y buenas calidades de formación de imagen, ya sea del propio radionúclido o uno de sus análogos aceptables. Pueden utilizarse radionúclidos que emiten partículas \beta, fotones (rayos x y emisiones \gamma), partículas \alpha, electrones Auger, y/o electrones de conversión interna o cualquier otra emisión. Para la evaluación dosimétrica se utiliza, preferiblemente, un emisor positrón o un emisor gamma. Los procedimientos pueden ser utilizados ventajosamente para optimizar la dosificación para una amplia banda de radionúclidos, incluyendo ^{111}In, ^{67}Ga, ^{90}Y, ^{131}I, ^{125}I, ^{123}I, ^{32}P, ^{47}Sc, ^{67}Cu, ^{109}Pd, ^{111}Ag, ^{153}Sm, ^{166}Ho, ^{177}Lu, ^{186}Re, ^{188}Re, ^{199}Au, ^{211}At, ^{212}Bi, ^{233}Ra, ^{225}Ac, ^{213}Bi y ^{99m}Tc.

Los procedimientos descritos en el presente documento resultan particularmente apropiados para productos radiofarmacéuticos marcados con ^{131}I, ya que ^{131}I es un emisor combinado beta y gamma. El fotón gamma procedente de la desintegración de ^{131}I, si bien es de elevada energía, resulta fácilmente detectable a través de escintigrafía gamma o de una sonda NaI (tiroides). Ambos procedimientos resultan adecuados para determinar la velocidad de eliminación del trazador del cuerpo del paciente.

No obstante, la utilización de otros radionúclidos pude requerir algunos ajustes en la forma más sencilla de puesta en práctica de la invención. Por ejemplo, el ^{90}Y emite partículas beta y entre escasa y nula radiación gamma, con el resultado de que puede resultar difícil obtener imágenes de un producto radiofarmacéutico que tenga un marcador radioactivo ^{90}Y, a través de medios convencionales, tales como la típica cámara gamma disponible en las instalaciones de medicina nuclear en hospitales. No obstante, puede obtenerse la imagen de un producto radiofarmacéutico marcado radioactivamente con ^{90}Y, utilizando las emisiones Bremsstrahlung procedentes del radionúclido ^{90}Y. Alternativamente, en la fase de evaluación dosimétrica de los procedimientos de la invención, puede utilizarse una forma del producto radiofarmacéutico que está marcada radioactivamente con ^{111}In, un radionúclido en relación con el cual resulta relativamente fácil obtener imágenes a través de medios convencionales, como sustituto del producto radiofarmacéutico marcado con ^{90}Y, por ejemplo, a los efectos de que el análogo de producto radiofarmacéutico marcado con ^{111}In pueda ser utilizado para predecir el tiempo de permanencia en el paciente del producto radiofarmacéutico terapéuticamente eficaz marcado con ^{90}Y. De forma similar, para predecir el tiempo de permanencia para terapias ^{131}I podría utilizarse el ^{124}I emisor-positrón. Además, puede utilizarse un producto radiofarmacéutico que tenga un emisor \alpha, tal como bismuto, pero la "obtención de imágenes" en la fase de evaluación dosimétrica puede entonces comprender muestreo de sangre u orina y el recuento de las muestras para determinar el tiempo de permanencia específico según el paciente.

Los procedimientos de la presente invención son llevados a la práctica utilizando productos radiofarmacéuticos y específicamente radionúclidos, los cuales no se han depositado sustancialmente en el hueso o en la médula ósea, dado que el evitar la mielosupresión constituye un importante objetivo en terapia. No obstante, tal y como resultará evidente para un experto en la materia, puede desearse que tenga lugar la deposición del radionúclido en el hueso, (por ejemplo tratamiento con ^{89}SR para el dolor óseo) o un efecto secundario aceptable (por ejemplo, cuando el tratamiento se apoya a través de transplantes de médula) para el tratamiento de determinadas enfermedades o determinados estados de enfermedad. Por consiguiente, la invención puede ser utilizada para optimizar la dosificación, incluso para el caso de productos radiofarmacéuticos que son depositados en el hueso o en la medula ósea.

Dosis tolerada máxima

La dosis tolerada máxima (MTD) se define habitualmente en relación con la subpoblación de pacientes relevante. Habitualmente, se puede determinar la MTD efectuando un estudio de escalado de dosis para el producto radiofarmacéutico específico de interés en la subpoblación de pacientes.

Por ejemplo, la población de pacientes puede estar compuesta en su totalidad por pacientes que presentan una determinada enfermedad, tal como un linfoma no Hodgkin, definida en sentido amplio o estricto en función de las características de la enfermedad. El subgrupo de pacientes o la subpoblación en este ejemplo puede estar constituido por pacientes que son refractarios al régimen de quimioterapia habitual para el linfoma no Hodgkin o quizás por pacientes que están por encima de una determinada edad, que tienen un número de trombocitos bajo o que se encuentran inmunodeprimidos, debido a determinados factores. En sentido más estrecho, se define a la subpoblación de pacientes como la que reúne datos de utilidad sobre la MTD, la mayor seguridad de que el paciente específico que tiene que ser tratado recibirá la dosis de radiación óptimamente eficaz y adecuada.

Naturalmente, resulta posible establecer una MTD para el paciente que tiene que ser tratado realmente, por ejemplo, a través de una estimación dentro del criterio del médico, habitualmente tomando en consideración el historial del paciente y las publicaciones en el campo relevante, si bien la MTD se define, de una forma más real, en relación con otros pacientes que presentan un perfil de enfermedad similar. La MTD real para el paciente específico sometido a tratamiento, por razones obvias, resulta difícil de establecer en un paciente nuevo, dado que los objetivos de establecer la MTD específica para el paciente y el de tratamiento del paciente con una dosis óptimamente eficaz, específica según el paciente pueden estar reñidos.

Una vez definida la subpoblación de pacientes, se establece la MTD, habitualmente a través de un estudio de escalado de dosis. Por ejemplo, la MTD fue establecida como 75 cGy de la dosis corporal total para pacientes recidivantes/refractarios a quimioterapia, con linfoma no Hodgkin (Kaminski, M.S. et al., "Iodine-131-Anti-B1-Radioimmunotherapy for B-cell lymphoma", J. Clin. Oncol., 14:1974-1981 (1996)). Así pues, en los procedimientos de la invención, el paso de determinar la MTD puede comprender el llevar a cabo un estudio de escalado de dosis para el producto radiofarmacéutico de una subpoblación de pacientes.

La MTD puede ser determinada de forma diferente para diferentes grupos de pacientes, o el valor puede ser considerado una dosis corporal total diferente (TBD), comentada más adelante en mayor detalle, para un subgrupo particular de pacientes. Por ejemplo, puede establecerse una dosis de 75 cGy, para el cuerpo completo, en una determinada población de pacientes (por ejemplo, para la totalidad de pacientes con linfoma no Hodgkin que son refractarios a la quimioterapia) como la MTD a través de un estudio de escalado de dosis, pero ser después atenuada para un determinado paciente, con un número de trombocitos bajos, hasta 65 cGy. Así pues, los 65 cGy pueden ser considerados como la TBD deseada para un paciente dentro de un subgrupo de la población (por ejemplo, la totalidad de pacientes con linfoma no Hodgkin que sean refractarios a la quimioterapia y que presente un número de trombocitos bajo). De forma alternativa, puede establecerse la MTD, a través de un estudio de escalado de dosis separado, en una población de pacientes definida como todos los pacientes con linfoma no Hodgkin que sean refractarios a la quimioterapia y que presenten un número de trombocitos bajo. Seguidamente, un paciente en particular puede tener una TBD igual a la MTD. En cualquier caso, resulta evidente que la TBD/MTD representa un factor de atenuación que es preferiblemente multiplicado por el resultado de las horas de actividad/tiempo de permanencia, para el paciente en particular que tiene que ser tratado con el producto radiofarmacéutico.

Peso corporal total

La TBD deseada se determina para el paciente y puede estar basada en información acerca de la población o subpoblación de pacientes o puede ser específica para el paciente individual, dentro del criterio del médico. El valor de la TBD es generalmente igual o inferior al de la MTD.

La medición de la velocidad de eliminación y la determinación de la TBD deseada para el tratamiento del paciente constituye un indicador más significativo de la toxicidad y de la dosis terapéutica apropiada que el peso corporal del paciente o el área superficial. Así pues, el cálculo de la cantidad real mCi de dosis terapéutica para el paciente, una vez tomadas en consideración una diversidad de factores específicos para el paciente, es más potente que el llevar a cabo simplemente un cálculo de mCi/kg o de mCi/m^{2}.

La dosimetría corporal completa, basada en la dosis absorbida en el cuerpo completo del paciente, constituye un procedimienro más simple y apropiado que la dosimetría de órganos. Este constituye un planteamiento exacto, preciso y reproducible para el tratamiento del paciente. Por otra parte, la dosimetría de órgano requiere múltiples visiones, la a menudo altamente subjetiva práctica de dibujar regiones de interés alrededor de órganos, las estimaciones de volumen de órgano, el cálculo de deposición de energía fraccional en órganos, el recuento de ruido de fondo difícil de corregir, la corrección de la atenuación y la corrección de la dispersión.

Si bien la médula ósea puede constituir el órgano objetivo esperado para la toxicidad inducida por la radicación de un producto radiofarmacéutico en particular, resulta factible plantear la adquisición de datos sobre el cuerpo total del paciente. Las estimaciones dosimétricas de médula ósea resultan, por regla general, difíciles de obtener, especialmente si existen células malignas mezcladas con los elementos normales de la médula ósea. Si bien se han efectuado cálculos de dosimetría de médula ósea a partir de exploración gamma, los mismos resultan particularmente desafiantes en pacientes con linfoma de elevado volumen, dado que el linfoma involucra a los nódulos linfáticos que recubren la médula, haciendo que la obtención de estimación plana basada en imágenes de la médula ósea resulte difícil o imposible. Si bien las imágenes de tomografía computerizada de emisión fotónica única cuantificada (SPECT) pueden solucionar esto, los procedimientos de la invención, enfocados en el organismo total del paciente, proporcionan los datos necesarios para obtener una dosis terapéutica optimizada fiable.

El planteamiento dosimétrico de organismo completo de la invención, se basa en un modelo que asume que el producto radiofarmacéutico está distribuido uniformemente a lo largo de la parte del cuerpo magro del paciente después de la administración y permanece de esta forma. Este modelo homogéneo resulta claramente un modelo más simple y más operativo que los modelos heterogéneos, dado que el mismo requiere tan solo un único valor de entrada para la actividad de la radiación del cuerpo completo por punto temporal, convirtiéndolo en extremadamente adecuado como procedimiento dosimétrico indicador.

Perfil de eliminación

La información acerca del perfil de eliminación, o el patrón habitual de eliminación, del producto radiofarmacéutico a partir de sujetos humanos a los que ha sido administrado resulta de utilidad en los procedimientos de esta invención. Específicamente, el perfil de eliminación del producto radiofarmacéutico indica si el producto radiofarmacéutico se elimina de acuerdo con una línea generalmente recta, a saber, según un perfil monoexponencial, o si el producto radiofarmacéutico se elimina según un patrón más complicado. Los términos "eliminación" o "aclaramiento" del producto radiofarmacéutico, tal y como se utilizan en el presente documento, se refieren al procedimiento de disminución de la radioactividad dentro del cuerpo del paciente a lo largo del tiempo, ya sea a través de funciones fisiológicas normales, tales como la eliminación del producto radiofarmacéutico del organismo, o mediante desintegración natural del radionúclido.

El tener conocimiento del perfil de eliminación típico para el producto radiofarmacéutico resulta de utilidad para determinar, por ejemplo, si el producto radiofarmacéutico se elimina según un perfil monoexponencial (con una pendiente, básicamente una línea recta), un perfil biexponencial (dos pendientes), un perfil triexponencial (tres pendientes), etc. Esta información resulta de utilidad a la hora de determinar cuantos puntos de datos deben ser agrupados para lograr un elevado grado de seguridad en el paso de determinar el tiempo de permanencia del producto radiofarmacéutico. En otras palabras, se puede evaluar de una forma más adecuada el número de puntos de datos, habitualmente el mínimo que resulte factible, si el perfil de eliminación habitual del producto radiofarmacéutico o el de su análogo, resultan conocidos. Resultan generalmente suficientes entre dos y tres puntos de datos por término exponencial. Si existe eliminación monoexponencial, por ejemplo, entre 2 y 3 puntos de datos resultarán suficientes para lograr un elevado grado de seguridad en los cálculos resultantes. Para un producto radiofarmacéutico que se elimina triexponencialmente, resulta preferible la medición de entre 4 y 6 datos, Para un producto radiofarmacéutico que se elimine triexponencialmente, resulta preferida la medición de entre 6 y 9 puntos de datos. Si bien los datos pueden ser agrupados en un número más elevado de puntos, resulta adecuado conocer el número mínimo recomendado para obtener un nivel de seguridad aceptable en los resultados.

Si la información relativa al perfil de eliminación para el producto radiofarmacéutico no está disponible, se puede calcular una dosis terapéutica para el paciente asumiendo que el producto radiofarmacéutico se elimina de acuerdo con un patrón monoexponencial, teniendo en cuenta el hecho de que una mayoría de los productos radiofarmacéuticos se eliminan de esta forma. No obstante, para lograr tener una mayor seguridad en los resultados, resulta preferible obtener un perfil de eliminación real del producto radiofarmacéutico.

El perfil de eliminación puede estar en función de un número de factores, entre los cuales se incluye la especificidad y la afinidad del producto radiofarmacéutico hacia su objetivo, el tamaño del producto radiofarmacéutico y la especie de origen (por ejemplo, un anticuerpo murino suministrado a un paciente humano se eliminaría de forma diferente a la de un anticuerpo humano o humanizado en el paciente humano).

El paso de determinar el perfil de eliminación puede comprender el llevar a cabo un simple estudio del producto radiofarmacéutico en una determinada subpoblación de pacientes, tal como la administración del producto radiofarmacéutico seguida de la simple medición a lo largo del tiempo de la pérdida de reactividad. Si bien resulta preferida la determinación del perfil de eliminación en humanos, la información acerca del perfil de eliminación reunida a partir de un modelo animal resulta también de utilidad. Un estudio de escalado de dosis, tal como el descrito anteriormente en relación con el establecimiento de la MTD, resulta también de utilidad para una indicación del perfil de eliminación del producto radiofarmacéutico de interés. Además, la utilidad de un análogo del producto radiofarmacéutico fue comentada anteriormente en relación con la evaluación dosimétrica del paciente individual. De forma similar, para determinar el perfil de eliminación puede utilizarse un análogo del producto radiofarmacéutico.

Debe darse por entendido que el término "perfil de eliminación", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a una característica general del producto radiofarmacéutico en pacientes, a saber, a la forma de la curva actividad-tiempo. Esto es distinto al paso de determinar el tiempo de permanencia, según se discute más adelante, el cual se refiere al tiempo durante el cual la actividad del producto radiofarmacéutico permanece en el paciente individual. Así pues, el paso de determinar el tiempo de permanencia incorpora el concepto de medir la velocidad de eliminación del producto radiofarmacéutico o de su análogo en el paciente individual, mientras que el paso de determinar el perfil de eliminación está generalmente basado en la información reunida a partir de un sujeto distinto al paciente individual.

Si bien el término "determinar" ha sido utilizado para hacer referencia al paso de utilizar el perfil de eliminación del producto radiofarmacéutico, resultará evidente que los citados datos pueden haber sido reunidos a partir de fuentes históricas, tales como la literatura publicada u otra fuente de conocimiento disponible para un experto en la materia en el campo relevante, y no tan solo por el hecho de llevar a cabo realmente el paso de establecer el perfil de eliminación en el momento en el cual son estudiadas las necesidades individuales del paciente. Así pues, se puede determinar el perfil de eliminación del producto radiofarmacéutico haciendo referencia a los datos publicados a partir de un momento anterior y ser utilizados después actualmente en el procedimiento de establecer la dosis óptima específica para el paciente. No existen requerimientos temporales en los procedimientos de la invención para el paso de determinar el perfil de eliminación, a saber, ningún requisito en lo que hace referencia a cuando y por parte de quién se determina el perfil de eliminación. De forma similar, no existen limitaciones de estas características en los pasos de determinación de una dosis máxima tolerada ni de una dosis corporal total deseada para un producto radiofarmacéutico.

Masa eficaz máxima

Preferiblemente, los procedimientos de la presente invención toman en consideración cualquier tipo de ajuste que pueda resultar necesario debido a la obesidad del paciente. El concepto de hacer hincapié en la masa corporal magra del paciente o en la masa eficaz máxima (MEM) representa apartarse de los planteamientos habituales para la dosimetría y está basado en la teoría de que el cuerpo humano representa dos compartimentos importantes, un compartimento "graso" y un compartimento "magro" que reside dentro del compartimento graso. La distribución del producto radiofarmacéutico no es uniforma a lo largo del cuerpo del paciente. En el compartimento graso se origina realmente una escasa acumulación del producto radiofarmacéutico. La médula ósea, la cual es especialmente susceptible a las toxicidades relacionadas con el tratamiento con productos radiofarmacéuticos, forma parte del componente magro, según esta teoría. Así pues, si un paciente, y especialmente un paciente obeso, es objeto de aplicación de una dosis en base simplemente a la masa, por ejemplo, en base a mCi/kg, existe la posibilidad de que se produzca una sobredosificación y de supresión de la médula ósea. Un modelo más apropiado se basa en que la radioactividad está distribuida de forma uniforme mayoritariamente dentro del compartimiento magro del cuerpo del paciente.

La Figura 1 ilustra la relación de los componentes grasos y magros de los pacientes individuales, representados generalmente en forma de elipsoides superpuestas. El elipsoide exterior, con las dimensiones de x e y más grandes, representa la masa corporal magra más la grasa. Se define (en kg) la elipsoide interior con las mismas relaciones de aspecto, en donde la altura es medida en centímetros, a través de las siguientes fórmulas:

Machos: 48,0 + 1,06 (altura-152)= Masa Corporal Magra

Hembras: 45,5 +0,91 (altura -152)= Masa Corporal Magra.

Se da por entendido que la masa corporal magra puede ser también medida directamente a través de tomografía computerizada, absorciometría de rayos x, pesaje por inmersión y mediante otros procedimientos conocidos. La dosis total absorbida en el cuerpo es determinada posteriormente para la elipsoide corporal magra, asumiendo que la MTD fue establecida para la masa corporal magra. Resulta posible establecer correcciones para la dispersión Compton de fotones procedentes del compartimiento graso o de algunas acumulaciones de trazas en el compartimiento magro (por ejemplo, pueden llevarse a cabo simulaciones Montecarlo de dispersión y reabsorción de radiación para los componentes magro y graso), pero no precisan ser incluidas en el cálculo más simple de la masa corporal
magra.

Se deduce que, para una determinación ajustada de la dosis apropiada que debe ser suministrada al paciente en el estadio de tratamiento, deber efectuarse un cálculo de la parte del paciente que es "masa corporal magra". Alternativamente, puede ser determinada la MEM del paciente, a este propósito. En el caso de un determinado producto radiofarmacéutico, la MEM se definió como 1,37 veces la masa corporal magra, en base a datos empíricos reunidos a partir de estudios de escalado de dosis en la población de pacientes. Puede generarse entonces una aproximación correcta de la MEM a efectos de tratamiento con un determinado producto radiofarmacéutico, a partir de las fórmulas proporcionadas (con la ligera modificación de 1,37 x masa corporal magra) y se puede colocar en forma de tabla, tal y como se observa, por ejemplo, en la Tabla 1, o ser incorporado a un programa de software. Una vez generada la tabla para un determinado producto radiofarmacéutico en particular, no hace falta calcular la masa corporal magra para cada uno de los pacientes, sino que se puede hacer referencia a la tabla, tomando en consideración el sexo del paciente y la altura para averiguar la MEM y utilizar después la más baja de entre la masa real (M) del paciente o la MEM en cálculos posteriores.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1 Masa Eficaz máxima para un producto radiofarmacéutico anti-B1 marcado con ^{131}I.

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Así pues, la masa corporal magra o MEM del paciente es determinada preferiblemente con vistas a satisfacer la biodistribución no homogénea de la radioactividad en pacientes obesos. Los pacientes que pesan por encima de la masa eficaz máxima puede ser entonces tratados con una dosis del producto radiofarmacéutico calculada en base a la masa eficaz máxima. Los pacientes que tienen una masa situada por debajo de la masas eficaz máxima determinada pueden tener su dosis terapéutica calculada en base a su actual masa corporal real. Estimando en primer lugar que fracción del cuerpo es magra y calculando después la distribución de la radioactividad dentro de una masa corporal determinada, puede administrarse la dosis adecuada de producto radiofarmacéutico para el tratamiento, sin que puede administrase toxicidad no debida, caso por caso, de forma individualizada.

Horas de actividad

Una vez se ha determinado la masa eficaz máxima del paciente, por ejemplo a través de la utilización de la información facilitada en la Tabla 1, en la determinación de las horas de actividad para suministrar la dosis corporal total deseada se utiliza la más baja de entre la M o la MEM del paciente.

Las horas de actividad ("AH" en la ecuación), conocidas también como actividad acumulada, para el producto radiofarmacéutico se determinan en base a una combinación de factores específicos del paciente (tales como la M o la MEM y la TBD deseada) y las características generales del radionúclido. Las AH son medidas en unidades de milicuries hora (mCi.hr) y se definen a través de la ecuación I, del siguiente modo:

2

La parte entre paréntesis de la ecuación representa la suma de energía de electrones más la energía fotónica depositada en el cuerpo total del paciente y variará en función del radionúclido utilizado y de la masa del paciente. Así pues, para cada uno de los radionúclidos, utilizando la ecuación mencionada anteriormente junto con los datos publicados, tales como los obtenidos a partir de prospectos MIRD, se pueden generar tablas o crear bases de datos que estén en función del radionúclido y del paciente, las cuales proporcionarán una indicación de las horas de actividad necesarias para suministrarle al paciente una dosis corporal total deseada. Ello evita la necesidad de efectuar cálculos repetidos.

Por ejemplo, si resulta conocido que 75 cGy de un anticuerpo marcado con ^{131}I tienen un valor terapéutico, se puede sustituir la dosis corporal total (TBD) por 75 cGy en la ecuación mencionada anteriormente, generar la parte entre corchetes de la ecuación en base a las características del paciente y del radionúclido en particular, en este caso ^{131}I, y tan solo se necesita simplemente imputar la M o la MEM individual del paciente para determinar las horas de actividad necesarias para obtener la TBD deseada.

La Ecuación I constituye simplemente la TBD deseada (a saber, 75 cGy) dividida por el valor S del cuerpo total, dado que el valor S del cuerpo total (como contrapartida al valor S específico para órgano) para el paciente está constituido por el término entre corchetes en la Ecuación I, dividido por la M o la MEM. El valor S representa la dosis absorbida por unidad de actividad acumulada. Los valores S calculados utilizando este planteamiento se basan en la M o en la MEM real del paciente, más que en la utilización de una masa estandarizada de algún modelo antropomórfico. Así pues, estos valores S, y por consiguiente las horas de actividad, resultan específicas para el paciente. Particularmente, el tiempo de permanencia específico para el paciente, comentado en detalle más adelante, multiplicado por el valor S del cuerpo total, proporciona la dosis terapéutica en unidades de cGy/mCi.

La Tabla 2 constituye un ejemplo de una tabla de consulta para la determinación de las horas de actividad necesarias para suministrar una dosis de 75 cGy de ^{131}I al organismo completo del paciente, en base a la M o la MEM del paciente. Los valores en la Tabla 2 fueron generados con la ayuda de datos publicados. Específicamente, asumiendo que el paciente tiene una forma de "elipsoide", las fracciones absorbidas de energía fotónica ^{131}I depositadas en un elipsoide con relaciones de ejes principales de 1/1,8/9,27, para varias masas, fueron calculadas a partir del Panfleto nº 3 de la Medical Internal Radiation Dose (MIRD), tabla 9 (Brownell, G.L. et al., Absorbed fractions for photon dosimetry, Soc. Nucl. Med. ; MIRD Panfleto Nº 3; Tabla 9 (1968)) y se obtuvo la energía media emitida para transición nuclear a partir de los datos del esquema de desintegración de ^{131}I en el Panfleto nº 10 de MIRD (Dillman, L.T. et al, Radionuclide decay schemes and nuclear parameters for use in radiation-dose estimation, Soc. Nucl. Med. MIRD Panfleto Nº. 10 (1975)). Los valores de S para el total del organismo obtenidos utilizando estos dos parámetros y este planteamiento para una amplia banda de masas de pacientes fueron comparados con los valores de S obtenidos a partir del programa MIRDOSE 3.1 y mostraron un acuerdo muy próximo a lo largo de una amplia banda de valores de masas de organismo completo de paciente. Resulta evidente que se podría generar también, o como alternativa, una tabla de valores de S (cGy/mCi.hr) más que de horas de actividad, la cual no contendría información acerca de la TBD del paciente. Para tener en cuenta la TBD del paciente, podría fácilmente introducirse un ajuste, una vez determinado el valor apropiado de S para el tratamiento del paciente. De forma similar, se podría desear generar una tabla de horas de actividad o de valores de S en base a los valores de \Delta_{elec}, \Delta_{phot} y \phi^{TB}_{phot}, utilizando un modelo diferente para el radionúclido particular. En situaciones particulares, las tablas pueden ser eliminadas conjuntamente utilizando tan solo la M o la MEM, dado que, por ejemplo, para el ^{131}I, las horas de actividad constituyen una función ligeramente variante de la masa. Resulta posible multiplicar la M o la MEM del paciente por las AH/kg o una función de las AH/kg (obtenida a partir de análisis de la AH/kg frente a la curva de kg).

TABLA 2 Horas de actividad para suministrar una dosis de radiación corporal completa total de 75 cGy de ^{131}I

3

Para pacientes por debajo de los 40 kg o por encima de 160 kg, puede aplicarse la Ecuación I, con un ajuste apropiado para \phi^{TB}_{phot}.

Si se utilizan con asiduidad los procedimientos de la presente invención para determinar de forma específica la dosis terapéutica para un particular producto radiofarmacéutico y la deseada TBD para la totalidad de pacientes que tienen que ser tratados es también consecuente, entonces una tabla de consulta, tal como la Tabla 2, constituye una herramienta de utilidad en la práctica de la invención. Alternativamente, se puede ubicar fácilmente la información relacionada con las horas de actividad necesarias para suministrar cualquier TBD deseada de un radionúclido en particular para un paciente en una base de datos, a los efectos de que tan solo la M o la MEM del paciente y la deseada TBD precisen ser introducidas en un programa de software diseñado para acceder a la base de datos, para generar el número o las horas de actividad necesarias. La utilización de software y la generación de bases de datos sobre horas de actividad resulta especialmente ventajosa si se está trabajando con diversos radionúclidos distintos o con diversas dosis corporales totales deseadas diferentes y una diversidad de masas de pacientes.

Evaluación dosimétrica

Dado que resulta difícil predecir exactamente como reaccionará cada paciente individual frente al producto radiofarmacéutico, se lleva a cabo una evaluación dosimétrica para calcular la cantidad adecuada de dosis terapéutica del producto radiofarmacéutico.

La evaluación dosimétrica resulta generalmente de utilidad para determinar la biodistribución y mirar hacia la localización del producto radiofarmacéutico dentro del cuerpo del paciente. En primer lugar, no obstante, su valor en los procedimientos de la presente invención reside en la medición de la velocidad de eliminación, en particular del tiempo de permanencia, del producto radiofarmacéutico en el cuerpo completo del paciente individual. Si bien el perfil de eliminación típico del producto radiofarmacéutico es preferiblemente conocido en el momento de tratar el paciente individual, la velocidad de eliminación del producto radiofarmacéutico resulta específica para el paciente individual.

Por regla general, se le suministra al paciente, en el estadio de evaluación dosimétrica, una dosis trazadora del producto radiofarmacéutico, marcada con una cantidad del radionúclido suficiente para la formación de imágenes o datos contables, pero no necesariamente de un nivel terapéutico. Así pues, en el estadio dosimétrico puede utilizarse un producto radiofarmacéutico de entre 0,5 y 10 mCi, marcado con ^{131}I, a una dosis de entre 10 y 400 mCi, para el tratamiento del paciente aquejado con la enfermedad. Si bien el producto radiofarmacéutico que tiene que ser utilizado en el estadio terapéutico puede ser utilizado en el estadio dosimétrico, puede utilizarse también un análogo adecuado, dentro del criterio del experto en la materia. Por ejemplo, el producto radiofarmacéutico terapéutico puede ser un anticuerpo monoclonal marcado con ^{90}Y y el análogo radiofarmacéutico adecuado como trazador para la evaluación dosimétrica una versión marcada con ^{111}In del mismo anticuerpo monoclonal.

El trazador es preferiblemente administrado al paciente por vía intravenosa, si bien pueden también utilizarse otros medios para administrar productos farmacéuticos a pacientes.

Obtención de imágenes

El tipo de emisiones desde la parte del radionúclido del producto radiofarmacéutico determinará el mejor medio para la obtención de imágenes del trazador en el estadio de evaluación dosimétrica. Por ejemplo, el ^{131}I constituye un emisor de partículas beta y gamma combinadas. Los fotones gamma procedentes de la desintegración de ^{131}I, si bien son de elevada energía, resultan fácilmente detectables a través de escintigrafía gamma o sonda de tiroides. Dado que el ^{90}Y es primeramente un emisor beta, puede utilizarse o bien un análogo (tal como una versión marcada con ^{111}In del producto radiofarmacéutico), tal y como se ha comentado anteriormente, o un instrumento adecuado calibrado en consecuencia para el radionúclido, tal como una cámara gamma o una sonda de tiroides, la cual determina las emisiones de Bremsstrahlung de ^{90}Y.

No obstante, más habitualmente, una sonda, tal como una sonda de yoduro sódico colimada (por ejemplo, sonda tiroides Picker Model 1) resulta de utilidad para obtener información para la evaluación dosimétrica. Alternativamente, puede utilizarse una cámara gamma que tenga o bien una configuración de cabeza única o una configuración de doble cabeza. Ambos procedimientos parecen adecuados para determinar la velocidad de eliminación total corporal del trazador y se han obtenido resultados comparables.

La cámara gamma está equipada con un colimador adecuado para radionúclido. En el caso de un producto radiofarmacéutico marcado con ^{131}I, la cámara gamma tiene preferiblemente un gran campo de visión o un gran campo de visión extra y está equipada con un colimador de agujero paralelo de elevada energía adecuado para llevar a cabo exploraciones corporales completas y recuentos corporales completos. Si bien la dosimetría corporal total específica para el paciente puede ser llevada a cabo a través de pases de cámara corporales de cuerpo completo o de mediciones de sonda, debe prestarse atención a la utilización de un enfoque de sonda de visión conjugado en cada uno de los pacientes, dado que el mismo requiere generalmente menos tiempo. Por ejemplo, los recuentos de sonda anterior y posterior pueden ocupar tan solo dos minutos para la adquisición de la imagen por punto de dato, mientras que los pases de cuerpo completo de cámara gamma pueden requerir veinte minutos. En muchos casos, no obstante, la utilización de recuentos corporales anteriores o posteriores (o laterales u oblicuos) pueden resultar suficientes para adquirir un alto grado de seguridad, por lo que una visión conjugada no resulta estrictamente necesaria.

Resulta importante hacer notar que el término "obtención de imagen", tal y como se utiliza en el presente documento, denota cualquier actividad que permite la reunión de datos de recuentos sobre el trazador. Una imagen visual real, si bien resulta a menudo deseable para seguir la localización de un producto radiofarmacéutico, no resulta estrictamente necesaria. Así pues, el término "obtención de imagen", a los efectos de llevar a cabo los procedimientos de la invención, incluye la utilización de equipo que proporcione datos acerca de un valor numérico principal, al igual que proporcione imágenes visuales. Además, el término imagen incluye la reunión de datos acerca del perfil de eliminación del producto radiofarmacéutico a través de la sangre o la obtención de muestras de orina en determinados momentos puntuales y el recuento de la radioactividad de las mismas, por ejemplo, a través de un contador de pozo calibrado o de un contador de centelleo líquido.

El control de calidad del equipo es importante. Además, deberían obtenerse imágenes de la misma duración en cada uno de los momentos temporales de la evaluación dosimétrica, utilizando preferiblemente la misma cámara, el mismo colimador y otro equipo. Así pues, la sensibilidad de la cámara y de la sonda debería ser comprobada cada día, con anterioridad a la obtención del recuento corporal completo del paciente. Una fuente líquida o sólida de una cantidad calibrada del radionúclido es sometida preferiblemente a exploración para determinar la eficacia del recuento (CPM/\muCi con corrección de ruido de fondo). Este paso asegura el que los parámetros de la sonda o de la cámara, tales como el mismo colimador, la velocidad de exploración, el establecimiento de ventanas y la geometría se mantengan en cada uno de loa puntos temporales de imagen.

Tiempo de permanencia

La comprensión de la cantidad de tiempo que el producto radiofarmacéutico permanece dentro del cuerpo del paciente para proporcionar un efecto terapéutico, pero no indebidamente tóxico, es importante para lograr la dosificación óptima. Los productos radiofarmacéuticos se eliminan del cuerpo humano a diferentes velocidades, en base a las características fisiológicas únicas del individuo. De hecho, los inventores del planteamiento dosimétrico describen en el presente documento que han encontrado que los pacientes de talla similar pueden tener una diferencia entre dos y cinco veces en la velocidad de eliminación. Así pues, resulta altamente ventajoso llevar a cabo una evaluación dosimétrica del paciente con anterioridad a aplicar la terapia con el producto radiofarmacéutico. La evaluación dosimétrica con el producto radiofarmacéutico (habitualmente una dosis que tenga una cantidad más pequeña de radioactividad) o uno de sus análogos apropiados, determina el tiempo de permanencia para el paciente individual que tiene que ser utilizado en el cálculo de la dosis terapéutica del producto radiofarmacéutico que tiene que ser administrado.

La duración del tiempo de eliminación de radioactividad en un paciente al que se le ha administrado una dosis dosimétrica o de trazador del producto radiofarmacéutico o de un análogo radiofarmacéutico es seguida a través de la evaluación dosimétrica pre-terapia. Habitualmente, durante la evaluación dosimétrica, se le administra al paciente una cantidad en milicuries del producto radiofarmacéutico, más baja que la que se le tenga realmente que administrar en la fase terapéutica, seguidamente el nivel de radioactividad dentro el paciente es medido por medio del porcentaje de actividad inyectada en los puntos temporales más tardíos. Esto es seguido de la medición del porcentaje de actividad inyectada en puntos temporales más tardíos para la elucidación de la velocidad de eliminación del producto radiofarmacéutico en el paciente individual. Tal y como puede ser esperado, el porcentaje de actividad inyectada es de aproximadamente el 100% en el primer punto temporal, o puede ser normalizado al 100%. La información acerca de la radioactividad (a saber, los datos de recuento) dentro del cuerpo del paciente en los puntos temporales más tardíos es seguidamente ajustada con relación al primer punto temporal, por lo que cada uno de los puntos temporales más tardíos represente un porcentaje del primer punto temporal. Para una mayor exactitud, cada uno de los puntos temporales medidos es preferiblemente corregido en su ruido de fondo, por lo que los niveles de radioactividad en el entorno que no se originan a partir el paciente pueden ser eliminados de la consideración.

Más específicamente, para determinar el tiempo de permanencia en horas, se le administra al paciente la dosis dosimétrica, habitualmente a través de una infusión intravenosa, en el Día 0. En el punto temporal 1, habitualmente dentro de un tiempo razonable, tal como una hora, después de la infusión del producto radiofarmacéutico o análogo, y antes de que el paciente excrete la radioactividad, se obtienen recuentos de radioactividad a través de la imagen. El punto temporal 1 es calculado actualmente desde el inicio de la infusión hasta el momento de adquisición de la imagen en el día 0.

El recuento temporal completo con el fondo corregido (definido como la media geométrica de los recuentos anterior y posterior después de los respectivos recuentos de fondo han sido sustraídos) es calcula después del siguiente modo:

(Ecuación II)Background \ corrected \ count = \sqrt{(C_{A} - C_{BA})(C_{p} - C_{BP})}

En esta ecuación, C_{A}= recuentos anteriores, C_{BA}= los recuentos de ruido de fondo anteriores. C_{P}= los recuentos posteriores y C_{BP}= recuentos de ruido de fondo posteriores. Es destacable afirmar que los recuentos obtenidos a partir de una única proyección por punto temporal dan lugar generalmente a tiempos de permanencia equivalentes a aquellos obtenidos a partir de las imágenes anteriores y posteriores conjugadas. Por consiguiente, para cámaras de una sola cabeza, los tiempos de permanencia corporales totales pueden ser calculados utilizando tan solo recuentos anteriores. En la ecuación indicada anteriormente, por consiguiente, solo se utilizarían los recuentos de ruido de fondo anteriores (C_{A}-C_{BA}).

La imagen o la adquisición de recuento de radioactividad se repite en los puntos temporales más tardíos de la misma manera. El número y la frecuencia total de los puntos de datos está en función del perfil de eliminación anticipado, por ejemplo, el ^{131}I-anti-B1 se elimina de acuerdo con un patrón monoexponencial que considera tanto la eliminación como la desintegración física del radionúclido. Así pues, para un producto radiofarmacéutico en particular, marcado con ^{131}I, por ejemplo, se reunieron datos en tres puntos temporales, en el Día 0, en los Días 2, 3 ó 4 y en los Días 6 ó 7. Estos puntos temporales fueron seleccionados como adecuados debido a que el producto radiofarmacéutico tenía un perfil de eliminación monoexponencial (por lo que la adquisición de datos en tres puntos temporales se sitúa dentro de un criterio sonoro) y una semi-vida física de 8 días (por lo que las mediciones se encuentran espaciadas adecuadamente a aproximadamente el tiempo cero, un tiempo próximo a la semi-vida física, y a un tiempo intermedio). Tal y como se ha comentado anteriormente, en relación con la reunión de información sobre el perfil de eliminación típico del producto radiofarmacéutico, se prefiere la existencia de correlación entre el número de puntos temporales y el patrón de eliminación, a los efectos de que se efectúen al menos dos mediciones de punto temporal para el caso de que el producto radiofarmacéutico presente una eliminación monoexponencial, se efectúen al menos 4 mediciones de punto temporal si el producto radiofarmacéutico tiene una eliminación biexponencial y al menos 6 mediciones de punto temporal si el producto radiofarmacéutico presenta una eliminación triexponencial, etc. Naturalmente, el número y la frecuencia recomendadas de puntos de datos para obtener una dosis terapéutica calculada para un producto radiofarmacéutico particular con un elevado grado de seguridad puede ser ajustado caso por caso, dentro del criterio del médico o de otro personal de cuidado sanitario.

Según un procedimiento gráfico para la determinación del tiempo de permanencia, el porcentaje de actividad inyectada que permanece para cada punto temporal se calcula posteriormente dividiendo el recuento corporal total con ruido de fondo corregido, a partir de cada punto temporal, por el recuento a partir del Día 0 y multiplicando por 100. El tiempo de permanencia en horas es determinado posteriormente dibujando en una gráfica semi-log el tiempo desde el inicio de la infusión y el porcentaje de valores de actividad inyectada para los puntos temporales más tardíos (como en la Figura 7). Se traza después una línea de ajuste óptimo, partiendo del 100% (el valor al Día 0) que se ajuste a los otros puntos trazados. Si la línea no intersecciona con la totalidad de los puntos de datos, uno de los puntos debería estar situado por encima de la línea de ajuste óptimo y el otro punto ubicarse por debajo de la línea de ajuste óptimo. El tiempo de permanencia en horas es leído entonces desde el eje x de la gráfica, en el punto en el que la línea ajustada intersecciona con la línea horizontal del 37% de actividad inyectada, dado que, por definición, el tiempo de permanencia para un radionúclido con un patrón de eliminación monoexponencial es igual al tiempo en el cual el porcentaje de actividad inyectada es del 37%. A pesar de que resulta preferido el cálculo del porcentaje de actividad inyectada en cada uno de los puntos temporales, puede generarse una curva actividad-tiempo utilizando los recuentos brutos en cada uno de los puntos temporales o la actividad real obtenida a partir de los recuentos
brutos.

Matemáticamente, el tiempo de permanencia (\tau) es proporcionado por

\tau = \frac{1}{pendiente} = 1,443 \ T_{eff}

en la que T_{eff} es la semi-vida eficaz del radionúclido. Debe destacarse el hecho de que la semi-vida eficaz corporal total del paciente individual, o T_{eff}, es bastante distinta de la semi-vida física del producto radiofarmacéutico o, más específicamente, de la desintegración física del radionúclido.

La T_{eff} está relacionada con la semi-vida física (T_{p}) y la semi-vida fisiológica (T_{b}) del producto farmacéutico, de acuerdo con lo siguiente:

\vskip1.000000\baselineskip

T_{eff}= (T_{p} \ x \ T_{b})/(T_{p} \ + \ T_{b})

Alternativa o adicionalmente, el tiempo de permanencia puede ser determinado sustituyendo los tiempos obtenidos a partir de las infusiones de los puntos de datos más tardíos (t_{2} y t_{3} en el ejemplo indicado más adelante) y los recuentos con ruido de fondo corregido de cada uno de los puntos de datos (C_{1}, C_{2} y C_{3} en el ejemplo), en la siguiente
ecuación:

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip3cm

Tiempo de permanencia (hr) =

6

\hskip2,5cm

(Ecuación III)

\vskip1.000000\baselineskip

El logaritmo natural es designado como log_{e}. La fórmula utiliza interpolación log-lineal a lo largo del tiempo que transcurre entre la adquisición de datos y los dos puntos de extrapolación log-lineal. La fórmula puede ser ajustada si se recogen puntos de datos adicionales.

El cálculo del tiempo de permanencia puede ser también efectuado utilizando un programa de software para ajustar el porcentaje de actividad inyectada frente a la curva del tiempo, utilizando el procedimiento estándar de los menores cuadrados no lineales, utilizando la totalidad de puntos de datos. Los datos son ajustados a la función

(Ecuación IV)\sum\limits^{n}_{i=1} a_{i}e \ ^{-\alpha_{i}t}

en la que las a's son las ordenadas y las \alpha's las pendientes. En la ecuación, n es el número de términos exponenciales. Por consiguiente, para una función no exponencial, existe una pendiente y una ordenada y el tiempo de permanencia es igual a 1/\alpha o 1/pendiente, cuando se trazan en una gráfica log-lineal con el porcentaje de actividad inyectada dibujado sobre el eje y el tiempo sobre el eje x. Para una función biexponencial, existen dos pendientes y dos ordenadas y el tiempo de permanencia es igual a:

\frac{a_{1}/\alpha_{1} + a_{2}/\alpha_{2}}{a_{1} + a_{2}}

cuando se trazan de forma similar

De la misma manera, el tiempo de permanencia puede ser calculado para un producto radiofarmacéutico con un patrón de eliminación triexponencial, etc. El tiempo de permanencia (\tau) se obtiene entonces del siguiente modo:

(Ecuación V)\tau = \frac{\sum\limits^{n}_{i=1}\frac{a_{i}}{\alpha_{i}}}{\sum\limits^{n}_{i=1}a_{i}}

en la que a_{i} son las ordenadas y \alpha_{i} las pendientes del término exponencial correspondiente.

Además, se dispone de procedimientos para determinar el tiempo de permanencia a partir de representaciones gráficas de la curva tiempo-actividad. Entre estos procedimientos numéricos, tales como la regla trapezoidal (Bers, L; Calculus, Holt, Rineholt and Winston, Inc., New York, pp. 413-416 (1969)), la regla de Simpson (Macon, N., Numerical analysis Wiley, New York (1963)) y procedimientos analíticos basados en la asunción de que algunas funciones de ajuste pueden describir de forma adecuada los datos (Riggs, D.S., The Mathematical Approach to Physiological Problems , MIT Press, Cambridge, Mass. (1976)).

La determinación del tiempo de permanencia del producto radiofarmacéutico o del análogo del mismo en el cuerpo del paciente individual puede por consiguiente obtenerse a través de (i) la utilización del procedimiento gráfico, (ii) la utilización de la ecuación III o (iii) a través del ajuste de los menores cuadrados u otro programa de ajuste de curva al porcentaje de actividad inyectado, frente a la curva del tiempo, según la ecuación V, o algún otro procedimiento.

Además, se da por entendido que la adquisición de datos y el cálculo del tiempo de permanencia para el paciente pueden ser llevados a cabo, de una forma eficaz, a través de la utilización de un programa de software apropiado. Por ejemplo, el programa de software es desarrollado para determinar el porcentaje de actividad inyectada frente a la curva del tiempo y después adaptar estos datos, utilizando el procedimiento estándar de los menores cuadrados no lineales, utilizando la totalidad de puntos de datos y llevar a cabo el cálculo del tiempo de permanencia, según la Ecuación V. Alternativa o adicionalmente, pueden también desarrollarse programas de software que utilizan la Ecuación III o el procedimiento gráfico para el cálculo del tiempo de permanencia (con o sin un despliegue gráfico para el usuario). Preferiblemente, el programa se adapta al producto radiofarmacéutico en particular, a los efectos de que se precise una entrada mínima para llevar a cabo cálculos rápidos para cada uno de los pacientes específicos.

Así pues, el paso de determinar el tiempo de permanencia para el producto radiofarmacéutico comprende por tanto, habitualmente, la realización de mediciones del porcentaje de actividad inyectada del producto radiofarmacéutico en cada uno de los puntos temporales, estando el número de puntos temporales relacionado con el patrón de eliminación del producto radiofarmacéutico y determinar después el tiempo de permanencia.

Debe existir una buena correlación entre la predicción dosimétrica del tiempo de permanencia y el tiempo de permanencia real después de la administración de la dosis terapéutica para el producto radiofarmacéutico. Por regla general, la dosis terapéutica debe ser suministrada dentro de una cantidad razonable de tiempo después de la evaluación dosimétrica. Si ha transcurrido una cantidad sustancial de tiempo, resulta preferida la realización de otra evaluación dosimétrica, para dar cuenta de factores tales como el avance de la enfermedad, las respuestas a anticuerpo humano anti-ratón (HAMA), etc. En otras palabras, el paciente puede haber experimentado un avance en su enfermedad, un retroceso o haber desarrollado resistencia a la parte de anticuerpo del producto radiofarmacéutico en el momento de llevar a cabo el tratamiento, en comparación con el momento de la evaluación dosimétrica original. Por consiguiente, antes de tratar realmente al paciente, se recomienda otra evaluación dosimétrica para obtener el tiempo de permanencia del producto radiofarmacéutico en el cuerpo total del paciente.

Calculo de la dosis óptimamente eficaz específica para el paciente

La actividad administrada para terapia, específica según el paciente, se calcula utilizando el tiempo de permanencia corporal total específico para cada paciente y las horas de actividad necesarias para suministrar una TBD específica al paciente, multiplicada opcionalmente por un factor de atenuación. Para calcular la dosis terapéutica (mCi) del producto radiofarmacéutico puede utilizarse la siguiente ecuación:

\newpage

\hskip1.3cm

Dosis \ terapéutica \ (mCi)= \frac{Horas \ de \ actividad \ (mCi \ hr)}{Tiempo \ de \ permanencia \ (hr)} \ x \ \frac{TBD \ deseada \ (cGy)}{MTD \ cGy}

\hskip1.8cm

(Ecuación VI)

Se puede solucionar el problema del suministro de la dosis adecuada de fármaco al paciente individual sustituyendo los diversos factores en la ecuación. Tal y como se ha comentado anteriormente, la mayoría de los diversos factores son específicos para cada paciente. La dosis terapéutica de producto radiofarmacéutico para un determinado paciente individual se determina a partir de la masa corporal magra del individuo o la M o la MEM, y no en base al promedio de 70 Kg para los hombres y los 56 kg de promedio para las mujeres utilizada habitualmente. El tratamiento puede, de este modo, ser hecho a medida de la talla y de la farmacocinética del individuo.

Se podría pues pensar en un procedimiento para establecer un tratamiento de administración de una dosis óptimamente eficaz de un producto farmacéutico específica para cada paciente, el cual puede comprender los siguientes pasos, si bien no resulta estrictamente necesario llevar a cabo los pasos en cuestión en el orden presentado:

-

determinar una dosis tolerada máxima para un producto radiofarmacéutico (habitualmente haciendo referencia a la subpoblación relevante de pacientes),

-

determinar una dosis corporal total deseada del producto radiofarmacéutico para el paciente,

-

determinar el perfil de eliminación para el producto radiofarmacéutico o un análogo radiofarmacéutico,

-

determinar la masa del paciente y la masa eficaz máxima,

-

seleccionar la menor de entre la masa del paciente y la masa eficaz máxima,

-

determinar las horas de actividad para el producto radiofarmacéutico o para el análogo radiofarmacéutico, en base a la menor de entre la masa del paciente o la masa eficaz máxima y la dosis corporal total,

-

administrarle al paciente una dosis trazadora de producto radiofarmacéutico o de un análogo radiofarmacéutico,

-

determinar el tiempo de permanencia para el producto radiofarmacéutico o para el análogo radiofarmacéutico, y

-

establecer la cantidad de actividad eficaz óptima, habitualmente en unidades mCi, del producto radiofarmacéutico para el paciente, calculando la dosis terapéutica en base a la siguiente ecuación:

\hskip1.3cm

Dosis \ terapéutica = \frac{Horas \ actividad}{Tiempo \ de \ permanencia} \ x \ \frac{Dosis \ corporal \ total \ deseada}{Dosis \ tolerada \ máxima}

\hskip1.8cm

(Ecuación VII)

La dosimetría específica según el paciente descrita en el presente documento constituye un procedimiento simplificado para determinar la dosis terapéutica de un producto radiofarmacéutico que tiene que ser administrado a un paciente individual y conlleva los siguientes dos pasos: (a) la administración de un trazador o de una dosis dosimétrica del producto radiofarmacéutico o de su análogo, seguido de la medición secuencial de la cinética de eliminación del trazador o de la dosis dosimétrica a partir del organismo completo, y (b) el cálculo de la dosis dosimétrica que tiene que ser administrada al paciente individual. El cálculo puede ser efectuado por un humano o mediante asistencia de ordenador, tal y como se ha comentado anteriormente. Además, puede resultar ventajoso generar un nomograma dosimétrico que tenga en cuenta la M o la MEM y el tiempo de permanencia e indicar la cantidad de mCi necesaria para suministrar la TBD deseada. El nomograma puede ser establecido en papel o en formato de regla de cálculo. La dosis terapéutica puede ser entonces administrada según cualquier protocolo que resulte adecuado, por ejemplo, precedida inmediatamente por la predosificación con una forma no radiomarcada del producto radiofarmacéutico o de acuerdo con un programa prescrito.

El procedimiento dosimétrico específico según el paciente simplificado se basa, en parte, en las siguientes observaciones: (a) conocimiento del patrón eliminación de radioactividad a partir del cuerpo completo para un producto radiofarmacéutico en particular, por ejemplo, uno que adopte la forma de función monoexponencial permite que el tiempo de permanencia sea estimado de manera gráfica con menos observaciones, (b) las horas de actividad necesarias para suministrar una dosis corporal total específica pueden ser determinadas para una diversidad de masas corporales, (c) los productos radiofarmacéuticos no se acumulan, por regla general, en el tejido graso, (d) la dosis debería ser atenuada para un número de trombocitos reducido u otros factores fisiológicos, a criterio del médico, y (e) muy importante, las dosis de trazador predicen el comportamiento de las dosis de terapia subsiguientes.

Si bien el tratamiento subsiguiente del paciente con el producto radiofarmacéutico después del desarrollo de los procedimientos de la invención resulta específicamente contemplado, los procedimientos descritos en el presente documento pueden ser utilizados para otros propósitos.

En función del producto radiofarmacéutico que se utilice, puede que exista una escasa variabilidad de paciente a paciente o la citada variabilidad puede resultar segura, dentro de una banda aceptable para un determinado protocolo de tratamiento. Para esta situación, resulta posible utilizar los procedimientos reivindicados, en uno o en unos pocos pacientes, para establecer una dosis de tratamiento óptima o una banda de dosificación del producto radiofarmacéutico (quizás obtenida en forma de mCi/kg ó mCi/m^{2}) y seguidamente tratar a la totalidad de pacientes con la dosis o con la banda de dosificación elucidada a través de la utilización de los procedimientos de la invención, quizás con ligeras variaciones debido a las características individuales del paciente, tales como la masa tumoral, el tamaño corporal o el hemograma.

Si bien la evaluación dosimétrica del tratamiento y pre-tratamiento de humanos es específicamente contemplada, los procedimientos pueden resultar también de utilidad en veterinaria. Adicionalmente, la utilización de un modelo animal puede resultar de utilidad para obtener información acerca del producto radiofarmacéutico y puede ser utilizado en pasos específicos del procedimiento, tales como la estabilización de un perfil de eliminación o la predicción de una dosis máxima tolerada en humanos.

Implementación por ordenador

La invención puede ser también implementada en un sistema informático o en software. En tal caso, la invención puede ser incorporada a un sistema informático que esté programado o configurado para ejecutar los procedimientos requeridos para la determinación de la dosis del producto radiofarmacéutico. Además, la invención puede ser incorporada a un dispositivo de almacenamiento de datos que pueda ser leído por una máquina, incorporando un conjunto de instrucciones ejecutable por la máquina para llevar a cabo los procedimientos requeridos de determinación de dosis del producto radiofarmacéutico. Adicionalmente, la invención puede ser incorporada a un producto de programa informático que comprenda un medio utilizable por ordenador con un código de programa legible por el ordenador incorporado en el mismo para determinar la dosis de producto radiofarmacéutico.

En una realización preferida, tal y como se ha mostrado de forma esquemática en la Figura 6, el sistema informático de la invención es un ordenador personal convencional 20 que incluye, entre otras cosas, un teclado 22, una pantalla 24, un ratón/dispositivo para señalar cursor 26, un disco duro 28, una RAM 30, una unidad central de procesado 32, un modem o tarjeta de red 34 y una impresora 36. El ordenador personal puede ejecutar cualquiera de los sistemas operativos, tales como Windows, Mac-OS, Linux o Unix. El ordenador está programado para ejecutar los procedimientos de la invención utilizando un programa escrito en cualquier lenguaje de programación, compilado en forma de código objeto, si hace falta. En la realización preferida, la programación se logra utilizando un lenguaje de programación de plataforma independiente, tal como Java, ejecutado dentro de un entorno visualizador de Internet, tal como Netscape Navigator o Windows Internet Explorer. La utilización del lenguaje Java proporciona facilidad de distribución y de actualización del programa, debido a la naturaleza independiente de la plataforma del mismo. Asimismo, si el ordenador personal está conectado a Internet, el procedimiento puede ser ejecutado como una "pequeña aplicación" de instrucciones de programa que es descargado según se requiera a partir de un ordenador anfitrión 38, a través de Internet o de otra red 40 hacia el dispositivo de almacenamiento de datos por ordenador (RAM 30 o disco duro 28). La "pequeña aplicación" (u otro software) es transmitido desde el ordenador anfitrión incorporado en una onda portadora digital y/o análogo que es leída por el ordenador para extraer la "pequeña aplicación" de la onda soporte.

Naturalmente se valorará el hecho de que puede ser añadido cualquier dispositivo de ordenador con finalidades generales o específicas que ejecute el software o firmware adecuado.

El ordenador 20 recibe instrucciones para implementar el procedimiento de la invención, a partir del dispositivo de almacenamiento de datos (por ejemplo, el disco duro 28 u otro medio de almacenamiento magnético, CD-ROM u otro medio de almacenamiento óptico, ROM, RAM 30 u otro medio de almacenamiento electrónico, o cualquier otro dispositivo de almacenamiento de datos) que sea legible por parte del ordenador 20. El dispositivo de almacenamiento de datos incorpora un juego de instrucciones ejecutables por el ordenador para llevar a cabo los procedimientos de determinación de la dosis del producto radiofarmacéutico, tal y como se describe más adelante. Además, la invención puede ser incorporada a un medio utilizable por ordenador (por ejemplo, un dispositivo de almacenamiento de datos o una onda soporte digital o análogo o un medio impreso) que tenga un código de programa legible por ordenador incorporado en el mismo, para determinar la dosis del producto radiofarmacéutico según el procedimiento descrito más adelante.

El procedimiento preferido para determinar la dosis del producto radiofarmacéutico se muestra en el diagrama de flujo en las Figuras 2-5. El diagrama de flujo es aplicable al sistema de ordenador de la invención, el dispositivo de almacenamiento de datos de la invención y el medio utilizable por ordenador de la invención.

Al inicio del procedimiento implementado por ordenador, el usuario selecciona cual de los tratamientos radiofarmacéuticos tiene que ser administrado al paciente, paso 110.

Seguidamente, los datos específicos del paciente son entrados por el usuario, paso 120. Tal como se muestra, se incluye la masa del paciente, la altura y el sexo, pero se entran también habitualmente detalles adicionales tales como el nombre del paciente, la edad y los detalles del seguro de salud. Los datos son habitualmente reunidos a lo largo de un determinado número de días. Por consiguiente, en la implementación preferida del procedimiento, se crea un registro para cada uno de los pacientes, el cual puede ser actualizado a medida que se reúnan nuevos datos, hasta que se completa el procedimiento.

Una vez reunidos los datos específicos del paciente, la MEM del paciente es determinada a partir de la altura y sexo del paciente, paso 130. Esto puede ser efectuado a partir de bases de datos o tablas separadas de MEM frente a la altura para hombres y mujeres (ver la Tabla 1, por ejemplo) o, alternativamente, puede utilizarse una fórmula.

Se determina después si la masa del paciente es superior a la MEM, paso 140. En este caso, la masa (M) que tiene que ser utilizada en el procedimiento es fijada igual que la masas eficaz, paso 150. Si no, la masa M se fija igual que la masa del paciente, paso 160.

En el paso 170, las horas de actividad requeridas para suministrar una Dosis Tolerada Máxima para el procedimiento se determina a partir de la masa M. Esto es efectuado habitualmente de nuevo utilizando una tabla o base de datos (ver Tabla 2, por ejemplo), o una fórmula, o una combinación.

Volviendo ahora a la Figura 3, se muestra la Dosis Tolerada Máxima para el procedimiento, paso 180 y se muestran las clases de pacientes que presentan una tolerancia más baja para el tratamiento, paso 190. El usuario selecciona si el paciente está o no en una clase de tolerancia más baja, paso 200.

Si el paciente se encuentra en una clase de tolerancia más baja, el usuario selecciona la clase de tolerancia más baja a la que pertenece el paciente, paso 210, y se determina la Dosis Corporal Total para el paciente, a partir de una tabla de clases de tolerancias más bajas frente a las Dosis Corporales Totales, paso 220.

Si el paciente se encuentra en una clase de tolerancia más baja definida, la Dosis Corporal Total deseada es fijada igual a la Dosis Tolerada Máxima, paso 230.

La Dosis Corporal Total deseada es seguidamente mostrada al usuario, paso 240, y se solicita confirmación a partir del usuario con vistas a determinar si esta Dosis Corporal Total tiene que ser utilizada, paso 250. Si a discreción del usuario (habitualmente un médico), la Dosis Corporal Total mostrada no tiene que ser utilizada, la Dosis Corporal Total constituye una entrada de señal para el usuario, paso 260.

Volviendo ahora a la Figura 4, son entrados el recuento de la actividad del radiotrazador inicial y la fecha y la hora del día, paso 270. Esta entrada puede representar un recuento de actividad único o puede adoptar la forma de un número de lecturas (por ejemplo, lectura de exploración anterior, lectura de exploración posterior, lectura del ruido de fondo anterior, lectura del ruido de fondo posterior), las cuales son después sustraídas y promediadas tal y como se ha descrito anteriormente (a través del sistema de ordenador) para proporcionar una lectura del recuento de actividad con fondo corregido, paso 280. La entrada de la fecha y hora resulta también opcional, pero resulta enormemente preferida para conservar el registro y también para permitir que el propio ordenador calcule los períodos de tiempo transcurridos entre lecturas subsiguientes. Si no se entran la fecha inicial y la hora, los recuentos de actividad inicial se considera que han tenido lugar cuando el tiempo transcurrido es cero.

Seguidamente, se entran los recuentos de actividad subsiguientes y las fachas y horas, paso 290. En lo concerniente a los recuentos de actividad inicial, estas entradas pueden constituir recuentos de actividad únicos o pueden adoptar la forma de un número de lecturas (por ejemplo, lectura de exploración anterior, lectura de exploración posterior, lectura del ruido de fondo anterior, lectura del ruido de fondo posterior), las cuales son después sustraídas y promediadas, tal y como se ha descrito anteriormente (a través del sistema informático) para proporcionar una lectura del recuento de actividad con ruido de fondo corregido. Asimismo, como alternativa a la entrada de las fechas y horas, las lecturas subsiguientes pueden estar basadas en entradas del tiempo transcurrido. De nuevo, el procedimiento preferido es la entrada de la fecha y hora, para la conservación de datos y reducir errores en el cálculo de los tiempos transcurridos. Si se utilizan las entradas de la fecha y hora, el ordenador calcula el período de tiempo transcurrido para los recuentos de actividad subsiguientes. En la realización preferida, se llevan a cabo al menos dos recuentos de actividad subsiguientes y se calcula el tiempo de permanencia.

El tiempo de permanencia es calculado después a partir de la fórmula para el tiempo de permanencia mencionada anteriormente o utilizando una curva adaptada a los datos, también como se ha indicado anteriormente, paso 300. En una realización preferida, el tiempo de permanencia esta basado en el recuento de la actividad inicial (100% de la actividad), dos recuentos de actividad subsiguientes y un 37% del nivel de actividad inyectada, lo que equivale al tiempo de permanencia, si bien éste puede ser modificado para el tratamiento particular.

Volviendo ahora a la Figura 5, la dosis terapéutica se calcula a partir de las horas de actividad calculadas, el tiempo de permanencia, la Dosis Corporal Total y la Dosis Máxima Tolerada deseada, paso 310.

La dosis terapéutica es después proporcionada al usuario como salida de señal, paso 320. Esto puede ser efectuado por medio de la pantalla 24, la impresora 36, o de otro dispositivo de salida de señal. Alternativamente, la señal de salida y otros datos pueden ser transmitidos a la red o Internet 40, para ser utilizadas como anfitrión 38 o en otra localización.

Si bien el procedimiento implementado por software y el ordenador han sido descritos en el diagrama de flujo de una forma lineal, en un particular orden, se valorará el hecho de que el orden de los pasos en el diagrama de flujo puede ser modificado y al usuario del sistema se le puede permitir saltar entre varios pasos para permitir la entrada y la modificación de datos, según resulte necesario. En particular, al usuario puede presentársele una pantalla en forma de tabla u hoja extendida en la cual se entran los datos. Asimismo, si bien los datos son entrados manualmente en la realización descrita, en una realización alternativa los datos son capturados directamente de la cámara gamma o de otro dispositivo de imagen, por lo que el software opera sobre una señal que está directamente relacionada con el parámetro físico de la actividad del radiotrazador en el paciente.

Asimismo, los datos capturados pueden ser más extensos que los descritos anteriormente. Por ejemplo, para permitir nuevos análisis, pueden ser capturados los detalles particulares de la cámara gamma (detalles relativos al nombre, al colimador, a la altura de la cámara desde la mesa, al campo de visión de exploración corporal, a la velocidad de exploración corporal, a la calibración) u otros detalles.

Además, al usuario se le puede presentar una gráfica del porcentaje de actividad frente al tiempo, a partir de la dosis inicial, siendo los puntos de datos mostrados conjuntamente con o sin una curva adaptada. El usuario puede después utilizar su criterio o estimación para verificar o seleccionar el tiempo de permanencia.

Además, el software puede proporcionar una estimación preliminar acerca del tiempo de permanencia únicamente después de que se ha tomado nota del primer recuento de actividad subsiguiente. Esta estimación preliminar del tiempo de permanencia puede ser después utilizada para proporcionar un estimado preliminar de la dosis requerida. Si este estimado preliminar de la dosis requerida excede del volumen del vial suministrado del producto radiofarmacéutico, el software proporciona un aviso al usuario en el sentido de que puede necesitarse otro vial del producto radiofarmacéutico en el procedimiento terapéutico.

Finalmente, el software incluirá la habitual banda de comprobación restrictiva para los datos entrados. Por ejemplo, si el peso del paciente se encuentra por debajo de las 75 lb. O por encima de las 300 lb., se requiere una confirmación. De forma similar, el usuario será notificado si el tiempo transcurrido entre los recuentos inicial y subsiguientes queda fuera de las bandas esperadas, o de si el recuento de actividad muestra un incremento con el transcurso del tiempo, o de si las entradas correspondientes al día/fecha no están en el formato requerido.

Una vez descrita la invención de forma general, la misma será mejor comprendida en relación con el siguiente ejemplo detallado, el cual se ofrece tan solo a título de ilustración y no tiene que ser considerado como limitativo de la invención, salvo que se especifique lo contrario.

Ejemplo

Un procedimiento de radioinmunoterapia que utiliza un anticuerpo monoclonal Anti-B1 (murino anti-CD20) marcado con ^{131}I como producto radiofarmacéutico, resulta de utilidad para el tratamiento del linfoma no Hodgkin. Una consideración fundamental con el anticuerpo monoclonal anti-CD20 es que el anticuerpo, si bien se une con alta afinidad a las células malignas del linfoma no Hodgkin, reacciona también de forma cruzada con linfocitos B normales circulantes en la sangre y con linfocitos B esplénicos. Debido a esta radioactividad cruzada, a la población de linfocitos B variable y al protocolo de radioinmunoterapia preferido con un diseño de dosis oscilante en el cual los pacientes reciben cantidades variables de anticuerpo no marcado con anterioridad a la administración del anticuerpo radiomarcado, se esperaba (y se observó posteriormente) que existiese una variabilidad sustancial de paciente a paciente en la tasa de eliminación del producto radiofarmacéutico procedente del organismo. Así pues, con velocidades variables de eliminación del producto radiofarmacéutico anticuerpo Anti-B1 marcado con ^{131}I, se suministraron diferentes dosis de radiación por milicurie administrado, incluso si los pacientes tenían idénticas masas o áreas superficiales corporales. Por consiguiente, la optimización de la dosis de tratamiento en base específica para paciente a través de los procedimientos de la presente invención proporciona ventajas significativas.

Se llevó previamente a cabo un estudio de escalado de dosis, en una banda comprendida entre 25 cGy y hasta 85 cGy (tal como se describe en Kaminski, MS et al, "Iodine-131-Anti-B1 Radioimmunotherapy for B-cell lymphoma", J. Clin. Oncol. 14:1974-1981 (1996)). De este estudio, se determinó que en pacientes que no habían recibido previamente un transplante de médula ósea, la MTD era de 75 cGy. La TBD fue fijada por consiguiente a 75 cGy para la mayoría de los pacientes (teniendo un número de trombocitos de base \geq 150.000 células/mm^{3}) y fijado en 65 cGy para pacientes con un número de trombocitos de base superior a 100.000 e inferior a 150.000 células/mm^{3}. La TBD deseada más baja para el subgrupo fue fijada después de detectarse una frecuencia más elevada de toxicidad hematológica en pacientes con un número de trombocitos reducido.

Las cámaras gamma tenían o bien una configuración de cabeza única o de doble cabeza, con un campo de visión grande o extra-grande y estaban equipadas con un colimador de agujeros paralelos de media o elevada energía, adecuado para llevar a cabo exploraciones corporales y recuentos corporales completos con ^{131}I. En algún momento anterior a la utilización de las imágenes de la cámara gamma para llevar a cabo los cálculos de las dosis se obtuvieron, utilizando el colimador(es) ^{131}I, imágenes de crecida extrínsecas ^{99m}Tc con recuento 5 x 10^{6}. La uniformidad extrínseca de la cámara con el colimador ^{131}I fue valorada periódicamente utilizando ^{99m}Tc o ^{57}Co como fuente con imagen en la ventana adecuada. La inspección de defectos del colimador era manual. Se llevó también a cabo un recuento 5 x 10^{6} de imagen de crecida intrínseca con ^{131}I. El calibrador de dosis utilizado para dispensar las dosis al paciente fue calibrado cada día (comprobado constantemente) que fue utilizado para radioactividad cuantitativa. La calibración con una fuente de ^{131}I trazable de la National Institute of Standards and Technology (NIST) fue llevada a cabo diariamente, además del habitual control de calidad de exactitud y linealidad.

La sensibilidad de la cámara fue comprobada cada día con anterioridad a la obtención de los recuentos corporales del paciente. Para determinar la eficacia del recuento se exploró una fuente líquida de una cantidad calibrada de ^{131}I (habitualmente con una actividad inicial de 200-250 \muCi)(CPM/\muCi con ruido de fondo corregido). Se efectuó esta operación para tener la certeza de que se mantenía el mismo colimador, la misma velocidad de exploración, la misma ubicación de ventanas y la misma geometría en cada uno de los puntos temporales de imagen.

Los recuentos anterior y posterior con sonda de NaI (sonda de ingestión de tiroides colimada) se adquirieron a 2,5 metros del paciente a razón de 1 minuto por vista, con el paciente sentado sobre un taburete. Se tomaron también recuentos de ruido de fondo de un minuto en cada uno de los momentos de medición. El fotopico estaba centrado a 364 keV, con una ventana simétrica de 314 a 414 keV. La sonda apuntaba hacia medio camino entre el ombligo del paciente y la xifoides. Los recuentos del paciente fueron adquiridos inmediatamente después de la infusión (dentro del intervalo de 1 hora) del producto radiofarmacéutico (en una cantidad de 5 mCi para dosimetría) antes del vaciado (para determinar el 100% de actividad infundida), después diariamente durante 5 a 8 días (estos recuentos tardíos fueron adquiridos después del vaciado). Se midió la respuesta de la sonda en función de las posiciones diversas de una fuente puntual de ^{131}I a 2,5 metros de la sonda. Los resultados muestran que la sonda utilizada en este estudio tenía una respuesta de \pm 10% sobre un diámetro circular de 25 pulgadas con la fuente centrada en el campo de visión de la sonda a 2,5 metros. Los procedimientos de control de calidad clínica rutinarios para la sonda implicaban recuentos diarios a partir de una fuente Ba-133 de actividad conocida. Los datos de control de calidad de Ba-133 mostraron que los recuentos se encontraban dentro de \pm 2% de los recuentos esperados.

La imagen completa del cuerpo fue efectuada inmediatamente después de la determinación del ruido de fondo de la habitación. La actividad del trazador preparado fue medida en un calibrador de dosis y registrada. Las exploraciones de diagnóstico fueron obtenidas en tres momentos puntuales (Día 0; Días 2,3 ó 4 y Día 6 ó 7 posteriores a la infusión). La cámara gamma y el ordenador para exploraciones corporales completas y de ruido de fondo constaban de los siguientes
elementos:

-

colimador de agujero paralelo de energía media o elevada

-

ventana simétrica centrada sobre el fotopico 364 keV de ^{131}I (314-414 keV)

-

matriz:máximo 128 x 128

-

velocidad de exploración: 30 cm/min.

Los recuentos de ruido de fondo fueron tomados inmediatamente después del procedimiento de control de calidad y antes de que el paciente entrara en la habitación (mientras el paciente se encontraba a una distancia considerable de la habitación). Se establecieron las velocidades de ruido de fondo promedio para una cámara gamma y un colimador particulares. Si se midieron recuentos de ruido de fondo anormalmente altos o bajos, se valoraron las razones para la variación (instalación adecuada o identificación de otras fuentes radioactivas) y se tomaron las acciones correctoras. La misma región de interés utilizada para recuentos de pacientes fue también utilizada para los recuentos de ruido de fondo.

Se obtuvieron imágenes corporales completas anteriores y posteriores. Para cualquiera de los pacientes en particular, se utilizó la misma cámara gamma, el mismo colimador y la misma velocidad de exploración, en todas las exploraciones. Las extremidades fueron incluidas en las imágenes y no se autorizó el cruzado de brazos sobre el cuerpo. La cabeza(s) de la cámara se colocó(aron)lo más cerca posible del paciente; se obtuvo la visión posterior con la cabeza de la cámara directamente debajo de la tabla de imagen. Las exploraciones se centraron sobre la línea media del paciente. Se dibujó un ROI rectangular alrededor del campo de visión completo para obtener recuentos anteriores (C_{a}) y posteriores (C_{p}) separados. Se registraron la hora de toma de las imágenes y los recuentos corporales totales.

El paciente es un hombre de 5'6'', que tiene 63 años de edad y pesa 90 kg. Su número de plaquetas de base es de 121.000 células/mm^{3} y sus % de actividades inyectadas, a la 1, 72 y 164 hr era del 100%, 50% y 20%, respectivamente. A partir de la Tabla 1 se determina que su masa máxima eficaz es de 88,5 kg. Debido al hecho de que su masa eficaz máxima está por debajo de su masa real, la masa eficaz máxima se utiliza para consultar el valor para las horas de actividad a partir de la Tabla 2. Las horas de actividad son 9490 mCi.hr. Dibujando el % de valores de actividad inyectada en la Figura 7, se determina el tiempo de permanencia en 103 horas. Dado que el número de trombocitos del paciente es superior a 100.000 e inferior a 150.000 células/mm^{3} la TBD deseada es 65 cGy. La ecuación para la dosis terapéutica (mCi) es solucionada después de acuerdo con la ecuación:

Dosis \ Terap.(mCi)= \frac{9490 \ mCih}{103 \ h} \ x \ \frac{65 \ (cGy)}{75 \ cGy} = 80 \ mCi \ radiofarmacéutico \ marcado \ con \ ^{131}I

Se le suministran pues al paciente 80 mCi de producto radiofarmacéutico en la fase de tratamiento.

Señaladamente, una dosis objetivo de 75 cGy de la presente invención daba lugar a menudo dosis terapéuticas oscilando entre 58 y 149 mCi para un grupo de pacientes tratado, demostrando con ello la necesidad de disponer de un procedimiento de dosimetría específico para paciente de la presente invención.

En resumen, el planteamiento dosimétrico de cuerpo completo específico para paciente asume la deposición uniforme de la actividad en una elipsoide para aproximar la biodistribución del paciente. Si bien no resulta plenamente capaz de tratar con la distribución heterogénea de la actividad trazadora, la simplicidad del planteamiento, acoplada con la facilidad de uso, le convierte en atractivo como procedimiento clínicamente realista para determinar prospectivamente la dosis de milicuries para el tratamiento de un determinado paciente con un producto radiofarmacéutico.

La totalidad de publicaciones y solicitudes de patentes mencionadas en esta memoria son incorporadas a presente documento por referencia en la misma extensión que si cada una de las publicaciones o solicitudes de patente fuera indicada de forma específica para ser incorporada por referencia.

Una vez descrita completamente la invención, resultara evidente para un experto en la materia que pueden efectuarse muchos cambios y modificaciones en la misma sin apartarse del espíritu o campo de protección de las reivindicaciones anexas.

Claims (59)

1. Procedimiento para establecer una dosis óptimamente eficaz específica según el paciente, para la administración de un producto radiofarmacéutico a un paciente, comprendiendo el procedimiento:

-

determinar una dosis tolerada máxima para el producto radiofarmacéutico para la población de pacientes,

-

determinar una dosis corporal total deseada del producto radiofarmacéutico para el paciente,

-

determinar el perfil de eliminación del producto radiofarmacéutico o del análogo del producto radiofarmacéutico,

-

determinar la masa del paciente y la masa eficaz máxima,

-

seleccionar la menor de entre la masa del paciente y la masa eficaz máxima,

-

determinar las horas de actividad del producto radiofarmacéutico o del análogo del producto radiofarmacéutico, en base a la menor de entre la masa del paciente o la masa eficaz máxima y la dosis corporal total deseada,

-

administrarle al paciente una dosis trazadora de producto radiofarmacéutico o de un análogo del producto radiofarmacéutico,

-

determinar el tiempo de permanencia del producto radiofarmacéutico o del análogo de producto radiofarmacéutico, y

-

establecer la dosis eficaz óptima del producto radiofarmacéutico para el paciente, resolviendo la dosis terapéutica en la siguiente ecuación:

Dosis \ terapéutica = \frac{Horas \ actividad}{Tiempo \ de \ permanencia} \ x \ \frac{Dosis \ corporal \ total \ deseada}{Dosis \ tolerada \ máxima}

2. Procedimiento de la reivindicación 1, en el que el paso de determinar la dosis máxima tolerada comprende llevar a cabo el estudio de escalado de dosis para el producto radiofarmacéutico, en una población de pacientes.

3. Procedimiento de la reivindicación 1, en el que la masa eficaz máxima está basada en el producto radiofarmacéutico.

4. Procedimiento de la reivindicación 1, en el que la masa eficaz máxima está correlacionada con la masa corporal magra del paciente.

5. Procedimiento de la reivindicación 1, en el que la masa eficaz máxima está basada en el sexo y la altura del paciente.

6. Procedimiento de la reivindicación 1, en el que el paso de determinar el perfil de eliminación comprende llevar a cabo un estudio después de la medición, a lo largo del tiempo, de la pérdida de radioactividad desde la administración de un producto radiofarmacéutico o llevar a cabo un estudio de escalado de dosis para el producto radiofarmacéu-
tico.

7. Procedimiento de la reivindicación 1, en el que el perfil de eliminación proporciona una forma de curva actividad-tiempo para el producto radiofarmacéutico y en el que el perfil de eliminación proporciona una indicación del número de términos exponenciales en la función que define el patrón de eliminación para el producto radiofarmacéutico.

8. Procedimiento de la reivindicación 1, en el que el paso de determinar el tiempo de permanencia para el producto radiofarmacéutico comprende:

-

efectuar mediciones de radioactividad en el cuerpo completo del paciente en cada uno de los determinados puntos temporales,

-

calcular el porcentaje de actividad inyectada del producto radiofarmacéutico en cada uno de los puntos temporales, y

-

establecer el tiempo de permanencia trazando una gráfica semilog de los puntos temporales frente al porcentaje de actividad inyectada, y

-

determinar el 37% de la actividad inyectada.

9. Procedimiento de la reivindicación 1, en el que el paso de determinar el tiempo de permanencia para el producto radiofarmacéutico comprende:

-

tomar mediciones de la radioactividad en el cuerpo completo del paciente en cada uno de tres puntos temporales y resolver la siguiente ecuación:

\hskip3cm

Tiempo de residencia (horas) = 6

en la que t_{1}, t_{2} y t_{3} son los tres puntos temporales y c_{1}, c_{2} y c_{3} son los recuentos en cada uno de los puntos temporales t_{1}, t_{2} y t_{3}.

10. Procedimiento de la reivindicación 1, en el que el paso de determinar el tiempo de permanencia para un producto radiofarmacéutico comprende:

-

tomar mediciones de la radioactividad en el cuerpo completo del paciente, en cada uno de los determinados puntos temporales,

-

generar una curva de actividad-tiempo y utilizar la regla trapezoidal o regla de Simpson.

11. Procedimiento para establecer una dosis óptimamente eficaz específica según el paciente, para la administración de un producto radiofarmacéutico a un paciente, comprendiendo el procedimiento:

-

determinar la dosis corporal total deseada (TBD) del producto radiofarmacéutico para el paciente;

-

determinar la masa del paciente (M) y la masa eficaz máxima (MEM);

-

seleccionar la más baja de entre la masa del paciente y la masa eficaz máxima (M ó MEM);

-

determinar las horas de actividad (AH) del producto radiofarmacéutico o de un análogo del producto radiofarmacéutico, en relación con la Ecuación I:

7

en donde

8

en la Ecuación I representa la suma de la energía electrónica y la energía fotónica depositadas en el cuerpo completo del paciente, a través del producto radiofarmacéutico o del análogo del producto radiofarmacéutico;

-

determinar el tiempo de permanencia específico según el paciente de una dosis trazadora administrada del producto radiofarmacéutico o del análogo del producto radiofarmacéutico, en el cuerpo completo del paciente; y

-

establecer una dosis terapéutica del producto radiofarmacéutico para el paciente, dividiendo las horas de actividad por el tiempo de permanencia específico según el paciente, para obtener un valor.

12. Procedimiento de la reivindicación 11, que comprende adicionalmente el multiplicar el valor por un factor de atenuación, siendo determinado dicho factor de atenuación por la TBD dividida por la dosis tolerada máxima para el producto radiofarmacéutico.

13. Procedimiento de la reivindicación 11 ó la reivindicación 12, que comprende adicionalmente el paso de determinar el perfil de eliminación para el producto radiofarmacéutico o para el análogo del producto radiofarmacéutico, proporcionando dicho perfil de eliminación un número mínimo de puntos temporales para la determinación del tiempo de permanencia del producto radiofarmacéutico o del análogo del producto radiofarmacéutico.

14. Procedimiento para establecer una dosis óptimamente eficaz específica según el paciente, para la administración de un producto radiofarmacéutico a un paciente, comprendiendo el procedimiento:

-

determinar una dosis tolerada máxima del producto radiofarmacéutico, para la población de pacientes,

-

determinar una dosis corporal total deseada del producto radiofarmacéutico para el paciente,

-

determinar el perfil de eliminación para el producto radiofarmacéutico o un análogo del producto radiofarmacéutico,

-

determinar la masa corporal magra para el paciente,

-

determinar las horas de actividad para el producto radiofarmacéutico o para el análogo del producto radiofarmacéutico, en base a la masa corporal magra del paciente y la dosis corporal total deseada,

-

administrarle al paciente una dosis trazadora del producto radiofarmacéutico o de un análogo del producto radiofarmacéutico,

-

determinar el tiempo de permanencia para el producto radiofarmacéutico o para el análogo del producto radiofarmacéutico, y

-

establecer la dosis óptimamente eficaz del producto radiofarmacéutico para el paciente, resolviendo la dosis terapéutica en la siguiente ecuación:

Dosis \ terapéutica = \frac{Horas \ actividad}{Tiempo \ de \ permanencia} \ x \ \frac{Dosis \ corporal \ total \ deseada}{Dosis \ tolerada \ máxima}

15. Procedimiento de la reivindicación 1, 11, 12 ó 14, en el que el paso de determinar el tiempo de permanencia para el producto radiofarmacéutico comprende:

-

tomar mediciones de radioactividad en el cuerpo completo del paciente en cada uno de los determinados puntos temporales y determinar el valor de \tau en la siguiente ecuación:

\tau = \frac{\sum\limits^{n}_{i=1}\frac{a_{i}}{\alpha_{i}}}{\sum\limits^{n}_{i=1}a_{i}}

en la que \tau es el tiempo de permanencia, n es el número de términos exponenciales determinado por el perfil de eliminación, a_{i} son las intersecciones y \alpha_{i} son las pendientes del término exponencial.

16. Procedimiento de la reivindicación 8, 9 ó 15, en el que cada uno de los puntos temporales presenta el ruido de fondo corregido.

17. Procedimiento de la reivindicación 8 ó 15, en el que el número de puntos temporales está correlacionado con el perfil de eliminación del producto radiofarmacéutico, de manera que al menos se efectúen dos mediciones si el producto radiofarmacéutico tiene eliminación monoexponencial, se efectúen al menos 4 mediciones si el producto radiofarmacéutico tiene eliminación bioexponencial y se efectúen al menos 6 mediciones si el producto farmacéutico tiene eliminación triexponencial.

18. Procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que el producto radiofarmacéutico es un producto radiofarmacéutico marcado con I, para ser utilizado en el tratamiento de un paciente que padece un linfoma no Hodgkin.

19. Dosis terapéutica óptimamente eficaz de un producto radiofarmacéutico para administración a un paciente, siendo determinada dicha dosis terapéutica óptimamente eficaz a través del procedimiento que comprende:

-

determinar una dosis tolerada máxima del producto radiofarmacéutico para la población de pacientes,

-

determinar una dosis corporal total deseada del producto radiofarmacéutico para el paciente,

\newpage

-

determinar el perfil de eliminación para el producto radiofarmacéutico o para un análogo del producto radiofarmacéutico,

-

determinar la masa del paciente y la masa eficaz máxima,

-

seleccionar la menor de entre la masa del paciente y la masa eficaz máxima,

-

determinar las horas de actividad para el producto radiofarmacéutico o para el análogo del producto radiofarmacéutico, en base a la más baja de la masa del paciente o la masa eficaz máxima y la dosis corporal total deseada,

-

administrarle al paciente una dosis trazadora de producto radiofarmacéutico o de un análogo del producto radiofarmacéutico,

-

determinar el tiempo de permanencia para el producto radiofarmacéutico o para el análogo del producto radiofarmacéutico, y

-

establecer la dosis eficaz óptima del producto radiofarmacéutico para el paciente, resolviendo la dosis terapéutica en la siguiente ecuación:

Dosis \ terapéutica = \frac{Horas \ actividad}{Tiempo \ de \ permanencia} \ x \ \frac{Dosis \ corporal \ total \ deseada}{Dosis \ tolerada \ máxima}

20. Dosis terapéutica óptimamente eficaz de un producto radiofarmacéutico para administración a un paciente, siendo determinada dicha dosis terapéutica eficaz determinada a través del procedimiento que comprende:

-

determinar una dosis tolerada máxima para el producto radiofarmacéutico para la población de pacientes,

-

determinar una dosis corporal total deseada del producto radiofarmacéutico para el paciente,

-

determinar el perfil de eliminación del producto radiofarmacéutico o para un análogo del producto radiofarmacéutico,

-

determinar una masa corporal magra para el paciente,

-

determinar las horas de actividad para el producto radiofarmacéutico o para el análogo del producto radiofarmacéutico, en base a la masa corporal magra del paciente y la dosis corporal total deseada,

-

administrarle al paciente una dosis trazadora de producto radiofarmacéutico o de un análogo del producto radiofarmacéutico,

-

determinar el tiempo de permanencia para el producto radiofarmacéutico o para el análogo del producto radiofarmacéutico, y

-

establecer la dosis eficaz óptima del producto radiofarmacéutico para el paciente, determinando la dosis terapéutica en la siguiente ecuación:

Dosis \ terapéutica = \frac{Horas \ actividad}{Tiempo \ de \ permanencia} \ x \ \frac{Dosis \ corporal \ total \ deseada}{Dosis \ tolerada \ máxima}

21. Dosis de la reivindicación 20, en la que el paso de determinar el tiempo de permanencia para el producto radiofarmacéutico comprende:

-

efectuar mediciones de radioactividad en el cuerpo completo del paciente en cada uno de los determinados puntos temporales y resolver el valor de \tau en la siguiente ecuación:

\tau = \frac{\sum\limits^{n}_{i=1}\frac{a_{i}}{\alpha_{i}}}{\sum\limits^{n}_{i=1}a_{i}}

En la que \tau es el tiempo de permanencia, n es el número de términos exponenciales determinado por el perfil de eliminación, a_{i} son las intersecciones y \alpha_{i} son las pendientes del término exponencial.

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22. Dosis según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, para ser utilizada en el tratamiento de un paciente que tiene un linfoma no Hodgkin, en el que el producto radiofarmacéutico es un producto radiofarmacéutico marcado con I.

23. Sistema informático que está programado para determinar una dosis deseada de un producto radiofarmacéutico que tiene que ser administrada a un paciente, incluyendo dicho sistema informático:

-

un dispositivo de entrada de señal que recibe una señal de entrada de al menos un parámetro del paciente, una señal de entrada de un recuento de actividad inicial de un radiotrazador y una señal de entrada de al menos un recuento de actividad subsiguiente del radiotrazador;

-

unidad central de procesado la cual, a partir de al menos un parámetro del paciente, determina un parámetro de hora de actividad, para proporcionar una dosis tolerada máxima del producto radiofarmacéutico; un tiempo de permanencia del producto radiofarmacéutico a partir de un recuento de actividad inicial y al menos un recuento de actividad subsiguiente; y una dosis específica según el paciente de un producto radiofarmacéutico a partir del tiempo de permanencia proyectado y el parámetro hora de actividad; y

-

un dispositivo de salida de señal que proporcione una señal de salida de la dosis específica del paciente.

24. Sistema informático según se reivindica en la reivindicación 23, en el que al menos uno de los parámetros del paciente es uno o más parámetros elegidos de entre el grupo que consiste en la masa del paciente, la altura del paciente y el sexo del paciente.

25. Sistema informático como el reivindicado en la reivindicación 24, en el que al menos uno de los parámetros del paciente incluye la masa del paciente, determinando la máquina que se utiliza el parámetro hora de actividad, a partir de la que resulte inferior de entre la masa del paciente y la masa eficaz máxima.

26. Sistema informático según se reivindica en la reivindicación 25, en el que la masa eficaz máxima se lee a partir de una tabla de masa eficaz máxima frente a altura del paciente.

27. Sistema informático según se reivindica en la reivindicación 23, en el que el tiempo de permanencia es determinado a través de:

-

adaptar una curva al recuento de actividad inicial y al menos un recuento de actividad subsiguiente; y

-

resolver la curva para el tiempo de permanencia.

28. Sistema informático según se reivindica en la reivindicación 27, en el que la curva es monoexponencial.

29. Sistema informático según se reivindica en la reivindicación 27, en el que cuando se adapta la curva se utilizan dos recuentos de actividad subsiguientes.

30. Sistema informático según se reivindica en la reivindicación 27, en el que la curva es adaptada utilizando un procedimiento numérico.

31. Sistema informático según se reivindica en la reivindicación 30, en el que el procedimiento numérico es un procedimiento adaptado al procedimiento de los menores cuadrados.

32. Sistema informático según se reivindica en la reivindicación 27, en el que:

-

después de recibir una señal de entrada del primer recuento de actividad subsiguiente, se determina una dosis específica preliminar para el paciente; y

-

si la dosis específica preliminar para el paciente excede de una dosis proporcionada por el distribuidor, se genera una señal de salida que advierte de que puede resultar necesaria una dosis adicional a la proporcionada por el distribuidor.

33. Sistema informático según se reivindica en la reivindicación 25, en el que la masa eficaz máxima se determina a partir de la fórmula de la masa eficaz máxima frente a la altura del paciente.

34. Sistema informático según se reivindica en la reivindicación 33, en el que el parámetro hora de actividad se lee a partir de una base de datos de parámetros de horas de actividad para dosis toleradas particulares máximas y parámetros de pacientes particulares.

35. Sistema informático según se reivindica en la reivindicación 33, en el que los recuentos de actividades inicial y subsiguientes recibidos por el ordenador son corregidos para tomar en consideración la radiación de ruido de fondo con anterioridad o después de haber sido recibidos por la máquina.

36. Sistema informático según se reivindica en la reivindicación 35, en el que la corrección que tiene en cuenta la radiación de ruido de fondo es llevada a cabo después de haber sido recibida por la máquina, a través de:

-

recibir una señal de entrada de un recuento de radiación de ruido de fondo; y

-

sustraer el recuento de radiación de ruido de fondo del recuento de actividad adecuado.

37. Sistema informático según se reivindica en la reivindicación 35, en el que la corrección que toma en consideración la radiación de ruido de fondo se lleva a cabo a través de:

-

recibir una señal de entrada de una diversidad de recuentos de actividad;

-

recibir una señal de entrada de una diversidad de recuentos de radiación de ruido de fondo relacionados;

-

determinar una pluralidad de recuentos de actividad corregida intermedios a partir de los recuentos de actividad y los recuentos de radiación de ruido de fondo relacionados; y

-

determinar un recuento de actividad corregido como un promedio de los recuentos de actividad corregidos intermedios.

38. Sistema informático según se reivindica en la reivindicación 23, en el que las dosis para los pacientes menos tolerantes se determinan a través de:

-

mostrar categorías de pacientes menos tolerantes;

-

recibir una señal de entrada de la selección de una categoría en la que cae un paciente menos tolerante; y

-

determinar una dosis corporal total para el paciente, igual a la dosis corporal total para la categoría seleccionada.

39. Sistema informático según se reivindica en la reivindicación 23, en el que las dosis corporales totales deseadas específicas para el paciente pueden ser especificadas por el usuario de la máquina.

40. Programa de software con instrucciones para ordenador ejecutable a través de una máquina para llevar a cabo pasos del procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que dicho programa es ejecutado por un ordenador.

41. Programa de software con instrucciones para ordenador, ejecutables a través de una máquina para llevar a cabo pasos del procedimiento para determinar una dosis deseada de un producto radiofarmacéutico que tiene que ser administrado a un paciente, comprendiendo los pasos del procedimiento:

-

recibir una señal de entrada de al menos uno de los parámetros del paciente:

-

de al menos uno de los parámetros del paciente que determinan un parámetro de hora de actividad para proporcionar una dosis tolerada máxima del producto radiofarmacéutico;

-

recibir una señal de entrada de un recuento de actividad inicial de un radiotrazador;

-

recibir una señal de entrada de al menos un recuento de actividad subsiguiente del radiotrazador;

-

determinar un tiempo de permanencia del producto radiofarmacéutico a partir del recuento de actividad inicial y de al menos uno de los recuentos de actividad subsiguientes;

-

determinar una dosis específica según el paciente del producto radiofarmacéutico a partir del tiempo de permanencia proyectado y el parámetro de hora de actividad; y

-

proporcionar una señal de entrada de la dosis específica del paciente.

42. Programa informático según se reivindica en la reivindicación 41, en el que al menos un parámetro del paciente representa uno o más parámetros seleccionados de entre el grupo que consiste en la masa del paciente, la altura del paciente y el sexo del paciente.

43. Programa informático según se reivindica en la reivindicación 42, en el que al menos uno de los parámetros del paciente incluye la masa del paciente, la máquina cuya utilización determina el parámetro hora de actividad a partir de la más baja de entre la masa del paciente y la masa eficaz máxima.

44. Programa informático según se reivindica en la reivindicación 43, en el que la masa eficaz máxima se lee a partir de una tabla que refleja la masa eficaz máxima frente a la altura del paciente.

45. Programa informático según se reivindica en la reivindicación 41, en el que el tiempo de permanencia es determinado por medio de:

-

adaptar una curva al recuento de actividad inicial y al menos un recuento de actividad subsiguiente; y

-

resolver la curva para el tiempo de permanencia.

46. Programa informático según se reivindica en la reivindicación 45, en el que la curva es monoexponencial.

47. Programa informático según se reivindica en la reivindicación 45, en el que cuando se adapta la curva se utilizan dos recuentos de actividad subsiguientes.

48. Programa informático según se reivindica en la reivindicación 45, en el que la curva es ajustada utilizando un procedimiento numérico.

49. Programa informático según se reivindica en la reivindicación 48, en el que el procedimiento numérico es un procedimiento adaptado al de mínimos cuadrados.

50. Programa informático según se reivindica en la reivindicación 45, en el que:

-

después de recibir una señal de entrada del primer recuento de actividad subsiguiente, se determina una dosis específica preliminar para el paciente; y

-

si la dosis preliminar específica para el paciente excede la proporcionada por un distribuidor, se genera una señal de salida que advierte de que puede resultar necesario proporcionar una dosis adicional a la del distribuidor.

51. Programa informático según se reivindica en la reivindicación 43, en el que la masa eficaz máxima se determina a partir de una fórmula de masa eficaz máxima frente a altura del paciente.

52. Programa informático según se reivindica en la reivindicación 41, en el que el parámetro de hora de actividad es leído a partir de una base de datos de parámetros de actividad hora para dosis toleradas máximas concretas y parámetros de pacientes particulares.

53. Programa informático según se reivindica en la reivindicación 41, en el que los recuentos de actividad inicial y subsiguientes recibidos por el ordenador son corregidos para tomar en consideración la radiación de ruido de fondo, con anterioridad o posteriormente a haber sido recibidos por la máquina.

54. Programa informático según se reivindica en la reivindicación 53, en el que la corrección para tener en cuenta la radiación de ruido de fondo es llevada a cabo después de haber sido recibida por la máquina, a través de:

-

recibir una señal de entrada de un recuento de radiación de ruido de fondo; y

-

sustraer el recuento de radiación de ruido de fondo del recuento de actividad adecuado.

55. Programa informático según se reivindica en la reivindicación 53, en el que la corrección para tomar en consideración la radiación de ruido de fondo es llevada a cabo a través de:

-

recibir una señal de entrada de una diversidad de recuentos de actividad;

-

recibir una señal de entrada de una diversidad de recuentos de radiación de ruido de fondo relacionados;

-

determinar una diversidad de recuentos de actividad corregida intermedios a partir de los recuentos de actividad y los recuentos de radiación de ruido de fondo relacionados; y

-

determinar un recuento de actividad corregido como el promedio de los recuentos de actividad corregidos.

56. Programa informático según se reivindica en la reivindicación 41, en el que las dosis para los pacientes menos tolerantes son determinadas a través de:

-

mostrar categorías de pacientes menos tolerantes;

-

recibir una señal de entrada de la selección de una categoría en la cual cae un paciente menos tolerante; y

-

establecer una dosis corporal total deseada para el paciente en particular, que sea igual a la dosis corporal total para la categoría seleccionada.

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57. Programa informático según se reivindica en la reivindicación 41, en el que las dosis corporales totales específicas para el paciente pueden ser especificadas por parte del usuario de la máquina.

58. Dispositivo de almacenamiento de datos legible por una máquina, que incorpora tangiblemente un programa de instrucciones ejecutable a través de una máquina para llevar a cabo pasos de procedimiento para determinar una dosis deseada de un producto radiofarmacéutico que tiene que ser administrado a un paciente, siendo dicho programa un programa informático según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 41 a 57.

59. Medio utilizable para ordenador que tiene un código de programa legible por ordenador según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 41 a 57 incorporadas en el mismo, para lograr que un ordenador determine una dosis deseada de un producto radiofarmacéutico que tiene que ser administrado a un paciente.