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ES2230431T3 - Dispositivo para la administracion parenteral de composiciones solidas de farmaco. - Google Patents

Dispositivo para la administracion parenteral de composiciones solidas de farmaco.

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Publication number
ES2230431T3
ES2230431T3 ES02017692T ES02017692T ES2230431T3 ES 2230431 T3 ES2230431 T3 ES 2230431T3 ES 02017692 T ES02017692 T ES 02017692T ES 02017692 T ES02017692 T ES 02017692T ES 2230431 T3 ES2230431 T3 ES 2230431T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
drug
solid
piston
housing
actuator
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES02017692T
Other languages
English (en)
Inventor
Roland Cherif-Cheikh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Application granted granted Critical
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Abstract

Dispositivo externo, portátil (30) para la administración automática y controlada de una composición sólida de fármaco a un paciente, que comprende un alojamiento (32, 34); un tubo distribuidor (40) conectado a dicho alojamiento (32, 34); un accionador (54); un controlador (62); y una fuente de energía (52) apropiada para proporcionar energía a dicho accionador (54) y a dicho controlador (62); caracterizado porque un pistón (36) está dispuesto en el interior de dicho alojamiento (32, 34) y porque dicho tubo dispensador (40) está destinado a contener una composición sólida de fármaco compuesta esencialmente por dicho fármaco y por hasta el 50%, en peso, de un excipiente farmacéuticamente aceptable, dicho accionador (54) está dispuesto en el interior de dicho alojamiento (32, 34) para desplazar dicho pistón (36) desde dicho alojamiento (32, 34) dentro de dicho tubo dispensador (40), y dicho controlador (62) actúa sobre dicho accionador (54) para regular el movimiento de dicho pistón (36) a través de dicho alojamiento (32, 34) y dentro de dicho tubo dispensador (40), en el que dicho pistón (36) desplaza la composición sólida de fármaco fuera de dicho tubo dispensador (40) a un régimen controlado.

Description

Dispositivo para la administración parenteral de composiciones sólidas de fármaco.
La presente invención se refiere a la administración parenteral de composiciones sólidas de fármacos.
Se administran fármacos por vía parenteral, p.ej., mediante inyección de soluciones de fármacos, por diversas razones. Por ejemplo, se utiliza una inyección, en lugar de una administración oral, para compuestos que se degradan parcialmente o totalmente en el tracto gastrointestinal. Se prefieren asimismo inyecciones cuando se necesita una respuesta rápida, es decir, cuando el lapso de tiempo entre una administración oral del fármaco y su acción sobre el sitio diana es demasiado prolongado. Además, la utilización eficaz de fármacos requiere con frecuencia una administración parenteral continua, controlada, para conseguir el efecto deseado. Este tipo de administración parenteral prolongada se ha conseguido asimismo mediante la inyección de soluciones de fármacos.
La administración parenteral continua de fármacos se puede efectuar mediante dispositivos de perfusión mecánicos que incluyen un catéter y una aguja, o mediante composiciones de liberación prolongada que incluyen típicamente un fármaco y un excipiente tal como polímeros polilactídicos que retardan la liberación del fármaco de tal modo que se administra el mismo lentamente con el transcurso del tiempo. Véase, p.ej., Boswell et al., patente U.S. nº 3.773.919, y Hutchinson, patente U.S. nº 5.004.602.
Entre los dispositivos de perfusión se incluyen dispositivos portátiles que son impulsados por una fuerza eléctrica o mecánica. Dichos dispositivos son generalmente muy grandes, presentando con frecuencia un volumen comprendido entre 40 cm^{3} y 1.000 cm^{3}. Como resultado de ello, dichos dispositivos pueden ocasionar incomodidades físicas al paciente. Se pueden diseñar dispositivos eléctricamente impulsados para ser reutilizados al cambiar el catéter y la aguja después de cada utilización, mientras que los dispositivos mecánicamente impulsados se diseñan generalmente para que sean desechables.
Entre las bombas eléctricamente impulsadas se incluyen bombas del tipo de jeringa, en las que un tornillo mecánico aprieta un pistón en una jeringa, y bombas peristálticas, en las que una rueda giratoria ejerce presión sobre un tubo para inyectar una solución líquida de fármaco al paciente. Se han utilizado asimismo bomba piezoeléctricas para inyectar pequeñas cantidades de soluciones líquidas de fármaco a pacientes. Las bombas portátiles mecánicamente impulsadas son impulsadas por presión osmótica, presión de gas o de aire o fuerzas de muelles mecánicos.
El documento DE-A-3 317 536 describe un dispositivo de dosificación para un medicamento, en el que el medicamento se encuentra almacenado en una forma no fluida en un depósito y es suministrado mediante un dispositivo de transporte desde el depósito hasta el lugar de aplicación en el paciente.
El documento EP-A-0 292 936 da a conocer un dispositivo para la administración subcutánea de preparaciones sólidas o semisólidas.
Aunque la inyección de soluciones líquidas de fármacos ofrece ciertas ventajas, las soluciones líquidas utilizadas para inyección están asociadas con cierto número de inconvenientes que surgen de la utilización de volúmenes necesariamente grandes de excipientes líquidos. Para una inyección normal, p.ej., mediante jeringa y aguja, el fármaco que se ha de administrar debe ser soluble o susceptible de formar una suspensión en agua o en otro excipiente líquido terapéuticamente aceptable. Sin embargo, se necesita con frecuencia un volumen importante de líquido para la suspensión o disolución incluso de una pequeña cantidad de un compuesto de fármaco activo. Por ejemplo, se utilizan relaciones en peso de fármaco a excipiente de 1:100 o incluso de 1:1.000. Este gran volumen puede hacer a las inyecciones desagradables o incluso dolorosas para un paciente, especialmente para pacientes que necesitan recibir una inyección por lo menos una vez al día durante meses o incluso durante toda la vida, p.ej., diabéticos que necesitan una o dos inyecciones diarias de insulina. Además, los fármacos son con frecuencia menos estables cuando están mezclados en soluciones de excipientes, y la reconstitución extemporánea de una solución estéril está siempre asociada con un riesgo de contaminación intrínseco.
Sumario de la invención
Se ha descubierto que se puede formular cualquier fármaco en forma de una composición sólida, anhidra, que permite no obstante una liberación inmediata del fármaco una vez se ha inyectado en los fluidos corporales. Las composiciones de fármaco reducen el volumen de las soluciones líquidas de fármacos conocidas en cientos de miles de veces. Por tanto, la invención presenta sistemas para la inyección de composiciones sólidas de fármacos, p.ej., en forma de un bolo de dosis única a partir de agujas precargadas, con un dispositivo semejante a una jeringa desechable o un dispositivo de bomba portátil externo, que resuelve muchas de las insuficiencias de los sistemas de administración parenteral de fármacos líquidos ya existentes.
La bomba externa proporciona una inyección lenta de composición sólida de fármaco, y se puede preparar asimismo a partir de muchos elementos estándar.
El presente sistema proporciona la ventaja añadida de que una vez que se ha utilizado una aguja precargada en la bomba externa la aguja no puede ser recargada por un paciente, y bomba no se puede utilizar para administrar formulaciones líquidas de fármacos. Por tanto, el sistema es mucho más seguro que las jeringas de administración de fármacos líquidos estándar, que se pueden reutilizar potencialmente, con lo cual se transmiten enfermedades tales como el SIDA y la hepatitis.
Además, el sistema es fácil de utilizar ya que no necesita ninguna preparación extemporánea de la composición de fármaco, ni ninguna destreza especial para inyectar apropiadamente la composición de fármaco, p.ej., ninguna necesidad de encontrar e inyectar la composición de fármaco en un vaso sanguíneo. Por tanto, la composición de fármaco no necesita ser administrada por un especialista.
Las composiciones sólidas de fármacos se idean para una administración parenteral, p.ej., mediante una inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica o intraperitoneal. Preferentemente, las composiciones se administran por vía subcutánea.
La composición sólida de fármaco se puede mezclar, p.ej., para formar un cilindro esencialmente no poroso, con una relación de superficie específica a peso de por lo menos 10 milímetros cuadrados por miligramo del fármaco en la composición. Esta relación puede variar hasta 30 o más milímetros cuadrados por miligramo para composiciones sólidas no porosas, y puede ser hasta de aproximadamente 100 milímetros cuadrados para composiciones sólidas porosas de fármacos.
El fármaco puede ser, por ejemplo, insulina, hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH), somatostatina o factor de liberación de la hormona del crecimiento (GRF), y análogos de los mismos biológicamente activos. El fármaco puede ser asimismo un compuesto citostático, un compuesto analgésico, una hormona o una vacuna.
La composición sólida de fármaco se puede mezclar con un excipiente, p.ej., un polímero tal como una celulosa, ácido hialurónico, un polialcohol, p.ej., manitol, o un azúcar, o se puede mezclar para formar la composición sólida sin ningún excipiente.
En una forma de realización, la invención presenta una composición sólida de fármaco, anhidra, compuesta esencialmente por un fármaco, p.ej., un péptido o una proteína, y hasta el 50%, o hasta únicamente el 10% en peso de un excipiente farmacéuticamente aceptable, p.ej., un excipiente soluble en agua, en la que la composición se conforma en un cilindro sólido que presenta una relación de superficie específica a peso de por lo menos 10 milímetros cuadrados por miligramo del fármaco en la composición, y en la que el fármaco y el excipiente se seleccionan y se mezclan de modo que cuando se administran a un paciente, el fármaco se dispersa a partir de la composición al ponerse en contacto con fluidos parenterales y se distribuye en la corriente sanguínea del paciente según un perfil de nivel en sangre del fármaco que es comparable al perfil de nivel en sangre del fármaco cuando se administra en una formulación líquida. La composición puede no incluir asimismo ningún excipiente y/o se puede formular en forma de un cilindro, p.ej., que presenta un diámetro inferior a 0,8 mm.
El fármaco puede ser insulina, hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH), somatostatina o factor de liberación de la hormona del crecimiento (GRF), o análogos de los mismos. El fármaco puede ser asimismo un compuesto citostático, un compuesto analgésico o una hormona. El excipiente en la composición sólida puede ser una celulosa, ácido hialurónico, un polialcohol, o un azúcar.
La composición sólida de fármaco se puede realizar preparando una forma no sólida del fármaco, extruyendo el fármaco no sólido para formar un filamento alargado, cortando el filamento alargado para formar cilindros que presentan una relación de superficie específica a peso de por lo menos 10 milímetros cuadrados por miligramo del fármaco, y solidificando los cilindros para formar la composición sólida de fármaco.
En particular, la forma no sólida del fármaco se puede preparar mezclando un excipiente soluble en agua con una cantidad suficiente de un solvente para formar un gel y mezclando el gel con el fármaco para formar una mezcla no sólida, homogénea, y a continuación se extruye y se corta la mezcla, y se solidifican los cilindros resultantes eliminando el solvente. En una forma de realización alternativa, la forma no sólida del fármaco se prepara calentando el fármaco a una temperatura por debajo del punto de fusión del fármaco, y más allá del mismo, en la que los cilindros se solidifican por enfriamiento.
El dispositivo portátil externo para la administración automática, controlada, de una composición sólida de fármaco a un paciente según la presente invención incluye un alojamiento, p.ej., de un tamaño externo máximo de aproximadamente 3,0 cm y un espesor global de 0,5 cm; un pistón dispuesto en el interior del alojamiento; un tubo de distribución conectado al alojamiento, siendo ideado el tubo para que contenga una composición sólida de fármaco que consiste esencialmente en el fármaco y hasta el 50% en peso de un excipiente soluble en agua farmacéuticamente aceptable; un accionador dispuesto en el interior del alojamiento para transportar el pistón desde el alojamiento al interior del tubo distribuidor; un controlador que actúa sobre el accionador para regular el desplazamiento del pistón a través del alojamiento y dentro del tubo distribuidor; y una fuente de energía dispuesta para proporcionar energía al accionador y al controlador; en el que el pistón transporta la composición sólida de fármaco fuera del tubo distribuidor a un régimen controlado.
En unos modos de realización particulares, el controlador incluye un motor eléctrico, la fuente de energía es una batería, el accionador incluye dos ruedas giratorias dispuestas para ponerse en contacto y transportar el pistón en el interior del tubo distribuidor, y el controlador incluye un microordenador o microchip programado con un perfil de administración predeterminado para proporcionar el régimen de administración controlado. Además, el tubo distribuidor es desechable, lo cual permite que se pueda reutilizar la parte principal del alojamiento que contiene el controlador, el motor, la batería y el conjunto de circuitos.
Se puede administrar automáticamente un fármaco a un paciente según un perfil de liberación predeterminado que comprende: (a) obtener un dispositivo portátil externo como se ha descrito anteriormente; (b) cargar la composición sólida de fármaco en el tubo distribuidor; (c) introducir el tubo distribuidor en el paciente; (d) programar el controlador del dispositivo para hacer que el accionador transporte el pistón a través del tubo distribuidor según un perfil de administración predeterminado; (e) proporcionar energía al controlador y al accionador para transportar el pistón en el interior del tubo distribuidor para transportar la composición sólida de fármaco fuera del tubo distribuidor e introducirla al paciente para administrar el fármaco a fluidos corporales del paciente según un perfil de administración predeterminado, en el que el dispositivo se puede acoplar al paciente.
El término "análogo" o la expresión "análogo biológicamente activo" se utilizan en la presente memoria para incluir péptidos, proteínas o polipéptidos de origen natural, recombinantes y sintéticos que presentan una actividad fisiológica o terapéutica. En general, el término o la expresión incluye todos los derivados de un péptido, proteína o polipéptido que presentan un efecto agonista o antagonista cualitativamente similar al del péptido, proteína o polipéptido no modificado o de origen natural.
A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que el entendido normalmente por un experto en la materia a la que la presente invención pertenece. Aunque se pueden utilizar procedimientos y materiales similares o equivalentes a los que se describen en la presente memoria en la práctica o en ensayos de la presente invención, los procedimientos y materiales preferidos se describen a continuación. Además, los materiales, procedimientos y ejemplos son únicamente ilustrativos y no se pretende que sean limitativos.
Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción detallada, y de la reivindicaciones.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 es una vista en perspectiva de un dispositivo de bomba portátil externo para la administración de composiciones sólidas de fármacos, dividido en dos partes principales.
La figura 2 es una vista explosionada del dispositivo de la figura 1.
La figura 3 es una vista en sección transversal (desde arriba) del dispositivo de la figura 1.
La figura 4 es una vista lateral esquemática en sección transversal parcial de otra forma de realización de la bomba portátil externa para la administración de composiciones sólida de fármacos.
La figura 5 es una vista lateral esquemática de otra forma de realización de la bomba portátil externa para la administración de composiciones sólida de fármacos.
La figura 6 es una representación gráfica que compara niveles de glucosa en plasma en ratas a las que se les ha inyectado insulina bovina en diferentes formulaciones sólidas con respecto a una formulación líquida estándar.
La figura 7 es una representación gráfica de niveles de glucosa en plasma en ratas a las que se les ha inyectado una solución líquida de insulina estándar.
La figura 8 es una representación gráfica de niveles de glucosa en plasma en ratas a las que se les ha inyectado una composición sólida que contiene el 90% de insulina humana y el 10% de ácido hialurónico.
La figura 9 es una representación gráfica de niveles de glucosa en plasma en ratas a las que se les ha inyectado una composición sólida que contiene el 100% de insulina humana pura.
Las figuras 10A a 10C son representaciones gráficas de barras que muestran los 0fectos de una composición sólida de un análogo de somatostatina (BIM 23014C), una solución líquida estándar de BIM 23014C y un testigo, sobre la hipersecreción gástrica en ratas.
La figura 11 es una representación gráfica de niveles en plasma en ratas de un anti-factor activador plaquetario (anti-PAF) sintético (BN 50730) inyectado por vía subcutánea.
La figura 12 es una representación gráfica de niveles en plasma en ratas de un anti-factor activador plaquetario (anti-PAF) sintético (BN 50730) inyectado por vía subcutánea en forma de una solución líquida.
La figura 13 es una representación gráfica que muestra el porcentaje de inhibición de agregación plaquetaria inducida por el factor activador plaquetario (PAF) 2,5 nM, causada por formulaciones tanto sólidas como líquidas estándar de un anti-PAF natural, gincgólido B (BN 52021).
La figura 14 es una representación gráfica que muestra el efecto anestésico dérmico comparativo en conejos de formulaciones sólidas y líquidas de tetracaína con respecto a un testigo.
Descripción detallada
La invención se refiere a un sistema de administración de composiciones sólidas de fármacos, por ejemplo dispositivos con una bomba externa ideados específicamente para su utilización con nuevas composiciones sólidas de fármacos, anhidras.
La bomba externa, se utiliza para administrar una composición sólida de fármaco durante periodos de tiempo prolongados, p.ej., en dosificaciones independientes a intervalos de tiempo predeterminados, o a una dosificación constante administrada lentamente y continuamente durante uno o varios días. En cada caso, el fármaco se dispersa inmediatamente en los fluidos corporales a partir de la composición sólida al efectuar una inyección en el cuerpo, p.ej., se administran independientemente pequeños cilindros de fármaco individuales, o se introduce lentamente un cilindro largo de fármaco en los fluidos corporales.
El perfil de nivel en sangre se puede determinar tomando muestras de sangre a intervalos de tiempo específicos, p.ej., intervalos de 30 minutos durante cinco horas, después de que se ha administrado la composición de fármaco, y midiendo la concentración del fármaco en la sangre para cada muestra. El perfil resultante se compara con una administración testigo del mismo fármaco en una formulación líquida estándar cuyas muestras se toman en los mismos intervalos de tiempo para determinar si los dos perfiles son comparables, p.ej., si las concentraciones de fármaco en la sangre para las formas líquida y sólida se encuentran en una proporción dentro del 50% entre sí en cada momento después de que se ha estabilizado cualquier pico inicial de concentración.
Composiciones sólidas de fármacos
Las composiciones sólidas de fármacos incluyen uno o más fármacos y uno o más excipientes, y se encuentran preferentemente en forma de una varilla o cilindro minúsculo que es suficientemente rígido para ser manipulado, insertado e inyectado a un paciente a partir de un dispositivo de administración. La forma de la sección transversal y las dimensiones de dichos cilindros deben ser constantes a lo largo de su longitud, y suficientemente pequeñas para permitir una alta precisión de la cantidad del fármaco basada en una longitud dada del cilindro. Dichos cilindros minúsculos presentan una longitud por ejemplo de 0,1 a 5,0 cm y un diámetro de 0,1 a 0,8 mm.
La relación de superficie específica a peso de las composiciones sólidas de fármacos es asimismo importante para conseguir la rápida dispersión del fármaco a partir de la composición una vez que se ha introducido en los fluidos corporales de un paciente. Para una composición sólida sustancialmente no porosa, dicha relación deberá ser por lo menos de 10 mm^{2} de superficie específica por miligramo del fármaco en la composición, y puede variar hasta 30 mm^{2} o más por miligramo. Para una composición sólida porosa, la superficie específica puede ser muy superior, debido a que los poros se suman a la superficie específica total. En este caso, la relación puede encontrarse en el margen de 100 mm^{2} por miligramo. Dichas relaciones se pueden conseguir preparando los cilindros sólidos de fármaco como se describe a continuación.
El fármaco o fármacos se distribuyen preferentemente de manera homogénea a lo largo de todos los cilindros de la composición sólida de fármaco. Además, la concentración de fármaco se puede variar a lo largo del cilindro para proporcionar un perfil de administración variable en el caso de una administración prolongada con una bomba portátil.
Fármacos adecuados para composiciones sólidas de fármacos
Ciertos fármacos se pueden formular por sí mismos en forma de un cilindro sólido sin ningún excipiente. Por ejemplo, los denominados "profármacos" se polimerizan a partir de moléculas híbridas de un fármaco reticulable, p.ej., un fármaco y un resto reticulable, p.ej., derivados de azúcares o poli-aminoácidos, p.ej., poliarginina. Ejemplos de fármacos que no requieren la presencia de excipientes son péptidos, p.ej., análogos de somatostatina tales como SOMATULINE® (BIM-23014), análogos de LH-RH tales como triptorelina, o insulina humana.
En general, las composiciones contienen por lo menos el 50% en peso del fármaco y menos del 50% de un excipiente, y preferentemente menos del 10% del excipiente. Una composición sólida de fármaco típica incluirá por lo menos el 90% del fármaco o fármacos, dependiendo de las características físicas del excipiente y de las varillas o cilindros resultantes.
Incluso si se necesita un excipiente, una ventaja de las composiciones sólidas de fármacos consiste en que minimizan la cantidad total de excipiente inyectado al paciente. Por ejemplo, en formulaciones líquidas de la técnica anterior, se administra generalmente insulina a una concentración de 40 a 100 U.I./ml, lo cual corresponde típicamente a dosificaciones de aproximadamente 2 a 4 mg/ml. Por tanto, el excipiente acuoso constituye del 99,5 al 99,8% del peso total de la dosificación inyectada, que corresponde a una relación en peso de 500:1 a 200:1 de excipiente a insulina.
Además, muchas formulaciones líquidas de fármacos incluyen solventes orgánicos u otros aditivos, p.ej., para cambiar el pH para forzar a que el fármaco se disuelva en la solución. Dichos solventes y aditivos son normalmente tóxicos para el paciente, incluso en pequeñas cantidades, y por tanto, resulta ventajoso minimizar su utilización. Adicionalmente, los excipientes seleccionados para su utilización en las presentes composiciones sólidas de fármacos son inertes y no presentan efectos tóxicos debido a que los excipientes no necesitan poseer propiedades específicas, y se utilizan en cantidades muy bajas.
La utilización del dispositivo según la invención evita asimismo problemas de formulación y de solubilidad de las soluciones líquidas de fármacos. Por consiguiente, las composiciones de fármacos pueden incluir uno cualquiera o más de una amplia diversidad de fármacos, incluso los que son insolubles o son de otro modo incompatibles con formulaciones líquidas estándar, debido a que el fármaco, p.ej., en forma de partículas, se puede dispersar simplemente en el excipiente para formar una suspensión o una dispersión semisólida sin que se disuelva el fármaco. La mezcla homogénea resultante se solidifica a continuación, y se elimina el excipiente utilizado para el procedimiento de preparación. Como resultado de ello, los fármacos que son insolubles, o que son de otro modo incompatibles cuando se encuentran en solución, se pueden incorporar fácilmente a la composición sólida de fármaco.
Otra ventaja de utilizar el dispositivo de la invención consiste en el aumento de estabilidad del fármaco en la composición sólida. Las soluciones de fármacos son con frecuencia difíciles de mantener estables durante periodos de tiempo prolongados. Por ejemplo, las soluciones de fármacos pueden absorber contaminantes o precipitar el componente activo de la solución. Las composiciones sólidas de fármacos, anhidras, evitan en gran medida este problema. Además, las composiciones sólidas no están sometidas a las mismas fuerzas de cizallamiento y turbulencia que degradan las proteínas y péptidos en solución y evitan los problemas de cristalización, agregación y coagulación asociados con las formulaciones líquidas. Por tanto, el fármaco o fármacos en las composiciones sólidas de fármacos son estables durante periodos de tiempo prolongados en comparación con los mismos fármacos en una formulación líquida.
Los fármacos que se pueden utilizar en las composiciones sólidas de fármacos incluyen polipéptidos tales como hormona del crecimiento (GH), péptido de liberación de la hormona del crecimiento (GHRP), factor de liberación de la hormona del crecimiento (GRF), factor del crecimiento epidérmico, interferón, insulina, somatostatina, bombesina, calcitonina, péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), amilina, hormona paratiroidea (PTH), péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrp), gastrina, péptido liberador de gastrina (GRP), hormona estimulante de melanocitos (MSH), hormona adrenocorticotrófica (ACTH), hormona luteinizante (LH), hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH), citoquinasas, sorbina, colecistoquinina (CCK), glucagón, péptido semejante a glucagón (GLP), encefalina, neuromedina, endotelina, sustancia P, neuropéptido Y (NPY), péptido YY (PYY), péptido intestinal vasoactivo (VIP), polipéptido activador de adenilato ciclasa de la hipófisis (PACAP), bradiquinina, hormona liberadora de tirotrofina (TRH), taxol, o derivados, fragmentos, análogos, agonistas o antagonistas de cualquiera de los anteriores. Esta relación es representativa y no limitativa.
Preferentemente, el fármaco se utiliza para inflamación, oncología, cardiología, terapia hormonal, ginecología, inmunología, metabolismo o maduración. Entre los ejemplos de dichos fármacos se incluyen insulina, adrenalina, xilocaína, morfina, compuestos corticoides, enzimas, atropina, compuestos citostáticos, compuestos analgésicos, estrógeno, andrógeno, interleuquina, digitoxina, biotina, testosterona, heparina, anti-factor activador plaquetario (anti-PAF), agentes tales como gincgólidos (p.ej., BN 52021 o BN50730, Beaufour Ipsen Francia), ciclosporina, penicilina, vitaminas, SOMATRIPTAN® o diazepam. El fármaco puede ser asimismo una vacuna terapéutica.
Excipientes adecuados para composiciones sólidas de fármacos
El excipiente se selecciona para proporcionar a la composición sus características físicas y para proporcionar una administración inmediata del fármaco al ponerse en contacto con fluidos corporales. Además, el excipiente se selecciona, no para que afecte a la actividad biológica o para que retarde la administración del fármaco, sino para que soporte y mantenga la estabilidad química del fármaco.
Las composiciones de fármacos se pueden preparar utilizando excipientes que se mezclan homogéneamente con el fármaco o fármacos sólidos. Los excipientes deberán ser solubles en agua y biodegradables. Entre los excipientes adecuados se incluyen ácido hialurónico, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), agentes tensioactivos, solventes orgánicos, polisacáridos tales como celulosa, p.ej., hidroxipropilmetil-celulosa (HPMC), carboximetil-celulosa (CMC) e hidroxietil-celulosa (HEC), azúcares tales como dextrosa, manosa, manitol, sorbitol o glucosa, y almidones o colágeno.
Procedimiento para la preparación de cilindros sólidos de fármacos
Un procedimiento para mezclar un fármaco y un excipiente, y para cargar la composición de fármaco resultante para inyección por medio de una aguja de un dispositivo de administración, es como sigue. El excipiente, p.ej., ácido hialurónico, celulosa, PVP u otros anteriormente relacionados o conocidos en este campo, y agua se añaden a un recipiente, p.ej., una jeringa con una capacidad de 10 ml, con su extremo cerrado con un tapón. Los dos componentes se mezclan, p.ej., utilizando una espátula, para formar una mezcla homogénea, p.ej., un gel. Una vez que el gel alcanza un equilibrio estructural estable, después de aproximadamente 24 horas, se mezcla el mismo con el fármaco o fármacos deseados en otro recipiente, p.ej., una jeringa de plástico con una capacidad de 2 ml. La mezcla de gel/fármaco se amasa hasta homogeneidad, p.ej., con una espátula. Si la composición sólida final no incluye un excipiente, entonces el fármaco se amasa únicamente con agua u otro excipiente, que se evapora más tarde.
La mezcla se transfiere a continuación a una cámara de extrusión, p.ej., una jeringa de acero inoxidable, con una boquilla de extrusión, p.ej., una aguja con un diámetro interno de 0,3 a 0,8 mm acoplada a la jeringa. La mezcla gel/fármaco (o la mezcla agua/fármaco) se extruye y se corta para formar cilindros de una longitud precisa para la administración, y se recoge, p.ej., sobre una placa de vidrio. Los cilindros resultantes se secan a fondo a vacío, p.ej., durante 24 horas a temperatura ambiente Alternativamente, los cilindros se pueden extruir para formar varillas más largas, se secan y a continuación se cortan para formar cilindros más cortos de la longitud precisa para la administración.
Se pueden utilizar otras técnicas estándar, tales como extrusión en fusión o hilado húmedo o seco, para obtener los cilindros sólidos de fármaco. Todas dichas técnicas consisten en transportar una masa no sólida de material a través de un orificio con una forma particular que produce un cilindro alargado o una varilla con una sección transversal deseada. Dicho cilindro o varilla se puede secar directamente o solidificar de otro modo, o se puede estirar y a continuación se solidifica. El material se hace no sólido calentando o añadiendo un disolvente, y se devuelve al estado sólido enfriando o eliminando el solvente, p.ej., mediante evaporación, liofilización o secado a vacío, respectivamente.
Los cilindros se ensayan seguidamente para determinar el porcentaje preciso de masa del fármaco, es decir, dosificación por longitud del cilindro. Se toman cinco cilindros a partir de un lote, se pesan y a continuación se extrae la cantidad total de fármaco de cada cilindro, p.ej., mediante solubilización en un solvente apropiado tal como ácido acético al 0,1% en agua, y se mide utilizando una metodología de HPLC estándar. Por ejemplo, cuando el fármaco es insulina, se puede utilizar una columna cromatográfica de Kromasil-C8 de 5 \mum, de dimensiones 25 X 0,46 cm. La fase móvil es una mezcla isocrática de acetonitrilo y el 0,1% de trietilamina en Na_{2}SO_{4} 0,2 M, pH de 2,3. Los diversos componentes de fármacos se detectan bajo luz UV a una longitud de onda de 220 nm. El solvente para la muestra es HCl 0,05 N y bromuro de cetiltrimetilamonio 0,2 mM (Sigma).
Antes de su utilización, los cilindros se ensayan asimismo para determinar la uniformidad calculando su relación peso/longitud. Se pesan diez cilindros y se mide su longitud y se promedia. Un cilindro es aceptable únicamente si la Desviación Estándar Relativa (RSD) es inferior al 1%. Esta RSD es igual a (desviación estándar de la relación longitud/peso \div la media) X 100, por tanto es una medida de la uniformidad de la relación peso/longitud.
Como medida del control de calidad, se pueden ensayar lotes de los cilindros para determinar la friabilidad, es decir, la propensión de los cilindros a disgregarse o romperse para formar trozos más pequeñas cuando se someten a fuerzas disruptivas. Esto se puede determinar disponiendo una cantidad específica, p.ej., de 1 a 10 mg de los cilindros que es conocido que son de igual tamaño, en una taza de trituración de TEFLON® con una capacidad de 5 ml de un molino de bolas MIXER MILL, tipo MM-2, RETSCH, Alemania Occidental) con una bola de acero o de ágata con un diámetro p.ej., de 7 mm. La taza se agita horizontalmente, p.ej., al 20% de la potencia máxima de la máquina durante cinco minutos. El material resultante se tamiza a continuación utilizando un tamiz con un tamaño de malla predeterminado (400 micrómetros). El porcentaje de material que pasa a través del tamiz se toma entonces como una medida de la friabilidad o resistencia mecánica de los cilindros y la friabilidad aceptable se determina en función del dispositivo de administración que se ha de utilizar, la longitud y el diámetro de los cilindros sólidos de fármaco, y la vía de inyección.
Una vez que los cilindros han sido aceptados, la dosificación se determina mediante la medición de la longitud y el peso. Los cilindros se cortan para obtener longitudes precisas que corresponden a las unidades de dosificación deseadas. Los cilindros se ensayan una vez más antes de la administración pesándolos en una microbalanza (Mettler UMT 2). Los cilindros están listos entonces para ser cargados en agujas huecas.
La precarga de agujas huecas se efectúa a través del extremo posterior de la aguja. La punta se sella en primer lugar con una capa de biomaterial inerte tal como gelatina o ácido hialurónico. El extremo posterior de la aguja presenta preferentemente una forma de embudo que facilita la introducción del cilindro sólido de fármaco y se emplea un micropistón para empujar el cilindro fuera de la punta de la aguja e inyectarlo a un paciente.
En una forma de realización preferida, el extremo posterior de la aguja se acopla a un cilindro estéril de plástico o de vidrio en el interior del cual el cilindro sólido de fármaco se extruye y se seca. Cuando está seco, el cilindro cae simplemente dentro de la aguja debido a la gravedad. La aguja precargada está lista entonces para ser acoplada a un dispositivo de administración de bomba externa tal como se describe a continuación. Dicho cilindro estéril de plástico o de vidrio ayuda asimismo a impedir que el dispositivo administre inadvertidamente la composición sólida de fármaco.
Bomba portátil externa
Las figuras 1 a 5 muestran diversas formas de realización de bombas portátiles externas para administrar composiciones sólidas de fármacos durante periodos de tiempo prolongados, p.ej., de varios días a semanas.
La figura 1 muestra una bomba portátil externa 30 dividida en una porción de alojamiento permanente 32 y una porción de alojamiento desechable 34, que cada una puede ser mecanizada o moldeada a partir de un material rígido adecuado, resistente al calor, químicamente inerte, p.ej., poli-cloruro de vinilo, policarbonato, TEFLON®, POLYSULFONE® (AMOCO), o acero inoxidable. Un pistón central 36 pasa a través del dispositivo y administra la composición de fármaco cargada en la aguja 38 al paciente de una manera exactamente controlada. La aguja 38 se conecta a un tubo distribuidor 40, p.ej., de metal, que puede incluir una lengüeta guía, que se utiliza para introducir la aguja al paciente. La lengüeta guía 42, está constituida preferentemente por un plástico o caucho flexible y se conecta o se moldea formando parte del tubo distribuidor 40. El tubo distribuidor 40 se conecta al tubo guía de salida 50 por medio del conector 51.
Las dos porciones de alojamiento pueden ser transparentes para facilitar la determinación de si el pistón 36 se está desplazando apropiadamente a través del dispositivo. Las dimensiones externas del alojamiento son preferentemente de un diámetro de aproximadamente 3 cm o inferior y de una altura de 0,5 cm. La porción permanente 32 y la porción desechable 34 se ajustan preferentemente entre sí mediante una fuerza de rozamiento.
Con referencia a las figuras 2 y 3, la porción de alojamiento desechable 34 presenta tres aberturas. La abertura 44 permite el ajuste del tubo guía 46 del pistón, mientras que la abertura 48 permite el ajuste del tubo guía de salida 50 del pistón. Dichos dos tubos huecos 46 y 50 permiten que el pistón 36 pase a través de la porción desechable 34 y proporciona protección y guía para el pistón. El capuchón 47 se conecta al tubo guía 46 para restringir el movimiento del pistón 36 dentro del dispositivo. La abertura 45 forma parte de un sistema de abrazadera para conectar la porción permanente 32 del alojamiento a la porción desechable 34 al desplazar la rueda 56 (y el eje 56' y el receptáculo 57 de la rueda) a un lado con la palanca 61 contra la fuerza del muelle 60 para hacer que el pistón 36 quede encajado entre las ruedas 56 y 58.
La superficie externa de la porción de alojamiento desechable 34 se puede revestir con un adhesivo para adherir el dispositivo 30 a la piel de un paciente. Dichos adhesivos no necesitan ser demasiado fuertes, debido a que el dispositivo es muy ligero, y deberá asegurar el dispositivo, pero deberá ser fácilmente separable sin una incomodidad importante para el paciente. La bomba implantable externa 30 se puede conectar a una banda (p.ej., se ajusta la banda a la porción de alojamiento desechable 34) que se puede utilizar para fijar el dispositivo al paciente.
La porción de alojamiento permanente 32 presenta una abertura 33 que permite la extracción fácil de la batería 52 sin perturbar otras piezas en el interior del alojamiento. La porción de alojamiento permanente 32 encierra un conjunto de accionador 54 que transporta el pistón 36 a través del tubo guía de salida 50. El accionador 54 incluye dos ruedas 56 y 58. Dichas ruedas se conectan al accionador mediante los receptáculos de ruedas 57 y 59, respectivamente. El receptáculo de rueda 59 se sujeta al soporte 53, que está sujeto a la placa de fondo 53' del conjunto accionador 54.
Las ruedas giran en direcciones opuestas de tal modo que el pistón 36 se desplaza entre ellos y a través del alojamiento, convirtiendo el movimiento de rotación en movimiento de traslación. Preferentemente, la distancia entre las dos ruedas es ligeramente inferior al diámetro del pistón. Las ruedas están constituidas preferentemente por acero inoxidable o plástico. Dichas ruedas pueden ser ruedas de engranajes dentadas o ruedas o rodillos de superficie lisa, p.ej., de caucho o de plástico, sin dientes de engranajes, siempre que se puedan poner en contacto y puedan transportar el pistón a través del tubo guía de salida 50. La presión que las ruedas ejercen sobre el pistón se regula mediante el muelle 60 que fuerza las dos ruedas entre sí. La rueda 56 se acopla al receptáculo de rueda 57 mediante el eje 56'. La rueda 58 se acopla tanto al receptáculo de rueda 59 como al motor eléctrico 62 mediante el eje 58'.
El pistón 36 está constituido preferentemente por un material rígido adecuado, p.ej., acero inoxidable o plástico, e incluye una punta 35 que se pone en contacto con el micropistón 37, asimismo de acero inoxidable, que se desplaza en el interior de la aguja 38. El pistón puede presentar una superficie lisa o estrías o dientes para interaccionar con las ruedas de engranaje 56 y 58. Preferentemente, el micropistón 37 presenta un diámetro ligeramente inferior al diámetro interno de la aguja 38 (p.ej., de 0,3 a 0,8 mm) y una longitud mayor que la longitud de la aguja 38 (p.ej., 3 cm). Preferentemente, el pistón 36 es desechable. Se pueden cargar pistones nuevos en el tubo guía 46 del pistón, a través de las ruedas 56, 58, y del tubo guía de salida 50.
El suministro de energía para el dispositivo en esta forma de realización consiste en un motor eléctrico 62 impulsado por una batería 52, p.ej., una batería de 1,5 V. El motor hace girar el eje 58' que acciona la rueda 58, que a su vez hace que la segunda rueda 56 gire en dirección opuesta. El motor puede ser un motor o mecanismo de reloj de pulsera económico monogradual, que presenta normalmente un tamaño inferior a 2 cm por 3 mm. En el caso del motor de reloj, la energía se puede transmitir a las ruedas del accionador mediante el eje de la manecilla, ya sea de las horas o de los minutos.
Los mecanismos de reloj adecuados incluyen F.E. 7930, 6220 y 6230 (France-Ebauches, S.A.) (tamaño, 6 ¾ mm u 8 mm), Ronda Harvey 375 motor de 1,5 V (10½ mm), Ronda 313 (11½ mm), e ISA 1198 (11½ mm). Otros posibles motores incluyen motores de corriente continua, p.ej., motor de CC Maxon (diámetro de 2,8 a 12 mm) o motor Arsape AM 15-24 o AM 10-20, o motores de velocidad gradual, p.ej., motores de velocidad gradual monofásicos Arsape P130-S130 o P141, o motores de velocidad gradual bifásicos MMT. Se pueden utilizar otros tipos de motores, p.ej., un motor de impulsión mecánica de aleación con memoria de forma, impulsado por muelle, un motor electromagnético o un motor de impulsión osmótica o electroquímica, siempre que la energía se pueda convertir en una fuerza que transporte el pistón a través del alojamiento.
Cuando se utiliza un motor de reloj, la velocidad de traslación del pistón es determinada por el diámetro de la rueda 58 y su posición sobre el eje de las horas o de los minutos del motor. La velocidad de la rueda se puede controlar asimismo añadiendo otra rueda con un radio diferente entre el eje 58' y la rueda 58. Cuando no se utiliza un motor de reloj, se puede añadir una transmisión independiente para modular la velocidad de traslación del pistón. Además, cuando se utiliza un motor de reloj, el paciente puede modular manualmente la velocidad de traslación del pistón haciendo girar el pivote externo que a su vez hace girar los ejes de las horas y de los minutos (p.ej., el pivote externo que se utiliza para reajustar las manecillas de las horas y de los minutos de un reloj). Por tanto, el paciente puede inyectar inmediatamente la composición de fármaco cuando se necesita (p.ej., un paciente con necesidad de un calmante).
El motor puede incluir un mecanismo de control tal como un circuito integrado o un microprocesador y un conjunto de circuitos relacionados que controla el motor y se programa previamente a un perfil de administración deseado. Dichos microchips y microprocesadores y el conjunto de circuitos relacionados son conocidos en la técnica y se pueden adaptar fácilmente para controlar un motor eléctrico para su utilización en los presentes dispositivos. Se describen ejemplos de dichos mecanismos de control eléctricos, p.ej., en las patentes U.S. nº 5.049.141 y nº 4.265.241. El suministro de energía para dicho conjunto de circuitos podría ser la batería 52, o una batería adicional independiente.
El tubo guía de salida 50 del pistón se acopla al tubo distribuidor 40 mediante el conector 51, que se moldea preferentemente directamente con el tubo distribuidor 40. El conector 51 está constituido preferentemente por silicio o TYGON®. El diámetro externo del tubo guía de salida 50 es aproximadamente igual al diámetro interno de conector 51, con lo cual se hace posible un sello de rozamiento fuerte cuando el conector 51 se acopla al tubo guía de salida 50. El tubo distribuidor 40 forma parte preferentemente del tubo metálico hueco de la aguja 38, o la aguja 38 puede ser una pieza independiente introducida en el tubo distribuidor 40. La aguja es preferentemente una aguja subcutánea o de mariposa.
El tubo distribuidor 40 y la aguja 38 se cargan con una composición sólida de fármaco. En formas de realización preferidas, la aguja y el tubo se precargan con la composición sólida de fármaco, p.ej., como se ha descrito anteriormente o mediante otras técnicas de carga estándar, y la composición se dispone entre la punta de la aguja y el conector 51. El diámetro interno de la aguja (p.ej., 0,27 mm), deberá ser ligeramente mayor que el diámetro externo tanto de la composición de fármaco (p.ej., 0,25 mm) como del micropistón 37 (p.ej., 0,25 mm) que empuja el fármaco a través del tubo 40 y lo hace entrar en la aguja 38.
El interior del tubo distribuidor 40, y, si se desea, todo el alojamiento, se puede llenar con un aceite biocompatible para asegurar que el tubo y el alojamiento permanecen impermeables al agua. Entre los aceites adecuados se incluyen aceite de silicona, fluido médico Dow Corning 344, aceite Miglyol 812 Dynamit, aceite de ricino, miristato de isopropilo, oleato de etilo o aceite de oliva inyectable. El aceite evita que líquidos acuosos, p.ej., fluidos corporales o agua, entren en el alojamiento a través del tubo distribuidor o la aguja, p.ej., cuando el paciente se baña o se ducha.
En otras formas de realización, el accionador es un mecanismo en el que un motor hace girar un tornillo. Con referencia al dibujo esquemático de la figura 4, el pistón 36 se acopla a una tuerca 70, que se desplaza a lo largo del tornillo 72 y la varilla 74 a medida que el tornillo 72 se hace girar por el motor 76. El pistón 36 se estabiliza mediante la guía del pistón 78, conectada a la varilla 74.
El dibujo esquemático de la figura 5 muestra una forma de realización en la que el accionador es un mecanismo de polea. En esta forma de realización, una bobina 80 se acopla al motor 82 mediante el eje 84. Un filamento o alambre 86 se conecta a la bobina 80, se hace pasar alrededor de la polea 88, y se conecta al pistón 66. Cuando se hace girar la bobina 80 mediante el motor 82 en la dirección de la flecha 80', el pistón 36 es atraído hacia la polea 88 y hace que una composición de fármaco sea empujada fuera de una aguja (no mostrada).
Ejemplos de composiciones sólidas de fármacos Ejemplo 1 100% de insulina humana
Se añadieron 81,52 mg de agua a 81,86 mg de insulina. La mezcla se amasó con una espátula en una jeringa de plástico con una capacidad de 1 ml y se añadió posteriormente a una jeringa de acero inoxidable, que presentaba una diámetro interno de 2,3 mm y una aguja con un diámetro interno de 0,3 mm. La mezcla se extruyó a través de la jeringa utilizando una bomba de jeringa Harvard. Las varillas extruidas resultantes se cortaron para formar cilindros con una longitud de 1,5 cm y se recogieron sobre placas de vidrio. Los cilindros se dejaron secar a continuación a vacío durante 24 h. Los cilindros resultantes contenían 0,470 mg (12,69 U.I.) de insulina/cm (19,035 U.I. en total). Los cilindros se cargaron en agujas con un diámetro interno de 0,5 mm y una longitud de 15 mm.
La insulina humana recombinante (RHI) es insulina pura, soluble en agua, mientras que la insulina de páncreas bovino (BPI) es insulina de zinc, que es insoluble en agua, y se prepara normalmente en glicerol al 16%. La RHI y la BPI proporcionan cada una aproximadamente de 26 a 28 Unidades de Insulina (UI) por cada mg dependiendo de la pureza de la insulina. Por tanto, se puede hacer que un cilindro sólido de fármaco de 10 UI contenga 0,5 mg, y presente una longitud de 1,0 cm y un diámetro de 0,3 mm. Un cilindro de 20 UI contendría 1 mg, y presentaría unas dimensiones de 2 cm X 0,3 mm. Un cilindro de 40 UI contendría 2 mg, y presentaría unas dimensiones de 4 cm x 0,3 mm.
Se pueden comparar diferentes dosis de insulina sólida con una formulación inyectable líquida estándar que contiene la misma cantidad de UIs en 0,5 ml de suero fisiológico o en una formulación de glicerol al 16%. La figura 6 muestra el efecto hipoglicémico de cilindros de fármaco de insulina y testigos de formulaciones líquidas de la misma dosificación (0,6 UI) de insulina (BPI) in vivo en ratas Sprague-Dawley no diabéticas. Los cilindros sólidos de fármaco (p.ej., \sqbullet) fueron exactamente tan eficaces como el testigo de formulación de insulina líquida (\sqbullet) en términos de intensidad y rapidez de acción sobre los niveles de glucosa en plasma en las ratas Esto confirma la posibilidad de utilizar las composiciones sólidas de fármacos en lugar de las formulaciones líquidas estándar.
Para la terapia con insulina, la utilización de un dispositivo de administración de fármacos sólidos proporciona una clara ventaja; los pacientes han de llevar únicamente pequeños capuchones o envases burbuja de agujas de microjeringa precargadas con diferentes dosificaciones de insulina (p.ej., de 10 UI, 20 UI o 40 UI) y el pequeño dispositivo de administración reutilizable. Sin ninguna preparación, el paciente conecta la aguja precargada de su elección al dispositivo y puede autoadministrarse la dosificación apropiada de insulina de un modo relativamente indoloro. La composición sólida de fármaco es estable durante un periodo de tiempo más prolongado a temperatura ambiente que cualquier formulación líquida.
Ejemplo 2 90% de Insulina humana, 10% de ácido hialurónico
Se mezclaron 0,75 g de hialuronato de sodio y 9,25 g de agua para formar un gel. Se mezclaron 0,11496 g del gel resultante con 0,07761 g de insulina. La mezcla se amasó y se extruyó. Las varillas extruidas resultantes se cortaron a una longitud de 1,5 cm y se recogieron sobre placas de vidrio. Los cilindros resultantes de 1,5 cm se dejaron secar a continuación a vacío durante 24 h, y contenían 0,514 mg (13,87 UI) de insulina/cm (porcentaje en peso de 10% de ácido hialurónico y 90% de insulina). Por tanto, cada cilindro contenía 1,5 cm x 13,87 UI/cm = 20,8 UI.
Experimentos en ratas (n = 5) a las que se les inyectaron diversas formulaciones de insulina (0,6 UI) confirman que el efecto del nivel de glucosa en plasma de una solución de insulina comercial (Humulina regular) (figura 7) es sustancialmente el mismo que el de una composición sólida de 90% de insulina/10% de ácido hialurónico (figura 8) y el de 100% de insulina en forma sólida (figura 9).
Ejemplo 3 90% de insulina bovina, 10% de ácido hialurónico
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado mezclando 0,75 g de sal de Na de ácido hialurónico y 9,25 g de agua. Se añadieron 0,30936 g del gel resultante a 0,20848 g de insulina bovina. La mezcla se extruyó y se cortó. Los cilindros de 1,5 cm resultantes contenían en total una dosificación de 22,17 UI de insulina (porcentaje en peso, 10% de ácido hialurónico/90% de insulina bovina).
La figura 6 muestra el nivel de glucosa en plasma en ratas a las que se les inyectó una composición sólida de fármaco que incluía 90% de insulina bovina y 10% de ácido hialurónico (\lozenge) a una dosificación de 0,6 UI por cada rata. El efecto sobre el nivel de glucosa en plasma es sustancialmente el mismo que el del testigo de solución de insulina (\sqbullet) y el de la formulación sólida de 100% de insulina (\Box).
Ejemplo 4 97% de insulina bovina, 3% de carboximetil-celulosa
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado mezclando 0,3 g de carboximetil-celulosa (CMC) y 9,7 g de agua. Se añadieron 0,15964 g del gel resultante a 0,14129 g de insulina bovina. La mezcla se extruyó y se cortó. Los cilindros de 1,5 cm resultantes presentaron una dosificación total de 26,58 UI de insulina (porcentaje en peso, 3% de CMC y 97% de insulina bovina).
El efecto de esta formulación de insulina de zinc bovina sólida (o) se comparó con otras formulaciones de insulina bovina (figura 6). Los resultados muestran que la formulación de 97% de BPI/3% de CMC proporcionó sustancialmente el mismo efecto hipoglicémico y la misma duración de la acción que el testigo de solución líquida de insulina (\sqbullet) y la formulación sólida de 100% de insulina (\Box).
Ejemplo 5 100% de SOMATULINE® (BIM-23014C)
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado mezclando 175,43 mg de agua y 75,43 mg de sal de acetato de un análogo de somatostatina, SOMATULINE® (BIM-23014C, Biomeasure, Milford MA). La mezcla se extruyó a través de una jeringa de 2,3 mm (diámetro interno de la aguja, 0,5 mm) y se cortó. Los cilindros de 3,6 cm resultantes presentaron una dosificación de 0,624 mg/cm. Los cilindros se cargaron en agujas con un diámetro externo de 0,8 mm.
En un experimento en ratas, se determinó la acción de BIM-23014C sobre la secreción gástrica para una formulación sólida de 100% de BIM-23104C a una dosificación de 50 \mug/rata, una solución líquida de BIM-23014C a una dosificación de 50 \mug/ml (se inyectó 1 ml a cada rata), y un testigo de suero fisiológico. Los resultados muestran que en términos de concentración de ácido (figura 10A), reducción de ácido (figura 10B) y volumen de ácido (figura 10C), las formulaciones sólida y de solución líquida presentaron esencialmente el mismo efecto.
Ejemplo 6 10% de hialuronato, 5% de POLOXAMER 188, 85% de BIM-23014C
Se realizó asimismo el protocolo anteriormente mencionado mezclando 0,4065 g de hialuronato de Na, 0,2157 g de POLOXAMER® 188 y 7,215 g de agua para formar un gel. Se añadieron 0,280 g de este gel a 0,120 g de acetato de SOMATULINE®. La mezcla se pesó, se amasó y se extruyó. El material extruido se cortó y se recogió sobre placas de vidrio, y se secó a vacío durante 24 horas. Los cilindros de 3,6 cm resultantes contenían 0,648 mg de SOMATULINE®/cm (10% en peso de hialuronato de Na, 5% de POLOXAMER® 188 y 85% de acetato de SOMATULINE®). Por tanto, cada cilindro contenía 3,6 cm x 0,648 mg/cm = 2,33 mg de SOMATULINE®.
Ejemplo 7 80% de BIM-23014C, 20% de manitol
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado mezclando 1,00 g de manitol y 9,0 g de agua para formar una solución. Se añadieron 0,14122 g de esta solución a 0,0605 g de acetato de SOMATULINE®. La mezcla se pesó, se amasó y se extruyó. El material extruido se cortó y se recogió sobre placas de vidrio, y se secó a vacío durante 24 horas. Los cilindros de 3,6 cm resultantes contenían 1,22 mg de SOMATULINE®/cm (20% en peso de manitol y 80% en peso de acetato de SOMATULINE®). Por tanto, cada cilindro contenía 3,6 cm x 1,220 mg/cm = 4,39 mg de SOMATULINE®.
Ejemplo 8 90% de BIM-23014C, 10% de sorbitol
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado mezclando 1,0096 g de sorbitol y 19,0053 g de agua para formar una solución. Se añadieron 0,14 g de esta solución a 0,06094 g de acetato de SOMATULINE®. La mezcla se pesó, se amasó y se extruyó. El material extruido se cortó y se recogió sobre placas de vidrio, y se secó a vacío durante 24 horas. Los cilindros de 3,6 cm resultantes contenían 0,644 mg de SOMATULINE®/cm (10% en peso de sorbitol y 90% de acetato de SOMATULINE®). Por tanto, cada cilindro contenía 3,6 cm x 0,644 mg/cm = 2,31 mg de SOMATULINE®.
Ejemplo 9 84% de BIM-23014C, 16% de polisorbato 80
Se realizó asimismo el protocolo anteriormente mencionado mezclando 0,8 g de POLISORBATO 80 y 9,2 g de agua para formar una solución. Se añadieron 0,14079 g de esta solución a 0,06 g de acetato de SOMATULINE®. La mezcla se pesó, se amasó y se extruyó. El material extruido se cortó y se recogió sobre placas de vidrio, y se secó a vacío durante 24 horas. Los cilindros de 3,6 cm resultantes contenían 0,6459 mg de SOMATULINE®/cm (16% en peso de POLISORBATO 80 y 85% de acetato de SOMATULINE®). Por tanto, cada cilindro contenía 3,6 cm x 
\hbox{0,6459 =}
2,3 mg de SOMATULINE®. Ejemplo 10 84% de BIM-23014C, 16% de polivinilpirrolidona
Se realizó asimismo el protocolo anteriormente mencionado mezclando 0,64 g de PVP y 7,37 g de agua para formar un gel. Se añadieron 142 mg de este gel a 64 mg de acetato de SOMATULINE®. La mezcla se pesó, se amasó y se extruyó. El material extruido se cortó y se recogió sobre placas de vidrio, y se secó a vacío durante 24 horas. Los cilindros de 3,6 cm resultantes contenían 0,6207 mg de SOMATULINE®/cm (14% en peso de PVP y 86% de acetato de SOMATULINE®). Por tanto, cada cilindro contenía 3,6 cm x 0,6207 = 2,23 mg de SOMATULINE®.
Ejemplo 11 85% de BIM-23014C, 15% de sal sódica de ácido hialurónico
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado mezclando 1,0 g de sal de Na de ácido hialurónico y 9,0 g de agua. Se añadieron 0,24417 g del gel resultante a 0,13864 g de sal de acetato de BIM-23014. La mezcla se extruyó a través de una jeringa de 2,3 mm (diámetro interno de la aguja, 0,3 mm) y se cortó. Los cilindros de 3,6 cm resultantes presentaron una dosificación de 0,993 mg/cm (porcentaje en peso, 15% de ácido hialurónico y 85% de BIM-23014). Por consiguiente, cada cilindro de 3,6 cm contenía 3,57 mg de SOMATULINE®.
Ejemplo 12 95,7% de BIM-23014C, 4,3% de carboximetil-celulosa
Se realizó asimismo el protocolo anteriormente mencionado mezclando 0,3 g de CMC y 9,7 g de agua. Se añadieron 0,2095 g del gel resultante a 0,13992 g de BIM-23014C. La mezcla se extruyó a través de una jeringa de 2,3 mm (diámetro interno de la aguja, 0,3 mm) y se cortó. Los cilindros de 3,6 cm resultantes presentaron una dosificación de 0,929 mg/cm (porcentaje en peso, 4,3% de CMC y 95,7% de BIM-23014C). Por tanto, cada cilindro de 3,6 cm contenía 3,34 mg de SOMATULINE®.
Ejemplo 13 100% de anti-factor activador plaquetario
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado mezclando 86 mg de agua y 114 mg de anti-factor activador plaquetario (anti-PAF) sintético, 4,7,8,10-tetrahidro-1-metil-6-(2-clorofenil)-9-(4-metoxifenil-1-tiocarbamoil)-pirrido-
[4',3'-4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepina (BN 50730), o un anti-PAF natural, gincgólido B (BN 52021). La mezcla se extruyó a través de una jeringa de 2,3 mm (diámetro interno de la aguja, 0,3 mm) y se cortó. Los cilindros resultantes presentaron una dosificación de 1,0 mg/1 cm.
Dichos cilindros se inyectaron por vía subcutánea a ratones a una dosificación de 2,0 mg/kg para un estudio de comparación con BN 50730 mezclado con propilenglicol. Para este compuesto insoluble, la formulación sólida proporciona un efecto inmediato en plasma. Como se muestra en la figura 11, una dosis de 4,0 mg de una pasta de 20% de BN 50730 y 80% de propilenglicol inyectada por vía subcutánea a conejos (n = 5) proporcionó una concentración relativamente constante de aproximadamente 10 ng/ml en plasma durante 48 a 96 horas (excepto para un conejo que mostró picos de concentración elevados después de 6 y 24 horas y a continuación se uniformizaron después de 36 a 96 horas). Este valor de 10 ng/ml es una concentración suficiente para un efecto farmacológico.
Por otra parte, como se muestra en la figura 12, una dosis de 4,0 mg de una solución al 0,2% de BN 50730 en propilenglicol proporcionó un pico inicial consistentemente superior de concentración en plasma con un rápido descenso de la concentración después de 24 horas (excepto en un conejo (o), al que se le volvió a inyectar después de 36 horas, y en el cual la concentración varió durante todo un periodo de tiempo de 72 horas).
El efecto biológico de BN 52021, es decir, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por PAF en un ensayo de conejos ex vivo era comparable para la misma dosificación de fármaco en forma de solución (NaCl a un pH de 8,75, a una dosificación de 0,5 ml/kg) y en forma sólida (en la que el fármaco se mezcló con Miglyol 812), y que comenzaron al mismo tiempo. Como se muestra en la figura 13, a una concentración de PAF 2,5 nM, el fármaco anti-PAF BN 52021 en la solución líquida proporcionó un pico inicial de inhibición de la agregación plaquetaria después de aproximadamente 30 minutos que fue superior a la inhibición debida a la forma sólida, pero la composición de BN 52021 sólida proporcionó una inhibición global superior de la agregación plaquetaria que la formulación líquida a partir de una hora en adelante. Las dos formulaciones presentaron todavía un efecto de inhibición importante después de 24 horas.
Ejemplo 14 93% de BN 52021, 7% de hialuronato
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado mezclando 0,75 g de hialuronato de Na y 9,25 g de agua. Se añadieron 0,18912 g del gel resultante a 0,1885 g de BN 52021. La mezcla se extruyó a través de una jeringa de 2,3 mm (diámetro interno de la aguja, 0,3 mm) y se cortó. Los cilindros de 2,3 cm resultantes presentaron una dosificación de 0,678 mg/cm de BN 52021 para un total de 1,56 mg por cada cilindro (porcentaje en peso, 7% de ácido hialurónico y 93% de BN 52021).
Ejemplo 15 98% de BN 52021, 2% de carboximetil-celulosa
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado mezclando 0,3 g de CMC y 9,7 g de agua. Se añadieron 0,09347 g del gel resultante a 0,12076 g de BN 52021. La mezcla se extruyó a través de una jeringa de 2,3 mm (diámetro interno de la aguja, 0,3 mm) y se cortó. Los cilindros de 2,3 mm resultantes presentaron una dosificación de 0,998 mg/cm de BN 52021 para un total de 2,29 mg por cada cilindro (porcentaje en peso, 2% de CMC y 98% de BN-52021).
Ejemplo 16 100% de tetracaína HCl
Se realizó asimismo el protocolo anteriormente mencionado mezclando 169,86 mg de tetracaína HCl, un anestésico local, y 92,24 mg de agua. La mezcla se extruyó a través de una jeringa de 2,3 cm (diámetro interno de la aguja, 0,5 mm) y se cortó. Los cilindros resultantes se cargaron en agujas con un diámetro externo de 0,8 mm y el efecto anestésico se comparó con una formulación en solución testigo.
El efecto de esta formulación sólida se ensayó en un modelo de conejo de contractibilidad dérmica causada por una estimulación por pinchazos (10 pinchazos en 10 segundos). A cuatro conejos macho de Nueva Zelanda se les inyectó por vía subcutánea tetracaína en forma de solución (3,0 mg/0,2 ml) (\medbullet en la figura 14), tetracaína en forma de polvo (3,04 mg) (\Box) y una solución salina fisiológica (\medcirc) en tres círculos aleatorios sobre el dorso (afeitado) de cada conejo.
La medición de la contractibilidad dérmica de la estimulación por pinchazos se realizó en condiciones ciegas antes y después de la inyección de los compuestos a diferentes intervalos de tiempo: cada 5 minuto (0-30 minutos), cada 10 minutos (30-120 minutos) y cada 15 minutos (120-345 minutos). La inhibición media de la respuesta dérmica (\pm S.E.M. (error estándar del valor medio)) mediante los diferentes tratamientos se expone en la representación gráfica de la figura 14, que no muestra ninguna diferencia farmacológica práctica en los perfiles de los efectos inducidos por la solución y el polvo de tetracaína. Este ensayo con un polvo de fármaco refleja las características en la corriente sanguínea de un cilindro sólido de fármaco de este fármaco soluble.
Otras formas de realización
Debe entenderse que aunque se ha descrito la invención en conexión con su descripción detallada, la descripción anterior pretende ilustrar pero no limitar el alcance de la invención, que está definido por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del alcance de la invención deberán resultar evidentes para los expertos en la materia.

Claims (6)

1. Dispositivo externo, portátil (30) para la administración automática y controlada de una composición sólida de fármaco a un paciente, que comprende un alojamiento (32, 34); un tubo distribuidor (40) conectado a dicho alojamiento (32, 34); un accionador (54); un controlador (62); y una fuente de energía (52) apropiada para proporcionar energía a dicho accionador (54) y a dicho controlador (62);
caracterizado porque un pistón (36) está dispuesto en el interior de dicho alojamiento (32, 34) y porque
dicho tubo dispensador (40) está destinado a contener una composición sólida de fármaco compuesta esencialmente por dicho fármaco y por hasta el 50%, en peso, de un excipiente farmacéuticamente aceptable,
dicho accionador (54) está dispuesto en el interior de dicho alojamiento (32, 34) para desplazar dicho pistón (36) desde dicho alojamiento (32, 34) dentro de dicho tubo dispensador (40), y
dicho controlador (62) actúa sobre dicho accionador (54) para regular el movimiento de dicho pistón (36) a través de dicho alojamiento (32, 34) y dentro de dicho tubo dispensador (40),
en el que dicho pistón (36) desplaza la composición sólida de fármaco fuera de dicho tubo dispensador (40) a un régimen controlado.
2. Dispositivo según la reivindicación 1, en el que dicho controlador (62) comprende un motor eléctrico y dicha fuente de energía (52) es una batería.
3. Dispositivo según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho controlador (62) comprende además un microprocesador programado con un perfil de administración predeterminado para proporcionar dicho régimen de administración controlado.
4. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho accionador (54) comprende dos ruedas giratorias (56, 58) dispuestas para ponerse en contacto y desplazar dicho pistón (36) dentro de dicho tubo distribuidor (40).
5. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho alojamiento (32, 34) presenta un tamaño inferior a 3,0 cm y un espesor inferior a 0,5 cm.
6. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que puede ser adherido a la piel del paciente con un adhesivo.
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