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ES2274348T3 - Sistema de inyeccion adecuado para la adminsitracion de composiciones farmaceuticas semisolidas de liberacion lenta de sales peptidas gelificables. - Google Patents

Sistema de inyeccion adecuado para la adminsitracion de composiciones farmaceuticas semisolidas de liberacion lenta de sales peptidas gelificables. Download PDF

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ES2274348T3
ES2274348T3 ES04015040T ES04015040T ES2274348T3 ES 2274348 T3 ES2274348 T3 ES 2274348T3 ES 04015040 T ES04015040 T ES 04015040T ES 04015040 T ES04015040 T ES 04015040T ES 2274348 T3 ES2274348 T3 ES 2274348T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
syringe
peptide
cylinder
solid
semi
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES04015040T
Other languages
English (en)
Inventor
Roland Cherif-Cheikh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27404704&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2274348(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/300,138 external-priority patent/US5837276A/en
Priority claimed from US08/300,713 external-priority patent/US5582591A/en
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Abstract

Sistema de inyección (10) para la administración de una suspensión farmacéutica semisólida, de liberación lenta que comprende a) una primera jeringuilla (3) que presenta un cilindro hueco con dos extremos y una boquilla en el primer extremo, y un émbolo (6) dispuesto de modo deslizante dentro del cilindro y que se extiende fuera del cilindro a través de una abertura en el segundo extremo del cilindro; b) una segunda jeringuilla (7) que presenta un cilindro hueco con dos extremos y una boquilla de salida en el primer extremo, y un émbolo (9) dispuesto de modo deslizante dentro del cilindro y que se extiende fuera del cilindro a través de una abertura en el segundo extremo del cilindro, en el que el cilindro contiene un vehículo líquido (15) farmacéuticamente aceptable entre la boquilla de salida y el émbolo (9); y c) un conector (4) que presenta un conducto (13) de líquido, conectando el conector (4) de forma desmontable la boquilla de la primera jeringuilla (3) con la boquilla de salida dela segunda jeringuilla (7) y permitiendo la comunicación líquida desde la boquilla de salida hasta la boquilla; en el que el sistema de inyección está caracterizado porque i) el cilindro de la primera jeringuilla (3) contiene una sal peptídica gelificable, soluble entre la boquilla y el émbolo (6); y ii) una membrana (20) de sellado temporal está situada en el interior de la segunda jeringuilla (7) para separar el vehículo líquido (15) de la sal peptídica (2) gelificable en la primera jeringuilla (3), en la que la fuerza suficiente aplicada al émbolo (9) en la segunda jeringuilla (7) da lugar a que el vehículo (15) líquido rompa la membrana (20) de sellado temporal permitiendo que el vehículo (15) líquido de la segunda jeringuilla (7) fluya a través del conector (4) y dentro de la primera jeringuilla (3) para mezclarse con la sal peptídica gelificable (2) para formar una suspensión farmacéutica semisólida, de liberación lenta.

Description

Sistema de inyección adecuado para la administración de composiciones farmacéuticas semisólidas de liberación lenta de sales peptídicas gelificables.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la administración parenteral de composiciones peptídicas de liberación lenta.
Antecedentes de la invención
Los péptidos se administran generalmente por vía parenteral, p. ej., mediante inyección subcutánea, ya que con frecuencia se degradan en el tubo digestivo.
Muchos tratamientos con péptidos (p. ej., insulina, LHRH y somatostatina) requieren la administración continua o repetida del péptido al paciente durante un periodo de tiempo prolongado. Sin embargo, dichas inyecciones continuas producen tanto inconvenientes como molestias en el paciente.
Se han desarrollado formulaciones de liberación lenta para administrar péptidos durante periodos prolongados de tiempo sin necesidad de inyecciones repetidas. Se han desarrollado microcápsulas y matrices poliméricas sólidas, por ejemplo, que utilizan polímeros polilácticos biodegradables. Véase p. ej., Hutchinson, patente U.S. nº 4.767.628 y Kent, et al., patente U.S. nº 4.675.189. Se han utilizado también hidrogeles como formulaciones de liberación lenta para péptidos. Estos hidrogeles comprenden polímeros tales como poli-N-isopropil-acrilamida (NIPA), éter de celulosa, ácido hialurónico, lecitina y agarosa para controlar la liberación. Véase, p. ej., las solicitudes PCT WO 94/08623.
Se ha descrito que algunos péptidos forman agregados solubles o materias en partículas insolubles una vez mezclados en una solución. Véase, Eckhardt, et al., Pharm. Res., 8.1360 (1991). Recientemente, otros autores han estudiado la posibilidad de utilizar estos agregados de péptidos como formulaciones de liberación lenta. Véase la solicitud de patente europea nº 0510913 A2 (1992); y Wan, et al., Pharmaceutical Research, vol. 11, supl. 10, resúmenes P. S291 y P. S243 (1994). Sin embargo, estas composiciones de agregados de liberación lenta requieren que el péptido se disuelva en solución salina o en tampones biológicamente compatibles, y a continuación se incuba hasta que se forma la estructura del gel líquido cristalino.
La patente EP 0 292 472 describe un equipo para proporcionar y aplicar un adhesivo tisular, que comprende una variedad de cuerpos de jeringuilla que terminan en conos, en el que 4 cuerpos de jeringuilla se combinan a pares y los conos de cada par están conectados entre sí mediante una pieza de acoplamiento.
Sumario de la invención
Se ha descubierto que determinadas sales de péptidos solubles pueden formularse como formulaciones de gel parenterales de liberación lenta sin adición de un polímero biodegradable o de otra matriz transportadora para controlar las características de liberación del péptido. Las composiciones peptídicas gelifican automáticamente en el momento de la interacción con los fluidos corporales del paciente, y entonces liberan el péptido continuamente durante un periodo prolongado de tiempo. Las composiciones peptídicas reducen de este modo el volumen, coste y el tiempo de preparación de las formulaciones conocidas del polímero-péptido de liberación lenta.
Una suspensión farmacéutica semisólida, de liberación lenta para la administración parenteral a un paciente, se compone esencialmente de (1) una sal peptídica soluble y gelificable y hasta el 30 por ciento, en peso, de un vehículo soluble y farmacéuticamente aceptable; y (2) un disolvente en una cantidad inferior al 50 por ciento, y preferentemente el 20 o el 10 por ciento, de la cantidad de disolvente requerida para disolver la sal del péptido y proporcionar la consistencia semisólida de la suspensión, en la que la suspensión semisólida forma automáticamente un gel después de la interacción con los fluidos corporales del paciente, y libera el péptido continuamente en el paciente durante un periodo prolongado de por lo menos tres días.
Tal como se utiliza en la presente memoria, una "sal peptídica gelificable" es una sal peptídica que formará un gel en el momento del contacto con los fluidos corporales. Si una sal peptídica es "gelificable" y presenta las propiedades biológicas deseables, puede determinarse mediante ensayando la sal peptídica en ensayos in vitro e in vivo descritos a continuación. El término "péptido" significa una molécula natural o sintética que comprende dos o más aminoácidos ligados por el grupo carboxilo de un aminoácido y al grupo amino del otro. De este modo, el término incluye tanto polipéptidos como proteínas. Una sal peptídica "soluble" es aquella que tiene una solubilidad de 0,1 mg/ml y preferentemente 1,0 mg/ml, en agua a un pH de 7,0 y a una temperatura de 25ºC.
Las expresiones "análogo biológicamente activo" y "análogo" se utilizan indistintamente en la presente memoria para abarcar los péptidos naturales, recombinantes y sintéticos o derivados o fragmentos de los péptidos, que presentan sustancialmente el mismo efecto agonista o antagonista de los péptidos inalterados o naturales, p. ej., aquellos en los que el grupo terminal N o C se ha modificado estructuralmente.
Los péptidos apropiados que pueden utilizarse en la invención incluyen la hormona del crecimiento (GH), el péptido de liberación de la hormona de crecimiento (GHRP), el factor de liberación de la hormona de crecimiento (GRF), el factor de crecimiento epidérmico, interferón, insulina, somatostatina, bombesina, calcitonina, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), amilina, hormona del paratiroides (PTH), péptido relacionado con la hormona del paratiroides (PTHrp), gastrina, péptido de liberación de gastrina (GRP), hormona estimulante de melanocitos (MSH), hormona adrenocorticotrófica (ACTH), hormona luteinizante (LH), hormona de liberación de la hormona luteinizante (LHRH), citocinasas, sorbina, colecistocinina (CCK), glucagón, péptido similar al glucagón (GLP), encefalina, neuromedina, endotelina, sustancia P, neuropéptido Y (NPY), péptido YY (PYY), péptido intestinal vasoactivo (VIP), péptido activador de adenilato ciclasa de la pituitaria (PACAP), bradicinina, hormona de liberación de la tirotropina (TRH), tropina de células beta (un fragmento de ACTH), o análogos biológicamente activos de cualquiera de los anteriores.
Las sales peptídicas gelificables, solubles preferidas incluyen las sales de somatostatina y análogos tales como SOMATULINE^{TM} (BIM 23014C) (Kinerton, Ltd., Dublín, Irlanda; véase, p. ej., Johnson et al., Eur. J. Endocrinol. 130:229-34, 1994), las sales de calcitonina y sus análogos, las sales de los análogos de LHRH tales como el antagonista GANIRELIX^{TM} (GRX; véase, p. ej., Nestor et al., J. Med. Chem., 35(21):3942-3948, 1992), y las sales de GH, GRF, PTH, PTHrp y los análogos biológicamente activos de las mismas.
Ejemplos de sales preferidas son aquellos con ácidos orgánicos terapéuticamente aceptables (p. ej., acético, láctico, maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico, metansulfónico o toluensulfónico, y las sales con ácidos inorgánicos tales como los ácido hidrohálicos (p. ej., ácido clorhídrico), ácido sulfúrico o ácido fosfórico.
Los péptidos gelificables utilizados según la invención pueden estar compuestos de un vehículo soluble farmacéuticamente aceptable, monómero, para facilidad de preparación y/o de administración. Los ejemplos de vehículos incluyen los polialcoholes tales como manitol y sorbitol, azúcares tales como glucosa y lactosa, tensioactivos, disolventes orgánicos y polisacáridos.
Las expresiones "suspensión semisólida" y "composición semisólida" se utilizan indistintamente en la presente memoria para referirse a suspensiones viscosas, pastosas de sales peptídicas en un disolvente líquido, tal como el agua esterilizada. Una suspensión semisólida incluye (1) una sal peptídica gelificable, sólida y soluble y hasta el 30 por ciento, en peso, de un vehículo soluble y farmacéuticamente aceptable; y (2) un disolvente, p. ej., un disolvente acuoso como el agua esterilizada, en una cantidad inferior al 50 por ciento, y preferentemente al 20 o 10 por ciento, de la cantidad de disolvente requerido para disolver la sal peptídica y para proporcionar la consistencia semisólida. La suspensión se administra asimismo por vía parenteral al paciente en una inyección, y forma automáticamente un gel producto de la interacción con los fluidos corporales del paciente.
La cantidad de disolvente, p. ej., agua, en la suspensión debe ser inferior a la que puede disolver toda la sal peptídica, es decir, la relación de péptido a disolvente debe ser mayor que la solubilidad del péptido, p. ej., 26,0 mg/ml para el análogo de somatostatina SOMATULINE^{TM} en agua, a un pH de 7,0 y a una temperatura de 25ºC.
En una forma de realización se prepara un gel de liberación lenta formado en el interior de un paciente de una composición farmacéutica que incluye una sal peptídica soluble y gelificable y hasta el 30 por ciento, en peso, de un vehículo soluble y farmacéuticamente aceptable, y uno o más fluidos corporales del paciente, en la que la sal peptídica forma automáticamente el gel después de la interacción con los fluidos corporales, y el gel libera el péptido continuamente en el paciente durante un periodo de por lo menos tres días después de la formación. La composición farmacéutica que forma el gel puede ser sólida, o puede incluir además un disolvente, p. ej., agua esterilizada, en una cantidad inferior al 50 por ciento de la cantidad de disolvente requerida para disolver la sal peptídica y proporcionar la composición farmacéuticacon una consistencia semisólida.
La invención presenta un sistema de inyección para la administración de una suspensión farmacéutica semisólida, de liberación lenta que incluye a) una primera jeringuilla que tiene un cilindro hueco con dos extremos y una boquilla en el primer extremo, y un émbolo dispuesto de modo deslizante dentro del cilindro y que se prolonga fuera del cilindro a través de una abertura en el segundo extremo del cilindro, en el que el cilindro contiene una sal peptídica soluble y gelificable entre la boquilla y el émbolo; b) una segunda jeringuilla que tiene un cilindro hueco con dos extremos y una boquilla de salida en el primer extremo, y un émbolo dispuesto de modo deslizante dentro del cilindro y que se prolonga fuera del cilindro a través de una abertura en el segundo extremo del cilindro, en el que el cilindro contiene un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable entre la boquilla de salida y el émbolo; c) un conector que tiene un conducto de líquido, conectando el conector de forma desmontable la boquilla de la primera jeringuilla con la boquilla externa de la segunda jeringuilla y permitiendo la comunicación líquida desde la boquilla externa hasta la boquilla; y d) una membrana de sello temporal colocada en el interior de la segunda jeringuilla para separar el vehículo líquido de la sal peptídica gelificable en la primera jeringuilla, en la que se aplica una fuerza suficiente para que el émbolo en la segunda jeringuilla de lugar a que el vehículo líquido rompa la membrana de sello temporal que permite al vehículo líquido de la segunda jeringuilla circular a través del conector y en el interior de la primera jeringuilla para mezclarse con la sal peptídica gelificable para formar una suspensión farmacéutica semisólida, de liberación lenta.
A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que el que entiende normalmente un experto en la materia a la que pertenece la presente invención. Aunque los procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria pueden utilizarse en la práctica o la experimentación de la presente invención, los procedimientos y materiales preferidos se describen a continuación. Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada y de las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un gráfico que compara la velocidad de liberación y el perfil de administración de composiciones farmacéuticas sólidas y semisólidas in vitro.
La Fig. 2 es un gráfico que presenta el efecto del tensioactivo TWEEN® 80 y el vehículo ácido hialurónico sobre la velocidad de liberación y perfil de administración de un péptido procedente de una composición farmacéutica sólida in vitro.
La Fig. 3 es un gráfico que presenta el efecto de los monosacáridos sobre la velocidad de liberación y perfil de administración de una composición farmacéutica sólida in vitro.
La Fig. 4 es un gráfico que presenta el efecto de variación del diámetro sobre la velocidad de liberación y perfil de administración de una composición farmacéutica sólida in vitro.
La Fig. 5 es un gráfico que compara las concentraciones a nivel sanguíneo de un péptido de diferentes dosis de una solución peptídica patrón a lo largo del tiempo in vivo en ratas.
La Fig. 6 es un gráfico que compara los perfiles de liberación a nivel sanguíneo de un péptido de diferentes dosis de una composición peptídica sólida a lo largo del tiempo in vivo en ratas.
La Fig. 7 es un gráfico que compara los perfiles de liberación a nivel sanguíneo de un péptido de dos dosis diferentes de una composición sólida in vivo en ratas.
La Fig. 8 es un gráfico que compara los perfiles de liberación a nivel sanguíneo de un péptido de tres dosis diferentes de una composición sólida in vivo en ratas.
La Fig. 9 es un gráfico que compara las concentraciones a nivel sanguíneo de una solución peptídica patrón y de una composición sólida a lo largo del tiempo in vivo en perros.
La Fig. 10 es un gráfico que compara las concentraciones a nivel sanguíneo de un péptido procedente de una solución peptídica patrón y de una composición sólida a lo largo del tiempo in vivo en perros.
La Fig. 11 es un gráfico que compara las concentraciones a nivel sanguíneo de un péptido procedente de una solución peptídica patrón y de una composición sólida a lo largo del tiempo in vivo en perros.
La Fig. 12 es un gráfico que presenta el perfil de liberación a nivel de la sangre de un péptido procedente de la administración de una dosis alta (500 \mug/kg de SOMATULINE^{TM}) de una composición sólida para perros.
La Fig. 13 es un gráfico que presenta el perfil de liberación a nivel de la sangre de un péptido procedente de la administración de una composición sólida que incluye un vehículo para perros.
La Fig. 14 es un gráfico que compara las concentraciones a nivel de la sangre de una determinada dosis de un péptido administrado como solución patrón, una composición sólida o una de las dos suspensiones semisólidas para perros.
La Fig. 15 es un gráfico que presenta el perfil de liberación a nivel de la sangre durante 15 días de un péptido procedente de la administración de una suspensión semisólida para perros.
La Fig. 16 es un gráfico que presenta el perfil de liberación a nivel de la sangre durante 56 días de un péptido procedente de la administración de una dosis alta (6 mg/kg) de una suspensión semisólida para perros.
La Fig. 17 es un gráfico que compara el perfil de liberación a nivel de la sangre durante 15 días de una suspensión farmacéutica semisólida y de microesferas polilácticas-glicólicas cuando se administra a perros.
La Fig. 18 es una vista lateral en sección transversal de un dispositivo similar a una jeringuilla utilizado para administrar una composición farmacéutica semisólida.
Descripción detallada
La invención se refiere a dispositivos de tipo jeringuilla diseñados para administrar suspensiones farmacéuticas semisólidas, que forman automáticamente geles de liberación lenta una vez administradas a un paciente.
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Cada unidad de las composiciones farmacéuticas contendrá por lo menos la dosis diaria del péptido multiplicada por el número deseado de días de actividad. Una vez gelifica la composición farmacéutica automáticamente en contacto con los fluidos corporales, el péptido se administra en el gel según un perfil de concentración en la sangre que es comparable con el perfil de concentración en la sangre del péptido cuando se administra mediante inyección diaria en continuo, mediante composiciones de liberación lenta conocidas, p. ej., formulaciones de péptidos poliméricos, o mediante una bomba de infusión que opera en un modo estacionario de administración.
Dispositivo de jeringuilla
Un dispositivo de jeringuilla para administrar las suspensiones semisólidas se prepara fácilmente utilizando las tecnologías existentes. Dichos dispositivos incluyen un cilindro, una aguja y un conjunto de émbolo, todos tal como se encuentran en las jeringuillas normales. La aguja es una aguja hueca con una abertura hueca máxima y una superficie interna lisa, preferentemente con una superficie interna de por lo menos N6. El diámetro externo y la longitud de la aguja estará adaptada para la utilización hipodérmica o intramuscular. El tapón del émbolo, que impulsa al semisólido fuera del cilindro, a través de la aguja, y al interior del paciente, puede ser de goma o de plástico, tal como se utiliza actualmente en las jeringuillas disponibles. El vástago del émbolo, que impulsa al tapón, es un accesorio de plástico económico y sencillo.
La Fig. 18 presenta un dispositivo 10 de inyección, que puede utilizarse para formular y administrar una composición semisólida. El dispositivo 10 de inyección incluye una aguja hueca 1, que está unida a una primera jeringuilla 3. La composición farmacéutica 2 sólida, p. ej., en forma de polvo liofilizado, se carga en la primera jeringuilla 3 y se almacena preferentemente al vacío después de la inserción de un primer émbolo 6 en la primera jeringuilla 3. El conector 4 comprende un primer extremo 11, un segundo extremo 12 y una sonda longitudinal 13 entre el primer extremo 11 y el segundo extremo 12. El primer extremo 11 está unido a la primera jeringuilla 3 y el segundo extremo 12 está unido a la segunda jeringuilla 7. La aguja 1 está colocada dentro de la sonda longitudinal 13. El conector 4 está realizado preferentemente en plástico o metal. El agua esterilizada 15 se carga en el interior de la jeringuilla 7. La barrera 20, colocada dentro de la segunda jeringuilla 7, impide el movimiento prematuro del agua 15 en la segunda jeringuilla 7 dentro de la primera jeringuilla 3. La barrera 20 está realizada preferentemente en un material perforable, p. ej., una hoja de metal delgada o una película de plástico.
La barrera 20 se rompe por la fuerza producida por la depresión del émbolo 9. En el momento de la rotura de la barrera 20, el émbolo 9 se depresiona más, lo cual forzará al agua 15 desde la segunda jeringuilla 7, a través de la aguja 1, y dentro de la primera jeringuilla 3. Es importante evitar la separación de la barrera de la pared de la jeringuilla, de modo que no se introduzca en la primera jeringuilla. La interacción del agua 15 y de la composición farmacéutica 2 sólida producirá la formación de una composición semisólida en la primera jeringuilla 3. Tanto la aguja 1 como la primera jeringuilla 3 se separan a continuación del conector 4 y se utilizan para inyectar la composición semisólida en un paciente del modo habitual. El tope del émbolo 14 impide la depresión del primer émbolo 6, lo que evita el movimiento de la composición 2 sólida y seca al interior de la segunda jeringuilla 7.
En otra forma de realización, las jeringuillas son jeringuillas convencionales, y están unidas a un conector que tiene una sonda central, que puede estar recubierta con un tubo de plástico. Ninguna aguja está inicialmente unida a la primera jeringuilla, sino que está unida a la primera jeringuilla que contiene el péptido una vez que el agua u otro vehículo se ha introducido desde la segunda jeringuilla a través de la sonda en el conector. En esta forma de realización, la barrera puede estar localizada dentro de la sonda o dentro de la primera jeringuilla.
Péptidos apropiados para las composiciones farmacéuticas
La forma salina de los péptidos que pueden utilizarse en las composiciones debe gelificar en los fluidos corporales, p. ej., linfa o suero sanguíneo, cuando se administra a un paciente, y, una vez solicitadas, son capaces de controlar la administración del péptido a una velocidad adecuada para una utilización terapéutica del fármaco. Por ejemplo, como se demuestra en los ejemplos a continuación, los geles de análogos de somatostatina tales como SOMATULINE^{TM}, en dosis suficientes, son capaces de mantener una liberación lenta de por lo menos 1,0 ng/ml del péptido en la sangre durante un mes. Esta cantidad es la concentración terapéutica de somatostatina requerida para tratar, p. ej., la acromegalia.
Los péptidos que se prefieren para su utilización en la composición incluyen somatostatina, calcitonina, hormona paratiroides (PTH), proteína relacionada con la hormona paratiroides (PTHrP), agonistas o antagonistas solubles de LHRH, GRF y otros análogos solubles que presentan el efecto agonista o antagonista de algunos de estos péptidos. Preferentemente, el péptido comprende por lo menos un resto hidrófobo, p. ej., restos no naturales tales como naftilalanina (Nal), norleucina (Nle) y fenilalaninas sustituidas con halógeno, y restos naturales tales como Trp, Ile, Phe, Val, Leu, Met, Ala, Gly o Cys, que permiten al péptido formar mejor un gel. Las capacidades de hidrofobia de los aminoácidos pueden determinarse como se expone en Eisenberg, Ann. Rev. Biochem., 53:595-623 (1984).
La configuración del péptido está también preferentemente alterada, p. ej., por un D-aminoácido para disminuir la degradación enzimática, mediante un puente disulfuro para crear un péptido cíclico, o mediante un enlace amida interno entre las cadenas laterales de dos restos de aminoácidos. Estas características de los péptidos apropiados se cree que permiten o aumentan la capacidad de la sal del péptido para formar automáticamente un gel una vez administrado a un paciente.
Las siguientes publicaciones dan a conocer las secuencias de los péptidos PTH y análogos: John P. Bilezikian (ed.), The Parathyroids Basic and Clinical Concepts, páginas 239-258 (Raven Press, NH 1994); Nissenson et al., "Structure & Function of the Receptor for Parathyroid Hormone and Parathyroid Hormone-Releasing Hormone", Receptor, 3:193-202 (1993); Bachem California Catálogo 1993-1994 (Torrance, CA); y SIGMA®, Peptides and Amino Acids Catálogo 1994 (St. Louis, MO).
Las siguientes publicaciones dan a conocer las secuencias de los péptidos PTHrP y análogos: Yasuda, et al., J. Biol. Chem., 264:7720-7725 (1989); y Burtis, W. J., Clin. Chem., 38(11):2171-2183 (1992). Pueden encontrarse más ejemplos en las siguientes publicaciones: solicitud PCT 94/01460 (1994); solicitud PCT 94/02510 (1994); solicitud PCT 93/20203 (1993); solicitud PCT 92/11286 (1992); solicitud PCT 93/06846 (1993); solicitud PCT 92/10515 (1992); solicitud PCT 92/00753 (1992); solicitud EP 477885 A2 (1992); solicitud EP 561412 A1 (1993); solicitud EP 451867 A1 (1991); solicitud alemana 4203040 A1 (1993); patente U.S. nº 4.771.124 (1988); patente U.S. nº 4.656.250 (1987); patente U.S. nº 5.229.489 (1993) y catálogo 1993-94 de Bachem California, 30-34 (1993).
Las publicaciones siguientes dan a conocer las secuencias de análogos de somatostatina: solicitud PCT WO 91/09056 (1991); solicitud EP 0 505 680 A1 (1992); solicitud EP 0 363 589 A2 (1990); solicitud EP 0 203 031 A2 (1986); patente U.S. nº 4.904.642 (1990); patente U.S. nº 4.871.717 (1989); patente U.S. nº 4.853.371 (1989); patente U.S. nº 4.725.577 (1988); patente U.S. nº 4.684.620 (1987); patente U.S. nº 4.650.787 (1987); patente U.S. nº 4.603.120 (1986); patente U.S. nº 4.585.755 (1986); patente U.S. nº 4.522.813 (1985); patente U.S. nº 4.486.415 (1984); patente U.S. nº 4.485.101 (1984); patente U.S. nº 4.435.385 (1984); patente U.S. nº 4.395.403 (1983); patente U.S. nº 4.369.179 (1983); patente U.S. nº 4.360.516 (1982); patente U.S. nº 4.358.439 (1982); patente U.S. nº 4.328.214 (1982); patente U.S. nº 4.316.890 (1982); patente U.S. nº 4.310.518 (1982); patente U.S. nº 4.291.022 (1981); patente U.S. nº 4.238.481 (1980); patente U.S. nº 4.235.886 (1980); patente U.S. nº 4.224.190 (1980); patente U.S. nº 4.211.693 (1980); patente U.S. nº 4.190.648 (1980); patente U.S. nº 4.146.612 (1979); patente U.S. nº 4.133.282 (1979); Van Binst et al., Peptide Res., 5:8 (1992); Prevost et al., Cancer Res., 52:893 (1992); y catálogo 94-95 1993-1994 de Bachem California (1993).
Las publicaciones siguientes dan a conocer las secuencias de análogos de GRF: solicitud PCT WO 91/18998 (1991); solicitud PCT WO 92/18537 (1992); solicitud PCT WO 92/00095 (1992); solicitud PCT WO 91/03053 (1991); solicitud EP 314866 A2 (1989); solicitud EP 136475 B1 (1991); solicitud EP 320785 A2 (1989); patente U.S. nº 4.732.972 (1988); patente U.S. nº 4.627.312 (1986); solicitud de patente EP 511003 A1 (1992); y catálogo 64-65 1993-1994 de Bachem California (1993).
Las publicaciones siguientes dan a conocer las secuencias de análogos de LHRH: patente U.S. nº 4.307.083; patente U.S. nº 4.292.313; patente U.S. nº 4.124.577; patente U.S. nº 4.111.923; patente U.S. nº 4.101.538; patente U.S. nº 4.101.537; patente U.S. nº 4.093.611; patente U.S. nº 4.087.419; patente U.S. nº 4.087.418; patente U.S. nº 4.087.417; patente U.S. nº 4.083.967; patente U.S. nº 4.062.835; patente U.S. nº 4.031.072; patente U.S. nº 4.031.070; patente U.S. nº 4.031.069; patente U.S. nº 3.824.227; patente U.S. nº 3.824.065; Rivier et al., J. Med. Chem., 29:1846 (1986); Ljungquist et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:8256 (1988); Coy et al., Amer. Clin. Res., 10:139 (1978); Sundaram et al., Life Sci. 28:83 (1981); Rivier et al., Life Sci., 23:869 (1978); Humphrey et al., J. Med. Chem., 21:120 (1978); y catálogo 67-68 1993-1994 de Bachem California (1993).
Las publicaciones siguientes dan a conocer las secuencias de análogos de calcitonina: solicitud EP 464549 A12 (1992) y catálogo 28 1993-1994 de Bachem California (1993).
Ensayos in vitro para sales peptídicas apropiadas
Puede utilizarse un ensayo sencillo in vitro para determinar la idoneidad de una sal peptídica dada para su utilización en la presente invención. La sal peptídica, p. ej., en forma de polvo o de suspensión, se mezcla con un fluido corporal transparente, p. ej., linfa, plasma o suero, en un recipiente. Este recipiente se calienta a 37ºC, p. ej., mediante un baño de agua o aceite. Se realiza una inspección visual para determinar si la sal peptídica formó un gel.
Un ensayo de difracción de la luz in vitro puede utilizarse también para determinar si una sal peptídica será adecuada para su utilización en la presente invención. La sal peptídica, p. ej., en forma de polvo, se mezcla en un portaobjeto de vidrio de microscopio con entre el 20 y el 50 por ciento, en peso, de agua. Una vez el péptido está bien mezclado, p. ej., después de 5 minutos, el portaobjetos se analiza en un microscopio invertido, tal como el ZEISS® AXIOVERT 100, utilizando luz polarizada. Si la luz polarizada se difracta, como indica la presencia de colores brillantes, la sal peptídica ha formado un gel, y es adecuada para su utilización en la presente inven-
ción.
Otro ensayo in vitro se utilizó para estudiar las características de liberación de composiciones sólidas y semisólidas. La celda de difusión transdérmica MICROETTE^{TM} (Hanson Research, Palo Alto, CA) se utilizó en el ensayo como un sistema de toma de muestras automático compuesto por seis celdas termoestáticas, un dispositivo de agitación mecánico y un recogedor de muestras.
Cuando se utiliza para estudiar el perfil de administración de cilindros de SOMATULINE^{TM} sólida, las condiciones del ensayo para el sistema de toma de muestras automático fueron las siguientes: medio de liberación = 0,9% de NaCl, volumen inicial = 7 ml, peso del vástago = 1,6 a 1,8 mg., temperatura = 37ºC, velocidad de agitación = 60 rpm, velocidad de agitación final = 400 rpm (durante los últimos 15 min.) y volumen de sustitución = 481 \mul. Las muestras se tomaron a los 4, 10, 20, 40, 65, 90, 180 y 270 minutos.
Las muestras recogidas en el tomamuestras se analizaron por cromatografía líquida a alta presión (HPLC) y se cuantificaron en un cromatógrafo líquido 1090 serie Hewlett Packard (Teknokroma, Barcelona, España) con inyector automático. El detector de matriz de yodo UV-VIS se utilizó para el análisis. Se utilizó una columna NUCLEOSIL^{TM} C-18 de 25 cm \times 4,0 mm de diámetro. Las condiciones del análisis por HPLC fueron las siguientes: componente A = TFA 0,1% en AcCN:agua (80:20); componente B = 0,1% de TFA en agua; caudal = 0,9 ml/min.; volumen de inyección = 20 \mul; temperatura = temperatura ambiente; detección = UV – 280 nm; y tiempo de adquisición = 20 minutos. El tiempo de retención calculado de SOMATULINE^{TM} fue de 14 minutos. El sistema de gradiente utilizado para HPLC se describe en la Tabla I.
TABLA I
1
Ensayo in vivo de liberación lenta de péptidos
Una vez una sal del péptido determinada se encuentra para melificar en cualquiera de los ensayos in vitro descritos anteriormente, puede utilizarse un ensayo in vivo para determinar la idoneidad de esta sal del péptido para su utilización terapéutica en animales o personas. Un perfil de liberación a nivel de la sangre para una determinada sal peptídica puede determinarse inyectando la sal peptídica en un animal, p. ej., una rata Sprague Dawley o un perro, y ensayando las muestras de sangre extraídas a intervalos de tiempo específicos, p. ej., a intervalos horarios durante 1 a 5 días, o a intervalos de 12 ó 14 horas durante 5 a 45 días, para la concentración del péptido. La idoneidad de un determinado gel peptídico, o de un péptido/gel transportador, para la administración terapéutica del péptido puede determinarse de este modo.
Específicamente, se anestesian animales con pentobarbital (60 mg/kg i.p. para ratas) y se canula una vena yugular para la toma de muestras de sangre. Una suspensión semisólida o composición semisólida del péptido de ensayo (o una solución normal a objeto de comparación), p. ej., de SOMATULINE^{TM}, se inyecta por vía subcutánea a una dosis específica, p. ej., 1,0, 3,0 ó 6,0 mg/kg de SOMATULINE^{TM}. Tras la administración de la composición o solución peptídica, se extraen muestras de sangre heparinizada mediante la cánula a intervalos de tiempo fijados, y se separa el plasma después de centrifugación. La cantidad de péptido en las muestras de plasma se determina mediante una técnica de radioinmunoanálisis (RIA) estándar que permite una medición directa sin extracción del péptido del plasma de la rata. Los datos resultantes se representan (concentración de sangre (ng/ml) frente al tiempo) para crear un perfil de liberación a nivel de sangre.
Además, la presencia del péptido en el animal puede determinarse indirectamente analizando cualquier respuesta biológica del animal al péptido. Por ejemplo, si el péptido es un análogo de somatostatina, su efecto, y por lo tanto su presencia, puede determinarse ensayando la inhibición de la liberación de la hormona de crecimiento en respuesta a GRF utilizando ensayos normalizados. Dichos procedimientos indirectos de determinación de la presencia de un péptido pueden utilizarse también en pacientes humanos.
Cuando se controla durante 1 a 3 días, este ensayo in vivo puede utilizarse para determinar si un péptido determinado formará un gel una vez se administre in vivo lo que proporciona la liberación lenta deseada del péptido. Un péptido es adecuado si proporciona una liberación lenta del péptido, por ejemplo, a niveles terapéuticos, durante por lo menos 3 días.
Este ensayo puede utilizarse también para determinar la eficacia de una sal peptídica determinada o la combinación de la sal y el vehículo, y las dosis necesarias, para su utilización en una terapia específica para un animal determinado, comparando el perfil de liberación a nivel de la sangre con los requisitos de dosis conocidos para un determinado péptido y una determinada enfermedad. Por ejemplo, se sabe que debe mantenerse continuamente una concentración en la sangre de 1,0 ng/ml de un análogo de somatostatina para tratar la acromegalia. Asimismo, este ensayo puede utilizarse para estimar la eficacia esperada de un tipo y dosis determinados de una sal peptídica para su utilización en terapias humanas específicas.
Vehículos adecuados para composiciones farmacéuticas
Las composiciones pueden prepararse utilizando vehículos que están compuestos de manera homogénea de péptidos. El vehículo debería ser soluble en agua, monómero y directamente eliminado por el cuerpo. Preferentemente, el vehículo tiene un peso molecular inferior a 1.000 daltons. El vehículo se selecciona para proporcionar sus características físicas de composición, pero no afecta típicamente las características de liberación lenta de las composiciones. Sin embargo, como se demuestra a continuación, pueden utilizarse determinados vehículos para disminuir o aumentar tanto la velocidad de liberación como la duración de la liberación de las composiciones.
Vehículos adecuados incluyen tensioactivos, p. ej., TWEEN® 80, polialcoholes, p. ej., manitol y sorbitol, monosacáridos, p. ej., lactosa y glucosa, disolventes orgánicos y polisacáridos.
Procedimiento de preparación de composiciones farmacéuticas sólidas
Un procedimiento para mezclar un péptido y un vehículo, y cargar la composición farmacéutica resultante para inyectables mediante una aguja trocar es el siguiente.
El vehículo, p. ej., manitol, se disuelve en un vehículo líquido de preparación, p. ej., agua o un disolvente orgánico. La solución resultante se mezcla con el péptido deseado para formar una mezcla semisólida homogénea. Si la composición sólida final no incluye un vehículo, entonces el péptido se mezcla solamente con agua u otro vehículo líquido para formar una mezcla semisólida.
La mezcla semisólida se transfiere a continuación a una cámara de extrusión, p. ej., una jeringuilla inoxidable o un área de extrusión de alimentación, con un émbolo o un tornillo, y una boquilla de extrusión con un diámetro interno de 0,5 a 3,0 mm. La mezcla se extruye, se corta en barras de una longitud exacta y se recoge. Las barras resultantes se secan intensamente al vacío y preferentemente tienen un diámetro final de 2 ó 3 mm. Pueden utilizarse varias técnicas conocidas para desplazar la masa no sólida de material a través del orificio para producir las barras alargadas con una sección transversal deseada una vez secas.
El vehículo de preparación puede eliminarse por evaporación, liofilización o secado al vacío. Las barras se analizan a continuación para determinar el porcentaje en masa exacto de péptido, es decir, la dosis por unidad de longitud de la probeta. Se toman cinco probetas de un lote, se pesan y a continuación se procesan para eliminar la cantidad total de péptido, p. ej., por solubilización en un disolvente apropiado tal como ácido acético al 0,1% en agua. La cantidad de péptido extraído se mide utilizando la metodología HPLC habitual utilizada en el análisis in vitro descrito anteriormente.
Antes de su utilización, se analiza también la uniformidad de las barras calculando su relación peso/longitud. Las longitudes y pesos de cinco probetas se miden y se calcula la relación longitud a peso. Este control es positivo únicamente si la desviación estándar relativa (RSD) es menor de 5%. Esta RSD es igual a [SD_{relación \ longitud / peso}/me-
dia_{relación \ longitud / peso}] \times 100, de modo que sea una medida de la uniformidad de la relación longitud/peso.
Una vez se han aceptado las barras, la dosis se determina mediante la medición de la longitud y el peso. Una vez calculada ya la concentración del péptido, se cortan las barras en longitudes precisas correspondientes a unidades de dosificación deseadas. Las barras se analizan una vez más antes de la administración pesándolas en una balanza. Las barras están listas entonces para ser cargadas en agujas huecas, p. ej., de un trocar.
Las agujas trocar se cargan por el extremo posterior una vez sellada la punta de la aguja, p. ej., con un tapón. El extremo posterior de la aguja tiene preferentemente forma de embudo, lo que facilita insertar las barras sólidas. Un émbolo metálico impulsa a continuación la barra fuera de la punta de la aguja y dentro de un paciente.
El extremo posterior de la aguja trocar puede estar unido a un cilindro de acero inoxidable, plástico o vidrio esterilizados dentro del cual se extruye una composición semisólida, se corta y se seca. El cilindro se sitúa de modo que cuando se seca, la barra cae en la aguja por gravedad. La aguja trocar precargada está lista a continuación para conectarse a su sistema de émbolo metálico y a su sistema de activación a un trocar normal.
Procedimiento de preparación de suspensiones semisólidas y de composiciones liofilizadas
Pueden prepararse suspensiones semisólidas utilizando los mismos péptidos y vehículos utilizados para preparar las composiciones sólidas. Sin embargo, en comparación con las composiciones semisólidas, las suspensiones peptídicas semisólidas se hidratan con entre el 10 y el 90%, en peso, de un disolvente acuoso (p. ej., agua esterilizada) para formar composiciones muy viscosas o pastosas. Preferentemente el agua se añade justo antes de la administración de la composición al paciente.
Las suspensiones semisólidas pueden prepararse por el mismo procedimiento descrito anteriormente para las composiciones sólidas, es decir, por extrusión, pero sin la etapa de eliminación del vehículo final. Las barras extruídas semisólidas pueden inyectarse directamente en un paciente con un dispositivo de tipo jeringuilla, p. ej., como se describe en la presente memoria. Alternativamente, las barras sólidas secas pueden rehidratarse para formar una suspensión semisólida antes de la inyección.
Las composiciones semisólidas pueden prepararse también mediante un procedimiento de congelación que simplifica el control de la dosis unitaria y permite la esterilización sencilla antes de cargar la composición en una aguja. En este procedimiento, el péptido, con o sin un vehículo, se disuelve en primer lugar en agua. La solución resultante se esteriliza mediante el paso a través de un filtro de 0,22 micras a presión, p. ej., utilizando una jeringuilla con un émbolo. Una vez filtrada, la solución debe ser manipulada en condiciones estériles. El volumen se controla exactamente, p. ej., con una micropipeta y la solución esterilizada se rellena en un cilindro sellado de la jeringuilla. El líquido en el cilindro se liofiliza a continuación. El volumen sólido liofilizado resultante se compacta, p. ej., utilizando un émbolo, en la jeringuilla al vacío.
La jeringuilla que contiene el sólido compactado y estéril se envasa a continuación al vacío. La composición sólida permanecerá estable en este estado durante periodos prolongados de tiempo sin necesidad de refrigeración u otras condiciones de almacenamiento específico. La composición sólida se hidrata con agua justo antes de su administración, p. ej., utilizando el dispositivo de dos partes descrito a continuación, que contiene el volumen requisito de agua esterilizada en un cilindro similar a una jeringuilla independiente. El sólido liofilizado se rehidrata para formar una suspensión semisólida viscosa que puede inyectarse a continuación en un paciente.
Una solución de la composición peptídica es indeseable, porque dicha solución, una vez inyectada, se dispersará y no formará el gel de liberación lenta. Por lo tanto, la cantidad de agua se selecciona cuidadosamente para que sea inferior a la requerida para disolver una cantidad específica de la composición del péptido. Por ejemplo, a 25ºC, pH 7,0, 1,0 ml o menos de agua se requiere cuando se mezcla con 26 mg de la sal acetato de SOMATULINE^{TM} para evitar la formación de una solución. Utilizando una cantidad de agua que sea inferior al 50 por ciento, y preferentemente inferior al 20 o 10 por ciento, de la cantidad de agua requerida para disolver una sal del péptido, se asegura una suspensión semisólida o pastosa, en lugar de una solución.
En una forma de realización preferida, se acopla una aguja al cilindro de la jeringuilla con un conector en forma de embudo. El conector con forma de embudo puede formar parte de la aguja o parte de la jeringuilla. La aguja puede fijarse a la jeringuilla o acoplarse a la jeringuilla justo antes de su utilización. La aguja está adaptada, en longitud y diámetro externo, a la vía de inyección, p. ej., por vía intramuscular, intradérmica o subcutánea. La superficie interna de la aguja es preferiblemente lisa para ayudar a la inyección de la composición semisólida.
La jeringuilla preferentemente tiene un émbolo de diámetro pequeño (1 a 5 mm) de modo que el pequeño volumen de composición semisólida (10 \mul a 300 \mul) representará una longitud significativa en el cilindro de la jeringuilla. Esto permite la observación y medición más exacta de la dosis.
Ejemplos de composición Ejemplo 1 Composición sólida de SOMATULINE^{TM} al 100%
Se añadieron 140 mg de agua a 60 mg de la sal acetato del análogo de somatostatina SOMATULINE^{TM} (Kinerton, Ltd., Dublín, Irlanda). A menos que se indique de otro modo, la sal acetato de SOMATULINE^{TM} se utilizó en los siguientes ejemplos que listan a SOMATULINE^{TM}. Se amasó la mezcla con una espátula en una jeringuilla de plástico de 2 ml y posteriormente se añadió a una jeringuilla de acero inoxidable, que tiene una cámara con un diámetro interno de 5 mm y un cabezal de extrusión de 2,5 mm de diámetro interno. La mezcla se extruyó en filamentos finos a través de la jeringuilla utilizando una bomba de la jeringuilla. Los filamentos extruídos resultantes se cortaron en barras de 3 cm y se recogieron en portaobjetos de vidrio. Las barras se dejaron secar a continuación al vacío durante 24 horas. Las barras de 1,4 mm de diámetro resultantes contenían 10 mg de SOMATULINE^{TM}/cm. Se cargaron las barras en agujas trocar de 3 cm de longitud con un diámetro interno de 1,5 mm.
Ejemplo 2 Composición sólida con 80% de SOMATULINE^{TM} y 20% de manitol
Se siguió el protocolo del Ejemplo 1 mezclando en primer lugar 1 g de manitol (Roquette, Lestrein, Francia) con 9 g de agua para formar una solución. Se añadieron 0,140 g de esta solución a 0,060 g de SOMATULINE^{TM}. Se cortaron los filamentos extruídos y se recogieron en portaobjetos de vidrio, y se secaron al vacío durante 4 horas. Las barras de 2,9 cm resultantes contenían 40 mg de SOMATULINE^{TM} (20%, en peso de manitol y 80% en peso de SOMATULINE^{TM}).
Ejemplo 3 Suspensión semisólida de SOMATULINE^{TM} al 100%
Se añadieron 700 mg de agua a 300 mg de SOMATULINE^{TM} para preparar una suspensión semisólida. Se amasó la mezcla con una espátula en una jeringuilla de plástico de 5 ml. Se cargaron 200 mg de la composición semisólida (60 mg de péptido) en cada jeringuilla.
Ejemplo 4 Suspensión semisólida de 80% de SOMATULINE^{TM}, 20% de manitol
Se mezclaron 0,1125 mg de manitol y 14,8875 g de agua para formar una solución del vehículo. Se disolvieron 400 mg de SOMATULINE^{TM} en 14,60 g de esta solución del vehículo. A continuación, se colocaron 2,0 ml de la solución resultante en jeringuillas de plástico individuales y se liofilizaron. Se compactó el sólido resultante hasta un volumen de 100 \mul con un émbolo. Justo antes de su administración, se hidrató la composición sólida con 133,33 \mul de agua para formar una suspensión semisólida.
Ejemplo 5 Composición sólida con 90% de SOMATULINE^{TM} y 10% de sorbitol
Se siguió el protocolo del Ejemplo 2 mezclando 0,5 g de manitol (Roquette, Lestrein, Francia) con 9,5 g de agua para formar una solución. Se añadieron 0,140 g de esta solución a 60 g de SOMATULINE^{TM}. La mezcla se pesó, se amasó y se extruyó. Se cortaron los filamentos extruídos y se recogieron en portaobjetos de vidrio, y se secaron al vacío durante 4 horas. Las barras de 2,5 cm resultantes contenían 3,5 mg de SOMATULINE^{TM} (10%, en peso de sorbitol y 90% en peso de SOMATULINE^{TM}).
Ejemplo 6 Composición sólida con 84% de SOMATULINE^{TM} y 16% de TWEEN® 80
Se siguió el protocolo del Ejemplo 2 mezclando 0,8 g de TWEEN® 80 (Sigma, St. Louis MO) y 9,2 g de agua para formar una solución en vehículo al 8% de TWEEN® en agua. Se añadieron 140 mg de esta solución con vehículo a 60 g de SOMATULINE^{TM}. La mezcla se pesó, se amasó y se extruyó. Se cortaron los filamentos extruídos y se recogieron en portaobjetos de vidrio, y se secaron al vacío durante 24 horas. Las barras de 2,5 cm resultantes contenían 3,5 mg de SOMATULINE^{TM}.
Ejemplos comparativos in vitro
Los ejemplos siguientes demuestran el efecto, o la falta de efecto, de varias modificaciones de las composiciones sólidas y semisólidas.
Ejemplo 7 Comparaciones de las composiciones sólida y semisólida
El protocolo in vitro descrito anteriormente se utilizó para determinar si había alguna diferencia entre los perfiles de administración de una composición sólida de SOMATULINE^{TM} al 100% y una suspensión semisólida de 30% de SOMATULINE^{TM} y 70% de agua. Cada composición comprendía la misma dosis de SOMATULINE^{TM}. Los resultados se presentan en el gráfico de la Fig. 1. No se observaron diferencias significativas entre las dos composiciones.
Ejemplo 8 Efecto de los vehículos sobre la velocidad de liberación del péptido
Se utilizó el protocolo in vitro descrito anteriormente también para determinar el efecto de diferentes vehículos sobre el perfil de liberación y la velocidad de liberación de diferentes composiciones sólidas de SOMATULINE^{TM}: (1) 100% de SOMATULINE^{TM}, (2) 86% de SOMATULINE^{TM} y 14% de TWEEN® 80, (3) 85% de SOMATULINE^{TM} y 15% de ácido hialurónico, (4) 90% de SOMATULINE^{TM} y 10% de sorbitol y (5) 80% de SOMATULINE^{TM} y 20% de manitol. Los resultados de estos experimentos se representan en las Figs. 2 y 3.
La Fig. 2 demuestra que el 100% de SOMATULINE^{TM} en comparación con el ácido hialurónico disminuye la velocidad de liberación, mientras que TWEEN^{TM} 80 aumenta la velocidad de liberación. La Fig. 3 demuestra que 100% de SOMATULINE^{TM} en comparación con los vehículos manitol y sorbitol solubles monoméricos proporciona solamente un ligero aumento de la velocidad de liberación.
Ejemplo 9 Efecto del diámetro de las composiciones farmacéuticas sólidas sobre la velocidad de liberación del péptido
El protocolo in vitro descrito anteriormente se utilizó también para determinar el efecto del diámetro de la barra sobre el perfil de liberación y la velocidad de liberación de las composiciones sólidas de SOMATULINE^{TM}. La composición sólida comprendía una mezcla de SOMATULINE^{TM} y manitol (80:20). Se estudiaron los diámetros de 0,26 mm y 0,43 mm. Los resultados en este ensayo se representan en el gráfico de la Fig. 4. El diámetro más pequeño de 0,26 mm produjo una liberación más rápida in vivo que el diámetro mayor de 0,43 mm. Además, la barra de diámetro más pequeño proporcionó la liberación completa en menos de la mitad del tiempo requerido para la liberación completa por la barra de diámetro mayor.
Ejemplos in vivo
Los ejemplos de la prueba en animal demuestran a continuación los perfiles de liberación farmacocinética de varias composiciones sólidas y semisólidas de la sal acetato del análogo de somatostatina SOMATULINE^{TM} en comparación con las soluciones farmacéuticas líquidas convencionales.
Ejemplo 10 Comparaciones in vitro de soluciones peptídicas frente a geles formados a partir de composiciones peptídicas sólidas
El ensayo in vivo descrito anteriormente se utilizó para estudiar la diferencia en los perfiles de concentración en la sangre resultantes de las inyecciones en una solución patrón de SOMATULINE^{TM} en comparación con una composición sólida de SOMATULINE^{TM} al 100%.
La solución se preparó a partir del péptido disuelto en suero fisiológico, y se inyectó por vía subcutánea a una dosis de 1,0 ml/kg y 0,5 mg/kg de SOMATULINE^{TM}. Se anestesiaron las ratas con pentobarbital (60 mg/kg i.p.) y se canuló la vena yugular derecha para tomar muestras de sangre. Después de la intervención quirúrgica, se dejaron recuperar las ratas durante dos días antes de la experimentación. Los animales se alojaron en jaulas donde se podían mover libremente. Después de la administración de la solución farmacéutica, se extrajeron muestras de sangre heparinizada mediante la cánula, y se separó el plasma después de centrifugación. La cantidad de SOMATULINE^{TM} en las muestras de plasma se determinó mediante una técnica de radioinmunoanálisis (RIA) que permitió la medición directa sin extracción de péptido del plasma de rata.
Se repitió a continuación el mismo protocolo para dosis de SOMATULINE^{TM} de 1,5 y 3 mg/kg. Los resultados (media de los datos de seis ratas) se reproducen en la Tabla II y se presentan en la Fig. 5, y demuestran un aumento de la velocidad de administración máxima y de la duración con dosis crecientes. Como era de esperar, las soluciones patrón producen un pico inicial alto de liberación del péptido, el denominado "efecto repentino", que disminuye regularmente a lo largo del tiempo.
TABLA II
2
La concentración máxima (C_{máx}) del péptido fue de 45 ng/ml para la solución de 0,5 mg/kg, 78 ng/ml para la solución de 1,5 mg/kg y 126 ng/ml para la solución de 3 mg/kg.
A continuación, se administró a las ratas las mismas dosis de SOMATULINE^{TM} al 100% (0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg y 3 mg/kg) en forma sólida. Los resultados (media de los datos de cuatro o cinco ratas) se reproducen en la Tabla III y se muestran en la Fig. 6. Los resultados demuestran un efecto de liberación lenta incluso a la dosis más baja de 0,5 mg/kg. El efecto repentino inicial de las soluciones observado anteriormente se evita mediante las composiciones sólidas. Por ejemplo, la C_{máx} para la composición sólida de 3,0 mg/kg es de 39 ng/ml, en comparación con 126 ng/ml para la solución de 3,0 mg/kg.
TABLA III
3
Ejemplo 11 Inyección intramuscular de composiciones sólidas
El análisis in vivo descrito anteriormente se repitió también en cuatro ratas utilizando composiciones peptídicas sólidas que comprenden SOMATULINE^{TM} al 100% a dosis de 0,5 mg/kg y 3 mg/kg. Los compuestos se administraron por vía intramuscular. Los resultados se representan en la Fig. 7 y demuestran una liberación lenta durante 72 horas, con el efecto de la dosis esperada, pero sin el efecto repentino observado en las soluciones.
Ejemplo 12 Inyección subcutánea de composiciones sólidas
El protocolo in vivo descrito anteriormente se repitió también en seis ratas con composiciones sólidas que comprenden 100% de SOMATULINE^{TM} a dosis de 0,5, 1,5 y 3 mg/kg. En este experimento, se administraron las composiciones por vía subcutánea. Los resultados se presentan en el gráfico de la Fig. 8. Como era de esperar, se observa un aumento correspondiente en la concentración del péptido en el plasma con un aumento en la cantidad de fármaco (C_{máx} fue 8,15 ng/ml para 0,5 mg/kg, 11,70 para 1,5 mg/kg y 33,59 g/ml para 3 mg/kg). Además, el efecto repentino de las soluciones patrón disminuyó de nuevo como se observa en el Ejemplo 10 anterior.
Ejemplo 13 Estudios comparativos en perros
El protocolo in vivo descrito anteriormente se utilizó para comparar los parámetros farmacocinéticos de soluciones peptídicas y de composiciones sólidas en perros. Se estudiaron el perfil de administración y la velocidad de liberación de una solución patrón de SOMATULINE^{TM} en cinco perros tras la administración subcutánea de una dosis de 84,8 \mug/kg. Durante la comparación, se siguió a continuación este mismo protocolo con una composición sólida que comprende SOMATULINE^{TM} al 100% en los mismos cinco perros a una dosis equivalente de 100 \mug/kg por inyección subcutánea.
Como se muestra en la Fig. 9, el gráfico de concentración en el plasma frente al tiempo mostró un perfil de liberación clásico para la solución del péptido (\circ), que tiene una duración corta de la liberación (10 horas) y una C_{máx} de 46,28 ng/ml (en 20 minutos). Por otra parte, la composición sólida (\bullet) presentó una diferencia drástica en los resultados farmacocinéticos. Como se muestra en la Fig. 9, la C_{máx} se redujo a 3,56 ng/ml (en 1 hora) y la duración de la liberación del péptido de por lo menos 0,1 ng/ml aumentó más de diez veces hasta por lo menos 120 horas.
Asimismo, una dosis intravenosa de 100 \mug/kg de una solución patrón de SOMATULINE^{TM} (\circ) produjo una C_{máx} rápida de aproximadamente 807 ng/ml de plasma justo durante 1 minuto (Fig. 10). Por otra parte, una dosis intramuscular de 100 \mug/kg de una composición sólida que comprende el 100% del péptido (\bullet) proporcionó un resultado drásticamente diferente. La composición sólida proporcionó una C_{máx} muy baja (1,69 ng/ml) a las 2 horas, y un perfil de liberación lenta de más de 96 horas (Fig. 10).
\newpage
En otro estudio comparativo, se inyectó por vía subcutánea a seis nuevos perros una solución patrón de SOMATU-
LINE^{TM} a una dosis de 200 \mug/kg. Los resultados presentaban una C_{máx} de 125,96 ng/ml (a los 20 minutos) y una duración inferior a 24 horas (Fig. 11, \circ = solución). El mismo protocolo in vivo se repitió en los mismos perros con una composición sólida (100% de SOMATULINE^{TM}) a la misma dosis (200 \mug/kg) utilizando la misma vía subcutánea de administración. Como en los ensayos comparativos anteriores, los resultados de la composición sólida presentaron un perfil de liberación completamente diferente, con una C_{máx} en el plasma de 13,26 ng/ml (en 1 hora) y una duración de la liberación de péptidos de por lo menos 0,1 ng/ml durante más de 120 horas (Fig. 11, \bullet = sólido).
Ejemplo 14 Efecto de la dosis creciente in vivo
Se repitió el protocolo in vivo descrito anteriormente con la misma composición sólida (100% de SOMATULI-
NE^{TM}) en los mismos perros, pero a una dosis 5 veces superior (500 \mug/kg) que en el Ejemplo 13, mediante administración subcutánea. Como en el Ejemplo 13 anterior, el efecto repentino se controló con una C_{máx} en el plasma de 10,62 ng/ml (en 4 horas). Además, la duración de la liberación aumentó y se mantuvo durante más de 144 horas (Fig. 12).
Ejemplo 15 Efecto del tensioactivo in vivo
Se repitió también el protocolo in vivo descrito anteriormente en los mismos perros con una composición sólida que comprende SOMATULINE^{TM} y el tensioactivo TWEEN® 80 (84% de SOMATULINE^{TM}, 16% de TWEEN® 80). Las composiciones sólidas se administraron por vía subcutánea a una dosis de 100 \mug/kg. Como se muestra en la Fig. 13 (en comparación con la Fig. 9), el tensioactivo aceleró algo la administración de SOMATULINE^{TM}, es decir, aumentó la velocidad de liberación y el pico inicial, y disminuyó algo la duración de la liberación.
Ejemplo 16 Inyección subcutánea de suspensiones semisólidas
Se repitió el protocolo in vivo descrito anteriormente en los mismos animales con suspensiones semisólidas del 30% de SOMATULINE^{TM} y 70% de agua, y 15% de SOMATULINE^{TM} y 85% de agua, a la misma dosis de 200 \mug/kg de péptido, utilizando la administración subcutánea. Los resultados no fueron significativamente diferentes de los resultados obtenidos con las composiciones sólidas a las mismas dosis indicadas en el Ejemplo 13. Por ejemplo, la concentración en el plasma de SOMATULINE^{TM} respectiva a las 24 horas fue de 1,74 ng/ml y 1,61 ng/ml para las composiciones semisólidas, y de 1,51 ng/ml para las composiciones sólidas (Fig. 14). Las composiciones semisólidas también presentaban una velocidad de liberación mayor después de dos días, respectivamente, (0,9 y 0,87 ng/ml) que la composiciones sólida (0,34 ng/ml). En ambas composiciones sólidas y semisólidas la liberación del péptido se mantuvo durante al menos 120 horas, y la desviación estándar fue muy pequeña.
Ejemplo 17 Inyecciones a dosis altas
Se repitió el protocolo in vivo descrito anteriormente con una tercera serie de seis perros. Se probó una dosis alta (3 mg/kg) de SOMATULINE^{TM} en una suspensión semisólida hidratada (30% de SOMATULINE^{TM} y 70% de agua). Se administró la composición por vía intramuscular. Los resultados, descritos en la Fig. 15, presentan una liberación lenta del péptido incluso a esta dosis grande. La C_{máx} fue todavía menor de 10 ng/ml (9,25 ng/ml) y la duración se aumentó más con una concentración en el plasma mantenida de más de 2,4 ng/ml durante más de 15 días.
El protocolo in vivo descrito anteriormente se repitió en cuatro perros con una dosis muy alta, 6 mg/kg, de la misma suspensión semisólida descrita anteriormente (30% de SOMATULINE^{TM} y 70% de agua). Esta dosis alta se probó para evaluar el límite de control de la velocidad de liberación, p. ej., para observar un posible denominado "fenómeno de escape" en el que el control de la administración se pierde a dosis muy altas. Las formulaciones de liberación lenta tradicionales tienen un porcentaje máximo de fármaco que puede estar compuesto en la formulación, p. ej., generalmente 15% para microesferas de ácido poliláctico-glicólico (PLGA). Una vez se alcanza este máximo la formulación perderá sus características de liberación lenta e inmediatamente liberará el fármaco.
El presente experimento demostró que la C_{máx} en el plasma de SOMATULINE^{TM} de la dosis de 6,0 mg/kg era alta, pero dentro de límites terapéuticos a aproximadamente 52 ng/ml. Además, como se muestra en la Fig. 16, en lugar de un fenómeno de escape, se controla la liberación del péptido, es decir, lenta, pero a una concentración mayor, es decir, mayor de aproximadamente 10 ng/ml durante los días 1 a 7, aproximadamente 1 a 10 ng/ml durante los días 8 a 33 y más de 0,1 ng/ml durante por lo menos 56 días. Como comparación, se mantuvo una concentración en el plasma mayor de 7 ng/ml durante solamente un día a una dosis de 3 mg/ml (Fig. 15), mientras que esta misma concentración se mantuvo durante 12 días a una dosis de 6 mg/kg.
Ejemplo 18 Comparación de microesferas de PLGA y composiciones farmacéuticas semisólidas
Se utilizó el protocolo in vivo descrito anteriormente en seis perros para comparar los perfiles de administración y las velocidades de liberación de una composición semisólida de SOMATULINE^{TM} y una dosis de 30 mg de SOMATULINE^{TM} se cargó en microesferas de PLGA (Ipsen Biotech, París, Francia). Esta dosis de la microesfera es comparable a la dosis utilizada en la primera composición semisólida del Ejemplo 17, es decir, aproximadamente 3,0 mg/kg. El gráfico de la Fig. 17 presenta el perfil de concentración en la sangre de la composición semisólida (\bullet) y el perfil de la SOMATULINE^{TM} cargada en microesferas de PLGA (\circ) durante 15 días.
Como se muestra en el gráfico, la composición semisólida proporciona un tiempo y control de la dosis mejorados del efecto repentino en comparación con las microesferas cargadas (156 ng/ml después de 30 minutos con las microesferas, y 2,6 ng/ml después de 4 horas con la composición semisólida).
Además, la composición semisólida proporciona una duración algo aumentada de la liberación, con una velocidad de liberación de 2,48 ng/ml el día 15, mientras que las microesferas presentaban una velocidad de liberación de 1,09 ng/ml el día 15.
Otras formas de realización
Debe entenderse que, aunque la invención ha sido descrita junto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que está definido por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están comprendidos en las reivindicaciones.

Claims (7)

1. Sistema de inyección (10) para la administración de una suspensión farmacéutica semisólida, de liberación lenta que comprende
a) una primera jeringuilla (3) que presenta un cilindro hueco con dos extremos y una boquilla en el primer extremo, y un émbolo (6) dispuesto de modo deslizante dentro del cilindro y que se extiende fuera del cilindro a través de una abertura en el segundo extremo del cilindro;
b) una segunda jeringuilla (7) que presenta un cilindro hueco con dos extremos y una boquilla de salida en el primer extremo, y un émbolo (9) dispuesto de modo deslizante dentro del cilindro y que se extiende fuera del cilindro a través de una abertura en el segundo extremo del cilindro, en el que el cilindro contiene un vehículo líquido (15) farmacéuticamente aceptable entre la boquilla de salida y el émbolo (9); y
c) un conector (4) que presenta un conducto (13) de líquido, conectando el conector (4) de forma desmontable la boquilla de la primera jeringuilla (3) con la boquilla de salida de la segunda jeringuilla (7) y permitiendo la comunicación líquida desde la boquilla de salida hasta la boquilla;
en el que el sistema de inyección está caracterizado porque
i) el cilindro de la primera jeringuilla (3) contiene una sal peptídica gelificable, soluble entre la boquilla y el émbolo (6); y
ii) una membrana (20) de sellado temporal está situada en el interior de la segunda jeringuilla (7) para separar el vehículo líquido (15) de la sal peptídica (2) gelificable en la primera jeringuilla (3), en la que la fuerza suficiente aplicada al émbolo (9) en la segunda jeringuilla (7) da lugar a que el vehículo (15) líquido rompa la membrana (20) de sellado temporal permitiendo que el vehículo (15) líquido de la segunda jeringuilla (7) fluya a través del conector (4) y dentro de la primera jeringuilla (3) para mezclarse con la sal peptídica gelificable (2) para formar una suspensión farmacéutica semisólida, de liberación lenta.
2. Sistema de inyección (10) según la reivindicación 1, que comprende además una aguja hueca (1) acoplada a la primera jeringuilla (3).
3. Sistema de inyección (10) según la reivindicación 1 ó 2, en el que la sal peptídica (2) gelificable, soluble está en forma de polvo liofilizado.
4. Sistema de inyección (10) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la sal peptídica (2) gelificable, soluble se almacena al vacío después de la inserción del émbolo (6) en la primera jeringuilla (3).
5. Sistema de inyección (10) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el conector (4) está realizado en plástico o metal.
6. Sistema de inyección (10) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la membrana (20) de sellado temporal es un papel de aluminio o una película de plástico.
7. Sistema de inyección (10) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además un tope (14) del émbolo que impide la depresión del émbolo (6) de la primera jeringuilla (3).
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