ES2227556T3 - Preparacion farmaceutica de unidades multiples que contiene un inhibidor de las bombas de protones. - Google Patents
Preparacion farmaceutica de unidades multiples que contiene un inhibidor de las bombas de protones.Info
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Abstract
Una forma de dosificación farmacéutica en tabletas de unidades múltiples oral que comprende excipientes de tabletas y unidades estratificadas individualmente con recubrimiento entérico de un material de núcleo que contiene la sustancia activa en la forma de un inhibidor de la H+K+-ATPasa lábil en medio ácido o uno de sus enantiómeros simples o una sal alcalina del mismo, en la que la sustancia activa está mezclada opcionalmente con compuestos alcalinos y excipientes farmacéuticamente aceptables, el material de núcleo está cubierto con una o más capas de las cuales al menos una es una capa de recubrimiento entérico, caracterizada porque la capa de recubrimiento entérico tiene un espesor de al menos 10 micras y dicha capa comprende un plastificante en una cantidad de 15-50% en peso del polímero de la capa de recubrimiento entérico y la capa de recubrimiento entérico tiene propiedades mecánicas tales que la compresión de las unidades individuales mezcladas con los excipientes de tabletas en laforma de dosificación en tabletas de unidades múltiples no afecta significativamente a la resistencia a los ácidos de las unidades estratificadas individualmente con recubrimiento entérico.
Description
Preparación farmacéutica de unidades múltiples
que contiene un inhibidor de las bombas de protones.
La presente invención se refiere a nuevas
preparaciones farmacéuticas en la forma de una forma de
dosificación en tabletas de unidades múltiples que comprende una
sustancia activa en la forma de un inhibidor de la
H^{+}K^{+}-ATPasa, lábil en medio ácido. La
nueva forma de dosificación en tabletas está destinada a uso oral.
Adicionalmente, la presente invención se refiere a un método para
la fabricación de tales preparaciones, y al uso de dichas
preparaciones en medicina.
Los inhibidores de la
H^{+}K^{+}-ATPasa lábiles en medio ácido,
designados también como inhibidores de las bombas de protones
gástricas, son por ejemplo compuestos conocidos bajo los nombres
genéricos omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, pariprazol y
leminoprazol.
Compuestos de interés para la nueva forma de
dosificación en tabletas de acuerdo con la presente invención son
compuestos de la fórmula general I o una sal alcalina del mismo o
uno de sus enantiómeros simples o una sal alcalina del mismo.
Het_{1}---X---
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}}---Het_{2}
en
donde
Het_{1} es
Het_{2} es
X =
en
donde
N en un resto benzimidazol significa que uno de
los átomos de carbono sustituidos con
R_{6}-R_{9} puede estar intercambiado
opcionalmente por un átomo de nitrógeno sin sustituyente
alguno;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o
diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi
sustituido opcionalmente con flúor, alquiltio, alcoxialcoxi,
dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilo y
fenilalcoxi;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes y se
seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R_{6}' es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo,
alquilo y alcoxi;
R_{6}-R_{9} son iguales o
diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi,
halógeno, halo-alcoxi, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o grupos
R_{6}-R_{9} adyacentes forman estructuras de
anillo que pueden estar sustituidas ulteriormente;
R_{10} es hidrógeno o forma una cadena
alquileno junto con R_{3} y
R_{11} y R_{12} son iguales o diferentes y se
seleccionan de hidrógeno, halógeno o alquilo, excepto los
compuestos
5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol,
5-fluoro-2[[(4-ciclo-propilmetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
y
5-carbometoxi-6-metil-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-bencimidazol.
Ejemplos de compuestos específicamente
interesantes de acuerdo con la fórmula I son
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto activo utilizado en la forma de
dosificación en tabletas de acuerdo con la invención puede
utilizarse en forma neutra o en la forma de una sal alcalina, tal
como por ejemplo las sales de Mg^{2+}, Ca^{2+}, Na^{+} o K,
preferiblemente las sales de Mg^{2+}. Los compuestos pueden
utilizarse también en la forma de uno de sus enantiómeros simples o
sales alcalinas de los mismos.
Algunos de los compuestos anteriores se describen
por ejemplo en los documentos
EP-A1-0005129,
EP-A1-174726,
EP-A1-166287 y GB 2163747.
Estas sustancias activas son útiles para inhibir
la secreción de ácido gástrico en los mamíferos y el hombre. En un
sentido más general, aquéllas pueden utilizarse para prevención y
tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido gástrico en
los mamíferos y el hombre, que incluyen v.g. esofagitis de reflujo,
gastritis, duodenitis, úlcera gástrica y úlcera duodenal.
Adicionalmente, aquéllas pueden utilizarse para el tratamiento de
otros trastornos gastrointestinales en los cuales es deseable un
efecto inhibidor del ácido gástrico, v.g. en pacientes sometidos a
terapia con NSAID, en pacientes con Dispepsia No Ulcerosa, en
pacientes con enfermedad de reflujo gastro-esofágico
sintomática, y en pacientes con gastrinomas. Dichas sustancias se
pueden utilizar también en pacientes que se encuentran en
situaciones de cuidados intensivos, en pacientes con hemorragia
gastrointestinal superior aguda, pre- y
post-operativamente para prevenir la aspiración de
ácido gástrico y para prevenir y tratar la ulceración por estrés.
Adicionalmente, las sustancias indicadas pueden ser útiles en el
tratamiento de la psoriasis así como el tratamiento de infecciones
por Helicobacter y enfermedades relacionadas con éstas.
Los compuestos activos son, sin embargo,
susceptibles de degradación/transformación en medios ácidos y
neutros. La degradación es catalizada por compuestos ácidos y se
estabiliza en mezclas con compuestos alcalinos. La estabilidad de
las sustancias activas se ve afectada también por humedad, calor,
disolventes orgánicos y en cierto grado por la luz.
Con respecto a las propiedades de estabilidad de
las sustancias activas, es evidente que una forma de dosificación
oral sólida tiene que protegerse contra el contacto con el jugo
gástrico ácido y la sustancia activa tiene que transferirse en
forma intacta a aquella parte del tracto gastrointestinal en la
cual el pH es aproximadamente neutro y en la cual puede ocurrir una
absorción rápida.
Una forma farmacéutica de dosificación oral de
dichos inhibidores de la H^{+}K^{+}-ATPasa ácida
se protege óptimamente contra el contacto con el jugo gástrico
ácido por una capa de recubrimiento entérico. En el documento
US-A 4.853.230 se describe una preparación con
recubrimiento entérico de este tipo. Dicha preparación contiene un
núcleo alcalino que comprende una sustancia sensible en medio
ácido, una capa de separación y una capa de recubrimiento entérico.
Con objeto de mejorar adicionalmente la estabilidad durante el
almacenamiento, la formulación preparada puede empaquetarse
opcionalmente con un desecante.
Existe demanda de desarrollo de nuevas
preparaciones unitarias múltiples provistas de una capa de
recubrimiento entérico con estabilidad mecánica y química
satisfactoria que hagan posible producir paquetes que funcionen
satisfactoriamente y sean aceptables para el paciente, tales como
por ejemplo envases burbuja. Adicionalmente, existe demanda de
formulaciones que tengan aceptación mejorada por el paciente, tales
como tabletas divisibles y/o dispersables.
Una estabilidad mecánica satisfactoria puede
obtenerse con una tableta estratificada provista de recubrimiento
entérico. El documento WO 95/01783 describe una tableta de este
tipo que comprende el compuesto lábil en medio ácido omeprazol. Sin
embargo, únicamente la tableta unitaria múltiple estratificada
provista de recubrimiento entérico puede hacerse divisible y
dispersable. Una ventaja adicional de una forma de dosificación
unitaria múltiple es que la misma se dispersa en una multitud de
pequeñas unidades en el estómago en el momento de su
administra-
ción.
ción.
La técnica anterior describe muchos tipos
diferentes de formas de dosificación unitaria múltiples. Usualmente
este tipo de formulación se requiere para formulaciones de
liberación controlada, tales como formulaciones de liberación
sostenida. Típicamente, la formulación unitaria múltiple puede ser
una tableta que se desintegra en el estómago para poner a
disposición una multitud de unidades recubiertas, o pelets
introducidos en una cápsula. Véanse por ejemplo los documentos EP 0
080 341, EP-A-257 310 y
US-A-4.853.230 (=
EP-A-244 380).
Un ejemplo de la obtención de una forma de
dosificación de liberación controlada que libera la sustancia activa
por difusión a través de una membrana se describe en
US-A-4.927.640, es decir un sistema
de unidades múltiples que contiene pequeños núcleos inertes
recubiertos con sustancia activa y una membrana polímera
controladora de la liberación. Las propiedades mecánicas de tales
unidades múltiples formuladas en tabletas se consignan en
Pharmaceutical Research 10, (1993), p. S-274. Otros
ejemplos de formas de dosificación de liberación controlada se
describen por ejemplo en Aulton M.E. (Churchill Livingstone Ed.),
Pharmaceutics: The science of dosage form design (1988), p.
316-321.
Aun cuando existen ejemplos en la técnica
anterior, véanse los documentos EP 247 983 y EP 0 723 777, que
mencionan que pueden formularse pelets en tabletas, no existen
ejemplos que describan ninguna composición de una formulación de
tableta de este tipo o una técnica para fabricar una formulación de
este tipo de inhibidores de la H^{+}K^{+}-ATPasa
lábiles en medio ácido. En la práctica, se presentan problemas
cuando los pelets estratificados con recubrimiento entérico que
contienen sustancias lábiles en medio ácido se comprimen en
tabletas. Si la capa de recubrimiento entérico no resiste la
compresión de los pelets en una tableta, la sustancia activa
sensible se destruirá por penetración del jugo gástrico ácido, es
decir que la resistencia a los ácidos de la capa de recubrimiento
entérico de los pelets no será suficiente en la tableta después de
la compresión. Los tramos arriba descritos se ilustran
perfectamente en los Ejemplos de Referencia que siguen.
Adicionalmente, tabletas de liberación controlada
obtenidas a partir de partículas provistas de recubrimiento
entérico se describen en Drugs Made in Germany, 37 No. 2 (1994), p.
53. La doctrina de esta referencia es que una combinación de
copolímero de ácido metacrílico (L30D-55) y un
copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo (NE30D) es
adecuada como polímero de recubrimiento para partículas con
recubrimiento entérico comprimidas en tabletas. El Ejemplo de
Referencia III muestra que esta recomendación no es aplicable
cuando se formulan formas de dosificación en tabletas de unidades
múltiples de una sustancia sensible en medio ácido tal como
omeprazol. La resistencia a los ácidos de los pelets comprimidos en
tabletas es demasiado baja. La referencia citada Drugs Made in
Germany establece también que el uso del copolímero
L30D-55 sin la adición del copolímero NE30D como
material para la capa de recubrimiento entérico dará como resultado
tabletas recubiertas que no pueden resistir las fuerzas de
compresión utilizadas durante el proceso de fabricación de las
tabletas. Con referencia a esta afirmación, se ha encontrado,
sorprendentemente, que pelets cubiertos con L30D-55
de acuerdo con esta invención, véanse los Ejemplos, pueden
comprimirse en tabletas que cumplen los requerimientos, con
inclusión de una resistencia aceptable a los ácidos de la
tableta.
La Solicitante no conoce ningún ejemplo práctico
en la técnica anterior de una forma de dosificación en tabletas de
unidades múltiples que comprenda un inhibidor de la
H^{+}K^{+}-ATPasa lábil en medio ácido.
La Solicitante ha encontrado sorprendentemente
ahora que tabletas de acuerdo con la presente invención que
comprenden unidades estratificadas con recubrimiento entérico que
contienen un inhibidor de la H^{+}K^{+}-ATPasa
lábil en medio ácido o uno de sus enantiómeros simples o una sal
alcalina del mismo pueden fabricarse por compresión de dichas
unidades en tabletas sin afectar significativamente a las
propiedades de la capa de recubrimiento entérico. Como se ha
expuesto anteriormente, si la capa de recubrimiento entérico se
deteriora durante la compresión de las unidades estratificadas con
recubrimiento entérico, la resistencia a los ácidos de dicha capa
de recubrimiento entérico en las tabletas fabricadas no será
suficiente y las tabletas fabricadas no cumplirán los
requerimientos estándar para artículos provistos de recubrimiento
entérico, tales como p.ej. los definidos en la Farmacopea de los
Estados Unidos (USP). Los inhibidores de la
H^{+}K^{+}-ATPasa lábiles en medio ácido de
interés para la nueva forma de dosificación de acuerdo con la
invención se especifican en la reivindicación 2.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar una forma farmacéutica de dosificación en tabletas de
unidades múltiples que comprende un inhibidor de la
H^{+}K^{+}-ATPasa lábil en medio ácido o uno de
sus enantiómeros simples o una sal alcalina del mismo, en la cual
la sustancia activa se encuentra en la forma de unidades
estratificadas provistas de recubrimiento entérico individualmente,
comprimidas en una tableta. La o las capas de recubrimiento
entérico que cubren las unidades individuales de sustancia activa
tiene(n) propiedades tales que la compresión de las unidades
en una tableta no afecta significativamente a la resistencia a los
ácidos de las unidades estratificadas individualmente con
recubrimiento entérico. La sustancia activa está protegida contra
la degradación y disolución en medios ácidos y tiene una
estabilidad satisfactoria durante el almacenamiento a largo plazo.
La capa de recubrimiento entérico que abarca las unidades
individuales se desintegra/disuelve rápidamente en medios
aproximadamente neutros o alca-
linos.
linos.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar una forma de dosificación farmacéutica en tabletas de
unidades múltiples que comprende un inhibidor de la
H^{+}K^{+}-ATPasa lábil en medio ácido o uno de
sus enantiómeros simples o una sal alcalina del mismo, que es
adecuada para envases burbuja de apertura por apriete y que tiene
también una aceptación por el paciente mejorada.
Un objeto adicional de la presente invención es
proporcionar una forma de dosificación en tabletas de unidades
múltiples que comprende un inhibidor de la
H^{+}K^{+}-ATPasa lábil en medio ácido o uno de
sus enantiómeros simples o una sal alcalina del mismo, que es
divisible y fácil de manipular. La forma de dosificación en
tabletas de unidades múltiples puede dispersarse en un líquido
acuoso y puede darse a pacientes con trastornos de la deglución y en
pediatría. Una suspensión de este tipo de unidades estratificadas
con recubrimiento entérico dispersadas de tamaño apropiado puede
utilizarse para administración oral y también para alimentación a
través de un tubo naso-gástrico.
La nueva forma de dosificación en tabletas de
unidades múltiples que comprende una sustancia activa en forma de
un inhibidor de la H^{+}K^{+}-ATPasa lábil en
medio ácido o uno de sus enantiómeros simples o una sal alcalina
del mismo se caracteriza de la manera siguiente. Las unidades
estratificadas individualmente con recubrimiento entérico que
contienen la sustancia activa y opcionalmente sustancias alcalinas,
se mezclan con excipientes de tableta y se comprimen en formas de
dosificación en tabletas de unidades múltiples. Con la expresión
"unidades individuales" se entienden pequeñas bolitas,
partículas, gránulos o pelets, a los que se hace referencia en lo
sucesivo como
pelets.
pelets.
El proceso de compactación (compresión) para la
formulación de la forma de dosificación en tabletas de unidades
múltiples no debe afectar significativamente a la resistencia a los
ácidos de los pelets estratificados con recubrimiento entérico.
Dicho de otro modo, las propiedades mecánicas, tales como la
flexibilidad y dureza, así como el espesor, de la o las capas de
recubrimiento entérico deben asegurar que se cumplen los
requerimientos sobre artículos provistos de recubrimiento entérico
en la Farmacopea de los Estados Unidos, y que la resistencia a los
ácidos no disminuye más de 10% durante la compresión de los pelets
en tabletas.
La flexibilidad/dureza de las capas de
recubrimiento entérico puede caracterizarse por ejemplo como dureza
Vickers medida con un aparato de ensayos de
micro-dureza por indentación Shimadzu, tipo HMV
2000.
La resistencia a los ácidos se define como la
cantidad de sustancia activa en las tabletas o pelets después de
ser expuestos a fluido gástrico simulado, USP, o a HCl(aq)
0,1M con relación a la de las tabletas o pelets no expuestos,
respectivamente. El ensayo se realiza de la manera siguiente. Se
exponen las tabletas o pelets a fluido gástrico simulado a una
temperatura de 37ºC. Las tabletas se desintegran y liberan al medio
los pelets estratificados provistos de recubrimiento entérico.
Después de dos horas, se retiran los pelets y se analizan respecto
a contenido de sustancia activa utilizando Cromatografía Líquida de
Alta Resolución (HPLC). Los valores actuales de resistencia a los
ácidos son valores medios de al menos tres determinaciones
individuales.
El material de núcleo para los pelets
estratificados individualmente con recubrimiento entérico puede
constituirse de acuerdo con principios diferentes. Gránulos de
siembra estratificados con sustancia activa, mezclados opcionalmente
con compuestos alcalinos, pueden utilizarse como el material de
núcleo para el procesamiento ulterior.
Los gránulos de siembra, que deben estratificarse
con la sustancia activa, pueden ser gránulos insolubles en agua que
comprenden diferentes óxidos, celulosas, polímeros orgánicos y
otros materiales, solos o en mezclas o gránulos de siembra solubles
en agua que comprenden diferentes sales inorgánicas, azúcares,
"non-pareils" (gránulos pequeños) y otros
materiales, solos o en mezclas. Adicionalmente, los gránulos de
siembra pueden comprender sustancia activa en la forma de
cristales, aglomerados, gránulos compactos, etc. El tamaño de los
gránulos de siembra no es esencial para la presente invención y
puede variar entre aproximadamente 0,1 y 2 mm. Los gránulos de
siembra estratificados con sustancia activa se producen sea por
estratificación de polvo o solución/suspensión utilizando por
ejemplo equipo de granulación o recubrimiento por
pulverización/estratificación.
Antes de la estratificación de los gránulos de
siembra, la sustancia activa puede mezclarse con componentes
adicionales. Tales componentes pueden ser aglomerantes, agentes
tensioactivos, cargas, agentes desintegrantes, aditivos alcalinos u
otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, solos o en mezclas.
Los aglomerantes son por ejemplo celulosas tales como
hidroxipropil-metilcelulosa,
hidroxipropil-celulosa y
carboximetil-celulosa sódica,
polivinil-pirrolidona, azúcares, almidones y otras
sustancias farmacéuticamente aceptables con propiedades cohesivas.
Agentes tensioactivos adecuados se encuentran en los grupos de
agentes tensioactivos no iónicos o iónicos farmacéuticamente
aceptables, tales como por ejemplo lauril-sulfato de
sodio.
Alternativamente, el inhibidor de la
H^{+}K^{+}-ATPasa o uno de sus enantiómeros
simples o una sal alcalina del mismo, mezclado opcionalmente con
compuestos alcalinos y mezclado adicionalmente con constituyentes
adecuados puede formularse en el material de núcleo. Dichos
materiales de núcleo pueden producirse por
extrusión/esferonización, conformación en bolas o compresión
utilizando equipos de proceso diferentes. El tamaño de los
materiales de núcleo formulados está comprendido aproximadamente
entre 0,1 y 4 mm, y con preferencia entre 0,1 y 2 mm. Los
materiales de núcleo fabricados pueden estratificarse ulteriormente
con ingredientes adicionales que comprenden sustancia activa, y/o
pueden utilizarse para procesamiento ulterior.
La sustancia activa se mezcla con constituyentes
farmacéuticos para obtener propiedades preferidas de manipulación y
procesamiento y una concentración adecuada de sustancia activa en
la mezcla final. Pueden utilizarse constituyentes de productos
farmacéuticos tales como cargas, aglomerantes, lubricantes, agentes
desintegrantes, agentes tensioactivos y otros aditivos
farmacéuticamente aceptables.
La sustancia activa puede mezclarse también con
una sustancia (o sustancias) alcalina(s) farmacéuticamente
aceptable(s). Dichas sustancias pueden seleccionarse, pero
sin carácter limitante, entre sustancias tales como las sales de
sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio de ácido fosfórico,
ácido carbónico, ácido cítrico u otros ácidos débiles inorgánicos u
orgánicos adecuados; coprecipitado de hidróxido de
aluminio/bicarbonato de sodio; sustancias utilizadas normalmente en
preparaciones antiácidas tales como hidróxidos de aluminio, calcio
y magnesio; óxido de magnesio o sustancias compuestas, tales como
Al_{2}O_{3}.6MgO.CO_{2}.12H_{2}O,
(Mg_{6}Al_{2}(OH)_{16}CO_{3}.4H_{2}O),
MgO.Al_{2}O_{3}.2SiO_{2}.nH_{2}O o compuestos similares;
sustancias orgánicas amortiguadoras del pH tales como
trihidroximetilaminometano, aminoácidos básicos y sus sales u otras
sustancias amortiguadoras del pH similares farmacéuticamente
aceptables.
Alternativamente, el material de núcleo
mencionado anteriormente se puede preparar por utilización de
técnica de secado por pulverización o
pulverización-congelación.
La sustancia activa se encuentra en la forma de
un inhibidor de la H^{+}K^{+}-ATPasa lábil en
medio ácido, preferiblemente de acuerdo con la fórmula I, o uno de
sus enantiómeros simples o una sal alcalina del mismo. Estos
compuestos tienen un centro asimétrico en el átomo de azufre, es
decir existen como dos isómeros ópticos (enantiómeros). Tanto los
enantiómeros puros como las mezclas racémicas (50% de cada
enantiómero) o mezclas desiguales de los dos enantiómeros son
adecuados para la formulación farmacéutica de acuerdo con la
presente invención.
Antes de aplicar la o las capas de recubrimiento
entérico sobre el material de núcleo en la forma de pelets
individuales, dichos pelets pueden cubrirse opcionalmente con una o
más capas de separación que comprenden excipientes farmacéuticos
que incluyen opcionalmente compuestos alcalinos tales como por
ejemplo compuestos amortiguadores del pH. Esta o estas capas de
separación separa(n) el material de núcleo de la o las capas
exteriores que son capa(s) de recubrimiento entérico.
La o las capas de separación pueden aplicarse al
material de núcleo por procedimientos de recubrimiento o
estratificación en equipos adecuados tales como una bandeja de
recubrimiento, un granulador de recubrimiento o en un aparato de
lecho fluidizado utilizando agua y/o disolventes orgánicos para el
proceso de recubrimiento. Como alternativa, la o las capas de
separación pueden aplicarse al material de núcleo utilizando la
técnica de recubrimiento en polvo. Los materiales para capas de
separación son compuestos farmacéuticamente aceptables tales como,
por ejemplo, azúcar, polietilen-glicol,
polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico),
poli(acetato de vinilo),
hidroxipropil-celulosa,
metil-celulosa, etilcelulosa,
hidroxipropil-metil-celulosa,
carboximetilcelulosa sódica y otros, utilizados solos o en mezclas.
Aditivos tales como plastificantes, colorantes, pigmentos, cargas,
agentes anti-adherencia y
anti-estáticos, tales como por ejemplo estearato de
magnesio, dióxido de titanio, talco y otros aditivos pueden
incluirse también en la o las capas de separación.
Cuando se aplica(n) la o las capas de
separación opcionales al material de núcleo, éste puede alcanzar un
espesor variable. El espesor máximo de la o las capas de separación
opcionales está limitado normalmente sólo por las condiciones de
procesamiento. La o las capas de separación pueden servir como
barrera de difusión y pueden actuar como zona de amortiguamiento del
pH. Las propiedades de amortiguamiento del pH de la o las capas de
separación pueden reforzarse ulteriormente introduciendo en la o
las capas sustancias seleccionadas de un grupo de compuestos
utilizados usualmente en formulaciones antiácidas tales como, por
ejemplo, óxido, hidróxido o carbonato de magnesio, hidróxido,
carbonato o silicato de aluminio o calcio; compuestos mixtos
aluminio/magnesio tales como, por ejemplo,
Al_{2}O_{3}.6MgO.CO_{2}.12H_{2}O,
(Mg_{6}Al_{2}(OH)_{16}CO_{3}.4H_{2}O),
MgO.Al_{2}O_{3}.2SiO_{2}.nH_{2}O, coprecipitado de hidróxido
de aluminio/bicarbonato de sodio o compuestos similares; u otros
compuestos amortiguadores del pH farmacéuticamente aceptables tales
como, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y
aluminio de los ácidos fosfórico, carbónico, cítrico u otros ácidos
inorgánicos u orgánicos débiles adecuados; o bases orgánicas
adecuadas, con inclusión de aminoácidos de carácter básico y sales
de los mismos. Pueden añadirse talco u otros compuestos para
aumentar el espesor de la o las capas, y reforzar con ello la
barrera de difusión. La o las capas de separación aplicadas
opcionalmente no son esenciales para la invención. Sin embargo, la o
las capas de separación pueden mejorar la estabilidad química de la
sustancia activa y/o las propiedades físicas de la nueva forma de
dosificación en tabletas de unidades múltiples.
Se aplican una o más capas de recubrimiento
entérico sobre el material de núcleo o sobre el material de núcleo
cubierto con una o más capas de separación utilizando una técnica
de recubrimiento adecuada. El material de la capa de recubrimiento
entérico puede estar dispersado o disuelto en agua o en disolventes
orgánicos adecuados. Como polímeros de la capa de recubrimiento
entérico pueden utilizarse uno o más de los siguientes,
separadamente o en combinación; v.g. soluciones o dispersiones de
copolímeros de ácido metacrílico, acetato-ftalato
de celulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa,
acetato-succinato de
hidroxipropil-metilcelulosa;
poli(acetato-ftalato de vinilo),
acetato-trimelitato de celulosa,
carboximetiletilcelulosa, goma laca u otro u otros polímeros de la
capa de recubrimiento entérico adecuados.
Las capas de recubrimiento entérico contienen
plastificantes farmacéuticamente aceptables para obtener las
propiedades mecánicas deseadas, tales como flexibilidad y dureza de
las capas de recubrimiento entérico. Tales plastificantes son por
ejemplo, pero sin carácter limitante, triacetina, ésteres de ácido
cítrico, ésteres de ácido ftálico, sebacato de dibutilo, alcohol
cetílico, polietilen-glicoles, polisorbatos u otros
plastificantes.
La cantidad de plastificante se optimiza para
cada fórmula de la capa de recubrimiento entérico, en relación con
el o los polímeros de la capa de recubrimiento entéricos
seleccionados, el o los plastificantes seleccionados y la cantidad
aplicada de dicho o dichos polímeros, de tal manera que las
propiedades mecánicas, es decir la flexibilidad y dureza de la o las
capas de recubrimiento entérico, ilustradas por ejemplo como dureza
Vickers, se ajustan a fin de que la resistencia a los ácidos de los
pelets cubiertos con la o las capas de recubrimiento entérico no
disminuya significativamente durante la compresión de los pelets en
tabletas. La cantidad de plastificante es usualmente
\hbox{15-50%} y preferiblemente
20-50% en peso del polímero o polímeros de la capa
de recubrimiento entérico. Aditivos tales como dispersantes,
colorantes, pigmentos, polímeros, v.g. poli(acrilato de
etilo, metacrilato de metilo), agentes
anti-adherencia y anti-espumantes
pueden incluirse también en la o las capas de recubrimiento
entérico. Pueden añadirse otros compuestos para aumentar el espesor
de la película y disminuir la difusión de los jugos gástricos
ácidos en el material sensible a los ácidos.
Para proteger una sustancia sensible a los
ácidos, tal como los inhibidores de la
H^{+}K^{+}-ATPasa y obtener una resistencia
aceptable a los ácidos de la forma de dosificación en tabletas de
unidades múltiples de acuerdo con la invención, la o las capas de
recubrimiento entérico tiene(n) un espesor de
aproximadamente 10 \mum como mínimo, preferiblemente más de 20
\mum. El espesor máximo de la o las capas de recubrimiento
entérico aplicadas está limitado normalmente sólo por las
condiciones de procesamiento.
Los pelets cubiertos con la o las capas de
recubrimiento entérico pueden cubrirse ulteriormente con una o más
capas de recubrimiento externo. La o las capas de recubrimiento
externo puede(n) aplicarse a los pelets estratificados con
recubrimiento entérico por procedimientos de recubrimiento o
estratificación en equipos adecuados tales como bandeja de
recubrimiento, granulador de recubrimiento o en un aparato de lecho
fluidizado utilizando agua y/o disolventes orgánicos para el
proceso de estratificación. Los materiales para las capas de
recubrimiento externo son compuestos farmacéuticamente aceptables
tales como, por ejemplo, azúcar, polietilen-glicol,
polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico),
poli(acetato de vinilo),
hidroxipropil-celulosa, metilcelulosa,
etilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica y otros, utilizados solos o en mezclas.
Aditivos tales como plastificantes, colorantes, pigmentos, cargas,
agentes anti-adherencia y
anti-estáticos, tales como por ejemplo estearato de
magnesio, dióxido de titanio, talco y otros aditivos pueden
incluirse también en la o las capas de recubrimiento externo. Dicha
capa de recubrimiento externo puede prevenir además la aglomeración
potencial de los pelets estratificados con recubrimiento entérico,
proteger la capa de recubrimiento entérico contra el agrietamiento
durante el proceso de compactación y mejorar el proceso de
fabricación de las tabletas. El espesor máximo de la o las capas de
recubrimiento externo aplicadas está limitado normalmente sólo por
las condiciones de procesamiento.
Los pelets estratificados con recubrimiento
entérico se mezclan con excipientes de tabletas y se comprimen en
una forma de dosificación en tabletas de unidades múltiples de
acuerdo con la presente invención. Los pelets estratificados con
recubrimiento entérico con o sin una capa de recubrimiento externo
se mezclan con excipiente de tabletas tales como cargas,
aglomerantes, desintegrantes, lubricantes y otros aditivos
farmacéuticamente aceptables y se comprimen en tabletas. La tableta
comprimida se recubre opcionalmente con uno o más agentes
formadores de película para obtener una superficie lisa de la
tableta y mejorar ulteriormente la estabilidad de la tableta durante
el envasado y el transporte. Dicha capa de recubrimiento de las
tabletas puede comprender adicionalmente aditivos tales como
agentes anti-adherencia, colorantes y pigmentos u
otros aditivos para obtener una tableta de aspecto
satisfactorio.
La cantidad de pelets estratificados con
recubrimiento entérico constituye menos del 75% en peso del peso
total de la tableta, y preferiblemente menos del 60%. Por selección
de pelets estratificados con recubrimiento entérico pequeños en la
formulación de acuerdo con la presente invención, el número de
pelets en cada tableta puede mantenerse alto, lo cual hace a su vez
divisible la tableta manteniendo la exactitud de dosificación.
Las propiedades mecánicas, es decir la
flexibilidad y dureza de la capa de recubrimiento entérico son
esenciales para la resistencia a los ácidos de la forma de
dosificación en tabletas de unidades múltiples. La
flexibilidad/dureza de la superficie de la capa de recubrimiento
entérico puede caracterizarse como un parámetro preliminar del
proceso en la forma de dureza Vickers, medida sobre uno o más
pelets estratificados con recubrimiento entérico antes de la
compresión de dichos pelets en tabletas. La dureza Vickers puede
medirse con un aparato de ensayos de micro-dureza
por indentación Shimadzu, tipo HMV 2000 (Micro Hardness Testing
Machines for Vickers and Knoop Hardness JIS B
7734-1984 y JIS Z 2251-1980). La
capacidad de la o las capas de recubrimiento entérico para resistir
la compresión en tabletas es, por supuesto, función tanto de la
cantidad de capa de recubrimiento aplicada como de las propiedades
mecánicas de dicho material de la capa de recubrimiento. Para
obtener pelets estratificados con recubrimiento entérico que se
comporten satisfactoriamente con una cantidad razonable de material
de capa de recubrimiento entérico por la cual los pelets pueden
comprimirse en tabletas sin afectar significativamente a la
resistencia a los ácidos, se prefiere una superficie de la capa de
recubrimiento entérico con una dureza Vickers menor que 8. En el
caso de que los pelets estén cubiertos con una capa de recubrimiento
externo, la dureza Vickers de la capa de recubrimiento entérico
tiene que caracterizarse antes de aplicar la capa de recubrimiento
externo. Una capa de recubrimiento externo más dura (dureza Vickers
mayor que 8) puede aplicarse encima de una capa de recubrimiento
entérico flexible y más blanda (dureza Vickers menor que 8),
manteniéndose la resistencia a los ácidos durante la
compactación.
Así pues, la formulación de acuerdo con la
invención se compone de un material de núcleo que contiene la
sustancia activa mezclada opcionalmente con uno o más compuestos
alcalinos, y excipientes. La adición de un material alcalino puede
no ser necesaria, pero una sustancia de este tipo puede mejorar
adicionalmente la estabilidad de la sustancia activa. El material de
núcleo está cubierto opcionalmente con una o más capas de
separación que contienen opcionalmente una o más sustancias
alcalinas. Los pelets, cubiertos opcionalmente con una o más capas
de separación, se cubren luego con una o más capas de recubrimiento
entérico que hacen los pelets insolubles en medios ácidos, pero que
se desintegran/disuelven en medios aproximadamente neutros a
alcalinos tales como, por ejemplo, los líquidos presentes en la
parte proximal del intestino delgado, el sitio en el que se
requiere la disolución. Los pelets estratificados con recubrimiento
entérico pueden cubrirse ulteriormente con una capa de
recubrimiento externo antes de ser formulados en la forma de
dosificación en tabletas de unidades múltiples.
El proceso para la fabricación de la forma de
dosificación representa un aspecto adicional de la invención. Los
procesos farmacéuticos pueden estar basados preferiblemente por
completo en agua y se dan diferentes descripciones en los ejemplos
que se acompañan a continuación.
La preparación de acuerdo con la invención es
especialmente ventajosa para reducir la secreción de ácido gástrico.
La misma se administra una a varias veces al día. La dosis diaria
típica de la sustancia activa varía y dependerá de diversos
factores tales como los requerimientos individuales de los
pacientes, el modo de administración y la enfermedad. En general,
la dosis diaria estará comprendida en el intervalo de
1-1000 mg de sustancia activa.
La preparación de acuerdo con la presente
invención es adecuada también para dispersión en un líquido acuoso
con valor de pH neutro o ligeramente ácido antes de ser
administrada por vía oral o alimentada a través de un tubo
naso-gástrico.
La invención se ilustra con mayor detalle por los
ejemplos siguientes.
La estratificación de la suspensión se realiza en
un aparato de lecho fluido utilizando técnica de pulverización desde
el fondo. Se pulveriza lansoprazol sobre gránulos de siembra
esféricos de azúcar a partir de una suspensión acuosa que contiene
el aglomerante disuelto. El tamaño de los gránulos de siembra
esféricos de azúcar está comprendido en el intervalo de 0,25 a 0,35
mm.
El material de núcleo preparado se cubre con la
capa de separación en un aparato de lecho fluido con una solución
de hidroxipropil-celulosa que contiene talco y
estearato de magnesio. La capa de recubrimiento entérico se
pulveriza como una dispersión acuosa sobre los pelets cubiertos con
la capa de separación en un aparato de lecho fluido. Se mide la
dureza Vickers sobre los pelets estratificados con recubrimiento
entérico, encontrándose un valor de 2.
Los pelets estratificados con recubrimiento
entérico y celulosa microcristalina se mezclan y comprimen en
tabletas utilizando una máquina de fabricación de tabletas de un
sólo troquel que utiliza troqueles redondos de 10 mm. La fuerza del
troquel superior se ajusta a 5 kN y la dureza de las tabletas
medida en una analizador de dureza Schleuniger es
168-185 N.
El lauril-sulfato de sodio se
disuelve en agua purificada para formar el líquido de granulación.
Se mezclan en seco pantoprazol, manitol, celulosa microcristalina e
hidroxipropil-celulosa. El líquido de granulación se
añade a la mezcla de polvo y la masa se mezcla en condiciones
húmedas.
La masa húmeda se fuerza a través de un extrusor
equipado con tamices, de tamaño de abertura 0,5 mm. El material
extruido se esferoniza sobre una placa de fricción en un aparato de
esferonización. El material de núcleo se seca en un secador de
lecho fluido y se clasifica. El material de núcleo preparado se
cubre con la capa de separación en un aparato de lecho fluido con
una solución de
hidroxipropil-metilcelulosa/agua.
La capa de recubrimiento entérico se aplica a los
pelets cubiertos con la capa de separación a partir de una
dispersión acuosa de copolímero de ácido metacrílico plastificado
con citrato de trietilo al cual se ha añadido una dispersión de
mono- y diglicéridos/polisorbato. Los pelets se secan en un aparato
de lecho fluido.
Los pelets estratificados con recubrimiento
entérico, celulosa microcristalina y
estearil-fumarato de sodio se mezclan y se comprimen
en tabletas con un peso de tableta que corresponde a 20 mg de
sustancia activa, utilizando una máquina de fabricación de tabletas
de un sólo troquel equipada con troqueles redondos de 10 mm.
El pantoprazol, parte de la
hidroxipropil-metilcelulosa y dióxido de silicio
coloidal se mezclan en seco formando una mezcla de polvo. Se
estratifican gránulos de siembra esféricos de azúcar
(0,25-0,35 mm) con el polvo en un granulador
centrífugo de recubrimiento fluidizado mientras se pulveriza una
solución de hidroxipropil-metilcelulosa (6%,
p/p).
El material de núcleo preparado se seca y se
cubre con la capa de separación en un granulador centrífugo de
recubrimiento fluidizado. Se utiliza un aparato de lecho fluido
para la estratificación del recubrimiento entérico.
Los pelets estratificados con recubrimiento
entérico y los excipientes de tabletas se mezclan y se comprimen en
tabletas utilizando una máquina rotativa de fabricación de tabletas
equipada con 6 pares de troqueles redondos de 10 mm. La cantidad de
sustancia activa es aproximadamente 20 mg.
La estratificación de la suspensión se realiza en
un aparato de lecho fluido. Se pulveriza leminoprazol sobre los
gránulos de siembra de dióxido de silicio (intervalo de tamaños
0,15-0,3 mm) a partir de una suspensión en agua que
contiene el aglomerante disuelto y un ingrediente tensioactivo.
El material de núcleo preparado se cubre con la
capa de separación en un aparato de lecho fluido utilizando una
solución de hidroxipropil-metilcelulosa. El
material de la capa de recubrimiento entérico se pulveriza como una
dispersión en agua sobre los pelets en un aparato de lecho fluido.
Los pelets estratificados con recubrimiento entérico y los
excipientes de tabletas se mezclan y se comprimen en tabletas como
se describe en el Ejemplo 2.
Los pelets estratificados con recubrimiento
entérico, la celulosa microcristalina y el
estearil-fumarato de sodio se mezclan y se comprimen
en tabletas como se describe en el Ejemplo 3.
La estratificación con recubrimiento entérico se
realiza por pulverización de una solución en un lecho fluido. Los
pelets estratificados con recubrimiento entérico, la celulosa
microcristalina y el estearato de magnesio se mezclan y se
comprimen en tabletas como se describe en el Ejemplo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La estratificación de la suspensión se realiza en
un aparato de lecho fluido. Se pulveriza el lansoprazol sobre los
gránulos de siembra esféricos de azúcar a partir de una suspensión
en agua que contiene el aglomerante di-
suelto.
suelto.
El material de núcleo preparado se cubre con la
capa de separación en un lecho fluido con una solución de
hidroxipropil-celulosa que contiene talco y
estearato de magnesio. La capa de recubrimiento entérico se
pulveriza como una dispersión sobre los pelets cubiertos con la
capa de separación en un lecho fluido.
Los pelets estratificados con recubrimiento
entérico, fosfato dibásico de calcio anhidro en forma granulada,
celulosa microcristalina y estearato de magnesio se mezclan y se
comprimen en tabletas como se describe en el Ejemplo 3. La fuerza
del troquel superior se ajusta a aproximadamente 30 kN.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la povidona en agua. Se mezclan en
seco la celulosa microcristalina, la lactosa anhidra y el almidón.
Se añade la solución de povidona mientras se mezcla en condiciones
húmedas. La masa húmeda se seca en una estufa. La masa granulada se
muele utilizando un granulador oscilante.
Los pelets estratificados con recubrimiento
entérico y el granulado preparado se mezclan y se comprimen en
tabletas grabadas y ranuradas utilizando una máquina rotativa de
fabricación de tabletas equipada con 16 pares de troqueles de
tabletas ovalados, de 8,5 x 17 mm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un aparato de lecho fluido se pulveriza una
solución de hidroxipropil-metilcelulosa sobre los
pelets estratificados con recubrimiento entérico. La dureza Vickers
medida en los pelets estratificados con recubrimiento entérico
antes de aplicar la capa de recubrimiento externo es 2, y la dureza
Vickers medida sobre los pelets estratificados con recubrimiento
externo es 11. Los pelets cubiertos con la capa de recubrimiento
externo se mezclan con celulosa microcristalina y se comprimen en
tabletas como en el Ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza la estratificación de la suspensión en
un aparato de lecho fluido. Se pulveriza el pantoprazol sobre los
gránulos de siembra esféricos de azúcar a partir de una suspensión
en agua que contiene el aglomerante di-
suelto.
suelto.
El material de núcleo preparado se cubre con la
capa de separación en un aparato de lecho fluido. La capa de
recubrimiento entérico se pulveriza como una dispersión en agua
sobre los pelets cubiertos con la capa de separación en un aparato
de lecho fluido.
Los pelets estratificados con el recubrimiento
entérico y los excipientes de tabletas se mezclan y se comprimen en
tabletas que pesan aproximadamente 600 mg, utilizando una máquina
de fabricación de tabletas con troqueles simples que utiliza
troqueles redondos de 12 mm. La fuerza del troquel superior se
ajusta a 5 kN y la dureza de las tabletas medida en un analizador
de dureza Schleuniger es 200-220 N.
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de núcleo se producen como en el
Ejemplo 1 y en el Ejemplo 10.
Los pelets estratificados con recubrimiento
entérico y los excipientes de tabletas se comprimen como se
describe en el Ejemplo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
La estratificación de la suspensión se realiza en
un aparato de lecho fluido. Se pulveriza el pariprazol sobre los
gránulos de siembra esféricos de azúcar a partir de una suspensión
en agua que contiene el aglomerante disuelto. El material de núcleo
preparado se cubre con la capa de separación en un aparato de lecho
fluido. La capa de recubrimiento entérico se pulveriza como una
dispersión en agua sobre los pelets cubiertos con la capa de
separación en un aparato de lecho fluido.
Los pelets estratificados con el recubrimiento
entérico y la celulosa microcristalina se mezclan y se comprimen en
tabletas como se describe en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los pelets cubiertos con la capa de separación se
producen como en el Ejemplo 7.
La capa de recubrimiento entérico se aplica en un
lecho fluido a partir de una solución en agua/etanol. Se mide la
dureza Vickers sobre los pelets estratificados con recubrimiento
entérico, encontrándose un valor de 5. Los pelets estratificados
con recubrimiento entérico y los excipientes de tabletas se mezclan
y se comprimen en tabletas como en el Ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Los pelets cubiertos con la capa de separación se
producen de acuerdo con el Ejemplo 7.
La capa de recubrimiento entérico y la capa de
recubrimiento externo se pulverizan sobre los pelets en un aparato
de lecho fluido. Los pelets estratificados con el recubrimiento
externo y los excipientes de tabletas se comprimen utilizando una
máquina de fabricación de tabletas de un solo troquel (redondo, de
12 mm). La fuerza del troquel superior se ajusta a 6 kN.
Los pelets cubiertos con la capa de separación se
producen de acuerdo con el Ejemplo 7.
La capa de recubrimiento entérico y la capa de
recubrimiento externo se pulverizan sobre los pelets en un aparato
de lecho fluido. La cantidad de material de capa de recubrimiento
entérico utilizada en este ejemplo corresponde a un espesor de la
capa de recubrimiento entérico de aproximadamente 20 \mum. Los
pelets estratificados con recubrimiento externo y los excipientes de
tabletas se comprimen utilizando una máquina de fabricación de
tabletas de un solo troquel (redondo, de 10 mm). El peso de las
tabletas es aproximadamente 330 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los pelets cubiertos con la capa de separación se
producen como en el Ejemplo 7.
La capa de recubrimiento entérico se aplica en un
lecho fluido a partir de una solución en acetona/etanol. Los pelets
estratificados con recubrimiento entérico y los excipientes de
tabletas se mezclan y se comprimen en tabletas como en el Ejemplo
2.
Los resultados de los ensayos sobre resistencia a
los ácidos de los pelets estratificados con recubrimiento entérico y
las tabletas comprimidas se exponen a continuación en la Tabla
1.
Sorprendentemente, la resistencia a los ácidos de
las tabletas demuestra que la capa de recubrimiento entérico de
acuerdo con la presente invención resiste suficientemente la
compresión.
Ejemplo de Referencia
I
Los pelets de omeprazol procedentes de cápsulas
Losec® de 40 mg se mezclan con celulosa microcristalina y
estearil-fumarato de sodio y se comprimen en
tabletas utilizando una máquina de fabricación de tabletas de un
solo troquel. Se mide la dureza Vickers sobre los pelets
estratificados con recubrimiento entérico, encontrándose un valor
de 22. El estampador de tabletas es redondo, con un diámetro de 10
mm. La fuerza del troquel se ajusta a 3,7 kN.
Ejemplo de Referencia
II
Los pelets de lansoprazol se mezclan con celulosa
microcristalina y se transforman en tabletas en una máquina de
fabricación de tabletas de un solo troquel. Se mide la dureza
Vickers sobre los pelets estratificados con recubrimiento entérico,
encontrándose un valor de 18. El estampador de tabletas es redonda,
con un diámetro de 12 mm. La fuerza del troquel se ajusta a 3,6
kN.
Ejemplo de referencia
III
El material de la capa de recubrimiento entérico
se utiliza como se describe en Drugs Made in Germany 37, No. 2
(1994), p. 53, Tabla 1, Formulación no. 9.
La cantidad de polímero de recubrimiento como se
calcula en la referencia anterior es 40% (p/p).
La estratificación de la suspensión se realiza en
un aparato de lecho fluido. El omeprazol-magnesio se
pulveriza sobre los gránulos de siembra esféricos de azúcar a
partir de una suspensión en agua que contiene el aglomerante
disuelto. La capa de separación, la capa de recubrimiento entérico
y la capa de recubrimiento externo se pulverizan sobre los pelets
en un aparato de lecho fluido. La capa de recubrimiento externo se
aplica para prevenir la adherencia de los pelets antes de la
fabricación de las tabletas. Los pelets estratificados con
recubrimiento externo y los excipientes de tabletas se conforman en
tabletas como en el Ejemplo 1. La fuerza del troquel superior se
ajusta a 5 kN.
Los resultados de los ensayos concernientes a
resistencia a los ácidos de los pelets estratificados con
recubrimiento entérico y las tabletas comprimidas se exponen a
continuación en la Tabla II.
Como se puede ver por los datos presentados, la
capa de recubrimiento entérico de los productos estudiados, con
inclusión de los dos productos comercializados (Ejemplos de
Referencia I y II) no posee las propiedades mecánicas requeridas
para resistir la compresión en tabletas.
Claims (17)
1. Una forma de dosificación farmacéutica en
tabletas de unidades múltiples oral que comprende excipientes de
tabletas y unidades estratificadas individualmente con
recubrimiento entérico de un material de núcleo que contiene la
sustancia activa en la forma de un inhibidor de la
H^{+}K^{+}-ATPasa lábil en medio ácido o uno de
sus enantiómeros simples o una sal alcalina del mismo, en la que la
sustancia activa está mezclada opcionalmente con compuestos
alcalinos y excipientes farmacéuticamente aceptables, el material de
núcleo está cubierto con una o más capas de las cuales al menos una
es una capa de recubrimiento entérico, caracterizada porque
la capa de recubrimiento entérico tiene un espesor de al menos 10
\mum y dicha capa comprende un plastificante en una cantidad de
15-50% en peso del polímero de la capa de
recubrimiento entérico y la capa de recubrimiento entérico tiene
propiedades mecánicas tales que la compresión de las unidades
individuales mezcladas con los excipientes de tabletas en la forma
de dosificación en tabletas de unidades múltiples no afecta
significativamente a la resistencia a los ácidos de las unidades
estratificadas individualmente con recubrimiento entérico.
2. Una forma de dosificación en tabletas de
acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la
sustancia activa es uno de los compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal alcalina de los mismos o
uno de sus enantiómeros simples o una sal alcalina de los
mismos.
3. Una forma de dosificación en tabletas de
acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la
resistencia a los ácidos de las unidades estratificadas
individualmente con recubrimiento entérico no disminuye más del 10%
durante la compresión de las unidades estratificadas individualmente
con recubrimiento entérico en la forma de dosificación en tabletas
de unidades múltiples.
4. Una forma de dosificación en tabletas de
acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la capa
de recubrimiento entérico aplicada al material de núcleo tiene un
valor de dureza Vickers menor que 8 medido sobre la superficie de
los pelets estratificados con recubrimiento entérico antes de la
compresión de dichos pelets en tabletas.
5. Una forma de dosificación en tabletas de
acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque las
unidades estratificadas individualmente con recubrimiento entérico
se cubren cada una ulteriormente con una capa de recubrimiento
externo que comprende excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. Una forma de dosificación en tabletas de
acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la
forma de dosificación es divisible.
7. Una forma de dosificación en tabletas de
acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la
forma de dosificación es dispersable para dar una suspensión de
unidades estratificadas individualmente con recubrimiento entérico
en un líquido acuoso.
8. Una forma de dosificación en tabletas de
acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque una
capa de separación, que está localizada por debajo de la capa de
recubrimiento entérico, comprende excipientes farmacéuticamente
aceptables que son solubles, o insolubles pero que se desintegran en
agua, y dicha capa de separación comprende opcionalmente compuestos
alcalinos.
9. Una forma de dosificación en tabletas de
acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el
material de núcleo es un gránulo de siembra estratificado con la
sustancia activa.
10. Una forma de dosificación en tabletas de
acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada porque los
gránulos de siembra tienen un tamaño de 0,1-2
mm.
11. Un proceso para la fabricación de una forma
de dosificación farmacéutica en tabletas de unidades múltiples que
comprende excipientes de tabletas y unidades estratificadas
individualmente con recubrimiento entérico de un material de núcleo
que contiene una sustancia activa como se define en la
reivindicación 1, mezclado opcionalmente con compuestos alcalinos y
excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizado
porque el proceso comprende los pasos siguientes:
- a)
- formar un múltiplo del material de núcleo que comprende la sustancia activa mezclada opcionalmente con el o los compuestos alcalinos y excipientes,
- b)
- cubrir opcionalmente el material de núcleo del paso (a) con una o más capas de separación,
- c)
- cubrir el material de núcleo del paso (a) o el paso (b) con una o más capas de recubrimiento entérico que comprenden un plastificante en una cantidad de 15-50% en peso del polímero de la capa de recubrimiento entérico,
- d)
- cubrir opcionalmente las unidades estratificadas individualmente con el recubrimiento entérico con una capa de recubrimiento externo,
- e)
- mezclar el múltiplo de las unidades estratificadas con recubrimiento entérico del paso (c) o el paso (d), con excipientes de tabletas, y
- f)
- comprimir la mezcla del paso (e) en una forma de dosificación en tabletas, y por el cual la capa de recubrimiento entérico tiene propiedades mecánicas tales que la compresión de las unidades individuales mezcladas con los excipientes de tabletas en la forma de dosificación en tabletas de unidades múltiples no afecta significativamente a la resistencia a los ácidos de las unidades estratificadas individualmente con recubrimiento entérico.
12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
11, caracterizado porque se aplica una capa de separación
sobre el material de núcleo.
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
11, caracterizado porque las unidades estratificadas
individualmente con recubrimiento entérico se recubren
ulteriormente cada una con una capa de recubrimiento externo antes
de comprimir las unidades individuales junto con los excipientes de
las tabletas en la forma de dosificación en tabletas de unidades
múltiples.
14. Una forma de dosificación en tabletas de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en
terapia.
15. Uso de una forma de dosificación en tabletas
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la
fabricación de un medicamento para inhibir la secreción de ácido
gástrico en los mamíferos y el hombre.
16. Uso de una forma de dosificación en tabletas
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias gastrointestinales en los mamíferos y el hombre.
17. Un envase burbuja de apertura por apriete,
que comprende una forma de dosificación en tabletas de unidades
múltiples de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
10.
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