ES2209240T3 - Formas de dosificacion farmaceutica oral de liberacion por pulsos. - Google Patents
Formas de dosificacion farmaceutica oral de liberacion por pulsos.Info
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Abstract
Una forma de dosificación farmacéutica revestida entéricamente que da una liberación discontinua de un inhibidor de H+, K+-ATPasa, caracterizada porque la liberación del inhibidor de H+, K+-ATPasa está en forma de almenos dos pulsos consecutivos separados en el tiempo en 0, 5 hasta 12 horas, y al menos una fracción de la forma de dosificación tiene una liberación retardada, por pulsos, y otra fracción tiene una liberación instantánea, y el inhibidor de H+, K+-ATPasa es un compuesto con la fórmula I, una sal alcalina del compuesto I, un enantiómero individual del compuesto I o una sal alcalina del enantiómero individual del compuesto I O Het1 ¿ X ¿ S ¿ Het2 I en la que: Het1 es: O Het2 es: X = -V H R1 O en las que: O R12 N en el resto bencimidazólico significa que uno de los átomos de carbono sustituidos con R6-R9 se puede intercambiar opcionalmente por un átomo de nitrógeno sin ningún sustituyente; R1, R2 y R3 son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido con flúor, alquiltio, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilo y fenilalcoxi; R4 y R5 son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo;
Description
Formas de dosificación farmacéutica oral de
liberación por pulsos.
La presente invención se refiere a nuevas formas
farmacéuticas orales que comprenden un inhibidor de la bomba de
protones, es decir, un inhibidor de
H^{+},K^{+}-ATPasa. Las nuevas formas de
dosificación son formulaciones revestidas entéricamente que
proporcionan un patrón discontinuo de dos o más pulsos de liberación
discreta del inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa en
los intestinos delgado y/o grueso. Los pulsos están separados en el
tiempo, de 0,5 hasta 12 horas, preferiblemente están separados de
0,5 hasta 6 horas, y más preferiblemente están separados de 0,5
hasta 4 horas. Además, la presente invención se refiere a la
fabricación de tales formulaciones farmacéuticas de liberación
retardada por pulsos, y a su uso en medicina.
Los inhibidores de
H^{+},K^{+}-ATPasa lábiles a ácidos, también
denominados como inhibidores de la bomba de protones, son, por
ejemplo, compuestos conocidos con los nombres genéricos omeprazol,
lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, y leminoprazol. Algunos de
estos compuestos se describen en los documentos
EP-A1-0005129,
EP-A1-124495, WO94/27988,
EP-A1-174726,
EP-A1-166287, y GB 2.163.747.
Estas sustancias activas son útiles inhibiendo la
secreción de ácidos gástricos en mamíferos, incluyendo el hombre,
controlando la secreción de ácidos gástricos en la etapa final de
la ruta secretora de ácidos, y de este modo reduciendo la secreción
basal y estimulada de ácidos gástricos, independientemente del
estímulo. En un sentido más general, se pueden usar para la
prevención y tratamiento de enfermedades relacionadas con los
ácidos gástricos, en mamíferos y en el hombre, incluyendo, por
ejemplo, esofagitis por reflujo, gastritis, duodenitis, úlcera
gástrica, úlcera duodenal y síndrome de
Zollinger-Ellison. Además, se pueden usar para el
tratamiento de otros trastornos gastrointestinales en los que es
deseable en efecto inhibidor del ácido gástrico, por ejemplo en
pacientes en terapia con NSAID, en pacientes con dispepsia no
ulcerosa, y en pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico
sintomática (GORD). También se pueden usar en pacientes en
situaciones de cuidado intensivo, en pacientes con hemorragia
gastrointestinal superior aguda, de forma pre- y postoperatoria
para evitar la aspiración de ácido gástrico, y para prevenir y
tratar la úlcera por estrés. Además, pueden ser útiles en el
tratamiento de psoriasis, así como en el tratamiento de infecciones
por Helicobacter y enfermedades relacionadas con éstas.
El control terapéutico de la secreción de ácidos
gástricos es fundamental en todas estas enfermedades, pero el grado
y duración de la inhibición requerida de ácidos para el efecto
clínico óptimo no se comprende completamente.
Se ha propuesto en el documento WO97/48380
(publicado el 24 de diciembre de 1997, es decir, tras la fecha de
prioridad de la actual solicitud) que un régimen de administración
que proporciona niveles en el plasma sanguíneo que se extienden de
2-12 horas (por cualquiera de varios medios) dará
como resultado una fracción más grande de bombas de protones que
son inhibidas. De este modo, un nivel prolongado en el plasma
sanguíneo debería dar como resultado una inhibición más efectiva de
la secreción de ácidos dando como resultado una eficacia mejorada
en GORD, una curación más rápida de la úlcera gástrica y una
erradicación mejorada de H. pylori. La presente invención
proporciona formas de dosificación farmacéuticas que logran tales
niveles prolongados en el plasma liberando el fármaco en dos o más
pulsos separados.
Una forma de dosificación farmacéutica de
omeprazol, o de cualquier otro inhibidor de la bomba de protones,
se protege mejor del contacto con el jugo gástrico ácido mediante
una capa de revestimiento entérico. En los documentos US 4.786.505 y
US 4.853.230 se describen tales preparaciones revestidas
entéricamente. Estas preparaciones tienen un núcleo que comprende
una sal alcalina del fármaco, o un núcleo que comprende el fármaco
junto con un compuesto reaccionante alcalino, estando el núcleo
revestido con una capa soluble en agua, o que se desintegra
rápidamente en agua, y después con una capa de revestimiento
entérico. Los documentos WO 96/01623 y WO 96/01624 describen formas
de dosificación en comprimidos, de omeprazol y otros inhibidores de
la bomba de protones, en las que los peletes estratificados con
revestimiento entérico se comprimen en una forma de dosificación en
comprimidos de múltiples unidades. Es esencial en estas
formulaciones en comprimidos que la capa de revestimiento entérico
pueda soportar las fuerzas de compresión. Ninguna de estas
formulaciones previamente descritas dieron una disolución de dos o
más pulsos separados en el tiempo, es decir, en el sentido de la
liberación por pulsos del inhibidor de la bomba de protones, que dio
como resultado un perfil prolongado de plasma sanguíneo.
Hay diferentes tecnologías y formulaciones
farmacéuticas descritas en la técnica que se dirigen a una
liberación retardada de un fármaco administrado. Tales
formulaciones farmacéuticas son, por ejemplo, formulaciones que
proporcionan diferentes tiempos de demora, construcciones basadas
en diferencias osmóticas, capas que se desgastan/disuelven
lentamente, sistema de explosión controlada en el tiempo, o
cualesquiera combinaciones de las mismas. En lo siguiente se
describen algunos de estos principios.
Gazzaniga y col. (Proceed. 12^{th} Pharm. Int.
Techn. Conf., 1993, 1, 400-8) describió comprimidos
que se revistieron por pulverización o se revistieron por presión
con capas de HPMC para obtener preparaciones de liberación retardada
de ketoprofeno o verapamil. La capa de HPMC también puede contener
una carga insoluble. Gazzaniga y col. también describieron
comprimidos revestidos por presión que contienen antipirina con
capas de HPMC para obtener una liberación retardada, que tienen un
revestimiento entérico externo que comprende Eudragit L30D aplicado
sobre ellos (Proc. Inter. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 1996,
23, 571-2)
El documento
EP-A1-0629398 describe una forma de
dosificación que comprende un fármaco y un ácido orgánico en un
núcleo rodeado de una película que controla el comienzo de la
liberación, y cubierto además por una capa de revestimiento
entérico. Esta forma de dosificación no es adecuada para sustancias
que son sensibles a la degradación ácida, puesto que el núcleo
comprende un ácido orgánico.
Los sistemas osmóticos se describen por Fox
("Colon-Targeted Osmotic System for Oral Delivery
of Peptides and Proteins", en Oral Delivery of Proteins, Peptides
and other Biopharmaceutical Agents; Proceedings Technology
Management Group, Wakefield, MA, USA, sept. 1991). Se usa un
sistema de liberación en el colon, OROS-CT, para
obtener la liberación retardada prolongada después de un tiempo de
demora. La forma de dosificación tuvo un revestimiento entérico que
se disolvió en el intestino delgado, la liberación del fármaco
comenzó tras un tiempo de demora deseado, y la liberación se mantuvo
durante algunas horas.
Los documentos EP 0384642 y EP 0384646 (así como
Pharm. J., 27 de julio de 1991, p. 137-9) introducen
la forma de dosificación PULSINCAP^{TM}, tanto para el sistema
revestido entéricamente como para el sistema no revestido
entéricamente. El sistema comprende una cápsula compuesta de un
cuerpo soluble en agua y una cubierta soluble en agua. La
formulación del fármaco estaba contenida en el cuerpo de la cápsula,
y estaba cerrada herméticamente en esta región por medio de un
proyectil de hidrogel.
Conte y col. (Drug Development and Industrial
Pharmacy, 1989, vol. 15, p. 2583-96) describieron
un comprimido de tres capas proporcionando un sistema de dos
pulsos, adecuado para ibuprofeno. La primera capa contenía una
formulación de liberación rápida, y estaba separada de la capa que
contiene la segunda dosis mediante una capa barrera polímera
hinchable. La segunda dosis estaba revestida con una película
impermeable de etilcelulosa. Esta construcción libera el fármaco en
un medio ácido.
En el documento US 5.567.441 se describe una
forma de dosificación para diltiazem, que comprende una mezcla de
una fracción de peletes de revestimiento entérico con liberación
lenta y otra fracción de peletes revestidos con una membrana de
liberación retardada por pulsos, no estando esta última fracción de
peletes revestidos entéricamente. Tal forma de dosificación no será
adecuada para fármacos sensibles a ácidos, tales como omeprazol o
similares.
Hay dos solicitudes de patentes recientemente
publicadas que proponen formulaciones de liberación controlada, que
comprenden un inhibidor de la bomba de protones, es decir, en el
documento WO 97/02020 se propone una forma de dosificación para
pantoprazol en combinación con una sustancia antibacteriana. Al
menos una parte de la dosis de pantoprazol debe estar en forma de
liberación lenta, con una liberación continua de pantoprazol
durante el tiempo. La preparación tiene una capa intermedia que
permanecerá intacta como una capa y que está liberando la dosis de
pantoprazol continuamente de forma que el nivel de pantoprazol en el
plasma persista tanto como sea posible. El documento WO 97/02021
trata de una forma de dosificación similar de un inhibidor de la
bomba de protones reversible, en combinación con una sustancia
antibacteriana.
Las Figuras 1-5 muestran las
gráficas que ilustran los perfiles de disolución para algunas de
las formulaciones farmacéuticas de la invención preparadas en los
ejemplos. Las gráficas muestran la cantidad liberada de sustancia
con respecto del tiempo. La cantidad de sustancia liberada se
identifica registrando la absorbancia a 292 nm en una disolución de
tampón.
La Figura 1 muestra el perfil de disolución de
peletes estratificados de una sola dosis, preparados en el Ejemplo
1.
La Figura 2 muestra el perfil de disolución de
peletes estratificados de una sola dosis, preparados en el Ejemplo
2.
La Figura 3 muestra el perfil de disolución de
peletes estratificados de una sola dosis, preparados en el Ejemplo
3.
La Figura 4 muestra el perfil de disolución de
comprimidos estratificados de una sola dosis, preparados en el
Ejemplo 5.
La Figura 5 muestra el perfil de disolución de
comprimidos estratificados de múltiples dosis, preparados en el
Ejemplo 6.
El efecto terapéutico de omeprazol y sustancias
similares se puede mejorar proporcionando un perfil prolongado en el
plasma mediante la administración, una vez al día, de una forma de
dosificación. La presente invención obtiene tal perfil prolongado
en el plasma mediante una forma de dosificación farmacéutica capaz
de liberar el fármaco en pulsos discretos separados en el tiempo,
es decir, una forma de dosificación con un patrón de liberación
discontinuo. La presente invención proporciona tales formas de
dosificación que comprenden un inhibidor de
H^{+}K^{+}-ATPasa susceptible a los ácidos, tal
como omeprazol o cualquier otro inhibidor de la bomba de protones.
Un problema específico es que las formas de dosificación
farmacéuticas susceptibles para un inhibidor de
H^{+}K^{+}-ATPasa deben de cumplir cierto
requisito con respecto a la resistencia gástrica para artículos
revestidos entéricamente, especificado en la Farmacopea de los
EE.UU. (edición 23).
Según un aspecto de la invención, el perfil
prolongado de un inhibidor de la bomba de protones en el plasma se
proporciona mediante la administración, una vez al día, de una
forma de dosificación que, en el intestino delgado o grueso (pero no
en el estómago), libera el inhibidor de la bomba de protones en dos
o más pulsos discretos separados en el tiempo de 0,5 hasta 12
horas, preferiblemente separados en el tiempo de 0,5 hasta 8 horas,
y más preferiblemente de 0,5 hasta 4 horas.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona un patrón de liberación discontinua del inhibidor de la
bomba de protones, mediante la administración, una vez al día, de
una forma de dosificación, en la que una parte de la forma de
dosificación da una liberación por pulsos retardada, y otras partes
de la forma de dosificación liberan instantáneamente el inhibidor
de la bomba de protones. La forma de dosificación proporciona al
menos dos pulsos consecutivos para liberar la sustancia, y los
pulsos deben estar separados en el tiempo por intervalos de 0,5
hasta 12 horas, preferiblemente de 0,5 hasta 8 horas, y más
preferiblemente de 0,5 hasta 4 horas.
Las presentes formulaciones de liberación por
pulsos muestran una aceptación mejorada por parte del paciente con
respecto a un régimen de administración que comprende la
administración consecutiva de dos o más dosis unitarias en
intervalos de tiempo específicos.
Los compuestos de interés para las nuevas
formulaciones farmacéuticas según la presente invención son
compuestos de la fórmula general I, una sal alcalina de los mismos,
uno de los enantiómeros individuales de los mismos o una sal
alcalina de uno de los enantiómeros
IHet_{1} --- X ---
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}} ---
Het_{2}
en la
que:
Het_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Het_{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X =
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
N en el resto bencimidazólico significa que uno
de los átomos de carbono sustituidos con
R_{6}-R_{9} se puede intercambiar opcionalmente
por un átomo de nitrógeno sin ningún sustituyente;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o
diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi
opcionalmente sustituido con flúor, alquiltio, alcoxialcoxi,
dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilo y
fenilalcoxi;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes, y se
seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R_{6}' es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo,
alquilo y alcoxi;
R_{6}-R_{9} son iguales o
diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi,
halógeno, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolinilo,
y trifluoroalquilo; o los grupos R_{6}-R_{9}
adyacentes forman estructuras anulares que pueden estar además
sustituidas;
R_{10} es hidrógeno o forma una cadena
alquilénica junto con R_{3}, y
R_{11} y R_{12} son iguales o diferentes, y
se seleccionan de hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo.
Ejemplos de compuestos específicamente
interesantes según la fórmula I son:
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El compuesto adecuado a usar en las formulaciones
de liberación por pulsos, segúnla presente invención, se pueden
usar en forma neutra o en forma de una sal alcalina, tal como, por
ejemplo, las sales de Mg^{2+}, Ca^{2+}, Na^{+}, o K^{+},
preferiblemente las sales de Mg^{2+}. Los compuestos también se
pueden usar en forma de uno de sus enantiómeros individuales, o una
sal alcalina del enantiómero individual.
Los compuestos especialmente preferidos para la
preparación farmacéutica oral según la presente invención son
omeprazol, una sal magnésica de omeprazol, o una sal magnésica del
enantiómero (-) de omeprazol. En los documentos EP 5.129, EP
124.495, WO95/01977 y WO94/27988, incorporados aquí como referencia
en su totalidad, se describe el omeprazol y sustancias relacionadas,
así como sus preparaciones.
Los compuestos anteriores son susceptibles a la
degradación/transformación en medios ácidos y neutros. Generalmente,
la degradación está catalizada por compuestos reaccionantes ácidos,
y los compuestos activos se estabilizan con compuestos reaccionantes
alcalinos. Existen diferentes preparaciones estratificadas de
revestimiento entérico que comprenden omeprazol así como otros
inhibidores de la bomba de protones descritos en la técnica
anterior; véanse, por ejemplo, los documentos US-A
4.853.230, WO 95/01783 y WO 96/01623. Especialmente, el último
describe métodos de fabricación alternativos para la preparación de
peletes estratificados de revestimiento entérico que comprenden
omeprazol y compuestos similares.
Las formas de dosificación según la invención
proporcionan al menos una parte de la dosis con una liberación por
pulsos retardada del fármaco, y otra parte de la formulación con
liberación rápida o instantánea. La liberación instantánea, o por
pulsos retardada, del fármaco se puede lograr según diferentes
principios, tales como
- mediante peletes o comprimidos estratificados
de dosis única,
- mediante peletes o comprimidos estratificados
de múltiples dosis, o
- mediante dos o más fracciones diferentes de
peletes o comprimidos estratificados de dosis única o múltiple,
opcionalmente en combinación con peletes o comprimidos que tienen
liberación instantánea.
Los peletes estratificados de múltiples dosis, o
dos o más poblaciones diferentes de peletes estratificados de dosis
única o múltiple, según cualquiera de los principios descritos a
continuación, se rellenan en una cápsula o se comprimen, junto con
excipientes para comprimidos, en un comprimido de múltiples
unidades. Como alternativa, se puede preparar un comprimido
estratificado de múltiples dosis.
Según un aspecto de la invención, se preparan
peletes o comprimidos que dan un único pulso de liberación
retardada del fármaco. Los peletes o comprimidos estratificados de
dosis única se pueden construir en cuanto al compromiso de las
siguientes partes:
- un material central, opcionalmente
estratificado en una semilla/esfera, el material central comprende
el fármaco junto con una sustancia hinchable en agua, y
opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables, estando el
material central libre de compuestos ácidos, y sobre aquél la
siguiente secuencia de capas;
- una capa circundante que controla la demora del
tiempo, y finalmente
- una capa de revestimiento entérico, colocada
para cubrir la capa de control de la demora del tiempo.
Según un aspecto alternativo de la invención,
también es posible construir los peletes o comprimidos
estratificados en cuanto al compromiso de las siguientes
partes:
- un material central, opcionalmente
estratificado en una semilla/esfera, el material central comprende
el fármaco opcionalmente junto con excipientes farmacéuticamente
aceptables, estando el material central libre de compuestos ácidos,
y sobre aquél la siguiente secuencia de capas;
- una capa circundante que comprende una
sustancia hinchable en agua, y sobre aquél
- una capa circundante que controla la demora del
tiempo, y finalmente
- una capa de revestimiento entérico, colocada
para cubrir la capa de control de la demora del tiempo.
Según otro aspecto de la invención, se preparan
peletes o comprimidos estratificados de múltiples dosis que dan dos
o más pulsos de liberación retardada del fármaco. Estos peletes o
comprimidos se pueden construir en cuanto al compromiso de las
siguientes partes:
- un material central (I), opcionalmente
estratificado en una semilla/esfera, el material central comprende
el fármaco junto con una sustancia hinchable en agua, y
opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables, estando el
material central libre de compuestos ácidos, y sobre aquél la
siguiente secuencia de capas:
- una capa (II) circundante que controla la
demora del tiempo, y
- una capa (III) que comprende el fármaco
opcionalmente junto con una sustancia hinchable en agua, y/o
excipientes farmacéuticamente aceptables, estando la capa libre de
compuestos ácidos, y
- opcionalmente, una capa (IV) de separación, que
es soluble en agua o que se desintegra rápidamente en agua, en los
que las capas II y III, y la capa opcional IV, pueden aparecer en
secuencias repetidas (en este orden), y cada conjunto de capas (II +
III) da un único pulso adicional del fármaco. La forma de
dosificación se cubre finalmente mediante una capa (V) externa de
revestimiento entérico.
De este modo, se pudo construir un pelete o
comprimido de liberación retardada, de tres pulsos, que tiene la
siguiente secuencia de capas I + II + III + II + III una capa IV
opcional, y la citada capa (V) externa de revestimiento
entérico.
Según un aspecto alternativo de la invención, los
peletes o comprimidos estratificados de múltiples dosis también se
pueden construir con las siguientes partes:
- un material central (I), opcionalmente
estratificado en una semilla/esfera, el material central comprende
el fármaco opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables,
estando el material central libre de compuestos ácidos, y sobre
aquél la siguiente secuencia de capas:
- una capa (II) circundante que comprende una
sustancia hinchable en agua, seguido de
- una capa (III) circundante que controla la
demora del tiempo, y
- una capa (IV) que comprende el fármaco
opcionalmente junto con excipientes farmacéuticamente aceptables,
estando la capa libre de compuestos ácidos, y
- opcionalmente, una capa (V) de separación, que
es soluble en agua o que se desintegra rápidamente en agua, en los
que las capas II, III, IV y la capa opcional V, pueden aparecer en
secuencias repetidas (en este orden), y cada conjunto de capas (II +
III + IV) da un único pulso adicional del fármaco. La forma de
dosificación se cubre finalmente mediante una capa (VI) externa de
revestimiento entérico.
De este modo, se pudo construir un pelete o
comprimido de tres pulsos, que tiene la siguiente secuencia de
capas I + II + III + IV + + II + III + IV una capa V opcional, y la
citada capa (VI) externa de revestimiento entérico.
El material central que comprende el fármaco se
puede preparar estratificando el fármaco mediante revestimiento
sobre una semilla, tal como, por ejemplo, esferas de azúcar, o
mediante extrusión/esferonización de una mezcla que comprende el
fármaco y excipientes farmacéuticamente aceptables. También es
posible preparar el material central usando tecnología para hacer
comprimidos, es decir, compresión de gránulos del fármaco y
opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables en un núcleo
de un comprimido.
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Para peletes de los dos tipos, es decir, peletes
de dosis única y de múltiples dosis, que tienen el fármaco
depositado sobre una semilla/esfera mediante estratificación,
también es posible tener una capa opcional, que comprende una
sustancia hinchable en agua, por debajo de la capa que contiene el
fármaco en el material central.
El material central preparado se usa para
procesamiento posterior. A continuación se describen diversas
técnicas para preparar el material central para los peletes o
comprimidos.
El material central para los peletes o
comprimidos individuales se pueden constituir según diferentes
principios. Como material central se puede usar, para posterior
procesamiento, una semilla/esfera estratificada con sustancia
activa, estando la sustancia activa opcionalmente mezclada con una
sustancia hinchable en agua y/o un excipiente farmacéuticamente
aceptable. El material central está libre de compuesto ácido,
excepto que la sustancia activa como tal puede ser ligeramente
ácida. El microambiente alrededor del inhibidor de
H^{+}K^{+}-ATPasa susceptible a los ácidos no
debe ser menor que pH = 7, y más preferiblemente no menor que pH =
8, cuando se absorbe agua en la mezcla de material central, o
cuando se añade agua en pequeña cantidad a la mezcla.
Las semillas/esferas pueden ser insolubles en
agua, y comprenden óxidos diferentes, celulosas, polímeros orgánicos
y otros materiales, solos o en mezclas, o pueden ser solubles en
agua y comprenden diferentes sales inorgánicas, azúcares, y otros
materiales, solos o en mezclas. Además, las semillas/esferas pueden
comprender sustancia activa en forma de cristales, de aglomerados,
de materiales compactos, etc. El tamaño de las semillas que puede
variar entre aproximadamente 0,1 y 2 mm. Las semillas estratificadas
con sustancia activa se producen estratificando en polvo o en
disolución/suspensión usando, por ejemplo, un equipo de granulación
o de revestimiento/estratificación por pulverización.
Antes de que las semillas se estratifiquen, la
sustancia activa se puede mezclar con componentes adicionales, para
obtener propiedades preferidas de manipulación y procesamiento y una
concentración adecuada de sustancia activa en la mezcla final.
Tales componentes pueden ser aglutinantes,
tensioactivos, cargas, agentes disgregantes, aditivos alcalinos u
otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, solos o en
mezclas. Los aglutinantes son, por ejemplo, celulosas tales como
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y
carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, gelatina,
azúcares, almidones u otras sustancias farmacéuticamente aceptables
con propiedades cohesivas. Los tensioactivos adecuados se
encuentran en los grupos de tensioactivos no iónicos
farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, polisorbato
80, o tensioactivos iónicos, por ejemplo, laurilsulfato de
sodio.
Opcionalmente, se coloca un agente osmótico en el
material central. Tal agente osmótico es soluble en agua, y
proporcionará una presión osmótica al comprimido. Ejemplos de
agentes osmóticos son sulfato de magnesio, cloruro de sodio, cloruro
de litio, cloruro de potasio, sulfato de potasio, carbonato de
sodio, sulfato de litio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio,
lactato de calcio, urea, succinato de magnesio, sacarosa, o sus
mezclas.
Como alternativa, la sustancia activa, mezclada
opcionalmente con cualquiera de los componentes definidos
anteriormente, se puede formular en un material central. Dicho
material central se puede producir por
extrusión/esferoniza-ción, formación de bolas o
compresión, utilizando diferentes equipos de procesamiento. Para los
procedimientos de extrusión/esferonización, se prefiere la
incorporación de una celulosa microcristalina y una
hidroxipropilcelulosa poco sustituida en el material central. El
tamaño del material central formulado está aproximadamente entre
0,1 y 4 mm, preferiblemente entre 0,1 y 2 mm, para una preparación
de pelete, y entre 2 y 10 mm, preferiblemente entre 3 y 7 mm, para
una preparación de comprimido.
Los aditivos alcalinos adecuados se pueden elegir
entre, pero no se restringen a, sustancias tales como las sales de
sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio de ácido fosfórico,
ácido carbónico, ácido cítrico u otros ácidos orgánicos o
inorgánicos débiles; coprecipitado de hidróxido de
aluminio/bicarbonato de sodio; sustancias normalmente usadas en
preparaciones de antiácidos, tales como hidróxidos de aluminio,
calcio y magnesio; óxido de magnesio, o sustancias en forma de
material compuesto, tal como
Al_{2}O_{3}.6MgO.CO_{2}.12H_{2}O,
(Mg_{6}Al_{2}(OH)_{16}CO_{3}.4H_{2}O),
MgO.Al_{2}O_{3}.2SiO_{2}. nH_{2}O, o compuestos similares;
sustancias orgánicas tamponantes del pH, tales como
trihidroximetilaminometano, aminoácidos básicos, tales como arginina
y sus sales, u otras sustancias similares, farmacéuticamente
aceptables, tamponantes del pH.
Como alternativa, el material central
anteriormente mencionado para una preparación en pelete se puede
preparar usando técnicas de secado por pulverización o de
coagulación.
La capa de hinchamiento aplicada comprende una o
más sustancias hinchables en agua, un aglutinante adecuado, y
opcionalmente un excipiente o excipientes farmacéuticamente
aceptables. Más abajo se describen sustancias hinchables adecuadas,
aglutinantes, así como excipientes farmacéuticamente aceptables. La
capa de hinchamiento se expande cuando se expone a una disolución
acuosa, tal como fluido intestinal.
Como alternativa, una de las capas adicionales
que contienen fármaco sobre el material central puede ser una capa
combinada de hinchamiento y de fármaco.
Las sustancias hinchables en agua, adecuadas para
las formas de dosificación según la presente invención, son
compuestos que son capaces de expandirse cuando se exponen a una
disolución acuosa, tal como fluido intestinal.
En el material central puede haber una o más
sustancias hinchables en agua, junto con la sustancia activa y
opcionalmente excipiente o excipientes farmacéuticamente
aceptables. Como alternativa, en una capa de hinchamiento se
incluyen una o más sustancias hinchables en agua, aplicada sobre el
material central. Como una alternativa adicional, la sustancia o
sustancias hinchables pueden estar también presentes en una capa
hinchable opcional situada por debajo de la capa que contiene el
fármaco, si se usa una semilla o esfera estratificados como
material central.
La cantidad y técnica de sustancia o sustancias
hinchables en agua en la capa de hinchamiento, o en el material
central, se escoge de forma que el material central o la capa de
hinchamiento, en contacto con una disolución acuosa, tal como fluido
intestinal, se expandirá en un grado tal que se rompa la membrana
circundante que controla la demora de tiempo. También se puede
incluir una sustancia hinchable en agua, en la capa que comprende
el fármaco de los peletes o comprimidos estratificados de múltiples
dosis, para aumentar la velocidad de disolución de la fracción del
fármaco.
Sustancias adecuadas que se pueden usar como
sustancias hinchables en agua son, por ejemplo,
hidroxipropilcelulosa poco sustituida, por ejemplo
L-HPC; polivinilpirrolidona reticulada
(PVP-XL), por ejemplo Kollidon^{TM} CL y
Polyplasdone^{TM} XL; carboximetilcelulosa sódica reticulada, por
ejemplo Ac-di-sol^{TM},
Primellose^{TM}; glicolato de almidón sódico, por ejemplo
Primojel^{TM}; carboximetilcelulosa sódica, por ejemplo Nymcel
ZSB 10^{TM}; carboximetil-almidón sódico, por
ejemplo Explotab^{TM}; resinas de intercambio iónico, por ejemplo
Dowex^{TM} o Amberlite^{TM}; celulosa microcristalina, por
ejemplo Avicel^{TM}; almidones y almidón pregelatinizado, por
ejemplo Starch 1500^{TM}, Sepistab ST200^{TM}; y
formalina-caseína, por ejemplo
Plas-Vita^{TM}. Se puede usar una de estas
sustancias, o una combinación o mezclas de las mismas, teniendo en
consideración que el uso de cualquier compuesto ácido no es
adecuado.
La capa de control de la demora del tiempo es una
membrana semipermeable que comprende un polímero resistente al
agua, que es semipermeable a una disolución acuosa, tal como fluido
intestinal. Los polímeros adecuados son acetato de celulosa,
etilcelulosa, poli(acetato de vinilo),
acetato-butirato de celulosa,
acetato-propionato de celulosa, copolímeros de
ácido acrílico, tales como Eudragit^{TM} RS o RL. El polímero
puede comprender opcionalmente agentes formadores de poros, tales
como una sustancia soluble en agua, por ejemplo sacarosa, sal; o un
polímero soluble en agua, por ejemplo polietilenglicol. También se
pueden incluir excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como
cargas, y agentes que influyen en la resistencia de la membrana,
tales como talco, aerosil, o aluminosilicato de
sodio.
sodio.
Al menos hay una capa de control de la demora del
tiempo, en las formas de dosificación según la invención. La capa de
control de la demora del tiempo, colocada más próxima al material
central interno, se construye en forma de una membrana
semipermeable que se disgregará después de un tiempo deseado tras la
ingestión.
Se puede ajustar una demora de tiempo deseada
mediante la composición y grosor de la capa. La cantidad de
sustancias que forman tal membrana semipermeable disgregable, es
decir, una capa de control del tiempo de demora, está habitualmente
en el intervalo de 0,5 a 25% en base al peso del material central,
incluyendo las sustancias de hinchamiento o una capa de
hinchamiento. Preferiblemente, la cantidad de tal capa de control
del tiempo de demora, es decir, una membrana semipermeable
disgregable, está entre 2 y 20% en peso.
Una membrana semipermeable disgregable preferida,
es decir, una capa de control del tiempo de demora, está compuesta
de una mezcla de etilcelulosa y talco. La mezcla contiene lo más
preferible 10 a 80% p/p de talco.
Antes de aplicar una capa revestimiento entérico
sobre los peletes o comprimidos estratificados, se pueden cubrir
opcionalmente con una o más capas separadoras que comprenden
excipientes farmacéuticos que incluyen opcionalmente compuestos
alcalinos, tales como, por ejemplo, compuestos tamponantes del pH.
Esta capa separadora separa la composición de los peletes o
comprimidos estratificados de la capa de revestimiento
entérico.
La capa separadora, así como los otros tipos de
capas, tales como las capas de hinchamiento y de control de la
demora del tiempo, se pueden aplicar mediante procedimientos de
revestimiento o de estratificación en equipos adecuados, tales como
en una bandeja de revestimiento, en una granuladora de
revestimiento, en una granuladora centrífuga, o en un aparato de
lecho fluidizado (incluyendo el tipo Wurster), usando agua y/o
disolventes orgánicos para el procedimiento de revestimiento. Como
una alternativa, la capa o capas se pueden aplicar usando una
técnicas de revestimiento en polvo o de revestimiento por
presión.
Los materiales adecuados para la capa separadora
opcional son compuestos farmacéuticamente aceptables tales como, por
ejemplo, azúcar, polietilenglicol, polivinilpirrolidona,
poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo),
hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros,
usados solos o en mezclas. También se pueden incluir, en la capa
separadora, aditivos tales como plastificantes, colorantes,
pigmentos, cargas, agentes contra la pegajosidad y antiestáticos,
tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, dióxido de titanio,
talco, sustancias tamponantes del pH, y otros aditivos.
Cuando la capa separadora opcional se aplica a
los peletes o comprimidos estratificados, puede formar un grosor
variable. El grosor máximo de la capa separadora opcional está
normalmente limitado sólo por las condiciones de procesamiento. La
capa separadora puede servir como una barrera de difusión, y pueden
actuar como una zona tamponante del pH. La capa separadora puede
mejorar la estabilidad química de la sustancia activa, y/o las
propiedades físicas de la forma de dosificación.
Finalmente, los peletes o comprimidos
estratificados se cubren con una o más capas de revestimiento
entérico usando una técnica adecuada de revestimiento. El material
de la capa de revestimiento entérico se puede dispersar o disolver
en agua o en disolventes orgánicos adecuados. Como polímeros de la
capa de revestimiento entérico, se pueden usar uno o más de los
siguientes, de forma separada o en combinación: por ejemplo,
disoluciones o dispersiones de copolímeros de ácido metacrílico,
acetato-ftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa,
poli(acetato-ftalato de vinilo),
acetato-trimelitato de celulosa,
carboximetilcelulosa, goma laca u otro polímero o polímeros
adecuados de la capa de revestimiento entérico.
También se pueden incluir, en la capa
revestimiento entérico, aditivos tales como dispersantes,
colorantes, pigmentos, polímeros, por ejemplo poli(acrilato
de etilo, metacrilato de metilo), agentes contra la pegajosidad y
antiespumantes. Se pueden añadir otros compuestos para aumentar el
grosor de la película, y para disminuir la difusión de jugos de
ácido gástrico en el material susceptible a ácidos. La capa o capas
de revestimiento entérico constituye un grosor de aproximadamente
al menos 10 \mum, preferiblemente más de 20 \mum. El grosor
máximo de la capa o capas de revestimiento entérico aplicadas
normalmente está limitado por las condiciones de procesamiento.
Cualquiera de las capas aplicadas que contienen
el polímero, y especialmente las capas de revestimiento entérico,
también pueden contener plastificantes farmacéuticamente aceptables
para obtener las propiedades mecánicas deseadas. Tales
plastificantes son, por ejemplo, pero no se restringen a,
triacetina, ésteres de ácido cítrico, ésteres de ácidos ftálicos,
sebacato de dibutilo, alcohol cetílico, polietilenglicoles,
monoésteres de glicerol, polisorbatos u otros plastificantes. La
cantidad de plastificante se optimiza preferiblemente para cada
fórmula, en relación con el polímero o polímeros seleccionados, con
el plastificante o plastificantes seleccionados, y con la cantidad
aplicada de dicho polímero o polímeros.
Los peletes estratificados preparados,
opcionalmente mezclados con excipientes para comprimidos, se
rellenan en una cápsula, o se comprimen en una forma de dosificación
en comprimidos de múltiples unidades. Como alternativa, la forma de
dosificación es un comprimido estratificado múltiple. Los peletes
preparados se cubren opcionalmente con un agente o agentes
formadores de película, para obtener una superficie lisa del
comprimido, y potenciar adicionalmente la estabilidad del comprimido
durante el envasado y transporte. Tal capa de revestimiento del
comprimido puede comprender además aditivos como agentes contra la
pegajosidad, colorantes y pigmentos, u otros aditivos, para obtener
un comprimido con buen aspecto.
Las formas de dosificación según la invención son
adecuadas para la administración oral. La dosis dependerá de la
naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar. La dosis también
puede variar según la edad, el peso corporal, y la respuesta del
paciente individual. Los niños y pacientes con enfermedades
hepáticas, así como pacientes con tratamiento a largo plazo, se
beneficiarán generalmente de las dosis que, en cierto modo, son
menores que la media. En el tratamiento de otros estados, se usarán
dosis mayores que la media.
Preferiblemente, una forma de dosificación del
inhibidor de la bomba de protones, por ejemplo 1-500
mg, se administra una sola vez al día. Las dosis adecuadas
comprenden, por ejemplo, alrededor de 5-100 mg de la
sustancia, y más preferiblemente 10-80 mg. La forma
de dosificación se puede administrar junto con otros fármacos
adecuados, tales como un compuesto o compuestos antibacterianos,
NSAID, agentes que estimulan la movilidad, y/o antiácidos.
Los siguientes ejemplos describen la invención
con más detalle, sin restringirla.
Peletes estratificados de liberación retardada,
de dosis única, por pulsos, que comprenden sal magnésica de
S-omeprazol (resistencia del pelete aprox. 44
mg/g).
Se obtuvo una suspensión que contiene el fármaco,
según la composición a continuación:
| Sal magnésica de S-omeprazol | 100 g |
| HPMC, 6 cps | 15 g |
| Polisorbato 80 | 2 g |
| Agua purificada | 323 g |
La HPMC se disolvió en agua durante la agitación,
con adición subsiguiente de Polisorbato 80 y el fármaco. La
suspensión se pulverizó sobre 290 g de esferas de azúcar (azúcar de
golosina) en un lecho fluidizado. El peso del producto obtenido fue
395 g.
Se preparó una suspensión (libre de agua), que
contiene las sustancias hinchables en agua, según la siguiente
composición:
| Hidroxipropilcelulosa poco sustituida(L-HPC) | 162 g |
| Hidroxipropilcelulosa LF (HPC-LF) | 74 g |
| Talco | 354 g |
| EtOH (99,5%) | 3100 g |
La HPC-LF se disolvió en etanol
durante la agitación, y entonces se añadió el talco y el agente de
hinchamiento L-HPC. La suspensión se pulverizó
sobre 175 g del material central procedente de lo anterior, en un
lecho fluidizado equipado con un Wurster. El peso del producto
obtenido fue 711 g.
Se obtuvo una suspensión de revestimiento según
la siguiente fórmula:
| Etilcelulosa, 10cps | 10 g |
| Talco | 23 g |
| EtOH (99,5%) | 1000 g |
La etilcelulosa se disolvió en el etanol durante
la agitación, y entonces se añadió el talco. La pulverización de la
suspensión sobre 150 g de peletes estratificados hinchables,
procedentes de lo anterior (0,61-0,71 mm, obtenidos
tamizando), se realizó en un lecho fluidizado equipado con un
Wurster. El peso de los peletes obtenidos fue 176 g.
Los peletes (que corresponden a aprox. 10 mg de
sustancia activa) se analizaron usando un aparato de disolución USP
nº 2 (paleta), y que funciona a 100 rpm, 37ºC, y con un tampón de
fosfato de pH 6,8. La disolución de la sustancia activa fue
monitorizada por el registro de la absorbancia a 292 nm en una
disolución tampón, usando una cubeta compacta de paso a través de
0,5 cm. El perfil de disolución medido a 292 nm se muestra en la
Figura 1.
Peletes de liberación retardada, de dosis única,
por pulsos, que comprenden sal magnésica de
S-omeprazol (resistencia del pelete aprox. 43
mg/g).
Se obtuvo una suspensión que contiene el fármaco,
según la composición a continuación:
| Sal magnésica de S-omeprazol | 100 g |
| HPMC, 6 cps | 15 g |
| Polisorbato 80 | 2 g |
| Agua purificada | 323 g |
La HPMC se disolvió en agua durante la agitación,
con adición subsiguiente de Polisorbato 80 y la sustancia. La
suspensión se pulverizó sobre 290 g de esferas de azúcar (azúcar de
golosina) en un lecho fluidizado. Tras el revestimiento, el peso del
producto obtenido fue 395 g.
Se preparó una suspensión libre de agua, que
contiene las sustancias hinchables en agua, según la siguiente
composición:
| Hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC) | 162 g |
| Hidroxipropilcelulosa LF (HPC-LF) | 74 g |
| Talco | 354 g |
| EtOH (99,5%) | 3100 g |
La HPC-LF se disolvió en etanol
durante la agitación, y entonces se añadió el talco y el agente de
hinchamiento L-HPC. La suspensión se pulverizó sobre
175 g de procedentes de lo anterior, en un lecho fluidizado
equipado con un Wurster. El peso del producto obtenido fue 711
g.
Se revistieron 100 g de los peletes
estratificados hinchables anteriores para obtener una capa de
control del tiempo de demora con la suspensión a continuación:
| Etilcelulosa, 10 cps | 8 g |
| Talco | 9 g |
| Estearato de magnesio | 2 g |
| EtOH (99,5%) | 620 g |
La suspensión se preparó disolviendo la
etilcelulosa en el etanol durante la agitación, y entonces se
añadieron los otros compuestos. La pulverización de la suspensión
sobre los peletes se realizó en un lecho fluidizado equipado con un
Wurster. El peso de los peletes obtenidos fue 116 g.
Los peletes se analizaron como se describe en el
Ejemplo 1. El perfil de disolución se muestra en la Figura 2.
Peletes estratificados de dosis única, es decir,
peletes de liberación retardada, de dosis única, por pulsos,
revestidos entéricamente, que comprenden sal magnésica de
S-omeprazol (resistencia del pelete aprox. 37
mg/g).
Los peletes del Ejemplo 1 se revistieron
entéricamente en un lecho fluidizado con una dispersión de
revestimiento según lo que sigue:
| Eudragit L30 D-55 (dispersión al 30% p/p) | 73,3 g |
| Citrato de trietilo (TEC) | 6,6 g |
| Monostearato de glycerol (GMS) | 0,3 g |
| Polisorbato 80 | 0,03 g |
| Agua purificada | 40,4 g |
Se preparó una dispersión de revestimiento
homogénea dispersando Polisorbato 80 y monoestearato de glicerol en
agua. Se disolvió citrato de trietilo en la dispersión de Eudragit,
y después las dos dispersiones se mezclaron para obtener la
dispersión de revestimiento.
La dispersión de revestimiento se aplicó sobre
peletes de 120 g procedentes del Ejemplo 1, usando un lecho
fluidizado equipado con un Wurster. El peso de los peletes
estratificados fue 140 g.
Los peletes (que corresponden a aprox. 10 mg de
sustancia activa) se analizaron usando un aparato de disolución USP
nº2 (paleta), y que funciona a 100 rpm y 37ºC. Primeramente, los
peletes se sumergieron en HCl 0,1M durante 2 horas (pH 1,2),
después se añadieron los componentes del tampón de fosfato para
obtener un pH de 6,8. El perfil de disolución se registró como se
describe en el Ejemplo 1, y se muestra en la Figura 3. Los peletes
se examinaron con respecto a la resistencia a ácidos. Tras
exposición a HCl 0,1M durante dos horas, el 96% de la sustancia
activa permaneció intacta.
Peletes estratificados de dosis única, es decir,
peletes de liberación retardada, de dosis única, por pulsos,
revestidos entéricamente, que comprenden sal magnésica de omeprazol
(resistencia del pelete aprox. 35 mg/g).
Se obtuvo una suspensión que contiene el fármaco,
según la composición a continuación:
| Sal magnésica de omeprazol | 100 g |
| HPMC, 6 cps | 15 g |
| Polisorbato 80 | 2 g |
| Agua purificada | 323 g |
La HPMC se disolvió en agua durante la agitación,
con adición subsiguiente de Polisorbato 80 y el fármaco. La
suspensión se pulverizó sobre 290 g de esferas de azúcar (azúcar de
golosina) en un lecho fluidizado. El peso del producto obtenido fue
395 g.
Se preparó una suspensión (libre de agua), que
contiene las sustancias hinchables en agua, según la siguiente
composición:
| Hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC) | 162 g |
| Hidroxipropilcelulosa LF (HPC-LF) | 74 g |
| Talco | 354 g |
| EtOH (99,5%) | 3100 g |
La HPC-LF se disolvió en etanol
durante la agitación, y entonces se añadió el talco y el agente de
hinchamiento L-HPC. La suspensión se pulverizó
sobre 175 g del material central procedente de lo anterior, en un
lecho fluidizado equipado con un Wurster. El peso del producto
obtenido fue 711 g.
Se revistieron 120 gramos de los peletes
estratificados hinchables (la fracción de 0,61-0,71
mm, obtenida por tamizado), obtenidos según lo anterior, con la
suspensión siguiente:
| Etilcelulosa, 10cps | 8 g |
| Talco | 18 g |
| EtOH (99,5%) | 810 g |
La suspensión se preparó disolviendo etilcelulosa
en etanol durante la agitación, y entonces se añadió el talco. La
suspensión se pulverizó sobre los peletes en un lecho fluidizado
equipado con un Wurster. El peso del producto obtenido fue 137
g.
Se revistieron 120 gramos de los peletes,
procedentes de la etapa previa anterior, con una disolución de
revestimiento entérico según lo siguiente:
| HPMCP (HP-55) | 33 g |
| Cetanol | 2,4 g |
| Acetona | 353 g |
| EtOH (99,5%) | 151 g |
La disolución de revestimiento se preparó
disolviendo HPMCP y cetanol en una mezcla de los disolventes durante
la agitación. La disolución de revestimiento se aplicó en un lecho
fluidizado equipado con un Wurster. El peso de los peletes
estratificados fue 149 g.
Los peletes estratificados se examinaron con
respecto a la resistencia a ácidos, en HCl 0,1 M. La resistencia a
los ácidos fue del 97%.
Comprimidos estratificados de dosis única, es
decir, comprimidos de liberación retardada, de dosis única, por
pulsos, revestidos entéricamente, que comprenden sal magnésica de
S-omeprazol (resistencia del comprimido aprox. 16
mg).
Se obtuvieron gránulos para núcleos de comprimido
homogéneos, según la siguiente composición:
| Sal magnésica de S-omeprazol | 229 g |
| Celulosa microcristalina, Avicel PH 101 | 151 g |
| Celulosa microcristalina, Avicel PH 102 | 400 g |
| esp. grado grueso | |
| L-HPC | 256 g |
| PVP-XL | 302 g |
| Laurilsulfato de sodio (SLS) | 30 g |
| Agua purificada | 1060 g |
Se preparó una disolución de granulación
disolviendo el SLS en 460 g de agua purificada.
Los polvos anteriores se mezclaron en una
mezcladora, después de lo cual se añadió la disolución en una
corriente uniforme. Después, se añadieron aprox. 600 g de agua
durante mezclamiento continuo, para dar consistencia satisfactoria a
la masa.
La masa se secó en un horno de secado a 50ºC toda
la noche.
Tras moler a través de un tamiz de 1,0 mm, los
gránulos obtenidos se mezclaron con lubricante para comprimidos,
cloruro de sodio, y una cantidad adicional de sustancia hinchable,
según la siguiente composición:
| Gránulos para núcleo de comprimido | 400 g |
| Cloruro de sodio (que pasa 0,3 mm) | 80 g |
| Estearilfumarato de sodio (Pruv®) | 8 g |
| Polivinilpirrolidona reticulada (PVP- XL) | 20 g |
El mezclamiento se llevó a cabo hasta
homogeneidad en una mezcladora Kenwood.
La mezcla se comprimió hasta comprimidos de 6 mm
de diámetro que tienen un peso medio de 126 mg, en una máquina de
formación de comprimidos, de punzón único (Diaf).
Los comprimidos procedentes de la etapa previa se
revistieron en un aparato de revestimiento de lecho fluidizado
equipado con un Wurster, con una suspensión de revestimiento de la
siguiente composición:
| EtOH 99,5% (p/v) | 291 partes en peso |
| Etilcelulosa N-10 | 11 partes en peso |
| Talco, micronizado | 7 partes en peso |
| Suma: | 309 partes. |
Se procesaron 200 gramos de los comprimidos, y el
revestimiento se continuó hasta que el peso medio del comprimido
fue 134 mg.
Los comprimidos obtenidos en la etapa previa se
revistieron con una capa de revestimiento entérico, en el mismo
equipo en cuanto a la etapa de revestimiento precedente. La
disolución de revestimiento tuvo la siguiente composición:
| Ftalato de hidropropilmetilcelulosa (HP-55®) | 16 partes en peso |
| Cetanol | 1 parte en peso |
| Acetona | 153 partes en peso |
| Etanol (95% p/v) | 65 partes en peso |
| Suma: | 235 partes |
Se procesaron 100 gramos de los comprimidos, y el
revestimiento se continuó hasta que el peso medio del comprimido
fue 148 mg.
Se analizaron comprimidos individuales usando un
aparato de disolución USP nº 2 (paleta), equipado con cestos
estacionarios, y que funciona a 100 rpm y 37ºC. Primero, los
comprimidos se expusieron previamente a HCl 0,1 M durante dos horas
(pH 1,2), con lo que después se cambió el medio de disolución a
tampón de fosfato de pH 6,8.
El perfil de disolución obtenido se registró como
se describe en el Ejemplo 1, y se puede observar en la Figura
4.
Comprimidos estratificados de múltiples dosis, es
decir, comprimidos de liberación múltiple, de doble pulso,
revestidos entéricamente (resistencia del comprimido aprox. 2 x 15
mg).
Se obtuvieron gránulos para núcleos de
comprimido, según la siguiente composición:
| Sal magnésica de S-omeprazol | 229 g |
| Celulosa microcristalina, Avicel PH 101 | 151 g |
| Celulosa microcristalina, Avicel PH 102 | 400 g |
| esp. grado grueso | |
| L-HPC | 256 g |
| PVP-XL | 302 g |
| Laurilsulfato de sodio (SLS) | 30 g |
| Agua purificada | 1060 g |
Se preparó una disolución de granulación
disolviendo el SLS en 460 g de agua purificada.
Los polvos anteriores se mezclaron en una
mezcladora, después de lo cual se añadió la disolución en una
corriente uniforme. Después, se añadieron aprox. 600 g de agua
durante mezclamiento continuo, para dar consistencia satisfactoria a
la masa.
La masa se secó en un horno de secado a 50ºC toda
la noche.
Tras moler a través de un tamiz de 1,0 mm, los
gránulos obtenidos se mezclaron con lubricante para comprimidos,
cloruro de sodio, y una cantidad adicional de sustancia hinchable,
según la siguiente composición:
| Gránulos para núcleo de comprimido | 400 g |
| Cloruro de sodio (que pasa 0,3 mm) | 80 g |
| Estearilfumarato de sodio (Pruv®) | 8 g |
| Polivinilpirrolidona reticulada (PVP-XL) | 20 g |
El mezclamiento se llevó a cabo hasta
homogeneidad en una mezcladora Kenwood.
La mezcla se comprimió hasta comprimidos de 6 mm
de diámetro que tienen un peso medio de 126 mg, en una máquina de
formación de comprimidos, de punzón único (Diaf).
Los comprimidos procedentes de la etapa previa se
revistieron en un aparato de revestimiento de lecho fluidizado
equipado con un Wurster, con una suspensión de revestimiento de la
siguiente composición:
| EtOH 99,5% (p/v) | 291 partes en peso |
| Etilcelulosa N-10 | 11 partes en peso |
| Talco, micronizado | 7 partes en peso |
| Suma: | 309 partes. |
Se procesaron 200 gramos de los comprimidos, y el
revestimiento se continuó hasta que el peso medio del comprimido
fue 134 mg.
Los comprimidos obtenidos en la etapa previa se
revistieron en el mismo equipo que antes, con una suspensión de
revestimiento de la siguiente composición:
| Sal magnésica de S-omeprazol | 20 partes en peso |
| Hidroxilpropilmetilcelulosa, 6 cps | 13 partes en peso |
| Etanol 99% | 128 partes en peso |
| Agua purificada | 128 partes en peso |
| Suma: | 289 partes |
Se procesaron 99 gramos de los comprimidos, y el
revestimiento se continuó hasta que el peso medio del comprimido fue
162 mg.
Los comprimidos obtenidos en la etapa previa se
revistieron con una capa de revestimiento entérico, en el mismo
equipo en cuanto a la etapa de revestimiento precedente. La
disolución de revestimiento tuvo la siguiente composición:
| Ftalato de hidropropilmetilcelulosa (HP-55) | 16 partes en peso |
| Cetanol | 1 parte en peso |
| Acetona | 153 partes en peso |
| Etanol (95% p/v) | 65 partes en peso |
| Suma: | 235 partes |
Se procesaron 119 gramos de los comprimidos, y el
revestimiento se continuó hasta que el peso medio del comprimido
fue 173 mg.
Se analizaron comprimidos individuales usando un
aparato de disolución USP nº 2 (paleta), equipado con cestos
estacionarios, y que funciona a 100 rpm y 37ºC. Primero, los
comprimidos se expusieron previamente a HCl 0,1 M durante dos
horas, con lo que después se cambió el medio de disolución a tampón
de fosfato de pH 6,8.
El perfil de disolución obtenido se registró como
se describe en el Ejemplo 1, y se puede observar en la Figura 5. Se
examinó la resistencia de los comprimidos a los ácidos, y el
resultado fue 98%.
Formulación en cápsulas de múltiples dosis que
comprenden (2 x 20) mg de omeprazol en forma de peletes revestidos
entéricamente, mezclados con un comprimido revestido entéricamente
con liberación retardada.
\newpage
| Suspensión de estratificación | |
| Omeprazol magnésico | 5 kg |
| Núcleos de esferas de azúcar (diám. de 0,25-0,355 mm) | 10 kg |
| Hidroxilpropilmetilcelulosa | 0,8 kg |
| Agua purificada | 20 kg |
| Capa separadora | |
| Núcleos que contienen el fármaco (según lo anterior) | 14,6 kg |
| Hidroxipropilcelulosa | 1,5 kg |
| Talco | 2,5 kg |
| Estearato de magnesio | 0,2 kg |
| Agua purificada | 29 kg |
| Revestimiento entérico | |
| Peletes (según lo anterior) | 9 kg |
| Copolímero de ácido metacrílico (suspensión al 30%) | 15 kg |
| Citrato de trietilo | 1,4 kg |
| Mono- y diglicéridos (NF) | 0,2 kg |
| Polisorbato 80 | 0,02 kg |
| Agua purificada | 9 kg |
| Sobrerrevestimiento | |
| Peletes revestidos entéricamente | 9 kg |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 0,2 kg |
| Estearato de Mg | 0,005 kg |
| Agua purificada | 3,6 kg |
La estratificación de la suspensión se realizó en
un aparato de lecho fluidizado. Se pulverizó omeprazol magnésico
sobre núcleos de esferas de azúcar inertes procedente de una
suspensión en agua que contiene el aglutinante disuelto.
El material central preparado se subrevistió en
un aparato de lecho fluidizado con una disolución de
hidroxipropilcelulosa que contiene talco y estearato de
magnesio.
El revestimiento entérico, que consta de
copolímero de ácido metacrílico, mono- y diglicéridos, citrato de
trietilo y polisorbato 80, se pulverizó sobre los peletes
subrevestidos, en un aparato de lecho fluidizado. En el mismo tipo
de aparato, los peletes revestidos entéricamente se revistieron con
suspensión de hidroxipropilmetilcelulosa/estearato de magnesio. Los
peletes sobrerrevestidos se clasificaron mediante tamizado, para
pasar 0,71 mm.
Se analizó el producto, y se encontró que
contenía 209 mg/g de omeprazol magnésico.
Comprimidos estratificados de dosis única,
es decir, comprimidos de liberación retardada, revestidos
entéricamente, que comprenden sal magnésica de omeprazol
(resistencia del comprimido aprox. 16 mg).
Se obtuvieron gránulos para núcleos de comprimido
homogéneos, según la siguiente composición (partes en peso):
\newpage
| Sal magnésica de S-omeprazol | 229 g |
| Celulosa microcristalina, Avicel PH 101 | 145 g |
| Celulosa microcristalina, Avicel PH 102 | 400 g |
| esp. grado grueso | |
| L-HPC | 251 g |
| PVP-XL | 302 g |
| Hidroximetilcelulosa, 6 cps | 1 g |
| Laurilsulfato de sodio (SLS) | 30 g |
| Agua purificada | 960 g |
Se preparó una disolución de granulación
disolviendo el SLS en 460 g de agua purificada.
Los polvos anteriores se mezclaron en una
mezcladora, después de lo cual se añadió la disolución en una
corriente uniforme. Después, se añadieron aprox. 500 g de agua
durante mezclamiento continuo, para dar consistencia satisfactoria a
la masa.
La masa se secó en un horno de secado a 50ºC toda
la noche.
Tras moler a través de un tamiz de 1,0 mm, los
gránulos obtenidos se mezclaron con lubricante para comprimidos,
cloruro de sodio, y una cantidad adicional de sustancia hinchable,
según la siguiente composición:
| Gránulos para núcleo de comprimido | 400 g |
| Cloruro de sodio (que pasa 0,3 mm) | 80 g |
| Estearilfumarato de sodio (Pruv®) | 8 g |
| Polivinilpirrolidona reticulada (PVP-XL) | 20 g |
El mezclamiento se llevó a cabo hasta
homogeneidad en una mezcladora Kenwood.
La mezcla se comprimió hasta comprimidos de 6 mm
de diámetro que tienen un peso medio de 126 mg, en una máquina de
formación de comprimidos, de punzón único (Diaf).
Los comprimidos procedentes de la etapa previa se
revistieron en un aparato de revestimiento de lecho fluidizado
equipado con un Wurster, con una suspensión de revestimiento de la
siguiente composición:
| EtOH 99,5% (p/v) | 291 partes en peso |
| Etilcelulosa N-10 | 11 partes en peso |
| Talco, micronizado | 7 partes en peso |
| Suma: | 309 partes. |
Se procesaron 200 gramos de los comprimidos, y el
revestimiento se continuó hasta que el peso medio del comprimido
fue 134 mg.
Los comprimidos obtenidos en la etapa previa se
revistieron con una capa de revestimiento entérico, en el mismo
equipo en cuanto a la etapa de revestimiento precedente. La
disolución de revestimiento tuvo la siguiente composición:
| Ftalato de hidropropilmetilcelulosa (HP-55®) | 16 partes en peso |
| Cetanol | 1 parte en peso |
| Acetona | 151 partes en peso |
| Etanol (95% p/v) | 65 partes en peso |
| Suma: | 233 partes |
Se procesaron 100 gramos de los comprimidos, y el
revestimiento se continuó hasta que el peso medio del comprimido
fue 148 mg.
Se rellenaron cápsulas de gelatina dura de tamaño
1 con 0,10 g de los peletes preparados anteriormente y uno de los
comprimidos estratificados obtenidos anteriormente.
El mejor modo para practicar la invención es
según la descripción dada en el Ejemplo 6.
Claims (27)
1. Una forma de dosificación farmacéutica
revestida entéricamente que da una liberación discontinua de un
inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa,
caracterizada porque la liberación del inhibidor de
H^{+},K^{+}-ATPasa está en forma de al menos dos
pulsos consecutivos separados en el tiempo en 0,5 hasta 12 horas, y
al menos una fracción de la forma de dosificación tiene una
liberación retardada, por pulsos, y otra fracción tiene una
liberación instantánea, y el inhibidor de
H^{+},K^{+}-ATPasa es un compuesto con la
fórmula I, una sal alcalina del compuesto I, un enantiómero
individual del compuesto I o una sal alcalina del enantiómero
individual del compuesto I
IHet_{1} --- X ---
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}} ---
Het_{2}en la
que:
Het_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Het_{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X =
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
N en el resto bencimidazólico significa que uno
de los átomos de carbono sustituidos con
R_{6}-R_{9} se puede intercambiar opcionalmente
por un átomo de nitrógeno sin ningún sustituyente;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o
diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi
opcionalmente sustituido con flúor, alquiltio, alcoxialcoxi,
dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilo y
fenilalcoxi;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes, y se
seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R_{6}' es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo,
alquilo y alcoxi;
R_{6}-R_{9} son iguales o
diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi,
halógeno, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolinilo,
y trifluoroalquilo; o los grupos R_{6}-R_{9}
adyacentes forman estructuras anulares que pueden estar además
sustituidas;
R_{10} es hidrógeno o forma una cadena
alquilénica junto con R_{3}, y
R_{11} y R_{12} son iguales o diferentes, y
se seleccionan de hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo.
2. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de
H^{+},K^{+}-ATPasa es omeprazol, una sal
alcalina de omeprazol, el enantiómero (-) de omeprazol o una sal
alcalina del enantiómero (-) de omeprazol.
3. Una forma de dosificación según la
reivindicación 2, caracterizada porque la sal alcalina es una
sal de magnesio.
4. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de
H^{+},K^{+}-ATPasa es lansoprazol, una sal
alcalina del mismo, un enantiómero individual del mismo o una sal
alcalina del mismo.
5. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, caracterizada
porque comprende:
- a)
- un material central que comprende una porción del inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa, una sustancia hinchable en agua, y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables,
- b)
- la siguiente secuencia de capas, que cubren al material central
- b1)
- una capa de control del tiempo de demora,
- b2)
- al menos una capa adicional que comprende la segunda porción del inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa, y
- b3)
- una capa de revestimiento entérico.
6. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, caracterizada
porque comprende:
- a)
- un material central que comprende una porción del inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa, y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables,
- b)
- la siguiente secuencia de capas, que cubren al material central
- b1)
- una capa de hinchamiento que comprende una sustancia hinchable en agua,
- b2)
- una capa de control del tiempo de demora,
- b3)
- al menos una capa adicional que comprende la segunda porción del inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa, y
- b4)
- una capa de revestimiento entérico.
7. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, caracterizada
porque comprende al menos dos poblaciones de peletes o comprimidos,
o cualquier combinación de ellos, caracterizada porque
comprende:
- a)
- la primera población que tiene un material central que comprende una porción del inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa, una sustancia hinchable en agua, y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables, y en la que el material central está cubierto por una capa de control del tiempo de demora y una capa de revestimiento entérico, y
- b)
- la segunda población de peletes o comprimidos que tiene un material central que comprende la segunda porción del inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa, y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables, y el segundo material central está cubierto por una capa de revestimiento entérico.
8. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, caracterizada
porque comprende al menos dos poblaciones de peletes o comprimidos,
o cualquier combinación de ellos, caracterizada porque
comprende:
- a)
- la primera población comprende un material central que comprende una porción del inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa, y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables, y en la que el material central está cubierto por una capa de hinchamiento que comprende una sustancia hinchable en agua, una capa de control del tiempo de demora y una capa de revestimiento entérico, y
- b)
- la segunda población de peletes o comprimidos tiene un material central que comprende una segunda porción del inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa, y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables, y el segundo material central está cubierto por una capa de revestimiento entérico.
9. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 7 y 8, caracterizada porque se aplica
una o más capas adicionales que comprenden una porción adicional
del inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa, bajo la
capa de revestimiento entérico de la primera población a).
10. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 1-9, caracterizada
porque las dos porciones del inhibidor de
H^{+},K^{+}-ATPasa se liberan como dos pulsos
discretos, separados en el tiempo 0,5 hasta 4 horas.
11. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 5-10, caracterizada
porque el inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa
comprende además una mezcla de un aditivo alcalino.
12. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 5-10, caracterizada
porque la sustancia hinchable en agua se selecciona del grupo de
hidroxipropilcelulosa poco sustituida, polivinilpirrolidona
reticulada, carboximetilcelulosa sódica reticulada, y glicolato de
almidón sódico.
13. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 5-10, caracterizada
porque la capa de control del tiempo de demora comprende una
membrana resistente al agua que es semipermeable para una disolución
acuosa, tal como fluido intestinal.
14. Una forma de dosificación según la
reivindicación 13, caracterizada porque la capa de control
del tiempo de demora es una membrana semipermeable disgregable.
15. Una forma de dosificación según la
reivindicación 13, caracterizada porque el peso de la capa
de control del tiempo de demora constituye de 0,5 a 25% basado en
el peso del material central incluyendo las sustancias de
hinchamiento en agua o una capa de hinchamiento.
16. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 7-10, caracterizada
porque las dos o más poblaciones de peletes o comprimidos, o
cualquier combinación de los mismos, se rellenan en una cápsula.
17. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 7-10, caracterizada
porque las dos o más poblaciones de peletes, con diferentes
patrones de liberación del inhibidor de
H^{+},K^{+}-ATPasa, se mezclan junto con
excipientes farmacéuticamente aceptables y se comprimen en una forma
de dosificación en comprimidos de múltiples unidades.
18. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 5-10, caracterizada
porque la capa separadora está presente por debajo de la capa de
revestimiento entérico.
19. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 5-10, caracterizada
porque el material central comprende una semilla estratificada con
el inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa.
20. Un pelete o comprimido estratificados para la
forma de dosificación definida en cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el
pelete o comprimido comprende un material central que comprende una
porción del inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa,
una sustancia hinchable en agua, y opcionalmente excipientes
farmacéuticamente aceptables, y en el que el material central está
cubierto por una capa de control del tiempo de demora y una capa de
revestimiento entérico; y opcionalmente al menos una capa
adicional, que comprende opcionalmente una porción adicional del
inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa, se aplica bajo
la capa de revestimiento entérico.
21. Un pelete o comprimido estratificados para la
forma de dosificación definida en cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el
pelete o comprimido comprende un material central que comprende una
porción del inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa, y
opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables, el material
central está cubierto por una capa de hinchamiento que comprende
sustancias hinchables en agua, una capa de control del tiempo de
demora y una capa de revestimiento entérico; y opcionalmente al
menos una capa adicional, que comprende opcionalmente una porción
adicional del inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa,
se aplica bajo la capa de revestimiento entérico.
22. Un procedimiento para la preparación de una
forma de dosificación revestida entéricamente que comprende un
inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa, en cuya forma
de dosificación el compuesto inhibidor está presente en al menos dos
porciones que dan una liberación del inhibidor de
H^{+},K^{+}-ATPasa en al menos dos pulsos
separados, procedimiento el cual comprende las siguientes
etapas:
- a)
- se conforma un material central que comprende una porción del inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa, una sustancia hinchable en agua, y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables,
- b)
- se estratifica el material central con las siguientes capas
- b1)
- una capa de control del tiempo de demora,
- b2)
- una capa que comprende la segunda porción del inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa, y
- b3)
- la capa de revestimiento entérico.
23. Un procedimiento para la preparación de una
forma de dosificación revestida entéricamente que comprende un
inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa, en cuya forma
de dosificación el compuesto inhibidor está presente en al menos dos
porciones que dan una liberación del inhibidor de
H^{+},K^{+}-ATPasa en al menos dos pulsos
separados, procedimiento el cual comprende las siguientes
etapas:
- a)
- se conforma un material central que comprende una porción del inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa, opcionalmente mezclado excipientes farmacéuticamente aceptables,
- b)
- se estratifica el material central con las siguientes capas
- b1)
- una capa de hinchamiento que comprende una sustancia hinchable en agua,
- b2)
- una capa de control del tiempo de demora,
- b3)
- una capa que comprende la segunda porción del inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa, y
- b4)
- la capa de revestimiento entérico.
24. Un procedimiento para la preparación de una
forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 22 ó
23, en el que se aplica una capa adicional, que comprende el
inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa, antes de que se
aplique la capa de revestimiento entérico.
25. Una forma de dosificación farmacéutica
revestida entéricamente según cualquiera de las reivindicaciones
1-19, para uso en medicina.
26. Uso de una forma de dosificación farmacéutica
revestida entéricamente como se define en cualquiera de las
reivindicaciones 1-19, en la fabricación de un
medicamento con inhibición mejorada de la secreción gástrica.
27. Uso de una forma de dosificación farmacéutica
oral como se define en cualquiera de las reivindicaciones
1-19, en la fabricación de un medicamento con
efecto terapéutico mejorado en el tratamiento de trastornos
gastrointestinales asociados con exceso de secreción de ácidos.
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