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ES2225253T3 - Nuevos compuestos hidronaftalenicos preparados mediante una reaccion de apertura del anillo catalizada por rodio en presencia de un ligando de fosfina. - Google Patents

Nuevos compuestos hidronaftalenicos preparados mediante una reaccion de apertura del anillo catalizada por rodio en presencia de un ligando de fosfina.

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ES2225253T3
ES2225253T3 ES00975109T ES00975109T ES2225253T3 ES 2225253 T3 ES2225253 T3 ES 2225253T3 ES 00975109 T ES00975109 T ES 00975109T ES 00975109 T ES00975109 T ES 00975109T ES 2225253 T3 ES2225253 T3 ES 2225253T3
Authority
ES
Spain
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dihydronaphthalen
mmol
dihydro
alkyl
naphthalenyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00975109T
Other languages
English (en)
Inventor
Keith Fagnou
Mark Department of Chemistry LAUTENS
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
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Abstract

Un compuesto según la fórmula I: en la que R es -(CH2)nR1 y R1 es un arilo de C3-C6 opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un grupo seleccionado de: Cl; F; NO2; I; Br; un alquilo de C1-C3; y un alcoxi de C1-C3; y en el que n = 0-3; en la que X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consta de H; NH2; F; Cl; Br; un alquilo de C1- C3; y un alcoxi de C1-C3; o en la que X e Y adyacentes, o Y e Y junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de C3-C6 o un anillo heterocíclico de C3-C6 que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consta de: O; N; y S; y en la que Z se selecciona de O o NRa, en la que Ra se selecciona de: (i) fenilo; (j) (O)C-O-Rb, en la que Rb es un alquilo de C1-C6 lineal o ramificado; (k) -SO2-Rc, en la que Rc se selecciona del grupo que consta de: i) alquilo lineal o ramificado de C1-C6; ii) -(CH2)qRe, en la que q = O-3 y Re es un arilo de C3-C6, opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un grupo seleccionado de Cl; F; NO2; CN; I; Br; un alquilo de C1-C3 lineal o ramificado; un alcoxi de C1-C3; y -C(O)Rf, en la que Rf es un alquilo de C1-C3; -(CH2)rCF3, en la que r = 0-3; iii) -Rg(CF3)s, en la que Rg es un alquilo lineal o ramificado de C1-C3, y s = 1-3; iv) -(CH2)s-TMS, en la que TMS = trimetilsililo y s = 1-3; (l) -SO2-(CH2)q-Si(CH3)3 en la que q es 1-3.

Description

Nuevos compuestos hidronaftalénicos preparados mediante una reacción de apertura del anillo catalizada por rodio en presencia de un ligando de fosfina.
Campo de la invención
La presente invención se dirige a métodos para sintetizar químicamente compuestos que contienen una estructura anular hidronaftalénica. Engloba a los compuestos obtenidos mediante los métodos.
Antecedentes de la invención
La estructura del hidronaftaleno se puede encontrar en muchos productos naturales y agentes farmacéuticos. Estos incluyen homoquelidonina 1 (Slavik, J.; et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 30:3697 (1965); Spath, E., et al., Ver., 64:1123 (1931); Bersch, H. W., Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 2914:91 (1958)), un alcaloide aislado de plantas de Chelidonium, la dihidrexidina 2 (Snyder, S. E., J. Med. Chem., 38:2395 (1995)) que muestra características antiparkinsonianas, el etopósido 3 (Kamal, A., et al., Tetrahedron Lett. 37:3359 (1996)) que se usa en el tratamiento de diversos cánceres, y SF-2315B4 (Kim, K., et al., J. Org. Chem. 60:6866 (1995)) que es un inhibidor de la transcriptasa inversa vírica. Además, los agentes del SNC, los agentes inmunorreguladores y los antibióticos contienen variaciones de esta estructura (Perone, R., et al., J. Med. Chem. 38:942 (1995)).
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Dado el gran número de compuestos farmacéuticamente útiles que contienen a esta cadena principal central, sería claramente valiosa una nueva metodología que produjera cadenas hidronaftalénicas funcionalizadas (estructura 1).
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Un trabajo previo sobre reacciones de apertura de anillos oxabicíclicos condujo a una ruta enantioselectiva catalítica para el dihidronaftol (Lautens, M., et al., Tetrahedron 54:1107 (1998)) que fue una etapa clave en la síntesis total de la sertralina (Lautens, M., et al., J. Org. Chem. 63:5276 (1997)). Sin embargo, se sabe poco sobre la apertura de anillos de oxabenzonorbornadieno o compuestos similares, con la incorporación de nucleófilos durante la etapa de apertura del anillo. Duan y Chen desarrollaron un método para introducir grupos arílicos usando cantidades catalíticas de paladio (Duan, J.-P., et al., Tetrahedron Lett., 34:4019 (1993); Duan, J.-P., et al., Organometallics 14:1608 (1995)). Posteriormente, Moinet et al., desarrollaron una versión enantioselectiva de esta reacción, pero los rendimientos fueron bajos (Tetrahedron Lett., 36:2051 (1995)).
Los procedimientos organometálicos catalíticos que forman enlaces carbono-heteroátomo son, de lejos, mucho menores en número que aquellos que forman enlaces carbono-carbono. El proceso Waker (Henry, P. M., Paladium Catalysed Oxidation of Hydrocarbons, vol. 2, Reidel, Boston, (1980)), las carbonilaciones oxidativas de aminas y alcoholes (Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds: A Comprehensive Handbook in Two Volumes (eds.: B. Comils, W. A. Herrmann), VCH, New York, (1984)), y la formación de arilaminas y éteres arílicos (Hartwig, J. F., Agnew. Chem. Int. Ed. 37:2046 (1998); Widenhoefer, R. A., et al., J. Am. Chem. Soc. 119:6787 (1997)), son unos pocos que se han descrito hasta la fecha.
Sumario de la invención
La presente invención se basa en el descubrimiento de una reacción de apertura del anillo, catalizada por rodio, de oxabencenonorbornadienos o compuestos azabicíclicos para producir un nuevo enlace carbono-oxígeno vía una reacción intermolecular con diversos alcoholes. Esta reacción transcurre con buenos rendimientos y con una completa regio y diastereoselectividad, y una excelente enantioselectividad (por ejemplo, eq. 1).
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En la reacción anterior, Z es O o NR_{a}. Esta reacción funcionará cuando los oxabenzonorbornadienos se hacen reaccionar con nucleófilos nitrogenados, nucleófilos de tipo carboxilato, nucleófilos carbonados o nucleófilos fenólicos. La invención engloba no sólo a las reacciones químicas sino también a los compuestos obtenidos mediante las reacciones.
En su primer aspecto, la invención se dirige a un compuesto según la fórmula I:
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en la que R es -(CH_{2})_{n}R_{1} y R_{1} es un arilo de C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un grupo seleccionado de: Cl; F; NO_{2}; I; Br; un alquilo de C_{1}-C_{3}; y un alcoxi de C_{1}-C_{3}; y en el que n = 0-3;
en la que X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consta de H; NH_{2}; F; Cl; Br; un alquilo de C_{1}-C_{3}; y un alcoxi de C_{1}-C_{3};
o en la que X e Y adyacentes, o Y e Y junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de C_{3}-C_{6} o un anillo heterocíclico de C_{3}-C_{6} que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consta de: O; N; y S; y
en la que Z se selecciona de O o NR_{a}, en la que R_{a} se selecciona de:
(i)
fenilo;
(j)
(O)C-O-R_{b}, en la que R_{b} es un alquilo de C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
(k)
-SO_{2}-R_{c}, en la que R_{c} se selecciona del grupo que consta de:
i)
alquilo lineal o ramificado de C_{1}-C_{6};
ii)
-(CH_{2})_{q}R_{e}, en la que q = O-3 y R_{e} es un arilo de C_{3}-C_{6}, opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un grupo seleccionado de Cl; F; NO_{2}; CN; I; Br; un alquilo de C_{1}-C_{3} lineal o ramificado; un alcoxi de C_{1}-C_{3}; y -C(O)R_{f}, en la que R_{f} es un alquilo de C_{1}-C_{3}; -(CH_{2})_{r}CF_{3}, en la que r = 0-3;
iii)
-R_{g}(CF_{3})_{s}, en la que R_{g} es un alquilo lineal o ramificado de C_{1}-C_{3}, y s = 1-3;
iv)
-(CH_{2})_{s}-TMS, en la que TMS = trimetilsililo y s = 1-3;
(l)
-SO_{2}-(CH_{2})_{q}-Si(CH_{3})_{3} en la que q es 1-3.
Los compuestos de fórmula I descritos anteriormente se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula ROH con un compuesto de fórmula V:
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en la que R, X e Y son como se definen anteriormente. La reacción está catalizada por [Rh(COD)Cl]_{2} en presencia de un ligando de fosfina, preferiblemente seleccionado del grupo que consta de: DPPF; (R)-(S)-BPPFA; y (R)-(S)-PPF-P^{t}Bu_{2}. En reacciones preferidas: (a) el compuesto obtenido es el éster 1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico del ácido (1R*,2R*)-acético, y ROH es ácido acético; (b) el compuesto obtenido es el éster 1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico del ácido (1R*,2R*)-propiónico, y ROH es ácido propiónico; (c) el compuesto obtenido es el éster 1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico del ácido (1R,2R)-benzoico, y ROH es ácido benzoico; (d) el compuesto obtenido es el éster 1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico del ácido (1R*,2R*)-fórmico, y ROH es ácido fórmico; (e) el compuesto obtenido es el éster 1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico del ácido (1R*,2R*)-2-metilacrílico, y ROH es ácido metacrílico; (f) el compuesto obtenido es éster etílico y (1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico) del ácido (1R*,2R*)-malónico, y ROH es el éster etílico del ácido malónico; y (g) el compuesto obtenido es (1R,2R)-2-(4-bromo-fenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol, y ROH es p-bromofenol; (h) el compuesto obtenido es N-[(1R,2S)-2-metoxi-1,2-dihidro-1-naftalenil]-2-(trimetilsilil)-etanosulfonamida y ROH es MeOH; (i) el compuesto obtenido es 4-metil-N-[(1R,2S)-2-fenoxi-1,2-dihidrohidro-1-naftalenil]-bencenosulfonamida, y el ROH es fenol; (j) el compuesto obtenido es acetato de (1R,2S)-1-{[(4-metilfenil)sulfonil]-amino]}-1,2-dihidrohidro-2-naftalenilo, y el ROH es ácido acético; (k) el compuesto obtenido es benzoato de (1R,2S)-1-{[(4-metilfenil)-sulfonil]amino}-1,2-dihidro-2-naftalenilo, y el ROH es ácido benzoico; (l) el compuesto obtenido es pivalato de (1R, 2S)-1-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-1,2-dihidro-2-naftalenilo, y el ROH es ácido piválico; (m) el compuesto obtenido es N-[(1R,2S)-2-metoxi-1,2-dihidro-1-naftatenil]-2-(trimetil-silil)etanosulfonamida, y el ROH es metanol.
En un segundo aspecto, la invención se dirige a un compuesto según la fórmula II:
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en la que R es -(CH_{2})_{q}R_{5}, en la que q = 0-3 y R_{5} es un arilo de C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un grupo seleccionado de: un alquilo de C_{1}-C_{3} lineal o ramificado; un alcoxi de C_{1}-C_{3}; I; Cl; CN; F; NO_{2}; -(CH_{2})_{r}
CF_{3}, en la que r = 0-3; y -C(O)R_{6}, en la que R_{6} es un alquilo de C_{1}-C_{3};
en la que X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consta de H; NH_{2}; F; Cl; Br; un alquilo de C_{1}-C_{3}; y un alcoxi de C_{1}-C_{3};
o en la que X e Y adyacentes, o Y e Y junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de C_{3}-C_{6} o un anillo heterocíclico de C_{3}-C_{6} que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consta de: O; N; y S; y
en la que Z se selecciona de O o NR_{a}, en la que R_{a} se selecciona de:
(e)
fenilo;
(f)
(O)C-O-R_{b}, en la que R_{b} es un alquilo de C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
(g)
-SO_{2}-R_{c}, en la que R_{c} se selecciona del grupo que consta de:
i)
alquilo lineal o ramificado de C_{1}-C_{6};
ii)
-(CH_{2})_{q}R_{e}, en la que q = 0-3 y R_{e} es un arilo de C_{3}-C_{6}, opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un grupo seleccionado de Cl; F; NO_{2}; CN; I; Br; un alquilo de C_{1}-C_{3} lineal o ramificado; un alcoxi de C_{1}-C_{3}; y -C(O)R_{f}, en la que R_{f} es un alquilo de C_{1}-C_{3}; -(CH_{2})_{r}CF_{3}, en la que r = 0-3;
iii)
-R_{g}(CF_{3})_{s}, en la que R_{g} es un alquilo lineal o ramificado de C_{1}-C_{3}, y s = 1-3;
iv)
-(CH_{2})_{s}-TMS, en la que TMS = trimetilsililo y s = 1-3;
(h)
-SO_{2}-(CH_{2})_{q}-Si(CH_{3})_{3} en la que q es 1-3.
Los compuestos de fórmula II descritos anteriormente se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula ROH con un compuesto de fórmula V:
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en la que R, X, Y y Z son como se definen anteriormente en relación con la fórmula II, y en la que la reacción está catalizada por [Rh(COD)Cl]_{2} en presencia de un ligando de fosfina, preferiblemente (S)-(R)-PPF-P^{t}Bu_{2}. En reacciones preferidas: (a) el compuesto obtenido es (1S,2S)-2-metoxi-1,2-dihidronaftalen-1-ol, y ROH es metanol; (b) el compuesto obtenido es (1S,2S)-2-(etoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol, y ROH es etanol; (c) el compuesto obtenido es (1S,2S)-2-isopropoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol, y ROH es isopropanol; (d) el compuesto obtenido es (1S,2S)-2-1-propeniloxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol, y ROH es alcohol alílico; (e) el compuesto obtenido es (1S,2S)-2-(2-trimetilsilil-etoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol, y ROH es trimetilsililetanol; (f) el compuesto obtenido es (1S,2S)-2-benciloxi-1,2-dihidro-naftalen-1-ol, y ROH es alcohol bencílico; (g) el compuesto obtenido es (1S,2S)-2-4-metoxibenciloxi-1,2-dihidro-naftalen-1-ol, y ROH es alcohol anisílico; (h) el compuesto obtenido es (1S,2S)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol, y ROH es trifluoroetanol; (i) el compuesto obtenido es (1S,2S)-2-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol, y ROH es hexafluoro-isopropanol; (j) el compuesto obtenido es (1S,2S)-6,7-difluoro-2-metoxi-1,2-dihidronaftalen-1-ol, y ROH es metanol; (k) el compuesto obtenido es (1S,2S)-6-metoxi-5,6-dihidro-nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-ol, y ROH es metanol; (l) el compuesto obtenido es (1S,2S)-6,7-dibromo-2-metoxi-5,8-dimetil-1,2-dihidronaftalen-1-ol, y ROH es metanol; (m) el compuesto obtenido es (1S,2S)-2-fenoxi-l,2-dihidronaftalen-1-ol y ROH es fenol; (n) el compuesto obtenido es (1S,2S)-2-(4-nitrofenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol, y ROH es 4-nitrofenol; (o) el compuesto obtenido es (1S,2S)-2-(4-cianofenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol, y ROH es 4-cianofenol; (p) el compuesto obtenido es (1S,2S)-2-(4-acilfenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol, y ROH es 4-hidroxiacetofenona; (q) el compuesto obtenido es (1S,2S)-2-(4-trifluorometilfenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol, y ROH es 4-trifluorometilfenilo; (r) el compuesto obtenido es (1S,2S)-2-(4-fluorofenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol, y ROH es 4-fluorofenol; (s) el compuesto obtenido es (1S,2S)-2-(4-clorofenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol, y ROH es 4-clorofenol; (t) el compuesto obtenido es (1S,2S)-2-(4-yodofenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol, y ROH es 4-yodofenol; (u) el compuesto obtenido es (1S,2S)-2-(4-metilfenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol, y ROH es p-cresol; (v) el compuesto obtenido es (1S,2S)-2-(4-metoxifenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol, y ROH es 4-metoxifenol; y (w) el compuesto obtenido es (1S,2S)-2-(2-bromofenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol, y ROH es 2-bromofenol. Cuando Z es NR_{a}, R_{a} es preferiblemente fenilo; (O)C-O-C-(CH_{3})_{3};
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o (O)S(O)-(CH_{2})_{2}-Si(CH_{3})_{3}.
La invención también se dirige a un compuesto según la fórmula III:
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en la que TBDMSO es un grupo terc-butildimetilsiloxi, y R, X e Y son como se definen anteriormente en relación con la fórmula I. Estos compuestos se pueden obtener preparando un compuesto de fórmula I, según el procedimiento descrito anteriormente, y después haciendo reaccionar el compuesto formado con una sal de ácido terc-butildimetilsilílico. Preferiblemente, el compuesto formado es éster etílico y (1-terc-butildimetilsiloxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico) del ácido (1R*,2R*)-malónico, y ROH es ácido terc-butildimetilsilílico.
En otro aspecto, la invención se dirige a un compuesto según la fórmula IV:
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en la que:
a) R_{8} es H, CH_{3}, o es como se define en c);
b) t = 0-3;
c) R_{9} es un arilo de C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un grupo seleccionado de: un alquilo de C_{1}-C_{3}; un alcoxi de C_{1}-C_{3}; Cl; F; NO_{2}; y CF_{3}; o R_{9} junto con N, R_{8} y (CH_{2})_{t} de fórmula IV, forma una estructura anular seleccionada de: un anillo de ftalamida; un anillo de pirrolidina; un anillo de piperidina; un anillo de tetrahidroquinolina; y un anillo de indol; estando dicha estructura anular opcionalmente sustituida en una o más posiciones con un grupo seleccionado de: un alquilo de C_{1}-C_{3}; un alcoxi de C_{1}-C_{3}; Cl; F; NO_{2}; y CF_{3};
d) X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consta de: H; NH_{2}; F; Cl; Br; un alquilo de C_{1}-C_{3}; y un alcoxi de C_{1}-C_{3}; o en la que X e Y adyacentes, o Y e Y junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de C_{3}-C_{6} o un anillo heterocíclico de C_{3}-C_{6} que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consta de: O; N; y S;
e) Z se selecciona de O o NR_{a}, en la que R_{a} se selecciona de:
(i)
un alquilo de C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
(ii)
fenilo;
(iii)
(O)C-O-R_{b}, en la que R_{b} es un alquilo de C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
(iv)
-SO_{2}-R_{c}, en la que R_{c} es un fenilo no sustituido, o un fenilo sustituido con un alquilo de C_{1}-C_{3} o NO_{2}; y
(v)
-SO_{2}-(CH_{2})_{q}-Si(CH_{3})_{3}, en la que q es 1-3; y
f) cuando Z es O, R_{10} es H; cuando Z es NR_{a}, R_{10} es H o CH_{3}.
Los compuestos de fórmula IV descritos anteriormente se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula R_{9}-(CH_{2})_{t}NHR_{8} con un compuesto de fórmula V
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en la que R_{8}, R_{9}, t, X, Y y Z son como se definen anteriormente en relación con los compuestos de fórmula IV, y la reacción está catalizada por [Rh(COD)Cl]_{2} en presencia de un ligando de fosfina, preferiblemente seleccionado del grupo que consta de: DPPF; (R)-(S)-BPPFA; y (R)-(S)-PPF-P^{t}Bu_{2}. Cuando Z es NR_{a}, la reacción producirá un producto en el que R_{10} es H. Se puede usar una reacción subsiguiente para convertir R_{10} a un metilo, como se muestra en los Ejemplos de la sección más abajo. Lo más típico, el procedimiento se usará para producir productos en los que R_{9}, junto con N, forma un anillo seleccionado del grupo que consta de: un anillo de ftalamida; un anillo de pirrolidina; un anillo de piperidina; un anillo de tetrahidroquinolina; y un anillo de indol; estando dichas estructuras anulares opcionalmente sustituidas en una o más posiciones con un grupo seleccionado de: un alquilo de C_{1}-C_{3}; un alcoxi de C_{1}-C_{3}; Cl; F; NO_{2}; y CF_{3}. En reacciones preferidas: (a) el compuesto obtenido es (1R,2R)-2-(1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-il)isoindol-1,3-diona y R_{9}-(CH_{2})_{s}NHR_{8} es ftalimida; (b) el compuesto obtenido es (1R*,2R*)-2-pirrolidin-1-il-1,2-dihidronaftalen-1-ol y R_{9}-(CH_{2})_{s}NHR_{8} es pirrolidina; (c) el compuesto obtenido es (1R*,2R*)-2-piperidin-1-il-1,2-dihidronaftalen-1-ol y R_{9}-(CH_{2})_{s}NHR_{8} es piperidina; (d) el compuesto obtenido es (1R,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-1,2-dihidronaftalen-1-ol y R_{9}-(CH_{2})_{s}NHR_{8} es tetrahidroisoquinolina; (e) el compuesto obtenido es (1R,2R)-2-(metil-fenil-amino)-1,2-dihidronaftalen-1-ol y R_{9}-(CH_{2})_{s}NHR_{8} es N-metilanilina; (f) el compuesto obtenido es (1R*,2R*)-2-bencilamino-1,2-dihidronaftalen-1-ol y R_{9}-(CH_{2})_{s}NHR_{8} es bencilamina; (g) el compuesto obtenido es (1R*,2R*)-2-(4-metoxibencilamino)-1,2-dihidronaftalen-1-ol y R_{9}-(CH_{2})_{s}NHR_{8} es p-metoxibencilamina; y (h) el compuesto obtenido es (1R,2R)-2-indol-1-il-1,2-dihidronaftalen-1-ol y R_{9}-(CH_{2})_{s}NHR_{8} es indol; (i) el compuesto obtenido es N-[(1R,2R)-2(1-pirrolidinil)-1,2-dihidronaftalenil]-4-metil-bencenosulfonamida y el R_{9}-(CH_{2})_{t}NHR_{8} es pirrolidina; (j) el compuesto obtenido es N-[(1R,2S)-2-(1H-indol-1-il)-1,2-dihidro-1-naftalenil]-4-metil-bencenosulfonamida y el R_{9}-(CH_{2})_{t}NHR_{8} es indol; (k) el compuesto obtenido es N-[(1R,2S)-2-(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-1,2-dihidro-1-naftalenil]-4-metilbencenosulfonamida y el R_{9}-(CH_{2})_{t}NHR_{8} es tetrahidroisoquinolina; (l) el compuesto obtenido es N-[(1R,2S)-2-(3,4-dihidro-1(2H-quinolinil)-1,2-dihidro-1-naftalenil]-4-metilbencenosulfonamida y el R_{9}-(CH_{2})_{t}NHR_{8} es tetrahidroquinolina; (m) el compuesto obtenido es 4-metil-N-[(1R,2S)-2-(1-piperidinil)-1,2-dihidro-1-naftalenil]-bencenosulfonamida y el R_{9}-(CH_{2})_{t}NHR_{8} es piperidina.
La invención también engloba otros siete procedimientos. En el primero, se forma (1S,2S)-N-(1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-il)-bencenosulfonamida haciendo reaccionar oxabenzonorbornadieno con bencenosulfonamida. En el segundo, se forma el éster dimetílico del ácido (1S*,2R*)-2-(hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-il)malónico haciendo reaccionar oxabenzonorbornadieno con malonato de dimetilo. Ambas reacciones están catalizadas por [Rh(COD)Cl]_{2} en presencia de un ligando de fosfina. En el tercero, el compuesto de fórmula VI se forma haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV, que se produce como se describe anteriormente en relación con la formación de compuestos de fórmula IV, con yodometano. En reacciones preferidas, el compuesto obtenido es N,4-dimetil-N-[(1R,2S)-2-(1-pirrolidinil)-1,2-dihidro-1-naftalenil]bencenosulfonamida. En el cuarto, el compuesto de fórmula VII se forma haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI con hidrógeno, en presencia de catalizador de paladio. El compuesto obtenido es N,4-dimetil-N-[(1R,2S)-2-(1-pirrolidinil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil]-bencenosulfonamida. En el quinto, el compuesto de fórmula VIII se forma haciendo reaccionar el compuesto de fórmula VII con borohidruro de sodio. El compuesto obtenido usando esta reacción es (1R,2S)-N-metil-2-(1-pirrolidinil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina. En el sexto, el compuesto de fórmula IX se forma haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV, que se produce como se describe anteriormente en reacción con la formación de compuestos de fórmula IV, con yodometano. El compuesto obtenido usando esta reacción es N-metil-4-nitro-N-[(1R,2S)-2-(1-pirrolidinil)-1,2-dihidro-1-naftalenil]bencenosulfonamida. En el séptimo, el compuesto de fórmula X se forma haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I, que se produce como se describe anteriormente en relación con la formación de compuestos de fórmula I, con yodometano. El compuesto obtenido usando esta reacción es acetato de (1R,2S)-1-{metil[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-1,2-dihidro-2-naftalenilo.
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Globalmente, los compuestos más preferidos de la invención son:
a) (1S,2S)-2-metoxi-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
b) (1S,2S)-2-(etoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
c) (1S,2S)-2-(isopropoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
d) (1S,2S)-2-(1-propeniloxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
e) (1S,2S)-2-(2-trimetilsilil-etoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
f) (1S,2S)-2-benciloxi-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
g) (1S,2S)-2-(4-metoxibenciloxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
h) (1S,2S)-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
i) (1S,2S)-2-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
j) (1S,2S)-6,7-difluoro-2-metoxi-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
k) (1S,2S)-6-metoxi-5,6-dihidro-naftol[2,3-d][1,3]-dioxol-5-ol;
l) (1S,2S)-6,7-dibromo-2-metoxi-5,8-dimetil-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
m) éster 1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico del ácido (1R*,2R*)-acético;
n) éster 1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico del ácido (1R*,2R*)-propiónico;
o) éster 1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico del ácido (1R,2R)-benzoico;
p) éster 1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico del ácido (1R*,2R*)-fórmico;
q) éster 1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico del ácido (1R*,2R*)-2-metilacrílico;
r) éster etílico y (1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico) del ácido (1R*,2R*)-malónico;
s) éster etílico y (1-terc-butilbimetilsiloxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico) del ácido (1R*,2R*)-malónico;
t) éster etílico del ácido (1S^{*},2S*)(4-terc-butildimetilsiloxi-1,4-dihidronaftalen-2-il)acético;
u) (1R,2R)-2-(1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-il)-isoindol-1,3-diona;
v) (1S,2S)-N-(1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-il)-bencenosulfonamida;
w) (1R*,2R*)-2-pirrolidin-1-il-l,2-dihidronaftalen-1-ol;
x) (1R*,2R*)-2-piperidin-1-il-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
y) (1R,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
z) (1R,2R)-2-(metil-fenil-amino)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
aa) (1R*,2R*)-2-bencilamino-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
bb) (1R*,2R*)-2-(4-metoxi-bencilamino)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
cc) (1R,2R)-2-indol-1-il-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
dd) éster dimetílico del ácido (1S*,2R*)-2-(hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-il)malónico;
ee) (1S,2S)-2-fenoxi-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
ff) (1S,2S)-2-(4-nitrofenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
gg) (1S,2S)-2-(4-cianofenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
hh) (1S,2S)-2-(4-acilfenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
ii) (1S,2S)-2-(4-trifluorometilfenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
jj) (1S,2S)-2-(4-fluorofenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
kk) (1S,2S)-2-(4-clorofenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
ll) (1S,2S)-2-(4-yodofenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
mm) (1R,2R)-2-(4-bromo-fenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
nn) (1S,2S)-2-(4-metilfenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
oo) (1S,2S)-2-(4-metoxifenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
pp) (1S,2S)-2-(2-bromofenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
qq) 4-metil-N-[(1R,2S)-2-(1-piperidinil)-1,2-dihidro-1-naftalenil]bencenosulfonamida;
rr) N-[(1R,2S)-2-(3,4-dihidro-1(2H)-quinolinil)-1,2-dihidro-1-naftalenil]-4-metilbencenosulfonamida;
ss) N-[(1R,2S)-2-(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-1,2-dihidro-1-naftalenil]-4-metilbencenosulfonamida;
tt) N-[(1R,2S)-2-(1H-indol-1-il)-1,2-dihidro-1-naftalenil]-4-metilbencenosulfonamida;
uu) (1R,2S)-2-metoxi-N-fenil-l,2-dihidro-1-naftalenamina;
vv) (1R,2S)-2-metoxi-l,2-dihidro-1-naftalenilcarbamato de terc-butilo;
ww) N-[(1R,2S)-2-metoxi-l,2-dihidro-1-naftalenil]-2-(trimetilsilil)etanosulfonamida;
xx) N,4-dimetil-N-[(1R,2S)-2-(1-pirrolidinil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil]-bencenosulfonamida;
yy) N,4-dimetil-N-[(1R,2S)-2-(1-pirrolidinil)-1,2-dihidro-1-naftalenil]-bencenosulfonamida;
zz) N-hidroxi-4-({metil[(1R,2S)-2-(1-pirrolidinil)-1,2-dihidro-1-naftalenil]amino}sulfonil)-N-oxobencenaminio;
aaa) N,4-dimetil-N-[(1R,2S)-2-(1-pirrolidinil)-1,2-dihidro-1-naftalenil]-bencenosulfonamida;
bbb) N-hidroxi-4-({metil[(1R,2S)-2-(1-pirrolidinil)-1,2-dihidro-1-naftalenil]amino}sulfonil)-N-oxobencenaminio;
ccc) N-metil-4-nitro-N-[(1R,2S)-2-(1-pirrolidinil)-1,2-dihidro-1-naftalenil]-bencenosulfonamida;
ddd) (1R,2S)-N-metil-2-(1-pirrolidinil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina;
eee) N-[(1R,2S)-2-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil]-4-metilbencenosulfonamida;
fff) N-[(1R,2S)-2-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil]-4-metilbencenosulfonamida;
ggg) 4-metil-N-[(1R,2S)-2-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil]bencenosulfonamida;
hhh) acetato de (1R,2S)-1-{[(4-metilfenil)sulfonil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenilo;
iii) benzoato de (1R,2S)-1-{[(4-metilfenil)sulfonil]-amino}-1,2-dihidro-2-naftalenilo;
jjj) pivalato de (1R,2S)-1-{[(4-metilfenil)sulfonil]-amino-1,2-dihidro-2-naftalenilo;
kkk) N-[(1R,2S)-2-metoxi-1,2-dihidro-1-naftalenil]-2-(trimetilsilil)etanosulfonamida;
lll) (1R,2S)-2-metoxi-1,2-dihidro-1-naftalenilcarbamato de terc-butilo; y
mmm) 4-nitro-N-[(1R,2S)-2-(1-pirrolidinil)-1,2-dihidro-1-naftalenil]bencenosulfonamida.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se basa en el descubrimiento de un nuevo procedimiento para la formación de compuestos enantioméricamente enriquecidos que contienen la estructura anular hidronaftalénica. El procedimiento implica hacer reaccionar un oxabenzonorbornadieno con un nucleófilo en presencia de un catalizador de rodio y de un ligando de fosfina. En la sección de Ejemplos a continuación se exponen procedimientos detallados para la formación de compuestos oxabenzonorbornadiénicos y su uso en reacciones. Los nucleófilos preferidos son alcoholes, fenoles, aminas, y carbaniones estabilizados tales como malonatos y equivalentes del malonato. En los casos en los que se usen aminas alifáticas simples, las reacciones se deben realizar en presencia de un hidrocloruro de amina terciaria. Esto no es necesario para otros tipos de aminas. Cuando se usan ácidos carboxílicos, las reacciones se deben llevar a cabo en presencia de una amina terciaria, por ejemplo, trietilamina. Como alternativa, la sal sódica o de potasio del ácido carboxílico se puede hacer reaccionar en presencia del hidrocloruro de una amina terciaria, por ejemplo en presencia de hidrocloruro de trietilamina. Se ha encontrado que se pueden obtener productos de apertura del anillo de tipo carboxilato para someterlos después a una transformación para producir dihidronaftalenos 1,4-disustituidos. Esto se logra mediante una adición S_{N}2' de nucleófilos en condiciones catalíticas o no catalíticas a la funcionalidad de acetato de alilo. Para un ejemplo de la conversión de éster etílico y (1-terc-butildimetilsiloxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico) del ácido (1R*,2R*)-malónico a éster etílico del ácido (1S*,2S*)-(4-terc-butildimetilsiloxi-1,4-dihidronaftalen-2-il)acético, véase la sección de Ejemplos a continuación.
El catalizador preferido es [Rh(COD)Cl]_{2}, y, dependiendo del producto particular deseado, los ligandos preferidos son DPPF, o un análogo quiral de DPPF, (R)-(S)-BPPFA; (R)-(S)-PPF-P^{t}Bu_{2} y (S)-(R)-PPF-P^{t}Bu_{2}. Los ligandos se pueden preparar mediante cualquier procedimiento descrito en la bibliografía (véase, por ejemplo, Togni et al., J. Am. Chem. Soc. 116:4062 (1994)). Las reacciones se pueden llevar a cabo usando trifluoroetanol (TFE) o tetrahidrofurano (THF) como disolventes, en una atmósfera inerte, preferiblemente de nitrógeno. La temperatura de reacción debe ser típicamente al menos 60ºC y preferiblemente alrededor de 80ºC.
Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de trans-2-alcoxi-1,2-dihidronaftalen-1-oles enantioméricamente enriquecidos, catalizada por rodio
En 1973 Hogeveen y Middelkoop dieron a conocer una reacción de apertura del anillo de 5, catalizada por [Rh(CO_{2})Cl]_{2}, haciéndolo reaccionar con metanol para dar 6 (Hogeveen, H., et al., Tetrahedron Lett. 190:1 (1973)). Posteriormente, Ashworth y Berchtold informaron que la estereoquímica de esta reacción es cis, como se muestra tras la formación de un aducto de Diels-Alder con 9 (esquema 1) (Ashworth, R. W., et al., Tetrahedron Lett 339 (1977)). Esta estereoquímica está de acuerdo con la observación de un exoataque por nucleófilos con otros materiales de partida oxabicíclicos (Lautens, M., Synlett 179 (1993)). Hogeveen y Middelkoop también dieron a conocer que la reacción era regioselectiva cuando sólo estaba sustituida una de las posiciones de cabeza de puente, esto es, 11 sólo dio el regioisómero 12.
Esquema 1
13
Cuando se sometió a 13 (Stiles, M., et al., J. Am. Chem. Soc. 82:3802 (1960)) a las condiciones de Hogeveen y Middelkoop, no se observó ninguna reacción. Sin embargo, cambiando el sistema disolvente a una mezcla 1:1 de trifluoroetanol (TFE):metanol, y aumentando la temperatura hasta 60ºC, se aisló el producto 14 deseado con un rendimiento del 70%. Notablemente, la estereoquímica de 14 era trans según se demuestra mediante la comparación con muestras auténticas de ambos estereoisómeros de dimetoxitetrahidronaftaleno 15 (eq. 2) (el isómero cis de 15 se preparó mediante reacción de 1,2-dihidronaftaleno con OSO_{4} seguido de la metilación con sulfato de dimetilo (DMS). El isómero trans se preparó mediante epoxidación de 1,2-dihidronaftaleno, seguida de la apertura del anillo con hidróxido y desmetilación con DMS).
92
Dada la capacidad de esta reacción para crear dos estereocentros con regio y estereocontrol completo, se investigó la posibilidad de hacerla asimétrica. Sin embargo, un serio inconveniente del catalizador existente [Rh(CO_{2})Cl]_{2} era que la adición de ligando de fosfina inhibía completamente la reacción. Al cambiar a una fuente de rodio que poseyera el ligando COD más lábil, [Rh(CO_{2})Cl]_{2}, fue posible examinar la capacidad catalítica de varios ligandos de fosfina quirales. No todas las combinaciones de rodio y ligando se comportaron igualmente bien. Ni DPPE ni BINAP produjeron el producto deseado, y los fosfitos dieron como resultado malos rendimientos. Sin embargo, el DPPF fue muy eficaz, dando 14 con un rendimiento del 88%. Una ventaja del DPPF es que se prepararon un número de análogos quirales y se pudieron estudiar para determinar la enantioselectividad. Los ligandos JOSIPHOS (Togni, A., et al., J. Am. Chem. Soc. 116:4062 (1994)) estaban entre los ligandos quirales examinados que dieron los resultados más prometedores. Por ejemplo, PPF-P^{t}Bu_{2} 16 dio 14 con un 84% de rendimiento y 86% de ee a 60ºC. El ee se pudo mejorar significativamente hasta 97% cuando la temperatura de la reacción se aumentaba en 20ºC.
14
Estas reacciones se realizaron típicamente como una mezcla 1:1 de MeOH:TFE en una atmósfera de nitrógeno, lo que dio 13 conjuntamente con cantidades pequeñas de naftol. En trifluoroetanol puro, en una atmósfera de nitrógeno, el naftol es el producto principal, con menos de un 5% de conversión al producto de apertura del anillo trifluoroetanólico. Notablemente, este no es el caso cuando la reacción se realiza en una atmósfera de monóxido de carbono. En presencia de CO, la reacción con TFE puro da el producto de apertura del anillo de TFE 17 con un rendimiento de 70% después de 3 horas. Se observó un cambio de color de la disolución, de amarillo a rojo, sugiriendo que el CO interactuaba con el metal de rodio. Cuando la reacción se llevaba a cabo en condiciones asimétricas usando PPF-P^{t}Bu_{2}, se obtenía 17 con un rendimiento de 70% y 98% de ee, indicando que el ligando permanece unido al metal incluso aunque haya ocurrido la unión a CO (tabla 1).
TABLA 1 Efectos del disolvente y de la atmósfera
15
* El único producto observado es naftol
Las reacciones realizadas en alcoholes distintos de TFE transcurrieron a una velocidad mucho más lenta. Cuando el disolvente se cambió a THF, la reacción funcionó igualmente bien con un amplio intervalo de alcoholes en condiciones racémicas y enantioselectivas, y sólo se necesitaron cinco equivalentes del alcohol. El THF también permitió el uso de cargas muy bajas de catalizador, típicamente en el intervalo de 0,125% en moles de [Rh(COD)Cl]_{2} y 0,25% en moles de 16. Mientras que el TFE sólo se añade para dar 17 cuando la reacción se realiza en una atmósfera de CO en TFE puro, éste no fue el caso en THF, cuando se usó THF como el disolvente, el TFE se añadió eficazmente en una atmósfera inerte de nitrógeno para dar 17 con un rendimiento de 70% y 98% de ee. Incluso el hexafluoroisopropanol (HFI) muy débilmente nucleófilo se añadió en estas condiciones de reacción para dar 23 con un rendimiento de 90% y 93% de ee (tabla 2).
TABLA 2 Reacción de apertura del anillo, catalizada por rodio, de 12 con diversos alcoholes
16
^{a} Estas reacciones se realizaron en condiciones no optimizadas, usando 10 equivalentes de ROH
^{b} El ee se determinó mediante la formación del éster de Moshers o mediante análisis de HPLC con una
columna Chiralcel OD
A fin de investigar los efectos de los sustituyentes sobre el anillo aromático de 13, se prepararon los sustratos difluorado (24), metilendioxílico (25), y dimetildibromados (26) (Hart, H., Tetrahedron 43:5203 (1987)), y se les hizo reaccionar en condiciones estándar. Todos dieron los correspondientes productos de apertura del anillo con buenos rendimientos y excelentes ee (representación gráfica 1), indicando que esta reacción no es sensible a efectos de sustitución o electrónicos distantes sobre el anillo aromático.
Representación Gráfica 1
17
Ejemplo 2 Formación de 1,4-epoxi-1,4-dihidronaftaleno (13)
18
Se añadió simultáneamente durante dos horas una disolución de ácido antranílico (27,5 g, 200 mmoles) en DME (100 ml) y una disolución separada de nitrito de isoamilo (40 ml, 298 mmoles) en DME (50 ml) a furano (100 ml, 1,37 ml) en DME (100 ml) a 50ºC en un matraz de tres bocas secado con llama, que tiene un condensador de reflujo y dos embudos de adición anejos. Al terminar la adición, la reacción se dejó agitar a 50ºC durante 30 minutos hasta que no se desprendió más gas. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente, y se repartió entre Et_{2}O y K_{2}CO_{3} saturado, y la capa acuosa se extrajo tres veces con Et_{2}O. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La destilación bulbo a bulbo dio 13 (18,5 g, 64%) como un sólido blanco. Los datos espectrales se corresponden bien con los datos de la bibliografía^{17}.
Ejemplo 3 Compuestos formados mediante reacciones que implican a alcoholes
19
(1S,2S)-2-Metoxi-1,2-dihidronaftalen-1-ol (14). Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (0,5 mg, 0,0009 mmoles), (R)-(S)-PPF-P^{t}Bu_{2} (1,0 mg, 0,0018 mmoles) y 13 (27 mg, 0,187 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, y después se añadió THF (0,5 ml) y metanol (0,5 ml). La mezcla se calentó durante 15 horas, y los disolventes se eliminaron a vacío. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20% en hexanos) para dar 14 como un sólido cristalino blanco (31,7 mg, 96%). Se determinó que el ee era 97%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 486 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 4% en hexanos fueron 10,1 minutos (principal) y 11,1 minutos. R_{f}= 0,29 en gel de sílice (10% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 86-87º (Et_{2}O); [\alpha]^{25}_{D} = -208º (c = 10,1, CHCl_{3}); R_{f} = 0,39 en sílice (20% de acetato de etilo en hexanos). IR (KBr, cm^{-1}) 3277(br), 2971(m), 1466(m), 1285(m), 1114(s), 1048(m), 979(m), 775(s); ^{1}H NMR (400MHz, acetona-d) \delta 7,60-7,62 (1H, m), 7,30-7,21 (2H, m), 7,13-7,11 (1H, m), 6,50 (1H, dd, J = 9,9, 1,8 Hz), 6,04 (1H, dd, J = 9,9, 2,2 Hz), 4,85 (1H, dd, J = 9,9, 6,2 Hz), 3,50 (3H, s), 2,89 (1H, d, J = 12,8 Hz); ^{13}CNMR (400MHz, acetona-d) \delta 138,5, 133,2, 129,1, 128,4, 128,3, 128,2, 126,8, 126,3, 83,1, 73,0, 57,1. HRMS calc. para C_{11}H_{12}O_{2} (M^{+}): 176,0837. Encontrado: 176,0835.
20
(1S,2S)-2-(Etoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol (16): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (2,1 mg, 0,043 mmoles), (S)-(R)-PPF-P^{t}Bu_{2} (3,8 mg, 0,087 mmoles) y 13 (500 mg, 3,47 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de etanol (4 ml) y THF (4 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante cinco horas, y el disolvente se eliminó a vacío. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20% en hexanos) para dar 16 como un sólido cristalino blanco (553 mg, 84%). Se determinó que el ee era 97%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 254 nm. Los tiempos de retención en 1,5% de isopropanol en hexanos fueron 13,6 minutos y 14,2 minutos (principal). R_{f} = 0,26 en gel de sílice (20% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 33º (Et_{2}O); [\alpha]^{25}_{D} = 185,9º (c= 9,6, CHCl_{3}); IR (KBr, cm^{-1}) 3601(br), 3040(m), 2977(s), 1454(s), 1396(m), 1185(s), 1104(s); ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59-7,57 (1H, m), 7,27-7,20 (2H, m), 7,07-7,05 (1H, m), 6,43 (1H, dd, J = 9,9, 2,2 Hz), 6,01 (1H, dd, J = 9,9, 2,2 Hz), 4,90 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,18 (1H, ddd, J= 10,6, 2,2, 2,2 Hz), 3,79 (1H, AB, dq, J = 9,4, 6,9 Hz), 3,58 (1H, AB, dq, J = 9,4, 6,9 Hz), 2,65 (1H, s), 1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz); ^{13}CNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 135,9, 131,9, 128,0, 127,8, 127,8, 126,1, 124,9, 80,7, 72,5, 64,6, 15,5. HRMS calc. para C_{12}H_{14}O_{2} (M^{+}): 190,0994. Encontrado: 190,0993.
21
(1S,2S)-2-(Isopropoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol (18): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (3,5 mg, 0,007 mmoles), (S)-(R)-PPF-P^{t}Bu_{2} (7,5 mg, 0,014 mmoles) y 13 (100 mg, 0,694 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (1,5 ml) e isopropanol (1,5 ml). La mezcla se calentó hasta 80ºC durante dos horas, y el disolvente se eliminó a vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10% en hexanos) para dar 18 como un aceite incoloro (133,7 mg, 94%). Se determinó que el ee era 92%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 486 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 1,5% en hexanos fueron 9,7 minutos (principal) y 10,7 minutos. R_{f}= 0,42 en gel de sílice (10% de acetato de etilo en hexanos); [\alpha]^{25}_{D} = +154,0º (c = 12,6, CHCl_{3}); IR (KBr, cm^{-1}) 3435(br), 3038(w), 2952(s), 1454(m), 1249(s), 1087(s); ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,61-7,58 (1H, m), 7,27-7,19 (2H, m), 7,06-7,04 (1H, m), 6,40 (1H, dd, J = 9,9, 2,0 Hz), 5,95 (1H, dd, J = 9,9, 2,2 Hz), 4,87 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,24 (1H, ddd, J = 10,8, 2,2, 2,2 Hz), 3,85 (1H, h, J = 6,2 Hz), 2,98 (1H, s), 1,25 (6H, dd, J = 8,8, 6,2 Hz); ^{13}CNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 136,2, 132,3, 129,6, 128,0, 127,9, 127,8, 126,3, 125,0, 78,9, 73,0, 71,1, 23,5, 22,4. HRMS calc. para C_{13}H_{16}O_{2} (M^{+}): 204,1150. Encontrado: 204,1150.
22
(1S,2S)-3-(1-Propeniloxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol (19): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (9,1 mg, 0,018 mmoles), (S)-(R)-PPF-P^{t}Bu_{2} (15 mg, 0,028 mmoles) y 13 (1,06 g, 7,35 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (1,5 ml) y alcohol alílico (2 ml, 29,4 mmoles). La mezcla se calentó hasta 80ºC durante dos horas, y el THF se eliminó a vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10% en hexanos) para dar 19 como un aceite incoloro (898 mg, 60%) que solidificó al dejar reposar. Se determinó que el ee era >99%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 486 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 1,5% en hexanos fueron 15,2 minutos y 16,3 minutos (principal). R_{f}= 0,17 en gel de sílice (10% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 25-26º (Et_{2}O); [\alpha]^{25}_{D} = +195,1º (c = 11,5, CHCl_{3}); IR (KBr, cm^{-1}) 3435(br), 3037(m), 2857(s), 1454(s), 1165(s), 1083(s); ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,61-7,58 (1H, m), 7,27-7,20 (2H, m), 7,08-7,05 (1H, m), 6,44 (1H, dd, J = 9,9, 2,0 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 9,9, 2,4 Hz), 6,00-5,92 (1H, m), 5,32 (1H, ddd, J = 17,2, 3,3, 1,6 Hz), 5,21 (1H, ddd, J = 10,4, 2,9, 1,3 Hz), 4,94 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,27 (1H, ddd, J = 10,3, 2,2, 2,2 Hz), 4,23 (1H, dddd, J = 12,8, 5,5, 1,5, 1,5 Hz), 4,12 (1H, dddd, J = 12,8, 5,9, 1,5, 1,5 Hz), 3,09 (1H, s); ^{13}CNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 135,8, 134,5, 131,8, 128,1, 127,7, 127,6, 127,4, 126,1, 125,0, 117,5, 80,1, 76,7, 72,4, 70,2. HRMS calc. para C_{14}H_{14}O_{2} (M^{+}): 202,0994. Encontrado: 202,0994.
23
(1S,2S)-2-(2-Trimetilsilil-etoxi)-1,2-dihidro-naftalen-1-ol (20): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (4,3 mg, 0,0087 mmoles), (S)-(R)-PPF-P^{t}Bu_{2} (9,4 mg, 0,0174 mmoles) y 13 (100 mg, 0,694 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (1,25 ml) y trimetilsililetanol (1,25 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante dos horas, y el THF se eliminó a vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10% en hexanos) para dar 20 como un aceite incoloro (84,7 mg, 53%). Se determinó que el ee era 95%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 486 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 0,5% en hexanos fueron 17,9 minutos y 18,5 minutos (principal). R_{f} = 0,25 en gel de sílice (10% de acetato de etilo en hexanos); [\alpha]^{25}_{D} = +119,2º (c= 13,0, CHCl_{3}); IR (KBr, cm^{-1}) 3447(br), 3037(m), 2972(s), 1454(m), 1381(m), 1118(s), 1078(s); ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59-7,57 (1H, m), 7,28-7,21 (2H, m), 7,08-7,06 (1H, m), 6,43 (1H, dd, J = 9,9, 2,0 Hz), 6,03 (1H, dd, J = 9,9, 2,2 Hz), 4,89 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,18 (1H, ddd, J = 10,6, 2,2, 2,2 Hz), 3,85-3,78 (2H, m), 3,63-3,56 (2H, m), 2,79 (1H, s), 1,05-0,97 (2H, m), 0,36 (9H, m); ^{13}CNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 135,9, 132,0, 127,9, 127,9, 127,8, 127,6, 126,1, 124,9, 80,4, 72,6, 66,5, 18,6, -1,4. HRMS calc. para C_{15}H_{22}O_{2}Si (M^{+}):262,1389. Encontrado: 262,1388.
24
(1S,2S)-2-Benciloxi-1,2-dihidronaftalen-1-ol (21): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (9,0 mg, 0,018 mmoles), (S),(R)-PPF-P^{t}Bu_{2} (19,0 mg, 0,035 mmoles) y 13 (1,00 g, 6,94 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (1,8 ml) y alcohol bencílico (3,6 ml, 34,7 mmoles), y del calentamiento hasta 80ºC durante 24 horas. Después el THF se eliminó a vacío, y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10% en hexanos) para dar 21 como un sólido cristalino (1,22 g, 70%). Se determinó que el ee era >98%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 486 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 1,5% en hexanos fueron 29,0 minutos y 32,5 minutos (principal). R_{f}= 0,34 en gel de sílice (20% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 52-54º (Et_{2}O); [\alpha]^{25}_{D} = +167,3º (c = 10,0, CHCl_{3}); IR (KBr, cm^{-1}) 3305 (br), 3020(w), 2876(w), 1496(m), 1352(m), 1281(m), 1169(m), 1050(s), 777(s); ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58-7,56 (1H, m), 7,41-7,22 (7H, m), 7,22-7,07 (1H, m); 6,46 (1H, dd, J = 9,9, 2,1 Hz), 6,05 (1H, dd, J = 9,9, 2,1 Hz), 4,98 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,78 (1H, d, J= 11,7 Hz), 4,63 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,33 (1H, ddd, J = 10,4, 2,2, 2,2 Hz), 2,61 (1H, s); ^{13}CNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 138,0, 135,9, 131,9, 128,5, 128,3, 128,1, 127,9, 127,9, 127,8, 127,4, 126,2, 125,1, 80,4, 72,6, 71,3. HRMS calc. para C_{17}H_{16}O_{2}(M^{+}): 252,1150. Encontrado: 252,1148.
25
(1S,2S)-2-(4-Metoxibenciloxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol (22): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (6,0 mg, 0,012 mmoles), (S),(R)-PPF-P^{t}Bu_{2} (13,0 mg, 0,024 mmoles) y 13 (693 mg, 4,81 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (1,5 ml) y alcohol anisílico (3,0 ml, 24,1 mmoles), y del calentamiento hasta 80ºC durante 24 horas. Después el THF se eliminó a vacío, y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20% en hexanos) para dar 22 como un sólido cristalino (1,18 g, 87%). Se determinó que el ee era 97%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 486 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 1,5% en hexanos fueron 37,1 minutos y 42,1 minutos (principal). R_{f}= 0,53 en gel de sílice (30% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 63-64º (Et_{2}O); [\alpha]^{25}_{D} = +138,5º (c = 10,5, CHCl_{3}); IR (KBr, cm^{-1}) 3435(br), 3035(m), 2836(s), 1612(s), 1513(s), 1454(m), 1249(s), 1082(s); ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59-7,57 (1H, m), 7,32 (2H, ddd, J = 8,7, 2,8, 1,9 Hz), 7,28-7,22 (1H, m), 6,90 (2H, ddd, J = 8,7, 2,8, 1,9 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 9,9, 2,1 Hz), 6,04 (1H, dd, J = 9,9, 2,4 Hz), 4,96 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 57,1, 11,4 Hz), 4,32 (1H, ddd, J = 10,2, 2,2, 2,2 Hz), 3,80 (1H, s), 2,96 (1H, s); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 159,2, 135,9, 131,9, 129,9, 129,5, 128,1, 127,8, 127,6, 127,5, 126,1, 125,0, 113,8, 80,0, 72,5, 70,9, 55,1. HRMS calc. para C_{17}H_{16}O_{2} (M^{+}): 252,1150. Encontrado: 252,1148.
26
(1S,2S)-2-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-1,2-dihidro-naftalen-1-ol (17): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (2,1 mg, 0,043 mmoles), (S)-(R)-PPF-P^{t}Bu_{2} (3,8 mg, 0,087 mmoles) y 13 (500 mg, 3,47 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de trifluoroetanol (4 ml) y THF (4 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante tres horas, y el disolvente se eliminó a vacío. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10% en hexanos) para dar 17 como un sólido cristalino blanco (594 mg, 70%). Se determinó que el ee era 98%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 254 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 4% en hexanos fueron 11,3 minutos y 13,3 minutos (principal). R_{f} = 0,41 en gel de sílice (20% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 79-80º (Et_{2}O); [\alpha]^{25}_{D}= 145,4º (c = 12,6, CHCl_{3}); IR (KBr, cm^{-1}) 3354(br), 3036(w), 2939(w), 1455(w), 1275(s), 1169(s), 1050(m), 977(m); 1H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,57-7,55 (1H, m), 7,30-7,23 (2H, m), 7,10-7,08 (1H, m), 6,48 (1H, dd, J = 9,9, 2,0 Hz), 5,94 (1H, dd, J = 9,9, 2,4 Hz), 4,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,38 (1H, ddd, J = 9,9, 2,4, 2,2 Hz), 4,03 (2H, q, J^{H-F} = 8,6 Hz), 2,55 (1H, s); ^{13}CNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 135,5, 131,7, 129,2, 128,3, 128,1, 126,6, 125,9, 125,2, 122,4, 83,0, 72,8, 67,0 (q, J^{C-F} = 34,4 Hz). HRMS calc. para C_{12}H_{11}O_{2}F_{3} (M^{+}): 244,0711. Encontrado: 244,0720.
27
(1S,2S)-2-(2,2,2-Trifluoro-1-trifluorometil-etoxi)-1,2-dihidro-naftalen-1-ol (23): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (1,7 mg, 0,003 mmoles), (S)-(R)-PPF-P^{t}Bu_{2} (3,8 mg, 0,007 mmoles) y 13 (55 mg, 0,382 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (2,0 ml) y hexafluoroisopropanol (240 mg, 1,74 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante dos horas, y el disolvente se eliminó a vacío. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10% en hexanos) para dar 23 como un sólido blanco (107,1 mg, 90%). Se determinó que el ee era 93%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 486 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 1,5% en hexanos fueron 11,3 minutos y 17,6 minutos (principal). R_{f} = 0,28 en gel de sílice (10% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 88,5-90º (Et_{2}O); [\alpha]^{25}_{D} = +101,8º (c = 10,9, CHCl_{3}); IR (KBr, cm^{-1}) 3191(br), 2937(m), 1379(s), 1280(s), 1247(s), 1194(s), 1100(s), 954(s), 753(m); ^{1}HNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55-7,53 (1H, m), 7,31-7,26 (2H, m), 7,11-7,09 (1H, m), 6,49 (1H, dd, J = 9,9, 2,1 Hz), 5,92 (1H, dd, J = 9,9, 2,4 Hz), 5,07 (1H, dd, J = 9,7, 5,0 Hz), 4,63 (1H, ddd, J = 9,9, 1,5, 1,5 Hz), 4,58 (1H, h, J^{H-F} = 6,1 Hz), 2,50 (1H, d, J = 4,2 Hz); ^{13}CNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 135,2, 131,5, 129,7, 128,5, 128,3, 126,7, 125,2, 122,9, 120,1, 85,4, 75,4 (h, J^{C-F}= 32,2 Hz), 73,5. HRMS calc. para C_{13}H_{10}O_{2}F_{6} (M^{+}):312,0585. Encontrado: 312,0574.
28
6,7-Difluoro-1,4-epoxi-1,4-dihidronaftaleno (24). Se añadió gota a gota BuLi (1,1 ml, 2,5 M en hexanos, 2,75 mmoles) a 3,4-difluoro-1,2-dibromobenceno (0,75 g, 2,78 mmoles) y furano (1 ml, 14,7 mmoles) en Et_{2}O (15 ml) a -78ºC. La reacción se agitó durante dos horas a -78ºC, y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se paralizó con agua gota a gota, y después se vertió en agua. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo tres veces con Et_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron y se cromatografiaron (acetato de etilo al 25% en hexanos) sobre gel de sílice para dar 24 (350 mg, 70%) como un aceite incoloro. R_{f} = 0,21 en gel de sílice (20% de acetato de etilo en hexanos); pe 40ºC a 0,5 mm Hg; IR (puro, cm^{-1}), 3017(M), 1624(s), 1465(s), 1365(s), 1253(s), 1190(m), 1040(s), 857(s). ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,06 (2H, dd, J^{H-F}= 7,7, 7,7 Hz), 7,01 (2H, s), 5,67 (2H, s); ^{13}CNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 147,2 (dd, J^{C-F} = 247,9, 14,5 Hz), 145,1 (dd, J^{C-F}= 4,3, 4,3 Hz), 143,1, 110,8(m), 82,1. HRMS calc. para C_{10}H_{6}O (M^{+}): 180,0387. Encontrado: 180,0394.
29
5,8-Epoxi-5,8-dihidronafto[2,3-d][1,3]dioxol (25): Se añadió gota a gota BuLi (2,2 ml, 2,5 M en hexanos, 5,5 mmoles) a 3,4-dibromobenzo-1,3-dioxolano (1,54 g, 5,50 mmoles) y furano (4 g, 58,8 mmoles) en PhMe (55 ml) a -78ºC. La reacción se agitó durante dos horas a -78ºC, y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 3 horas, se añadió MeOH (2 ml), y la mezcla de reacción se vertió en agua. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo tres veces con Et_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron. La recristalización en hexanos dio 25 (560 mg, 54%) como cristales blancos. R_{f} = 0,47 en gel de sílice (30% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 111-112ºC (Et_{2}O); IR (KBr, cm^{-1}) 2895, 1455, 1292, 1138, 1038, 1014, 848; ^{1}H NMR (400M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,02 (2H, dd, J = 0,9, 0,9 Hz), 6,82 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,87 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,62 (2H, s); ^{13}CNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 144,3, 143,3, 103,9, 101,1, 82,4. HRMS calc. para C_{11}H_{8}O_{2}(M^{+}): 188,0473. Encontrado: 188,0463.
30
5,6-Dibromo-4,7-dimetil-1,4-epoxi-1,4-dihidronaftalen (26): Se añadió gota a gota BuLi (2,2 ml, 2,5 M en hexanos, 5,5 mmoles) a tetrabromo-para-xileno (2,1 g, 5,0 mmoles) y furano (4 g, 58,8 mmoles) en PhMe (55 ml) a -78ºC. La reacción se agitó durante dos horas a -78ºC, y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 3 horas, se añadió MeOH (2 ml), y la mezcla de reacción se vertió en agua. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo tres veces con Et_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice dio 26 (185 mg, 50%). Los datos espectrales se correlacionan bien con los valores de la bibliografía^{22}.
31
(1S,2S)-6,7-Difluoro-2-metoxi-1,2-dihidro-naftalen-1-ol (27): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (2,5 mg, 0,005 mmoles), (S)-(R)-PPF-P^{t}Bu_{2} (5,4 mg, 0,010 mmoles) y 24 (72 mg, 0,40 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (1,0 ml) y metanol (1,0 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Los disolventes se eliminaron entonces a vacío. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20% en hexanos) para dar 27 como un sólido cristalino blanco (74,9 mg, 88%). Se determinó que el ee era 96,4%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 486 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 4% en hexanos fueron 8,9 minutos y 10,1 minutos (principal). R_{f}= 0,27 en gel de sílice (30% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 129-131º (Et_{2}O); [\alpha]^{25}_{D} = +134,4º (c = 9,3, CHCl_{3}); IR (KBr, cm^{-1}) 3269(br), 2937(w), 1597(m), 1503(s), 1306(s), 1103(s), 893(s); ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 (1H, ddd, J^{H-F} = 10,8, 7,8 Hz, J^{H-H}= 0,6 Hz), 6,85 (1H, dd, J^{H-F} = 10,9, 7,8 Hz), 6,31 (1H, dd, J = 10,0, 2,0 Hz), 6,05 (1H, dd, J = 10,0, 2,0 Hz), 4,79 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,05 (1H, ddd, J = 11,0, 2,0, 2,0 Hz), 3,49 (3H, s), 2,94 (1H, d, J = 2,2 Hz); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 151,0 (d, J^{H-F} = 12,5 Hz), 148,5 (dd, J^{H-F} = 12,5, 2,9 Hz), 133,2 (dd, J^{H-F} = 5,2, 3,6 Hz), 128,9 (dd, J^{H-F} = 6,6, 4,4 Hz), 128,0 (d, J^{H-F} = 2,2 Hz), 126,5 (dd, J^{H-F} = 2,2, 1,5 Hz), 115,1 (d, J^{H-F} = 18,3 Hz), 114,8 (d, J^{H-F} = 19,8 Hz), 82,3, 72,0, 57,0. HRMS calc. para C_{10}H_{10}O_{2}F_{2} (M^{+}): 212,0649. Encontrado: 212,0658.
32
(1S,2S)-6-Metoxi-5,6-dihidro-nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-ol (28): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (1,7 mg, 0,0035
mmoles), (S)-(R)-PPF-P^{t}Bu_{2} (3,8 mg, 0,0069 mmoles) y 25 (100 mg, 0,694 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (1,0 ml) y metanol (1,0 ml), y del calentamiento a reflujo durante 30 minutos. Los disolventes se eliminaron entonces a vacío. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 30% en hexanos) para dar 28 como un sólido cristalino blanco (127,5 mg, 90%). Se determinó que el ee era 95%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 486 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 4% en hexanos fueron 19,2 minutos (principal) y 22,6 minutos. R_{f} = 0,24 en sílice (30% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 117-119º (Et_{2}O); [\alpha]^{25}_{D} = +298,7º (c = 11,1, CHCl_{3}); IR (KBr, cm^{-1}) 3248(br), 2926(s), 1600(m), 1483(s), 1260(s), 1113(s), 941(s), 876(s); ^{1}H NMR (400MHz, acetona-d) \delta 7,06 (1H, s), 6,65 (1H, s), 6,35 (1H, dd, J = 10,0, 2,0 Hz), 5,94 (2H, dd, J = 9,8, 1,0 Hz), 5,91 (1H; dd, J = 10,0, 2,5 Hz), 4,72 (1H, dt, J = 9,9 Hz), 4,02 (1H, dt, J = 10,3, 2,2 Hz), 3,48 (3H, s), 2,87 (1H, d, J = 13,2 Hz); ^{13}C NMR (400MHz, acetona-d) \delta 147,8, 147,6, 133,0, 128,1, 127,2, 127,2, 107,5, 107,5, 101,9, 82,1, 73,0, 57,0. HRMS calc. para C_{12}H_{12}O_{4} (M^{+}): 220,0736. Encontrado: 220,0684.
33
(1S,2S)-6,7-Dibromo-2-metoxi-5,8-dimetil-1,2-dihidro-naftalen-1-ol (29): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (1,5 mg, 0,0029 mmoles), (R)-(S)-PPF-P^{t}Bu_{2} (3,2 mg, 0,0059 mmoles) y 26 (195 mg, 0,59 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de trifluoroetanol (1,0 ml) y metanol (1,0 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas. Los disolventes se eliminaron a vacío. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 50% en hexanos) para dar 29 como un sólido cristalino blanco (171,6 mg, 79%). Se determinó que el ee era 97%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 486 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 4% en hexanos fueron 16,8 minutos (principal) y 19,3 minutos. R_{f} = 0,39 en gel de sílice (50% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 114-116º (Et_{2}O); [\alpha]^{25}_{D} = -197,1º (c = 10,0, CHCl_{3}); IR (KBr, cm^{-1}) 3349(s), 2901(m), 1700(w), 1532(w), 1404(m), 1258(m), 1081(s), 936(s); ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 6,96-6,93 (1H, m), 6,23-6,19 (1H, m), 4,89 (1H, s), 3,96-3,90 (1H, m), 3,38-3,35 (3H, m), 2,61-2,57 (3H, m), 2,54 (3H, s), 1,82-1,54 (1H, m); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 137,3, 134,4, 133,2, 129,7, 129,5, 129,0, 128,1, 125,3, 75,3, 66,6, 56,6, 21,0, 20,6. HRMS calc. para C_{13}H_{16}O_{2}Br_{2} (M^{+}): 361,9518. Encontrado: 361,9335.
Ejemplo 4 Compuestos formados a partir de las reacciones que implican nucleófilos de tipo carboxilato
34
Éster 1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico del ácido (1R*,2R*)-acético (2): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (4,3 mg, 0,008 mmoles), DPPF (9,6 mg, 0,017 mmoles), 1 (50 mg, 1,39 mmoles), y acetato de etilo (142 mg, 1,74 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (2 ml) e hidrocloruro de trietilamina (239 mg, 1,74 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, y los disolventes se eliminaron a vacío. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 30% en hexanos) para dar 2 como un sólido cristalino (41 mg, 63%). R_{f} = 0,26 en gel de sílice (20% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 67-68º (Et_{2}O); IR (KBr, cm^{-1}) ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54-7,53 (1H, m), 7,29-7,24 (2H, m), 7,10-7,08 (1H, m), 6,50 (1H, dd, J = 3,9, 1,3 Hz), 5,85 (1H; dd, J = 9,9, 3,1 Hz), 5,59 (1H, ddd, J = 9,0, 2,8, 1,9 Hz), 4,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,64 (1H, s), 2,12 (3H, s); ^{13}CNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 171,3, 135,2, 131,5, 129,5, 128,3, 126,7, 126,0, 125,4, 75,3, 71,7, 21,2. HRMS calc. para C_{12}H_{12}O_{3} (M^{+}): 204,0786. Encontrado: 204,0791.
35
Éster 1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico del ácido (1R*,2R*)-propiónico (3): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (4,3 mg, 0,0087 mmoles), DPPF (9,6 mg, 0,017 mmoles), y 1 (50 mg, 0,347 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (2,5 ml), trietilamina (242 \mul, 1,735 mmoles) y ácido propiónico (130 \mul, 1,735 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, y los disolventes se eliminaron a vacío. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20% en hexanos) para dar 3 como un sólido cristalino blanco (50 mg, 66%). R_{f} = 0,24 en gel de sílice (20% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 55-56º (Et_{2}O); IR (KBr, cm^{-1}) 3491(br), 3048(w), 2984(w), 1739(s), 1454(m), 1363(w), 1182(s), 1083(m), ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55-7,52 (1H, m), 7,29-7,24 (2H, m), 7,11-7,08 (1H, m), 6,50 (1H, dd, J = 10,0, 2,0 Hz), 5,85 (1H, dd, J = 12,8, 2,8 Hz), 5,61 (1H, ddd, J = 9,2, 2,8, 2,0 Hz), 4,93 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,40 (2H, qd, J = 7,6, 1,2 Hz), 1,16 (3H, t, J = 7,6 Hz); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 174,8, 135,3, 131,5, 129,4, 128,3, 128,3, 126,7, 125,9, 125,5, 75,2, 71,9, 27,7, 9,0. HRMS calc. C_{13}H_{14}O_{3} (M^{+}): 218,0943. Encontrado: 218,0938.
36
Éster 1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico del ácido (1R,2R)-benzoico (4): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (4,3 mg, 0,0087 mmoles), (R)-(S)-BPPFA (9,6 mg, 0,017 mmoles), 1 (100 mg, 0,694 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (4 ml), trietilamina (483 \mul, 3,47 mmoles) y ácido benzoico (424 mg, 3,47 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas, y los disolventes se eliminaron a vacío. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20% en hexanos) para dar 4 como un sólido cristalino blanco (129 mg, 70%). Se determinó que el ee era 76%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, isopropanol al 10% en hexanos, \lambda = 254 nm. Los tiempos de retención fueron 10,0 minutos (principal) y 12,9 minutos. R_{f} = 0,3 en gel de sílice (10% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 107-109º (Et_{2}O); [\alpha]^{25}_{D} = -298,4º (c = 11,3, CHCl_{3}); IR (KBr, cm^{-1}) 3619(br), 3071(w), 2977(w), 1724(s), 1451(m), 1324(m), 1265(s), 1110(s), ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 8,10 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,64-7,59 (2H, m), 7,48-7,45 (2H, m), 7,34-7,32 (2H, m), 7,13-7,11 (1H, m), 6,55 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,97 (1H, dd, J = 9,8, 2,9 Hz), 5,86 (1H, ddd, J = 9,8, 2,0, 2,0 Hz), 5,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,84 (1H, s); ^{13}CNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 166,9, 135,3, 133,3, 131,6, 129,9, 129,8, 129,7, 128,4, 128,4, 128,4, 126,8, 126,1, 125,5, 76,1, 71,9. HRMS calc. para C_{17}H_{14}O_{3}(M^{+}): 266,0943. Encontrado: 266,0938.
37
Éster 1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico del ácido (1R*,2R*)-fórmico (5): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (4,3 mg, 0,0087 mmoles), DPPF (9,6 mg, 0,017 mmoles), 1 (100 mg, 0,694 mmoles), y formiato de amonio (219 mg, 3,47 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, y los disolventes se eliminaron a vacío. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 30% en hexanos) para dar 5 como un sólido cristalino blanco (84 mg, 64%). R_{f} = 0,25 en gel de sílice (30% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 133-135º (Et_{2}O); IR (KBr, cm^{-1}) 3146(br), 2935(w), 1720(s), 1482(w), 1186(s), 1049(m), 968(m); ^{1}H NMR (400M Hz, CDCl_{3}) \delta 8,17 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,52-7,50 (1H, m), 7,29-7,27 (2H, m), 7,13-7,11 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J = 9,6, 1,6 Hz), 5,88 (1H, dd, J = 9,6, 2,8 Hz), 5,71-5,68 (1H, m), 4,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2,8 (1H, s); ^{13}CNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 160,9, 134,8, 131,4, 130,0, 128,5, 126,9, 126,1, 124,6, 74,8, 71,4. HRMS calc. para C_{11}H_{10}O_{3}(M^{+}): 190,0630. Encontrado: 190,0625.
38
Éster 1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico del ácido (1R*,2R*)-2-metilacrílico (6): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (4,3 mg, 0,0087 mmoles), DPPF (9,6 mg, 0,017 mmoles), y 1 (50 mg, 0,347 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (2,5 ml), trietilamina (242 \mul, 1,735 mmoles) y ácido metacrílico (147 \mul, 1,735 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, y los disolventes se eliminaron a vacío. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20% en hexanos) para dar 6 como un sólido cristalino blanco (50 mg, 63%). R_{f} = 0,32 en gel de sílice (20% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 80-82º (Et_{2}O); IR (KBr, cm^{-1}) 3450(br), 3030(w), 2928(w), 1722(s), 1637(m), 1454(m), 1289(m), 1163(s); ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56-7,55 (1H, m), 7,29-7,24 (2H, m), 7,10-7,09 (1H, m), 6,51 (1H, dd, J = 9,9, 1,9 Hz), 6,15 (1H, s), 5,87 (1H, dd, J = 9,9, 3,0 Hz), 5,67 (1H, ddd, J = 9,3, 2,1, 2,1 Hz), 5,61 (1H, s), 5,01 (1H, dd, J = 9,0, 5,7 Hz), 2,74 (1H, d, J = 6,1 Hz), 1,96 (3H, s); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 167,6, 135,9, 135,3, 131,5, 129,4, 128,3, 128,2, 126,6, 126,4, 125,8, 125,5, 75,9, 71,9, 18,3. HRMS calc. para C_{14}H_{12}O_{2} (M^{+}-H_{2}O): 212,0837. Encontrado: 212,0831.
39
Éster etílico y 1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico del ácido (1R*,2R*)-malónico (7): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (8,6 mg, 0,017 mmoles), DPPF (19,2 mg, 0,035 mmoles), 1 (200 mg, 1,39 mmoles), sal potásica del malonato de etilo (590 mg, 3,47 mmoles), e hidrocloruro de trietilamina (478 mg, 3,47 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (8 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, y los disolventes se eliminaron a vacío. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 30% en hexanos) para dar 7 como un aceite incoloro (300 mg, 79%). R_{f} = 0,29 en gel de sílice (30% de acetato de etilo en hexanos); IR (KBr, cm^{-1}) 3470(br), 2983(w), 1731(s), 1453(w), 1370(m), 1150(s), 1031(m); ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56-7,54 (1H, m), 7,27-7,21 (2H, m), 7,08-7,06 (1H, m), 6,48 (1H, dd, J = 9,9, 2,1 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 9,7, 2,8 Hz), 5,70 (1H, ddd, J = 9,7, 2,5, 2,2 Hz), 4,97 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,43 (2H, dd, J = 23,6, 15,9 Hz), 3,21 (1H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 167,1, 166,5, 135,0, 131,5, 129,6, 128,3, 128,1, 126,6, 125,6, 125,1, 77,0, 71,6, 61,9, 41,6, 14,0. HRMS calc. para C_{15}H_{14}O_{4}(M^{+}-H_{2}O): 258,0892. Encontrado: 258,0899.
40
Éster etílico y (1-terc-butildimetilsiloxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico del ácido (1R*,2R*)-malónico (8): Se disolvieron en diclorometano (4 ml) 7 (270 mg, 0,98 mmoles), imidazol (134 mg, 1,96 mmoles), dimetilaminopiridina (6 mg, 0,05 mmoles), añadidos a un matraz de fondo redondo seco. Después se añadió en porciones cloruro de terc-butildimetilsililo (222 mg, 1,47 mmoles), y se dejó reaccionar durante 24 horas. La reacción se paralizó después con agua, se extrajo con diclorometano, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío. La cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10% en hexanos) dio un aceite incoloro 8 (343 mg, 90%). R_{f} = 0,48 en gel de sílice (10% de acetato de etilo:hexanos, IR (KBr, cm^{-1}) 2983(w), 1731(s), 1453(w), 1370(m), 1150(s), 1031(m); ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41-7,39 (1H, m), 7,24-7,22 (2H, m), 7,07-7,05 (1H, m), 6,47 (1H, dd, J = 9,9, 1,8 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 9,7, 2,7 Hz), 5,60 (1H, ddd, J = 9,3, 2,9, 2,0 Hz), 5,00 (1H, dd, J = 9,3, 0,5 Hz), 4,22-4,15 (2H, m), 3,40 (2H, dd, J = 19,6, 16,0 Hz), 1,57 (1H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,92 (9H, s), 0,13 (3H, s), 0,09 (3H, s); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 166,3, 166,2, 136,2, 132,1, 129,4, 128,0, 127,9, 126,5, 125,9, 125,7, 76,4, 71,6, 61,6, 41,7, 25,8, 18,1, 14,0, -4,3, -4,5. HRMS calc. para C_{17}H_{21}O_{5}Si (M^{+}-C_{4}H_{9}): 333,1158. Encontrado: 333,1149.
41
Éster etílico del ácido (1S*,2S*)-(4-terc-butildimetilsiloxi-1,4-dihidronaftalen-2-il)acético (9): Se disolvió en THF (4 ml) el compuesto 8 (100 mg, 0,256 mmoles), en un matraz de fondo redondo seco. Después se añadió en porciones hidruro de potasio (11,3 mg, 0,28 mmoles), y se dejó reaccionar durante cinco minutos a temperatura ambiente. Después se añadió trifenilfosfina (34,1 mg, 0,13 mmoles), seguido de Pd(PPh_{3})_{4} (14,8 mg, 0,013 mmoles). La reacción se calentó después a reflujo durante dos horas. El disolvente se eliminó después a vacío, y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 5% en hexanos) dando 9 como un aceite incoloro (54 mg, 61%). R_{f} = 0,27 en gel de sílice (5% de acetato de etilo en hexanos); IR (KBr, cm^{-1}) 3036(w), 2956(s), 1735(s), 1472(m), 1257(s), 1077(s); ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54-7,52 (1H, m), 7,30-7,23 (3H, m), 6,09 (1H, ddd, J = 2,4, 4,6, 10,2 Hz), 6,02 (1H, ddd, J = 10,2, 2,0, 0,5 Hz), 5,22-5,21 (1H, m), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,92-3,87 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J = 15,7, 5,7 Hz), 2,39 (1H, dd, J = 15,2, 9,0 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,98 (9H, s), 0,21 (3H, s), 0,15 (3H, s); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 171,7, 138,3, 136,1, 131,8, 128,2, 127,2, 127,0, 126,9, 126,6, 65,3, 60,5, 42,7, 36,5, 25,9, 18,2, 14,2, -4,2, -4,5. HRMS calc. para C_{17}H_{21}O_{5}Si (M^{+}-C_{4}H_{9}): 289,1260. Encontrado: 289,1257.
Ejemplo 5 Compuestos formados en reacciones que implican a nucleófilos nitrogenados
42
(1R,2R)-2-(1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-il)-isoindol-1,3-diona (2): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (5,4 mg, 0,011 mmoles), (R)-(S)-BPPFA (12,2 mg, 0,022 mmoles), ftalimida (510 mg, 3,47 mmoles) y 1 (100 mg, 0,69 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama. Después se añadió THF (4 ml), seguido del calentamiento hasta 80ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 30% en hexanos) para dar 2 como un sólido cristalino blanco (103,5 mg, 52%). Se determinó que el ee era 74%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 486 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 10% en hexanos fueron 21,1 minutos (principal) y 29,1 minutos. R_{f} = 0,36 en gel de sílice (30% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 175-176º (desc.); [\alpha]^{25}_{D}=
-6,1º (c = 12,9, CHCl_{3}); IR (KBr, cm^{-1}) 3536(br), 3067(w), 2921(w), 1772(m), 1693(s), 1388(s), 1084(m), 955(m), 719(s); ^{1}HNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78-7,75 (2H, m), 7,68-7,64 (2H, m), 7,57-7,55 (1H, m), 7,26-7,22 (2H, m), 7,09-7,07 (1H, m), 6,51 (1H, dd, J = 9,7, 2,7 Hz), 5,84 (1H, ddd, J = 9,7, 2,7, 2,2 Hz), 5,48 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,12 (1H, ddd, J = 12,8, 2,5, 2,4 Hz), 2,82 (1H, s); ^{13}CNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 168,6, 137,3, 134,2, 132,6, 132,1, 128,7, 128,2, 128,1, 126,9, 126,5, 124,4, 123,5, 70,9, 55,3. HRMS calc. para C_{18}H_{11}NO_{2}(M^{+}-H_{2}O): 273,2939. Encontrado: 273,0793.
43
(1S,2S)-N-(1-Hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-il)-bencenosulfonamida (3): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (4,3 mg,
0,0087 mmoles), (S)-(R)-PPF-P^{t}Bu_{2} (9,4 mg, 0,0173 mmoles), bencenosulfonamida (545 mg, 3,47 mmoles) y 1 (100 mg, 0,69 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama. Después se añadió THF (2 ml), seguido del calentamiento hasta 80ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 30% en hexanos) para dar 3 como un sólido cristalino blanco (223 mg, 96%). Se determinó que el ee era 95% mediante la formación del éster de Mosher y análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 486 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 10% en hexanos fueron 26,6 minutos (principal) y 39,4 minutos. R_{f} = 0,22 en gel de sílice (30% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 128-130º (desc.); [\alpha]^{25}_{D} = 70º (c = 8,3, CHCl_{3}); IR (KBr, cm^{-1}) 3462(br), 3200(m), 2957(w), 1447(m), 1329(m), 1329(m), 1164(s), 1093(m). ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,91-7,90 (2H, m), 7,62-7,58 (1H, m), 7,54-7,50 (2H, m), 7,47-7,45 (1H, m), 7,27-7,23 (2H, m), 6,40 (1H, dd, J = 9,7, 1,7 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 9,7, 3,1 Hz), 5,26 (1H, s), 4,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,13-4,07 (1H, m), 2,91 (1H, s); ^{13}CNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 140,2, 134,9, 132,9, 131,3, 129,5, 129,2, 128,4, 128,4, 127,1, 126,4, 126,0, 72,0, 56,3. HRMS calc. para C_{16}H_{15}NO_{3}S (M^{+}): 301,0773. Encontrado: 301,0769.
44
(1R*,2R*)-2-Pirrolidin-1-il-1,2-dihidro-naftalen-1-ol (4): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (4,3 mg, 0,009 mmoles), DPPF (9,6 mg, 0,017 mmoles), pirrolidina (146 mg, 3,47 mmoles), hidrocloruro de trietilamina (478 mg, 3,47 mmoles) y 1 (125 mg, 0,865 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (3 ml), y del calentamiento a reflujo durante 8 horas. El disolvente se eliminó entonces a vacío, y la mezcla resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (10% de metanol en acetona) para dar 4 como un sólido cristalino blanco (119 mg, 80%). R_{f} = 0,14 en gel de sílice (10% de metanol en acetona); p.f. 97-98º (Et_{2}O); IR (KBr, cm^{-1}) 3496(br), 3035(m), 2967(s); 1454(m), 1193(s), 1117(m), 1048(s). ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,29-7,21 (2H, m), 7,08-7,06 (1H, m), 6,57 (1H, dd, J = 9,9, 2,4 Hz), 6,05 (1H, dd, J = 9,9, 2,4 Hz), 4,83 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,66 (1H, ddd, J = 11,3, 2,4, 2,4 Hz), 3,57 (1H, s), 2,81-2,79 (2H, m), 2,73-2,71 (2H, m), 1,84-1,80 (4H, m); ^{13}CNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 136,9, 131,8, 129,6, 127,7, 127,3, 126,1, 125,4, 124,7, 69,8, 63,3, 48,7, 23,8. HRMS calc. para C_{14}H_{17}NO (M^{+}): 215,1310. Encontrado: 215,1314.
\vskip1.000000\baselineskip
45
(1R*,2R*)-2-Piperidin-1-il-1,2-dihidro-naftalen-1-ol: Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (4,3 mg, 0,0087 mmoles),
DPPF (9,6 mg, 0,0173 mmoles), hidrocloruro de piperidina (422 mg, 3,47 mmoles), trietilamina (350 \mul, 2,51 mmoles) y 1 (100 mg, 0,69 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (3 ml), y del calentamiento hasta 80ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces a vacío, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (50% de acetato de etilo, 48% de hexanos, 2% de metanol) para dar 5 como un sólido cristalino blanco (130 mg, 82%). R_{f} = 0,24 en gel de sílice (50% de acetato de etilo, 48% de hexanos, 2% de metanol); p.f. = 62-64º (Et_{2}O); IR (KBr, cm^{-1}) 3482(br), 3036(w), 2937(s), 2853(m), 1453(s), 1193(s), 1109(s), 1046(s). ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,57 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,27-7,18 (2H, m), 7,05 (1H, dd, J = 6,9, 0,9 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 9,9, 2,6 Hz), 6,12 (1H, dd, J = 9,9, 2,4 Hz), 4,87 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,58 (1H, s), 3,37 (1H, ddd, J = 12,2, 2,4, 2,4 Hz), 2,79-2,73 (2H, m), 2,48 (2H, m), 1,67-1,57 (4H, m), 1,56-1,46 (2H, m); ^{13}CNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 137,4, 131,8, 128,8, 127,1, 125,9, 125,2, 124,4, 68,2, 67,6, 50,4, 26,5, 24,6. HRMS calc. para C_{15}H_{18}NO (M^{+}-H): 228,1388. Encontrado: 228,1318.
46
(1R,2R)-2-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-il)-1,2-dihidronaftalen-1-ol: Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (4,3 mg, 0,0087 mmoles), (R)-(S)-BPPFA (9,6 mg, 0,0173 mmoles), tetrahidroisoquinolina (231 mg, 1,735 mmoles), 1 (60 mg, 0,416 mmoles) y THF (2,5 ml) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido del calentamiento a reflujo durante 3 horas. El disolvente se eliminó entonces a vacío, y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 5% en hexanos) para dar 6 como un aceite incoloro (114,1 mg, 98%). Se determinó que el ee era 65%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 254 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 10% en hexanos fueron 10,3 minutos (principal) y 11,2 minutos. R_{f} = 0,30 en gel de sílice (10% de acetato de etilo en hexanos); [\alpha]^{25}_{D} = -30,0º (c = 13,8, CHCl_{3}); IR (KBr, cm^{-1}) 3588(br), 3037(w), 2932(w), 1601(s), 1495(m), 1190(m). ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54-7,52 (1H, m), 7,31-7,29 (2H, m), 7,17-7,14 (1H, m), 7,10-7,09 (1H, m), 7,06-7,04 (1H, m), 6,94-6,93 (1H, m), 6,68-6,67 (1H, m), 6,65 (1H, dd, J = 9,4, 2,2 Hz), 5,96 (1H, dd, J = 9,9, 3,3 Hz), 5,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,78 (1H, ddd, J = 8,8, 2,5, 2,5 Hz), 3,31-3,26 (1H, m), 3,14-3,08 (1H, m), 2,81-2,80 (2H, m), 2,30 (1H, s), 1,95-1,89 (2H, m); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 145,1, 136,5, 131,9, 129,7, 129,5, 128,0, 128,0, 128,0, 127,9, 127,0, 126,5, 125,9, 124,0, 116,8, 112,2, 69,5, 60,9, 44,1, 28,1, 22,5. HRMS calc. para C_{19}H_{19}NO (M^{+}): 277,1467. Encontrado: 277,1463.
47
(1R,2R)-2-(Metil-fenil-amino)-1,2-dihidronaftalen-1-ol (7): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (3,5 mg, 0,007 mmoles), (R)-(S)-BPPFA (7,7 mg, 0,014 mmoles), N-metilanilina (372 mg, 3,47 mmoles), 1 (105 mg, 0,728 mmoles) y THF (3 ml) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido del calentamiento a reflujo durante 3 horas. El disolvente se eliminó entonces a vacío, y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 5% en hexanos) para dar 7 como un sólido cristalino blanco (176,3 mg, 96%). Se determinó que el ee era 74%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 254 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 10% en hexanos fueron 11,1 minutos (principal) y 13,3 minutos. R_{f} = 0,41 en gel de sílice (20% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 55-56º (Et_{2}O); [\alpha]^{25}_{D} = 50,4º (c = 11,8, CHCl_{3}); IR (KBr, cm^{-1}) 3594(br), 3037(m), 2884(m), 1596(s), 1503(s), 1463(m), 1186(m), 935(m). ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,57-7,55 (1H, m), 7,31-7,26 (4H, m), 7,15-7,13 (1H, m), 6,99-6,97 (2H, m), 6,84-6,81 (1H, m), 6,61 (1H, dd, J = 9,8, 2,6 Hz), 5,94 (1H, dd, J = 9,7, 2,9 Hz), 5,11 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,76 (1H, ddd, J = 9,7, 2,6, 2,6 Hz), 2,85 (3H, s), 2,50 (1H, s); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 150,1, 136,4, 131,9, 129,6, 129,2, 128,0, 127,8, 127,7, 126,4, 125,5, 118,0, 114,5, 70,0, 63,3, 33,3. HRMS calc. para C_{17}H_{17}NO (M^{+}):251,1310. Encontrado: 251,1307.
48
(1R*,2R*)-2-Bencilamino-1,2-dihidronaftalen-1-ol (8): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (4,3 mg, 0,009 mmoles),
DPPF (9,6 mg, 0,017 mmoles), hidrocloruro de bencilamino (279 mg, 1,74 mmoles), trietilamina (242 \mul, 1,74 mmoles) y 1 (50 mg, 0,347 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (3 ml) y del calentamiento a reflujo durante 3 días. El disolvente se eliminó entonces a vacío, y la mezcla resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 50% en hexanos) para dar 8 como un sólido cristalino blanco (26,9 mg, 31%). R_{f} = 0,44 en gel de sílice (50% de acetato de etilo, 48% de hexanos, 2% de metanol); p.f. 115-117º (desc.) (Et_{2}O); IR (KBr, cm^{-1}) 3528(br), 3030(w), 2849(w), 1455(s), 1190(m), 1112(m), 1048(m). ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,47-7,45 (1H, m), 7,29-7,24 (4H, m), 7,24-7,17 (3H, m), 7,02-7,01 (1H, m), 6,41 (1H, dd, J = 9,7, 2,0 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 9,7, 2,5 Hz), 4,64 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,94 (1H, AB, J = 13,0 Hz), 3,75 (1H, AB, J = 13,0 Hz), 3,42 (1H, ddd, J = 11,0, 2,4, 2,4 Hz), 2,44 (1H, s); ^{13}CNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 139,8, 136,6, 132,1, 128,8, 128,5, 128,2, 127,9, 127,8, 127,6, 127,2, 126,1, 124,9, 72,1, 59,7, 50,7. HRMS calc. para C_{17}H_{17}NO (M^{+}): 251,1310. Encontrado: 251,1316.
49
(1R*,2R*)-2-(4-Metoxi-bencilamino)-1,2-dihidro-naftalen-1-ol (9): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (4,3 mg, 0,009 mmoles), DPPF (9,6 mg, 0,017 mmoles), p-metoxibencilamino (238 mg, 1,74 mmoles), hidrocloruro de trietilamina (239 mg, 1,74 mmoles) y 1 (50 mg, 0,728 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (3 ml) y del calentamiento a reflujo durante 3 días. El disolvente se eliminó entonces a vacío, y la mezcla resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 50% en hexanos) para dar 9 como un sólido cristalino blanco (43 mg, 44%). R_{f} = 0,27 en gel de sílice (50% de acetato de etilo, 48% de hexanos, 2% de metanol); p.f. 96-98º (desc.) (Et_{2}O); IR (KBr, cm^{-1}) 3528(br), 3033(w), 2835(m), 1612(m), 1512(s), 1455(m), 1248(s), 1040(m). ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,52-7,50 (1H, m), 7,26-7,22 (4H, m), 7,08-7,06 (1H, m), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 9,7, 2,0 Hz), 6,05 (1H, dd, J = 9,9, 2,6 Hz), 4,68 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,95 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,79 (3H, s), 3,75 (1H, d, J = 2,9 Hz), 3,46 (1H, ddd, J = 11,0, 2,4, 2,4 Hz), 3,0-2,0 (2H, s (br)). ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 158,7, 136,7, 132,1, 131,9, 129,4, 128,9, 127,9, 127,7, 127,5, 126,0, 124,9, 113,9, 72,1, 59,6, 55,2, 50,1. HRMS calc. para C_{18}H_{19}NO_{2}(M^{+}): 281,1416. Encontrado: 281,1403.
50
(1R,2R)-2-Indol-1-il-1,2-dihidronaftalen-1-ol (10): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (4,3 mg, 0,009 mmoles), (R)-(S)-BPPFA (9,6 mg, 0,017 mmoles), indol (407 mg, 3,47 mmoles) y 1 (100 mg, 0,69 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama. Después se añadió THF (4 ml), seguido del calentamiento hasta 80ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró entonces a vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 30% en hexanos) para dar 10 como un aceite incoloro (147 mg, 81%). Se determinó que el ee era 79%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 254 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 10% en hexanos fueron 28,5 minutos (principal) y 30,1 minutos. R_{f} = 0,26 en gel de sílice (30% de acetato de etilo en hexanos); [\alpha]^{25}_{D} = -46,7º (c = 11,3, CHCl_{3}); IR (KBr, cm^{-1}) 3485(br), 3059(m), 1592(m), 1455(s), 1414(s), 1245(m), 1091(m), 908(m); ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 8,13 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,34-7,19 (6H, m), 6,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 9,5, 2,0 Hz), 6,20 (1H, dd, J = 9,5, 3,8 Hz), 5,06 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,12-4,08 (1H, m), 2,35 (1H, s); ^{13}CNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 136,5, 135,9, 132,5, 130,1, 128,0, 127,7, 126,9, 126,5, 126,4, 126,2, 122,6, 122,0, 119,3, 119,2, 113,9, 111,4, 72,7, 41,0. HRMS calc. para C_{18}H_{15}NO (M^{+}): 261,1154. Encontrado: 261,1141.
Ejemplo 6 Compuestos formados en reacciones que implican a nucleófilos de carbono
51
Éster dimetílico del ácido (1R*,2R*)-2-(hidroxi-1,2-dihidro-naftalen-2-il)malónico (2): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (8,6 mg, 0,174 mmoles), DPPF (19,2 mg, 0,0347 mmoles), malonato de dimetilo (137 mg, 1,041 mmoles) y 1 (100 mg, 0,694 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (1,5 ml) y del calentamiento hasta 80ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20% en hexanos, aumentando después hasta acetato de etilo al 50% en hexanos) para dar 2, un aceite incoloro que cristalizó al dejar reposar (124,3 mg, 65%). R_{f} = 0,27 en gel de sílice (50% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 65-67º (Et_{2}O); IR (puro, cm^{-1}) 3490(br), 3024(m), 2954(s), 1744(s), 1436(s), 1159(s), 1026(s), 913(m), 783(s); ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,38 (1H, m), 7,30-7,24 (2H, m), 7,13-7,11 (1H, m), 6,57 (1H, dd, J = 9,7, 1,5 Hz), 5,97 (1H, dd, J = 9,7, 4,2 Hz), 4,70 (1H, dd, J = 6,2, 6,2 Hz), 3,73 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 3,37-3,35 (1H, m), 2,09 (1H, d, J = 6,2 Hz); ^{13}CNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 168,6, 168,3, 135,4, 131,9, 128,3, 128,1, 126,8, 126,7, 70,3, 52,6, 52,6, 52,5, 42,3. HRMS calc. para C_{15}H_{16}O_{5} (M^{+}):276,0998. Encontrado: 276,0104.
Ejemplo 7 Compuestos formados en reacciones que implican nucleófilos fenólicos
52
(1S,2S)-2-Fenoxi-1,2-dihidro-naftalen-1-ol (2): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (1,7 mg, 0,0035 mmoles), (S)-(R)-PPF-P^{t}Bu_{2} (3,8 mg, 0,0069 mmoles), y 1 (100 mg, 0,694 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama. Después se añadieron THF (2 ml) y fenol (327 mg, 3,47 mmoles), seguido del calentamiento hasta 80ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió después en éter, y se lavó tres veces con Noah al 5% acuoso. Las capas acuosas se combinaron y se extrajeron tres veces con éter nuevamente. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20% en hexanos) para dar 2 como un sólido cristalino blanco (130,7 mg, 83%). Se determinó que el ee era 99,2%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 486 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 4% en hexanos fueron 15,2 minutos (principal) y 17,8 minutos. R_{f} = 0,26 en gel de sílice (10% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 109-110ºC (Et_{2}O); [\alpha]^{25}_{D} = +204,7º (c = 10,1, CHCl_{3}); IR (KBr, cm^{-1}) 3337(br), 3029(w), 2866(w), 1600(m), 1496(s), 1249(s), 1062(s); ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65-7,63 (1H, m), 7,33-7,25 (4H, m), 7,13-7,11 (1H, m), 7,01-6,95 (3H, m), 6,51 (1H, dd, J = 9,9, 1,6 Hz), 6,02 (1H, dd, J = 9,9, 2,2 Hz), 5,19 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,11 (1H, ddd, J = 10,4, 2,0, 2,0 Hz), 2,66 (1H, s); ^{13}C NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 157,4, 135,5, 131,9, 129,7, 129,0, 128,2, 128,0, 126,4, 126,1, 125,2, 121,5, 115,9, 79,1, 72,4. HRMS calc. para C_{16}H_{14}O_{2} (M+): 238,0994. Encontrado: 238,0984.
53
(1S,2S)-2-(4-Nitrofenoxi)-1,2-dihidro-naftalen-1-ol (3): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (1,7 mg, 0,0035 mmoles), (S)-(R)-PPF-P^{t}Bu_{2} (3,8 mg, 0,0069 mmoles), y 1 (100 mg, 0,694 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (2,5 ml) y de 4-nitrofenol (483 mg, 3,47 mmoles). La mezcla se calentó a 80ºC durante 45 minutos, después se vertió en éter dietílico, y se extrajo 3 veces con disolución acuosa al 10% de hidróxido sódico. Los extractos acuosos se combinaron y se volvieron a extraer tres veces con éter dietílico. Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Los disolventes se eliminaron a vacío, produciendo un sólido que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo al 30% en hexanos), dando un sólido cristalino blanco 3 (184 mg, 94%). Se determinó que el ee era 97% mediante la formación del éster de Mosher. R_{f} = 0,43 en sílice (30% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 123-125ºC (dec.); [\alpha]^{25}_{D}= +169,9º (c = 10,3, CHCl_{3}); IR (KBr, cm^{-1}) 3351(br), 3113(w), 3071(w), 2884(w), 2843(w), 1591(s), 1503(s), 1342(s), 1295(m), 1110(m), 896(w); ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,18 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,62-7,60 (1H, m), 7,31-7,29 (2H, m), 7,15-7,13 (1H, m), 6,99 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,57 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,94 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,20 (2H, s), 2,61 (1H, s); ^{13}C NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 162,6, 141,8, 135,0, 131,5, 130,2, 128,5, 128,4, 126,8, 126,0, 125,5, 124,1, 115,4, 79,6, 72,0.
54
(1S,2S)-2-(4-Cianofenoxi)-1,2-dihidro-naftalen-1-ol (4): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (1,7 mg, 0,0035 mmoles), (S)-(R)-PPF-P^{t}Bu_{2} (3,8 mg, 0,0069 mmoles), y 1 (100 mg, 0,694 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (2,5 ml) y de 4-cianofenol (413 mg, 3,47 mmoles). La mezcla se calentó a 80ºC durante 5 horas, después se vertió en éter dietílico, y se extrajo 3 veces con disolución acuosa al 10% de hidróxido sódico. Los extractos acuosos se combinaron y se volvieron a extraer tres veces con éter dietílico. Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Los disolventes se eliminaron a vacío, produciendo un sólido que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo al 30% en hexanos), dando un sólido cristalino blanco 4 (160 mg, 88%). Se determinó que el ee era 97%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 256 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 3% en hexanos fueron 35,3 minutos (principal) y 37,7 minutos. R_{f} = 0,40 en sílice (30% actetato de etilo en hexanos); p.f. 140-141ºC (Et_{2}O); [\alpha]^{25}_{D} = +182,3º (c = 11,2, CHCl_{3}) IR (KBr, cm^{-1}) 3303(b), 3050(w), 2210(m), 1598(s), 1503(s), 1238(s), 1025(m), 859(m), 778(m); ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,62-7,57 (3H, m), 7,33-7,27 (3H, m), 7,14-7,12 (1H, m), 6,56 (1H, dd, J = 1,4, 9,7 Hz), 5,93 (1H, dd, J = 1,4, 9,7 Hz), 5,20-5,13 (2H, m), 2,25 (1H, s). ^{13}C NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 160,8, 135,0, 134,2, 131,5, 130,0, 128,5, 128,3, 126,7, 125,4, 124,4, 119,0, 116,2, 104,6, 79,2, 72,0. HRMS calc. para (M-H_{2}O)^{+} (C_{17}H_{11}ON): 245,0841. Encontrado: 245,0845.
55
(1S,2S)-2-(4-Acilfenoxi)-1,2-dihidro-naftalen-1-ol (5): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (1,7 mg, 0,0035 mmoles), (S)-(R)-PPF-P^{t}Bu_{2} (3,8 mg, 0,0069 mmoles), y 1 (100 mg, 0,694 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (2,5 ml) y de 4-hidroxiacetofenona (472 mg, 3,47 mmoles). La mezcla se calentó a 80ºC durante 2,5 horas, después se vertió en éter dietílico, y se extrajo 3 veces con disolución acuosa al 10% de hidróxido sódico. Los extractos acuosos se combinaron y se volvieron a extraer tres veces con éter dietílico. Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Los disolventes se eliminaron a vacío, produciendo un sólido que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo al 30% en hexanos), dando un sólido cristalino blanco 5 (177 mg, 91%). Se determinó que el ee era >99% mediante la formación del éster de Mosher; R_{f} = 0,28 en sílice (30% de acetato de tilo en hexanos); p.f. 124-126ºC (Et_{2}O); [\alpha]^{25}_{D} = +153º (c = 9,8, CHCl_{3}), IR (KBr, cm^{-1}) 3367(b), 3069(w), 2916(w), 1668(s), 1601(s), 1265(s), 1053(m), 835(m), 779(m); ^{1}HNMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,66-7,64 (1H, m), 7,34-7,27 (2H, m), 7,16-7,14 (1H, m), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,57 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,99 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,21 (2H, s), 2,85 (1H, s), 2,56 (3H, s); ^{13}CNMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 196,8, 161,4, 135,3, 131,7, 130,7, 130,6, 129,6, 128,3, 128,1, 126,6, 125,4, 125,0, 115,2, 79,0, 72,0, 26,3. HRMS calc. para (M-H_{2}O)^{+} (C_{18}H_{14}O_{2}): 262,0994. Encontrado: 262,0989.
56
(1S,2S)-2-(4-Trifluorometilfenoxi)-1,2-dihidro-naftalen-1-ol (6): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (1,7 mg, 0,0035
mmoles), (S)-(R)-PPF-P^{t}Bu_{2} (3,8 mg, 0,0069 mmoles), y 1 (100 mg, 0,694 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (2,5 ml) y de 4-trifluorometilfenilo (563 mg, 3,47 mmoles). La mezcla se calentó a 80ºC durante 8 horas, después se vertió en éter dietílico y se extrajo 3 veces con disolución acuosa al 10% de hidróxido sódico. Los extractos acuosos se combinaron y se volvieron a extraer tres veces con éter dietílico. Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Los disolventes se eliminaron a vacío, produciendo un sólido que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexanos), dando un sólido cristalino blanco 6 (184 mg, 87%). Se determinó que el ee era 95%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 486 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 4% en hexanos fueron 14,8 minutos y 17,3 minutos (principal). R_{f} = 0,46 en sílice (20% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 118-119ºC (Et_{2}O); [\alpha]^{25}_{D} = +178º (c = 9,6, CHCl_{3}), IR (KBr, cm^{-1}) 3360(br), 3061(w), 2874(w), 1617(m), 1518(m), 1326(s), 1103(s), 1051(m), 839(m), 782(m), 745(w); ^{1}H NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,63-7,54 (1H, m), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33-7,24 (2H, m), 7,14-7,12 (1H, m), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 1,6, 9,9 Hz), 5,97 (1H, dd, J = 2,0, 9,9 Hz), 5,21-5,13 (2H, m), 2,47 (1H, d, J = 3,6 Hz); ^{13}CNMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 159,9, 135,2, 131,7, 129,6, 128,4, 128,2, 127,1 (q, J^{C-F} = 3,6 Hz), 126,6, 125,4, 124,9, 123,4 (d, J^{C-F}= 33,0 Hz), 122,9 (d, J^{C-F} = 271,6 Hz), 115,6, 79,1, 72,1; HRMS calc. para (M^{+}) (C_{17}H_{13}O_{2}F_{3}): 306,0868. Encontrado: 306,0852.
57
(1S,2S)-2-(4-Fluorofenoxi)-1,2-dihidro-naftalen-1-ol (7): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (1,7 mg, 0,0035 mmoles), (S)-(R)-PPF-P^{t}Bu_{2} (3,8 mg, 0,0069 mmoles), y 1 (100 mg, 0,694 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (2,5 ml) y de 4-fluorofenol (389 mg, 3,47 mmoles). La mezcla se calentó a 80ºC durante 5 horas, después se vertió en éter dietílico y se extrajo 3 veces con disolución acuosa al 10% de hidróxido sódico. Los extractos acuosos se combinaron y se volvieron a extraer tres veces con éter dietílico. Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Los disolventes se eliminaron a vacío, produciendo un sólido que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexanos), dando un sólido cristalino blanco 7 (163 mg, 92%). Se determinó que el ee era 97%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 486 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 1,5% en hexanos fueron 28,1 minutos y 29,5 minutos (principal). R_{f} = 0,39 en sílice (20% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 127-129ºC (Et_{2}O); [\alpha]^{25}_{D} = +216º (c = 9,5, CHCl_{3}), IR (KBr, cm^{-1}) 3309(b), 3071(w), 2864(w), 1504(s), 1284(m), 1052(s), 781(s), 692(m); ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,63-7,61 (1H, m), 7,31-7,26 (2H, m), 7,12-7,10 (1H, m), 7,00-6,95 (2H, m), 6,92-6,88 (2H, m), 6,51 (1H, dd, J = 2,1, 9,9 Hz), 5,98 (1H, dd, J = 2,2, 9,9 Hz), 5,15 (1H, dd, J = 3,6, 10,0 Hz), 5,01 (1H, ddd, J = 2,1, 2,1, 10,1 Hz), 2,54 (1H, d, J = 3,8 Hz); ^{13}CNMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 157,6 (d, J^{C-F} = 239 Hz), 156,4, 153,4, 135,4, 131,8, 129,1, 128,2, 126,5, 125,7, 125,2, 117,5 (d, J^{C-F} = 8 Hz), 116,1 (d, J^{C-F} = 23,5 Hz); HRMS calc. para (M+) (C_{16}H_{13}O_{2}F): 256,0810. Encontrado: 256,0911.
58
(1S,2S)-2-(4-Clorofenoxi)-1,2-dihidro-naftalen-1-ol (8): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (1,7 mg, 0,0035 mmoles), (S)-(R)-PPF-P^{t}Bu_{2} (3,8 mg, 0,0069 mmoles), y 1 (100 mg, 0,694 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (2,5 ml) y de 4-clorofenol (446 mg, 3,47 mmoles). La mezcla se calentó a 80ºC durante 6 horas, después se vertió en éter dietílico, y se extrajo 3 veces con disolución acuosa al 10% de hidróxido sódico. Los extractos acuosos se combinaron y se volvieron a extraer tres veces con éter dietílico. Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Los disolventes se eliminaron a vacío, produciendo un sólido que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo al 5% en hexanos), dando un sólido cristalino blanco 8 (169 mg, 89%). Se determinó que el ee era 92% mediante la formación del éster de Mosher; R_{f} = 0,47 en sílice (20% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 1,25-125,5ºC (Et_{2}O); [\alpha]^{25}_{D} = +150º (c = 10,6, CHCl_{3}), IR (KBr, cm^{-1}) 3302(br), 3064(w), 2874(w), 1590(m), 1489(s), 1362(w), 1230(s), 1052(m), 890(w), 846(m), 778(s), 663(m); ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,65-7,64 (1H, m), 7,33-7,26 (4H, m), 7,16-7,13 (1H, m), 6,91 (1H, ddd, J = 2,0, 2,0, 8,9 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 1,8, 9,9 Hz), 5,99 (1H, dd, J = 2,2, 9,9 Hz), 5,19 (1H, dd, J = 3,8, 10,0 Hz), 5,07 (1H, ddd, J = 2,0, 2,0, 10,1 Hz), 2,56 (1H, d, J = 4,0 Hz); ^{13}CNMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 155,8, 135,2, 131,7, 129,5, 129,3, 128,2, 128,1; 126,5, 126,2, 125,3, 125,2, 116,9, 79,2, 72,1. HRMS calc. para (M-H_{2}O)^{+} (C_{16}H_{11}OCl): 254,0498. Encontrado: 254,0499.
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(1S,2S)-2-(4-Yodofenoxi)-1,2-dihidro-naftalen-1-ol (9): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (1,7 mg, 0,0035 mmoles), (S)-(R)-PPF-P^{t}Bu_{2} (3,8 mg, 0,0069 mmoles), y 1 (100 mg, 0,694 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (2,5 ml) y de 4-yodofenol (763 mg, 3,47 mmoles). La mezcla se calentó a 80ºC durante 12 horas, después se vertió en éter dietílico y se extrajo 3 veces con disolución acuosa al 10% de hidróxido sódico. Los extractos acuosos se combinaron y se volvieron a extraer tres veces con éter dietílico. Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Los disolventes se eliminaron a vacío, produciendo un sólido que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexanos), dando un sólido cristalino blanco 9 (193 mg, 73%). El ee se determinó desyodando 9 (40 mg, 0,11 mmoles) mediante reacción con t-BuLi (0,32 ml, 1,7 M) en éter dietílico (2 ml) a -78ºC, seguido de la paralización con isopropanol. La extracción con éter en agua, lavando con salmuera, secando sobre sulfato de sodio anhidro, y eliminando los disolventes a vacío, dio un sólido cristalino blanco (24 mg, 92%). Se determinó que el ee era 98%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 256 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 4% en hexanos fueron 15,2 minutos (principal) y 17,9 minutos; R_{f} = 0,44 en sílice (20% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 160-162ºC (Et_{2}O); [\alpha]^{25}_{D} = +107º (c = 9,7, CHCl_{3}), IR (KBr, cm^{-1}) 3264(br), 3050(w), 2926(w), 2843(w), 1581(m), 1485(s), 1388(w), 1279(m), 1246(s), 1046(m), 824(m), 780(m), 571(w); ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,63-7,61 (1H, m), 7,58-7,55 (2H, m), 7,30-7,27 (2H, m), 7,13-7,11 (1H, m), 6,73 (2H, ddd, J = 2,2, 2,2, 9,0 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 1,8, 9,8 Hz), 5,96 (1H, dd, J = 2,2, 9,8 Hz), 5,16 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,05 (1H, ddd, J = 2,0, 2,0, 10,0 Hz), 2,54 (1H, s); ^{13}CNMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 157,3, 138,5, 135,3, 131,7, 129,4, 128,3, 128,1, 126,6, 125,3, 125,3, 118,1, 83,6, 79,2, 72,2. HRMS calc. para (M-H_{2}O)^{+} (C_{16}H_{11}OI): 345,9855. Encontrado: 345,9849.
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(1R,2R)-2-(4-Bromo-fenoxi)-1,2-dihidro-naftalen-1-ol: Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (2,1 mg, 0,0043 mmoles), (R)-(S)-PPF-P^{t}Bu_{2} (4,6 mg, 0,0085 mmoles), y 1 (122 mg, 0,85 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama. Después se añadieron THF (2 ml) y p-bromofenol (734 mg, 4,245 mmoles), seguido del calentamiento hasta 80ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió entonces en éter, y se lavó tres veces con NaOH acuoso al 5%. Las capas acuosas se combinaron, y se extrajeron nuevamente tres veces con éter. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20% en hexanos) para dar 10 como un sólido cristalino blanco (239,7 mg, 90%). El ee se determinó desbromando 10 (44 mg, 0,139 mmoles) mediante reacción con t-BuLi (0,2 ml, 1,7 M) en éter (2 ml) a -78ºC, seguido de la paralización con isopropanol. La extracción con éter en agua, lavando con salmuera, secando sobre Na_{2}SO_{4} y concentrando, dio un sólido cristalino blanco 2 (31,5 mg, 95%). Se determinó que el ee era 96,8%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 486 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 4% en hexanos fueron 15,2 minutos y 17,5 minutos (principal). R_{f} = 0,26 en gel de sílice (10% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 145-146º (Et_{2}O); [\alpha]^{25}_{D}= -135,7º (c = 10,2, CHCl_{3}); IR (KBr, cm^{-1}) 3290(br), 3060(m), 2870(w), 1583(m), 1484(s), 1227(s), 1052(m), 980(s), 776(s); ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70-7,65 (1H, m), 7,44-7,42 (2H, m), 7,35-7,32 (2H, m), 7,18-7,16 (1H, m), 6,88-6,86 (2H, m), 6,56 (1H, dd, J = 10,0, 2,0 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 9,7, 2,2 Hz), 5,20 (1H, dd, J = 9,7, 3,6 Hz), 5,09 (1H, ddd, J = 10,0, 2,0, 2,0 Hz), 2,70 (1H, d, J = 3,9 Hz); ^{13}CNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 156,5, 135,3, 132,5, 131,7, 129,3, 128,3, 128,1, 126,5, 125,3, 117,6, 113,7, 79,4, 72,2. HRMS calc. para C_{16}H_{11}OBr (M-H_{2}O)^{+} 297,9994. Encontrado: 297,9995.
61
(1S,2S)-2-(4-Metilfenoxi)-1,2-dihidro-naftalen-1-ol (11): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (1,7 mg, 0,0035 mmoles), (S)-(R)-PPF-P^{t}Bu_{2} (3,8 mg, 0,0069 mmoles), y 1 (50 mg, 0,347 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (2,5 ml) y de p-cresol (188 mg, 1,74 mmoles). La mezcla se calentó a 80ºC durante 24 horas, después se vertió en éter dietílico y se extrajo 3 veces con disolución acuosa al 10% de hidróxido sódico. Los extractos acuosos se combinaron y se volvieron a extraer tres veces con éter dietílico. Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Los disolventes se eliminaron a vacío, produciendo un sólido que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo al 5% en hexanos), dando un sólido cristalino blanco 11 (57 mg, 65%). Se determinó que el ee era 91%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 256 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 1% en hexanos fueron 33,8 minutos (principal) y 37,1 minutos. R_{f} = 0,49 en sílice (20% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 80-81ºC (Et_{2}O); [\alpha]^{25}_{D} = +145º (c = 12,1; CHCl_{3}), IR (KBr, cm^{-1}) 3303(br), 3050(w), 2210(m), 1598(s), 1503(s), 1238(s), 1025(m), 859(m), 778(m); ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,67-7,65 (1H, m), 7,33-7,28 (2H, m), 7,14-7,11 (3H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 1,8, 9,9 Hz), 6,04 (1H, dd, J = 2,0, 9,9 Hz), 5,20 (1H, dd, J = 1,6, 10,2 Hz), 5,09 (1H, ddd, J = 1,8, 1,8, 10,2 Hz), 2,87 (1H, d, J = 2,7 Hz), 2,33 (3H, s). ^{13}CNMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 155,0, 135,4, 131,8, 130,7, 130,1, 128,8, 128,1, 127,9, 126,4, 126,2, 125,1, 115,6, 79,0, 72,3, 20,5, HRMS calc. para (M^{+}) (C_{17}H_{16}O_{2}): 252,1150. Encontrado: 252,1140.
62
(1S,2S)-2-(4-Metoxifenoxi)-1,2-dihidro-naftalen-1-ol (12): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (1,7 mg, 0,0035 mmoles), (S)-(R)-PPF-P^{t}Bu_{2} (3,8 mg, 0,0069 mmoles), y 1 (100 mg, 0,694 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (2,5 ml) y de 4-metoxifenol (431 mg, 3,47 mmoles). La mezcla se calentó a 80ºC durante 6 horas, después se vertió en éter dietílico y se extrajo 3 veces con disolución acuosa al 10% de hidróxido sódico. Los extractos acuosos se combinaron y se volvieron a extraer tres veces con éter dietílico. Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Los disolventes se eliminaron a vacío, produciendo un sólido que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexanos), como un sólido cristalino blanco 12 (159 mg, 85%). Se determinó que el ee era 95%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 256 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 4% en hexanos fueron 22,1 minutos (principal) y 25,9 minutos. R_{f} = 0,33 en sílice (20% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 91-92ºC (Et_{2}O); [\alpha]^{25}_{D} = +129º (c = 9,9, CHCl_{3}); IR (KBr, cm^{-1}) 3349(br), 3050(w), 2822(w), 1508(s), 1233(s), 1046(m), 825(m), 751(m), 695(w); ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,66-7,64 (1H, m), 7,30-7,27 (2H, m), 7,12-7,10 (1H, m), 6,91 (2H, ddd, J = 2,3, 2,3, 9,1 Hz), 6,84 (2H, ddd, J = 2,4, 2,4, 9,2 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 2,0, 9,9 Hz), 6,02 (1H, dd, J = 2,4, 9,9 Hz), 5,17 (1H, dd, J = 3,3, 10,1 Hz), 5,02 (1H, ddd, J = 2,0, 2,0, 10,3 Hz), 3,77 (3H, s), 3,12 (1H, d, J = 3,4 Hz). ^{13}C NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 154,3, 151,2, 135,5, 131,9, 128,7, 128,1, 127,9, 126,4, 126,3, 125,2, 117,2, 114,8, 80,0, 72,4, 55,7. HRMS calc. para (M^{+}) (C_{17}H_{14}O_{2}): 250,0994. Encontrado: 250,1006.
63
(1S,2S)-2-(2-Bromofenoxi)-1,2-dihidro-naftalen-1-ol (13): Se añadieron [Rh(COD)Cl]_{2} (1,7 mg, 0,0035 mmoles), (S)-(R)-PPF-P^{t}Bu_{2} (3,8 mg, 0,0069 mmoles), y 1 (100 mg, 0,694 mmoles) a un matraz de fondo redondo secado por llama, seguido de la adición de THF (2,5 ml) y de 2-bromofenol (0,40 ml, 3,47 mmoles). La mezcla se calentó a 80ºC durante 24 horas, después se vertió en éter dietílico y se extrajo 3 veces con disolución acuosa al 10% de hidróxido sódico. Los extractos acuosos se combinaron y se volvieron a extraer tres veces con éter dietílico. Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Los disolventes se eliminaron a vacío, produciendo un sólido que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo al 5% en hexanos), como un sólido cristalino blanco 13 (75 mg, 37%). Se determinó que el ee era 81%, usando análisis de HPLC en una columna CHIRALCEL OD, \lambda = 486 nm. Los tiempos de retención en isopropanol al 1,5% en hexanos fueron 22,8 minutos y 32,1 minutos (principal). R_{f} = 0,44 en sílice (20% de acetato de etilo en hexanos); p.f. 120-122ºC (Et_{2}O); [\alpha]^{25}_{D} = +254º (c = 9,2, CHCl_{3}), IR (KBr, cm^{-1}) 3341(br), 3071(w), 2884(w), 1581(m), 1472(s), 1358(m), 1237(s), 1028(s), 987(s), 780(s), 689(m), 569(m); ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,67 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,33-7,23 (3H, m), 7,14-7,12 (1H, m), 6,95 (1H, dd, J = 1,1, 8,2 Hz), 6,92-6,87 (1H, m), 6,52 (1H, dd, J = 2,0, 9,9 Hz), 6,06 (1H, dd, J = 1,8, 9,9 Hz), 5,32 (1H, d, J = 11,0 Hz), 5,10 (1H, ddd, J = 2,0, 2,0, 11,0 Hz), 2,85 (1H, d, J = 3,2 Hz). ^{13}C NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 154,3, 135,4, 133,6, 131,8, 129,1, 128,6, 128,3, 128,0, 126,4, 126,0, 124,9, 122,9, 115,6, 113,5, 82,2, 72,5. HRMS calc. para (M-H_{2}O)^{+} (C_{16}H_{11}OBr): 297,9993. Encontrado: 297,9976.
II. Compuestos obtenidos usando azabiciclos Ejemplo 8 Materiales de partida azabicíclicos
64
Ejemplo 9 Compuestos formados en reacciones que implican a alcoholes
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Se añadieron 1 (44 mg, 0,2 mmoles), [Rh(COD)Cl]_{2} (2,5 mg, 0,005 mmoles), y DPPF (5,5 mg, 0,01 mmoles) a un matraz de fondo redondo. Después se añadieron THF (1 ml) y MeOH (1 ml), y la disolución se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces y se cromatografió para dar 6 (28 mg, 56%) como un aceite incoloro. ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,28-7,13 (4H, m), 6,76-6,68 (4H, m), 6,64 (1H, d, J = 9,9 Hz), 6,11 (1H, dd, J = 4,0, 9,7 Hz), 5,73 (1H, d, J = 6,0 Hz), 4,21 (1H, dd, J = 4,3, 4,3 Hz), 3,82 (1H, s), 3,42 (3H, s); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 147,1, 135,2, 132,0, 129,9, 129,4, 129,3, 128,4, 128,3, 128,1, 127,0, 126,5, 126,5, 75,8, 56,1, 55,8. HRMS Calc. para C_{17}H_{17}NO (M^{+}): 251,1310. Encontrado: 251,1315.
66
Se añadieron 2 (49 mg, 0,2 mmoles), [Rh(COD)Cl]_{2} (2,5 mg, 0,005 mmoles), y DPPF (5,5 mg, 0,01 mmoles) a un matraz de fondo redondo. Después se añadieron THF (1 ml) y MeOH (1 ml), y la disolución se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces y se cromatografió (acetato de etilo al 10% en hexanos) para dar 7 (41 mg, 74%) como un sólido blanco. La regioquímica y la estereoquímica relativa se demostraron mediante difracción de cristal por rayos X. R_{f} = 0,25 en gel de sílice (10% de acetato de etilo en hexanos); ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35-7,34 (1H, m), 7,25-7,20 (2H, m), 7,10-7,08 (1H, m), 6,58 (2H, d, J = 9,7 Hz), 6,07 (1H, dd, J = 4,3, 9,7 Hz), 4,98 (1H, dd, J = 5,5, 8,0 Hz), 4,61 (1H; d, J = 7,7 Hz), 4,00 (1H, dd, J = 4,6, 4,6 Hz), 3,45 (3H, s), 1,44 (9H, s); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 155,3, 134,1, 131,9, 130,0, 130,0, 128,3, 128,3, 127,0, 125,9, 79,6, 56,3, 51,3, 28,4. HRMS calc. para C_{16}H_{21}NO_{3} (M^{+}): 275,1521. Encontrado: 275,1518.
67
Se añadieron 3 (60 mg, 0,2 mmoles), [Rh(COD)Cl]_{2} (2,5 mg, 0,005 mmoles), y DPPF (5,5 mg, 0,01 mmoles) a un matraz de fondo redondo. Después se añadieron THF (1 ml) y MeOH (1 ml), y la disolución se calentó a reflujo durante 9 horas (observación: 3 y 8 casi forman una mancha a la vez, mediante TLC, pero 8 se pone roja con permanganato mientras que 3 se tiñe de blanco). La mezcla de reacción se concentró entonces y se cromatografió para dar 8 (60 mg, 91%) como un sólido cristalino. P.f. 128-129ºC; ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,25-7,18 (1H, m), 7,11-7,04 (2H, m), 6,80 (2H, d, J = 7,5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,06 (1H, dd, J = 5,1, 9,2 Hz), 4,50 (2H, s (br)), 3,98 (1H, s), 2,29 (3H, s), 2,47 (3H, s); ^{13}CNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 144,9, 137,2, 132,4, 131,7, 130,3, 129,6, 128,8, 128,4, 127,3, 124,9, 77,2, 56,5, 54,1, 21,6. Anal. Calc. para C_{18}H_{19}NO_{3}S: C, 65,63; H, 5,81; N, 4,25. Encontrado: C, 65,74; H, 5,89; N, 4,19.
68
Se añadieron 5 (61 mg, 0,2 mmoles), [Rh(COD)Cl]_{2} (2,5 mg, 0,005 mmoles), y DPPF (5,5 mg, 0,01 mmoles) a un matraz de fondo redondo. Después se añadieron THF (1 ml) y MeOH (1 ml), y la disolución se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces y se cromatografió para dar 9 (53 mg, 78%) como un aceite incoloro. ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,51-7,47 (1H, m), 7,30-7,24 (2H, m), 7,14-7,10 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 9,9 Hz), 6,10 (1H, dd, J = 3,7, 9,9 Hz), 5,41 (1H, dd, J = 8,8, 8,8 Hz), 4,55 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,06 (1H, dd, J = 3,6, 6,9 Hz), 3,45 (3H, s), 3,04-2,95 (2H, m), 1,07-0,85 (2H, m), 0,03 (6H, s); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 133,7, 131,9, 129,9, 128,7, 128,4, 127,7,127,2, 125,5, 77,3, 56,5, 55,5, 50,2, 10,5, -2,0. HRMS calc. para C_{16}H_{25}NO_{3}SSi (M^{+}): 339,1324. Encontrado: 339,1327.
Ejemplo 10 Compuestos formados en reacciones que implican nucleófilos fenólicos
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Se añadieron 3 (60 mg, 0,2 mmoles), [Rh(COD)Cl]_{2} (2,5 mg, 0,005 mmoles), y DPPF (5,5 mg, 0,01 mmoles) a un matraz de fondo redondo. Después se añadieron THF (2 ml) y PhOH (94 mg, 1,0 mmoles), y la disolución se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces y se cromatografió para dar 10 (63 mg, 81%) como un sólido cristalino. ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,72 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30-7,20 (5H, m), 7,14-7,09 (2H, m), 6,98-6,92 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,06 (1H, dd, J = 4,6, 9,2 Hz), 5,00 (1H, dd, J = 4,7, 4,7 Hz), 4,71-4,64 (2H, m), 2,44 (3H, s); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl3) \delta 156,8, 143,6, 137,5, 132,5, 131,7, 130,9, 129,7, 129,5, 128,9, 128,6, 128,2, 127,4, 127,4, 124,2, 121,4, 115,9, 73,2, 54,4, 21,5. Anal. calc. para C_{23}H_{21}NO_{3}S: C, 70,56; H, 5,41; N, 3,58. Encontrado: C, 70,58; H, 5,43; N, 4,18.
Ejemplo 11 Compuestos formados en reacciones que implican nucleófilos de nitrógeno o de carbono
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Se añadieron 3 (60 mg, 0,2 mmoles), [Rh(COD)Cl]_{2} (2,5 mg, 0,005 mmoles), y DPPF (5,5 mg, 0,01 mmoles) a un matraz de fondo redondo. Se añadieron THF (2 ml) y N-metilanilina (107 mg, 1,0 mmoles), y la disolución se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces y se cromatografió para dar 11 (72 mg, 89%) como un sólido cristalino. P.f. 136-142ºC; ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26-7,18 (4H, m), 7,14-7,08 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,80-6,68 (4H, m), 5,86 (1H, dd, J = 4,6, 9,9 Hz), 4,73-4,53 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,34 (3H, s); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 148,9, 143,4, 137,5, 133,7, 132,2, 130,4, 129,6, 129,2, 128,7, 128,4, 127,7, 127,3, 127,0, 126,0, 117,6, 113,8, 58,9, 54,6, 32,3, 21,5. Anal. Calc. para C_{24}H_{24}N_{2}O_{2}S: C, 71,26; H, 5,98; N, 6,93. Encontrado: C, 71,32; H, 6,01; N, 4,16.
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Se añadieron 3 (60 mg, 0,2 mmoles), [Rh(COD)Cl]_{2} (2,5 mg, 0,005 mmoles), y DPPF (5,5 mg, 0,01 mmoles) a un matraz de fondo redondo. Se añadieron THF (2 ml) y tetrahidroquinolina (133 mg, 1,0 mmoles), y la disolución se calentó a reflujo durante 9 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces y se cromatografió para dar 12 (63 mg, 763%) como un sólido cristalino. P.f. 135-137ºC. ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25-7,20 (1H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,11-7,00 (3H, m), 6,90 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,83 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,71 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,64-6,58 (1H, m), 5,84 (1H, dd, J = 5,0, 9,7 Hz), 4,83 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,66 (1H, dd, J = 4,6, 4,6 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 4,7, 7,8 Hz), 3,00-2,94 (1H, m), 2,62-2,40 (3H, m), 2,41 (3H, s), 1,60-1,52 (2H, m); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 144,3, 143,2, 137,7, 133,8, 132,2, 130,7, 129,5, 129,5, 128,6, 128,2, 127,8, 127,1, 127,1, 127,0, 125,8, 123,3, 116,4, 111,7, 57,1, 53,9, 43,0, 28,0, 22,2, 21,5. Anal. Calc. para C_{26}H_{26}N_{2}O_{2}S: C, 72,53; H, 6,09; N, 6,51. Encontrado: C, 72,55; H, 6,11; N, 6,50.
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Se añadieron 3 (60 mg, 0,2 mmoles), [Rh(COD)Cl]_{2} (2,5 mg, 0,005 mmoles), y DPPF (5,5 mg, 0,01 mmoles) a un matraz de fondo redondo. Se añadieron THF (2 ml) e indol (117 mg, 1,0 mmoles), y la disolución se calentó a reflujo durante 11 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces y se cromatografió para dar 13 (75 mg, 91%) como un sólido blanco. P.f. 132-135ºC; ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84 (1H, s), 7,70-7,64 (3H, m), 7,24-7,07 (7H, m), 6,95-6,89 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,57 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,50 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,09 (1H, dd, J = 5,1, 9,5 Hz), 4,99 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 2,9, 7,7 Hz), 4,26-4,22 (1H, m), 2,38 (3H, s); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 143,2, 136,5, 132,4, 132,2, 132,2, 129,5, 128,9, 128,7, 128,6, 127,7, 127,1, 127,0, 126,4, 126,3, 122,5, 122,0, 119,5, 119,0, 112,2, 111,2, 56,0, 38,8, 21,5. HRMS calc. para C_{25}H_{22}N_{2}O_{2}S (M^{+}): 414,1402. Encontrado: 414,1407.
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Se añadieron 3 (60 mg, 0,2 mmoles), [Rh(COD)Cl]_{2} (2,5 mg, 0,005 mmoles), y DPPF (5,5 mg, 0,01 mmoles) a un matraz de fondo redondo. Después, se añadió THF (2 ml), seguido de hidrocloruro de trietilamina (138 mg, 1,0 mmoles) y pirrolidina (83 \mul, 1,0 mmoles). La mezcla heterogénea resultante se calentó a reflujo durante 14 horas. Después de terminar, la mezcla de reacción se concentró entonces y se cromatografió para dar 14 (70 mg, 96%) como un sólido blanco. La regioquímica y la estereoquímica relativa se demostró mediante difracción de rayos X. ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,74 (2H, d, \delta = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22-7,17 (1H, m), 7,08-7,02 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 9,7 Hz), 5,93 (1H, dd, J = 4,9, 9,7 Hz), 4,70 (1H, br s), 4,45 (1H, d, J = 3,7 Hz), 3,89 (1H, dd, J = 4,2, 4,2 Hz), 2,58-2,49 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,36-2,29 (2H, m), 1,63-1,58 (4H, m); Anal. Calc. para C_{21}H_{24}N_{2}O_{2}S: C, 68,45; H, 6,56; N, 7,60. Encontrado: C, 68,51; H, 6,62; N, 7,55.
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Se añadieron 4 (66 mg, 0,2 mmoles), [Rh(COD)Cl]_{2} (2,5 mg, 0,005 mmoles), y DPPF (5,5 mg, 0,01 mmoles) a un matraz de fondo redondo. Después se añadió THF (2 ml) seguido de hidrocloruro de trietilamina (138 mg, 1,0 mmoles) y pirrolidina (83 \mul, 1,0 mmoles). La mezcla heterogénea resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de terminar, la mezcla de reacción se concentró y se cromatografió para dar 15 (67 mg, 84%) como un sólido blanco. P.f. 142-145ºC ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 8,30 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24-7,18 (1H, m), 7,10-7,04 (2H, m), 6,95-6,90 (1H, m), 6,63 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,93 (1H, dd, J = 4,7, 9,7 Hz), 5,20-4,80 (1H, br s), 4,60 (1H, d, J = 3,8 Hz), 3,40-3,35 (1H, m), 2,58-2,50 (2H, m), 2,43-2,34 (2H, m), 1,64-1,57 (4H, m); ^{13}CNMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 149,8, 147,1, 132,8, 131,9, 129,7, 128,8, 128,2, 128,1, 128,0, 127,1, 125,0, 124,1, 61,4, 54,4, 50,0, 23,4. Anal. Calc. para C_{20}H_{2l}N_{3}O_{4}S: C, 60,13; H, 5,30; N, 10,52. Encontrado: C, 60,16; H, 5,33; N, 10,50.
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Se añadieron 3 (60 mg, 0,2 mmoles), [Rh(COD)Cl]_{2} (2,5 mg, 0,005 mmoles), y DPPF (5,5 mg, 0,01 mmoles) a un matraz de fondo redondo. Después se añadió THF (2 ml) seguido de trietilamina (140 \mul, 1,0 mmoles) e hidrocloruro de piperidina (121 mg, 1,0 mmoles). La mezcla heterogénea resultante se calentó a reflujo durante 14 horas. Después de terminar, la mezcla de reacción se concentró y se cromatografió para dar 16 (72 mg, 94%) como un sólido blanco. P.f. 116-117ºC; ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,21-7,18 (1H, m), 7,10-7,05 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 1,0, 9,7 Hz), 5,91 (1H, dd, J = 4,8, 9,7 Hz), 4,82 (1H, s, (br)), 4,53 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,38-3,35 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,41-2,34 (2H, m), 2,16-2,09 (2H, m), 1,40-1,26 (6H, M). ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 143,3, 137,7, 134,2, 132,2, 129,6, 129,4, 128,2, 128,0, 127,7, 127,2, 126,6, 125,0, 64,2, 50,9, 49,6, 26,2, 24,3, 21,5. HRMS calc. para C_{22}H_{26}N_{2}O_{2}S (M^{+}): 382,1715. Encontrado: 382,1713.
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Se añadieron 3 (60 mg, 0,2 mmoles), [Rh(COD)Cl]_{2} (2,5 mg, 0,005 mmoles), y DPPF (5,5 mg, 0,01 mmoles) a un matraz de fondo redondo. Después se añadió THF (2 ml) seguido de hidrocloruro de trietilamina (138 mg, 1,0 mmoles) y tetrahidroisoquinolina (125 \mul, 1,0 mmoles). La mezcla heterogénea resultante se calentó a reflujo durante 15 horas. Después de terminar, la mezcla de reacción se concentró y se cromatografió para dar 17 (70 mg, 81%) como un sólido blanco. P.f. 142-146ºC; ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26-7,18 (3H, m), 7,12-6,98 (5H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,80 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,67 (1H, d, J = 9,7 Hz), 5,95 (1H, dd, J = 4,7, 9,7 Hz), 4,80 (1H, s), 4,62 (1H, s), 3,68 (1H, AB, d, J = 15,0 Hz), 3,63 (1H, dd, J = 4,5, 4,5 Hz), 3,40 (1H, AB, d, J = 15,0 Hz), 2,68-2,56 (4H, m), 2,40 (3H, s); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 143,4, 137,7, 137,7, 134,1, 133,8, 132,2, 129,9, 129,6, 128,6, 128,5, 128,3, 127,9, 127,2, 126,8, 126,5, 125,9, 125,4, 124,6. Anal. Calc. para C_{26}H_{26}N_{2}O_{2}S: C, 72,53; H, 6,09; N, 6,51. Encontrado: C, 72,56; H, 6,12; N, 6,50.
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Se añadieron 3 (60 mg, 0,2 mmoles), [Rh(COD)Cl]_{2} (2,5 mg, 0,005 mmoles), y DPPF (5,5 mg, 0,01 mmoles) a un matraz de fondo redondo. Después se añadió THF (1 ml) seguido de hidrocloruro de trietilamina (138 mg, 1,0 mmoles) y acetato de potasio (98 mg, 1,0 mmoles). La mezcla heterogénea resultante se calentó a reflujo durante 15 horas. Después de terminar, la mezcla de reacción se concentró y se cromatografió para dar 18 (63 mg, 88%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27-7,22 (1H, m), 7,19-7,07 (3H, m), 6,54 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,88 (1H, dd, J = 3,7, 10,2 Hz), 5,48-5,44 (1H, m), 4,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,74-4,69 (1H, m), 2,44 (3H, s), 1,78 (3H, s); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 170,6, 143,4, 138,2, 132,8, 131,9, 130,3, 129,7, 128,7, 128,5, 127,4, 127,1, 127,1, 125,0, 71,0, 55,7, 21,5, 20,7. Anal. Calc. para C_{19}H_{19}NO_{4}S: C, 63,85; H, 5,36; N, 3,92. Encontrado: C, 63,88; H, 5,40; N, 3,81.
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Se añadieron 3 (60 mg, 0,2 mmoles), [Rh(COD)Cl]_{2} (2,5 mg, 0,005 mmoles), y DPPF (5,5 mg, 0,01 mmoles) a un matraz de fondo redondo. Después se añadió THF (1 ml) seguido de trietilamina (140 \mug, 1,0 mmoles) y ácido benzoico (122 mg, 1,0 mmoles). La disolución homogénea resultante se calentó a reflujo durante 15 horas. Después de terminar, la mezcla de reacción se concentró y se cromatografió para dar 19 (73 mg, 87%) como un sólido blanco. P.f. 158-162ºC; ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,56-7,50 (1H, m), 7,40-7,32 (3H, m), 7,30-7,22 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J = 1,3, 7,2 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 1,3, 9,9 Hz), 5,93 (1H, dd, J = 3,3, 9,7 Hz), 5,79 (1H, ddd, J = 1,7, 3,3, 9,2 Hz), 5,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,90 (1H, dd, J = 8,8, 8,8 Hz), 2,19 (3H, s); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 166,4, 143,3, 138,0, 133,4, 133,3, 132,3, 130,4, 130,0, 129,7, 128,8, 128,8, 128,3, 127,5, 127,2, 126,9, 125,7, 72,3, 56,8, 21,6. HRMS calc. para C_{24}H_{21}NO_{4}S (M^{+}): 419,1191. Encontrado: 419,1997.
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Se añadieron 3 (60 mg, 0,2 mmoles), [Rh(COD)Cl]_{2} (2,5 mg, 0,005 mmoles), y DPPF (5,5 mg, 0,01 mmoles) a un matraz de fondo redondo. Después se añadió THF (1 ml) seguido de trietilamina (140 \mug, 1,0 mmoles) y ácido piválico (102 mg, 1,0 mmoles). La disolución homogénea resultante se calentó a reflujo durante 15 horas. Después de terminar, la mezcla de reacción se concentró y se cromatografió para dar 20 (61 mg, 77%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,16-7,00 (3H, m), 6,85 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,55 (1H, d, J = 9,7 Hz), 5,91 (1H, dd, J = 4,1, 9,7 Hz), 5,34 (1H, dd, J = 5,9, 5,9 Hz), 4,98 (1H, d, J 8,4 Hz), 4,70 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 2,42 (3H, s), 1,07 (9H, s). HRMS calc. para C_{22}H_{25}NO_{4}S (M^{+}): 399,1504. Encontrado: 399,1507.
80
Se añadió 21 (100 mg, 0,27 mmoles) y carbonato de potasio (112 mg, 0,81 mmoles) a un matraz de fondo redondo. Después se añadió acetona (3 ml) seguido de yodometano (18 \mul, 0,28 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y después se paralizó con agua. La extracción con acetato de etilo, combinando las fracciones orgánicas y concentrándolas, dio un sólido amarillo claro. La cromatografía dio 21 puro (101 mg, 98%) como un sólido cristalino blanco. P.f. 109-111ºC; ^{1}H NMR (400M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,86 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,26-7,12 (3H, m), 7,06 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,58 (1H, d, J = 9,7 Hz), 5,95 (1H, dd, J = 4,6, 9,9 Hz), 5,35 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,42 (1H, dd, J =4,5, 4,5 Hz), 2,62-2,48 (4H, m), 2,50 (3H, s), 2,45 (3H, s), 1,70-1,63 (4H, m); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 143,0, 137,7, 133,6, 132,1, 129,5, 129,1, 128,9, 128,2, 128,1, 127,4, 126,5, 125,9, 58,2, 56,5, 48,6, 29,6, 23,5, 21,5. Anal. Calc. para C_{22}H_{26}N_{2}O_{2}S: C, 69,08; H, 6,85; N, 7,32. Encontrado: C, 69,14; H, 6,91; N, 7,30.
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Se añadió 21 (100 mg, 0,26 mmoles), acetato de etilo (2 ml) y paladio sobre carbón (5 mg) a un matraz de fondo redondo. A esta mezcla heterogénea se añadió hidrógeno vía un balón durante 15 horas. Después de terminar, la mezcla se filtró a través de Celite, y se concentró para dar 22 como un sólido blanco. La ^{1}H NMR del producto bruto mostró que este producto bruto tenía una pureza >95%. La purificación adicional se pudo obtener mediante cromatografía dando 22 puro (98 mg, 98%). P.f. 109-110ºC; ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,15-7,02 (4H, m), 5,29 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,03-2,67 (5H, m), 2,65-2,52 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,05-1,96 (1H, m), 1,90-1,80 (1H, m), 1,72-1,64 (4H, m); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 142,8, 138,5, 137,5, 133,9, 129,2, 128,5, 127,7, 127,1, 126,4, 60,0, 59,3, 48,7, 30,3, 27,9, 23,6, 21,5, 21,4. Anal. Calc. para C_{22}H_{28}N_{2}O_{2}S: C, 68,72; H, 7,34; N, 7,29. Encontrado: C, 68,79; H, 7,37; N, 7,22.
82
Se añadió 22 (80 mg, 0,2 mmoles), 1,4-dimetoxibenceno (110 mg, 0,8 mmoles) y borohidruro de sodio (76 mg, 2,0 mmoles) a un tubo de cuarzo, seguido de una disolución acuosa al 90% de etanol (3 ml). La mezcla se irradió a 254 nm en un reactor rayonet durante 2,5 horas. La mezcla bruta se concentró azeotrópicamente con etanol, y después se cromatografió (90% de acetona, 9% de MeOH, 1% de trietilamina) para dar 23 (42 mg, 91%). Los datos espectrales fueron idénticos a los datos de la bibliografía.
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Se añadió 16 (100 mg, 0,25 mmoles) y carbonato de potasio (112 mg, 0,81 mmoles) a un matraz de fondo redondo. Después se añadió acetona (3 ml), seguido de yodometano (18 \mul, 0,28 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y después se paralizó con agua. La extracción con acetato de etilo, combinando las fracciones orgánicas y concentrando, dio un sólido amarillo claro. La cromatografía dio 24 puro (101 mg, 98%) como un sólido cristalino blanco. P.f. 139-141ºC; ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 8,35 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28-7,22 (3H, m), 7,09 (1H, d, J = 6,2 Hz), 6,60 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,95 (1H, dd, J = 4,0, 9,9 Hz), 5,43 (1H, d, J = 6,6 Hz), 3,54-3,49 (1H, m), 2,62 (3H, s), 2,60-2,54 (4H, m), 1,72-1,66 (4H, m); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 149,8, 146,6, 133,6, 131,6, 129,5, 128,6, 128,3, 128,0, 126,8, 125,3, 124,0, 58,4, 58,0, 48,5, 29,8, 23,7. Anal. Calc. para C_{21}H_{23}N_{3}O_{4}S: C; 61,00; H, 5,61; N, 10,16. Encontrado: C, 61,11; H, 5,65; N, 10,12.
84
Se añadió 18 (70 mg, 0,20 mmoles) y carbonato de potasio (110 mg, 0,80 mmoles) a un matraz de fondo redondo. Después se añadió acetona (2,5 ml), seguido de yodometano (15 \mul, 0,24 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y después se paralizó con agua. La extracción con acetato de etilo, combinando las fracciones orgánicas y concentrando, dio un sólido amarillo claro. La cromatografía dio 25 puro (67 mg, 91%) como un sólido cristalino blanco. P.f. 113-116ºC; ^{1}H NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25-7,17 (2H, m), 7,13-6,98 (2H, m), 6,46 (1H, dd, J = 1,8, 9,9 Hz), 5,85 (1H, dd, J = 2,9, 9,9 Hz), 5,71 (1H, ddd, J = 2,0, 2,6, 10,1 Hz), 5,60 (1H, d, J = 10,1 Hz), 2,69 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,90 (3H, s); ^{13}C NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 170,2, 143,4, 137,3, 133,2, 131,4, 129,6, 129,2, 128,4, 128,3, 127,1, 126,7, 126,4, 69,7, 60,0, 29,5, 21,4, 20,8. Anal. Calc. para C_{20}H_{21}NO_{4}S: C, 64,67; H, 5,70; N, 3,77. Encontrado: C, 64,75; H, 5,77; N, 3,72.
Abreviaturas
ee "enantioméricamente enriquecido", o "riqueza enantiomérica"
THF tetrahidrofurano
DPPE 1,2-bis(difenilfosfino)etano
BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo

Claims (14)

1. Un compuesto según la fórmula I:
85
en la que R es -(CH_{2})_{n}R_{1} y R_{1} es un arilo de C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un grupo seleccionado de: Cl; F; NO_{2}; I; Br; un alquilo de C_{1}-C_{3}; y un alcoxi de C_{1}-C_{3}; y en el que n = 0-3;
en la que X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consta de H; NH_{2}; F; Cl; Br; un alquilo de C_{1}-C_{3}; y un alcoxi de C_{1}-C_{3};
o en la que X e Y adyacentes, o Y e Y junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de C_{3}-C_{6} o un anillo heterocíclico de C_{3}-C_{6} que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consta de: O; N; y S; y
en la que Z se selecciona de O o NR_{a}, en la que R_{a} se selecciona de:
(i)
fenilo;
(j)
(O)C-O-R_{b}, en la que R_{b} es un alquilo de C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
(k)
-SO_{2}-R_{c}, en la que R_{c} se selecciona del grupo que consta de:
i)
alquilo lineal o ramificado de C_{1}-C_{6};
ii)
-(CH_{2})_{q}R_{e}, en la que q = O-3 y R_{e} es un arilo de C_{3}-C_{6}, opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un grupo seleccionado de Cl; F; NO_{2}; CN; I; Br; un alquilo de C_{1}-C_{3} lineal o ramificado; un alcoxi de C_{1}-C_{3}; y -C(O)R_{f}, en la que R_{f} es un alquilo de C_{1}-C_{3}; -(CH_{2})_{r}CF_{3}, en la que r = 0-3;
iii)
-R_{g}(CF_{3})_{s}, en la que R_{g} es un alquilo lineal o ramificado de C_{1}-C_{3}, y s = 1-3;
iv)
-(CH_{2})_{s}-TMS, en la que TMS = trimetilsililo y s = 1-3;
(l)
-SO_{2}-(CH_{2})_{q}-Si(CH_{3})_{3} en la que q es 1-3.
2. Un compuesto según fórmula II:
86
en la que R es -(CH_{2})_{q}R_{5}, en la que q = 0-3 y R_{5} es un arilo de C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un grupo seleccionado de: un alquilo de C_{1}-C_{3} lineal o ramificado; un alcoxi de C_{1}-C_{3}; I; Cl; CN; F; NO_{2}; -(CH_{2})_{r}
CF_{3}, en la que r = 0-3; y -C(O)R_{6}, en la que R_{6} es un alquilo de C_{1}-C_{3};
en la que X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consta de H; NH_{2}; F; Cl; Br; un alquilo de C_{1}-C_{3}; y un alcoxi de C_{1}-C_{3};
o en la que X e Y adyacentes, o Y e Y junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de C_{3}-C_{6} o un anillo heterocíclico de C_{3}-C_{6} que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consta de: O; N; y S; y
en la que Z se selecciona de O o NR_{a}, en la que R_{a} se selecciona de:
(e)
fenilo;
(f)
(O)C-O-R_{b}, en la que R_{b} es un alquilo de C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
(g)
-SO_{2}-R_{c}, en la que R_{c} se selecciona del grupo que consta de:
i)
alquilo lineal o ramificado de C_{1}-C_{6};
ii)
-(CH_{2})_{q}R_{e}, en la que q = 0-3 y R_{e} es un arilo de C_{3}-C_{6}, opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un grupo seleccionado de: Cl; F; NO_{2}; CN; I; Br; un alquilo de C_{1}-C_{3} lineal o ramificado; un alcoxi de C_{1}-C_{3}; y -C(O)R_{f}, en la que R_{f} es un alquilo de C_{1}-C_{3}; -(CH_{2})_{r}CF_{3}, en la que r = 0-3;
iii)
-R_{g}(CF_{3})_{s}, en la que R_{g} es un alquilo lineal o ramificado de C_{1}-C_{3}, y s = 1-3;
iv)
-(CH_{2})_{s}-TMS, en la que TMS = trimetilsililo y s = 1-3;
(h)
-SO_{2}-(CH_{2})_{q}-Si(CH_{3})_{3} en la que q es 1-3.
3. Un compuesto según la fórmula III:
87
en la que TBDMSO es un grupo terc-butildimetilsiloxi, y R, X e Y son como se definen en la reivindicación 1.
4. Un compuesto según la fórmula IV:
88
en la que:
a) R_{8} es H, CH_{3}, o es como se define en c);
b) t = 0-3;
c) R_{9} es un arilo de C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un grupo seleccionado de: un alquilo de C_{1}-C_{3}; un alcoxi de C_{1}-C_{3}; Cl; F; NO_{2}; y CF_{3}; o R_{9} junto con N, R_{8} y (CH_{2})_{t} de fórmula IV, forma una estructura anular seleccionada de: un anillo de ftalamida; un anillo de pirrolidina; un anillo de piperidina; un anillo de tetrahidroquinolina; y un anillo de indol; estando dicha estructura anular opcionalmente sustituida en una o más posiciones con un grupo seleccionado de: un alquilo de C_{1}-C_{3}; un alcoxi de C_{1}-C_{3}; Cl; F; NO_{2}; y CF_{3};
d) X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consta de: H; NH_{2}; F; Cl; Br; un alquilo de C_{1}-C_{3}; y un alcoxi de C_{1}-C_{3}; o en la que X e Y adyacentes, o Y e Y junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de C_{3}-C_{6} o un anillo heterocíclico de C_{3}-C_{6} que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consta de: O; N; y S;
e) Z se selecciona de O o NR_{a}, en la que R_{a} se selecciona de:
(i)
un alquilo de C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
(ii)
fenilo;
(iii)
(O)C-O-R_{b}, en la que R_{b} es un alquilo de C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
(iv)
-SO_{2}-R_{c}, en la que R_{c} es un fenilo no sustituido, o un fenilo sustituido con un alquilo de C_{1}-C_{3} o NO_{2}; y
(v)
-SO_{2}-(CH_{2})_{q}-Si(CH_{3})_{3}, en la que q es 1-3; y
f) cuando Z es O, R_{10} es H; cuando Z es NR_{a}, R_{10} es H o CH_{3}.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que X = H e Y = H.
6. Un compuesto seleccionado del grupo que consta de:
(1S,2S)-2-metoxi-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1S,2S)-2-(etoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1S,2S)-2-(isopropoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1S,2S)-2-(1-propeniloxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1S,2S)-2-(2-trimetilsilil-etoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1S,2S)-2-benciloxi-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1S,2S)-2-(4-metoxibenciloxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1S,2S)-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1S,2S)-2-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1S,2S)-6,7-difluoro-2-metoxi-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1S,2S)-6-metoxi-5,6-dihidro-naftol[2,3-d][1,3]-dioxol-5-ol;
(1S,2S)-6,7-dibromo-2-metoxi-5,8-dimetil-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
éster 1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico del ácido (1R*,2R*)-acético;
éster 1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico del ácido (1R*,2R*)-propiónico;
éster 1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico del ácido (1R,2R)-benzoico;
éster 1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico del ácido (1R*,2R*)-fórmico;
éster 1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico del ácido (1R*,2R*)-2-metilacrílico;
éster etílico y (1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico) del ácido (1R*,2R*)-malónico;
éster etílico y (1-terc-butilbimetilsiloxi-1,2-dihidronaftalen-2-ílico) del ácido (1R*,2R*)-malónico;
éster etílico del ácido (1S^{*},2S*)4-terc-butildimetilsiloxi-1,4-dihidronaftalen-2-il)acético;
(1R,2R)-2-(1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-il)-isoindol-1,3-diona;
(1S,2S)-N-(1-hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-il)-bencenosulfonamida;
(1R*,2R*)-2-pirrolidin-1-il-l,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1R*,2R*)-2-piperidin-1-il-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1R,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1R,2R)-2-(metil-fenil-amino)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1R*,2R*)-2-bencilamino-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1R*,2R*)-2-(4-metoxi-bencilamino)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1R,2R)-2-indol-1-il-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
éster dimetílico del ácido (1S*,2R*)-2-(hidroxi-1,2-dihidronaftalen-2-il)malónico;
(1S,2S)-2-fenoxi-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1S,2S)-2-(4-nitrofenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1S,2S)-2-(4-cianofenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1S,2S)-2-(4-acilfenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1S,2S)-2-(4-trifluorometilfenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1S,2S)-2-(4-fluorofenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1S,2S)-2-(4-clorofenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1S,2S)-2-(4-yodofenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1R,2R)-2-(4-bromo-fenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1S,2S)-2-(4-metilfenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1S,2S)-2-(4-metoxifenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
(1S,2S)-2-(2-bromofenoxi)-1,2-dihidronaftalen-1-ol;
4-metil-N-[(1R,2S)-2-(1-piperidinil)-1,2-dihidro-1-naftalenil]bencenosulfonamida;
N-[(1R,2S)-2-(3,4-dihidro-1(2H)-quinolinil)-1,2-dihidro-1-naftalenil]-4-metilbencenosulfonamida;
N-[(1R,2S)-2-(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-1,2-dihidro-1-naftalenil]-4-metilbencenosulfonamida;
N-[(1R,2S)-2-(1H-indol-1-il)-1,2-dihidro-1-naftalenil]-4-metilbencenosulfonamida;
(1R,2S)-2-metoxi-N-fenil-l,2-dihidro-1-naftalenamina;
(1R,2S)-2-metoxi-l,2-dihidro-1-naftalenilcarbamato de terc-butilo;
N-[(1R,2S)-2-metoxi-l,2-dihidro-1-naftalenil]-2-(trimetilsilil)etanosulfonamida;
N,4-dimetil-N-[(1R,2S)-2-(1-pirrolidinil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil]-bencenosulfonamida;
N,4-dimetil-N-[(1R,2S)-2-(1-pirrolidinil)-1,2-dihidro-1-naftalenil]-bencenosulfonamida;
N-hidroxi-4-({metil[(1R,2S)-2-(1-pirrolidinil)-1,2-dihidro-1-naftalenil]amino}sulfonil)-N-oxobencenaminio;
N-metil-4-nitro-N-[(1R,2S)-2-(1-pirrolidinil)-1,2-dihidro-1-naftalenil]-bencenosulfonamida;
(1R,2S)-N-metil-2-(1-pirrolidinil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina;
N-[(1R,2S)-2-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil]-4-metilbencenosulfonamida;
N-[(1R,2S)-2-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil]-4-metilbencenosulfonamida;
4-metil-N-[(1R,2S)-2-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil]bencenosulfonamida;
acetato de (1R,2S)-1-{[(4-metilfenil)sulfonil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenilo;
benzoato de (1R,2S)-1-{[(4-metilfenil)sulfonil]-amino}-1,2-dihidro-2-naftalenilo;
pivalato de (1R,2S)-1-{[(4-metilfenil)sulfonil]-amino-1,2-dihidro-2-naftalenilo;
N-[(1R,2S)-2-metoxi-1,2-dihidro-1-naftalenil]-2-(trimetilsilil)etanosulfonamida;
(1R,2S)-2-metoxi-1,2-dihidro-1-naftalenilcarbamato de terc-butilo; y
4-nitro-N-[(1R,2S)-2-(1-pirrolidinil)-1,2-dihidro-1-naftalenil]bencenosulfonamida.
7. Un procedimiento para preparar un compuesto según la fórmula I de la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula ROH con un compuesto de fórmula V:
89
en la que R, X, Y y Z son como se definen en la reivindicación 1;
y en el que dicha reacción está catalizada por [Rh(COD)Cl]_{2} en presencia de un primer ligando de fosfina quiral.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que dicho primer ligando de fosfina quiral se selecciona del grupo que consta de: DPPF; (R)-(S)-BPPFA; y (R)-(S)-PPF-P^{t}Bu_{2}.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto según la fórmula II de la reivindicación 2, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula ROH con un compuesto de fórmula V:
90
en la que R, X, Y y Z son como se definen en la reivindicación 3;
y en el que dicha reacción está catalizada por [Rh(COD)Cl]_{2} en presencia de un segundo ligando de fosfina quiral.
10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que dicho segundo ligando de fosfina quiral es (S)-(R)-PPF-P^{t}Bu_{2}.
11. Un procedimiento para preparar un compuesto según la fórmula III de la reivindicación 3, que comprende:
(a)
preparar un compuesto de fórmula I según el procedimiento de la reivindicación 7; y
(b)
hacer reaccionar el compuesto formado en la etapa (a) con una sal del ácido terc-butildimetilsilílico.
12. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula IV según la reivindicación 4, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula R_{9}-(CH_{2})_{t}NHR_{8} con un compuesto de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
91
en la que R_{8}, R_{9}, t, X, Y y Z son como se definen en la reivindicación 4, y en el que dicha reacción está catalizada por [Rh(COD)Cl]_{2} en presencia de un ligando de fosfina quiral.
13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que dicho ligando de fosfina quiral se selecciona del grupo que consta de: DPPF; (R)-(S)-BPPFA; y (R)-(S)-PPF-P^{t}Bu_{2}.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que R_{9}, junto con N, forma un anillo seleccionado del grupo que consta de: un anillo de ftalamida, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de tetrahidroquinolina, y un anillo de indol; estando dicha estructura anular opcionalmente sustituida en una o más posiciones con un grupo seleccionado de: un alquilo de C_{1}-C_{3}; un alcoxi de C_{1}-C_{3}; Cl; F; NO_{2}; y CF_{3}.
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